CN1409712A - 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物,其中R1、R2和R3是如说明书所定义的，是蛋白激酶、例如Janus激酶3的抑制剂，因此作为免疫抑制剂，可用于治疗器官移植物、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病与糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病和其他自体免疫疾病。

Description

吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物
发明背景
本发明涉及吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，它们是蛋白激酶、例如Janus激酶3(以下也称为JAK3)的抑制剂，因此作为免疫抑制剂，可用于治疗器官移植物、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病与糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病和其他需要免疫抑制作用的适应症。
本发明还涉及在哺乳动物、尤其是人的上述适应症治疗中使用这类化合物的方法，和可用于此的药物组合物。
JAK3是Janus族蛋白激酶的成员。尽管该族的其他成员被基本上所有的组织所表达，不过JAK3的表达仅限于造血细胞。由于JAK3与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15受体共有的γ链的非共价缔合作用，这与它在通过这些多链受体发信号中的本质角色是一致的。XSCID患者群已被鉴别为JAK3蛋白水平严重降低或者共有γ链遗传性缺陷，提示了阻滞通过JAK3途径发信号应当导致免疫抑制作用。动物研究已经提示，JAK3不仅在B与T淋巴细胞的成熟中具有主要作用，而且JAK3是维持T细胞功能所必需的。通过这种新颖的机理调制免疫活性，能够证实可用于治疗T细胞增殖性障碍，例如移植物排斥和自体免疫疾病。
发明概述
本发明涉及下式化合物或其药学上可接受的盐；其中
R1是下式基团其中y是0、1或2；
R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基，其中该烷基、烯基和炔基可选地被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或者R4是(C3-C10)环烷基，其中该环烷基可选地被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5是(C2-C9)杂环烷基，其中该杂环烷基必须被一至五个下列基团取代：羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m是0、1或2，R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或者下式基团：
Figure A0081694100111
其中a是0、1、2、3或4；
b、c、e、f和g各自独立地是0或1；
d是0、1、2或3；
X是S(O)n，其中n是0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y是S(O)n，其中n是0、1或2；或羰基；
Z是羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n是0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自由氢或(C1-C6)烷基组成的组，该烷基可选地被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R12是羧基、氰基、氨基、氧代、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m是0、1或2，R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地选自由氢、氘、氨基、卤代、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基组成的组，其中该烷基、烷氧基或环烷基可选地被一至三个基团取代，取代基选自卤代、羟基、羧基、氨基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基；或者R2和R3各自独立地是(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中该杂芳基、杂环烷基和芳基可选地被一至三个卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代。
本发明还涉及式I化合物的药学上可接受的酸加成盐。用于制备上述本发明碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是生成无毒的酸加成盐的那些，也就是含有药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖质酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
本发明还涉及式I的碱加成盐。可以作为试剂用于制备酸性式I化合物的药学上可接受的碱盐的化学碱是与这类化合物生成无毒碱盐的那些。这类无毒碱盐包括但不限于从药学上可接受的阳离子衍生的那些，例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)，铵或水溶性胺加成盐，例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低级链烷醇铵，和其他药学上可接受的有机胺的碱盐。
本文所用的术语“烷基”除非另有指示，包括具有直链或支链部分的饱和一价烃原子团或其组合。
本文所用的术语“烷氧基”包括O-烷基，其中的“烷基”是如上所定义的。
本文所用的术语“卤代”除非另有指示，包括氟代、氯代、溴代或碘代。
本发明的化合物可以含有双键。当含有这类双键时，本发明的化合物以顺式与反式构型及其混合物存在。
除非另有指示，本文所指烷基和烯基以及本文所指其他基团(例如烷氧基)的烷基部分可以是直链或支链的，它们也可以是环状的(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)，或者是直链或支链的并且含有环状部分。除非另有指示，卤素包括氟、氯、溴和碘。
用在这里的(C2-C9)杂环烷基指吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、环乙亚胺基、环氧乙烷基、亚甲二氧基、苯并吡喃基、异噁唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代吗啉基、1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂基、哌嗪基、苯并二氢吡喃基等。本领域普通技术人员将理解到，所述(C2-C9)杂环烷基环是通过碳或sp3杂化氮杂原子连接的。
用在这里的(C2-C9)杂芳基指呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6，7-二氢-5H-[1]吡啶基、苯并[b]噻吩基、5，6，7，8-四氢喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噁嗪基等。本领域普通技术人员将理解到，所述(C2-C9)杂芳基环是通过碳原子或sp3杂化氮杂原子连接的。
用在这里的(C6-C10)芳基指苯基或萘基。
式(I)化合物可以以药学上可接受的剂型单独给药，或者与另外一种或多种调制哺乳动物免疫系统的试剂或抗炎剂联合给药。这些试剂可以包括但不限于环孢菌素A(例如Sandimmune或Neoral)、雷帕霉素、FK-506(他克莫司)、来氟米特、脱氧精胍菌素、霉酚酸盐(例如Cellcept)、硫唑嘌呤(例如Imuran)、daclizumab(例如Zenapax)、OKT3(例如Orthoclone)、AtGam、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、吡罗昔康和抗炎性类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)。这些试剂可以作为相同或单独剂型的一部分，经由相同或不同的给药途径，按照标准药学实践根据相同或不同的给药方案给药。
本发明的化合物包括所有构象异构体，例如顺式和反式异构体。本发明的化合物具有不对称中心，因此存在不同的对映异构与非对映异构型。本发明涉及本发明化合物的所有旋光异构体和立体异构体及其混合物的用途，和可以采用和含有它们的所有药物组合物和治疗方法。在这点上，本发明包括E和Z构型。式I化合物还可以存在互变体。本发明涉及所有这类互变体及其混合物的用途。
本发明还涵盖含有式I化合物的前体药物的药物组合物。本发明还涵盖治疗或预防障碍的方法，这些障碍能够通过蛋白激酶、例如Janus激酶3的抑制作用加以治疗或预防，这些方法包含将式I化合物的前体药物给药。具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的式I化合物可以转化为前体药物。前体药物包括这样的化合物，其中一个氨基酸残基或者两个或多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过肽键共价结合到式I化合物的游离氨基、羟基或羧酸基上。氨基酸残基包括常用三字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素、异锁链素、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。前体药物还包括这样的化合物，其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通过羰基碳前体药物侧链共价键合到式I的上述取代基上。
优选的式I化合物包括其中a是0、b是1、X是羰基、c是0、d是0、e是0、f是0、g是0的那些。
其他优选的式I化合物包括其中a是0、b是1、X是羰基、c是0、d是1、e是0、f是0、g是0的那些。
其他优选的式I化合物包括其中a是0、b是1、X是羰基、c是1、d是0、e是0、f是0、g是0的那些。
其他优选的式I化合物包括其中a是0、b是1、X是-C(＝N＝氰基)-、c是1、d是0、e是0、f是0、g是0的那些。
其他优选的式I化合物包括其中a是0、b是0、c是0、d是0、e是0、f是0、g是1、Z是-C(O)-O-的那些。
其他优选的式I化合物包括其中a是0、b是1、X是S(O)n、n是2、c是0、d是0、e是0、f是0、g是0的那些。
其他优选的式I化合物包括其中a是0、b是1、X是S(O)n、n是2、c是0、d是2、e是0、f是1、g是1、Z是羰基的那些。
其他优选的式I化合物包括其中a是0、b是1、X是S(O)n、n是2、c是0、d是2、e是0、f是1、g是0的那些。
其他优选的式I化合物包括其中a是0、b是1、X是羰基、c是1、d是0、e是1、Y是S(O)n、n是2、f是0、g是0的那些。
其他优选的式I化合物包括其中a是0、b是1、X是S(O)n、n是2、c是1、d是0、e是0、f是0、g是0的那些。
其他优选的式I化合物包括其中a是1、b是1、X是羰基、c是1、d是0、e是0、f是0、g是0的那些。
其他优选的式I化合物包括其中a是0、b是1、X是S(O)n、c是0、d是1、e是1、Y是S(O)n、n是2、f是0、g是0的那些。
其他优选的式I化合物包括其中a是0、b是1、X是S(O)n、c是0、d是1、e是1、Y是S(O)n、n是2、f是1、g是0的那些。
其他优选的式I化合物包括其中a是0、b是1、X是氧、c是0、d是1、e是1、Y是S(O)n、n是2、f是1、g是0的那些。
其他优选的式I化合物包括其中a是0、b是1、X是氧、c是0、d是1、e是1、Y是S(O)n、n是2、f是0、g是0的那些。
其他优选的式I化合物包括其中a是0、b是1、X是羰基、c是1、d是1、e是1、Y是S(O)n、f是0、g是0的那些。
其他优选的式I化合物包括其中a是0、b是1、X是羰基、c是1、d是1、e是1、Y是S(O)n、n是2、f是1、g是0的那些。
其他优选的式I化合物包括其中R12是氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m的那些，其中m是0、1或2。
具体优选的式I化合物包括其中所述化合物选自下组的那些：
甲基-[4-甲基-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；
4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯；
3，3，3-三氟-1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸二甲酰胺；
({4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-乙酸乙酯；
3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；
3，3，3-三氟-1-{4-甲基-3-[甲基-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丁-3-炔-1-酮；
1-{3-[(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
1-{3-[(5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
N-氰基-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-N’-丙基-哌啶-1-甲脒；和
N-氰基-4，N’，N’-三甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲脒。
本发明还涉及药物组合物，用于(a)治疗或预防哺乳动物、包括人的障碍或疾病，选自器官移植物排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病与糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病、和其他自体免疫疾病，或者(b)抑制哺乳动物、包括人的蛋白激酶或Janus激酶3(JAK3)，该组合物包含对这类障碍或疾病来说有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明还涉及抑制哺乳动物、包括人的蛋白质酪氨酸激酶或Janus激酶3(JAK3)的方法，包含对所述哺乳动物给以有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物、包括人的障碍或疾病的方法，选自器官移植物排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病与糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病、和其他自体免疫疾病，该方法包含对所述哺乳动物给以对治疗这样一种疾病来说有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
发明的详细说明
下列反应流程阐述本发明化合物的制备。除非另有指示，反应流程和随后的讨论中的R2、R3、R4和R5是如上所定义的。
制备A
Figure A0081694100191
制备B
Figure A0081694100201
流程1
流程2
Figure A0081694100221
流程3
在制备A的反应1中，将其中R是氢或保护基团、例如苯磺酰基或苄基的式XXI 4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物转化为其中Y是氯、溴或碘的式XX 4-氯-5-卤代吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，也就是使式XXI与N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺反应。将反应混合物在氯仿中加热至回流达约1小时至约3小时，优选为约1小时。作为替代选择，在制备A的反应1中，将其中R是氢的式XXI 4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶转化为其中Y是硝基的对应的式XX 4-氯-5-硝基吡咯并[2，3-d]嘧啶，也就是在约-10℃至约10℃的温度下，优选为约0℃，使式XXI与硝酸在硫酸中反应约5分钟至约15分钟，优选为约10分钟。将其中Y是硝基的式XXI化合物转化为其中Y是氨基的对应的式XX 4-氯-5-氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶，也就是使XXI在本领域技术人员已知的各种条件下反应，例如钯的氢解或氯化锡(IV)和盐酸。
在制备A的反应2中，将其中R是氢的式XX 4-氯-5-卤代吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物转化为其中R2是(C1-C6)烷基或苄基的对应的式XIX化合物，也就是在约-78℃的温度下，将XX用N-丁基锂处理，再在约-78℃至室温的温度下，优选为室温，使所生成的二阴离子中间体与烷基卤或苄基卤反应。作为替代选择，使所生成的二阴离子与分子氧反应，生成其中R2是羟基的对应的式XIX 4-氯-5-羟基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物。将其中Y是溴或碘、R是苯磺酸酯的式XX化合物转化为其中R2是(C6-C12)芳基或乙烯基的式XIX化合物，也就是在约-78℃的温度下，将XX用N-丁基锂处理，然后在约-78℃的温度下加入氯化锌。然后在催化量的钯的存在下，使所生成的对应的有机锌中间体与芳基碘或乙烯基碘反应。在约50℃至约80℃的温度下，优选为约70℃，将反应混合物搅拌约1小时至约3小时，优选为约1小时。
在制备A的反应3中，将式XIX化合物转化为对应的式XVI化合物，也就是在极性非质子传递溶剂、例如四氢呋喃的存在下，在约-78℃的温度下，将XIX用N-丁基锂、二异丙氨基化锂或氢化钠处理。使所生成的阴离子中间体进一步反应，(a)若R3是烷基或苄基，则在约-78℃至室温的温度下，优选为-78℃，与烷基卤或苄基卤反应；(b)若R3是烷氧基，则在约-78℃至室温的温度下，优选为-78℃，与醛或酮反应；(c)在约-78℃至室温的温度下，优选为-78℃，与氯化锌反应，然后在催化量的钯的存在下，使所生成的对应的有机锌中间体与芳基碘或乙烯基碘反应。在约50℃至约80℃的温度下，优选为约70℃，将所得反应混合物搅拌约1小时至约3小时，优选为约1小时。作为替代选择，使所生成的阴离子与分子氧反应，生成其中R3是羟基的对应的式XVI4-氯-6-羟基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物。
在制备B的反应1中，按照上面制备A的反应3所述工艺将式XXI 4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物转化为对应的式XXII化合物。
在制备B的反应2中，按照上面制备A的反应1和2所述工艺将式XXII化合物转化为对应的式XVI化合物。
在流程1的反应1中，将式XVII 4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物转化为其中R是苯磺酰基或苄基的对应的式XVI化合物，也就是在碱的存在下，例如氢化钠或碳酸钾，在极性非质子传递溶剂中，例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃，将XVII用苯磺酰氯、苄基氯或苄基溴处理。在约0℃至约70℃的温度下，优选为约30℃，将反应混合物搅拌约1小时至约3小时，优选为约2小时。
在流程1的反应2中，将式XVI 4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物转化为对应的式XV 4-氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，也就是使XVI与式HNR4R5偶联。该反应是这样进行的，在醇溶剂中，例如叔丁醇、甲醇或乙醇，或者在其他高沸点有机溶剂中，例如二甲基甲酰胺、三乙胺、1，4-二噁烷或1，2-二氯乙烷，在约60℃至约120℃的温度下，优选为约80℃。典型的反应时间为约2小时至48小时，优选为约16小时。若R5是含氮杂环烷基，则每个氮必须被保护基团保护起来，例如苄基。R5保护基团的除去是在适用于特定保护基团的条件下进行的，而不会影响吡咯并[2，3-d]嘧啶环上的R保护基团。若R5保护基团是苄基，则它的除去是这样进行的，在醇溶剂中，例如乙醇，在氢和催化剂的存在下，例如披氢氧化钯碳。可以使所生成的R5含氮杂环烷基与各种不同的式II亲电试剂反应。关于脲的生成，在碱的存在下，例如碳酸钠或碳酸钾，在溶剂中，例如乙腈或二甲基甲酰胺，在约20℃至约100℃的温度下，使式II亲电试剂、例如异氰酸酯、氨基甲酸酯和氨基甲酰氯与杂烷基的R5氮反应约24小时至约72小时。关于酰胺和磺酰胺的生成，在碱的存在下，例如吡啶，在溶剂中，例如二氯甲烷，在环境温度下，使式II亲电试剂、例如酰氯和磺酰氯与杂烷基的R5氮反应约12小时至约24小时。酰胺的生成也可以这样进行，在碳二亚胺的存在下，例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，在溶剂中，例如二氯甲烷，在环境温度下，使羧酸与杂烷基反应12-24小时。关于烷基的生成，在环境温度下，在溶剂中，例如甲醇，使式II亲电试剂、例如α，β-不饱和酰胺、酸、腈、酯和α-卤代酰胺与杂烷基的R5氮反应约12小时至约18小时。烷基的生成也可以这样进行，在还原剂的存在下，例如氰基硼氢化钠，在溶剂中，例如甲醇，在环境温度下，使醛与杂烷基反应约12小时至约18小时。
在流程1的反应3中，从其中R是苯磺酰基的式XV化合物除去保护基团得到对应的式I化合物，也就是在醇溶剂中，例如甲醇或乙醇，或者在混合溶剂中，例如醇/四氢呋喃或醇/水，将XV用碱处理，例如氢氧化钠或氢氧化钾。该反应在室温下进行约15分钟至约1小时，优选为30分钟。从其中R是苄基的式XV化合物除去保护基团，也就是在氨中，在约-78℃的温度下，将XV用钠处理约15分钟至约1小时。
在流程2的反应1中，按照上面流程1的反应2所述工艺将式XX 4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物转化为对应的式XXIV 4-氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物。
在流程2的反应2中，将其中R是苯磺酸酯、Z是溴或碘的式XXIV4-氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物转化为对应的式XXIII化合物，也就是使XXIV(a)若R2是芳基，则在非质子传递溶剂中，例如四氢呋喃或二噁烷，在催化量钯(O)的存在下，在约50℃至约100℃的温度下，优选为约70℃，与芳基代硼酸反应约2小时至约48小时，优选为约12小时；(b)若R2是炔基，则在催化量碘化铜(I)和钯(O)的存在下，在极性溶剂中，例如二甲基甲酰胺，在室温下，与炔烃反应约1小时至约5小时，优选为约3小时；(c)若R2是乙烯基或苯乙烯基，则在催化量钯的存在下，在二甲基甲酰胺、二噁烷或四氢呋喃中，在约80℃至约100℃的温度下，优选为约100℃，与烯烃或苯乙烯反应约2小时至约48小时，优选为约48小时。
在流程2的反应3中，按照上面制备A的反应3所述工艺将式XXIII化合物转化为对应的式XV化合物。
在流程3的反应1中，按照上面流程1的反应2所述工艺将式XVII化合物转化为对应的式I化合物。
碱性的本发明化合物能够与各种无机和有机酸生成多种不同的盐。尽管这类盐必须是药学上对动物给药可接受的，不过在实践中也经常需要最初从反应混合物中分离本发明化合物的药学上不可接受的盐，然后通过碱性试剂的处理，简单地将后者转化为游离的碱化合物，随后将后者游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。本发明碱化合物的酸加成盐是易于制备的，也就是在一种水性溶剂介质或适合的有机溶剂中，例如甲醇或乙醇，将该碱化合物用基本上为当量的选定无机或有机酸处理。小心地蒸发溶剂，易于获得所需的固体盐。所需的酸盐也可以从游离碱在有机溶剂中的溶液中沉淀出来，也就是向该溶液中加入适当的无机或有机酸。
酸性的本发明化合物能够与各种药学上可接受的阳离子生成碱盐。这类盐的实例包括碱金属或碱土金属的盐，确切为钠盐和钾盐。这些盐都是通过常规技术制备的。作为试剂用于制备本发明的药学上可接受的碱盐的化学碱是与本发明酸性化合物生成无毒碱盐的那些。这类无毒碱盐包括从药学上可接受的阳离子衍生的那些，例如钠、钾、钙和镁等。这些盐能够易于制备，也就是将对应的酸性化合物用含有所需药学上可接受的阳离子的水溶液处理，然后蒸发所得溶液至干，优选在减压条件下。作为替代选择，它们也可以这样制备，将酸性化合物的低级烷醇溶液与所需碱金属醇化物一起混合，然后按前述相同方式蒸发所得溶液至干。在两种方法中，优选地采用化学计算量的试剂，目的是确保反应完全，和所需终产物的收率最高。
本发明的组合物可以利用一种或多种药学上可接受的载体按常规方式加以配制。因而，本发明的活性化合物可以被配制成口服、口腔含化给药、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药的剂型或者适合于通过吸入或吹入给药的剂型。本发明的活性化合物也可以被配制成持续释放的剂型。
关于口服给药，药物组合物例如可以采取通过常规手段与药学上可接受的赋形剂加以配制的片剂或胶囊剂，赋形剂例如粘合剂(例如预胶凝的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可以通过本领域熟知的方法加以包衣。用于口服给药的液体制剂例如可以采取溶液、糖浆剂或悬液，或者它们可以是干燥产物的形式，使用前用水或其他适合的载体再生。这类液体制剂可以利用药学上可接受的添加剂通过常规手段加以制备，添加剂例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)和防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯)。
关于口腔含化给药，组合物可以采取按常规方式配制的片剂或锭剂。
本发明的活性化合物可以被配制成通过注射进行肠胃外给药的剂型，包括使用常规的导管插入技术或输注。注射制剂可以存在为单位剂型，例如在安瓿或多剂量容器内，并加入防腐剂。组合物可以采取在油性或水性载体中的悬液、溶液或乳液剂型，并且可以含有配制剂，例如悬浮、稳定和/或分散剂。作为替代选择，活性成分可以是粉末的形式，使用前用适合的载体再生，例如无菌无热原的水。
本发明的活性化合物也可以被配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
关于鼻内给药或通过吸入给药，本发明的活性化合物适宜以溶液或悬液的形式而从受到患者挤压或抽吸的泵式喷雾容器内释放出来，或者以气雾剂的形式从加压容器或喷雾器内释放出来，释放利用一种适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供计量释放的阀门加以确定。加压容器或喷雾器可以含有活性化合物的溶液或悬液。用在吸入器或吹入器内的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以被配制成含有本发明化合物与适合的粉末基质、例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本发明化合物用于对普通成年人口服、肠胃外或口腔含化给药治疗上述疾病(例如类风湿性关节炎)的建议剂量是0.1至1000mg活性成分每单位剂量，每天例如可以分1至4次给药。
用于治疗普通成年人上述疾病(例如哮喘)的气雾剂优选地这样安排，以便每次计量剂量或“每揿”气雾剂含有20μg至1000μg本发明化合物。气雾剂总的每日剂量将在0.1mg至1000mg的范围内。给药例如可以是每日若干次，例如2、3、4或8次，每次例如给以1、2或3剂。
式(I)化合物可以以药学上可接受的剂型单独给药，或者与另外一种或多种调制哺乳动物免疫系统的试剂或抗炎剂联合给药。这些试剂可以包括但不限于环孢菌素A(例如Sandimmune或Neoral)、雷帕霉素、FK-506(他克莫司)、来氟米特、脱氧精胍菌素、霉酚酸盐(例如Cellcept)、硫唑嘌呤(例如Imuran)、daclizumab(例如Zenapax)、OKT3(例如Orthoclone)、AtGam、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、吡罗昔康和抗炎性类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)。这些试剂可以作为相同或单独剂型的一部分，经由相同或不同的给药途径，按照标准药学实践根据相同或不同的给药方案给药。
FK-506(他克莫司)在术后前48小时内每12小时口服给以0.10-0.15mg/kg体重。剂量受到血清他克莫司槽水平的监视。
环孢菌素A(Sandimmune的口服或静脉内制剂，或Neoral的口服溶液或胶囊)在术后48小时内每12小时口服给以5mg/kg体重。剂量受到血液环孢菌素A槽水平的监视。
按照本领域普通技术人员熟知的方法，活性试剂可以被配制成持续释放的剂型。这类制剂的实例可以在美国专利3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397中找到。
下列体外测定试验显示出式I化合物或其药学上可接受的盐抑制Janus激酶3、故而证明它们治疗以Janus激酶3为特征的障碍或疾病的有效性的能力。
生物测定
JAK3(JH1∶GST)酶测定
JAK3激酶测定采用经过谷胱甘肽-琼脂糖亲和色谱法纯化的、在被杆状病毒感染的SF9细胞内被表达的蛋白质(GST与人JAK3的催化结构域的融合蛋白)。反应底物是聚-谷氨酸-酪氨酸(PGT(4∶1)，Sigma目录#P0275)，按100μg/ml涂在Nunc Maxi Sorp平皿上，在37℃下过夜。涂覆后的第二天早晨，将平皿洗涤三次，向含有100μl激酶缓冲液(50mM HEPES，pH 7.3，125mM NaCl，24mM MgCl2，0.2μM ATP，1mM原钒酸钠)的小孔内加入JAK3。反应在室温下进行30分钟，再将平皿洗涤三次。利用抗磷酸酪氨酸抗体(ICN PY20，Cat#69-151-1)，通过标准的ELISA测定法量化在给定小孔内的磷酸化酪氨酸水平。
人IL-2依赖性T-胚细胞增殖的抑制作用
这种筛选法测量化合物体外对IL-2依赖性T-胚细胞增殖的抑制作用。由于通过IL-2受体发信号需要JAK-3，JAK-3的细胞活性抑制剂应当抑制IL-2依赖性T-胚细胞增殖。
用于这种测定法的细胞是从新鲜的人血液分离的。利用System-Histopaque-1077(Sigma # A7054)分离单核细胞后，利用Lympho-Kwik T(One Lambda，Inc.，Cat# LK-50T)，通过负选择分离原代人T-细胞。在培养基(RPMI+10％热-灭活的胎牛血清(Hyclone Cat#A-1111-L)+1％青霉素/链霉素(Gibco))中按1-2×106/ml培养T-细胞，通过加入10μg/ml PHA(Murex Diagnostics，Cat# HA 16)诱导增殖。在37℃和5％ CO2下3天后，在培养基中将细胞洗涤3次，再次悬浮在培养基加100单位/ml人重组IL-2(R&D Systems，Cat# 202-IL)中，密度为1-2×106细胞/ml。1周后，细胞是IL-2依赖性的，通过每周供应两次等体积的培养基+100单位/ml IL-2可以存活3周。
为了测定供试化合物抑制IL-2依赖性T-细胞增殖的能力，将IL-2依赖性细胞洗涤3次，再次悬浮在培养基中，然后平板接种(50,000细胞/孔/0.1ml)在平底96-孔微量滴定皿(Falcon #353075)中。从10mM供试化合物的DMSO储备溶液中，加入化合物的连续2倍稀释液，一式三份，从10μM开始。一小时后，向每个试验孔内加入10单位/ml IL-2。然后将平皿在37℃和5％CO2下培养72小时。然后向平皿内脉冲式加入3H-胸苷(0.5μCi/孔)(NEN Cat# NET-027A)，培养另外18小时。然后将培养皿用96孔平皿收获器收获，通过在Packard Top Count闪烁计数器上计数，测定结合在增殖中的细胞中的3H-胸苷量。通过将增殖的抑制％对供试化合物的浓度作图，分析数据。从该图测定IC50值(μM)。
下列实施例阐述本发明化合物的制备，但是不限于这些细节。熔点是未校正的。NMR数据以百万分之份数(δ)报道，被引用为来自样本溶剂(氘代氯仿，另有指定除外)的氘锁信号。商品试剂在使用时无需进一步纯化。THF指四氢呋喃。DMF指N，N-二甲基甲酰胺。低分辨率质谱(LRMS)是这样记录的，在Hewlett Packard 5989上利用化学电离(铵)，或者在Fisons(或Micro Mass)大气压化学电离(APCI)平台上使用乙腈/水的50/50混合物，以0.1％甲酸作为电离剂。室温或环境温度指20-25℃。
实施例1
1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮
方法A
(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-胺
通过Iorio，M.A.和Damia，G.，Tetrahedron(四面体)，26，5519(1970)和Grieco等，Journal of the American Chemical Society(美国化学会志)，107，1768(1985)(二者均全文引用在此作为参考文献)的方法(使用5％甲醇作为助溶剂)制备1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮，将其(2.3克，11.5mmol)溶于23ml 2M甲胺的四氢呋喃溶液，向搅拌着的该溶液中加入1.4ml(23mmol)乙酸，在室温下将所得混合物在密封试管内搅拌16小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.9克，23mmol)，在室温下将新的混合物在密封试管内搅拌24小时，此时加入1N氢氧化钠(50ml)猝灭反应。然后将反应混合物用3×80ml乙醚萃取，合并乙醚层，经硫酸钠(Na2SO4)干燥，在真空中浓缩至干，得到1.7克(69％)标题化合物，为白色固体。LRMS：219.1(M+1)
方法B
(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
通过Davoll，J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)，82，131(1960)(全文引用在此作为参考文献)的方法制备4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶，将其(2.4克，15.9mmol)和方法A产物(1.7克，7.95mmol)溶于2当量三乙胺，在100℃下将该溶液在密封试管内加热3天。冷却至室温并在减压下浓缩后，残余物经过快速色谱法纯化(二氧化硅；含3％甲醇的二氯甲烷)，得到1.3克(50％)标题化合物，为无色的油。LRMS：336.1(M+1)
方法C
甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
向方法B产物(0.7克，2.19mmol)的15ml乙醇溶液中加入1.5ml 2N盐酸，通过氮的净化使反应混合物脱气。然后向反应混合物中加入0.5克20％披氢氧化钯碳(50％水)(Aldrich)，将所得混合物在50psi氢气氛和室温下摇动(Parr-Shaker)2天。将通过C盐过滤的反应混合物在真空中浓缩至干，残余物经过快速色谱法纯化(二氧化硅；含5％甲醇的二氯甲烷)，得到0.48克(90％)标题化合物。LRMS：246.1(M+1)
方法D
1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮
向搅拌着的方法C产物(0.03克，0.114mmol)的5ml 10∶1二氯甲烷/吡啶溶液中加入乙酰氯(0.018克，0.228mmol)，将所得混合物在室温下搅拌18小时。然后使反应混合物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠(NaHCO3)之间分配。将有机层再次用饱和NaHCO3洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩至干。残余物经过制备型薄层色谱法(PTLC)纯化(二氧化硅；含4％甲醇的二氯甲烷)，得到0.005mg(15％)标题化合物，为无色的油。LRMS：288.1(M+1)
通过类似于实施例1所述的方法制备实施例2-26标题化合物。
实施例2
[1-(2-氨基-乙磺酰基)-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
[1-(2-氨基-乙磺酰基)-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-胺。LRMS：353
实施例3
(1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
(1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-胺。LRMS：338
实施例4
[1-(丁-1-磺酰基)-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
[1-(丁-1-磺酰基)-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-胺。LRMS：366
实施例5
4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸异丁酯
4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-羧酸异丁酯。LRMS：346
实施例6
N-(2-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-磺酰基}-乙基)-丙酰胺
N-[2-(4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-磺酰基)-乙基]-丙酰胺。LRMS：409
实施例7
(2-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-磺酰基}乙基)-氨基甲酸甲酯
[2-(4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-磺酰基)-乙基]-氨基甲酸甲酯。LRMS：411
实施例8
N-(2-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-磺酰基}-乙基)-异丁酰胺
N-[2-(4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-磺酰基)-乙基]-异丁酰胺。LRMS：423
实施例9
(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-甲基-胺。LRMS：310
实施例10
(1-乙磺酰基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
(1-乙磺酰基-哌啶-3-基)-甲基-胺。LRMS：324
实施例11
甲基-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
(1-丙磺酰基-哌啶-3-基)-甲基-胺。LRMS：338
实施例12
[1-(丁-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
(1-丁磺酰基-哌啶-3-基)-甲基-胺。LRMS：352
实施例13
2，2-二甲基-N-(2-[4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-磺酰基}-乙基)-丙酰胺
2，2-二甲基-N-[2-(4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-磺酰基)-乙基]-丙酰胺。LRMS：437
实施例14
3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈
3-(4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙腈。LRMS：313
实施例15
(3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代丙基)-氨基甲酸叔丁酯
[3-(4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。LRMS：417
实施例16
甲基-[4-甲基-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
甲基-[4-甲基-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-胺。LRMS：352
实施例17
3-氨基-1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
3-氨基-1-(4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-基)-丙-1-酮。LRMS：317
实施例18
2-甲氧基-1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮
2-甲氧基-1-(4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-基)-乙酮。LRMS：318
实施例19
2-二甲氨基-1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮
2-二甲氨基-1-(4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-基)-乙酮。LRMS：331
实施例20
(3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
[3-(4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。LRMS：417
实施例21
3，3，3-三氟-1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]哌啶-1-基}-丙-1-酮
3，3，3-三氟-1-(4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-基)-丙-1-酮
实施例22
N-(2-(4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙基)-乙酰胺
N-[2-(4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-乙酰胺。LRMS：345
实施例23
3-乙氧基-1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
3-乙氧基-1-(4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-基)-丙-1-酮。LRMS：346
实施例24
4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸甲酰胺
4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-羧酸甲酰胺。LRMS：303
实施例25
4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸二乙酰胺
4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-羧酸二乙酰胺。LRMS：345
实施例26
甲基-[4-甲基-1-(2-甲氨基-乙磺酰基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
甲基-[4-甲基-1-(2-甲氨基-乙磺酰基)-哌啶-3-基]-胺。LRMS：367

Claims (26)

1、下式化合物或其药学上可接受的盐；
Figure A0081694100021
其中
R1是下式基团
Figure A0081694100022
其中y是0、1或2；
R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基，其中该烷基、烯基和炔基可选地被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或者R4是(C3-C10)环烷基，其中该环烷基可选地被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5是(C2-C9)杂环烷基，其中该杂环烷基必须被一至五个下列基团取代：羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m是0、1或2，R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或者下式基团：
Figure A0081694100031
其中a是0、1、2、3或4；
b、c、e、f和g各自独立地是0或1；
d是0、1、2或3；
X是S(O)n，其中n是0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y是S(O)n，其中n是0、1或2；或羰基；
Z是羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n是0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自由氢或(C1-C6)烷基组成的组，该烷基可选地被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R12是羧基、氰基、氨基、氧代、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m是0、1或2，R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地选自由氢、氘、氨基、卤代、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基组成的组，其中该烷基、烷氧基或环烷基可选地被一至三个基团取代，取代基选自卤代、羟基、羧基、氨基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基；或者R2和R3各自独立地是(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中该杂芳基、杂环烷基和芳基可选地被一至三个卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代。
2、根据权利要求1的化合物，其中a是0，b是1，X是羰基，c是0，d是0，e是0，f是0，g是0。
3、根据权利要求1的化合物，其中a是0，b是1，X是羰基，c是0，d是1，e是0，f是0，g是0。
4、根据权利要求1的化合物，其中a是0，b是1，X是羰基，c是1，d是0，e是0，f是0，g是0。
5、根据权利要求1的化合物，其中a是0，b是1，X是-C(＝N＝氰基)-，c是1，d是0，e是0，f是0，g是0。
6、根据权利要求1的化合物，其中a是0，b是0，c是0，d是0，e是0，f是0，g是1，Z是-C(O)-O-。
7、根据权利要求1的化合物，其中a是0，b是1，X是S(O)n，n是2，c是0，d是0，e是0，f是0，g是0。
8、根据权利要求1的化合物，其中a是0，b是1，X是S(O)n，n是2，c是0，d是2，e是0，f是1，g是1，Z是羰基。
9、根据权利要求1的化合物，其中a是0，b是1，X是S(O)n，n是2，c是0，d是2，e是0，f是1，g是0。
10、根据权利要求1的化合物，其中a是0，b是1，X是羰基，c是1，d是0，e是1，Y是S(O)n，n是2，f是0，g是0。
11、根据权利要求1的化合物，其中a是0，b是1，X是S(O)n，n是2，c是1，d是0，e是0，f是0，g是0。
12、根据权利要求1的化合物，其中a是1，b是1，X是羰基，c是1，d是0，e是0，f是0，g是0。
13、根据权利要求1的化合物，其中a是0，b是1，X是S(O)n，c是0，d是1，e是1，Y是S(O)n，n是2，f是0，g是0。
14、根据权利要求1的化合物，其中a是0，b是1，X是S(O)n，c是0，d是2，3或4，e是1，Y是S(O)n，n是2，f是1，g是0。
15、根据权利要求1的化合物，其中a是0，b是1，X是氧，c是0，d是2，3或4，e是1，Y是S(O)n，n是2，f是1，g是0。
16、根据权利要求1的化合物，其中a是0，b是1，X是氧，c是0，d是2，3或4，e是1，Y是S(O)n，n是2，f是0，g是0。
17、根据权利要求1的化合物，其中a是0，b是1，X是羰基，c是2，3或4，d是1，e是1，Y是S(O)n，f是0，g是0。
18、根据权利要求1的化合物，其中a是0，b是1，X是羰基，c是1，d是2，3或4，e是1，Y是S(O)n，n是2，f是1，g是0。
19、根据权利要求1的化合物，其中R12是氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m，其中m是0、1或2。
20、根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下组：
甲基-[4-甲基-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；
4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯；
3，3，3-三氟-1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸二甲酰胺；
({4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-乙酸乙酯；
3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；
3，3，3-三氟-1-{4-甲基-3-[甲基-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丁-3-炔-1-酮；
1-{3-[(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
1-{3-[(5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
N-氰基-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-N’-丙基-哌啶-1-甲脒；和
N-氰基-4，N’，N’-三甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲脒。
21、药物组合物，用于(a)治疗或预防哺乳动物、包括人的下列障碍或疾病，选自器官移植物排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病与糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病、和其他自体免疫疾病，或者(b)抑制哺乳动物、包括人的蛋白激酶或Janus激酶3(JAK3)，该组合物包含对这类障碍或疾病来说有效量的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
22、药物组合物，用于(a)治疗或预防哺乳动物、包括人的下列障碍或疾病，选自器官移植物排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病与糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病、和其他自体免疫疾病，或者(b)抑制哺乳动物、包括人的蛋白激酶或Janus激酶3(JAK3)，该组合物包含对这类障碍或疾病来说有效量的单独的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐或者与另外一种或多种调制哺乳动物免疫系统的试剂或抗炎剂相结合，和药学上可接受的载体。
23、抑制哺乳动物、包括人的蛋白激酶或Janus激酶3(JAK3)的方法，包含对所述哺乳动物给以有效量的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐。
24、治疗或预防哺乳动物、包括人的下列障碍或疾病的方法，选自器官移植物排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病与糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病、和其他自体免疫疾病，该方法包含对所述哺乳动物给以对治疗这样一种疾病来说有效量的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐。
25、抑制哺乳动物、包括人的蛋白激酶或Janus激酶3(JAK3)的方法，包含对所述哺乳动物给以有效量的单独的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐或者与另外一种或多种调制哺乳动物免疫系统的试剂或抗炎剂相结合给药。
26、治疗或预防哺乳动物、包括人的下列障碍或疾病的方法，选自器官移植物排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病与糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病、和其他自体免疫疾病，该方法包含对所述哺乳动物给以对治疗这样一种疾病来说有效量的单独的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐或者与另外一种或多种调制哺乳动物免疫系统的试剂或抗炎剂相结合给药。
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