CN105001226A - 三环杂环化合物和jak抑制剂 - Google Patents

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Abstract

提供了有JAK抑制活性的新型三环嘧啶化合物和三环吡啶化合物。以下式(Ia)表示的三环杂环化合物：其中，环Aa和Ba、Xa、Ya、R1a、R2a、R3a、L1a、L2a、L3a和na如说明书所定义。

Description

三环杂环化合物和JAK抑制剂
本申请是国际申请号为PCT/JP2012/070876，国际申请日为2012年8月10日的PCT国际申请进入中国阶段后国家申请号为201280039516.6的标题为“三环杂环化合物和JAK抑制剂”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及有JAK抑制活性的新型三环嘧啶化合物和三环吡啶化合物。
背景技术
JAK(Janus激酶)家族是酪氨酸激酶家族，其由四个成员JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2(酪氨酸激酶2)组成，并且在细胞因子信号传导中起重要作用。
尽管除了JAK3以外，这个家族的激酶在组织中广泛表达，但是JAK3的表达仅限于免疫细胞。这与这一事实一致：JAK3通过与共有γ链非共价结合而在多种受体介导的信号传导通路中起着重要作用，所述信号传导通路例如有IL(白介素)-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21信号传导(非专利文献1和2)。
在有称为X连锁重症联合免疫缺陷(XSCID)的免疫缺陷患者中观察到了降低的JAK3蛋白水平和共有γ链基因缺陷，这表明阻断JAK3信号传导通路造成免疫抑制(非专利文献3和4)。动物实验不仅指示了JAK3在B-淋巴细胞和T-淋巴细胞成熟中的重要性，而且指示了JAK3在维持T-淋巴细胞功能中的重要性。因此，通过这种机制调节免疫应答对T细胞淋巴增殖性疾病(例如器官移植排斥和自身免疫疾病)有好的治疗前景。
对JAK1敲除小鼠和JAK1缺陷型细胞的分析表明，JAK1参与多种受体介导的信号传导通路，例如IFN(干扰素)α、IFNβ、IFNγ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7和IL-15信号传导(非专利文献5)。因此，通过这些信号传导通路调节炎性反应对治疗涉及巨噬细胞和淋巴细胞活化的疾病有好的治疗前景，所述疾病例如有自身免疫疾病以及急性和慢性器官移植排斥。
对JAK2敲除小鼠和JAK2缺陷型细胞的分析表明，JAK2参与多种受体介导的信号传导通路，例如EPO(促红细胞生长素)α、血小板生成素、IFNγ、IL-3和GM-CSF信号传导(非专利文献6、7和8)。这些信号传导通路被认为调节骨髓中红细胞或凝血细胞的祖细胞的分化。同时，这表明在JAK2中用缬氨酸取代苯丙氨酸-617与骨髓增生疾病相关联(非专利文献6)。因此，通过这些信号传导通路来调节骨髓祖细胞的分化对治疗骨髓增生疾病有好的治疗前景。
报导了JAK抑制剂CP-690,550在临床测试中改善了类风湿性关节炎和牛皮癣的病理情况(非专利文献9和10)，并且抑制了猴子肾移植模型中的排斥和鼠关节炎模型中的气道炎症(非专利文献11和12)。根据这些发现，认为JAK抑制剂的免疫抑制可用于预防或治疗器官移植排斥和移植后移植物抗宿主反应、自身免疫疾病和过敏疾病。尽管报导了除CP-690,550以外的有JAK抑制作用的其他化合物(专利文献1～11)，但是还需要开发更多的这种化合物。
现有技术的文献
专利文献1：WO01/42246
专利文献2：WO2008/084861
专利文献3：WO2010/119875
专利文献4：WO2011/045702
专利文献5：WO2011/068881
专利文献6：WO2011/075334
专利文献7：WO2007/007919
专利文献8：WO2007/077949
专利文献9：WO2009/152133
专利文献10：WO2011/086053
专利文献11：WO2011/068899
非专利文献1:Cell,2002,109,第S121-131页
非专利文献2:Science,2002,298,第1630-1634页
非专利文献3:Nature,1995,377,第65-68页
非专利文献4:Science,1995,270,第797-800页
非专利文献5:J.Immunol.,2007,178,第2623-2629页
非专利文献6:Pathol.Biol.,2007,55,第88-91页
非专利文献7:Cancer Genet.Cytogenet.,2009,189,第43-47页
非专利文献8:Semin.Cell.Dev.Biol.,2008,19,第385-393页
非专利文献9:Arthritis Rheum.,2009,60,第1895-1905页
非专利文献10:J.Invest.Dermatol.,2009,129,第2299-2302页
非专利文献11:Science,2003,302,第875-878页
非专利文献12:Eur.J.Pharmacol.,2008,582,第154-161页
发明内容
技术问题
本发明的目标是提供有极好的JAK抑制活性、用于预防或治疗自身免疫疾病、炎性疾病和过敏疾病的新型药物化合物。
解决问题的方案
作为寻找有JAK抑制活性的新型低分子量化合物的广泛研究的结果，本发明人发现了本发明的化合物有高的抑制作用，并且完成了本发明。即是本发明提供：
(1)以下式(Ia)表示的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物：
[其中环Aa由下式(IIa-1)或下式(IIa-2)表示：
(其中T1a是氮原子或CR4a，U1a是氮原子或CR5a，T2a是单键或CR7aR8a，和E2a是氧原子或硫原子)，
Xa是氮原子或CR9a，
Ya是CR10a，
R1a是氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，
环Ba是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃(所述C3-11环烷烃和所述C3-11环烯烃的成环(ring-constituting)亚甲基可以被羰基取代)，3～14元非芳族杂环、C6-14芳族碳环或5～10元芳族杂环，
L1a是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基(所述C1-6亚烷基、所述C2-6亚烯基和所述C2-6亚炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，
L2a是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基(所述C1-6亚烷基、所述C2-6亚烯基和所述C2-6亚炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)、＝C(R15a)-(其中R15a是氢原子或氰基，以及连接所述环Ba和L2a的键是双键)或＝C(R15a)-CH2-(其中R15a是氢原子或氰基，以及连接所述环Ba和L2a的键是双键)，
L3a是单键或者由下式(IIIa-1)～(IIIa-20)和式(XIIIa)中的任一个表示：
(其中E1a是氧原子、硫原子或NR11a)，
当L3a是单键时，R2a是氢原子、卤素原子、叠氮基、C3-11环烷基、3～14元非芳族杂环基、C6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～14元部分饱和芳族环状基团或8～14元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～14元非芳族杂环基、所述C6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～14元部分饱和芳族环状基团和所述8～14元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a、取代基组V9a和C1-6烷基(所述C1-6烷基被C1-6烷氧基羰基氨基取代(所述C1-6烷氧基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)))，
当L3a不是单键时，R2a是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基和所述C2-6炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V6a和取代基组V9a)、C3-11环烷基、3～14元非芳族杂环基、C6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～14元部分饱和芳族环状基团或8～14元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～14元非芳族杂环基、所述C6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～14元部分饱和芳族环状基团和所述8～14元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a和取代基组V9a)，
na是0、1或2，
R3a是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基或C1-6烷基羰基氨基(当na是2时，R3a可以相同或不同)，
R4a、R5a、R7a和R8a各自独立地是氢原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述单C1-6烷基氨基和所述二C1-6烷基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3a)、C1-6烷氧基羰基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a)，
R6a是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基羰基和所述二C1-6烷基氨基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3a)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a)，
R9a和R10a各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基，
R11a是氢原子、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
R12a、R13a和R14a各自独立地是氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V2a、取代基组V8a和取代基组V9a)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～14元部分饱和芳族环状基团或8～14元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～14元部分饱和芳族环状基团和所述8～14元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a和取代基组V9a)，
取代基组V1a由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、3～11元非芳族杂环基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基和C1-6烷基羰基氨基，
取代基组V2a由下列基团组成：取代基组V1a中的基团和C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C6-14芳基和5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a)，
取代基组V3a由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a)，
取代基组V4a由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基和所述C1-6烷基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3a)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a),
取代基组V5a由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基、所述C1-6烷基羰基氨基、所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3a)，
取代基组V6a由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基(所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基和所述C1-6烷基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3a)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～14元部分饱和芳族环状基团和8～14元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基、所述8～14元部分饱和芳族环状基团和所述8～14元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a和取代基组V9a)，
取代基组V8a由下列基团组成：C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基(所述C3-11环烷基和3～11元非芳族杂环基被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V2a)、8～14元部分饱和芳族环状基团和8～14元芳族稠环脂环族烃基(所述8～14元部分饱和芳族环状基团和所述8～14元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V2a)，和
取代基组V9a由下列基团组成：单C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基(所述单C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基、所述C1-6烷基磺酰基氨基和所述C1-6烷氧基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3a)、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基氨基、C3-6环烷硫基、C3-6环烷基羰基和C3-6环烷基磺酰基(所述C3-6环烷氧基、所述C3-6环烷基氨基、所述C3-6环烷硫基、所述C3-6环烷基羰基和所述C3-6环烷基磺酰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V2a)]。
(2)如(1)所述由下式(Ia)表示的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物：
[其中环Aa由下式(IIa-1)或下式(IIa-2)表示：
(其中T1a是氮原子或CR4a，U1a是氮原子或CR5a，T2a是单键或CR7aR8a，和E2a是氧原子或硫原子)，
Xa是氮原子或CR9a，
Ya是CR10a，
R1a是氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，
所述环Ba是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃、3～11元非芳族杂环、C6-14芳族碳环或5～10元芳族杂环，
L1a是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基(所述C1-6亚烷基、所述C2-6亚烯基和所述C2-6亚炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，
L2a是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基(所述C1-6亚烷基、所述C2-6亚烯基和所述C2-6亚炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，
L3a是单键或者由下式(IIIa-1)～(IIIa-20)中的任一个表示：
(其中E1a是氧原子、硫原子或NR11a)，
当L3a是单键时，R2a是氢原子、卤素原子、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a)，
当L3a不是单键时，R2a是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基(所述C1-6烷基和所述C2-6烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V5a)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a)，
na是0、1或2，
R3a是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基或C1-6烷基羰基氨基(当na是2时，R3a可以相同或不同)，
R4a、R5a、R7a和R8a各自独立地是氢原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述单C1-6烷基氨基和所述二C1-6烷基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3a)、C1-6烷氧基羰基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a)，
R6a是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基羰基和所述二C1-6烷基氨基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3a)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a)，
R9a和R10a各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基，
R11a是氢原子、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
R12a、R13a和R14a各自独立地是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V2a)，
取代基组V1a由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、3～11元非芳族杂环基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基和C1-6烷基羰基氨基，
取代基组V2a由下列基团组成：取代基组V1a中的基团、C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a)，
取代基组V3a由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a)，
取代基组V4a由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基和所述C1-6烷基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3a)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基和5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a)，和
取代基组V5a由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基、所述C1-6烷基羰基氨基、所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3a)]。
(3)如(2)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中R1a是氢原子。
(4)如(2)或(3)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中Ya是CR10a(其中R10a是氢原子)。
(5)如(2)～(4)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中Xa是氮原子或CR9a(其中R9a是氢原子、卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C3-6环烷基)。
(6)如(2)～(5)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Aa由下式(IVa-1)～(IVa-3)中任一个表示：
(其中E2a是氧原子或硫原子)。
(7)如(2)～(6)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L1a是单键，
L2a是单键、C1-6亚烷基或C2-6亚烯基(所述C1-6亚烷基和所述C2-6亚烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，
所述环Ba是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃、3～11元非芳族杂环、C6-14芳族碳环或5～10元芳族杂环，
na是0或1，
R3a是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷基磺酰基，
L3a是单键，和
R2a是氢原子、卤素原子、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基、萘基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基、所述萘基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a)。
(8)如(2)～(6)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L1a是单键或C1-3亚烷基，
L2a是单键或C1-3亚烷基(所述C1-3亚烷基未取代或者被氰基或C1-3卤代烷基取代)，
所述环Ba是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃、3～11元非芳族杂环、苯或5～6元芳族杂环，
na是0或1，
R3a是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷基磺酰基，
L3a是单键，和
R2a是氢原子、卤素原子、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a)。
(9)如(7)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Ba是C3-11环烷烃、4～7元非芳族杂环或苯，
na是0或1，和
R3a是羟基、卤素原子、氰基或C1-3烷基。
(10)如(7)或(9)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L2a是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C1-6卤代亚烷基(所述C1-6亚烷基、所述C2-6亚烯基和所述C1-6卤代亚烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基和氰基)，
所述环Ba是C3-11环烷烃或4～7元非芳族杂环，和
R2a是氢原子、卤素原子、C3-6环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基或5～10元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、卤素原子、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基(所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基和所述C1-6烷基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和C1-3烷氧基)、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基))。
(11)如(7)或(9)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L2a是单键、C1-3亚烷基、C2-3亚烯基(所述C1-3亚烷基和所述C2-3亚烯基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基和氰基)，或C1-3卤代亚烷基，和
R2a是氢原子或卤素原子。
(12)如(7)、(9)和(10)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Ba是C4-7环烷烃或4～7元非芳族杂环，和
R2a是3～11元非芳族杂环基、苯基或5～10元芳族杂环基(所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、氨基甲酰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基(所述C1-3烷基、所述C1-3烷氧基、所述单C1-3烷基氨基和所述二C1-3烷基氨基未取代或者被羟基或氰基取代)、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷硫基、C1-3烷基磺酰基、C1-3卤代烷基磺酰基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或被选自下组的取代基取代：卤素原子、C1-3烷基和C1-3卤代烷基))。
(13)如(7)、(9)和(10)任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Ba是C4-7环烷烃，和
R2a是4～7元非芳族杂环基(所述4～7元非芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、羧基、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或者被羟基或氰基取代)、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、二C1-3烷基氨基、单C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基羰基氨基(所述C1-3烷氧基、所述二C1-3烷基氨基、所述单C1-3烷基氨基羰基、所述C1-3烷基磺酰基和所述C1-3烷基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、4～7元非芳族杂环基和苯基(所述苯基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、C1-3烷基和C1-3卤代烷基))。
(14)如(2)～(6)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L1a是单键，
L2a是单键、C1-6亚烷基或C2-6亚烯基(所述C1-6亚烷基和所述C2-6亚烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，
所述环Ba是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃、3～11元非芳族杂环、C6-14芳族碳环或5～10元芳族杂环，
na是0或1，
R3a是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷基磺酰基，
L3a由下式(XIVa-1)～(XIVa-15)中任一个表示：
(其中，E1a是氧原子、硫原子或NR11a(其中R11a是羟基或C1-3烷氧基)，R12a和R13a各自独立地是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、氰基、C3-11环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、3～11元非芳族杂环基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、苯基和5～10元芳族杂环基(所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a)))，和
R2a是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基(所述C1-6烷基和所述C2-6烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V5a)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基、萘基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基、所述萘基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a)。
(15)如(2)～(6)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L1a是单键或C1-3亚烷基，
L2a是单键或C1-3亚烷基(所述C1-3亚烷基未取代或者被氰基或C1-3卤代烷基取代)，
所述环Ba是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃、3～11元非芳族杂环、苯或5～6元芳族杂环，
na是0或1
R3a是羟基、氨基、氨基甲酰基、卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷基磺酰基，
L3a由下式(Va-1)～(Va-11)中任一个表示：
(其中E1a是氧原子，R12a和R13a各自独立地是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基)，和
R2a是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V5a)、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a)。
(16)如(14)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L2a是单键、C1-3亚烷基、C2-3亚烯基(所述C1-3亚烷基和所述C2-3亚烯基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基和氰基)或C1-3卤代亚烷基，
所述环Ba是C3-11环烷烃、4～7元非芳族杂环或苯，
na是0或1，
R3a是卤素原子、氰基或C1-3烷基，和
L3a由下式(XVa-1)～(XVa-12)中任一个表示：
(其中E1a是氧原子或NR11a(其中R11a是羟基)，和R12a是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或被选自下组的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基)))。
(17)如(14)或(16)中所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L2a是单键或C1-3亚烷基，
所述环Ba是C4-7环烷烃或4～7元非芳族杂环，和
R2a是氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、羟基、C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基(所述单C1-6烷基氨基羰基和所述二C1-6烷基氨基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～10元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被相同的或不同的一种、两种或三种取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、4～7元非芳族杂环基和苯基(所述苯基未取代或被卤素原子取代)))、C3-11环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基、萘基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基、所述萘基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种、两种或三种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、羟基和C1-3烷氧基)、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基(所述C1-6烷氧基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、4～7元非芳族杂环基和苯基(所述苯基未取代或被卤素原子取代))。
(18)如(14)、(16)和(17)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由下式(XXIIIa-1)～(XXIIIa-7)中任一个表示：
(其中E1a是氧原子，和R12a是氢原子、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被氰基取代)或C1-3卤代烷基)，和
R2a是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被氰基取代)、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基或苯基(所述4～7元非芳族杂环基和所述苯基未取代或被选自下组的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基)。
(19)如(14)和(16)～(18)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由下式(XXIVa-1)～(XXIVa-4)中任一个表示：
(其中E1a是氧原子，和R12a是氢原子、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被氰基取代)或C1-3卤代烷基)，和
R2a是C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被氰基取代)、C1-3卤代烷基或C3-6环烷基。
(20)如(14)、(16)和(17)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由下式(XVIa)表示：
(其中R12a是氢原子、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和苯基)或C1-3卤代烷基)，和
R2a是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、羟基、C1-3烷氧基、单C1-3烷基氨基羰基(所述单C1-3烷基氨基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基和苯基(所述苯基未取代或被卤素原子取代)))、C1-6卤代烷基(所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、C1-3烷氧基和C1-3烷硫基))、C3-11环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种、两种或三种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、氰基和C1-3烷氧基)、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基磺酰基、C1-3卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、4～7元非芳族杂环基和苯基(所述苯基未取代或被卤素原子取代))。
(21)如(2)～(12)和(14)～(19)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Ba是环己烷或哌啶。
(22)如(13)或(20)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Ba是环己烷。
(23)如(5)～(22)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中Xa是CR9a(其中R9a是氢原子)。
(24)如(6)～(23)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Aa由下式(IVa-1)～(IVa-3)中任一个表示：
(其中E2a是氧原子或硫原子，和R4a和R6a各自独立地是氢原子或C1-3烷基)。
(25)如(8)、(23)和(24)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L1a是单键，
L2a是单键或C1-3亚烷基，
所述环Ba是C4-7环烷烃、苯或4～7元非芳族杂环，
na是0，
L3a是单键，和
R2a是氢原子。
(26)如(15)、(23)和(24)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L1a是单键，
L2a是单键，
所述环Ba是C4-7环烷烃或4～7元非芳族杂环，
na是0，
L3a由下式(VIa-1)～(VIa-3)中任一个表示：
和
R2a是氢原子或C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或者被氰基或苯基取代)。
(27)如(2)～(6)、(8)、(15)、(25)和(26)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Ba是环己烷、苯或哌啶。
(28)如(1)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中R1a是氢原子，
Xa是CR9a(其中R9a是氢原子或卤素原子)，
Ya是CR10a(其中R10a是氢原子)，
所述环Aa由下式(IVa-1)～(IVa-3)中任一个表示：
(其中E2a是氧原子或硫原子，R4a是氢原子或C1-3烷基，和R6a是氢原子)，
L1a是单键，
所述环Ba是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃(所述C3-11环烷烃和所述C3-11环烯烃的成环亚甲基可以被羰基取代)，3～11元非芳族杂环、C6-14芳族碳环或5～10元芳族杂环，
na是0、1或2，
R3a是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基(当na是2时，R3a可以相同或不同)，
L2a是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基(所述C1-6亚烷基和所述C2-6亚烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)、＝C(R15a)-(其中R15a是氢原子或氰基，并且连接所述环Ba和L2a的键是双键)或＝C(R15a)-CH2-(其中R15a是氢原子或氰基，并且连接所述环Ba和L2a的键是双键)，
L3a是单键或者由下式(XIVa-1)～(XIVa-15)和(XIIIa)中的任一个表示：
(其中E1a是氧原子)，
当L3a是单键时，R2a是氢原子、卤素原子、叠氮基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～11元部分饱和芳族环状基团或8～11元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～11元部分饱和芳族环状基团和所述8～11元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a、取代基组V9a和C1-6烷基(所述C1-6烷基被C1-6烷氧基羰基氨基取代(所述C1-6烷氧基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)))，
当L3a不是单键时，R2a是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基和所述C2-6炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V6a和取代基组V9a)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～11元部分饱和芳族环状基团或8～11元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～11元部分饱和芳族环状基团和所述8～11元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a和取代基组V9a)，和
R12a和R13a各自独立地是氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V2a、取代基组V8a和取代基组V9a)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基、5～10元芳族杂环基或8～11元部分饱和芳族环状基团(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基和所述8～11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a和取代基组V9a)。
(29)如(1)或(28)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L2a是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基(所述C1-6亚烷基和所述C2-6亚烯基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基和氰基)或C1-6卤代亚烷基，
所述环Ba是C4-7环烷烃(所述C4-7环烷烃的成环亚甲基可以被羰基取代)或4～7元非芳族杂环，
na是0、1或2，
R3a是氰基、C1-3烷基或卤素原子(当na是2时，R3a可以相同或不同)。
(30)如(1)、(28)和(29)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a是单键，
R2a是氢原子、卤素原子、叠氮基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基、5～10元芳族杂环基或8～11元部分饱和芳族环状基团(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基、所述5～10元芳族杂环基和所述8～11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a、取代基组V9a和C1-6烷基(所述C1-6烷基被C1-6烷氧基羰基氨基取代(所述C1-6烷氧基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)))。
(31)如(30)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L2a是C1-3亚烷基，
所述环Ba是4～7元非芳族杂环，
L3a是单键，
R2a是苯基或5～10元芳族杂环基或8～11元部分饱和芳族环状基团(所述苯基、所述5～10元芳族杂环基和所述8～11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种、两种或三种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基磺酰基、4～7元非芳族杂环基和5～6元芳族杂环基)。
(32)如(28)～(30)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Ba是C4-7环烷烃，
L3a是单键，
R2a是3～11元非芳族杂环基(所述3～11元非芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、卤素原子、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子(所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)取代，或者被选自下组的取代基取代：羟基、氰基和C1-6烷氧基羰基氨基)、C1-3烷氧基、单C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基(所述C1-3烷氧基、所述单C1-3烷基氨基羰基、所述C1-3烷基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、二C1-3烷基氨基、C1-3烷基磺酰基、二C1-3烷基氨基磺酰基、C1-6烷氧基羰基氨基、4～7元非芳族杂环基和苯基(所述苯基未取代或被卤素原子取代))。
(33)如(1)、(28)和(29)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由下式(XVa-1)～(XVa-12)和(XIIIa)中任一个表示：
(其中E1a是氧原子，和R12a是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或被选自下组的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基))、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或苯基(所述苯基未取代或者被卤素原子或氰基取代))，
R2a是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V6a和取代基组V9a)、C2-6炔基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基、5～10元芳族杂环基、8～11元部分饱和芳族环状基团或8～11元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～11元部分饱和芳族环状基团和所述8～11元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a和取代基组V9a)。
(34)如(33)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Ba是C4-7环烷烃或4～7元非芳族杂环，
L3a由下式(XXVa-1)或(XXVa-2)表示：
(其中R12a是氢原子、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和苯基)、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基或苯基(所述苯基未取代或者被卤素原子或氰基取代))，
R2a是氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基磺酰基、单C1-3烷基氨基羰基、二C1-3烷基氨基羰基(所述单C1-3烷基氨基羰基和所述二C1-3烷基氨基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷硫基、C1-3烷基磺酰基、C1-3卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、单C1-3烷基氨基羰基、二C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基(所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-3烷基氨基、所述二C1-3烷基氨基、所述单C1-3烷基氨基羰基、所述二C1-3烷基氨基羰基和所述C1-3烷基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、4～7元非芳族杂环基、苯基(所述苯基未取代或被卤素原子取代)和5～6元芳族杂环基))、C2-6炔基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基、8～11元部分饱和芳族环状基团或8～11元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基、所述8～11元部分饱和芳族环状基团和所述8～11元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种、两种或三种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、卤素原子、氰基、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、氰基和C1-3烷氧基)、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷硫基、C1-3烷基磺酰基、C1-3卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、单C1-3烷基氨基羰基、二C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基(所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-3烷基氨基、所述二C1-3烷基氨基、所述单C1-3烷基氨基羰基、所述二C1-3烷基氨基羰基和所述C1-3烷基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、4～7元非芳族杂环基和苯基(所述苯基未取代或被卤素原子取代))。
(35)如(33)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Ba是C4-7环烷烃，
L3a由下式(XXVIa-1)～(XXVIa-5)中任一个表示：
(其中E1a是氧原子，和R12a是氢原子、C1-3烷基(所述C1-6烷基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述5～6元芳族杂环基未取代或被C1-3烷基取代))、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基或苯基(所述苯基未取代或者被卤素原子或氰基取代))，和
R2a是C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被氰基取代)、C1-3卤代烷基或C3-6环烷基。
(36)如(34)或(35)中所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由下式(XVIa)表示：
(其中R12a是氢原子、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和苯基)、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基或苯基(所述苯基未取代或者被卤素原子或氰基取代))。
(37)如(33)中所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由下式(XIIIa)表示：
(其中E1a是氧原子)，
R2a是C1-3烷基。
(38)如(1)～(24)、(28)～(30)和(32)～(37)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L2a是单键或C1-3亚烷基。
(39)如(1)或(28)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L1a是单键，
所述环Ba是C4-7环烷烃，
L2a是＝C(R15a)-(其中R15a是氢原子或氰基，和连接所述环Ba和L2a的键是双键)或＝C(R15a)-CH2-(其中R15a是氢原子或氰基，和连接所述环Ba和L2a的键是双键)，和
当L3a是单键时，R2a是氢原子，和
当L3a是下式(Xa-2)时：
R2a是C1-3烷基。
(40)如(1)～(39)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中na是0。
(41)以下式(Ib)表示的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物：
[其中，所述环Ab由下式(IIb)表示：
(其中T1b是CR4bR5b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2，U1b是氮原子或CR6b，和W1b是氮原子或CR8b)，下式(IIIb)：
(其中T2b是CR4b，U2b是氮原子或CR6b，和W2b是CR8bR9b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、NR10b、氧原子、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2(前提是当U2b是CR6b时，W2b不是C(＝O)))，或下式(IVb)：
(其中T3b是CR4bR5b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2，U3b是CR6bR7b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、NR10b、氧原子、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2，和W3b是CR8bR9b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、NR11b、氧原子、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2(前提是当T3b是CR4bR5b并且U3b是CR6bR7b时，W3b不是CR8bR9b))，
Xb是氮原子或CR15b，
Yb是CR16b，
R1b是氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，
所述环Bb是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃、3～11元非芳族杂环、C6-14芳族碳环或5～10元芳族杂环，
L1b是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基(所述C1-6亚烷基、所述C2-6亚烯基和所述C2-6亚炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，
L2b是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基(所述C1-6亚烷基、所述C2-6亚烯基和所述C2-6亚炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，
L3b是单键或者由下式(Vb-1)～(Vb-20)中的任一个表示：
(其中E1b是氧原子、硫原子或NR18b)，
当L3b是单键时，R2b是氢原子、卤素原子、C3-11环烷基、3～14元非芳族杂环基、C6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～14元部分饱和芳族环状基团或8～14元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～14元非芳族杂环基、所述C6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～14元部分饱和芳族环状基团和所述8～14元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b和取代基组V9b)，
当L3b不是单键时，R2b是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基(所述C1-6烷基和所述C2-6烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V6b和取代基组V9b)、C3-11环烷基、3～14元非芳族杂环基、C6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～14元部分饱和芳族环状基团或8～14元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～14元非芳族杂环基、所述C6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～14元部分饱和芳族环状基团和所述8～14元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b和取代基组V9b)，
nb是0、1或2，
R3b是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基或C1-6烷基羰基氨基(当nb是2时，R3b可以相同或不同)，
R4b、R5b、R6b、R7b、R8b和R9b各自独立地是氢原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述单C1-6烷基氨基和所述二C1-6烷基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C1-6烷氧基羰基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，
R10b和R11b各自独立地是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基羰基和所述二C1-6烷基氨基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，
R12b、R13b和R14b各自独立地是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b、取代基组V8b和取代基组V9b)，
R15b和R16b各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基，
R17b和R18b各自独立地是氢原子、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
取代基组V1b由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、3～11元非芳族杂环基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基和C1-6烷基羰基氨基，
取代基组V2b由下列基团组成：取代基组V1b中的基团和C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，
取代基组V3b由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，
取代基组V4b由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基和所述C1-6烷基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，
取代基组V5b由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基、所述C1-6烷基羰基氨基、所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)，
取代基组V6b由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基(所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基和所述C1-6烷基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～14元部分饱和芳族环状基团和8～14元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～14元部分饱和芳族环状基团和所述8～14元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b和取代基组V9b)，和
取代基组V8b由下列基团组成：8～14元部分饱和芳族环状基团和8～14元芳族稠环脂环族烃基(所述8～14元部分饱和芳族环状基团和所述8～14元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V2b)，
取代基组V9b由下列基团组成：单C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基(所述单C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基和C1-6烷基磺酰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基氨基、C3-6环烷硫基、C3-6环烷基羰基和C3-6环烷基磺酰基(所述C3-6环烷氧基、所述C3-6环烷基氨基、所述C3-6环烷硫基、所述C3-6环烷基羰基和所述C3-6环烷基磺酰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V2b)]。
(42)如(41)所述由下式(Ib)表示的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物：
[其中，所述环Ab由下式(IIb)表示：
(其中T1b是CR4bR5b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2，U1b是氮原子或CR6b，和W1b是氮原子或CR8b)，下式(IIIb)：
(其中T2b是CR4b，U2b是氮原子或CR6b，和W2b是CR8bR9b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、NR10b、氧原子、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2(前提是当U2b是CR6b时，W2b不是C(＝O)))，或下式(IVb)：
(其中T3b是CR4bR5b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2，U3b是CR6bR7b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、NR10b、氧原子、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2，和W3b是CR8bR9b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、NR11b、氧原子、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2(前提是当T3b是CR4bR5b并且U3b是CR6bR7b时，W3b不是CR8bR9b))，
Xb是氮原子或CR15b，
Yb是CR16b，
R1b是氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，
所述环Bb是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃、3～11元非芳族杂环、C6-14芳族碳环或5～10元芳族杂环，
L1b是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基(所述C1-6亚烷基、所述C2-6亚烯基和所述C2-6亚炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，
L2b是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基(所述C1-6亚烷基、所述C2-6亚烯基和所述C2-6亚炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，
L3b是单键或者由下式(Vb-1)～(Vb-20)中的任一个表示：
(其中E1b是氧原子、硫原子或NR18b)，
当L3b是单键时，R2b是氢原子、卤素原子、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b)，
当L3b不是单键时，R2b是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基(所述C1-6烷基和所述C2-6烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V5b)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b)，
nb是0、1或2，
R3b是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基或C1-6烷基羰基氨基(当nb是2时，R3b可以相同或不同)，
R4b、R5b、R6b、R7b、R8b和R9b各自独立地是氢原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述单C1-6烷基氨基和所述二C1-6烷基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C1-6烷氧基羰基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，
R10b和R11b各自独立地是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基羰基和所述二C1-6烷基氨基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，
R12b、R13b和R14b各自独立地是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)，
R15b和R16b各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基，
R17b和R18b各自独立地是氢原子、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
取代基组V1b由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、3～11元非芳族杂环基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基和C1-6烷基羰基氨基，
取代基组V2b由下列基团组成：取代基组V1b中的基团和C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C6-14芳基和5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，
取代基组V3b由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，
取代基组V4b由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基和所述C1-6烷基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，和
取代基组V5b由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基、所述C1-6烷基羰基氨基、所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)]。
(43)如(42)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中R1b是氢原子。
(44)如(42)或(43)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中Xb是氮原子或CR15b(其中R15b是氢原子、卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C3-6环烷基)，和
Yb是CR16b(其中R16b是氢原子)。
(45)如(44)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中Xb是氮原子或CR15b(其中R15b是氢原子或卤素原子)。
(46)如(42)～(45)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中环Ab由下式(IIb)表示：
(其中T1b是CR4bR5b、C(＝O)、C(＝S)、或S(＝O)2，U1b是氮原子或CR6b，和W1b是CR8b)，下式(IIIb)：
(其中T2b是CR4b，U2b是氮原子，和W2b是C(＝O)或C(＝S))，或下式(IVb)：
(其中T3b是CR4bR5b，U3b是NR10b或氧原子，和W3b是CR8bR9b、C(＝O)或C(＝S))。
(47)如(42)～(45)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Ab由下式(XVIIIb-1)～(XVIIIb-8)中任一个表示：
(其中E2b和E3b各自独立地是氧原子或硫原子，R4b、R5b、R6b、R8b和R9b各自独立地是氢原子、卤素原子或C1-3烷基，和R10b是氢原子或C1-3烷基)。
(48)如(42)～(47)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L1b是单键，
L2b是单键、C1-6亚烷基或C2-6亚烯基(所述C1-6亚烷基和所述C2-6亚烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，
所述环Bb是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃、3～11元非芳族杂环、C6-14芳族碳环或5～10元芳族杂环，
nb是0或1，
R3b是羟基、氨基、卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷基磺酰基，
L3b是单键，和
R2b是氢原子、卤素原子、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基、萘基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基、所述萘基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b)。
(49)如(42)～(47)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L1b是单键或C1-3亚烷基，
L2b是单键或C1-3亚烷基(所述C1-3亚烷基未取代或者被氰基或C1-3卤代烷基取代)，
所述环Bb是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃、3～11元非芳族杂环、苯或5～6元芳族杂环，
nb是0或1，
R3b是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷基磺酰基，
L3b是单键，和
R2b是氢原子、卤素原子、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b)。
(50)如(48)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Bb是C3-11环烷烃或4～7元非芳族杂环，
nb是0或1，和
R3b是羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
(51)如(48)或(50)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L2b是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C1-6卤代亚烷基(所述C1-6亚烷基、所述C2-6亚烯基和所述C1-6卤代亚烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基和氰基)。
(52)如(48)、(50)和(51)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中R2b是氢原子、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～10元芳族杂环基(所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基(所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基磺酰基、所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基和所述C1-6烷基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代(所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)或者被羟基或氰基取代)、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基)。
(53)如(52)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中R2b是氢原子、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～10元芳族杂环基(所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、硝基、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被氰基取代)、C1-3卤代烷基和C1-6烷氧基羰基)。
(54)如(48)和(50)～(53)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L2b是C1-6亚烷基、C2-3亚烯基(所述C1-6亚烷基和所述C2-3亚烯基未取代或被氰基取代)或C1-6卤代亚烷基，并且R2b是氢原子。
(55)如(42)～(47)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L1b是单键，
L2b是单键、C1-6亚烷基或C2-6亚烯基(所述C1-6亚烷基和所述C2-6亚烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，
所述环Bb是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环，
nb是0或1，
R3b是羟基、氨基、卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基，
L3b由下式(VIb-1)～(VIb-11)中任一个表示：
(其中E1b是氧原子或硫原子，R12b和R13b各自独立地是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或被选自下组的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基)))，和
R2b是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V5b)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基、萘基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基、所述萘基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b)。
(56)如(42)～(47)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L1b是单键或C1-3亚烷基，
L2b是单键或C1-3亚烷基(所述C1-3亚烷基未取代或者被氰基或C1-3卤代烷基取代)，
所述环Bb是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃、3～11元非芳族杂环、苯或5～6元芳族杂环，
nb是0或1，
R3b是羟基、氨基、氨基甲酰基、卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷基磺酰基，
L3b由下式(VIb-1)～(VIb-11)中任一个表示：
(其中E1b是氧原子，R12b和R13b各自独立地是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基)，和
R2b是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V5b)、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)。
(57)如(55)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Bb是C3-11环烷烃或4～7元非芳族杂环，
L3b由下式(XIXb-1)～(XIXb-7)中任一个表示：
(其中E1b是氧原子，和R12b是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、羟基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和苯基)或C1-6卤代烷基)，和
R2b是氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基磺酰基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6烷氧基羰基))、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6烷氧基羰基)。
(58)如(55)或(57)所述化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b由下式(XXb-1)～(XXb-4)中任一个表示：
(其中E1b是氧原子，并且R12b是氢原子、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被选自下组的取代基取代：氰基、羟基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和苯基)或C1-3卤代烷基))，和
R2b是氢原子、C1-3烷基、C1-3卤代烷基(所述C1-3烷基和所述C1-3卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被羟基或卤素原子取代))、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-3卤代烷基和C1-6烷氧基羰基)。
(59)如(48)～(53)或(55)～(58)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L2b是单键或C1-3亚烷基。
(60)如(44)～(59)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中Xb是氮原子或CR15b(其中R15b是氢原子)，和
Yb是CR16b(其中R16b是氢原子)。
(61)如(46)～(60)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Ab由下式(VIIb-1)～(VIIb-7)中任一个表示：
(其中E2b是氧原子，R4b、R5b、R6b、R8b、R9b和R10b各自独立地是氢原子或C1-3烷基)。
(62)如(46)～(60)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Ab由下式(XXXIIIb-1)～(XXXIIIb-3)中任一个表示：
(其中E2b是氧原子，并且R4b、R5b、R8b、R9b和R10b各自是氢原子，以及R6b是氢原子、卤素原子或C1-3烷基)。
(63)如(49)、(60)和(61)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L1b是单键，
L2b是C1-3亚烷基，
所述环Bb是C4-7环烷烃或4～7元非芳族杂环，
nb是0或1，
R3b是C1-3烷基，
L3b是单键，和
R2b是氢原子或苯基(所述苯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)。
(64)如(49)、(60)和(61)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L1b是单键，
L2b是单键，
所述环Bb是C4-7环烷烃或4～7元非芳族杂环，
nb是0，
L3b是单键，和
R2b是氢原子。
(65)如(56)、(60)和(61)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L1b是单键，
L2b是单键，
所述环Bb是C4-7环烷烃或4～7元非芳族杂环，
nb是0或1，
R3b是C1-3烷基，
L3b由下式(VIIIb-1)或(VIIIb-2)中任一个表示：
和
R2b是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被氰基或C3-6环烷基取代)或C1-3卤代烷基。
(66)如(42)～(65)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Bb是环己烷或哌啶。
(67)如(42)～(62)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Bb是4～7元非芳族杂环。
(68)如(41)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中Xb是氮原子或CR15b(其中R15b是氢原子或卤素原子)，
Yb是CR16b(其中R16b是氢原子)，
R1b是氢原子，
所述环Ab由下式(XVIIIb-1)～(XVIIIb-8)中任一个表示：
(其中E2b和E3b各自独立地是氧原子或硫原子，R4b、R5b、R6b、R8b和R9b各自独立地是氢原子、卤素原子或C1-3烷基，和R10b是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b))，
所述环Bb是C3-11环烷烃、3～11元非芳族杂环、C6-14芳族碳环或5～10元芳族杂环，
L1b是单键或C1-3亚烷基，
L2b是单键、C1-6亚烷基或C2-6亚烯基(所述C1-6亚烷基和所述C2-6亚烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，
nb是0或1，
R3b是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷基磺酰基，
L3b是单键或者由下式(XXIIb-1)～(XXIIb-15)中的任一个表示：
(其中E1b是氧原子或硫原子，和R12b和R13b各自独立地是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述苯基和5～6元芳族杂环基未取代或被选自下组的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基)))，
当L3b是单键时，R2b是氢原子、卤素原子、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基、萘基、5～10元芳族杂环基、8～11元部分饱和芳族环状基团或8～11元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基、所述萘基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～11元部分饱和芳族环状基团和所述8～11元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b和取代基组V9b)，
当L3b不是单键时，R2b是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基(所述C1-6烷基和所述C2-6烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V6b和取代基组V9b)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～11元部分饱和芳族环状基团或8～11元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～11元部分饱和芳族环状基团和所述8～11元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b和取代基组V9b)。
(69)如(41)或(68)所述化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中环Ab由下式(XXIb-1)～(XXIb-4)中任一个表示：
(其中E2b和E3b各自独立地是氧原子或硫原子，R4b、R5b、R8b和R9b是氢原子，R6b是氢原子、卤素原子或C1-3烷基，以及R10b是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、单C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、单C1-3烷基氨基羰基、二C1-3烷基氨基羰基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、C1-3烷基和C1-3卤代烷基))、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或4～7元非芳族杂环基)。
(70)如(41)、(68)和(69)所述化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中环Ab由下式(XXIXb-1)或(XXIXb-2)表示：
(其中，E2b和E3b是氧原子，R6b是氢原子、卤素原子或C1-3烷基，R8b是氢原子，以及R10b是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、二C1-3烷基氨基、C3-6环烷基和4～7元非芳族杂环基)、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或4～7元非芳族杂环基。
(71)如(41)和(68)～(70)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L1b是单键，
L2b是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C1-6卤代亚烷基(所述C1-6亚烷基、所述C2-6亚烯基和所述C1-6卤代亚烷基未取代或者被羟基或氰基取代)，
所述环Bb是C3-11环烷烃或4～7元非芳族杂环，
nb是0或1，和
R3b是羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
(72)如(41)和(68)～(71)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b是单键，和
R2b是氢原子、4～7元非芳族杂环基、苯基、5～10元芳族杂环基或8～11元部分饱和芳族环状基团(所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基、所述5～10元芳族杂环基和所述8～11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被氰基取代)、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、4～7元非芳族杂环基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基、5～6元芳族杂环基、单C1-6烷基氨基磺酰基和二C1-6烷基氨基磺酰基)。
(73)如(72)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中R2b是氢原子、苯基、5～10元芳族杂环基或8～11元部分饱和芳族环状基团(所述苯基、所述5～10元芳族杂环基和所述8～11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种、两种或三种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-6烷氧基羰基)。
(74)如(72)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中R2b是4～7元非芳族杂环基(所述4～7元非芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被氰基取代)和C1-3卤代烷基)。
(75)如(41)和(68)～(71)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b由下式(XIXb-1)～(XIXb-7)中任一个表示：
(其中E1b是氧原子，和R12b是氢原子或C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、羟基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基))，和
R2b是氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种、两种或三种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V2b、单C1-6烷基氨基磺酰基和二C1-6烷基氨基磺酰基))、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基、5～6元芳族杂环基或8～11元部分饱和芳族环状基团(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基、所述5～6元芳族杂环基和所述8～11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种、两种或三种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V2b、单C1-6烷基氨基磺酰基和二C1-6烷基氨基磺酰基)。
(76)如(75)所述化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b由下式(XXXIb-1)～(XXXIb-5)中任一个表示：
(其中E1b是氧原子，并且R12b是氢原子、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被选自下组的取代基取代：氰基、羟基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和苯基)或C1-3卤代烷基)，和
R2b是氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被羟基或卤素原子取代))、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-6烷氧基羰基)。
(77)如(75)中所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b由下式(XXXIIb)表示：
(其中R12b是氢原子、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被选自下组的取代基取代：氰基、羟基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和苯基)或C1-3卤代烷基)，和
R2b是氢原子、C1-3烷基、C1-3卤代烷基(所述C1-3烷基和所述C1-3卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基(所述C3-6环烷基未取代或被羟基取代)、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基)、C3-6环烷基或4～7元非芳族杂环基(所述C3-6环烷基和所述4～7元非芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-6烷氧基羰基)。
(78)如(41)或(68)～(77)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L2b是单键或C1-3亚烷基，并且所述环Bb是环己烷或哌啶。
(79)如(41)～(78)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中nb是0或1，并且R3b是C1-3烷基。
(80)一种JAK抑制剂，所述抑制剂包含如(1)～(79)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物作为活性成分。
(81)一种针对疾病的预防性、治疗性或改良性试剂，所述试剂包含如(80)所述的JAK抑制剂，其中JAK抑制对治疗所述疾病有效。
(82)一种针对关节风湿病的治疗剂，所述治疗剂包含如(80)所述的JAK抑制剂。
(83)一种药剂(medicament)，所述药剂包含如(1)～(79)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物作为活性成分。
通过本发明，可提供新的三环嘧啶化合物和三环吡啶化合物，所述化合物有极好的JAK抑制作用，并且对预防和治疗自身免疫疾病、炎性疾病和过敏疾病特别有用。
现在进一步详述本发明。
本发明中，“n-”指正，“i-”指异，“s-”或"sec"指仲(secondary)，“t-”或“tert-”指叔(tertiary)，“c-”指环，“o-”指邻位(ortho)，“m-”指间位，“p-”指对位(para)，“顺(cis-)”指顺式异构体，“反(trans-)”指反式异构体，“(E)-”指E-异构体，“(Z)-”指Z-异构体，“rac”和“racemate”指外消旋体，“非对映体混合物(diastereomixture)”指非对映体的混合物，“Ph”指苯基，“Py”指吡啶基，“Me”指甲基，“Et”指乙基，“Pr”指丙基，“Bu”指丁基，“Boc”指叔丁氧基羰基，“Cbz”指苄氧基羰基，“Ms”指甲磺酰基，“Tf”指三氟甲磺酰基，“Ts”指对甲苯磺酰基，“SEM”指[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基，“TIPS”指三异丙基甲硅烷基，“TBDPS”指叔丁基二苯基甲硅烷基，和“TBS”指叔丁基二甲基甲硅烷基。
首先解释本文所用描述化学结构的术语。
“卤素原子”是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“C1-3烷基”是甲基、乙基、丙基或异丙基。
“C1-6烷基”是包含1-6个碳原子的直链或支链烷基，并且可以是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
“C1-3卤代烷基”是从上述C1-3烷基衍生的基团，所述衍生是通过在一个或多个任意位置用一种或多种相同或不同的卤素原子来取代一个或多个氢原子，所述卤素原子选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“C1-6卤代烷基”是从上述C1-6烷基衍生的基团，所述衍生是通过在一个或多个任意位置用一种或多种相同或不同的卤素原子来取代一个或多个氢原子，所述卤素原子选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“C3-11环烷烃”是单环的、稠合的、桥连的或螺环(spiro)脂族烃环，所述烃环有3～11个成环碳原子，并且可以是例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、金刚烷、双环[3.1.0]辛烷、双环[2.2.1]庚烷、螺[5.5]十一烷等。
“C3-11环烷基”是从上述“C3-11环烷烃”中除去任意位置的氢原子而衍生的单价基团。
“C3-6环烷烃”是上述“C3-11环烷烃”中有3～6个成环碳原子的环，并且可以是例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等。
“C3-6环烷基”是上述“C3-11环烷基”中有3～6个成环碳原子的基团，并且可以是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“C4-7环烷烃”是上述“C3-11环烷烃”中有4～7个成环碳原子的环，并且可以是例如环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷等。
“C3-11环烯烃”是用一个或多个双键取代上述“C3-11环烷烃”中的一个或多个键而衍生的非芳族环，并且可以是例如环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、1,3-环己二烯、1,4-环己二烯、双环[2.2.1]-2,5-庚二烯、螺[2.5]-4-辛烯、1,2,5,6-四氢化萘等。
“C2-6烯基”是有至少一个双键和2～6个碳原子的直链或支链烯基，并且可以是例如乙烯基(乙烯基(vinyl))、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基3-丁烯基(高烯丙基(homoallyl))、4-戊烯基、5-己烯基等。
“C2-3烯基”是乙烯基(乙烯基(vinyl))、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或异丙烯基。
“C2-6卤代烯基”是从上述“C2-6烯基”衍生的基团，所述衍生是通过在一个或多个任意位置用一种或多种相同或不同的卤素原子来取代一个或多个氢原子，所述卤素原子选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“C2-6炔基”是有至少一个三键和2～6个碳原子的直链或支链炔基，并且可以是例如乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、4-丁炔基、5-己炔基、1,5-己二炔基等。
“C1-6烷氧基”是有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，并且可以是例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
“C1-3烷氧基”是甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
“C1-6卤代烷氧基”是从上述“C1-6烷氧基”衍生的基团，所述衍生是通过在一个或多个任意位置用一种或多种相同或不同的卤素原子来取代一个或多个氢原子，所述卤素原子选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“C1-3卤代烷氧基”是从上述“C1-3烷氧基”衍生的基团，所述衍生是通过在一个或多个任意位置用一种或多种相同或不同的卤素原子来取代一个或多个氢原子，所述卤素原子选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“C1-6亚烷基”是从上述“C1-6烷基”中除去任意位置的氢原子而衍生的二价基团，并且可以是例如亚甲基、亚乙基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、2,2-二甲基-丙烷-1,3-二基、己烷-1,6-二基或3-甲基丁烷-1,2-二基等。
“C1-3亚烷基”是亚甲基、亚乙基、丙烷-1,3-二基或丙烷-1,2-二基。
“C1-6卤代亚烷基”是从上述“C1-6亚烷基”衍生的基团，所述衍生是通过在一个或多个任意位置用一种或多种相同或不同的卤素原子来取代一个或多个氢原子，所述卤素原子选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“C1-3卤代亚烷基”是从上述“C1-3亚烷基”衍生的基团，所述衍生是通过在一个或多个任意位置用一种或多种相同或不同的卤素原子来取代一个或多个氢原子，所述卤素原子选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“C2-6亚烯基”从上述“C2-6烯基”中除去任意位置的氢原子而衍生的二价基团，并且可以是例如亚乙烯基、乙烯-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烯-1,1-二基、丙烯-1,2-二基、丙烯-1,3-二基、1-丁烯-1,4-二基、1-丁烯-1,3-二基、2-丁烯-1,4-二基、1,3-丁二烯-1,4-二基、2-戊烯-1,5-二基、3-己烯-1,6-二基、2,4-己二烯-1,6-二基等。
“C2-3亚烯基”是乙烯-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烯-1,1-二基、丙烯-1,2-二基、丙烯-1,3-二基。
“C2-6亚炔基”是有至少一个三键和2～6个碳原子的直链或支链亚炔基，并且可以是例如乙炔-1,2-二基、丙炔-1,2-二基、1-丁炔-1,4-二基、1-丁炔-1,3-二基、2-丁炔-1,4-二基、2-戊炔-1,5-二基、2-戊炔-1,4-二基、3-己炔-1,6-二基等。
“C6-14芳族碳环”是有6～14个碳原子的单环、双环或三环芳族碳环，所述碳原子是唯一的成环原子，并且可以是例如苯、并环戊二烯、萘、薁(azulene)、蒽、菲等。
“C6-14芳基”是从上述“C6-14芳族碳环”中除去氢原子而衍生的单价基团，并且可以在任意位置有自由价，而没有特定限制。
“5～10元芳族杂环”是有5～10个成环原子的单环或稠合芳族杂环基，所述成环原子包含1～5个杂原子(例如氮原子、氧原子和硫原子)，并且例如可以是呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、三唑、四唑、噻唑、吡唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、萘啶(naphthylidine)、喹喔啉、噌啉、喹唑啉、酞嗪、咪唑并吡啶、咪唑并噻唑、咪唑并噁唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并咪唑、吲哚、异吲哚、吲唑、吡咯并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、苯并噻二唑、苯并噁二唑、吡啶并嘧啶、苯并呋喃、苯并噻吩、噻吩并呋喃等。
在“5～10元芳族杂环”有C＝N双键的情况下，其可以是N氧化物的形式。
“5～10元芳族杂环基”是从上述“5～10元芳族杂环”中除去任意位置的氢原子而衍生的单价基团，并且可以在任意位置有自由价，而没有特定限制。
“5～6元芳族杂环”是在上述“5～10元芳族杂环”中有5～6个成环原子的单环状基团，并且可以是例如吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑等。
“5～6元芳族杂环基”是从上述“5～6元芳族杂环”中除去任意位置的氢原子而衍生的单价基团，并且可以在任意位置有自由价，而没有特定限制。
“3～14元非芳族杂环”是非芳族杂环：
1)其有3～14个成环原子，
2)其成环原子包含1～7个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子，
3)其可以在环系统上有一个或多个羰基、一个或多个双键或三键，
4)其可以包含一个或多个硫原子作为成环原子，所述硫原子是亚磺酰基或磺酰基的形式，和
5)其可以是单环、稠环(在所述稠环中，非芳族环可以与一个或多个非芳族环或一个或多个芳族环稠合)、桥环或螺环。其可以是例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷(azocane)、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、噻唑烷、1,4-二噁烷、咪唑啉、噻唑啉、苯并吡喃、异色满(isochroman)、色满(chroman)、二氢吲哚、异二氢吲哚、氮杂茚满(azaindane)、四氢氮杂萘、氮杂色满(azachroman)、四氢苯并呋喃、四氢苯并噻吩、2,3,4,5-四氢-苯并[b]噻吩、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡嗪、5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩,2,3-二氢异吲哚-1-酮、3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、3,4-二氢-2H-苯并[b]氧杂-5-酮、2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-咔唑、1’H-螺[环丙烷-1,2-喹喔啉]-3’(4’H)-酮、10H-吩噁嗪、[1,3]二氧戊环并[4,5-f]喹啉等。
“3～14元非芳族杂环基”是从上述“3～14元非芳族杂环”中除去任意位置的氢原子而衍生的单价基团。其可以在任意位置有自由价，而没有特定限制，但是在由非芳族环稠和到芳族环组成的稠环系统情况下，其在非芳族环上有自由价。
“3～11元非芳族杂环”是非芳族杂环：
1)其有3～11个成环原子，
2)其成环原子包含1～5个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子，
3)其可以在环系统上有一个或多个羰基、一个或多个双键或三键，
4)其可以包含一个或多个硫原子作为成环原子，所述硫原子是亚磺酰基或磺酰基形式，和
5)其可以是单环、稠环(在所述稠环中，非芳族环可以与一个或多个非芳族环或一个或多个芳族环稠合)、桥环或螺环。其可以是例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷(azocane)、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、噻唑烷、1,4-二噁烷、咪唑啉、噻唑啉、苯并吡喃、异色满(isochroman)、色满(chroman)、二氢吲哚、异二氢吲哚、氮杂茚满(azaindane)、四氢氮杂萘、氮杂色满(azachroman)、四氢苯并呋喃、四氢苯并噻吩、2,3,4,5-四氢-苯并[b]噻吩、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡嗪、5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩,2,3-二氢异吲哚-1-酮、3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、3,4-二氢-2H-苯并[b]氧杂-5-酮等。
“3～11元非芳族杂环基”是从上述“3～11元非芳族杂环”中除去任意位置的氢原子而衍生的单价基团。其可以在任意位置有自由价，而没有特定限制，但是在由非芳族环稠和到芳族环组成的稠环系统情况下，其在非芳族环上有自由价。
“4～7元非芳族杂环”是单环非芳族杂环：
1)其有4～7个成环原子，
2)其成环原子包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，
3)其可以在环系统上有一个或多个羰基、一个或多个双键或三键，和
4)其可以包含一个或多个硫原子作为成环原子，所述硫原子是亚磺酰基或磺酰基形式。其可以是例如氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌嗪、哌嗪酮(piperazinone)、哌啶、哌啶酮(piperidinone)、吗啉、硫代吗啉、氮杂(azepine)、二氮杂(diazepine)、氧杂环丁烷、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、四氢吡喃、1,4-二噁烷、氧杂环庚烷、高吗啉(homomorpholine)等。
“4～7元非芳族杂环基”是从上述“4～7元非芳族杂环”中通过除去任意位置的氢原子而衍生的单价基团，并且可以在任意位置有自由价，而没有特定限制。
“C1-6烷硫基”是由上述“C1-6烷基”连接到硫原子上组成的基团，并且可以是例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、正己硫基等。
“C1-3烷硫基”是由上述“C1-3烷基”连接到硫原子上组成的基团，并且可以是例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基或异丙硫基。
“C1-6卤代烷硫基”是从上述“C1-6烷硫基”衍生的基团，所述衍生是通过在一个或多个任意位置用一种或多种相同或不同的卤素原子来取代一个或多个氢原子，所述卤素原子选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“C1-3卤代烷硫基”是从上述“C1-3烷硫基”衍生的基团，所述衍生是通过在一个或多个任意位置用一种或多种相同或不同的卤素原子来取代一个或多个氢原子，所述卤素原子选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“C1-6烷基磺酰基”是由上述“C1-6烷基”连接到磺酰基上组成的基团，并且可以是例如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基、叔丁磺酰基、正戊磺酰基、正己磺酰基等。
“C1-3烷基磺酰基”是由上述“C1-3烷基”连接到磺酰基上组成的基团，并且可以是例如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基或异丙磺酰基。
“C1-6卤代烷基磺酰基”是从上述“C1-6烷基磺酰基”衍生的基团，所述衍生是通过在一个或多个任意位置用一种或多种相同或不同的卤素原子来取代一个或多个氢原子，所述卤素原子选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“C1-3卤代烷基磺酰基”是从上述“C1-3烷基磺酰基”衍生的基团，所述衍生是通过在一个或多个任意位置用一种或多种相同或不同的卤素原子来取代一个或多个氢原子，所述卤素原子选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“C1-6烷氧基羰基”是由上述“C1-6烷氧基”连接到羰基上组成的基团，并且可以是例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己氧基羰基等。
“C1-3烷氧基羰基”是甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基或异丙氧基羰基。
“单C1-6烷基氨基”是由上述“C1-6烷基”连接到氨基上组成的基团，并且可以是例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基等。
“单C1-3烷基氨基”是甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基或异丙基氨基。
“二C1-6烷基氨基”是氨基连接到两个相同或不同的“C1-6烷基”(例如上述的那些)上组成的基团，并且可以是例如二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、二正丁基氨基、二异丁基氨基、二叔丁基氨基、二正戊基氨基、二正己基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-异丁基-N-甲基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正戊基氨基、N-正己基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正丙基氨基、N-乙基-N-异丙基氨基、N-正丁基-N-乙基氨基、N-乙基-N-异丁基氨基、N-叔丁基-N-乙基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基、N-乙基-N-正己基氨基等。
“二C1-3烷基氨基”是二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正丙基氨基或N-乙基-N-异丙基氨基。
“C1-6烷基羰基”是由上述“C1-6烷基”连接到羰基上组成的基团，并且可以是例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、3-甲基丁酰(butanoyl)基、新戊酰基、己酰基或庚酰基。
“C1-3烷基羰基”是乙酰基、丙酰基、丁酰基或异丁酰基。
“C1-6卤代烷基羰基”是从上述“C1-6烷基羰基”衍生的基团，所述衍生是通过在一个或多个任意位置用一种或多种相同或不同的卤素原子来取代一个或多个氢原子，所述卤素原子选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“C1-3卤代烷基羰基”是从上述“C1-3烷基羰基”衍生的基团，所述衍生是通过在一个或多个任意位置用一种或多种相同或不同的卤素原子来取代一个或多个氢原子，所述卤素原子选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“单C1-6烷基氨基羰基”是由上述“单C1-6烷基氨基”连接到羰基上组成的基团，并且可以是例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、异丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、正己基氨基羰基等。
“单C1-3烷基氨基羰基”是甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基或异丙基氨基羰基。
“二C1-6烷基氨基羰基”是由上述“二C1-6烷基氨基”连接到羰基组成的基团，并且可以是例如二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二正丙基氨基羰基、二异丙基氨基羰基、二正丁基氨基羰基、二异丁基氨基羰基、二叔丁基氨基羰基、二正戊基氨基羰基、二正己基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-异丙基-N-甲基氨基羰基、N-正丁基-N-甲基氨基羰基、N-异丁基-N-甲基氨基羰基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正戊基氨基羰基、N-正己基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正丙基氨基羰基、N-乙基-N-异丙基氨基羰基、N-正丁基-N-乙基氨基羰基、N-乙基-N-异丁基氨基羰基、N-叔丁基-N-乙基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基羰基、N-乙基-N-正己基氨基羰基等。
“二C1-3烷基氨基羰基”是二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二正丙基氨基羰基、二异丙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-异丙基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正丙基氨基羰基或N-乙基-N-异丙基氨基羰基。
“C1-6烷基羰基氨基”是由上述“C1-6烷基羰基”连接到氨基上组成的基团，并且可以是例如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、正丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、正戊基羰基氨基、正己基羰基氨基等。
“C1-3烷基羰基氨基”是甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基或异丙基羰基氨基。
“单C1-6烷基氨基磺酰基”是由上述“单C1-6烷基氨基”连接到磺酰基上组成的基团，并且可以是例如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、正丁基氨基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、正戊基氨基磺酰基、正己基氨基磺酰基等。
“单C1-3烷基氨基磺酰基”是甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺酰基或异丙基氨基磺酰基。
“二C1-6烷基氨基磺酰基”是由上述“二C1-6烷基氨基”连接到磺酰基组成的基团，并且可以是例如二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、二正丙基氨基磺酰基、二异丙基氨基磺酰基、二正丁基氨基磺酰基、二异丁基氨基磺酰基、二叔丁基氨基磺酰基、二正戊基氨基磺酰基、二正己基氨基磺酰基、N-乙基-N-甲基氨基磺酰基、N-甲基-N-正丙基氨基磺酰基、N-异丙基-N-甲基氨基磺酰基、N-正丁基-N-甲基氨基磺酰基、N-异丁基-N-甲基氨基磺酰基、N-叔丁基-N-甲基氨基磺酰基、N-甲基-N-正戊基氨基磺酰基、N-正己基-N-甲基氨基磺酰基、N-乙基-N-正丙基氨基磺酰基、N-乙基-N-异丙基氨基磺酰基、N-正丁基-N-乙基氨基磺酰基、N-乙基-N-异丁基氨基磺酰基、N-叔丁基-N-乙基氨基磺酰基、N-乙基-N-正戊基氨基磺酰基、N-乙基-N-正己基氨基磺酰基等。
“二C1-3烷基氨基磺酰基”是二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、二正丙基氨基磺酰基、二异丙基氨基磺酰基、N-乙基-N-甲基氨基磺酰基、N-甲基-N-正丙基氨基磺酰基、N-异丙基-N-甲基氨基磺酰基、N-乙基-N-正丙基氨基磺酰基、或N-乙基-N-异丙基氨基磺酰基或N-异丙基-N-正丙基氨基磺酰基。
“C1-6烷基磺酰基氨基”是由上述“C1-6烷基磺酰基”连接到氨基组成的基团，并且可以是例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基、正戊基磺酰基氨基、正己基磺酰基氨基等。
“C1-6烷氧基羰基氨基”是由上述“C1-6烷氧基羰基”连接到氨基组成的基团，并且可以是例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、正戊氧基羰基氨基、正己氧基羰基氨基等。
“C3-6环烷氧基”是由上述“C3-6环烷基”连接到氧原子组成的基团，并且可以是例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“C3-6环烷基氨基”是由上述“C3-6环烷基”连接到氨基组成的基团，并且可以是例如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基等。
“二C3-6环烷基氨基”是由氨基连接两种相同或不同的“C3-6环烷基”(例如上述的那些)组成的基团，并且可以是例如二环丙基氨基、二环丁基氨基、二环戊基氨基、二环己基氨基等。
“C3-6环烷硫基”是由所述“C3-6环烷基”连接到-S-组成的基团，并且可以是例如环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基等。
“C3-6环烷基羰基”是由上述“C3-6环烷基”连接到羰基组成的基团，并且可以是例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等。
“C3-6环烷基磺酰基”是由上述“C3-6环烷基”连接到磺酰基组成的基团，并且可以是例如环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基等。
“8～14元芳族稠环脂环族烃”是稠环系统：
1)其有8～14个成环原子，
2)其所有的成环原子都是碳原子，
3)其可以在环系统上有一个或多个羰基、一个或多个双键或三键，和
4)其由一种或多种非芳族环稠合到一种或多种芳族环组成。其可以是例如1H-茚、2,3-二氢茚、1H-茚-1-酮、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢化萘、3,4-二氢萘-1(2H)-酮、1,2,3,4-四氢-1,4-甲桥萘、1,2,3,4-四氢菲、2,3-二氢-1H-非那烯、9H-芴等。
“8～14元芳族稠环脂环族烃基”是从上述“8～14元芳族稠环脂环族烃”中除去任意位置的氢原子而衍生的单价基团。其可以在所述脂环族碳环的任意位置有自由价，而没有特定限制。
其可以是例如1H-茚-1-基、1H-茚-2-基、1H-茚-3-基、1,2,3,4-四氢萘-1-基、1,2,3,4-四氢萘-2-基、1,2,3,4-四氢萘-3-基、1,2,3,4-四氢萘-4-基、4-氧代-1,2,3,4-四氢萘-1-基、9H-芴-9-基等。
“8～14元部分饱和芳族环状基团”是从下列物质中通过除去任意位置的氢原子而衍生的基团：1)上述“3～14元非芳族杂环”中的双环或三环，所述双环或三环有8～14个成环原子，并且由非芳族环稠合到芳族环组成，或者2)上述“8～14元芳族稠环脂环族烃”。其可以在所述芳族环的任意位置有自由价，而没有特定限制。
其可以是例如1H-茚-4-基、1H-茚-5-基、1H-茚-6-基、1H-茚-7-基、5,6,7,8-四氢萘-1-基、5,6,7,8-四氢萘-2-基、5,6,7,8-四氢萘-3-基、5,6,7,8-四氢萘-4-基、9H-芴2-基、二氢吲哚-4-基、二氢吲哚-5-基、二氢吲哚-6-基、二氢吲哚-7-基、色满-5-基、色满-6-基、色满-7-基、色满-8-基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-基、2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-咔唑-5-基等。
“8～11元芳族稠环脂环族烃”是稠环系统：
1)其有8～11个成环原子，
2)其所有的成环原子都是碳原子，
3)其可以在环系统上有一个或多个羰基、一个或多个双键或三键，和
4)其由脂环族烃稠合到苯环上组成，并且其可以是例如1H-茚、2,3-二氢茚、1H-茚-1-酮、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢化萘、3,4-二氢萘-1(2H)-酮等。
“8～11元芳族稠环脂环族烃基”是从上述“8～11元芳族稠环脂环族烃”中通过除去任意位置的氢原子而衍生的基团。并且其可以在脂环族碳环的任意位置有自由价，而没有特定限制。
其可以是例如1H-茚-4-基、1H-茚-5-基、1H-茚-6-基、1H-茚-7-基、5,6,7,8-四氢萘-1-基、5,6,7,8-四氢萘-2-基、5,6,7,8-四氢萘-3-基、5,6,7,8-四氢萘-4-基等。
“8～11元部分饱和芳族环状基团”是从下列物质中通过除去任意位置的氢原子而衍生的基团：1)上述“3～11元非芳族杂环”中的部分饱和芳族环，所述部分饱和芳族环有8～11个成环原子，并且由芳族环稠合到非芳族环组成，或2)上述“8～11元芳族稠环脂环族烃”。并且其可以在芳族环的任意位置有自由价，而没有特定限制。
其可以是例如1H-茚-4-基、1H-茚-5-基、1H-茚-6-基、1H-茚-7-基、5,6,7,8-四氢萘-1-基、5,6,7,8-四氢萘-2-基、5,6,7,8-四氢萘-3-基、5,6,7,8-四氢萘-4-基、二氢吲哚-4-基、二氢吲哚-5-基、二氢吲哚-6-基、二氢吲哚-7-基、色满-5-基、色满-6-基、色满-7-基、色满-8-基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-基等。
现在描述由式(Ia)表示的本发明的三环嘧啶化合物。
首先描述所述环Aa如何稠合到本发明的三环嘧啶化合物上。
如式(Ia)所示，所述环Aa稠合到嘧啶环，从而有共有的碳原子和氮原子，并且通过式(Ia)中环Aa的碳原子连接到L1a。
因此，当所述环Aa由式(IIa-1)表示时，
整体分子如式(Ia)-2所示：
并且当所述环Aa由式(IIa-2)表示时，
整体分子如式(Ia)-3所示。
本发明中，表示L3a的化学式指示了所述化学式的左侧末端连接到L2a，并且所述化学式的右侧末端连接到R2a。
本发明中，L1a、L2a和R3a可以连接到式(Ia)中的环Ba，所述连接可以在环Ba的任意位置，而没有特定限制。
然后描述各取代基的优选结构。
在取代基R1a的一个优选实施方式中，R1a是氢原子或卤素原子。
在取代基R1a的一个更优选实施方式中，R1a是氢原子。
在取代基Ya的一个优选实施方式中，Ya是CR10a(其中R10a是氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基)。
在取代基Ya的一个更优选实施方式中，Ya是CR10a(其中R10a是氢原子)。
在取代基Xa的一个优选实施方式中，Xa是CR9a(其中R9a是氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基)或氮原子。
在取代基Xa的一个更优选实施方式中，Xa是CR9a(其中R9a是氢原子)。
在取代基Xa的另一个更优选实施方式中，Xa是CR9a(其中R9a是卤素原子)。
在环Aa的一个优选实施方式中，环Aa由下式(VIIa-1)～(VIIa-4)中任一个表示：
(其中E2a是氧原子或硫原子，R4a、R7a和R8a各自独立地是氢原子、氨基、氨基甲酰基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基(所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基和所述C1-6烷基磺酰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3a)、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a)，并且R6a是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3a)、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a))。
在环Aa的一个更优选实施方式中，环Aa由下式(IVa-1)～(IVa-3)中任一个表示：
(其中E2a是氧原子或硫原子，R4a是氢原子、卤素原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3烷基磺酰基，和R6a是氢原子或C1-3烷基)。
在环Aa的另一个优选实施方式中，环Aa由下式(VIIIa-1)～(VIIIa-5)中任一个表示：
在环Aa的特别优选的实施方式中，环Aa由下式(XXXa)表示。
在取代基L1a的一个优选实施方式中，所述取代基L1a是单键或C1-3亚烷基。
在取代基L1a的一个更优选实施方式中，所述取代基L1a是单键或亚甲基。
在取代基L1a的另一个优选实施方式中，所述取代基L1a是单键。
在环Ba的一个优选实施方式中，所述环Ba是C3-11环烷烃、3～11元非芳族杂环、C6-14芳族碳环或5～10元芳族杂环。
在环Ba的另一个优选实施方式中，所述环Ba是C3-11环烷烃(所述C3-11环烷烃和所述C3-11环烯烃的成环亚甲基被羰基取代)。
在环Ba的一个更优选实施方式中，所述环Ba是C4-7环烷烃、4～7元非芳族杂环、苯或5～6元芳族杂环。
在环Ba的另一个更优选实施方式中，所述环Ba是C4-7环烷烃(所述C4-7环烷烃的成环亚甲基被羰基取代)。
在环Ba的另一个更优选实施方式中，所述环Ba是螺[2,5]辛烷或金刚烷。
在环Ba的另一个优选实施方式中，所述环Ba是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、环庚烷或苯。
在环Ba的另一个优选实施方式中，所述环Ba是环己酮。
在环Ba的一个特别优选实施方式中，所述环Ba是环己烷或哌啶。
在取代基L2a的一个优选实施方式中，所述取代基L2a是单键、C1-3亚烷基或C1-3卤代亚烷基(所述C1-3亚烷基和所述C1-3卤代亚烷基被氰基取代)。
在取代基L2a的另一个优选实施方式中，所述取代基L2a是C1-3亚烷基或C1-3卤代亚烷基(所述C1-3亚烷基和所述C1-3卤代亚烷基未取代或被羟基取代)。
在取代基L2a的另一个优选实施方式中，所述取代基L2a是C2-3亚烯基(所述C2-3亚烯基未取代或者被羟基或氰基取代)。
在取代基L2a的另一个优选实施方式中，所述取代基L2a是C1-3亚烷基或C2-3亚烯基(所述C1-3亚烷基和所述C2-3亚烯基被两个氰基取代)。
在取代基L2a的另一个优选实施方式中，所述取代基L2a是C1-6亚烷基或C2-6亚烯基(所述C1-6亚烷基和所述C2-6亚烯基未取代或被一个或两个氰基取代)或C1-6卤代亚烷基。
在取代基L2a的另一个优选实施方式中，所述取代基L2a是＝C(R15a)-(其中R15a是氢原子或氰基，并且连接所述环Ba和L2a的键是双键)或＝C(R15a)-CH2-(其中R15a是氰基，并且连接所述环Ba和L2a的键是双键)。
在取代基L2a的一个更优选实施方式中，所述取代基L2a是单键或亚甲基(所述亚甲基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代(所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)或者被或羟基取代)。
在取代基L2a的另一个更优选实施方式中，所述取代基L2a是亚乙基(所述亚乙基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代(所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)或者被羟基取代)或亚丙基。
在取代基L2a的另一个更优选的实施方式中，所述取代基L2a是C1-3亚烷基(所述C1-3亚烷基被氰基取代)。
在取代基L2a的另一个更优选的实施方式中，所述取代基L2a是C1-3亚烷基(所述C1-3亚烷基被两个氰基取代)。
在取代基L2a的另一个更优选的实施方式中，所述取代基L2a是C2-3亚烯基(所述C2-3亚烯基被氰基取代)。
在取代基L2a的另一个更优选的实施方式中，所述取代基L2a是C2-3亚烯基(所述C2-3亚烯基被两个氰基取代)。
在取代基L2a的另一个优选实施方式中，所述取代基L2a是单键或亚甲基。
在取代基L2a的另一个优选实施方式中，所述取代基L2a是C1-3亚烷基(所述C1-3亚烷基被一个或两个氰基取代)。
在取代基L3a和取代基R2a的一个优选实施方式中，L3a是单键，并且R2a是氢原子、卤素原子、C3-6环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基或5～10元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a是单键，并且R2a是氢原子、卤素原子、叠氮基、C3-6环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基或5～10元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a、取代基组V9a和C1-6烷基(所述C1-6烷基被C1-6烷氧基羰基氨基取代(所述C1-6烷氧基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)))。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a是单键，并且R2a是8～11元部分饱和芳族环状基团(所述8～11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a由下式(Va-1)～(Va-11)中任一个表示：
(其中E1a是氧原子或硫原子，并且R12a和R13a各自独立地是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基)，并且R2a是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V5a)、C2-6烯基、C3-6环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基或5～10元芳族杂环基(所述C2-6烯基、所述C3-6环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a由下式(XIVa-1)～(XIVa-15)和(XIIIa)中任一个表示：
(其中E1a是氧原子、硫原子或NR11a(其中R11a是羟基)，并且R12a和R13a各自独立地是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基)，并且R2a是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基和所述C2-6炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V6a和取代基组V9a)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基、萘基、5～10元芳族杂环基、8～11元部分饱和芳族环状基团或8～11元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基、所述萘基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～11元部分饱和芳族环状基团和所述8～11元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a和取代基组V9a)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a由下式(Xa-9)表示：
和
R2a是氢原子。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a由下式(XXVIa-1)～(XXVIa-5)中任一个表示：
(其中E1a是氧原子或硫原子，并且R12a是C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a))、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或被一种或多种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a))，和
R2a是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基和所述C2-6炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V6a和取代基组V9a)、C3-6环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基、萘基或5～10元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基、所述萘基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a和取代基组V9a)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a是单键，并且R2a是氢原子、卤素原子、C3-6环烷基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个更优选实施方式中，L3a是单键，并且R2a是3～11元非芳族杂环基(所述3～11元非芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个更优选实施方式中，L3a是单键，并且R2a是C3-6环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基被相同或不同的一种、两种或三种取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基(所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基磺酰基和所述C1-6烷基羰基被取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基羰基氨基)、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基(所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基和所述C1-6烷基羰基氨基被一种或多种相同或不同的卤素原子取代(所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)，或者被羟基或氰基取代)、单烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基(所述单C1-6烷基氨基磺酰基、所述二C1-6烷基氨基磺酰基、所述C1-6烷基磺酰基氨基和所述C1-6烷氧基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、苯基和5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a))。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个更优选实施方式中，L3a是单键，并且R2a是C3-6环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基被取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基(所述C1-6烷基和所述C1-6烷氧基被羟基或氰基取代)、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基(所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述单C1-6烷基氨基羰基和所述C1-6烷基羰基氨基被一种或多种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基和氰基)、苯基、5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基)、单C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基和C1-6烷氧基羰基氨基(所述单C1-6烷基氨基磺酰基、所述二C1-6烷基氨基磺酰基、所述C1-6烷基磺酰基氨基和所述C1-6烷氧基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)，并且被一种或多种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基磺酰基和C1-6卤代烷基磺酰基)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个更优选实施方式中，L3a是单键，并且R2a是叠氮基。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个更优选实施方式中，L3a是单键，并且R2a是8～11元部分饱和芳族环状基团(所述8～11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种或两种相同或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个更优选实施方式中，L3a由下式(IXa-1)～(IXa-9)中任一个表示：
(其中R12a是氢原子或C1-3烷基)，并且R2a是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、四唑基、氰基、硝基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-3烷基磺酰基、C1-3卤代烷基磺酰基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个更优选实施方式中，L3a由下式(IXa-1)～(IXa-9)中任一个表示：
(其中R12a是氢原子、C1-3烷基或C1-3卤代烷基)，并且R2a是氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种、两种或三种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基(所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述单C1-6烷基氨基羰基和所述二C1-6烷基氨基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、C3-6环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基和5～10元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被相同或不同的一种或多种取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、卤素原子、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基(所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基、所述C1-6烷基羰基氨基和所述C1-6烷氧基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基))、C3-6环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基或5～10元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被相同或不同的一种或多种取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、卤素原子、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、氰基和C1-3烷氧基)、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基(所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基、所述C1-6烷基羰基氨基和所述C1-6烷氧基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基和C1-3卤代烷基))。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个更优选的实施方式中，L3a由下式(XVIIa-1)～(XVIIa-3)中任一个表示：
和
R2a是氢原子或C1-6烷基。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个更优选实施方式中，L3a由下式(XVIIIa)表示：
(其中R12a是氢原子)，和R2a是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被苯基取代)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个更优选实施方式中，L3a由下式(IXa-1)～(IXa-9)中任一个表示：
(其中R12a是氢原子、C1-3烷基或C1-3卤代烷基)，并且R2a是C1-6烷基、C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基被取代基取代，所述取代基选自C3-6环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基和5～10元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～10元芳族杂环基被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被羟基或氰基取代)和C1-6卤代烷基))或C2-6炔基。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个更优选实施方式中，L3a由下式(IXa-1)～(IXa-9)中任一个表示：
(其中R12a是氢原子、C1-3烷基或C1-3卤代烷基)，并且R2a是C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基被取代基取代，所述取代基选自C3-6环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基和5～10元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～10元芳族杂环基被一种或两种相同或不同的取代基取代(所述取代基独立地选自C1-6烷基和C1-6卤代烷基)，并且被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基))。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个更优选实施方式中，L3a由下式(XVIa)表示：
(其中R12a是氢原子)，并且R2a是8～11元部分饱和芳族环状基团或8～11元芳族稠环脂环族烃基(所述8～11元部分饱和芳族环状基团和所述8～11元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子和羟基)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个更优选实施方式中，L3a由下式(Xa-10)表示：
(其中E1a是NR11a(其中R11a是羟基))，和R2a是氢原子。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个更优选实施方式中，L3a由下式(XXVIa-1)～(XXVIa-5)中任一个表示：
(其中E1a是氧原子，和R12a是C1-6烷基(所述C1-6烷基被取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基))、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基))，和
R2a是C1-6烷基、C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氰基、C1-3烷氧基、单C1-6烷基氨基羰基(所述单C1-6烷基氨基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被相同或不同的一种或两种取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、单C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基))、C2-6炔基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种、两种或三种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基和5～6元芳族杂环基)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a是单键，并且R2a是氢原子、卤素原子、C3-6环烷基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被相同或不同的一种、两种或三种取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、卤素原子、氰基、硝基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C3-6环烷基和4～7元非芳族杂环基)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a是单键，并且R2a是3～11元非芳族杂环基(所述3～11元非芳族杂环基未取代或者被一种、两种或三种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、卤素原子、氰基、硝基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C3-6环烷基和4～7元非芳族杂环基)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a是单键，并且R2a是4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基被下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基(所述C1-6烷基和所述C1-6烷氧基被取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基和C1-6烷氧基羰基氨基)、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基(所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述单C1-6烷基氨基羰基和所述C1-6烷基羰基氨基被一种或多种相同或不同的卤素原子取代(所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)或者被羟基或氰基取代)、C1-6烷氧基羰基氨基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基))。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a是单键，并且R2a是3～11元非芳族杂环基(所述3～11元非芳族杂环基被二C1-3烷基氨基磺酰基取代)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a是单键，R2a是4～7元非芳族杂环基(所述4～7元非芳族杂环基被苯基取代(所述苯基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、C1-3烷基和C1-3卤代烷基)，并且被选自下列的取代基取代：羟基、卤素原子、氰基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a由下式(XXa-1)～(XXa-3)中任一个表示：
(其中R12a是氢原子或C1-3烷基)，并且R2a是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a由下式(XXIa-1)～(XXIa-3)中任一个表示：
并且R2a是氢原子或C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被苯基取代)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a由下式(Xa-4)表示：
和
R2a是C1-3卤代烷基，
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a由下式(XXVIIIa-1)～(XXVIIIa-3)中任一个表示：
(其中E1a是氧原子，并且R12a是氢原子或C1-3烷基)，并且R2a是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被氰基取代)或C1-6卤代烷基。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a由下式(XXa-1)～(XXa-3)中任一个表示：
(其中R12a是氢原子或C1-3烷基)，并且R2a是C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基被取代基取代，所述取代基选自单C1-6烷基氨基羰基(所述单C1-6烷基氨基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、卤素原子、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基s,C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基和苯基(所述苯基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子和C1-3卤代烷基)))。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a由下式(XXa-1)～(XXa-3)中任一个表示：
(其中R12a是氢原子或C1-3烷基)，并且R2a是C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基被取代基取代，所述取代基选自C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、卤素原子、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基和4～7元非芳族杂环基)，并且被选自羟基和氰基的取代基取代)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a由下式(XXVIIa-1)～(XXVIIa-5)中任一个表示：
(其中R12a是氢原子或C1-3烷基)，并且R2a是C3-6环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基或5～10元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、卤素原子、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、氰基和C1-3烷氧基)、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或被卤素原子取代))。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a由下式(XXVIa-1)～(XXVIa-5)中任一个表示：
(其中E1a是氧原子，并且R12a是C1-6卤代烷基)，并且R2a是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和苯基)或C1-6卤代烷基。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a由下式(Xa-5)表示：
和
R2a是C1-3烷基。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a由下式(Xa-6)表示：
和
R2a是氢原子。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a由下式(XVIIIa)表示：
(其中R12a是氢原子)，和R2a是C1-6烷基或C1-3烷基(所述C1-3烷基被苯基取代)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a由下式(Xa-8)表示：
和R2a是C1-3烷基。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a由下式(XXa-1)～(XXa-3)中任一个表示：
(其中R12a是氢原子或C1-3烷基)，并且R2a是C1-3烷基(所述C1-3烷基被选自下组的取代基取代：C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基被C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代))或C2-6炔基。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a由下式(XXa-1)～(XXa-3)中任一个表示：
(其中R12a是氢原子或C1-3烷基)，并且R2a是C1-3烷基(所述C1-3烷基被选自下组的取代基取代：苯基和5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基被C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代，并且被选自下组的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C1-3烷基磺酰基))。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a由下式(XVIa)表示：
(其中R12a是氢原子)，并且R2a是8～11元部分饱和芳族环状基团或8～11元芳族稠环脂环族烃基(所述8～11元部分饱和芳族环状基团和所述8～11元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子和羟基)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个优选实施方式中，L3a由下式(XXVIa-1)～(XXVIa-5)中任一个表示：
(其中E1a是氧原子，并且R12a是C1-3烷基(所述C1-3烷基被取代基取代，所述取代基选自氰基、羟基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述5～6元芳族杂环基未取代或被C1-3烷基取代))、C3-6环烷基或苯基(所述苯基未取代或者被卤素或氰基取代))，和
R2a是C1-3烷基、C1-3卤代烷基(所述C1-3烷基和所述C1-3卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、苯基和5～6元芳族杂环基)。
在取代基L3a和取代基R2a的一个特别优选的实施方式中，L3a是单键，并且R2a是氢原子或卤素原子。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选的实施方式中，L3a是单键，并且R2a是C3-6环烷基(所述C3-6环烷基未取代或被C1-3卤代烷基取代)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选的实施方式中，L3a是单键，并且R2a是苯基或5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种、两种或三种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、氨基甲酰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基磺酰基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷硫基和4～7元非芳族杂环基)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选的实施方式中，L3a是单键，并且R2a是4～7元非芳族杂环基(所述4～7元非芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、卤素原子、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、羟基、二C1-3烷基氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基氨基和4～7元非芳族杂环基)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选的实施方式中，L3a是单键，并且R2a是苯基(所述苯基被选自下组的取代基取代：C1-3烷氧基、二C1-3烷基氨基(所述C1-3烷氧基和所述二C1-3烷基氨基被羟基或氰基取代)和5～6元芳族杂环基)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选的实施方式中，L3a是单键，并且R2a是5～6元芳族杂环基(所述5～6元芳族杂环基被C1-3烷基取代(所述C1-3烷基被羟基取代)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选的实施方式中，L3a是单键，和R2a是4～7元非芳族杂环基(所述4～7元非芳族杂环基被选自下组的取代基取代：C1-6烷基(所述C1-6烷基被选自下组的取代基取代：羟基、氰基和C1-6烷氧基羰基氨基)、单C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基(所述单C1-3烷基氨基羰基和所述C1-3烷基羰基氨基被一种或多种相同或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)和C1-6烷氧基羰基氨基)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选的实施方式中，L3a是单键，并且R2a是4～7元非芳族杂环基(所述4～7元非芳族杂环基被苯基取代(所述苯基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子和C1-3卤代烷基)，并且被羟基或氰基取代)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(Xa-1)表示：
和R2a是甲基(所述甲基未取代或被氰基取代)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(Xa-1)表示：
和R2a是氢原子或C1-3卤代烷基。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(Xa-1)表示：
和
R2a是4～7元非芳族杂环基或苯基(所述4～7元非芳族杂环基和所述苯基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、氰基、卤素原子和C1-3卤代烷基)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(Xa-7)表示：
(其中R12a是氢原子)，并且R2a是氢原子、C1-3烷基或C1-3卤代烷基(所述C1-3烷基和所述C1-3卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氰基和苯基)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(Xa-7)表示：
(其中R12a是氢原子)，和R2a是C1-3烷基(所述C1-3烷基被苯基取代(所述苯基被卤素原子或氰基取代))。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(Xa-7)表示：
(其中R12a是氢原子)，和R2a是C1-3卤代烷基(所述C1-3卤代烷基被苯基取代(所述苯基被卤素原子取代)并被羟基取代)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(Xa-7)表示：
(其中R12a是氢原子)，并且R2a是C3-6环烷基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或被选自下组的取代基取代：C1-3烷基、C1-3卤代烷基和卤素原子)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(XVIa)表示：
(其中R12a是氢原子或C1-3烷基)，并且R2a是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基)或C1-6卤代烷基(所述C1-6卤代烷基未取代或被羟基取代)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(XVIa)表示：
(其中R12a是C1-3卤代烷基)，并且R2a是C1-3烷基(所述C1-3烷基被C3-6环烷基取代)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(XVIa)表示：
(其中R12a是氢原子)，并且R2a是C1-3烷基或C1-3卤代烷基(所述C1-3烷基和所述C1-3卤代烷基被羟基取代并被苯基或5～6元芳族杂环基取代)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(XVIa)表示：
(其中R12a是氢原子或C1-3烷基)，并且R2a是C1-6烷基(所述C1-6烷基被苯基或5～6元芳族杂环基取代(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C1-3烷基磺酰基))。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(XVIa)表示：
(其中R12a是氢原子)，并且R2a是C1-6烷基(所述C1-6烷基被C3-6环烷基或4～7元非芳族杂环基取代(所述C3-6环烷基和所述4～7元非芳族杂环基被选自下组的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基羰基和苯基(所述苯基未取代或被卤素原子取代)))。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(XVIa)表示：
(其中R12a是氢原子)，并且R2a是C1-3烷基或C1-3卤代烷基(所述C1-3烷基和C1-3卤代烷基被苯基或5～6元芳族杂环基取代(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C1-3烷硫基)并被羟基取代)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(XVIa)表示：
(其中R12a是氢原子或C1-3烷基)，并且R2a是C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基(所述C3-6环烷基和所述4～7元非芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、氰基和C1-3烷氧基)、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基羰基和苯基(所述苯基未取代或被卤素原子取代))、苯基或5～10元芳族杂环基(所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被相同或不同的一种、两种或三种取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基磺酰基和4～7元非芳族杂环基)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(Xa-2)表示：
和
R2a是甲基(所述甲基未取代或被苯基取代)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(Xa-2)表示：
和
R2a是氢原子或叔丁基。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(Xa-3)表示：
和
R2a是氢原子。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(Xa-3)表示：
和
R2a是C1-3烷基。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(Xa-4)表示：
和
R2a是C1-3烷基。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(Xa-4)表示：
和
R2a是C3-6环烷基或苯基(所述苯基未取代或被卤素原子取代)。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(Xa-11)表示：
(其中R12a是氢原子或C1-3烷基)，并且R2a是C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被氰基取代)或C1-3卤代烷基。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(Xa-11)表示：
(其中R12a是C1-3卤代烷基)，并且R2a是C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被氰基取代)或C1-3卤代烷基。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(Xa-12)表示：
(其中R12a是氢原子或C1-3烷基)，并且R2a是C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被氰基取代)或C1-3卤代烷基。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(Xa-12)表示：
(其中R12a是氢原子)，并且R2a是C3-6环烷基。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(Xa-13)表示：
(其中R12a是氢原子)，并且R2a是C1-3烷基。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(Xa-5)表示：
和
R2a是甲基。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(XVIIIa)表示：
(其中R12a是氢原子)，并且R2a是甲基(所述甲基被苯基取代)或叔丁基。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(Xa-8)表示：
和
R2a是甲基。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(Xa-7)表示：
(其中R12a是氢原子)，并且R2a是C1-3烷基(所述C1-3烷基被5～6元芳族杂环基取代(所述5～6元芳族杂环基被C1-3烷基取代))。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(XVIa)表示：
(其中R12a是氢原子)，并且R2a是C1-3烷基(所述C1-3烷基被苯基或5～6元芳族杂环基取代(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基被C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代))或C2-6炔基。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(XVIa)表示：
(其中R12a是氢原子)，并且R2a是C1-3烷基(所述C1-3烷基被苯基或5～6元芳族杂环基取代(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基被C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代，并被卤素原子取代))。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(Xa-11)表示：
(其中R12a是C1-3烷基(所述C1-3烷基被氰基或5～6元芳族杂环基(所述5～6元芳族杂环基未取代或被C1-3烷基取代))或C3-6环烷基)，并且R2a是C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被氰基取代)或C1-3卤代烷基。
在取代基L3a和取代基R2a的另一个特别优选实施方式中，L3a由下式(XVIa)表示：
(其中R12a是C1-3烷基(所述C1-3烷基被选自下组的取代基取代：氰基、羟基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和苯基)、C3-6环烷基或苯基)，并且R2a是C1-3烷基(所述C1-3烷基被选自下组的取代基取代：氰基、羟基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和苯基)。
在na和取代基R3a的一个优选实施方式中，na是0、1或2，并且R3a是羟基、氨基、卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基(当na是2时，R3a可以相同或不同)。
在na和取代基R3a的另一个优选实施方式中，na是0、1或2，并且R3a是氨基甲酰基、羧基、C1-3卤代烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、单C1-3烷基氨基羰基、二C1-3烷基氨基羰基或C1-3烷基羰基氨基(当na是2时，R3a可以相同或不同)。
在na和取代基R3a的一个更优选实施方式中，na是0或1，并且R3a是C1-3烷基。
在na和取代基R3a的另一个更优选实施方式中，na是0或1，并且R3a是卤素原子。
在na和取代基R3a的另一个更优选实施方式中，na是0或1，并且R3a是氰基。
在na和取代基R3a的另一个更优选实施方式中，na是0或1，并且R3a是羟基。
在na和取代基R3a的另一个更优选实施方式中，na是2，并且R3a是卤素原子或C1-3烷基(R3a可以相同或不同)。
由于本发明的三环嘧啶化合物可良好地用作JAK抑制剂和针对某种疾病的预防性、治疗性和/或改良性试剂，其中抑制JAK对治疗所述疾病有效，所以可以提及下列化合物。
1a)以下式(Ia)表示的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物：
[其中R1a是氢原子或卤素原子，
Xa是CR9a(其中R9a是氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基)或氮原子，
Ya是CR10a(其中R10a是氢原子)，
所述环Aa由下式(IIa-1)或下式(IIa-2)表示：
(其中T1a是氮原子或CR4a，U1a是氮原子或CR5a，T2a是单键，并且E2a是氧原子或硫原子)，
所述环Ba是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃(所述C3-11环烷烃和所述C3-11环烯烃的成环亚甲基可以被羰基来取代)，3～11元非芳族杂环、C6-14芳族碳环或5～10元芳族杂环，
L1a是单键或C1-6亚烷基，
L2a是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基(所述C1-6亚烷基和所述C2-6亚烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基和氰基)、＝C(R15a)-(其中R15a是氢原子或氰基，并且连接所述环Ba和L2a的键是双键)或＝C(R15a)-CH2-(其中R15a是氢原子或氰基，并且连接所述环Ba和L2a的键是双键)，
L3a是单键或者由下式(XIVa-1)～(XIVa-15)或(XIIIa)中的任一个表示：
(其中E1a是氧原子或硫原子)，
当L3a是单键时，R2a是氢原子、卤素原子、叠氮基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～11元部分饱和芳族环状基团或8～11元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～11元部分饱和芳族环状基团和所述8～11元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a、取代基组V9a和C1-6烷基(所述C1-6烷基被C1-6烷氧基羰基氨基取代(所述C1-6烷氧基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)))，
当L3a不是单键时，R2a是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基和所述C2-6炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V6a和取代基组V9a)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～11元部分饱和芳族环状基团或8～11元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～11元部分饱和芳族环状基团和所述8～11元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a和取代基组V9a)，
na是0、1或2，
R3a是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基或C1-6烷基羰基氨基(当na是2时，R3a可以相同或不同)，
R4a和R5a各自独立地是氢原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述单C1-6烷基氨基和所述二C1-6烷基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3a)、C1-6烷氧基羰基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a)，
R6a是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3a)、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a)，
R12a和R13a各自独立地是氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V2a、取代基组V8a和取代基组V9a)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～14元部分饱和芳族环状基团或8～14元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～14元部分饱和芳族环状基团和所述8～14元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a或取代基组V9a)]。
2a)如1a)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中R1a是氢原子或卤素原子，
Xa是CR9a(其中R9a是氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基)或氮原子，
Ya是CR10a(其中R10a是氢原子)，
所述环Aa由下式(IIa-1)或下式(IIa-2)表示：
(其中T1a是氮原子或CR4a，U1a是氮原子或CR5a，T2a是单键，E2a是氧原子或硫原子，并且R6a是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3a)、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1a))，
L1a是单键或C1-3亚烷基，
L2a是单键、C1-6亚烷基或C1-6卤代亚烷基(所述C1-6亚烷基和所述C1-6卤代亚烷基未取代或者被羟基或氰基取代)，
所述环Ba是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃、3～11元非芳族杂环、C6-14芳族碳环或5～10元芳族杂环，
na是0或1，R3a是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷基磺酰基，和
L3a是单键，并且R2a是氢原子、卤素原子、C3-6环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a)，或
L3a由下式(Va-1)～(Va-11)中任一个表示：
(其中E1a是氧原子，并且R12a和R13a各自独立地是氢原子或C1-6烷基)，并且R2a是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V5a)、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a)，和
R4a和R5a各自独立地是氢原子、氨基、氨基甲酰基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基磺酰基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基。
3a)如2a)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中R1a是氢原子。
4a)如2a)或3a)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中Ya是CR10a(其中R10a是氢原子)。
5a)如2a)～4a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中Xa是氮原子或CR9a(其中R9a是氢原子、卤素原子或氰基)。
6a)如2a)～5a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中Xa是CR9a(其中R9a是氢原子)。
7a)如2a)～6a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Aa由下式(IVa-1)～(IVa-3)中任一个表示：
(其中E2a是氧原子或硫原子、R4a是氢原子、氨基、氨基甲酰基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基磺酰基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基，并且R6a是氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基)。
8a)如2a)～7a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Aa由下式(VIIIa-1)～(VIIIa-5)中任一个表示：
9a)如2a)～8a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L1a是单键。
10a)如2a)～9a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L2a是单键或C1-3亚烷基(所述C1-3亚烷基未取代或被氰基取代)或C1-3卤代亚烷基。
11a)如2a)～9a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L2a是单键或亚甲基。
12a)如2a)～11a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Ba是C4-7环烷烃、苯或4～7元非芳族杂环。
13a)如2a)～11a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Ba是环己烷、苯或哌啶。
14a)如2a)～11a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Ba是螺[2,5]辛烷或金刚烷。
15a)如2a)～11a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Ba是环己烷。
16a)如2a)～15a)中任一项所述的化合物，其中na是0或1，并且R3a是甲基。
17a)如2a)～15a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中na是0或1，并且R3a是卤素原子。
18a)如2a)～15a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中na是0或1，并且R3a是氰基。
19a)如2a)～15a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中na是0或1，并且R3a是羟基。
20a)如2a)～15a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中na是0。
21a)如2a)～20a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a是单键，并且R2a是氢原子。
22a)如2a)～20a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a是单键，并且R2a是卤素原子。
23a)如2a)～20a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a是单键，并且R2a是C3-6环烷基或3～11元非芳族杂环基(所述C3-6环烷基和所述3～11元非芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氰基、卤素原子、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被羟基或氰基取代)、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、单C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基(所述单C1-6烷基氨基羰基和所述C1-6烷基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、4～7元非芳族杂环基和苯基(所述苯基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子和C1-6卤代烷基))。
24a)如23a)所述化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a是单键，并且R2a是环己基或环戊基(所述环己基和所述环戊基未取代或者被C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代)。
25a)如23a)所述化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a是单键，并且R2a是氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、1,1-二氧硫代吗啉基、噻唑烷基、哌啶基、氧代哌啶基或二氢吲哚基(所述氮杂环丁烷基、所述吡咯烷基、所述哌啶基、所述吗啉基、所述1,1-二氧硫代吗啉基、所述噻唑烷基、所述哌啶基、所述氧代哌啶基和所述二氢吲哚基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氰基、卤素原子、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被羟基或氰基取代)、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、单C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基(所述单C1-6烷基氨基羰基和所述C1-6烷基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、4～7元非芳族杂环基和苯基(所述苯基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子和C1-6卤代烷基))。
26a)如2a)～20a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a是单键，并且R2a是苯基或5～10元芳族杂环基(所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二C1-3烷基氨基(所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基和所述二C1-3烷基氨基未取代或者被羟基或氰基取代)、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、4～7元非芳族杂环基和5～6元芳族杂环基)。
27a)如2a)～20a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a是单键，并且R2a是苯基或5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种、两种或三种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、C1-6烷基磺酰基(所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述单C1-3烷基氨基、所述二C1-3烷基氨基和所述C1-6烷基磺酰基未取代或者被羟基或氰基取代)、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基和C1-6卤代烷基磺酰基)。
28a)如27a)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a是单键，并且R2a是苯基(所述苯基未取代或者被一种、两种或三种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基(所述C1-3烷氧基未取代或者被羟基或氰基取代)、C1-3烷硫基、C1-3烷基磺酰基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷硫基、二C1-3烷基氨基(所述二C1-3烷基氨基未取代或被氰基取代)、氨基甲酰基和5～6元芳族杂环基)。
29a)如27a)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a是单键，并且R2a是呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吲唑基、喹喔啉基、噁唑基、苯并噻唑基、三唑基或吡啶基(所述呋喃基、所述噻吩基、所述吡唑基、所述异噁唑基、所述噻唑基、所述噻二唑基、所述吲唑基、所述喹喔啉基、所述噁唑基、所述苯并噻唑基、所述三唑基和所述吡啶基未取代或者被相同或不同的一种、两种或三种取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被羟基取代)、C1-3卤代烷基、羟基、C1-3烷氧基、4～7元非芳族杂环基和C1-3卤代烷氧基)。
30a)如2a)～20a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由下式(XIa-1)或(XIa-2)表示：
和
R2a是甲基(所述甲基未取代或者被氰基或苯基取代)。
31a)如2a)～20a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由式(Xa-1)表示：
和
R2a是氢原子、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被氰基取代)、C1-3卤代烷基、4～7元非芳族杂环基或苯基(所述4～7元非芳族杂环基和所述苯基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、卤素原子、C1-3烷基和C1-3卤代烷基)。
32a)如2a)～20a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由式(Xa-10)表示：
(其中E1a是NR11a(其中R11a是羟基))，并且R2a是氢原子。
33a)如2a)～20a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由式(Xa-2)表示：
和
R2a是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被苯基取代)。
34a)如2a)～20a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由式(Xa-3)表示：
和
R2a是氢原子。
35a)如2a)～20a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由式(Xa-3)表示：
和
R2a是C1-3烷基。
36a)如2a)～20a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由式(Xa-4)表示：
和
R2a是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基或苯基(所述苯基未取代或被卤素原子取代)。
37a)如2a)～20a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由式(Xa-7)表示：
(其中R12a是氢原子)，并且R2a是氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氰基和苯基(所述苯基未取代或者被卤素原子或氰基取代))、C3-6环烷基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或被选自下组的取代基取代：C1-3烷基、C1-3卤代烷基和卤素原子)。
38a)如2a)～20a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由式(XVIa)表示：
(其中R12a是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基)，并且
R2a是氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、氰基、C1-3烷氧基、单C1-3烷基氨基羰基(所述单C1-3烷基氨基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、4～7元非芳族杂环基和苯基(所述苯基未取代或被卤素原子取代)))、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、氰基和C1-3烷氧基)、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基磺酰基、4～7元非芳族杂环基和苯基(所述苯基未取代或被卤素原子取代))。
39a)如2a)～20a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由式(XVIa)表示：
(其中R12a是氢原子或C1-3烷基)，并且R2a是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基被选自羟基和氰基的取代基取代，并且被选自下组的取代基取代：苯基和5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-3烷氧基和C1-3烷硫基))。
40a)如2a)～20a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由式(Xa-11)表示：
(其中R12a是氢原子、C1-3烷基或C1-3卤代烷基)，并且R2a是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被氰基取代)或C1-6卤代烷基。
41a)如2a)～20a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由式(Xa-12)表示：
(其中R12a是氢原子或C1-3烷基)，并且R2a是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被氰基取代)、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基。
42a)如2a)～20a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由式(Xa-13)表示：
(其中R12a是氢原子)，并且R2a是C1-6烷基。
43a)如1a)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中R1a是氢原子，
Xa是CR9a(其中R9a是氢原子)，
Ya是CR10a(其中R10a是氢原子)，
所述环Aa由下式(VIIIa-1)～(VIIIa-5)中任一个表示：
L1a是单键，
所述环Ba是C4-7环烷烃(所述C4-7环烷烃的成环亚甲基可以被羰基取代)或4～7元非芳族杂环，
na是0或1，
R3a是羟基、氰基、卤素原子或C1-3烷基，
L2a是单键、C1-6亚烷基(所述C1-6亚烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基和氰基)、C1-6卤代亚烷基、C2-6亚烯基(所述C1-6卤代亚烷基和所述C2-6亚烯基未取代或者被一个或两个氰基取代)、＝C(R15a)-(其中R15a是氢原子或氰基，并且连接所述环Ba和L2a的键是双键)或＝C(R15a)-CH2-(其中R15a是氢原子或氰基，并且连接所述环Ba和L2a的键是双键)。
44a)如43a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Ba是环己烷或哌啶。
45a)如43a)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L2a是单键、C1-3亚烷基、C2-3亚烯基(所述C1-3亚烷基和所述C2-3亚烯基未取代或者被一个或两个氰基取代)或C1-3卤代亚烷基。
46a)如43a)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中na是0。
47a)如1a)或43a)～46a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a是单键，
R2a是氢原子、卤素原子、叠氮基、3～11元非芳族杂环基、苯基、5～10元芳族杂环基或8～11元部分饱和芳族环状基团(所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基、所述5～10元芳族杂环基和所述8～11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种、两种或三种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、卤素原子、氰基、硝基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、单C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基(所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基、所述C1-6烷基羰基氨基和所述C1-6烷氧基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基)。
48a)如1a)或43a)～46a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中R2a是3～11元非芳族杂环基(所述3～11元非芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、卤素原子、羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被选自下组的取代基取代：氰基、羟基和C1-6烷氧基羰基氨基)、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、单C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、C1-3烷基磺酰基、单C1-3烷基氨基羰基、二C1-3烷基氨基羰基、单C1-3烷基氨基磺酰基、二C1-3烷基氨基磺酰基、C1-3烷基羰基氨基和C1-6烷氧基羰基氨基(所述C1-3烷氧基、所述单C1-3烷基氨基、所述二C1-3烷基氨基、所述C1-3烷基磺酰基、所述单C1-3烷基氨基羰基、所述二C1-3烷基氨基羰基、所述单C1-3烷基氨基磺酰基、所述二C1-3烷基氨基磺酰基、所述C1-3烷基羰基氨基和所述C1-6烷氧基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代(所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)或者被或氰基取代))。
49a)如1a)或43a)～46a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由式(XVIa)表示：
(其中R12a是氢原子、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或者被选自下组的取代基取代：羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和苯基)、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基或苯基(所述苯基未取代或者被卤素原子或氰基取代))，和
R2a是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、氰基、C1-3烷氧基、单C1-3烷基氨基羰基(所述C1-3烷氧基和所述单C1-3烷基氨基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、C3-6环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基和5～10元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷硫基、C1-3卤代烷基磺酰基和4～7元非芳族杂环基))、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基、萘基、5～10元芳族杂环基、8～11元部分饱和芳族环状基团或8～11元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-6环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基、所述萘基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～11元部分饱和芳族环状基团和所述8～11元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷硫基、C1-3卤代烷基磺酰基和4～7元非芳族杂环基)。
50a)如1a)或43a)～46a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由下式(XXa-1)～(XXa-3)中任一个表示：
(其中R12a是氢原子、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被氰基取代)或C1-3卤代烷基)，并且R2a是氢原子、C1-3烷基或C1-3卤代烷基(所述C1-3烷基和所述C1-3卤代烷基被选自羟基和氰基的取代基取代，并且被选自下组的取代基取代：3～11元非芳族杂环基、苯基和5～10元芳族杂环基(所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3烷硫基))。
51a)如1a)或43a)～46a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由下式(XXVIa-1)～(XXVIa-5)中任一个表示：
(其中E1a是氧原子，R12a是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被选自下组的取代基取代：氰基、羟基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和苯基)、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或苯基(所述苯基未取代或者被卤素原子或氰基取代))，和
R2a是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被选自下组的取代基取代：氰基、羟基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和苯基)、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或苯基(所述苯基未取代或被卤素原子取代))。
52a)如1a)或43a)～46a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由式(Xa-11)表示：
(其中R12a是氢原子、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或者被氰基或5～6元芳族杂环基取代(所述5～6元芳族杂环基未取代或被C1-3烷基取代))、C1-3卤代烷基或C3-6环烷基)，并且R2a是C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被氰基取代)或C1-3卤代烷基。
53a)如1a)或43a)～46a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由式(Xa-5)表示：
和
R2a是C1-3烷基。
54a)如1a)或43a)～46a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由式(Xa-6)表示：
和
R2a是氢原子。
55a)如1a)或43a)～46a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由式(XVIIIa)表示：
(其中R12a是氢原子)，并且R2a是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被苯基取代)。
56a)如1a)或43a)～46a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3a由式(Xa-8)表示：
和
R2a是C1-3烷基。
57a)如1a)、2a)或43a)～56a)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，所述化合物由下式(XXIIa-1)或(XXIIa-2)表示：
58a)由式(XIIa)表示的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物：
其中Xa是CR9a(其中R9a是氢原子、卤素原子或氰基)，并且所述环Aa和B1a是下表a1所示的任意组合。
表a1中的符号表示下列取代基。
表a1
59a)由式(XIIa-1)表示的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物：
其中Xa是CR9a(其中R9a是氢原子、卤素原子或氰基)，并且所述环Aa和B2a是下表a2所示的任意组合。
表a2中的符号表示下列取代基。
表a2
60a)由式(XIIa-2)表示的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物：
其中Xa是CR9a(其中R9a是氢原子、卤素原子或氰基)，并且所述环Aa和B3a是下表a3所示的任意组合。
表a3中的符号表示下列取代基。
表a3
61a)由式(XIIa-3)表示的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物：
其中Xa是CR9a(其中R9a是氢原子、卤素原子或氰基)，所述环Aa和B4a是下表a4所示的任意组合。
表a4中的符号表示下列取代基。
表a4
62a)具有如58a)～61a)中任一项所述的取代基组合的所述化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中Xa转化成氮原子。
下面描述由式(Ib)表示的本发明的三环吡啶化合物。
首先描述所述环Ab如何稠合到本发明的三环吡啶化合物上。
如式(Ib)所示，所述环Ab稠合到所述吡啶环上，从而有两个共有的碳原子，并且环Ab通过式(Ia)中环Ab的氮原子连接到L1b上。
因此，当所述环Ab由式(IIb)表示时，
整体化合物分子如式(Ib)-2所示，
并且，当所述环Ab由式(IIIb)表示时，
整体分子如式(Ib)-3所示，
并且，当所述环Ab由式(IVb)表示时，
整体分子如式(Ib)-4所示。
本发明中，表示L3b的化学式指示了所述化学式的左侧末端连接到L2b，并且所述化学式的右侧末端连接到R2b。
本发明中，L1b、L2b和R3b可以连接到式(Ib)中的环Bb，所述连接可以在环Ba的任意位置，而没有特定限制。
然后描述各自取代基的优选结构。
在取代基R1b的一个优选实施方式中，所述取代基R1b是氢原子或卤素原子。
在取代基R1b的一个更优选实施方式中，所述取代基R1b是氢原子。
在取代基Xb的一个优选实施方式中，所述取代基Xb是氮原子或CR15b(其中R15b是氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基)。
在取代基Xb的一个更优选实施方式中，所述取代基Xb是氮原子或CR15b(其中R15b是氢原子)。
在取代基Xb的另一个更优选实施方式中，所述取代基Xb是CR15b(其中R15b是卤素原子)。
在取代基Xb的另一个优选实施方式中，所述取代基Xb是CR15b(其中R15b是氢原子)。
在取代基Yb的一个优选实施方式中，所述取代基Yb是CR16b(其中R16b是氢原子)。
在环Ab的一个优选实施方式中，所述环Ab由下式(IXb-1)或(IXb-2)表示：
(其中E2b是氧原子、硫原子或NR17b，并且R6b和R8b各自独立地是氢原子、氨基、氨基甲酰基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基(所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基和所述C1-6烷基磺酰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b))。
在环Ab的另一个优选实施方式中，所述环Ab由下式(Xb-1)～(Xb-10)中任一个表示：
(其中E2b是氧原子、硫原子或NR17b，并且R4b、R5b、R6b、R8b和R9b各自独立地是氢原子、氨基、氨基甲酰基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基(所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷基羰基和所述C1-6烷基磺酰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，并且R10b是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b))。
在环Ab的一个更优选实施方式中，所述环Ab由下式(IXb-1)或(IXb-2)表示：
(其中E2b是氧原子，R6b和R8b各自独立地是氢原子、卤素原子或C1-3烷基)。
在环Ab的另一个更优选实施方式中，所述环Ab由下式(XXIIIb-1)～(XXIIIb-5)中任一个表示：
(其中E2b是氧原子，R4b、R5b、R8b和R9b各自独立地是氢原子、卤素原子或C1-3烷基，并且R10b是氢原子或C1-3烷基)。
在环Ab的另一个更优选实施方式中，所述环Ab由式(XXIVb)表示：
(其中R10b是氢原子或C1-3烷基)。
在环Ab的另一个更优选实施方式中，所述环Ab由式(XXIVb)表示：
(其中R10b是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、二C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基羰基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、C1-3烷基和C1-3卤代烷基))、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或4～7元非芳族杂环基)。
在环Ab的另一个更优选实施方式中，所述环Ab由式(XIVb)表示：
(其中R4b和R5b各自独立地是氢原子或C1-3烷基，和R10b是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、二C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基羰基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基)、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或4～7元非芳族杂环基)。
在环Ab的另一个优选的实施方式中，所述环Ab由下式(XIb)表示：
(其中R6b和R8b各自独立地是氢原子、卤素原子或C1-3烷基)。
在环Ab的另一个优选实施方式中，所述环Ab由下式(XIIb)表示：
(其中R8b是氢原子、卤素原子或C1-3烷基)。
在环Ab的另一个优选实施方式中，所述环Ab由下式(XIIIb)表示：
(其中R4b是氢原子、卤素原子或C1-3烷基)。
在环Ab的另一个优选实施方式中，所述环Ab由下式(XIVb)表示：
(其中R4b、R5b和R10b各自独立地是氢原子或C1-3烷基)。
在环Ab的另一个优选实施方式中，所述环Ab由下式(XXIVb)表示：
(其中R10b是氢原子)。
在环Ab的另一个优选实施方式中，所述环Ab由下式(XXIVb)表示：
(其中R10b是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、二C1-3烷基氨基和4～7元非芳族杂环基)、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或4～7元非芳族杂环基)。
在环Ab的一个特别优选的实施方式中，所述环Ab由下式(XIb)表示：
(其中R6b是氢原子、卤素原子或C1-3烷基，并且R8b是氢原子)。
在环Ab的另一个特别优选的实施方式中，所述环Ab由下式(XIIb)表示：
(其中R8b是氢原子)。
在环Ab的另一个特别优选的实施方式中，所述环Ab由下式(XIIIb)表示：
(其中R4b是氢原子)。
在环Ab的另一个特别优选的实施方式中，所述环Ab由下式(XIVb)表示：
(其中R4b、R5b和R10b各自是氢原子)。
在取代基L1b的一个优选实施方式中，所述取代基L1b是单键或C1-3亚烷基。
在取代基L1b的一个更优选实施方式中，所述取代基L1b是单键或亚甲基。
在取代基L1b的另一个优选实施方式中，所述取代基L1b是单键。
在环Bb的一个优选实施方式中，所述环Bb是C3-11环烷烃、3～11元非芳族杂环、苯或5～10元芳族杂环。
在环Bb的一个更优选实施方式中，所述环Bb是C4-7环烷烃、4～7元非芳族杂环或5～6元芳族杂环。
在环Bb的另一个更优选实施方式中，所述环Bb是金刚烷。
在环Bb另一个优选实施方式中，所述环Bb是C4-7环烷烃或4～7元非芳族杂环。
在环Bb的一个特别优选实施方式中，所述环Bb是环己烷或哌啶。
在取代基L2b的一个优选实施方式中，所述取代基L2b是单键、C1-3亚烷基或C1-3卤代亚烷基(所述C1-3亚烷基和所述C1-3卤代亚烷基被氰基取代)。
在取代基L2b的另一个优选实施方式中，所述取代基L2b是C1-3亚烷基、C1-3卤代亚烷基(所述C1-3亚烷基和所述C1-3卤代亚烷基未取代或被羟基取代)或C2-6亚烯基(所述C2-6亚烯基未取代或被氰基取代)。
在取代基L2b的另一个优选实施方式中，所述取代基L2b是C1-6亚烷基(所述C1-6亚烷基未取代或者被一个或两个氰基取代)或C1-6卤代亚烷基。
在取代基L2b的一个更优选实施方式中，所述取代基L2b是单键或C1-3亚烷基。
在取代基L2b的另一个更优选实施方式中，所述取代基L2b是C1-3亚烷基(所述C1-3亚烷基被氰基取代)或C1-3卤代亚烷基。
在取代基L2b的另一个更优选实施方式中，所述取代基L2b是C2-3亚烯基(所述C2-3亚烯基被氰基取代)。
在取代基L2b的另一个优选实施方式中，L2b是单键或亚甲基。
在取代基L3b和取代基R2b的一个优选实施方式中，L3b是单键，并且R2b是氢原子、卤素原子、C3-6环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基或5～10元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)。
在取代基L3b和取代基R2b的一个优选实施方式中，L3b是单键，并且R2b是氢原子、卤素原子、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基、萘基、5～10元芳族杂环基或8～11元部分饱和芳族环状基团(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基、所述萘基、所述5～10元芳族杂环基和所述8～11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b和取代基组V9b)。
在取代基L3b和取代基R2b的另一个优选实施方式中，L3b由下式(VIb-1)～(VIb-11)中任一个表示：
(其中E1b是氧原子或硫原子，并且R12b和R13b各自独立地是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基)，并且R2b是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V5b)、C2-6烯基、C3-6环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基或5～10元芳族杂环基(所述C2-6烯基、所述C3-6环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b)。
在取代基L3b和取代基R2b的另一个优选实施方式中，L3b由下式(VIb-1)～(VIb-11)中任一个表示：
(其中E1b是氧原子或硫原子，并且R12b和R13b各自独立地是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、羟基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基))，并且R2b是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基(所述C1-6烷基和所述C2-6烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V6b和取代基组V9b)、C3-6环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基、5～10元芳族杂环基或8～11元部分饱和芳族环状基团(所述C3-6环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基、所述5～10元芳族杂环基和所述8～11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b和取代基组V9b)。
在取代基L3b和取代基R2b的另一个更优选实施方式中，L3b是单键，并且R2b是氢原子、卤素原子、C3-6环烷基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)。
在取代基L3b和取代基R2b的另一个更优选实施方式中，L3b是单键，和R2b是氢原子、卤素原子、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～10元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)。
在取代基L3b和取代基R2b的另一个更优选实施方式中，L3b是单键，并且R2b是4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基(所述C1-6烷基和所述C1-6烷氧基被羟基或氰基取代)、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基(所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基和所述C1-6烷基羰基氨基被一种或多种相同或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、苯基、5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基原子和C1-6卤代烷基))。
在取代基L3b和取代基R2b的另一个更优选实施方式中，L3b是单键，并且R2b是8～11元部分饱和芳族环状基团(所述8～11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、卤素原子、氰基、硝基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基和C1-6烷氧基羰基)。
在取代基L3b和取代基R2b的另一个更优选实施方式中，L3b由下式(XVb-1)～(XVb-9)中任一个表示：
(其中R12b是氢原子或C1-3烷基)，并且R2b是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、四唑基、氰基、硝基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-3烷基磺酰基、C1-3卤代烷基磺酰基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基)。
在取代基L3b和取代基R2b的另一个更优选实施方式中，L3b由下式(XVb-1)～(XVb-9)中任一个表示：
(其中R12b是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基)，并且R2b是C1-6烷基(所述C1-6烷基被选自下组的取代基取代：C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基被一种或多种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子和氰基))、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-6烷氧基羰基)。
在取代基L3b和取代基R2b的另一个更优选实施方式中，L3b由下式(XXXIVb-1)～(XXXIVb-3)中任一个表示：
(其中R12b是C1-6烷基(所述C1-6烷基被选自下组的取代基取代：氰基、羟基和苯基))，并且R2b是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、氰基和苯基)或C1-6卤代烷基。
在取代基L3b和R2b的另一个优选实施方式中，L3b是单键，并且R2b是氢原子、苯基(所述苯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基)。
在取代基L3b和R2b的另一个优选实施方式中，L3b是单键，并且R2b是氢原子、C3-6环烷基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基羰基)。
在取代基L3b和R2b的另一个优选实施方式中，L3b是单键，并且R2b是二氢吲哚基。
在取代基L3b和R2b的另一个优选实施方式中，L3b是单键，并且R2b是4～7元非芳族杂环基(所述4～7元非芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6烷氧基羰基)。
在取代基L3b和R2b的另一个优选实施方式中，L3b是单键，并且R2b是4～7元非芳族杂环基(所述4～7元非芳族杂环基被C1-6烷基取代(所述C1-6烷基被氰基取代)。
在取代基L3b和R2b的另一个优选实施方式中，L3b是单键，并且R2b是8～11元部分饱和芳族环状基团(所述8～11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)。
在取代基L3b和R2b的另一个优选实施方式中，L3b由下式(VIIIb-1)或(VIIIb-2)表示：
和
R2b是C1-6烷基或C1-3卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-3卤代烷基未取代或者被氰基或C3-6环烷基取代)。
在取代基L3b和R2b的另一个优选实施方式中，L3b由下式(VIIIb-1)或(VIIIb-2)表示：
和
R2b是C1-3烷基(所述C1-3烷基被苯基取代)。
在取代基L3b和R2b的另一个优选实施方式中，L3b由下式(VIIIb-1)或(VIIIb-2)表示：
和
R2b是C1-3烷基(所述C1-3烷基被苯基取代(所述苯基被卤素原子取代))、C3-6环烷基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-6烷基和C1-3卤代烷基)。
在取代基L3b和R2b的另一个优选实施方式中，L3b由下式(XXVb)表示：
(其中R12b是氢原子)，并且R2b是苯基或5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或被选自下组的取代基取代：C1-3烷基和C1-3卤代烷基)。
在取代基L3b和R2b的另一个优选实施方式中，L3b由下式(XXVIb)表示：
和
R2b是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被苯基取代)。
在取代基L3b和R2b的另一个优选实施方式中，L3b由下式(XXVIIb)表示：
和
R2b是氢原子或C1-3烷基。
在取代基L3b和R2b的另一个优选实施方式中，L3b由下式(XXXVb)表示：
(其中R12b是C1-3卤代烷基)，并且R2b是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被氰基取代)或C1-6卤代烷基。
在取代基L3b和R2b的另一个优选实施方式中，L3b由下式(XXXIIb)表示：
(其中R12b是氢原子或C1-3烷基)，并且R2b是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基)。
在取代基L3b和R2b的另一个优选实施方式中，L3b由下式(XXXIIb)表示：
(其中R12b是C1-3卤代烷基)，并且R2b是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基)。
在取代基L3b和R2b的另一个优选实施方式中，L3b由下式(XXXIIb)表示：
(其中R12b是氢原子或C1-3烷基)，并且R2b是C1-6烷基(所述C1-6烷基被C3-6环烷基取代(所述C3-6环烷基被羟基取代))、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-6烷氧基羰基)。
在取代基L3b和R2b的另一个优选实施方式中，L3b由下式(XXXIIb)表示：
(其中R12b是C1-3烷基(所述C1-3烷基被选自下组的取代基取代：氰基、羟基和苯基))，并且R2b是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、氰基和苯基)或C1-6卤代烷基。
在取代基L3b和R2b的一个特别优选实施方式中，L3b是单键，并且R2b是氢原子或苯基(所述苯基未取代或者被一种或多种相同或不同的卤素原子取代，所述卤素原子选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)。
在取代基L3b和R2b的另一个特别优选实施方式中，L3b是单键，并且R2b是苯基(所述苯基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基和C1-3卤代烷基)。
在取代基L3b和R2b的另一个特别优选实施方式中，L3b是单键，并且R2b是5～6元芳族杂环基(所述5～6元芳族杂环基未取代或被选自下组的取代基取代：卤素原子、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基羰基)。
在取代基L3b和R2b的另一个特别优选实施方式中，L3b是单键，并且R2b是C3-6环烷基。
在取代基L3b和R2b的另一个特别优选实施方式中，L3b是单键，并且R2b是4～7元非芳族杂环基(所述4～7元非芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基)。
在取代基L3b和R2b的另一个特别优选实施方式中，L3b由下式(VIIIb-1)或(VIIIb-2)表示：
并且R2b是甲基(所述甲基未取代或被选自下组的取代基取代：氰基、环丙基、或三氟甲基)或异丁基。
在取代基L3b和R2b的另一个特别优选实施方式中，L3b由下式(VIIIb-1)或(VIIIb-2)表示：
并且R2b是苯基(所述苯基未取代或被选自下组的取代基取代：卤素原子、氰基和C1-3卤代烷基)或5～6元芳族杂环基(所述5～6元芳族杂环基未取代或被卤素原子取代)。
在取代基L3b和R2b的另一个特别优选实施方式中，L3b由下式(XXXIIb)表示：
(其中R12b是氢原子)，并且R2b是C3-6环烷基或4～7元非芳族杂环基(所述C3-6环烷基和所述4～7元非芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-6烷氧基羰基)。
在nb和取代基R3b的一个优选实施方式中，nb是0、1或2，并且R3b是羟基、氨基、卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基(当nb是2时，R3b可以相同或不同)。
在nb和取代基R3b的一个更优选实施方式中，nb是0或1，并且R3b是C1-3烷基。
由于本发明的三环吡啶化合物可良好地用作JAK抑制剂和针对某种疾病的预防性、治疗性和/或改良性试剂，其中抑制JAK对治疗所述疾病有效，所以可以提及下列化合物。
1b)以下式(Ib)表示的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物：
[其中R1b是氢原子或卤素原子，
Xb是氮原子或CR15b(其中R15b是氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基)，
Yb是CR16b(其中R16b是氢原子)，
所述环Ab由下式(IIb)表示：
(其中T1b是CR4bR5b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2，U1b是氮原子或CR6b，和W1b是氮原子或CR8b)，下式(IIIb)：
(其中T2b是CR4b，U2b是氮原子或CR6b，和W2b是CR8bR9b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、NR10b、氧原子、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2(前提是当U2b是CR6b时，W2b不是C(＝O)))或下式(IVb)：
(其中T3b是CR4bR5b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2，U3b是CR6bR7b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、NR10b、氧原子、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2，和W3b是CR8bR9b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、NR11b、氧原子、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2(前提是当T3b是CR4bR5b和U3b是CR6bR7b时，W3b不是CR8bR9b))，
L1b是单键或C1-3亚烷基，
L2b是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基(所述C1-6亚烷基、所述C2-6亚烯基和所述C2-6亚炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，
所述环Bb是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃、3～11元非芳族杂环、C6-14芳族碳环或5～10元芳族杂环，
nb是0或1，
R3b是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷基磺酰基，和
L3b是单键或者由下式(XXIIb-1)～(XXIIb-15)中任一个表示：
(其中E1b是氧原子或硫原子)，
当L3b是单键时，R2b是氢原子、卤素原子、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～11元部分饱和芳族环状基团或8～11元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～11元部分饱和芳族环状基团和所述8～11元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b和取代基组V9b)，
当L3b不是单键时，R2b是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基(所述C1-6烷基和所述C2-6烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V6b和取代基组V9b)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～11元部分饱和芳族环状基团或8～11元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～11元部分饱和芳族环状基团和所述8～11元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b和取代基组V9b)。
nb是0、1或2，
R3b是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基或C1-6烷基羰基氨基(当nb是2时，R3b可以相同或不同)，
R4b、R5b、R6b、R7b、R8b和R9b各自独立地是氢原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述单C1-6烷基氨基和所述二C1-6烷基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C1-6烷氧基羰基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，
R10b和R11b各自独立地是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基羰基和所述二C1-6烷基氨基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，
R12b和R13b独立地是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b、取代基组V8b和取代基组V9b)，和
R17b是氢原子、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基]。
2b)如1b)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中R1b是氢原子或卤素原子，
Xb是氮原子或CR15b(其中R15b是氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基)，
Yb是CR16b(其中R16b是氢原子)，
所述环Ab由下式(IIb)表示：
(其中T1b是CR4bR5b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2，U1b是氮原子或CR6b，和W1b是氮原子或CR8b)，下式(IIIb)：
(其中T2b是CR4b，U2b是氮原子或CR6b，和W2b是CR8bR9b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、NR10b、氧原子、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2(前提是当U2b是CR6b时，W2b不是C(＝O)))或下式(IVb)：
(其中T3b是CR4bR5b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2，U3b是CR6bR7b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、NR10b、氧原子、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2，和W3b是CR8bR9b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、NR11b、氧原子、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2(前提是当T3b是CR4bR5b和U3b是CR6bR7b时，W3b不是CR8bR9b))，
L1b是单键或C1-3亚烷基，
L2b是单键、C1-6亚烷基或C1-6卤代亚烷基(所述C1-6亚烷基和所述C1-6卤代亚烷基未取代或者被一个或多个羟基或一个或多个氰基取代)，
所述环Bb是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃、3～11元非芳族杂环、C6-14芳族碳环或5～10元芳族杂环，
nb是0或1，
R3b是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷基磺酰基，
L3b是单键，并且R2b是氢原子、卤素原子、C3-6环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b)，或
L3b由下式(VIb-1)～(VIb-11)中任一个表示：
(其中E1b是氧原子，并且R12b和R13b各自独立地是氢原子或C1-6烷基)，并且R2b是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V5b)、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b)，
R4b、R5b、R6b、R7b、R8b和R9b各自独立地是氢原子、氨基、氨基甲酰基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，
R10b和R11b各自独立地是氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基磺酰基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，和
R17b是氢原子、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
3b)如1b)或2b)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中R1b是氢原子。
4b)如1b)～3b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中Xb是氮原子或CR15b(其中R15b是氢原子、卤素原子或氰基)或氮原子。
5b)如1b)～4b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中Xb是氮原子或CR15b(其中R15b是氢原子)。
6b)如1b)～5b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中Yb是CR16b(其中R16b是氢原子)。
7b)如1b)～6b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Ab由下式(VIIb-1)～(VIIb-7)中任一个表示：
(其中E2b是氧原子或硫原子，R4b、R5b、R6b、R8b和R9b各自独立地是氢原子、氨基、氨基甲酰基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基磺酰基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基，并且R10b是氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基磺酰基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基)。
8b)如1b)～6b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Ab由下式(XXVIIIb)表示：
(其中E2b和E3b各自独立地是氧原子或硫原子，并且R10b是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、二C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基羰基、C3-6环烷基和4～7元非芳族杂环基)、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或4～7元非芳族杂环基)。
9b)如1b)～7b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Ab由下式(XVIb-1)～(XVIb-7)中任一个表示：
(其中R4b是氢原子或甲基)。
10b)如1b)～6b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Ab由下式(XXIXb-1)或(XXIXb-2)中任一个表示：
(其中E2b和E3b是氧原子，R6b是氢原子、卤素原子或C1-3烷基，并且R8b和R10b是氢原子)。
11b)如1b)～10b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L1a是单键。
12b)如1b)～11b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L2b是单键或C1-6亚烷基、C1-6亚烯基(所述C1-6亚烷基和所述C1-6亚烯基未取代或被氰基取代)或C1-6卤代亚烷基。
13b)如1b)～11b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L2b是单键或C1-3亚烷基。
14b)如1b)～11b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L2b是单键或亚甲基。
15b)如1b)～14b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Bb是C4-7环烷烃或4～7元非芳族杂环。
16b)如1b)～14b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中所述环Bb是环己烷或哌啶。
17b)如1b)～16b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中nb是0或1，并且R3b是甲基。
18b)如1b)～17b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b是单键，并且R2b是氢原子、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)。
19b)如1b)～17b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b是单键，和R2b是氢原子、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基羰基(所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基和所述C1-6烷氧基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子和氰基))。
20b)如1b)～17b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b是单键，并且R2b是氢原子或苯基(所述苯基未取代或者被一个或两个卤素原子取代)。
21b)如1b)～17b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b是单键，并且R2b是C3-6环烷基。
22b)如1b)～17b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b是单键，和R2b是4～7元非芳族杂环基(所述4～7元非芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被氰基取代)、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6烷氧基羰基)。
23b)如1b)～17b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b由下式(XIXb-1)～(XIXb-7)中任一个表示：
(其中E1b是氧原子，并且R12b是氢原子或C1-3烷基)，和
R2b是氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或被选自下组的取代基取代：氰基、羟基、C3-6环烷基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基磺酰基和C1-3卤代烷基磺酰基))、C3-6环烷基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基磺酰基和C1-3卤代烷基磺酰基)。
24b)如1b)～17b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b由下式(VIIIb-1)或(VIIIb-2)表示：
并且R2b是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被选自下组的取代基取代：氰基、C3-6环烷基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述苯基、所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子和氰基))或C1-3卤代烷基。
25b)如1b)～17b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b由下式(VIIIb-1)或(VIIIb-2)表示：
并且R2b是甲基(所述甲基未取代或者被氰基、环丙基或三氟甲基取代)或异丁基。
26b)如1b)～17b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b由式(XXVIb)表示：
并且R2b是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被氰基或苯基取代)。
27b)如1b)～17b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b由式(XXVb)表示：
(其中R12b是氢原子)，和R2b是苯基或5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代)。
28b)如1b)～17b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b由式(XXVIIb)表示：
并且R2b是氢原子或C1-3烷基。
29b)如1b)～17b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b由式(XXXIIb)表示：
(其中R12b是氢原子、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被选自下组的取代基取代：氰基、羟基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和苯基)或C1-3卤代烷基)，和
R2b是氢原子、C1-3烷基、C1-3卤代烷基(所述C1-3烷基和所述C1-3卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、卤素原子和氰基))、C3-6环烷基或4～7元非芳族杂环基(所述C3-6环烷基和所述4～7元非芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-6烷氧基羰基)。
30b)如1b)～17b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b由式(XXXVb)表示：
(其中R12b是氢原子、C1-3烷基或C1-3卤代烷基)，并且R2b是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被氰基取代)或C1-6卤代烷基。
31b)如1b)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中Xb是氮原子或CR15b(其中R15b是氢原子或卤素原子)，
Yb是CR16b(其中R16b是氢原子)，
R1b是氢原子，
所述环Ab由下式(XVIIIb-1)～(XVIIIb-8)中任一个表示：
(其中E2b和E3b各自独立地是氧原子或硫原子，并且R4b、R5b、R6b、R8b和R9b各自独立地是氢原子或C1-3烷基，并且R10b是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、羟基、C1-3烷氧基、二C1-3烷基氨基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、C1-3烷基和C1-3卤代烷基))、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基，
所述环Bb是C3-11环烷烃、3～11元非芳族杂环、C6-14芳族碳环或5～10元芳族杂环，
L1b是单键或C1-3亚烷基，
L2b是单键、C1-6亚烷基或C2-6亚烯基(所述C1-6亚烷基和所述C2-6亚烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，
nb是0或1，
R3b是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷基磺酰基，
L3b是单键或者由下式(VIb-1)～(VIb-11)中任一个表示：
(其中E1b是氧原子或硫原子，并且R12b和R13b各自独立地是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、羟基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基))，和
当L3b是单键时，R2b是氢原子、卤素原子、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基、萘基、5～10元芳族杂环基、8～11元部分饱和芳族环状基团或8～11元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基、所述萘基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～11元部分饱和芳族环状基团和所述8～11元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b和取代基组V9b)，和
当L3b不是单键时，R2b是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基(所述C1-6烷基和所述C2-6烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V6b和取代基组V9b)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～11元部分饱和芳族环状基团或8～11元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～11元部分饱和芳族环状基团和所述8～11元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b和取代基组V9b)。
32b)如1b)或31b)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中环Ab由下式(XXIb-1)～(XXIb-4)中任一个表示：
(其中E2b和E3b是氧原子，R4b、R5b、R8b和R9b是氢原子，并且R6b是氢原子、卤素原子或C1-3烷基，并且R10b是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、二C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基羰基、C3-6环烷基和4～7元非芳族杂环基)、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或4～7元非芳族杂环基)。
33b)如1b)、31b)或32b)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L1b是单键，
L2b是单键、C1-6亚烷基(所述C1-6亚烷基未取代或者被羟基或氰基取代)或C1-6卤代亚烷基，
所述环Bb是C4-7环烷烃或4～7元非芳族杂环，
nb是0或1，和
R3b是C1-3烷基。
34b)如1b)和31b)～33b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b是单键，和
R2b是氢原子、4～7元非芳族杂环基、苯基、5～10元芳族杂环基或8～11元部分饱和芳族环状基团(所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基、所述5～10元芳族杂环基和所述8～11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被氰基取代)、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、4～7元非芳族杂环基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基和5～6元芳族杂环基)。
35b)如1b)和31b)～33b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b是单键，和
R2b是8～11元部分饱和芳族环状基团(所述8～11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)。
36b)如34b)或35b)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L2b是C1-3亚烷基，和
所述环Bb是环己烷或哌啶。
37b)如1b)和31b)～33b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b由下式(XIXb-1)～(XIXb-7)中任一个表示：
(其中E1b是氧原子，R12b是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、羟基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和苯基)或C1-6卤代烷基)，
R2b是氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、羟基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基、5～6元芳族杂环基和8～11元部分饱和芳族环状基团(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基、所述5～6元芳族杂环基和所述8～11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基磺酰基、C1-3卤代烷基磺酰基、4～7元非芳族杂环基、苯基、5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)、单C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基和C1-6烷基磺酰基氨基))、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基、5～6元芳族杂环基或8～11元部分饱和芳族环状基团(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基、所述5～6元芳族杂环基和所述8～11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基磺酰基、C1-3卤代烷基磺酰基、4～7元非芳族杂环基、苯基、5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)、单C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基和C1-6烷基磺酰基氨基)。
38b)如1b)和31b)～33b)和37b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b由下式(XXXb-1)～(XXXb-3)中任一个表示：
(其中E1b是氧原子，并且R12b是氢原子)，和
R2b是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或被选自下组的取代基取代：氰基、C3-6环烷基、苯基5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-6烷基和C1-3卤代烷基))、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基)。
39b)如1b)和31b)～33b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b由式(XXXIIb)表示：
(其中R12b是氢原子、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被选自下组的取代基取代：氰基、羟基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和苯基)或C1-3卤代烷基)，和
R2b是氢原子、C1-3烷基、C1-3卤代烷基(所述C1-3烷基和所述C1-3卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或被选自下组的取代基取代：羟基、卤素原子、氰基和C1-3卤代烷基))、C3-6环烷基或4～7元非芳族杂环基(所述C3-6环烷基和所述4～7元非芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-6烷氧基羰基)。
40b)如1b)和31b)～33b)中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L3b由下式(XXXVIb-1)或(XXXVIb-2)表示：
(其中R12b是氢原子、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被选自下组的取代基取代：氰基、羟基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和苯基)或C1-3卤代烷基)，并且R2b是氢原子、C1-3烷基、C1-3卤代烷基(所述C1-3烷基和所述C1-3卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基)、C3-6环烷基或4～7元非芳族杂环基。
41b)如37b)或40b)所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中L2b是单键或C1-3亚烷基，并且所述环Bb是环己烷或哌啶。
42b)以下式(XVIIb)表示的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物：
其中Xb是CR15b(其中R15b是氢原子、卤素原子或氰基)，并且所述环Ab和B1b是下表b1中所示的任意组合。
表b1中的符号表示下列取代基。
表b1
43b)以下式(XVIIb-1)表示的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物：
其中Xb是CR15b(其中R15b是氢原子、卤素原子或氰基)，并且所述环Ab和B2b是下表b2所示的任意组合。
表b2中的符号表示下列取代基。
表b2
44b)具有如42b)或43b)中任一项所述的取代基组合的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其中Xb转化成氮原子。
本发明的所述化合物能通过下文所述的方法合成，但是本发明所述化合物的生产不局限于这些通用示例。
本发明所述化合物通常能通过柱色谱、薄层色谱、高效液相色谱(HPLC)或高效液相色谱-质谱(LC-MS)来纯化，并且如果需要，其可以通过重结晶或用溶剂洗涤来以高纯度获得。
通常，在本发明所述化合物的生产中，可以使用在反应条件下稳定和惰性且不妨碍所述反应的任何溶剂，而没有任何特定的限制，并且所述溶剂可以是例如亚砜溶剂(如二甲亚砜)、酰胺溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)、醚溶剂(如二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷或环戊基甲基醚)、卤代溶剂(如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷)、腈溶剂(如乙腈或丙腈)、芳族烃溶剂(如苯或甲苯)、脂族烃溶剂(如己烷或庚烷)、酯溶剂(如乙酸乙酯)、醇溶剂(如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或乙二醇)和水。所述反应可以在上述溶剂的任意混合物中进行，或者在没有溶剂中进行。
通常，在本发明所述化合物的生产中，反应温度在约-78℃到反应所用溶剂的沸点之间的范围内选择，并且本发明所述化合物的生产可以在常压或在压力下或在微波辐射下进行。
本发明所述化合物的生产中通常使用酸，所述酸可以是例如有机酸(如乙酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸)和无机酸(如硫酸或盐酸)。
本发明化合物的生产中通常使用碱，所述碱可以是例如有机金属化合物(如正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基胺基锂或异丙基溴化镁)、有机碱(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N,N-二甲基氨基吡啶)和无机碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠)。
下面显示了生产本发明所述化合物的常用方法，并且在其中各个步骤的中间体和终产物的化学式在概念上也包含其受保护的衍生物。本文中受保护的衍生物定义为如果需要、能通过水解、还原、氧化、烷基化等转化成所需产物的化合物，并且所述受保护的衍生物包含用化学可接受的保护基团来保护化合物。
保护和去保护可以通过通常已知的保护和去保护反应来进行(例如参考Protective Groups in Organic Synthesis(《有机合成中的保护基团》)，第四版，T.W.Greene，约翰威力和桑斯有限公司(John Wiley&Sons Inc.)(2006))。
水解、还原和氧化可以通过通常已知的官能团转化来进行(例如参考Comprehensive Organic Transformations(《复杂有机转化》)，第二版，R.C.Larock，威利-VCH出版社(Wiley-VCH)(1999))。
首先描述了生产由式(Ia)表示的三环嘧啶化合物的方法。
在由式(Ia)表示的三环嘧啶化合物中，例如能通过下述方案(1a)(其中RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(1a)-3。
化合物(1a)-1能转化成化合物(1a)-2，所述转化通过使用等量或过量的肼或其等同物、在合适的溶剂中或没有溶剂、在室温到回流温度来进行。
化合物(1a)-2能转化成化合物(1a)-3，所述转化通过使用等量或过量的氧化剂(如二氧化锰或二乙酸碘苯)、在合适的溶剂中或没有溶剂、在室温到回流温度来进行。酸或碱的存在有时对所述反应的顺利进行有效。
化合物(1a)-3也能通过使用化合物(1a)-1和等量或过量的甲苯磺酰肼或其等同物、在合适的溶剂中或没有溶剂、在室温到回流温度来获得。碱的存在有时对所述反应的顺利进行有效。
有保护基团(作为RPR)的化合物(1a)-3能通过去保护转化成有氢原子(作为RPR)的化合物(1a)-3。
在由式(Ia)表示的化合物中，能通过例如下述方案(2a)(其中E2a是氧原子或硫原子，RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(2a)-2、(2a)-3和(2a)-4。
化合物(2a)-1能转化成化合物(2a)-2，所述转化通过使用等量或过量的R4aCHO、R4aCO2RQ、R4aC(ORQ)3、R4aCONRQ 2或R4aC(ORQ)2NRQ 2(其中RQ是氢原子或C1-6烷基)在合适的溶剂中或没有溶剂、在室温到回流温度来进行。微波辐射或者存在酸或碱有时对所述反应的顺利进行有效。
化合物(2a)-1能转化成化合物(2a)-3，所述转化通过使用等量或过量的光气、光气二聚体(phosgene dimer)、光气三聚体(phosgene trimer)、1,1’-羰基二咪唑、碳酸二甲酯、二硫化碳或1,1’-硫羰基二咪唑，在合适的溶剂中或没有溶剂、在室温到回流温度来进行。酸或碱的存在有时对所述反应的顺利进行有效。
化合物(2a)-3能转化成化合物(2a)-4，所述转化通过使用等量或过量的R6a-RL(其中RL是离去基团如卤素原子、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)和碱(如碳酸钾或氢化钠)、在合适的溶剂中或没有溶剂、在室温到回流温度来进行。
有氧原子(作为E2a)的化合物(2a)-3或(2a)-4能转化成有硫原子(作为E2a)的化合物(2a)-3或(2a)-4，所述转化通过使用等量或过量的硫羰基化试剂例如五硫化二磷或拉韦松试剂(Lawesson’s reagent)、在合适的溶剂中或没有溶剂、在-78℃到回流温度来进行。
有保护基团(作为RPR)的化合物(2a)-2、(2a)-3和(2a)-4能通过去保护转化成有氢原子(作为RPR)的化合物(2a)-2、(2a)-3和(2a)-4。
(合成起始材料1a)
能通过例如下述方案(3a)(其中XA是氯原子、溴原子或碘原子，RX和RY各自独立地是C1-6烷基，并且RPR是氢原子或保护基团如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(3a)-3和(3a)-6。
化合物(3a)-1能转化成化合物(3a)-3，所述转化使用等量或过量的有机金属试剂(如异丙基氯化镁、2,6-二甲基苯基溴化镁或正丁基锂)、在合适溶剂中在-78℃到室温下进行金属－卤素交换反应，然后用等量或过量的化合物(3a)-2、在合适溶剂中在-78℃到室温来进行处理。
化合物(3a)-1能转化成化合物(3a)-5，所述转化通过使用等量或过量的有机金属试剂(如异丙基氯化镁、2,6-二甲基苯基溴化镁或正丁基锂)、在合适溶剂中在-78℃到室温下进行金属－卤素交换反应，然后用等量或过量的化合物(3a)-4、在合适溶剂中在-78℃到室温来进行处理。
化合物(3a)-5能转化成化合物(3a)-3，所述转化通过使用等量或过量的氧化剂(如二氧化锰或1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(戴斯-马丁试剂)、在合适溶剂中在-78℃到回流温度来进行。
化合物(3a)-3能转化成化合物(3a)-6，所述转化通过使用等量或过量的胺试剂(amine reagent)(如乙酸铵或羟胺)和还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠或锌)、在合适溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。
化合物(3a)-5能转化成化合物(3a)-6，所述转化通过使用等量或过量的邻苯二甲酰亚胺、光延(Mitsunobu)试剂和膦(phosphine)试剂、在合适溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行反应，然后去保护。光延试剂可以是偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等，并且膦试剂可以是三苯基膦、三丁基膦等。
有氯原子(作为XA)的化合物(3a)-1能转化成有溴或碘原子(作为XA)的化合物(3a)-1，所述转化通过使用等量或过量的氢溴酸或氢碘酸、在合适溶剂中或没有溶剂、0℃到回流温度来进行。
有保护基团(作为RPR)的化合物(3a)-3和(3a)-6能通过去保护转化成有氢原子(作为RPR)的化合物(3a)-3和(3a)-6。
(合成起始材料2a)
能通过例如下述方案(4a)(其中RX和RY各自独立地是C1-6烷基，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(4a)-2。
化合物(4a)-1能转化成化合物(4a)-2，所述转化通过使用等量或过量的RYNH(ORX)和缩合剂(如二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、在合适溶剂中或没有溶剂、0℃到回流温度来进行。酸或碱的存在有时对所述反应的顺利进行有效。
在由式(Ia)表示的化合物中，能通过例如下述方案(5a)(其中m是0、1、2或3，RPR是氢原子或保护基团如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，RPR2是保护基团如Boc基团或Cbz基团，E3a是氧原子或硫原子，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(5a)-3、(5a)-4、(5a)-5和(5a)-6。
所述化合物(1a)-3中的化合物(5a)-1能通过去保护转化成化合物(5a)-2。
化合物(5a)-2能转化成化合物(5a)-3，所述转化通过使用等量或过量的、由R2aL3aL2a-RL表示的亲电试剂(其中RL是离去基团，例如卤素原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基)如烷基卤化物、甲磺酸酯、酰卤、磺酰氯、氯甲酸酯和碱(如三乙胺)、在合适溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。
化合物(5a)-2能转化成化合物(5a)-3，所述转化通过使用等量或过量的R2a-CHO和还原剂(如2-甲基吡啶甲硼烷或三乙酰氧基硼氢化钠)、在合适的溶剂中或没有溶剂、室温到回流温度来进行。
化合物(5a)-2能转化成化合物(5a)-4，所述转化通过使用等量或过量的化合物(5a)-7和碱(如碳酸钾或三乙胺)、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。
化合物(5a)-2能转化成化合物(5a)-5或/和(5a)-6，所述转化通过使用等量或过量的化合物(5a)-8、碱(如三乙胺)和酸催化剂(如三氟甲磺酸镱(III))、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。
有保护基团(作为RPR)的化合物(5a)-3、(5a)-4、(5a)-5和(5a)-6能通过去保护转化成有氢原子(作为RPR)的化合物(5a)-3、(5a)-4、(5a)-5和(5a)-6。
在由式(Ia)表示的化合物中，能通过例如下述方案(6a)(其中m是0、1、2或3，RPR是氢原子或保护基团如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，RPR3是保护基团如苄基或乙酰基，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(6a)-3、(6a)-4和(6a)-5。
所述化合物(1a)-3中的化合物(6a)-1通过去保护转化成化合物(6a)-2。
化合物(6a)-2能转化成化合物(6a)-3，所述转化通过使用等量或过量的氧化剂(如2-碘酰基苯甲酸或氯铬酸吡啶鎓)、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。
化合物(6a)-3能转化成化合物(6a)-4，所述转化通过使用等量或过量的化合物(6a)-6和还原剂(如2-甲基吡啶甲硼烷或三乙酰氧基硼氢化钠)、在合适的溶剂中或没有溶剂、室温到回流温度来进行。
化合物(6a)-2能转化成化合物(6a)-5，所述转化通过使用等量或过量的、由R2a-OH表示的酸性醇(如苯酚)、光延试剂和膦试剂、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。光延试剂可以是偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等，并且膦试剂可以是三苯基膦、三丁基膦等。
有保护基团(作为RPR)的化合物(6a)-3、(6a)-4和(6a)-5能通过去保护转化成有氢原子(作为RPR)的化合物(6a)-3、(6a)-4和(6a)-5。
在由式(Ia)表示的化合物中，能通过例如下述方案(7a)(其中m是0、1、2或3，RPR是氢原子或保护基团如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，RPR3是保护基团如苄基或乙酰基，RZ是氢原子或C1-6烷基，XB是卤素原子，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(7a)-3、(7a)-4、(7a)-5、(7a)-6、(7a)-7、(7a)-8和(7a)-9。
所述化合物(1a)-3中的化合物(7a)-1能通过去保护转化成化合物(7a)-2。
化合物(7a)-2能转化成化合物(7a)-3，所述转化通过使用等量或过量的氧化剂(如2-碘酰基苯甲酸或氯铬酸吡啶鎓)、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。
化合物(7a)-3能转化成化合物(7a)-4，所述转化通过使用等量或过量的化合物(7a)-10和还原剂(如2-甲基吡啶甲硼烷或三乙酰氧基硼氢化钠)、在合适的溶剂中或没有溶剂、室温到回流温度来进行。
化合物(7a)-5能转化成化合物(7a)-4，所述转化通过使用等量或过量的化合物(7a)-10、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度下来进行。碱的存在有时对所述反应的顺利进行有效。
化合物(7a)-2能转化成化合物(7a)-5，所述转化通过使用等量或过量的卤化剂和膦试剂、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。卤化剂可以是N-溴代琥珀酰亚胺、N,N-二乙氨基三氟化硫等，并且膦试剂可以是三苯基膦、三丁基膦等。
化合物(7a)-5能转化成化合物(7a)-6，所述转化通过使用等量或过量的化合物(7a)-11、在合适的溶剂中或没有溶剂、室温到回流温度来进行。酸或碱的存在有时对所述反应的顺利进行有效。
化合物(7a)-2能转化成化合物(7a)-7，所述转化通过使用等量或过量的、由R2a-RL表示的亲电试剂(其中RL是离去基团，例如卤素原子、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)如烷基卤化物、甲磺酸酯或酰卤和碱(如碳酸钾或氢氧化钠)、在合适溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。
化合物(7a)-2能转化成化合物(7a)-7，所述转化通过使用等量或过量的、由R2a-OH表示的酸性醇(如苯酚)、光延试剂和膦试剂、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。光延试剂可以是偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等，并且膦试剂可以是三苯基膦、三丁基膦等。
化合物(7a)-2能转化成化合物(7a)-8或(7a)-9，所述转化通过使用等量或过量的R2aC(＝O)OH或R2a(C＝O)SH、光延试剂和膦试剂、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。R2aC(＝O)OH可以是乙酸等，并且R2a(C＝O)SH可以是硫代乙酸等。光延试剂可以是偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等，并且膦试剂可以是三苯基膦、三丁基膦等。
有保护基团(作为RPR)的化合物(7a)-3、(7a)-4、(7a)-5、(7a)-6、(7a)-7、(7a)-8和(7a)-9能通过去保护转化成有氢原子(作为RPR)的化合物(7a)-3、(7a)-4、(7a)-5、(7a)-6、(7a)-7、(7a)-8和(7a)-9。
在由式(Ia)表示的化合物中，能通过例如下述方案(8a)(其中当m是0、1、2或3时，RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(8a)-2和(8a)-3。
所述化合物(7a)-2中的化合物(8a)-1能转化成化合物(8a)-2，所述转化通过使用等量或过量的氧化剂(如琼斯(Jones)试剂)、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。
化合物(8a)-2能转化成化合物(8a)-3，所述转化通过使用等量或过量的化合物(8a)-4和缩合剂(如N,N’-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、在合适溶剂中或没有溶剂、0℃到回流温度来进行。酸或碱的存在有时对所述反应的顺利进行有效。
有保护基团(作为RPR)的化合物(8a)-2和(8a)-3能通过去保护转化成有氢原子(作为RPR)的化合物(8a)-2和(8a)-3。
在由式(Ia)表示的化合物中，能通过例如下述方案(9a)(其中当m是0、1、2或3时，RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，RZ是氢原子或C1-6烷基，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(9a)-2和(9a)-3。
所述化合物(7a)-9中的化合物(9a)-1能转化成化合物(9a)-2，所述转化通过使用等量或过量的氧化剂(如过氧化氢)、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。酸催化剂(如四水合钼酸铵)的存在有时对所述反应的顺利进行有效。
化合物(9a)-2能转化成化合物(9a)-3，所述转化通过使用等量或过量的化合物(9a)-4和卤化剂(如亚硫酰氯或磷酰氯)、在合适的溶剂中或没有溶剂、0℃到回流温度来进行。碱(如三乙胺)的存在有时对所述反应的顺利进行有效。
有保护基团(作为RPR)的化合物(9a)-2和(9a)-3能通过去保护转化成有氢原子(作为RPR)的化合物(9a)-2和(9a)-3。
在由式(Ia)表示的化合物中，能通过例如下述方案(10a)(其中当m是0、1、2或3时，RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，RZ是氢原子或C1-6烷基，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(10a)-2和(10a)-3。
所述化合物(7a)-4中的化合物(10a)-1能转化成化合物(10a)-2，所述转化通过使用等量或过量的酰卤、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。碱的存在有时对所述反应的顺利进行有效。
所述化合物(7a)-4中的化合物(10a)-1能转化成化合物(10a)-3，所述转化通过使用等量或过量的磺酰卤、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。碱的存在有时对所述反应的顺利进行有效。
有保护基团(作为RPR)的化合物(10a)-2和(10a)-3能通过去保护转化成有氢原子(作为RPR)的化合物(10a)-2和(10a)-3。
在由式(Ia)表示的化合物中，能通过例如下述方案(11a)(其中当m是0、1、2或3时，RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，RZ是氢原子或C1-6烷基，RZ1是C1-6烷基，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(11a)-2、(11a)-3、(11a)-4、(11a)-5、(11a)-6、(11a)-7、(11a)-8和(11a)-9。
化合物(11a)-1能转化成化合物(11a)-2、(11a)-3或(11a)-4，所述转化通过使用等量或过量的膦叶立德(phosphonium ylide)(如霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)试剂)和碱(如氢化钠)、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。
化合物(11a)-2、(11a)-4或(11a)-3能分别转化成化合物(11a)-5、(11a)-6或(11a)-7，所述转化通过使用等量或过量的金属催化剂如钯-碳催化剂、在氢气气氛下、在合适的溶剂中、-78℃到回流温度来进行。
化合物(11a)-7能通过去保护转化成化合物(11a)-8。
化合物(11a)-8能转化成化合物(11a)-9，所述转化通过使用等量或过量的化合物(11a)-10和缩合剂(如N,N’-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、在合适溶剂中或没有溶剂、0℃到回流温度来进行。酸或碱的存在有时对所述反应的顺利进行有效。
有保护基团(作为RPR)的化合物(11a)-2、(11a)-3、(11a)-4、(11a)-5、(11a)-6、(11a)-7、(11a)-8和(11a)-9能通过去保护转化成有氢原子(作为RPR)的化合物(11a)-2、(11a)-3、(11a)-4、(11a)-5、(11a)-6、(11a)-7、(11a)-8和(11a)-9。
在由式(Ia)表示的化合物中，能通过例如下述方案(12a)(其中当m是0、1、2或3时，RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，RZ是氢原子或C1-6烷基，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(12a)-2、(12a)-3、(12a)-4和(12a)-5。
所述化合物(7a)-3中的化合物(12a)-1能转化成化合物(12a)-2，所述转化通过使用等量或过量的膦叶立德(如霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯试剂)和碱(如氢化钠)、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。
化合物(12a)-2能转化成化合物(12a)-3，所述转化通过使用等量或过量的金属催化剂如钯-碳催化剂、在氢气气氛下、在合适的溶剂中、-78℃到回流温度来进行。
化合物(12a)-1能转化成化合物(12a)-4，所述转化通过使用等量或过量的丙二腈和碱(如哌啶)、在合适的溶剂中或没有溶剂、在-78℃到回流温度来进行。
化合物(12a)-4能转化成化合物(12a)-5，所述转化通过使用等量或过量的金属催化剂如钯-碳催化剂、在氢气气氛下、在合适的溶剂中、-78℃到回流温度来进行。
有保护基团(作为RPR)的化合物(12a)-2、(12a)-3、(12a)-4和(12a)-5能通过去保护转化成有氢原子(作为RPR)的化合物(12a)-2、(12a)-3、(12a)-4和(12a)-5。
下面描述生产由式(Ib)表示的三环吡啶化合物的方法。
在由式(Ib)表示的三环吡啶化合物中，能通过例如下述方案(1b)(其中RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(1b)-2。
化合物(1b)-2能通过将化合物(1b)-1环化来获得。
化合物(1b)-1能转化成化合物(1b)-2，所述转化通过使用等量或过量的R8bC(＝O)R9b或R8bC(ORQ)2R9b(其中RQ是氢原子或C1-6烷基)、在合适的溶剂中或没有溶剂、室温到回流温度来进行。微波辐射或者存在酸催化剂(如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸或对甲苯磺酸)有时对所述反应的顺利进行有效。
有保护基团(作为RPR)的化合物(1b)-2能通过去保护转化成有氢原子(作为RPR)的化合物。
在由式(Ib)表示的化合物中，能通过例如下述方案(2b)和(3b)(其中Ya是氧原子或硫原子，RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(2b)-2和(3b)-2。
化合物(2b)-2能通过将化合物(2b)-1环化来获得。
化合物(2b)-1能转化成化合物(2b)-2，所述转化通过使用等量或过量的R8bCHO、R8bCO2RQ、R8bC(ORQ)3、R8bCONRQ 2或R8bC(ORQ)2NRQ 2(其中RQ是氢原子或C1-6烷基)、在合适的溶剂中或没有溶剂、室温到回流温度来进行。微波辐射或者存在酸或碱有时对所述反应的顺利进行有效。
有氧原子(作为YA)的化合物(2b)-2能转化成有硫原子(作为YA)的化合物(2b)-2，所述转化通过使用等量或过量的硫羰基化试剂例如五硫化二磷或拉韦松试剂(Lawesson’s reagent)、在合适的溶剂中或没有溶剂、在-78℃到回流温度来进行。
有保护基团(作为RPR)的化合物(2b)-2能通过去保护转化成有氢原子(作为RPR)的化合物。
化合物(3b)-2能通过将化合物(3b)-1环化来获得，这与化合物(2b)-2的合成类似。
有保护基团(作为RPR)的化合物(3b)-2能通过去保护转化成有氢原子(作为RPR)的化合物。
在由式(Ib)表示的化合物中，能通过例如下述方案(4b)(其中YA是氧原子或硫原子，RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(4b)-2、(4b)-3和(4b)-4。
化合物(4b)-2能通过将化合物(4b)-1环化来获得。
化合物(4b)-1能转化成化合物(4b)-2，所述转化通过使用等量或过量的光气、光气二聚体、光气三聚体、1,1’-羰基二咪唑、碳酸二甲酯、1,1’-硫羰基二咪唑、二硫化碳等，在合适的溶剂中，室温到回流温度来进行。酸或碱的存在有时对所述反应的顺利进行有效。
有氢原子(作为R5b和R10b)的化合物(4b)-2能转化成化合物(4b)-3，所述转化通过使用催化剂如钯-碳或二氧化锰、在合适的溶剂中、室温到回流温度来进行。
有氧原子(作为YA)的化合物(4b)-2或(4b)-3能转化成有硫原子(作为YA)的化合物(4b)-2或(4b)-3，所述转化通过使用硫羰基化试剂例如五硫化二磷或拉韦松试剂、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。
有保护基团(作为RPR)的化合物(4b)-2或(4b)-3能通过去保护转化成有氢原子(作为RPR)的化合物。
有氢原子(作为R10b)的化合物(4b)-1能通过环化转化成化合物(4b)-4。
化合物(4b)-1能转化成化合物(4b)-4，所述转化通过使用等量或过量的R8bCHO、R8bCO2RQ、R8bC(ORQ)3、R8bCONRQ 2或R8bC(ORQ)2NRQ 2(其中RQ是氢原子或C1-6烷基)、在合适的溶剂中或没有溶剂、室温到回流温度来进行。微波辐射或者存在酸或碱有时对所述反应的顺利进行有效。
有保护基团(作为RPR)的化合物(4b)-4能通过去保护转化成有氢原子(作为RPR)的化合物。
在由式(Ib)表示的化合物中，能通过例如下述方案(5b)(其中YA是氧原子或硫原子，RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(5b)-2。
化合物(5b)-2能通过将化合物(5b)-1环化来获得。
化合物(5b)-1能转化成化合物(5b)-2，所述转化通过使用等量或过量的R8bCHO、R8bCO2RQ、R8bC(ORQ)3、R8bCONRQ 2或R8bC(ORQ)2NRQ 2(其中RQ是氢原子或C1-6烷基)、在合适的溶剂中或没有溶剂、室温到回流温度来进行。微波辐射或者存在酸或碱有时对所述反应的顺利进行有效。
有氧原子(作为YA)的化合物(5b)-2能转化成有硫原子(作为YA)的化合物，所述转化通过使用等量或过量的硫羰基化试剂例如五硫化二磷或拉韦松试剂、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。
有保护基团(作为RPR)的化合物(5b)-2能通过去保护转化成有氢原子(作为RPR)的化合物。
在由式(Ib)表示的化合物中，能通过例如下述方案(6b)(其中当XB是溴原子或碘原子时，RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(6b)-2和(6b)-3。
化合物(6b)-3能通过将化合物(6b)-1溴化和碘化，然后将所得的化合物(6b)-2氰化(cyanization)来获得。
化合物(6b)-1能转化成化合物(6b)-2，所述转化通过使用等量或过量的卤化剂(如溴、碘、N-溴代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺)、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。
化合物(6b)-2能转化成化合物(6b)-3，所述转化通过使用等量或过量的金属氰化物(如氰化铜或氰化锌)、在钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或双(三苯基膦)二氯化钯(II)存在下、在合适的溶剂中或没有溶剂、室温到回流温度来进行。
有保护基团(作为RPR)的化合物(6b)-2或(6b)-3能通过去保护转化成有氢原子(作为RPR)的化合物。
(合成起始材料1b)
能通过例如下述方案(7b)(其中RL是离去基团如氯原子、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(7b)-2。
化合物(7b)-2能通过化合物(7b)-1与R10bRPR1NH(其中RPR1是合适用于光延反应的保护基团，例如甲磺酰基或对甲苯磺酰基)进行光延反应，然后去保护来获得。
化合物(7b)-1能转化成化合物(7b)-2，所述转化通过使用等量或过量的R10bRPR1NH、光延试剂和膦试剂、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行，然后去保护来实现转化。光延试剂可以是偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等，并且膦试剂可以是三苯基膦、三丁基膦等。有氢原子(作为R10b)的化合物(7b)-2能通过相似的反应(所述反应使用邻苯二甲酰亚胺而不是R10bRPR1NH)然后去保护来获得。
化合物(7b)-2能通过将化合物(7b)-1转化成有离去基团RL的化合物(7b)-3，然后使用R10bNH2进行取代反应来获得。
化合物(7b)-1能转化成化合物(7b)-3，所述转化通过使用等量或过量的磷酰氯、亚硫酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等，在合适溶剂中或没有溶剂，-78℃到回流温度来进行。碱的存在有时对所述反应的顺利进行有效。
化合物(7b)-3能转化成化合物(7b)-2，所述转化通过使用等量或过量的R10bNH2、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。微波辐射或存在碱有时对所述反应的顺利进行有效。
(合成起始材料2b)
能通过例如下述方案(8b)(其中RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(8b)-3。
化合物(8b)-3能通过将化合物(8b)-1氧化，然后将所得的化合物(8b)-2缩合来获得。
化合物(8b)-1能转化成化合物(8b)-2，所述转化通过使用等量或过量的氧化剂(如高锰酸钾或亚氯酸钠)、在合适的溶剂中或没有溶剂、室温到回流温度来进行。
化合物(8b)-2能转化成化合物(8b)-3，所述转化通过使用等量或过量的氨-甲醇或其等同物和缩合剂例如N,N’-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、在合适溶剂中或没有溶剂、0℃到回流温度来进行。催化剂(如N-羟基苯并三唑)或碱的存在有时对所述反应的顺利进行有效。
(合成起始材料3b)
能通过例如下述方案(9b)(其中RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(9b)-2和(9b)-3。
化合物(9b)-2能通过化合物(9b)-1的加成反应来获得。
化合物(9b)-1能转化成化合物(9b)-2，所述转化通过使用等量或过量的加成反应试剂、在对所述反应呈惰性的溶剂中、-78℃到回流温度来进行。加成反应试剂可以是氢化物还原剂如硼氢化钠或二异丁基氢化铝，或金属试剂如甲基锂或苯基溴化镁。
化合物(9b)-3能通过形成亚胺来将化合物(9b)-1进行还原性N烷基化来获得。
化合物(9b)-1能转化成化合物(9b)-3，所述转化通过使用等量或过量的R10bNH2和氢化物还原剂(如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)、在合适的溶剂中或没有溶剂、0℃到回流温度来进行。微波辐射或存在酸有时对所述反应的顺利进行有效。有氢原子(作为R10b)的化合物能通过如下方法获得：使用羟胺或其等同物而不是R10bNH2，并且使用氢化铝锂、锌或包含钯-碳的氢气气氛作为还原剂。
(合成起始材料4b)
能通过例如下述方案(10b)、(11b)和(12b)(其中RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(10b)-3、(11b)-3和(12b)-3。
化合物(10b)-1能转化成化合物(10b)-3，所述转化通过使用等量或过量的胺衍生物(10b)-2、在合适的溶剂中或没有溶剂、室温到回流温度来进行。所述取代基反应优选在微波辐射下，或者有时碱存在下进行，或者在用于布齐沃德-哈特威格(Buchwald-Hartwig)反应的反应条件下进行(例如参考Advanced Synthesis&Catalysis(高级合成和催化),2004,346,第1599-1626页)。可以将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)等与4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯(SPhos)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(XPhos)等组合，没有特定限制。
类似化合物(10b)-3，化合物(11b)-3和(12b)-3能通过使用化合物(11b)-1和胺衍生物(11b)-2或化合物(12b)-1和胺衍生物(12b)-2来获得。
(合成起始材料5b)
能通过例如下述方案(13b)(其中RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，RQ是氢原子或C1-6烷基，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(13b)-4。
化合物(13b)-4能通过化合物(13b)-2和(13b)-3的施蒂勒(Stille)反应来获得(例如参考Bulletin of the Chemical Society of Japan(日本化学协会会刊),1987,60,第767-768页)。
化合物(13b)-2能转化成化合物(13b)-4，所述转化通过使用等量或过量的化合物(13b)-3，在钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或双(三苯基膦)二氯化钯(II)或双(乙腈)二氯化钯(II)存在下、在合适的溶剂中或没有溶剂、室温到回流温度下来进行。酸或碱的存在有时对所述反应的顺利进行有效。
化合物(13b)-2能通过将化合物(13b)-1氧化，然后将所得的N氧化物衍生物与氯化剂反应来获得。
化合物(13b)-1能转化成化合物(13b)-2，所述转化是通过用等量或过量的氧化剂(如间氯过苯甲酸、过乙酸或过氧化氢水溶液)、在合适的溶剂中或没有溶剂、0℃到回流温度来进行氧化，然后将所得的N氧化物衍生物与等量或过量的氯化剂(如磷酰氯或甲磺酰氯)在合适的溶剂中或没有溶剂、室温到回流温度来进行反应。
(合成起始材料6b)
能通过例如下述方案(14b)(其中RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(14b)-3和(14b)-5。
化合物(14b)-3和(14b)-4能通过将由化合物(14b)-2形成的阴离子偶联来获得。
化合物(14b)-2能转化成化合物(14b)-3，所述转化使用等量或过量的有机金属试剂如正丁基锂或仲丁基锂、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到室温下进行锂化，然后用亲电试剂(如N,N-二甲基甲酰胺、R4bCO2RQ、R4bCONRQ 2或R4bC(O)N(ORQ)RQ(其中RQ是氢原子或C1-6烷基))偶联来进行。
化合物(14b)-2能转化成化合物(14b)-4，所述转化使用等量或过量的有机金属试剂如正丁基锂或仲丁基锂、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到室温下进行锂化，然后用亲电试剂如(R6bCH2S)2偶联来进行。
化合物(14b)-4能转化成化合物(14b)-5，所述转化通过使用等量或过量的氧化剂(如间氯过苯甲酸、过乙酸或过氧化氢水溶液)、在合适的溶剂中或没有溶剂、0℃到回流温度来进行。
化合物(14b)-1能转化成化合物(14b)-2，所述转化通过用等量或过量的氧化剂(如间氯过苯甲酸、过乙酸或过氧化氢水溶液)、在合适的溶剂下或没有溶剂、0℃到回流温度来进行氧化，然后将所得的N氧化物衍生物与等量或过量的氯化剂(如磷酰氯或甲磺酰氯)、在合适的溶剂中或没有溶剂、室温到回流温度来进行反应。
(合成起始材料7b)
能通过例如下述方案(15b)(其中RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团)来生产化合物(15b)-4。
化合物(15b)-4能通过将化合物(15b)-2溴化和碘化，然后将所得的化合物(15b)-3脱氢来获得。
化合物(15b)-3能转化成化合物(15b)-4，所述转化通过使用催化剂(如钯-碳或二氧化锰)、在合适的溶剂中或没有溶剂、室温到回流温度来进行。
化合物(15b)-2能转化成化合物(15b)-3，所述转化通过使用等量或过量的卤化剂(如溴、N-溴代琥珀酰亚胺、碘或N-碘代琥珀酰亚胺)、在合适的溶剂中或没有溶剂、0℃到回流温度来进行。
化合物(15b)-1能在氢气气氛、钯-碳催化剂存在下、在合适的溶剂中或没有溶剂、室温到回流温度来转化成化合物(15b)-2。
(合成起始材料8b)
能通过例如下述方案(16b)来生产化合物(16b)-2。
化合物(16b)-1能转化成化合物(16b)-2，所述转化通过使用等量或过量的R16bCO2RQ或R16bC(ORQ)3(其中RQ是氢原子或C1-6烷基)、在合适的溶剂中或没有溶剂、室温到回流温度来进行。
对合成7-氮杂吲哚或1-脱氮嘌呤(deazapurine)而言，可以参考下述常规方法。
已知在Current Organic Chemistry(新编有机化学),2001,5,第471-506页中公开的那些合成7-氮杂吲哚的常规方法。
已知在Shin-pen Hetero-kan Kagoubutsu Ouyou-hen(Kodansha,2004)第233-251页中公开的那些合成1-脱氮嘌呤的常规方法。
(合成起始材料9b)
所述胺化合物(17b)-1能从相应的腈化合物、酸酰胺化合物、肟化合物、卤化物、酮化合物、醛化合物、醇化合物、硼化合物、环氧化合物、酸酰亚胺化合物和氨基甲酸酯化合物来生产(例如参考Jikken Kagaku Koza卷20Yuki Gosei II,日本化学协会编，MARUZEN有限公司出版，1992；Bioorganic&Medicinal Chemistry(生物有机化学和药物化学),13,4022,2005,Kuramochi T.等，Journal of MedicinalChemistry(药物化学期刊),50,149,2007；Journal of Organic Chemistry(有机化学期刊),46,4296,1981；Journal of Organic Chemistry(有机化学期刊),44,2081,1979；Acta Chemica Scandinavica,19,1741,1965；和Organic Letters(有机快报),5,4497,2003)。
在由式(Ib)表示的化合物中，能通过例如下述方案(18b)(其中RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(18b)-2和(18b)-3。
化合物(18b)-3能通过将化合物(18b)-1环化，然后对所得的化合物(18b)-2进行取代反应来获得。
化合物(18b)-1能转化成化合物(18b)-2，所述转化通过使用等量或过量的光气、光气二聚体(phosgene dimer)、光气三聚体(phosgene trimer)、1,1’-羰基二咪唑、碳酸二甲酯、1,1’-硫羰基二咪唑、二硫化碳等，在合适的溶剂中或没有溶剂、室温到回流温度来进行。酸或碱的存在或微波辐射有时对所述反应的顺利进行有效。
化合物(18b)-2能转化成化合物(18b)-3，所述转化通过使用等量或过量的、由R10b-RL表示的亲电试剂(其中RL是离去基团，例如氯原子、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)如烷基卤化物、甲磺酸烷基酯或芳基卤化物、在碱(如三乙胺)存在下、在合适溶剂中或没有溶剂、室温到回流温度来进行。微波辐射有时对所述反应的顺利进行有效。化合物(18b)-2能转化成化合物(18b)-3，所述转化也能通过使用等量或过量的伯醇或仲醇、光延试剂和膦试剂，在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。光延试剂可以是偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等，并且膦试剂可以是三苯基膦、三丁基膦等。
有氧原子(作为YA)的化合物(18b)-2或(18b)-3能转化成有硫原子(作为YA)的化合物(18b)-2或(18b)-3，所述转化通过使用等量或过量的硫羰基化试剂例如五硫化二磷或拉韦松试剂、在合适的溶剂中或没有溶剂、在-78℃到回流温度来进行。
有保护基团(作为RPR)的化合物(18b)-2或(18b)-3能通过去保护转化成有氢原子(作为RPR)的化合物。
在由式(Ib)表示的化合物中，能通过例如下述方案(19b)(其中RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，RPR2是苄基类型的保护基团如苄基或苄氧基羰基，m是0～3，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(19b)-2和(19b)-3。
化合物(19b)-3能通过将所述化合物(2b)-2中化合物(19b)-1中的RPR2去保护，然后将所得的化合物(19b)-2进行取代反应来获得。
有苄基类型保护基团(作为RPR2)的化合物(19b)-1能转化成化合物(19b)-2，所述转化通过使用催化量的钯-碳、在氢气气氛下、合适的溶剂中、室温到回流温度来进行。酸的存在有时对所述反应的顺利进行有效。
化合物(19b)-2能转化成化合物(19b)-3，所述转化通过使用等量或过量的、由R2bL3bL2b-RL表示的亲电试剂(其中RL是离去基团，例如卤素原子、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)如烷基卤化物、酰氯、磺酰氯、氯甲酸酯、异氰酸酯或异硫氰酸酯和碱(如三乙胺)、在合适溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度来进行。化合物(19b)-2能转化成化合物(19b)-3，所述转化也能通过使用等量或过量的醛或酮，在氢化物还原剂(如氰基硼氢化钠或2-甲基吡啶甲硼烷)存在下、在合适的溶剂中或没有溶剂、0℃到回流温度来进行。微波辐射或存在酸有时对所述反应的顺利进行有效。
有保护基团(作为RPR)的化合物(19b)-3能通过去保护转化成有氢原子(作为RPR)的化合物。
在由式(Ib)表示的化合物中，例如能通过下述方案(20b)(其中RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，RPR2是苄基类型的保护基团如苄基苄氧基羰基，m是0、1、2或3，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(20b)-2和(20b)-3。
化合物(20b)-3能通过将所述化合物(18b)-3中的化合物(20b)-1中的RPR2去保护，然后将所得的化合物(20b)-2进行取代反应来获得。
有苄基类型保护基团(作为RPR2)的化合物(20b)-1能转化成化合物(20b)-2，所述转化通过使用催化量的钯-碳、在氢气气氛下、合适的溶剂中、室温到回流温度来进行。酸的存在有时对所述反应的顺利进行有效。
化合物(20b)-2能转化成化合物(20b)-3，所述转化通过使用等量或过量的、由R2bL3bL2b-RL表示的亲电试剂(其中RL是离去基团，例如卤素原子、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)例如烷基卤化物、酰氯、磺酰氯、氯甲酸酯、异氰酸酯或异硫氰酸酯和碱(如三乙胺)、在合适溶剂中或没有溶剂、在-78℃到回流温度来进行。化合物(20b)-2能转化成化合物(20b)-3，所述转化也能通过使用等量或过量的醛或酮，在还原剂(如氰基硼氢化钠或2-甲基吡啶甲硼烷)存在下、在合适的溶剂中或没有溶剂、0℃到回流温度来进行。微波辐射或存在酸有时对所述反应的顺利进行有效。
有保护基团(作为RPR)的化合物(20b)-3能通过去保护转化成有氢原子(作为RPR)的化合物。
在由式(Ib)表示的化合物中，能通过例如下述方案(21b)(其中RPR是氢原子或保护基团例如Ts基团、TIPS基团或SEM基团，RPR5是保护基团如苄基或乙酰基，RZ是氢原子或C1-6烷基，m是0、1、2或3，并且其他符号与上面的定义相同)来生产化合物(21b)-2、(21b)-3和(21b)-4。
化合物(18b)-3中的化合物(21b)-1通过去保护转化成化合物(21b)-2。
化合物(21b)-2能转化成化合物(21b)-3，所述转化通过使用等量或过量的氧化剂如2-碘酰基苯甲酸或氯铬酸吡啶鎓、在合适的溶剂中或没有溶剂、-78℃到回流温度进行氧化来完成。
化合物(21b)-3能转化成化合物(21b)-4，所述转化通过使用等量或过量的化合物(21b)-5和还原剂如2-甲基吡啶甲硼烷或三乙酰氧基硼氢化钠、在合适的溶剂中或没有溶剂、室温到回流温度来进行。
有保护基团(作为RPR)的化合物(21b)-3和(21b)-4能通过去保护转化成有氢原子(作为RPR)的化合物(21b)-3和(21b)-4。
本发明中，由式(Ia)表示的本发明所述三环嘧啶化合物和由式(Ib)表示的本发明所述三环吡啶化合物可以是以经过环内或环外异构化的互变异构体或几何异构体、互变异构体混合物或几何异构体混合物或者互变异构体和几何异构体的混合物的形式存在。当本发明的化合物有不对称中心时，不管是否是由异构化产生的不对称中心，本发明所述化合物可以是拆分的(resolved)光学异构体形式或者包含某种比例的光学异构体混合物形式。再者，当本发明所述化合物有两个或多个不对称中心时，由于化合物的光学异构性，本发明所述化合物能是非对映体的形式。本发明所述化合物可以是以某种比例存在的所有这些异构体的混合物形式。例如，非对映体能由本领域技术人员熟知的技术如分步结晶来分离，并且光学异构体能通过有机化学领域熟知的、用于实现这个目的的技术来获得。
由式(Ia)表示的本发明所述三环嘧啶化合物和由式(Ib)表示的本发明所述三环吡啶化合物或其药学上可接受的盐可以是任意晶体或任意水合物的形式，取决于制造条件。本发明包含这些晶体、水合物和混合物。其可以是有机溶剂的溶剂合物形式，所述有机溶剂例如是丙酮、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，并且本发明包含任意这些形式。
本发明包含由式(Ia)和(Ib)表示的本发明所述化合物的药学上可接受的盐。
如果需要，由式(Ia)和(Ib)表示的本发明所述化合物可以转化成药学上可接受的盐，或者可以从所得的盐中释放。本发明所述药学上可接受的盐可以是例如与碱金属(如锂、钠和钾)、碱土金属(如镁和钙)、铵、有机碱、氨基酸、无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸)和有机酸(如乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)的盐。
本发明包含由式(Ia)和(Ib)表示的本发明所述化合物的前药。
前药是有化学上或代谢上可降解基团的医药化合物的衍生物，并且在溶剂分解作用或体内生理条件下生成药理学活性的医药化合物。选择或生成合适前药的方法公开在例如Design of Prodrugs(前药的设计)(埃尔斯威尔出版社(Elsevier),阿姆斯特丹1985)中。本发明中，在有羟基的化合物情况下，例如酰氧基衍生物等前药通过将所述化合物与合适的酰基卤化物、合适的酸酐或合适的卤代烷氧基羰基化合物反应来获得。作为前药特别优选的结构包含-OCOC2H5、-OCO(t-Bu)、-OCOC15H31、-OCO(m-CO2Na-Ph)、-OCOCH2CH2CO2Na、-OCOCH(NH2)CH3、-OCOCH2N(CH3)2、-O-CH2OC(＝O)CH3等。在有氨基的化合物的情况下，例如前药通过将所述有氨基的化合物与合适的酰卤、合适的混合酸酐或卤代烷氧基羰基化合物反应来获得。作为前药特别优选的结构包含-NHCO(CH2)20OCH3,-NHCOCH(NH2)CH3,-NH-CH2O(C＝O)CH3等。
所述JAK抑制剂和针对某种疾病(抑制JAK对治疗所述疾病有效)的预防性、治疗性或改良性试剂可以是本发明所述三环嘧啶化合物和三环吡啶化合物。
1)JAK抑制剂，其包含如1a)～62a)和1b)～44b)中任一个定义的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物作为活性成分。
2)针对疾病的预防性、治疗性或改良性试剂，其中抑制JAK对治疗所述疾病有效，所述试剂包含如(1)定义的JAK抑制剂作为活性成分。
3)类风湿性关节炎的治疗剂，所述治疗剂包含如(1)定义的JAK抑制剂作为活性成分。
4)药物，其包含如1a)～62a)和1b)～44b)中任一个定义的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物作为活性成分。
针对疾病的预防性、治疗性或改良性试剂包含本发明所述的JAK抑制剂作为活性成分，其中JAK的抑制对治疗所述疾病有效，所述试剂通常可以作为口服药物(所述片剂、胶囊、粉末、颗粒、丸形和糖浆剂)，作为直肠药物、经皮药物或注射剂。本发明所述试剂可以作为单个治疗剂或与其他治疗剂的混合物给药。尽管可以以其本身的形式给药，但是通常以药物组合物的形式给药。这些药物配方能通过传统方法加入药理学和药学上可接受的添加剂来获得。就是说，对口服药物而言，可以使用的普通添加剂例如赋形剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂、润湿性、增塑剂和包衣剂。口服液体配方可以是水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或者以在临用前用水或其它合适溶剂混合的干糖浆剂来提供。这种液体配方可以包含普通添加剂如悬浮剂、香料、稀释剂和乳化剂。在直肠给药的情况下，其可以作为栓剂给药。栓剂可以使用合适的物质如可可脂、月桂精脂、聚乙二醇、甘油明胶、Witepsol、硬脂酸钠和其混合物作为基质(base)，并且如果需要可以包含乳化剂、悬浮剂、防腐剂等。对注射剂而言，药物成份如注射用的蒸馏水、生理盐水、5％葡萄糖溶液、丙二醇和其他溶剂或增溶剂、pH调节剂、等渗剂和稳定剂可以用于形成水溶液剂型或使用前需要溶解的剂型。
尽管其视患者的年龄和病情而定，但是向人给药的本发明所述试剂的剂量在口服药物或直肠给药情况下通常是约0.1～1000mg/个体/天，在注射情况下通常是约0.05mg～500mg/个体/天。上述范围仅仅是示例，并且所述剂量应该视患者的病情来决定。
当希望改善分别与JAK1、JAK2和JAK3相关或与其组合相关的疾病病变时，可使用本发明。在这些疾病中，JAK3相关疾病除了类风湿性关节炎以外，还有炎性或增殖性皮肤病如牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹样皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、咽炎、红斑、真皮嗜酸粒细胞增多、红斑狼疮、痤疮、斑秃、免疫皮肤病、可逆气道阻塞、粘膜炎和脉管炎。这些疾病中，JAK3和JAK1相关疾病除了类风湿性关节炎以外，还有哮喘、特应性皮炎、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、癌症、白血病、器官或组织移植物(如心、肾、肝、骨髓、皮肤、角质物(horn)、肺、胰腺、胰岛、小肠、四肢、肌肉、神经、椎间盘、气管、成肌细胞和软骨)的排斥、骨髓移植后移植物抗宿主反应和自身免疫疾病如风湿性疾病、系统性红斑狼疮(SLE)、桥本氏病、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病和糖尿病并发症。这些疾病中，JAK2相关疾病包含例如骨髓组织增生性疾病。
本发明的应用可以是治疗和预防上述疾病，但是没有限制。
本发明所述化合物可以单独给药或与一种或多种其他试剂联合给药，所述其他试剂如免疫调节剂、抗炎药或抗风湿药。所述其他试剂可以是环孢菌素A、他克莫司、来氟米特、脱氧精胍菌素、麦考酚酸吗乙酯、硫唑嘌呤、依那西普(如)、英利昔单抗(如)、阿达木单抗(如)、赛妥珠单抗(如)、戈利木单抗(如)、阿那白滞素(如)、利妥昔单抗(如)、托珠单抗(如)、氨甲喋呤、阿斯匹林、乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、和抗炎药类固醇(如泼尼松龙或地塞米松)，但是没有限制。
现在参考参照合成实施例、合成实施例、试验实施例和制剂实施例进一步详细描述本发明。但是应当理解，本发明不仅限于这些具体的实施例。在实施例中，“NMR”表示核磁共振，“LC/MS”表示高效液相色谱-质谱，“v/v”指体积比。在表中，“Rf”表示参照合成实施例，“Ex”表示合成实施例，“结构”表示化学结构式，“非对映体混合物”表示非对映异构混合物，“外消旋体”表示外消旋混合物，“顺(cis)/反(trans)混合物”表示顺式异构体和反式异构体的混合物，“E/Z混合物”表示E异构体和Z异构体的混合物，“数据”表示物理特性数据，“条件”表示测量条件，“保留时间”表示LC/MS中的保留时间，“化合物名称”表示合成化合物的化合物名称，“形态”表示合成化合物的形态，“产率”表示合成化合物的产率，“quant”表示定量，“min”表示分钟。
在本文所述实施例中，本文或表中使用的、对具有多于一个不对称中心的化合物而言的“rac-”或“外消旋体”指所述化合物是特定的绝对构型(absoluteconfiguration)和其对映异构体的外消旋混合物的形式。
1H-NMR数据显示了在300MHz测量的(用JEOL有限公司生产的JNM-ECP300或JEOL有限公司生产的JNM-ECX300)化学位移δ(单位：ppm)(分裂图案，整数值)，所述测量使用四甲基硅烷作为内标。“s”表示“单峰”，“d”表示“双峰”，“t”表示“三重峰”，“q”表示“四重峰”，“quint”表示五重峰，“sextet”表示六重峰，“septet”表示七重峰，“dd”表示双二重峰，“dt”表示双三重峰，“td”表示三二重峰，“dq”表示双四重峰，“qd”表示四二重峰，“tt”表示三三重峰，“ddd”表示双重双二重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“J”表示偶合常数，“CDCl3”表示氘代氯仿，“CD3OD”表示氘代甲醇和“DMSO-d6”表示氘代二甲亚砜。
就硅胶柱色谱的纯化而言，除非另有说明，使用山善公司(Yamazen)生产的Hi快速柱、默克公司(Merck&Co)生产的硅胶60或富士Silysia化学有限公司(Fuji Silysia Chemical,Ltd.)生产的PSQ60B。
就硅胶薄层色谱的纯化而言，除非另有说明，使用默克公司生产的PLC板。
使用拜泰齐(Biotage)生产的Initiator 60作为微波反应器。
通过使用ESI(电喷雾电离)来测量LC/MS谱。“ESI+”表示ESI-正模式，“ESI-”表示ESI-负模式。
LC-MS条件1
仪器：沃特世(Waters)公司Alliance-ZQ
柱：沃特世(Waters)公司SunFire C18(3.5μm,2.1×20mm)
柱温：40℃
洗脱剂：液体A：0.1％甲酸水溶液
液体B：0.1％甲酸的乙腈溶液
洗脱：前3分钟内，混合比率从90/10(v/v)线性变化到15/85(v/v)时，液体A和B的混合物以0.4mL/分钟流出，然后在恒定的混合比率15/85(v/v)下，2分钟内所述流速线性变化到0.5mL/分钟。然后，0.5分钟内所述混合比率线性变化到90/10(v/v)，并且维持在90/10(v/v)2.5分钟。
LC-MS条件2
仪器：沃特世(Waters)公司Alliance-ZQ
柱：沃特世(Waters)公司SunFire C18(3.5μm,2.1×20mm)
柱温：40℃
洗脱剂：液体A：0.2％甲酸水溶液
液体B：乙腈
洗脱：前3分钟内，混合比率从90/10(v/v)线性变化到15/85(v/v)时，液体A和B的混合物以0.4mL/分钟流出，然后在恒定的混合比率15/85(v/v)下，2分钟内所述流速线性变化到0.5mL/分钟。然后，0.5分钟内所述混合比率线性变化到95/5(v/v)，并且维持在95/5(v/v)1.5分钟。
LC-MS条件3
仪器：Thermo LTQ XL
柱：沃特世(Waters)公司AQUITY UPLC BEH C18(1.7μm,2.1×50mm)
柱温：40℃
洗脱剂：液体A：0.1％甲酸水溶液
液体B：0.1％甲酸的乙腈溶液
洗脱：前0.5分钟，混合比率90/10(v/v)下，液体A和B的混合物以0.6mL/分钟流出，并且然后在2.5分钟内，混合比率线性变化到10/90(v/v)，并且维持在10/90(v/v)0.7分钟。0.1分钟内，所述混合比率和流速分别线性变化到90/10(v/v)和0.8mL/分钟，维持恒定1分钟，并且0.1分钟内，分别线性变化到90/10(v/v)和0.6mL/分钟。
参照合成实施例a1
4-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将氢碘酸(55重量％,100g)与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(东京化成工业有限公司(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)生产，10.6g，69.0mmol)在用冰冷却的条件下混合，并且在0℃搅拌1小时，然后室温搅拌1天。沉淀的固体通过过滤收集并用水洗涤。残留物在水中悬浮，用1M氢氧化钠水溶液中和，并且过滤。黄色固体用水洗涤，并且减压干燥以生成黄色固体的标题化合物(16.2g，产率96％，包含10％4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶作为起始化合物)。
参照合成实施例a2
4-碘-7-(三异丙基甲硅烷基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(352mg,1.44mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液冷却到0℃，与氢化钠(在矿物油中的55重量％分散液，75.5mg，1.73mmol)和三异丙基氯硅烷(0.37mL,1.7mmol)混合，并且室温搅拌45分钟。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取(extract)，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所述残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝100/1(v/v))纯化以生成浅黄色油状的标题化合物(431mg，产率74％)。
参照合成实施例a3
环己基[7-(三异丙基甲硅烷基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]甲醇
正丁基锂(1.6M的己烷溶液，0.23mL，0.380mmol)逐滴加入到冷却到-78℃的4-碘-7-(三异丙基甲硅烷基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(126mg,0.310mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中，并且反应混合物在-78℃搅拌30分钟。加入环己烷甲醛(42μL,0.35mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液之后，反应混合物从-78℃逐渐加温到室温，并且搅拌1天。加入饱和氯化铵水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(山善公司生产的Hi快速柱氨基型：己烷/乙酸乙酯＝10/1→7/1→4/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(65.5mg,产率55％)。
参照合成实施例a4
环己基[7-(三异丙基甲硅烷基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]甲酮
将环己基[7-(三异丙基甲硅烷基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]甲醇(211mg,0.540mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液与1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(347mg,0.820mmol)在室温搅拌2.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液的(1/1(v/v))混合物，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝30/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(117mg，产率55％)。
参照合成实施例a5
环己基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮
将环己基[7-(三异丙基甲硅烷基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]甲酮(22.4mg,58.0μmol)与氯化氢-甲醇溶液(10重量％,2.0mL)在室温搅拌15分钟。反应混合物减压浓缩，并且残留物通过硅胶柱色谱(山善公司生产的Hi快速柱氨基型：氯仿/甲醇＝10/1(v/v))纯化以生成浅黄色油状的标题化合物(9.2mg，产率69％)。
参照合成实施例a6
环己基(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮
环己基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮(50.0mg,0.218mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液与氢化钠(在矿物油中的60重量％分散液，9.6mg,0.24mmol)和[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(42.5μL,0.240mmol)在用冰冷却的条件下混合，并且搅拌30分钟，同时温度逐渐升高到室温。另行将环己基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮(500mg,2.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液与氢化钠(在矿物油中的60重量％分散液，96mg，2.4mmol)和(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(425μL,2.40mmol)在用冰冷却的条件下混合，并且搅拌30分钟，同时温度逐渐升高到室温。加入水之后，反应溶液和预先所得的反应溶液分别用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残留物合并，并且通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1(v/v))纯化以生成浅黄色油状的标题化合物(850mg，产率99％)。
参照合成实施例a7
环己基(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲胺
将环己基(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮(406mg,1.13mmol)的甲醇(10ml)溶液与盐酸羟胺(395mg,5.66mmol)搅拌4小时。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所得的残留物溶解在乙醇(3.0mL)中，与乙酸铵(105mg,1.36mmol)、水(3mL)和氨水(5mL)混合，并且与锌粉(600mg,9.17mmol)回流4小时。使反应混合物冷却到室温，并过滤，并且滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(山善公司生产的Hi快速柱氨基型：氯仿/甲醇＝20/1(v/v))纯化以生成黄色油状的标题化合物(390mg，产率79％)。
参照合成实施例a8
1-环己基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-咪唑并[1,5-c]吡咯并[3,2-e]嘧 啶
环己基(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲胺(10mg.0.028mmol)的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.7mL)溶液在170℃、微波辐射下搅拌30分钟。使反应混合物冷却到室温，并减压浓缩，并且残留物在1,3-二甲基咪唑烷-2-酮(1.0mL)中溶解，并且在230℃、微波辐射下搅拌1.5小时。另行将环己基(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基甲胺(89mg.0.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1mL)溶液在170℃、微波辐射下搅拌30分钟。使反应混合物冷却到室温，并减压浓缩，并且所得残留物在1,3-二甲基咪唑烷-2-酮(4.5mL)中溶解，并且在230℃、微波辐射下搅拌1.5小时。将反应混合物和预先所得的反应混合物合并，用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸酸化，并用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1→1/2(v/v))纯化以生成浅黄色油状的标题化合物(31.4mg，产率30％)。
参照合成实施例a9
N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺
2-甲基苯甲酸(1.00g,7.34mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.69g,8.81mmol)的氯仿(10mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺(1.50mL,8.81mmol)在用冰冷却下搅拌10分钟，然后与N,O-二甲基羟胺盐酸盐(860mg,8.81mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.50mL,8.81mmol)搅拌1天，同时温度逐渐升高到室温。加入水之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成浅黄色油状的标题化合物(658mg，产率50％)。
参照合成实施例a10
(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮
异丙基氯化镁(2.0M的四氢呋喃溶液，1.05mL，2.10mmol)逐滴加入到冷却到-78℃的、参照合成实施例a1中所得的4-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(245mg,1.00mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，并且所得反应混合物在-78℃搅拌15分钟。所述反应混合物加温至室温并且用(2,6-二甲基苯基)溴化镁(1.0M的四氢呋喃溶液，1.1mL，1.1mmol)和N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺(180mg,1.00mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液在室温搅拌1天。加入饱和氯化铵水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1(v/v))纯化以生成浅黄色固体的标题化合物(162mg，产率68％)。
参照合成实施例a11
N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺
除了使用环己烷羧酸而不是2-甲基苯甲酸以外，参照合成实施例a9中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色油状的标题化合物(2.14g，产率46％)。
参照合成实施例a12
环己基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮
除了使用N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺而不是N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺以外，参照合成实施例a10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(1.26g，产率67％)。
参照合成实施例a13
N-甲氧基-N,2-二甲基环己烷羧酰胺
除了使用2-甲基环己烷羧酸而不是2-甲基苯甲酸以外，参照合成实施例a9中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色油状的标题化合物(623mg，产率48％)。
参照合成实施例a14
(2-甲基环己基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮
除了使用N-甲氧基-N,2-二甲基环己烷羧酰胺而不是N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺以外，参照合成实施例a10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(165mg，产率68％)。
参照合成实施例a15
4-碘-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
参照合成实施例a1所得的4-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(90mg,0.037mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液与氢化钠(在矿物油中的55重量％分散液，19.2mg，0.0440mmol)和[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(77.9μL,0.0440mmol)在室温搅拌1天。加入饱和氯化钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1→4/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(115mg，产率83％)。
参照合成实施例a16
3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸苄基酯
3-哌啶甲醇(3.59g,31.2mmol)的1,4-二噁烷(8mL)溶液与碳酸钾(4.55g,33.0mmol)、1M氢氧化钠水溶液(2mL)和氯甲酸苄酯(5.20mL,36.4mmol)在用冰冷却下混合，并且室温搅拌1天。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。所得的残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(6.41g，产率83％)。
参照合成实施例a17
3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸苄基酯
3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸苄基酯(2.0g,8.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液与1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(5.1g,12mmol)在室温搅拌2.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液的(1/1(v/v))混合物，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所得的残留物溶解于叔丁醇(25mL)，与磷酸二氢钠(2.89g,24.1mmol)、水(25mL)和2-甲基-2-丁烯(25mL,241mmol)混合，然后与亚氯酸钠(3.62g,40.1mmol)在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所得的残留物在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中溶解，并且与N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.02g,10.4mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(4.0g,10.4mmol)混合，然后与三乙胺(1.5mL,10mmol)在室温搅拌2.5小时。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1(v/v))纯化以生成浅黄色油状的标题化合物(1.44mg，产率59％(三个步骤))。
参照合成实施例a18
3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)哌啶-1-羧 酸苄基酯
异丙基氯化镁(2.0M的四氢呋喃溶液，0.4mL，0.80mmol)逐滴加入到冷却到-78℃的、参照合成实施例a15中所得的4-碘-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(200mg,0.530mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，并且所得反应混合物在-78℃搅拌15分钟。反应混合物加温到室温，并且用(2,6-二甲基苯基)溴化镁(1.0M的四氢呋喃溶液，0.8mL，0.80mmol)和3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸苄基酯(245mg,0.800mmol)的四氢呋喃(3.0mL)溶液在室温搅拌2.5小时。加入饱和氯化铵水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1→1/1(v/v))纯化以生成黄色油状的标题化合物(107mg，产率41％)。
参照合成实施例a19
3-[氨基(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基] 哌啶-1-羧酸苄基酯
除了使用3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)哌啶-1-羧酸酯(253mg,0.510mmol)而不是环己基(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮以外，参照合成实施例a7中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅蓝色油状的标题化合物(183mg，产率72％)。
参照合成实施例a20
3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-咪唑并[1.5-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-1- 基)哌啶-1-羧酸苄基酯
3-[氨基(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]哌啶-1-羧酸苄基酯(63mg,0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1mL)溶液在170℃、微波辐射下搅拌30分钟。使反应混合物冷却到室温，并减压浓缩，并且所得残留物在1,3-二甲基咪唑烷-2-酮(1mL)中溶解，并且在230℃、微波辐射下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。浓缩物通过硅胶薄层色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/2(v/v))纯化以生成包含标题化合物的褐色油(45.2mg)。所得的混合物用于下一步骤。
参照合成实施例a21
反式-4-(羟基甲基)-N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺
除了使用反式-4-(羟基甲基)环己烷羧酸(东京化成工业有限公司生产)而不是2-甲基苯甲酸以外，参照合成实施例a9中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色油状的标题化合物(515mg，产率41％)。
参照合成实施例a22
反式-4-[(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺
反式-4-(羟基甲基)-N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺(403mg,2.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液与叔丁基氯二苯基硅烷(514μL,2.00mmol)和1H-咪唑(136mg,2.00mmol)在用冰冷却下混合，并搅拌1天，同时温度逐渐升高到室温。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝8/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(536mg，产率61％)。
参照合成实施例a23
{反式-4-[(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基]环己基}(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基) 甲酮
除了使用反式-4-[(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺而不是N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺以外，参照合成实施例a10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成黄色油状的标题化合物(111mg，产率59％)。
参照合成实施例a24
1-{反式-4-[(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基]环己基}-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑 并[1,5-c]嘧啶
除了使用在参照合成实施例a23中所得的{反式-4-[(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基]环己基}(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮而不是(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮以外，合成实施例a5中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(50.6mg，产率46％)。
参照合成实施例a25
4-甲基哌啶-1,3-二羧酸-3-甲基-1-叔丁基酯
4-甲基吡啶-3-羧酸(1.13g,6.48mmol)的甲醇(20mL)溶液用浓硫酸(4.0mL)在加热下回流2天。反应混合物减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液将pH逐渐调节到8或大于8，并用乙酸乙酯萃取两次。所得的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩以生成红色油(0.89g)。用4-甲基吡啶-3-羧酸(1.77g,10.2mmol)进行反应以生成红色油(1.37g)。
上面所得的红色油(2.26g)在乙酸乙酯(35mL)中溶解，与活性炭(400mg)在室温搅拌30分钟。将混合物过滤，并且滤液减压浓缩。所得的残留物在乙酸(35mL)中溶解，并且与氧化铂(IV)(162mg)在0.5MPa氢气气氛下搅拌3天。将反应混合物过滤，并且滤液减压浓缩。所得的残留物在乙腈(50mL)和水(40mL)中溶解，并与碳酸氢钠(5.00g,59.5mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.10g,23.4mmol)搅拌1天。反应混合物用二乙醚萃取两次，并且有机层用1M盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得的残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(4.33g，产率90％(三个步骤))。
参照合成实施例a26
3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
二异丁基氢化铝(1.0M的甲苯溶液，23.4mL，23.7mmol)逐滴加入到冷却到-78℃的4-甲基哌啶-1,3-二羧酸-3-甲基-1-叔丁基酯(2.43g,9.46mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中，并且所得反应混合物在-78℃搅拌1小时，并且在室温搅拌2小时，然后与甲醇和硅藻土在室温搅拌30分钟并且过滤。将滤液减压浓缩。所得的残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1→1/1(v/v))粗略纯化以生成无色油(1.62g)。粗产物(1.02g)在二氯甲烷(30mL)中溶解，并与1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(2.83g,6.67mmol)在室温搅拌1.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液的(1/1(v/v))混合物，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所得的残留物在叔丁醇(12mL)中溶解，与磷酸二氢钠(1.33g,11.1mmol)、水(12mL)和2-甲基-2-丁烯(12mL,111mmol)混合，并与亚氯酸钠(1.68g,18.6mmol)在用冰冷却下搅拌30分钟，然后在室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所得的残留物在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中溶解，并且与N,O-二甲基羟胺盐酸盐(396mg,4.06mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(2.00g,5.41mmol)混合，然后与N,N-二异丙基乙胺(1.5mL,8.45mmol)在室温搅拌1天。加入水后，反应溶液用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1(v/v))纯化以生成浅黄色油状的标题化合物(644mg，产率38％(四个步骤))。
参照合成实施例a27
4-甲基-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
除了使用3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯而不是N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺以外，参照合成实施例a10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(53.8mg，产率73％)。
参照合成实施例a28
3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
除了使用1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸而不是2-甲基苯甲酸以外，参照合成实施例a9中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色油状的标题化合物(1.68g，产率57％)。
参照合成实施例a29
3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
除了使用3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯而不是N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺以外，参照合成实施例a10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(1.19g，产率68％)。
参照合成实施例a30
1-[(苄氧基)羰基]哌啶-3-羧酸
3-哌啶甲酸(3.93g,30.4mmol)和碳酸钠(5.10g,48.1mmol)的水(40mL)溶液与氯甲酸苄酯(5.20mL,36.4mmol)在用冰冷却下混合，并室温搅拌1天。在加入水和1M氢氧化钠水溶液之后，加入二乙醚使反应混合物分离。水层用浓盐酸调节到pH1，并用乙酸乙酯萃取。所得的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩以生成浅黄色油状的标题化合物(5.86g，产率73％)。
参照合成实施例a31
3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸苄基酯
1-[(苄氧基)羰基]哌啶-3-羧酸(5.86g,22.3mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.55g,36.4mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液与三乙胺(5.50mL,39.5mmol)、1-羟基苯并三唑(1.17g,8.66mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(7.18g,37.4mmol)在室温搅拌1天。加入水之后，反应溶液用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(5.95g，产率87％)。
参照合成实施例a32
3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)哌啶-1-羧酸苄基酯
除了使用3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸苄基酯而不是N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺以外，参照合成实施例a10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(3.56g，产率53％)。
参照合成实施例a33
1-苄基哌啶-3-羧酸
3-哌啶甲酸(1.31g,10.2mmol)、苯甲醛(1.12g,10.6mmol)和5％钯-碳(0.18g)的甲醇(10mL)溶液在室温、氢气气氛下搅拌1天。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩。所得的残留物在甲醇(50mL)中溶解，与苯甲醛(4.40g,41.5mmol)和5％钯-碳(0.118g)在室温搅拌1天。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩。所得的残留物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝10/1→5/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(1.41g，产率63％)。
参照合成实施例a34
1-苄基-N-甲氧基-N-甲基哌啶-3-羧酰胺
1-苄基哌啶-3-羧酸(318mg,1.45mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(287mg,2.94mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液与三乙胺(283μL,2.03mmol)、1-羟基苯并三唑(101mg,0.747mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(560mg,2.92mmol)在室温搅拌1天。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(272mg，产率71％)。
参照合成实施例a35
(1-苄基哌啶-3-基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮
除了使用1-苄基-N-甲氧基-N-甲基哌啶-3-羧酰胺而不是N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺以外，参照合成实施例a10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成黄色无定形物的标题化合物(121mg，产率91％)。
参照合成实施例a36
1,3,4-噻二唑-2-基氨基甲酸苯基酯
1,3,4-噻二唑-2-胺(253mg,2.50mmol)的二甲基乙酰胺(3mL)溶液与氯甲酸苯基酯(392μL,3.13.mmol)在室温搅拌1天。加入水之后，沉淀的固体通过过滤收集，用水和己烷洗涤，并减压浓缩以生成无色固体的标题化合物(418mg，产率76％)。
参照合成实施例a37
(3-甲基异噻唑-5-基)氨基甲酸苯基酯
3-甲基异噻唑-5-胺(156mg,1.04mmol)的吡啶(1.2mL)溶液与氯甲酸苯基酯(260μL,2.07mmol)在用冰冷却下混合，并室温搅拌3小时。反应混合物减压浓缩，并且加入水之后，用氯仿萃取两次，并且有机层减压浓缩。所得的残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成浅黄色固体的标题化合物(173mg，产率71％)。
参照合成实施例a38
4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
除了使用1-(叔丁氧基羰基)哌啶羧酸而不是2-甲基苯甲酸以外，参照合成实施例a9中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色油状的标题化合物(763mg，产率64％)。
参照合成实施例a39
4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
除了使用4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯而不是N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺以外，参照合成实施例a10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色无定形物的标题化合物(486mg，产率74％)。
参照合成实施例a40
N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-羧酰胺盐酸盐
参照合成实施例a38中所得的4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g,3,67mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液与4M氯化氢-1,4-二噁烷溶液(8mL)在室温搅拌1天。在反应中沉淀的固体通过过滤收集，以生成无色固体的标题化合物(650mg，产率85％)。
参照合成实施例a41
N-甲氧基-N-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-羧酰胺
N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-羧酰胺盐酸盐(600mg,2.88mmol)的水(5mL)溶液用1M氢氧化钠水溶液调节到pH 10，并用1-丁醇萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以生成无色固体。所得固体(200mg,1.16mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中溶解，并与碳酸钾(481mg,3.48mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(335μL,2.32mmol)在室温搅拌1天。加入水和饱和氯化钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得的残留物通过硅胶柱色谱(甲醇/氯仿＝1/19→1/9(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(190mg，产率26％)。
参照合成实施例a42
(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]甲酮
除了使用N-甲氧基-N-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-羧酰胺而不是N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺以外，参照合成实施例a10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(100mg，产率43％)。
参照合成实施例a43
4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸苄基酯
用冰冷却下，氯甲酸苄酯(1.64mL,11.6mmol)逐滴加入到哌啶-4-羧酸(1.00g,7.74mmol)和碳酸钠(1.64g,15.5mmol)的水(20mL)溶液中，并且所得反应混合物搅拌2小时。在加入1M氢氧化钠水溶液之后，加入乙酸乙酯使反应混合物分离。所得的水层用1M盐酸调节到pH 4，并用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以生成无色油。所述油在氯仿(30mL)中溶解，并与N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.50g,15.4mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.00g,15.4mmol)、1-羟基苯并三唑(2.00g,15.4mmol)和三乙胺(3.2mL,23.1mmol)在室温搅拌3天。加入水和饱和氯化铵水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(1.57g，产率66％)。
参照合成实施例a44
4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)哌啶-1-羧酸苄基酯
除了使用4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸苄基酯而不是N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺以外，参照合成实施例a10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成黄色油状的标题化合物(1.40g，产率78％)。
参照合成实施例a45
{反式-4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
反式-4-氨基环己烷羧酸(500mg,3.49mmol)的水(10mL)溶液与二碳酸二叔丁酯(1.50g,6.98mmol)和氢氧化钠(280mg,6.98mmol)在室温搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯洗涤，并且水层用1M盐酸调节到pH 3，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以生成无色油。所述油在氯仿(10mL)中溶解，并与N,O-二甲基羟胺盐酸盐(683mg,7.00mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.34g,7.00mmol)、1-羟基苯并三唑(946mg,7.00mmol)和三乙胺(1.50mL,10.5mmol)在室温搅拌1天。加入水和饱和氯化钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(513mg，产率51％)。
参照合成实施例a46
[反式-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
除了使用{反式-4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酸叔丁酯而不是N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺以外，参照合成实施例a10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(52.0mg，产率8.4％)。
参照合成实施例a47
{反式-4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酸苄基酯
用冰冷却下，氯甲酸苄酯(885μL,6.30mmol)逐滴加入到反式-4-氨基环己烷羧酸(600mg,4.20mmol)和碳酸钠(891mg,8.40mmol)的水(12mL)溶液中，并且所述反应混合物搅拌1天。在加入1M氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之后，不溶性固体通过过滤收集以生成无色固体。所述固体在氯仿(10mL)中溶解，并与N,O-二甲基羟胺盐酸盐(416mg,4.27mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(819mg,4.27mmol)、1-羟基苯并三唑(577mg,4.27mmol)和三乙胺(892μL,6.40mmol)在室温搅拌1天。加入水和饱和氯化钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所得的残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(350mg，产率26％)。
参照合成实施例a48
[反式-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)环己基]氨基甲酸苄基酯
除了使用{反式-4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酸苄基酯而不是N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺以外，参照合成实施例a10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(33.0mg，产率9.0％)。
参照合成实施例a49
反式-N-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-N-甲基环己烷羧酰胺
参照合成实施例a21中获得的反式-4-(羟基甲基)-N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺(200mg,0.994mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液与氢化钠(在矿物油中的55重量％分散液，52.0mg,1.19mmol)和碘甲烷(74.0μL,1.19mmol)在用冰冷却下混合，并搅拌1小时，同时温度逐渐升高到室温。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/2→1/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(197mg，产率92％)。
参照合成实施例a50
[反式-4-(甲氧基甲基)环己基](7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮
除了使用反式-N-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-N-甲基环己烷羧酰胺而不是N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺以外，参照合成实施例a10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成乳白色(ivory)固体的标题化合物(153mg，产率70％)。
参照合成实施例a51
反式-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺
除了使用反式-4-羟基环己烷羧酸而不是2-甲基苯甲酸以外，参照合成实施例a9中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色油状的标题化合物(1.89g，产率48％)。
参照合成实施例a52
反式-N,4-二甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺
反式-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺(536mg,2.86mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液与氢化钠(在矿物油中的55重量％分散液，150mg,3.44mmol)和碘甲烷(214μL,3.44mmol)在用冰冷却下混合，并搅拌3小时，同时温度逐渐升高到室温。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/2→1/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(556mg，产率97％)。
参照合成实施例a53
(反式-4-甲氧基环己基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮
除了使用反式-N,4-二甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺而不是N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺以外，参照合成实施例a10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成乳白色(ivory)固体的标题化合物(178mg，产率69％)。
参照合成实施例a54～60
除了使用4,4-二氟环己烷羧酸、双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸、环庚烷羧酸、环丁烷羧酸、环戊烷羧酸、反式-4-(三氟甲基)环己烷羧酸或顺式-4-(三氟甲基)环己烷羧酸而不是2-甲基苯甲酸以外，参照合成实施例a9中的反应在基本相同的方式下进行，以生成参照合成实施例a54～60的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a5。
表a5
参照(Rf) 化合物名称 形态 产率
54 4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺 无色油 63％
55 N-甲氧基-N-甲基双环[2.2.1]庚烷-2-羧酰胺 无色油 47％
56 N-甲氧基-N-甲基环庚烷羧酰胺 无色油 49％
57 N-甲氧基-N-甲基环丁烷羧酰胺 无色油 57％
58 N-甲氧基-N-甲基环戊烷羧酰胺 无色油 45％
59 反式-N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)环己烷羧酰胺 无色固体 82％
60 顺式-N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)环己烷羧酰胺 无色油 72％
参照合成实施例a61～67
除了使用参照合成实施例a54～60中所得的化合物而不是N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺以外，参照合成实施例a10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成参照合成实施例a61～67的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a6。
表a6
参照 化合物名称 形态 产率
61 (4,4-二氟环己基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮 黄色固体 44％
62 双环[2.2.1]庚烷-2-基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮 浅黄色固体 66％
63 环庚基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮 浅黄色固体 76％
64 环丁基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮 浅黄色固体 38％
65 环戊基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮 浅黄色固体 73％
66 (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲酮 乳白色固体 65％
67 (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)[顺式-4-(三氟甲基)环己基]甲酮 乳白色固体 53％
参照合成实施例a68
[反式-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺
参照合成实施例a51中获得的反式-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺(1.35g,7.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(48mL)溶液与咪唑(598mg,8.65mmol)和叔丁基氯二苯基硅烷(2.07mL,7.93mmol)在用冰冷却下混合4小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝15/1→7/1→3/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(1.52g，产率50％)。
参照合成实施例a69
{反式-4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]环己基}(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲 酮
除了使用反式-4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺而不是N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺以外，参照合成实施例a10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成黄色无定形物的标题化合物(1.34g，产率78％)。
参照合成实施例a70
1-{4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]环己基}-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c] 嘧啶
除了使用{反式-4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]环己基}(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮而不是(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮以外，合成实施例a5中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(838mg，产率61％)。
参照合成实施例a71
4-羟基-N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺
4-羟基环己烷羧酸(10.0g,69.4mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(8.80g,90.2mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(17.3g,90.2mmol)、1-羟基苯并三唑(12.2g,90.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(24.2mL,139mmol)在室温搅拌1天。加入水之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v)→乙酸乙酯)纯化以生成黄色油状的标题化合物(9.07g，产率70％)。
参照合成实施例a72
4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺
4-羟基-N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺(7.34g,39.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液与咪唑(4.80g,70.6mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(7.70g,51.0mmol)在室温搅拌1天。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝25/1→4/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(8.68g，产率73％)。
参照合成实施例a73
{4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基}(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮
除了使用反式4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺而不是N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺以外，参照合成实施例a10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(7.14g，产率69％)。
参照合成实施例a74
1-{4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基}-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c] 嘧啶
除了使用{4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]环己基}(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮而不是(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮以外，合成实施例a5中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(5.20g，产率70％)。
参照合成实施例a75
4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己醇
1-{4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环己基}-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶(500mg,1.35mmol)的二氯甲烷(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶液与对甲苯磺酸吡啶鎓(338mg,1.35mmol)在60℃搅拌3小时。反应混合物减压浓缩，并且残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/1(v/v)→乙酸乙酯)纯化以生成无色固体的标题化合物(259mg，产率75％)。
参照合成实施例a76
4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)哌啶-1-羧 酸苄基酯
除了使用参照合成实施例a43中获得的4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸苄基酯而不是3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸苄基酯以外，参照合成实施例a18中的反应在基本相同的方式下进行，以生成黄色油状的标题化合物(49.6mg，产率71％)。
参照合成实施例a77
4-[氨基(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基] 哌啶-1-羧酸苄基酯
除了使用4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)哌啶-1-羧酸苄基酯而不是环己基(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮以外，参照合成实施例a7中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色油状的标题化合物(33.2mg，产率67％)。
参照合成实施例a78
4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-咪唑并[1.5-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-1-基) 哌啶-1-羧酸苄基酯
除了使用4-[氨基(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]哌啶-1-羧酸苄基酯而不是3-[氨基(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]哌啶-1-羧酸苄基酯以外，参照合成实施例a20中的反应在基本相同的方式下进行，以生成包含标题化合物的褐色油混合物(16.0mg)。所得的混合物不经过纯化就用于下一步骤。
参照合成实施例a79
4-[氨基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]哌啶-1-羧酸苄基酯
参照合成实施例a44中获得的4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)哌啶-1-羧酸苄基酯(50.0mg,0.137mmol)的甲醇(1mL)溶液与羟胺水溶液(300μL)在75℃搅拌4小时，并且冷却到室温。加入水和饱和氯化铵水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以生成无色油。所述油在甲醇(3mL)中溶解，与锌粉(45.0mg,0.685mmol)和乙酸(24.0μL,0.411mmol)在75℃搅拌3小时，并冷却到室温。加入水和饱和碳酸氢钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以生成黄色油状的标题化合物(50.0mg,产率99％)。
参照合成实施例a80
哌啶-4-基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮盐酸盐
参照合成实施例a39中所得的4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(840mg,2.54mmol)的1,4-二噁烷(3mL)溶液与4M氯化氢-1,4-二噁烷溶液(3mL)在室温搅拌1天。所得固体通过过滤收集以生成棕色固体的标题化合物(677mg，产率99％)。
参照合成实施例a81
(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基){1-[4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}甲酮
哌啶-4-基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮盐酸盐(60.0mg,0.224mmol)的乙腈(3mL)与4-(三氟甲基)苄基溴(70.0mg,0.292mmol)和N,N-二异丙基乙胺(144μL,0.784mmol)在60℃搅拌2小时，并冷却到室温。加入水和饱和氯化铵水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成浅黄色固体的标题化合物(65.0mg，产率75％)。
参照合成实施例a82
(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基){1-[4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}甲胺
除了使用(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基){1-[4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}甲酮而不是4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)哌啶-1-羧酸苄基酯以外，参照合成实施例a79中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(65.0mg，产率99％)。
参照合成实施例a83
3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-羧酸苄基酯
除了使用氮杂环丁烷-3-羧酸而不是哌啶-4-羧酸以外，参照合成实施例a43中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色油状的标题化合物(1.18g，产率21％)。
参照合成实施例a84
3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸苄基酯
除了使用3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-羧酸苄基酯而不是N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺以外，参照合成实施例a10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成黄色固体的标题化合物(656mg，产率46％)。
参照合成实施例a85
4-(羟基甲基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
4-(羟基甲基)苯甲酸(3.00g,19.7mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.31g,23.7mmol)的氯仿(30mL)溶液与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.54g,23.7mmol)、1-羟基苯并三唑(3.20g,23.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(8.04mL,47.3mmol)在室温搅拌1天。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩以生成无色油状的包含标题化合物的混合物(4.20g)。所得的混合物用于下一步骤。
参照合成实施例a86
4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
参照合成实施例a85中获得的4-(羟基甲基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(4.20g)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液与咪唑(4.00g,59.2mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(3.60g,23.7mmol)在室温搅拌1天。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1→3/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(5.45g，产率89％(两个步骤))。
参照合成实施例a87
(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮
除了使用4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺而不是N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺以外，参照合成实施例a10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(4.40g，产率68％)。
参照合成实施例a88
1-(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并 [1,5-c]嘧啶
除了使用(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮而不是(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮以外，合成实施例a5中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(3.58g，产率79％)。
参照合成实施例a89
顺式-4-(羟基甲基)-N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺
除了使用顺式-4-(羟基甲基)环己烷羧酸而不是4-(羟基甲基)苯甲酸以外，参照合成实施例a85中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色油状的标题化合物(3.17g)。所得的混合物用于下一步骤。
参照合成实施例a90
顺式-4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺
除了使用参照合成实施例a89中获得的顺式-4-(羟基甲基)-N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺而不是4-(羟基甲基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺以外，参照合成实施例a86中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色油状的标题化合物(5.3g，产率89％(两个步骤))。
参照合成实施例a91
(顺式-4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}环己基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基)甲酮
除了使用顺式-4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺而不是N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺以外，参照合成实施例a10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(4.50g，产率72％)。
参照合成实施例a92
1-(反式-4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}环己基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3] 三唑并[1,5-c]嘧啶
除了使用(顺式-4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}环己基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮而不是(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮以外，合成实施例a5中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(3.49g，产率75％)。(尽管使用顺式异构体作为起始材料，但是仅获得标题化合物的反式异构体。)
参照合成实施例a93
5-(溴甲基)噻吩-2-腈
5-甲基噻吩-2-腈(500mg,4.06mmol)的四氯化碳(10mL)溶液与N-溴代琥珀酰亚胺(867mg,4.87mmol)和2,2’-偶氮二(异丁腈)(133mg,0.810mmol)在60℃搅拌4.5小时，并冷却到室温。加入饱和硫代硫酸钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1(v/v))纯化以生成黄色油状的标题化合物(186mg，产率23％)。
参照合成实施例a94
4-{[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)哌啶-1-基]甲基}苄腈
除了使用4-(溴甲基)苄腈而不是4-(三氟甲基)苄基溴以外，参照合成实施例a81中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(150.9mg，产率65％)。
参照合成实施例a95
4-{[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)哌啶 -1-基]甲基}苄腈
除了使用4-{[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)哌啶-1-基]甲基}苄腈而不是4-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶以外，参照合成实施例a15中的反应在基本相同的方式下进行，以生成黄色油状的标题化合物(124.1mg，产率75％)。
参照合成实施例a96
4-({4-[氨基(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲 基]哌啶-1-基}甲基)苄腈
除了使用4-({4-[氨基(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]嘧啶-1-基}甲基)苄腈而不是环己基(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮以外，参照合成实施例a7中的反应在基本相同的方式下进行，以生成黄色油状的标题化合物(42.9mg，产率34％)。
参照合成实施例a97
4-{[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-咪唑并[1,5-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶 1-基)哌啶-1-基]甲基}苄腈
除了使用4-({4-[氨基(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]哌啶-1-基}甲基)苄腈而不是3-[氨基(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]哌啶-1-羧酸苄基酯以外，参照合成实施例a20中的反应在基本相同的方式下进行，以生成包含标题化合物的褐色油(37.4mg)。所得的混合物用于下一步骤。
参照合成实施例a98
3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-羧酸苄基酯
三乙胺(1.68mL,12.0mmol)逐滴加入1-[(苄氧基)羰基]吡咯烷-3-羧酸(1.00g,4.01mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(782mg,8.02mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.54g,8.02mmol)和1-羟基苯并三唑(1.08g,8.02mmol)的氯仿(20mL)溶液中，并且反应混合物在室温搅拌16小时。加入水后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1→3/7(v/v))纯化以生成黄色油状的标题化合物(1.11g，产率95％)。
参照合成实施例a99
3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯
除了使用3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-羧酸苄基酯而不是N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺以外，参照合成实施例a10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成包含标题化合物的浅黄色固体(216mg)。所得的混合物用于下一步骤。
参照合成实施例a100
3-氨基-2-(4-氯苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇
1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(2.00g,9.59mmol)的硝基甲烷(10mL)溶液与碳酸钾(1.32g,9.59mmol)在室温搅拌1小时。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残留物(浅黄色无定形物，3.3g)在乙醇(52mL)中溶解，然后用冰冷却下逐滴加入6M盐酸，并且逐渐加入锌粉(3.13g,48.0mmol)。反应混合物搅拌1天，同时温度逐渐升高到室温，并通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。残留物与28重量％氨水混合，并用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(609mg，产率26％)。
参照合成实施例a101
3-氨基-1,1,1-三氟-2-苯基丙-2-醇
除了使用2,2,2-三氟-1-苯基乙酮而不是1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮以外，参照合成实施例a100中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(54mg，产率46％)。
参照合成实施例a102
3-氨基-1,1,1-三氟-2-(4-氟苯基)丙-2-醇
正丁基锂(2.66M的己烷溶液，12.4mL，33.0mmol)逐滴加入到冷却到-78℃的1-溴-4-氟苯(5.25g，30.0mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，并且反应混合物在-78℃搅拌30分钟，与2,2,2-三氟乙酸乙酯(4.64mL,45mmol)在-78℃混合，然后再搅拌30分钟，同时温度逐渐升高到室温。反应混合物与硝基甲烷(3.25mL,60mmol)在室温搅拌30分钟。所得的反应混合物加入到1M盐酸(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1(v/v))纯化以生成无色油。所述无色油在乙醇(25mL)中溶解，并与10％钯-碳(1g)在室温、氢气气氛下搅拌1天。反应混合物通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩以生成无色固体的标题化合物(4.52g，产率68％(三个步骤))。
参照合成实施例a103
2-[4-(三氟甲基)苯基]环氧乙烷
三甲基碘化锍(trimethylsulfonium iodide)(4.08g,20.0mmol)的二甲亚砜(15mL)溶液与氢化钠(在矿物油中的55重量％分散液，873mg，20.0mmol)在室温搅拌1小时，然后与4-(三氟甲基)苯乙烯(2.96g,17.0mmol)的二甲亚砜(10mL)溶液在室温搅拌2小时。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝9/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(2.59g，产率81％)。
参照合成实施例a104
1-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶乙酸酯
5％钯-碳(0.87g)加入到合成实施例a26中获得的4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(4.88g,13.0mmol)的乙酸(60mL)、水(6mL)和乙醇(10mL)混合溶液中，然后反应体系用氢气吹扫，反应混合物在室温搅拌1天，然后过滤。将滤液浓缩，所得的黄色固体用乙醇洗涤以生成无色固体的标题化合物(3.30g，产率84％)。
参照合成实施例a105
2-(4-甲酰基苯氧基)乙腈
4-羟基苯甲醛(244mg,2.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液与氢化钠(在液体石蜡中的60重量％分散液，120mg，3.00mmol)和氯乙腈(189μL,3.00mmol)在用冰冷却下混合，然后在50℃搅拌3小时。使反应混合物冷却到室温，并与饱和氯化铵水溶液混合，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用1M氢氧化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩以生成褐色油状的标题化合物(128mg，产率40％)。
参照合成实施例a106
4-(溴甲基)苯甲酰胺
4-(溴甲基)苯甲酸(300mg,1.40mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液与亚硫酰氯(249μL,3.50mmol)在75℃搅拌9小时。将反应混合物冷却至室温，并且减压浓缩。残留物在二氯甲烷(5mL)中溶解，并与28％氨水溶液(380μL,5.60mmol)在用冰冷却下搅拌80分钟。反应混合物与水混合，沉淀通过过滤收集，用二氯甲烷洗涤以生成无色固体的标题化合物(274mg，产率91％)。
参照合成实施例a107
5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苄腈
5-甲基-2-(三氟甲基)苄腈(200mg,1.08mmol)的1,2-二氯乙烷(3mL)溶液与N-溴代琥珀酰亚胺(192mg,1.08mmol)和偶氮二异丁腈(36.1mg,0.22mmol)在80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷→乙酸乙酯/己烷＝1/3(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(140mg，产率49％)。
参照合成实施例a108
4-(溴甲基)邻苯二甲腈
除了使用4-甲基邻苯二甲腈而不是5-甲基-2-(三氟甲基)苄腈以外，参照合成实施例a107中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(163mg，产率52％)。
参照合成实施例a109
4-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苄腈
除了使用4-甲基-2-(三氟甲基)苄腈而不是5-甲基-2-(三氟甲基)苄腈以外，参照合成实施例a107中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(177mg，产率62％)。
参照合成实施例a110
4-氰基苯乙基氨基甲酸叔丁酯
2-(4-溴苯基)乙胺(2.00g,10.0mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液与二碳酸二叔丁酯(2.20g,10.0mmol)在用冰冷却下混合，然后室温搅拌1天。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得的残留物(900mg)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中溶解，并与氰化锌(705mg,60.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(347mg,0.300mmol)混合，并且反应混合物在150℃、微波辐射下搅拌20分钟。将所得的反应混合物冷却到室温，与饱和氯化铵水溶液混合，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1→4/1(v/v))纯化以生成浅黄色固体的标题化合物(305mg，产率41％)。
参照合成实施例a111
4-(2-氨基乙基)苄腈
4-氰基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(305mg,1.24mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液与三氟乙酸(3.50mL,47.1mmol)在用冰冷却下混合，然后室温搅拌30分钟。反应混合物减压浓缩，与饱和碳酸钾水溶液混合，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩以生成浅橙色固体的标题化合物(72.5mg，产率40％)。
参照合成实施例a112
3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯
3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(4.02g,23.2mmol)的二氯甲烷(305mL)溶液与戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin Periodinane)(9.55g,22.5mmol)在用冰冷却下混合，然后室温搅拌3小时。在用冰冷却下加入10％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(3.39g，产率85％)。
参照合成实施例a113
3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯
在用冰冷却下，将甲基溴化镁-四氢呋喃溶液(1.12M,3.90mL,4.38mmol)逐滴加入到3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(500mg,2.92mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，并搅拌90分钟。加入饱和氯化铵水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(224mg，产率41％)。
参照合成实施例a114
3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐
3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(224mg,1.20mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液与4M氯化氢-1,4-二噁烷溶液(3.0mL)在用冰冷却下混合，然后室温搅拌1小时。反应混合物减压浓缩以生成包含标题化合物的混合物(无色油，162mg)。混合物不经过进一步纯化就用于下一步骤。
参照合成实施例a115
3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐
参照合成实施例a112中获得的3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(500mg,2.92mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(0.648mL,4.38mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液与四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(1M,0.291mL,0.291mmol)在用冰冷却下混合，然后室温搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液之后，反应混合物用二乙醚萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。残留物与乙酸乙酯(5mL)和1M柠檬酸水溶液(5mL)混合，并且室温搅拌1小时。加入水之后，反应混合物用二乙醚萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得的残留物在乙酸乙酯(1.0mL)中溶解，与4M氯化氢-1,4-二噁烷溶液(4mL)在用冰冷却下混合，然后室温搅拌22小时。反应混合物减压浓缩，并且沉淀用乙酸乙酯洗涤以生成白色固体的标题化合物(340mg，产率66％(2个步骤))。
参照合成实施例a116
3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯
氢化钠(在液体石蜡中的60重量％分散液，151mg，3.46mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液与3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(500mg,2.89mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液在用冰冷却下混合，并搅拌30分钟，所得的反应混合物与三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.499mL,3.46mmol)在用冰冷却下混合，然后室温搅拌5小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(350mg，产率48％)。
参照合成实施例a117
3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(350mg,1.37mmol)的乙酸乙酯(1.0mL)溶液与4M氯化氢-1,4-二噁烷溶液(3.0mL)在用冰冷却下混合，然后室温搅拌2小时。反应混合物浓缩以生成无色油状的包含标题化合物的混合物(224mg)。混合物不经过进一步纯化就用于下一步骤。
参照合成实施例a118
3-氨基-1,1,1-三氟-2-(吡啶-3-基)丙-2-醇
在用冰冷却下，异丙基氯化镁-氯化锂络合物-四氢呋喃溶液(1.3M,20.7mL,27.0mmol)逐滴加入到5-溴-2-氯吡啶(5.20g,27.0mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液，并且反应混合物搅拌30分钟，然后与2,2,2-三氟乙酸乙酯(11.5g,81.0mmol)在用冰冷却下混合，并室温搅拌10分钟。加入1M盐酸后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以生成黄色油。黄色油在硝基甲烷(30mL)中溶解，并与碳酸钾(3.73g,27.0mmol)在室温搅拌30分钟。反应混合物加入到1M盐酸中，并用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1(v/v))纯化以生成黄色油。黄色油在四氢呋喃(20mL)中溶解，并与10％钯-碳(600mg)和三乙胺(2.60mL,18.7mmol)混合，然后在室温、氢气气氛下搅拌1天。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇/三乙胺＝9/1/1(v/v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(913mg，产率31％(4个步骤))。
参照合成实施例a119
3-氨基-1,1,1-三氟-2-[4-(甲硫基)苯基]丙-2-醇
除了使用(4-溴苯基)(甲基)硫烷而不是1-溴-4-氟苯以外，参照合成实施例a102中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(2.61g，产率64％)。
参照合成实施例a120
3-氨基-1,1,1-三氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-醇
除了使用5-溴-2-甲氧基吡啶而不是1-溴-4-氟苯以外，参照合成实施例a102中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(1.52g，产率76％)。
参照合成实施例a121
3-氨基-1,1,1-三氟-2-(4-甲氧基苯基)丙-2-醇
除了使用2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(etanone)而不是1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮以外，参照合成实施例a100中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(823mg，产率36％)。
参照合成实施例a122
3-氨基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇
除了使用1-(3,4-二甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(etanone)而不是1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮以外，参照合成实施例a100中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(532mg，产率39％)。
参照合成实施例a123
(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酸乙酯
4-氟苯甲醛(9.61g,80.0mmol)的四氢呋喃(120mL)溶液与2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(17.9g,80.0mmol)在用冰冷却下混合，然后在用冰冷却下，将乙醇钠-乙醇溶液(21重量％，44.8mL，120mmol)逐滴加入到反应混合物中，并且所得反应混合物室温搅拌2小时。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝20/1→10/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(14.1g，产率91％)。
参照合成实施例a124
反式2-(4-氟苯基)环丙烷羧酸乙酯
三甲基碘化亚砜(7.92g,36.0mmol)的二甲亚砜(40mL)溶液与氢化钠(在矿物油中的55重量％分散液，1.57g，36.0mmol)在用冰冷却下混合，室温搅拌1小时，然后与(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酸乙酯(5.83g,30.0mmol)搅拌18小时。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化以生成无色油状的标题化合物(793mg，产率13％)。
参照合成实施例a125
2-{[反式-2-(4-氟苯基)环丙基]甲基}异二氢吲哚-1,3-二酮
反式2-(4-氟苯基)环丙烷-1-羧酸乙酯(793mg,4.57mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液与氢化铝锂(173mg,4.57mmol)在用冰冷却下搅拌10分钟。加入1M氢氧化钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所得的残留物在四氢呋喃(10mL)中溶解，与三苯基膦(999mg,3.81mmol)、异二氢吲哚-1,3-二酮(560mg,3.81mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯-甲苯溶液(1.9M,2.00mL,3.81mmol)在用冰冷却下混合，并且反应混合物在室温搅拌1小时，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(975mg，产率87％(2个步骤))。
参照合成实施例a126
[反式-2-(4-氟苯基)环丙基]甲胺
2-{[反式-2-(4-氟苯基)环丙基]甲基}异二氢吲哚-1,3-二酮(974mg,3.30mmol)的乙醇(50mL)溶液与一水合肼(825mg,16.5mmol)在100℃搅拌30分钟。反应混合物浓缩以生成无色油状的标题化合物(360mg，产率66％)。
参照合成实施例a127
4-氨基金刚烷-1-醇
浓硫酸(35mL)与浓硝酸(4.5mL)和2-金刚烷胺(5.10g,4.57mmol)在用冰冷却下混合，并且反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物加入到冰水中，并用7.5M氢氧化钠水溶液调节到pH 10。加入水后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩以生成黄色固体的标题化合物(2.79g，产率61％)。
参照合成实施例a128
128a：[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基甲酸苄基酯
128b：[(1R,2r,3S,5s,7s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基甲酸苄基酯
4-氨基金刚烷-1-醇(2.57g,15.4mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液与氯甲酸苄酯(2.30mL,16.1mmol)和1M氢氧化钠水溶液(16.0mL,16.0mmol)在用冰冷却下混合，然后在室温搅拌1天。加入10％硫酸氢钾水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/2(v/v))纯化以生成在更大极性组分中的[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基甲酸苄基酯(参照合成实施例a128a；黄色油,1.72g,产率37％)以及更小极性组分中的[(1R,2r,3S,5s,7s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基甲酸苄基酯(参照合成实施例a128b；黄色油,2.24g,产率48％)。
参照合成实施例a129
(1s,3R,4s,5S,7s)-4-氨基金刚烷-1-醇
参照合成实施例a128a中获得的[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基甲酸苄基酯(318mg,1.05mmol)和5％钯-碳(63mg)的甲醇(2mL)溶液在室温、氢气气氛下搅拌1天。反应混合物过滤，并且滤液减压浓缩以生成无色固体的标题化合物(144mg，产率82％)。
参照合成实施例a130
(1s,3R,4r,5S,7s)-4-氨基金刚烷-1-醇
参照合成实施例a128b中获得的[(1R,2r,3S,5s,7s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基甲酸苄基酯(2.24g,7.46mmol)和5％钯-碳(700mg)的甲醇(30mL)溶液在室温、氢气气氛下搅拌1天。反应混合物过滤，并且滤液减压浓缩以生成无色固体的标题化合物(1.29g，定量产率)。
参照合成实施例a131
2-溴-2,2-二氟乙胺盐酸盐
在用冰冷却下，将硼烷四氢呋喃络合物-四氢呋喃溶液(1.06M,12.0mL,12.6mmol)逐滴加入到2-溴-2,2-二氟乙酰胺(2.00g,11.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，并且所得的反应混合物在室温搅拌5小时。加入乙醇(10mL)和浓盐酸(7mL)之后，反应混合物减压浓缩。沉淀通过过滤收集以生成无色固体的标题化合物(1.60g，产率71％)。
参照合成实施例a132
4-甲基苯磺酸4-氰基苯乙基酯
4-(2-羟基乙基)苄腈(200mg,1.35mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液与4-甲基苯-1-磺酰氯(389mg,2.04mmol)和三乙胺(569μL,4.08mmol)混合，并室温搅拌1天。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝9/1→3/1→1/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(174mg，产率43％)。
参照合成实施例a133
4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺
4-(羟基甲基)环己烷羧酸(25.0g,158mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(23.1g,237mmol)的氯仿(100mL)溶液与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.4g,190mmol)、1-羟基苯并三唑(5.00g,37.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(41.3mL,237mmol)在室温搅拌1天。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中溶解，并与咪唑(21.5g,316mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(26.2g,174mmol)混合。将反应混合物在室温搅拌1天。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1→3/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(32.4g，产率65％)。
参照合成实施例a134
(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}环己基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲 酮
异丙基氯化镁-氯化锂络合物-四氢呋喃溶液(1.3M,39.2mL,51.0mmol)逐滴加入到参照合成实施例a1中获得的-50℃的4-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5.00g,20.4mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，并在-50℃搅拌1小时。反应混合物与4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-N-甲氧基-N-甲基环己烷羧酰胺(6.44g,20.4mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液在-50℃混合，然后室温搅拌23小时。加入饱和氯化铵水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(5.14g，产率67％)。
参照合成实施例a135
135a：1-(顺式-4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}环己基)-7H-吡咯并 [3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
135b：1-(反式-4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}环己基)-7H-吡咯并 [3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}环己基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮(9.23g,24.7mmol)的甲醇(200mL)溶液与一水合肼(38.0mL,618mmol)混合，然后在80℃搅拌3小时。使反应混合物冷却到室温，并与乙酸乙酯混合，用水和饱和氯化钠洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物在氯仿(240mL)中溶解，并与氧化锰(IV)(10.7g,124mmol)混合。反应混合物在70℃搅拌1天。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1(v/v))纯化以生成在更小极性组分中的1-(顺式-4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}环己基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶(参照合成实施例a135a；浅黄色固体，670mg，产率7％)和在更大极性组分中的1-(反式-4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}环己基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶(参照合成实施例a135b；浅黄色固体，5.02g，产率52％)。
参照合成实施例a136
盐酸环丙胺
环丙胺(0.600mL,8.76mmol)与1M氯化氢-二乙醚溶液(10mL)在用冰冷却下混合，并搅拌2小时。反应混合物减压浓缩，并且沉淀用二乙醚洗涤以生成无色固体的标题化合物(686mg，产率84％)。
参照合成实施例a137
3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯
参照合成实施例a112中获得的3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(300mg,1.75mmol)的甲醇(15mL)溶液与乙酸(1.0mL)、二甲基胺-四氢呋喃溶液(2.0M,1.31mL,2.63mmol)和2-甲基吡啶甲硼烷(280mg,2.63mmol)混合。反应混合物在室温搅拌1天。加入1M氯化氢水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。水层用1M氢氧化钠水溶液调节到pH 10，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以生成无色固体的标题化合物(134mg,产率90％)。
参照合成实施例a138
3-[乙基(甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯
除了使用N-甲基乙胺盐酸盐而不是二甲基胺-四氢呋喃溶液以外，参照合成实施例a137中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色油状的标题化合物(121mg，产率46％)。
参照合成实施例a139
3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯
叔丁醇钾(2.03g,21.1mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液与氰基甲基膦酸二乙酯(3.54g,20.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液在用冰冷却下混合并搅拌30分钟。反应混合物与参照合成实施例a112中获得的3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(2.96g,17.3mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液在用冰冷却下混合并搅拌1天。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(1.93g，产率58％)。
参照合成实施例a140
3-羟基-N-甲氧基-N-甲基金刚烷-1-羧酰胺
3-羟基金刚烷-1-羧酸(500mg,2.55mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(587mg,3.06mmol)、1-羟基苯并三唑(103mg,0.765mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(298mg,3.06mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.06mL,6.12mmol)混合，然后40℃搅拌1小时。反应混合物与4-二甲基氨基吡啶(779mg,6.38mmol)在40℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取。有机层用1M盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩以生成黄色油状的标题化合物(248mg，产率41％)。
参照合成实施例a141
(3-羟基金刚烷-1-基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮
异丙基氯化镁-四氢呋喃溶液(2.0M，0.518mL，1.035mmol)逐滴加入到冷却到-78℃的4-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(56.4mg,0.230mmol)的四氢呋喃(1mL)，并且所得的反应混合物在-78℃搅拌15分钟。反应混合物与(2,6-二甲基苯基)溴化镁-四氢呋喃溶液(1.0M,0.575mL,0.575mmol)和3-羟基-N-甲氧基-N-甲基金刚烷-1-羧酰胺(55.1mg,0.23mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，并室温搅拌1天。加入饱和氯化铵水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(乙酸乙酯)纯化以生成浅黄色固体的标题化合物(22.5mg，产率33％)。
合成实施例a1
1-环己基-3-甲基-7H-咪唑并[1,5-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶
参照合成实施例a4中获得的环己基[7-(三异丙基甲硅烷基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]甲酮(48.2mg,0.120mmol)的乙酸(1.2mL)溶液与乙酸铵(46.2mg,0.600mmol)和乙醛(纯度90％,15μl,0.24mmol)在110℃搅拌2.5小时，并且反应混合物冷却到室温，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(富士Silysia化学有限公司生产的NH-PLC05板：乙酸乙酯)纯化，并且在相同条件下再纯化以生成褐色固体的标题化合物(12.4mg，产率41％)。
合成实施例a2
1-环己基-7H-咪唑并[1,5-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶
参照合成实施例a4中获得的环己基[7-(三异丙基甲硅烷基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]甲酮(52.5mg,0.136mmol)的甲酰胺(2mL)溶液与甲酸(0.4mL)在170℃搅拌2小时。反应混合物冷却到室温，逐滴加入水之后，用10M氢氧化钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物与磷酰氯(2mL)溶液在110℃搅拌4小时。反应混合物冷却到室温，逐滴加入水之后，用10M氢氧化钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(山善公司生产的Hi快速柱氨基型：氯仿/甲醇＝7/1(v/v))纯化，并且通过硅胶薄层色谱(富士Silysia化学有限公司生产的NH-PLC05板：乙酸乙酯)进一步纯化以生成褐色固体的标题化合物(2.29mg，产率7％)。
合成实施例a3
3-(7H-咪唑并[1.5-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯
参照合成实施例a20中获得的3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-咪唑并[1,5-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯的二氯甲烷(1mL)溶液与三氟乙酸(0.5mL)在室温搅拌1.5小时。反应混合物减压浓缩，并用甲苯共沸蒸馏。所得的残留物在二氯甲烷(1mL)和甲醇(0.5mL)混合溶液中溶解，并与乙二胺(50μL,0.75mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.5mL,0.5mmol)在室温搅拌1天。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(山善公司生产的Hi快速柱氨基型：氯仿/甲醇＝10/1→5/1(v/v))纯化以生成浅黄色油状的标题化合物(17.3mg，产率52％)。
合成实施例a4
3-[3-(7H-咪唑并[1.5-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
3-(7H-咪唑并[1,5-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(13.3mg,0.0354mmol)和10％氢氧化钯-碳(少量)的乙醇(1.5mL)溶液在室温、氢气气氛下搅拌2.5小时。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩。所得的残留物在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中溶解，并且与2-氰基乙酸(5.0mg,0.054mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(27.5mg,0.0722mmol)和N,N-二异丙基乙胺(19.0μL,0.11mmol)在室温混合1天。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(富士Silysia化学有限公司生产的NH-PLC05板：氯仿/甲醇＝15/1(v/v))纯化以生成浅黄色油状的标题化合物(1.02mg，产率11％)。
合成实施例a5
1-邻甲苯基-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
参照合成实施例a10中获得的(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮(50.0mg,0.211mmol)的甲醇(1ml)溶液与一水合肼(295μL,9.48mmol)在75℃搅拌7小时。加入水和1M氢氧化钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。所得的残留物(浅黄色无定形物，60.3mg)在氯仿(4mL)中溶解，并与二氧化锰(91.6mg,1.05mmol)在75℃搅拌6小时。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/1(v/v))纯化以生成白色固体的标题化合物(21.5mg，产率41％)。
合成实施例a6
1-环己基-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
除了使用在参照合成实施例a12中所得的环己基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮而不是(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮以外，合成实施例a5中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(76.6mg，产率73％)。
合成实施例a7
1-(2-甲基环己基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
除了使用在参照合成实施例a14中所得的(2-甲基环己基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮而不是(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮以外，合成实施例a5中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色无定形物的标题化合物(16.9mg，产率32％)。
合成实施例a8
1-环己基-2H-咪唑并[1,5-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(7H)-硫酮
参照合成实施例a12中获得的环己基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮(50mg,0.22mmol)的甲醇(1ml)溶液与羟胺(50重量％水溶液，735μL，12.0mmol)在75℃搅拌6小时。加入水和1M氢氧化钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。所得的残留物(无色油，53.0mg)在甲醇(3mL)中溶解，并与锌(128mg,1.96mmol)和乙酸(37.5μL,0.654mmol)在75℃搅拌7小时，并将反应混合物过滤。氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液加入到滤液中，并且沉淀通过过滤来分离。滤液用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得的残留物(浅黄色油，23.7mg)在甲醇(1mL)中溶解，并与二硫化碳(62.0μL,1.03mmol)和三乙胺(43.0μL,0.309mmol)在75℃搅拌2小时。反应混合物减压浓缩，并且残留物通过硅胶柱色谱(山善公司生产的Hi快速柱氨基型：氯仿/甲醇＝10/1(v/v))纯化以生成黄色固体的标题化合物(22.6mg，产率38％)。
合成实施例a9
1-环己基-2H-咪唑并[1,5-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3(7H)-酮
参照合成实施例a12中获得的环己基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮(100mg,0.436mmol)的甲醇(2ml)溶液与羟胺(50重量％水溶液，1.34mL，21.8mmol)在75℃搅拌5小时。加入水和1M氢氧化钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得的残留物(无色油，110mg)在甲醇(3mL)中溶解，并与锌(258mg,3.93mmol)和乙酸(75.0μL,1.31mmol)在70℃搅拌7.5小时，并将反应混合物过滤。氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液加入到滤液中，并且沉淀通过过滤来分离。滤液用二氯甲烷萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得的残留物(浅黄色无定形物，57.5mg)在氯仿(1mL)中溶解，并与三光气(29.6mg,0.0999mmol)在室温搅拌3小时。加入甲醇之后，反应混合物通过硅胶柱色谱(山善公司生产的Hi快速柱氨基型：氯仿/甲醇＝10/1(v/v))纯化以生成黄色油状的标题化合物(6.0mg，产率5.4％)。
合成实施例a10
[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲醇
参照合成实施例a24中获得的1-{反式-4-[(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基]环己基}-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶(48.0mg，0.0942mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液用冰冷却，并与四丁基氟化铵(1.0M的四氢呋喃溶液，104μL，0.104mmol)搅拌4小时，同时温度逐渐升高到室温。加入水之后，反应溶液用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝10/1(v/v))纯化以生成浅黄色固体的标题化合物(25.3mg，产率99％)。
合成实施例a11
4-甲基-3-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
除了使用在参照合成实施例a27中所得的4-甲基-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯而不是(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮以外，合成实施例a5中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(1.0mg，产率1.3％)。
合成实施例a12
3-[4-甲基3-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]氧代丙腈
4-甲基-3-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(5.6mg,0.016mmol)的4M氯化氢-1,4-二噁烷溶液(1.0mL)溶液在用冰冷却下搅拌1小时，并减压浓缩。所得的残留物在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中溶解，并且与2-氰基乙酸(2.7mg,0.0314mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(11.9mg,0.0314mmol)混合，并且然后与N,N-二异丙基乙胺(0.0082mL,0.0471mmol)混合，并室温搅拌2小时。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(富士Silysia化学有限公司生产的NH-PLC05板：氯仿/甲醇＝15/1(v/v))纯化，并且通过硅胶薄层色谱(乙酸乙酯)进一步纯化以生成浅黄色固体的标题化合物(0.62mg，产率12％)。
合成实施例a13
3-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
除了使用在参照合成实施例a29中所得的3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯而不是(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮以外，合成实施例a5中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色油状的标题化合物(48.2mg，产率47％)。
合成实施例a14
3-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯
除了使用在参照合成实施例a32中所得的3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)哌啶-1-羧酸苄基酯而不是(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮以外，合成实施例a5中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(185mg，产率85％)。
合成实施例a15
1-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
3-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(25.0mg,0.0664mmol)的乙醇溶液与5％钯-碳(10mg)在50℃、氢气气氛下搅拌2.5小时。将反应混合物过滤，并且滤液减压浓缩以生成浅褐色固体的标题化合物(16.1mg，定量产率)。
合成实施例a16
1-(1-苄基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
除了使用在参照合成实施例a35中所得的(1-苄基哌啶-3-基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮而不是(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮以外，合成实施例a5中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(2.6mg，产率2.5％)。
合成实施例a17
1-[3-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]-3,3,3-三氟丙-1- 酮
合成实施例a15中获得的1-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶(20.0mg.,0.0825mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液与3,3,3-三氟丙酸(8.6μL,0.099mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(62.7mg,0.165mmol)混合，并然后与N,N-二异丙基乙胺(0.0431ml,0.248mmol)混合，并室温搅拌1天。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/2(v/v)→乙酸乙酯)纯化以生成无色固体的标题化合物(7.3mg，产率25％)。
合成实施例a18
1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-3-基]-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
合成实施例a15中获得的1-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶(21.9mg,0.0903mmol)的甲醇(1.5mL)溶液与3-吡啶甲醛(12.7μL,0.135mmol)在50℃搅拌1.5小时，然后与少量乙酸在室温搅拌2小时，并与三乙酰氧基硼氢化钠(28.6mg,0.135mmol)在室温搅拌1天。加入水后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(山善公司生产的Hi快速柱氨基型：氯仿/甲醇＝15/1(v/v))纯化，并且然后通过硅胶薄层色谱(富士Silysia化学有限公司生产的NH-PLC05板：乙酸乙酯)纯化以生成无色固体的标题化合物(5.8mg，产率19％)。
合成实施例a19
5-{[3-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]甲基}噻唑
除了使用噻唑-5-醛而不是3-吡啶甲醛以外，合成实施例a18中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(3.4mg，产率12％)。
合成实施例a20
3-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1- 羧酰胺
合成实施例a15中获得的1-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶(22.1mg,0.0912mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液与参照合成实施例a36中获得的1,3,4-噻二唑-2-基氨基甲酸苯基酯(24.1mg,0.109mmol)和三乙胺(0.0191mg,0.137mmol)在60℃搅拌1.5小时，然后室温搅拌1天。反应混合物中的沉淀用乙酸乙酯、甲醇和四氢呋喃洗涤，并且固体减压干燥以生成浅褐色固体的标题化合物(2.4mg，产率7％)。
合成实施例a21
N-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1- 羧酰胺
合成实施例a15中获得的1-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶(23.2mg,0.0957mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液与参照合成实施例a37中获得的(3-甲基异噻唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(26.9mg,0.115mmol)和三乙胺(0.0201mL,0.144mmol)在60℃搅拌1.5小时。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(山善公司生产的Hi快速柱氨基型：氯仿/甲醇＝7/1(v/v))纯化，并且所得的固体用乙酸乙酯、甲醇和四氢呋喃洗涤以生成浅褐色固体的标题化合物(3.0mg，产率8.3％)。
合成实施例a22
4-{[3-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]甲基}苄腈
合成实施例a15中获得的1-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶(29.4mg,0.121mmol)的乙腈(1.5mL)溶液与4-(溴甲基)苄腈(31.0mg,0.168mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.0317mL,0.182mmol)在60℃搅拌2小时。反应混合物通过硅胶柱色谱(山善公司生产的Hi快速柱氨基型：己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v)→乙酸乙酯)纯化以生成无色固体的标题化合物(24.9mg，产率58％)。
合成实施例a23
1-{1-[4-(三氟甲基)苄基]哌啶-3-基}-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
除了使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯而不是4-(溴甲基)苄腈以外，合成实施例a22中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅褐色固体的标题化合物(30.9mg，产率68％)。
合成实施例a24
4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
除了使用在参照合成实施例a39中所得的4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯而不是(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮以外，合成实施例a5中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(157mg，产率69％)。
合成实施例a25
1-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
除了使用在参照合成实施例a42中所得的(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]甲酮而不是(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮以外，合成实施例a5中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(6.6mg，产率12％)。
合成实施例a26
4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯
除了使用在参照合成实施例a44中所得的4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)哌啶-1-羧酸苄基酯而不是(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮以外，合成实施例a5中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(49.6mg，产率34％)。
合成实施例a27
1-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
氩气气氛下把5％钯-碳(10.0mg)加入到4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(30.0mg,0.0800mmol)的甲醇(2mL)溶液中，并且在反应体系用氢气吹扫之后，反应混合物在室温搅拌6小时，然后过滤。滤液减压浓缩。所得的黄色固体用甲醇洗涤，并通过过滤收集以生成浅黄色固体的标题化合物(5.0mg，产率26％)。
合成实施例a28
1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
1-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶(11.0mg,0.0450mmol)的甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合溶液与3-吡啶甲醛(5.0μL,0.054mmol)、乙酸(33μL)和氰基硼氢化钠(4.3mg,0.068mmol)在室温搅拌1天。反应混合物与三乙酰氧基硼氢化钠(10.0mg,0.047mmol)再搅拌2小时。所得的反应混合物通过硅胶薄层色谱(甲醇/氯仿＝1/9(v/v))纯化两次以生成无色固体的标题化合物(1.4mg，产率9.3％)。
合成实施例a29
1-[4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]-3,3,3-三氟丙-1- 酮
参照合成实施例a104中获得的1-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶乙酸酯(30.0mg,0.0992mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液与3,3,3-三氟丙酸(14.0μL,0.161mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(48.0mg,0.248mmol)、1-羟基苯并三唑(34.0mg,0.248mmol)和三乙胺(43.0μL,0.310mmol)在室温搅拌3小时，然后与水(1mL)再搅拌1天。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(11.7mg，产率34％)。
合成实施例a30
4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1- 羧酰胺
参照合成实施例a104中获得的1-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶乙酸酯(25.0mg,0.0827mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液与参照合成实施例a36中获得的1,3,4-噻二唑-2-基氨基甲酸苯基酯(27.0mg,0.124mmol)和三乙胺(22.0μL,0.155mmol)在室温搅拌2小时。水和乙酸乙酯加入到反应混合物中，不溶物通过过滤收集。所得的固体用甲醇、氯仿、乙腈和乙醇洗涤，以生成无色固体的标题化合物(19.3mg，产率63％)。
合成实施例a31
N-(3-甲基异噻唑-5-基)-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1- 羧酰胺
除了使用参照合成实施例a37中获得的(3-甲基异噻唑-5-基)氨基甲酸苯基酯而不是1,3,4-噻二唑-2-基氨基甲酸苯基酯以外，合成实施例a30中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(17.6mg，产率56％)。
合成实施例a32
1-(1-苄基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
参照合成实施例a104中获得的1-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶乙酸酯(20.0mg,0.0662mmol)的乙腈(1mL)溶液与苄基溴(15.0μL,0.124mmol)和N,N-二异丙基乙胺(28.0μL,0.166mmol)在60℃搅拌2小时。反应混合物通过硅胶柱色谱(甲醇/氯仿＝1/30→1/25(v/v))纯化，所得固体用异丙醚洗涤，以生成无色固体的标题化合物(2.92mg，产率13％)。
合成实施例a33～43
除了使用4-(三氟甲基)苄基溴、4-氰基苄基溴、3-氰基苄基溴、4-(氯甲基)-3,5-二甲基异噁唑、4-(三氟甲氧基)苄基溴、4-(三氟甲硫基)苄基溴、3-(三氟甲基)苄基溴、4-(溴甲基)-3-氟苄腈、1-溴-4-(溴甲基)苯、1-(2-溴乙基)-4-(三氟甲基)苯或4-氟苄基溴而不是苄基溴以外，合成实施例a32中的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例a33～43的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a7。
表a7
合成实施例a44
5-{[4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]甲基}噻唑
参照合成实施例a104中获得的1-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶乙酸酯(20.0mg,0.0662mmol)的甲醇(1mL)溶液与噻唑-5-醛(11.0μL,0.124mmol)、乙酸(100μL)和2-甲基吡啶甲硼烷(13.0mg,0.124mmol)在室温搅拌1天。反应混合物通过硅胶柱色谱(甲醇/氯仿＝1/30→1/25→1/20(v/v))纯化。所得的固体用异丙醚洗涤，以生成无色固体的标题化合物(9.05mg，产率40％)。
合成实施例a45～55
除了使用3-苯基丙醛、3-氟-4-甲氧基苯甲醛、3,5-双(三氟甲基)苯甲醛、2-甲酰基噻唑、5-氯噻吩-2-甲醛、环己烷甲醛、环戊酮、6-(三氟甲基)-3-吡啶甲醛、3,5-二氟-4-甲酰基苄腈、4-氯苯甲醛或3-氟苯甲醛而不是噻唑-5-醛，合成实施例a44中的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例a45～55的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a8。
表a8
合成实施例a56
1-{1-[4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-基}-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
除了使用4-(三氟甲基)环己酮而不是噻唑-5-醛以外，合成实施例a44中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的异构体混合物。异构体混合物通过硅胶薄层色谱(甲醇/氯仿＝1/9(v/v))纯化以生成更小极性组分中的(合成实施例a56a；浅黄色固体，5.6mg，产率22％)和更大极性组分中的(合成实施例a56b；浅黄色固体，4.9mg，产率19％)标题化合物的两种异构体。
合成实施例a57
4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1- 羧酰胺
参照合成实施例a104中获得的1-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶乙酸酯(20.0mg,0.0662mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液与3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(14.0μL,0.0990mmol)和三乙胺(14.0μL,0.0990mmol)在室温搅拌3天。反应混合物通过硅胶薄层色谱(甲醇/氯仿＝1/9(v/v))纯化以生成浅灰色固体的标题化合物(7.5mg，产率27％)。
合成实施例a58
[4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基][4-(三氟甲基)苯基] 甲酮
参照合成实施例a104中获得的1-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶乙酸酯(20.0mg,0.0662mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液与4-(三氟甲基)苯甲酰氯(14.8μL,0.100mmol)和三乙胺(13.9μL,0.100mmol)在用冰冷却下搅拌80分钟。加入水后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(甲醇/氯仿＝1/19(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(16.3mg，产率59％)。
合成实施例a59
[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
除了使用在参照合成实施例a46中所得的[反式-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯而不是(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮以外，合成实施例a5中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(4.7mg，产率15％)。
合成实施例a60
[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]氨基甲酸苄基酯
除了使用在参照合成实施例a48中所得的[反式-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)环己基]氨基甲酸苄基酯而不是(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮以外，合成实施例a5中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(10.0mg，产率29％)。
合成实施例a61
反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己胺
氩气气氛下把5％钯-碳(5.00mg)加入到[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]氨基甲酸苄基酯(7.00mg,0.0180mmol)的乙醇(1mL)和氯仿(1mL)混合溶液中，并且在反应体系用氢气吹扫之后，反应混合物在室温搅拌1天，然后过滤。滤液减压浓缩。所得的残留物通过硅胶薄层色谱(富士Silysia化学有限公司生产的NH-PLC05板：甲醇/氯仿＝1/19(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(0.35mg，产率8.0％)。
合成实施例a62
1-[反式-4-(甲氧基甲基)环己基]-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
除了使用在参照合成实施例a50中所得的[反式-4-(甲氧基甲基)环己基](7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮而不是(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮以外，合成实施例a5中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(52.4mg，产率63％)。
合成实施例a63
1-[反式-4-甲氧基环己基]-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
除了使用在参照合成实施例a53中所得的(反式-4-甲氧基环己基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮而不是(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮以外，合成实施例a5中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(7.80mg，产率7.6％)。
合成实施例a64～69
除了使用在参照合成实施例a61～66中所得的化合物而不是(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮以外，合成实施例a5中的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例a64～69的标题化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a9。
表a9
合成实施例a70
1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
除了使用在参照合成实施例a67中所得的(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)[顺式-4-(三氟甲基)环己基]甲酮而不是(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮以外，合成实施例a5中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(12.0mg，产率23％)。(尽管使用顺式异构体作为起始材料，但是仅获得标题化合物的反式异构体。)
合成实施例a71
S-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基}硫代乙 酸酯(ethanethioate)
三苯基膦(58.0mg,0.221mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液与偶氮二羧酸二异丙酯(116μL,0.428mmol)和合成实施例a10中获得的[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲醇(30.0mg,0.111mmol)以及硫代乙酸(16.0μL,0.225mmol)在用冰冷却下混合，并搅拌30分钟，同时温度逐渐升高到室温。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/10→1/3(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(22.4mg，产率62％)。
合成实施例a72
[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]乙酸甲酯
除了使用乙酸而不是硫代乙酸以外，合成实施例a71中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(18.3mg，产率53％)。
合成实施例a73
1-[反式-4-(氟甲基)环己基]-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
合成实施例a10中获得的[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲醇(30.0mg,0.111mmol)在二氯甲烷(3mL)中悬浮，与N,N-二乙氨基三氟化硫(16.1μL,0.122mmol)在用冰冷却下混合，并搅拌30分钟，同时温度逐渐升高到室温。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/5→1/3(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(6.7mg，产率22％)。
合成实施例a74
1-[反式-4-(溴甲基)环己基]-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
合成实施例a10中获得的[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲醇(50.0mg,0.184mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液与三苯基膦(58.0mg,0.221mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(39.0mg,0.221mmol)在用冰冷却下混合，并搅拌19小时，同时温度逐渐升高到室温。反应混合物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(27.4mg，产率44％)。
合成实施例a75
1-[反式-4-(氯甲基)环己基]-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
除了使用N-氯代琥珀酰亚胺而不是N-溴代琥珀酰亚胺以外，合成实施例a74中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(1.25mg，产率2％)。
合成实施例a76
[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲硫醇
合成实施例a71中获得的S-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基}硫代乙酸酯(ethanethioate)(30.0mg,0.0911mmol)的甲醇(2mL)溶液与甲醇钠(28重量％的甲醇溶液，10μL)在室温搅拌30分钟。反应溶液中的固体沉淀通过过滤除去，并用甲醇洗涤。滤液和洗涤液(washing)与水混合，所沉淀的固体通过过滤收集，并减压干燥以生成无色固体的标题化合物(12.9mg，产率49％)。
合成实施例a77
1-{反式-4-[(甲基磺酰基)甲基]环己基}-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
合成实施例a74中获得的1-[反式-4-(溴甲基)环己基]-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶(27.3mg,0.0817mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液与甲烷亚磺酸钠(10.8mg,0.106mmol)在室温搅拌30分钟，然后在65℃搅拌1.5小时。反应混合物冷却至室温，并与甲烷亚磺酸钠(21.7mg,0.212mmol)在65℃搅拌7.5小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(5.3mg，产率25％)。
合成实施例a78
反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己烷甲醛
合成实施例a10中获得的[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲醇(50.0mg,0.184mmol)的甲苯(1mL)和二甲亚砜(200μL)的混合溶液与2-碘酰基苯甲酸(62.0mg,0.221mmol)室温搅拌30分钟，并在50℃搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(38.0mg，产率77％)。
合成实施例a79
1-[反式-4-(二氟甲基)环己基]-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
除了使用反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己烷甲醛而不是[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲醇以外，合成实施例a73的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(21.1mg,产率65％)。
合成实施例a80
反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己烷羧酸
合成实施例a78中获得的反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己烷甲醛(25.8mg,0.0958mmol)的叔丁醇(0.31mL)溶液与磷酸二氢钠(34.4mg,0.287mmol)、水(0.31mL)和2-甲基-2-丁烯(0.31mL,2.87mmol)混合，然后与亚氯酸钠(43.3mg,0.479mmol)混合，并室温搅拌2小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝10/1→4/1→2/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(14.7mg，产率54％)。
合成实施例a81
反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己醇
参照合成实施例a70中获得的1-{4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]环己基}-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶(400mg,0.807mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液与四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液，0.97mL，0.986mmol)在用冰冷却下混合，并且室温搅拌2小时，然后40℃搅拌1.5小时。反应溶液与四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液，0.458mL，0.484mmol)在40℃搅拌1小时。加入水之后，反应溶液用氯仿萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯→氯仿/甲醇＝10/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(78.1mg，产率37％)。
合成实施例a82
4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己酮
除了使用反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己醇而不是[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲醇以外，合成实施例a78的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(27.1mg,产率35％)。
合成实施例a83
顺式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己醇
参照合成实施例a74中获得的1-{4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]环己基}-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶(1.18g,3.16mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液与四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液，3.8mL，3.79mmol)在室温搅拌15小时，然后与四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液，7.6mL，7.58mmol)在60℃搅拌8小时，然后冷却到室温。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/1(v/v)→乙酸乙酯)纯化以生成更小极性组分(无色固体，237mg)和更大极性组分(无色固体，438mg)。更小极性组分与四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液,440μL)在室温搅拌4天加入水之后，反应溶液用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v)→乙酸乙酯)纯化以生成无色固体的标题化合物(66.4mg，产率14％)。
合成实施例a84
4-(7H-咪唑并[1.5-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯
除了使用参照合成实施例a78中获得的4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-咪唑并[1,5-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯而不是3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-咪唑并[1,5-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯以外，合成实施例a3中的反应在基本相同的方式下进行，以生成黄色固体的标题化合物(4.6mg，产率2％)。
合成实施例a85
4-(3-硫代-3,7-二氢-2H-咪唑并[1,5-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯
参照合成实施例a79中获得的4-[氨基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]哌啶-1-羧酸苄基酯(50.0mg,0.137mmol)的甲醇(1mL)溶液与二硫化碳(81.0μL,1.35mmol)和三乙胺(56.0μL,0.405mmol)在75℃搅拌1.5小时。反应混合物冷却到室温，沉淀的固体通过过滤收集，并用甲醇洗涤以生成黄色固体的标题化合物(28.0mg，产率51％)。
合成实施例a86
1-{1-[4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}-2H-咪唑并[1,5-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-3-(7H)- 硫酮
除了使用在参照合成实施例a82中所得的(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基){1-[4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}甲胺而不是4-[氨基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基]哌啶-1-羧酸苄基酯以外，合成实施例a85中的反应在基本相同的方式下进行，以生成黄色固体的标题化合物(2.6mg，产率4％)。
合成实施例a87
3-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸苄基酯
除了使用在参照合成实施例a84中所得的3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸苄基酯而不是(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮以外，合成实施例a5中的反应在基本相同的方式下进行，以生成黄色固体的标题化合物(186mg，产率60％)。
合成实施例a88
4-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基}硫代吗 啉1,1-二氧化物
合成实施例a78中获得的反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己烷甲醛(30.0mg,0.111mmol)的甲醇(2mL)和乙酸(200μL)的混合溶液与硫代吗啉1,1-二氧化物(22.6mg,0.167mmol)在室温搅拌1小时，然后与2-甲基吡啶甲硼烷(17.9mg,0.167mmol)在室温再搅拌3小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将乙酸乙酯(1mL)、己烷(1mL)和氯仿(100μL)的混合物加入到残留物中，并且沉淀的固体通过过滤收集以生成无色固体的标题化合物(28.3mg，产率65％)。
合成实施例a89～120
除了使用哌啶-4-腈、3-氨基丙腈、吗啉、4-氨基苄腈、4-(氨基甲基)苄腈盐酸盐、(S)-3-氟吡咯烷、(R)-3-氟吡咯烷、3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐、4,4-二氟哌啶盐酸盐、[4-(三氟甲基)苯基]甲胺、4-(三氟甲基)苯胺、4-氟苯胺、(4-氟苯基)甲胺、4-氟-N-甲基苯胺、4-氨基-3-甲基苄腈、2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺、4-氨基-2-(三氟甲基)苄腈、(5-甲基噻吩-2-基)甲胺盐酸盐、2-氟乙胺盐酸盐、4-(甲基氨基)苄腈、1-(3,4-二氟苯基)乙胺、[4-(三氟甲氧基)苯基]甲胺、2-(4-氟苯基)乙胺、[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲胺、[4-(甲基磺酰基)苯基]甲胺、4-(三氟甲氧基)苯胺、2-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺、2-氨基-5-氟苄腈、4-氟-2-(三氟甲基)苯胺、4-吗啉代苯胺、(S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐或(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺而不是硫代吗啉1,1-二氧化物以外，合成实施例a88中的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例a89～120的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a10～12。
表a10
表a11
表a12
合成实施例a121
4-{[4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]氨基}苄腈
合成实施例a82中获得的4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己酮(21.5mg,0.0842mmol)的甲醇(1mL)和乙酸(0.1mL)混合溶液与4-氨基苄腈(15.0mg,0.126mmol)和2-甲基吡啶甲硼烷(13.5mg,0.126mmol)在室温搅拌1天。反应混合物减压浓缩，残留物通过硅胶薄层色谱(富士Silysia化学有限公司生产的NH-PLC05板：乙酸乙酯)纯化以生成浅黄色固体的标题化合物的顺式/反式混合物(17.1mg，产率57％)。
合成实施例a122～133
除了使用2-(吡啶-4-基)乙胺、2-苯基乙胺、吗啉、2-[3-(三氟甲基)苯基]乙胺、2-吗啉代乙胺、哌啶-4-腈、4-(三氟甲基)苯胺、4-氨基-3-氟苄腈、4-氟-N-甲基苯胺、4-氟苯胺、4-氨基-3-甲基苄腈或2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺而不是4-氨基苄腈以外，合成实施例a121中的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例a122～133的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a13。
表a13
合成实施例a134
134a：4-{[顺式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]氨基} 苄腈
134b：4-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]氨基} 苄腈
合成实施例a121中获得的4-{[4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]氨基}苄腈(16.5mg,0.462mmol)通过硅胶薄层色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/2(v/v))拆分成在更小极性组分中的4-{[顺式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]氨基}苄腈(合成实施例a134a；浅黄色固体，7.3mg，产率44％)和在更大极性组分中的4-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]氨基}苄腈(合成实施例a134b；浅黄色固体，3.0mg，产率18％)。
合成实施例a135
135a：顺式-N-苯乙基-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己胺
135b：反式-N-苯乙基-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己胺
除了使用合成实施例a123中获得的N-苯乙基-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己胺而不是4-{[4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]氨基}苄腈以外，合成实施例a134中的反应在基本相同的方式下进行，以生成更小极性组分中的顺式-N-苯乙基-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己胺(合成实施例a135a；无色固体，3.22mg，产率16％)和更大极性组分中的反式-N-苯乙基-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己胺(合成实施例a135b；无色固体，2.52mg，产率11％)。
合成实施例a136
136a：顺式-N-(3-苯丙基)-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己 胺
136b：反式-N-(3-苯丙基)-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己 胺
合成实施例a82中获得的4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己酮(30.0mg,0.118mmol)的甲醇(1.5mL)和乙酸(0.15mL)混合溶液与3-苯基丙-1-胺(25.0μL,0.176mmol)在室温混合，并在40℃搅拌30分钟。反应混合物冷却到室温，并与2-甲基吡啶甲硼烷(19.0mg,0.176mmol)室温搅拌1天。加入1M盐酸和乙酸乙酯之后，将水层分离，并且在加入1M氢氧化钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，并且残留物通过硅胶色谱(山善公司生产的Hi快速氨基硅胶柱：乙酸乙酯/己烷＝1/1(v/v)→乙酸乙酯)纯化以生成更小极性组分中的顺式-N-(3-苯丙基)-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己胺(合成实施例a136a；无色固体，6.00mg，产率13％)和更大极性组分中的反式-N-(3-苯丙基)-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己胺(合成实施例a136b；无色固体，2.52mg，产率5.7％)。
合成实施例a137～139
除了使用4-(氨基甲基)苄腈、[4-(三氟甲基)苯基]甲胺或吗啉-4-胺而不是3-苯基丙-1-胺以外，合成实施例a136中的反应在基本相同的方式下进行，以生成更小极性组分中的合成实施例a137a～139a的化合物和更大极性组分中的合成实施例a137b～139b的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a14。
表a14
合成实施例a140
[4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)苯基]甲醇
参照合成实施例a88中获得的1-(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶(3.58g,9.43mmol)的二氯甲烷(20mL)和甲醇(50mL)混合溶液与对甲苯磺酸吡啶鎓(1.18g,4.72mmol)在60℃搅拌8小时。反应混合物减压浓缩，并且残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v)→乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝1/1(v/v))纯化以生成乳白色(ivory)固体的标题化合物(831mg，产率33％)。
合成实施例a141
[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲醇
除了使用参照合成实施例a92中获得的1-(反式-4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}环己基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶而不是1-(4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶以外，合成实施例a140的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(2.05g,产率78％)。(合成实施例a10的替代)。
合成实施例a142～144
除了使用1-(溴甲基)-2-氟苯、2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃或5-(溴甲基)噻吩-2-腈(参照合成实施例a93)而不是苄基溴以外，合成实施例a32的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例a142～144的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a15。
表a15
合成实施例a145～171
除了使用6-氟烟醛(nicotinaldehyde)、呋喃-2-醛、5-碘呋喃-2-醛、噻吩-2-醛、5-溴呋喃-2-醛、2-氯噻唑-5-醛、1H-吡唑-5-醛、1,2,3-噻二唑-4-醛、2-溴噻唑-5-醛、4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛、4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醛、4-(甲基磺酰基)苯甲醛、2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛、4-氯-2-氟苯甲醛、4-氯-3-氟苯甲醛、2-氯异烟醛(isonicotinaldehyde)、3-氟异烟醛、5-氟吡啶-2-醛、3-氯异烟醛、2,4-二氟苯甲醛、2-氯-4-氟苯甲醛、3,4-二氟苯甲醛、3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛、4-(2-羟基乙氧基)苯甲醛、4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲醛、6-甲氧基烟醛或(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯而不是噻唑-5-醛以外，合成实施例a44的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例a145～171的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a16和17。
表a16
表a17
合成实施例a172～193
除了使用3-氨基-1,1,1-三氟-2-苯基丙-2-醇(参照合成实施例a101)、4-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺、2-苯乙胺、2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺、4-氯苯胺、(4-氯苯基)甲胺、2-(4-氯苯基)乙胺、5-氟二氢吲哚、3,3’-氮烷二基二丙腈、(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺、(5-甲基呋喃-2-基)甲胺、(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺、(S)-1-氨基丙-2-醇、(R)-1-氨基丙-2-醇、2-氨基-1-苯乙醇、(S)-吡咯烷-3-腈盐酸盐、2,2,2-三氟乙胺、5-(甲基磺酰基)二氢吲哚、N,N-二甲基二氢吲哚-5-磺酰胺、1-(2-氨基乙基)咪唑烷-2-酮、2-(1H-咪唑-4-基)乙胺二盐酸盐或苯基甲胺而不是硫代吗啉1,1-二氧化物以外，合成实施例a88的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例a172～193的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a18和19。
表a18
表a19
合成实施例a194～197
除了使用苯基甲胺、(4-氟苯基)甲胺、3-氨基-1,1,1-三氟-2-苯基丙-2-醇(参照合成实施例a101)或(4-氯苯基)甲胺而不是3-苯基丙-1-胺以外，合成实施例a136的反应在基本相同的方式下进行，以生成更小极性组分中的合成实施例a194a～197a的化合物和更大极性组分中的合成实施例a194b～197b的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a20。
表a20
合成实施例a198～204
除了使用2-(4-氯苯基)乙胺、3-氨基-2-(4-氯苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(参照合成实施例a100)、3-氨基-1,1,1-三氟-2-(4-氟苯基)丙-2-醇(参照合成实施例a102)、2-(4-氟苯基)乙胺、2-氨基-1-苯乙醇、(S)-2-氨基-1-苯乙醇或(R)-2-氨基-1-苯乙醇而不是3-苯基丙-1-胺以外，合成实施例a136的反应在基本相同的方式下进行，以生成更大极性组分中的合成实施例a198b～204b。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a21。
表a21
合成实施例a205
N-[4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]-4-氯苯胺
除了使用4-氯苯胺而不是4-氨基苄腈以外，合成实施例a121中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(10.2mg，产率28％)。
合成实施例a206
反式-N-(4-氟苯基)-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己烷羧酰 胺
合成实施例a80中获得的反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己烷羧酸(19.5mg,0.0683mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液与4-氟苯胺(0.0977mL,0.102mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(38.8mg,0.102mmol)混合，然后与N,N-二异丙基乙胺(0.0238mL,0.137mmol)混合，并室温搅拌3小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(富士Silysia化学有限公司生产的NH-PLC05板：乙酸乙酯)纯化。所得的固体用甲醇洗涤，以生成无色固体的标题化合物(6.45mg，产率25％)。
合成实施例a207～209
除了使用(4-氟苯基)甲胺、2-(4-氟苯基)乙胺或(S)-3-氟吡咯烷而不是4-氟苯胺以外，合成实施例a206中的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例a207～209的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a22。
表a22
合成实施例a210
4-{[4-(7H-咪唑并[1.5-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]甲基}苄腈
除了使用参照合成实施例a97中获得的4-{[4-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-咪唑并[1,5-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]甲基}苄腈而不是3-(7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-咪唑并[1,5-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯以外，合成实施例a3中的反应在基本相同的方式下进行，以生成褐色固体的标题化合物(1.3mg，产率4％)。
合成实施例a211
3-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯
除了使用在参照合成实施例a99中所得的3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯而不是(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(邻甲苯基)甲酮以外，合成实施例a5中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(27.4mg，产率2％)。
合成实施例a212
2-[4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]-1-[4-(三氟甲基) 苯基]乙醇
参照合成实施例a104中获得的1-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶乙酸酯(33.1mg,0.110mmol)的乙醇(3mL)溶液与水(0.5mL)、三乙胺(0.1mL)、三氟甲磺酸镱(III)(12.7mg,0.0237mmol)和参照合成实施例a103中获得的2-[4-(三氟甲基)苯基]环氧乙烷(47.0mg,0.250mmol)在80℃搅拌3小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(甲醇/氯仿,＝1/20(v/v))纯化。所得的固体用己烷/乙酸乙酯洗涤，以生成红色固体的标题化合物(19.7mg，产率42％)。
合成实施例a213～226
除了使用2-(4-甲酰基苯氧基)乙腈(参照合成实施例a105)、6-氯烟醛、(E)-3-(呋喃-2-基)丙烯醛、1-甲基-1H-吡咯-2-醛、3-氯-1H-吲唑-5-醛、喹喔啉-6-醛、噁唑-4-醛、4-(二氟甲氧基)苯甲醛、4-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛、2-氟-4-甲酰基苄腈、2-氟-5-甲酰基苄腈、2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯甲醛、3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-醛或4-[(2-氰基乙基)甲基氨基]苯甲醛而不是噻唑-5-醛以外，合成实施例a44中的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例a213～226的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a23。
表a23
合成实施例a227
1-{1-[(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基)甲基]哌啶-4-基}-7H-吡 咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
参照合成实施例a104中获得的1-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶乙酸酯(20.0mg,0.0660mmol)的甲醇(1mL)溶液与2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-醛(20.0μL,0.0990mmol)、烟酸(12.3mg,0.0990mmol)、和2-甲基吡啶甲硼烷(10.7mg,0.0990mmol)混合，并且室温搅拌1天。加入1M氢氧化钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(甲醇/氯仿＝1/10(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(13.1mg，产率48％)。
合成实施例a228～239
除了使用5-氯呋喃-2-醛、2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醛、3-氧代-2-苯基丙腈、2,6-二氯烟醛、苯并[d]噻唑-2-醛、4,5-二溴噻吩-2-醛、2-吗啉代噻唑-5-醛、2-(4-氯苯基)-3-氧代丙腈、5-甲基噻吩-2-醛、4-溴噻吩-2-醛、5-溴噻吩-2-醛或异烟醛而不是2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-醛以外，合成实施例a227中的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例a228～239的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a24。
表a24
合成实施例a240～246
除了使用4-(氯甲基)噻唑盐酸盐、4-(溴甲基)苯甲酰胺(参照合成实施例a106)、4-(溴甲基)邻苯二甲腈(参照合成实施例a108)、5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苄腈(参照合成实施例a107)、4-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苄腈(参照合成实施例a109)、(1-溴乙基)苯或2-氯乙腈而不是苄基溴以外，合成实施例a32中的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例a240～246的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a25。
表a25
合成实施例a247～345
除了使用4-氨基-2-氯苄腈、4-氨基-1-萘腈(naphthonitrile)、3,4-二氟苯胺、3,4,5-三氟苯胺、4-氟-3-(三氟甲基)苯胺、5-氨基-2-氟苄腈、3-氨基二氢噻吩-2(3H)-酮盐酸盐、噻唑烷、2,2-二氟乙胺(ethaneamine)、3,3,3-三氟丙-1-胺、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐、4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐、2-氨基乙腈盐酸盐、哌嗪-2-酮、哌啶-4-羧酰胺、4-氨基邻苯二甲腈、5-氨基-2-氯苄腈、2-(4-氨基苯基)乙腈、(R)-吡咯烷-2-基甲醇、(S)-吡咯烷-2-基甲醇、(R)-吡咯烷-3-醇、2-(苄基氨基)乙醇、2-溴-2,2-二氟乙胺盐酸盐(参照合成实施例a131)、(4-甲氧基苯基)甲胺、哌啶-4-醇、2-氨基乙醇、7-氨基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮、6-氨基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮、2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-胺、(R)-2-氨基-1-苯基乙醇、(S)-2-氨基-1-苯基乙醇、氮杂环丁烷-3-羧酸、3-氨基二氢呋喃-2(3H)-酮氢溴酸盐、环丙胺、氮杂环丁烷-3-腈盐酸盐、4-(2-氨基乙基)苄腈(参照合成实施例a111)、环丁胺、环戊胺、环丙基甲胺、氮杂环丁烷盐酸盐、吡咯烷、(R)-4-氨基异噁唑烷-3-酮、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺、2,2-二甲基环丙胺盐酸盐、2-甲基环丙胺、1-(三氟甲基)环丙胺、1-(甲氧基甲基)环丙胺盐酸盐、氧杂环丁烷-3-胺、1-甲基环丙胺盐酸盐、二甲基胺盐酸盐、2-(甲基氨基)乙醇、2,2'-氮烷二基二乙醇、(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯、3-(苯基氨基)丙腈、(R)-吡咯烷-3-腈盐酸盐、3-(甲基氨基)丙腈、(1s,3R,4r,5S,7s)-4-氨基金刚烷-1-醇(参照合成实施例a129)、(1s,3R,4s,5S,7s)-4-氨基金刚烷-1-醇(参照合成实施例a130)、反式-4-氨基环己醇、2-(环己基氨基)乙醇、(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯、3-(4-氯苯基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐、4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇、4-苯基哌啶-4-腈盐酸盐、2-(哌啶-4-基)丙-2-醇、顺式-2-(氨基甲基)环己醇盐酸盐、1-(氨基甲基)环己醇盐酸盐、3-(哌嗪-1-基)丙腈、2-(哌嗪-1-基)乙醇、双环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-胺、(R)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺、(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺、(R)-2,2,2-三氟-N-(吡咯烷3-基)乙酰胺盐酸盐、(S)-2,2,2-三氟-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺盐酸盐、3-(4-氟苯基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐、1-(4-氟苯基)环丙胺盐酸盐、1-(4-氟苯基)环丁胺盐酸盐、2-甲氧基-N-甲基乙胺、双(2-甲氧基乙基)胺、(1-氨基环丙基)甲醇盐酸盐、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐、甲胺盐酸盐、乙胺盐酸盐、丙-2-胺、2-甲基丙-2-胺、2-丙炔-1-胺、4-(哌啶-4-基)吗啉、4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯、(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯、(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐、(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺、3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇、硫杂环丁烷(thietan)-3-胺氢溴酸盐或1-(乙磺酰基)哌嗪而不是硫代吗啉1,1-二氧化物以外，合成实施例a88中的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例a247～345的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a26～33。
表a26
表a27
表a28
表a29
表a30
表a31
表a32
表a33
合成实施例a346
反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2- 苯丙基)环己烷羧酰胺
合成实施例a80中获得的反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己烷羧酸(10.0mg,0.0350mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.10mg,0.0420mmol)、1-羟基苯并三唑(4.70mg,0.0350mmol)和参照合成实施例a101中获得的3-氨基-1,1,1-三氟-2-苯基丙-2-醇(7.20mg,0.0350mmol)混合，并室温搅拌1天。加入饱和氯化铵水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(5.80mg，产率35％)。
合成实施例a347
反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-N-[3,3,3-三氟-2-(4-氟苯 基)-2-羟丙基]环己烷羧酰胺
除了使用参照合成实施例a102中获得的3-氨基-1,1,1-三氟-2-(4-氟苯基)丙-2-醇而不是3-氨基-1,1,1-三氟-2-苯基丙-2-醇以外，合成实施例a346中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(7.37mg，产率43％)。
合成实施例a348～363
除了使用氯化铵、5-甲基糠胺、4-(氨基甲基)苄腈盐酸盐、2-苯胺基乙腈(phenylglycinonitrile)盐酸盐、2-(4-氯苯基)乙胺、(S)-2-氨基-1-苯乙醇、2,2,2-三氟乙胺盐酸盐、2-氨基乙腈盐酸盐、3-氨基丙腈、(S)-吡咯烷-3-腈、(S)-吡咯烷-3-醇、环丙胺、2-氨基乙醇、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐、4-(2-氨基乙基)苄腈或氮杂环丁烷-3-腈盐酸盐而不是4-氟苯胺以外，合成实施例a206中的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例a348～363的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a34～35。
表a34
表a35
合成实施例a364～366
除了使用苯亚磺酸钠、4-氟苯亚磺酸钠或环丙烷亚磺酸钠而不是甲烷亚磺酸钠以外，合成实施例a77中的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例a364～366的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a36。
表a36
合成实施例a367
1-[反式-4-(碘甲基)环己基]-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(50.0mg,0.221mmol)和三苯基膦(58.0mg,0.221mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液与四丁基碘化铵(81.7mg,0.221mmol)和合成实施例a10中获得的[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲醇(50.0mg,0.184mmol)混合，然后在40℃搅拌8小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1→3/2(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(51.9mg，产率74％)。
合成实施例a368
1-(反式-4-{[(三氟甲基)磺酰基]甲基}环己基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并 [1,5-c]嘧啶
1-[反式-4-(碘甲基)环己基]-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶(50.0mg,0.131mmol)和三氟甲基亚磺酸钠(205mg,1.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液在100℃搅拌26小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/2→1/1(v/v))和制备型HPLC(沃特世(Waters)公司的XBridge Prep C18μm ODS,19×100mm,乙腈/0.1％甲酸水溶液＝20/80→80/20(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(6.30mg，产率12％)。
合成实施例a369
1-[反式-4-(叠氮基甲基)环己基]-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
合成实施例a74中获得的1-[反式-4-(溴甲基)环己基]-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶(50.0mg,0.150mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液与叠氮基三甲基硅烷(39.0μL,0.299mmol)和四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(1M,299μL,0.299mmol)混合，然后在50℃搅拌3小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物用乙酸乙酯/己烷(1/5(v/v))洗涤以生成无色固体的标题化合物(30.6mg，产率69％)。
合成实施例a370
2-(1-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲 基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-醇
1-[反式-4-(叠氮基甲基)环己基]-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶(30.0mg,0.101mmol)和2-甲基-3-丁炔-2-醇(12.0μL,0.122mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液与硫酸铜(II)(24.0mg,0.152mmol)和抗坏血酸钠(60.0mg,0.304mmol)混合，然后在80℃搅拌2小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1→0/1→乙酸乙酯/甲醇＝20/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(13.2mg，产率34％)。
合成实施例a371
[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲胺
合成实施例a369中获得的1-[反式-4-(叠氮基甲基)环己基]-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶(127mg,0.427mmol)和5％钯-碳(12.7mg)的甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)溶液在室温、氢气气氛下搅拌4小时。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇＝1/0→10/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(95.0mg，产率82％)。
合成实施例a372
N-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基}-2-氰基 乙酰胺
[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲胺(40.0mg,0.148mmol)、2-氰基乙酸(15.0mg,0.178mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(68.0mg,0.178mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液与N,N-二异丙基乙胺(57.0μL,0.326mmol)混合，并在室温搅拌16小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/丙酮＝1/1→2/3(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(11.4mg，产率23％)。
合成实施例a373
N-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基}-3,3,3- 三氟丙酰胺
除了使用3,3,3-三氟丙酸而不是2-氰基乙酸以外，合成实施例a372中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(5.00mg，产率12％)。
合成实施例a374
1-{1-[(3-氯-5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基]哌啶-4-基}-7H-吡咯并 [3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
3-氯-5-甲基-1H-吡唑-4-醛(100mg,0.692mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液与碳酸钾(287mg,2.08mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(200μL,1.38mmol)混合，并在室温搅拌1天。加入饱和氯化铵水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物和参照合成实施例a104中获得的1-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶乙酸酯(20.0mg,0.0660mmol)在甲醇(1mL)中溶解，并与烟酸(12.3mg,0.0990mmol)和2-甲基吡啶甲硼烷(10.7mg,0.0990mmol)混合。将反应混合物在室温搅拌1天。加入1M氢氧化钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(甲醇/氯仿＝1/10(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(2.35mg，产率8％)。
合成实施例a375
4-{2-[4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}苄腈
除了使用4-甲基苯磺酸4-氰基苯乙基酯(参照合成实施例a132)而不是苄基溴以外，合成实施例a32中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(7.03mg，产率29％)。
合成实施例a376
4-[4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]苄腈
参照合成实施例a104中获得的1-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶乙酸酯(30.0mg,0.0992mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液与4-氟苄腈(18.0mg,0.149mmol)和碳酸钾(27.4mg,0.198mmol)在80℃搅拌31小时。加入水之后，反应混合物用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(甲醇/氯仿＝1/19(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(0.520mg，产率2％)。
合成实施例a377
4-{[4-(9-氯-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]甲基}苄腈
参照合成实施例a34中获得的4-{[4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]甲基}苄腈(20.0mg,0.0660mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液与N-氯代琥珀酰亚胺(10.7mg,0.0990mmol)混合，并在室温搅拌1天。加入1M氢氧化钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(甲醇/氯仿＝1/10(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(13.1mg，产率48％)。
合成实施例a378～380
除了使用(1R,2S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇、(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇或3,3'-氮烷二基二丙腈而不是4-氨基苄腈以外，合成实施例a121中的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例a378～380的化合物的顺式/反式混合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a37。
表a37
合成实施例a381～384
除了使用4-氟苯胺、2-溴-2,2-二氟乙胺盐酸盐(参照合成实施例a131)、2,2,3,3,3-五氟丙胺或2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺而不是3-苯基丙-1-胺以外，合成实施例a136中的反应在基本相同的方式下进行，以生成更小极性组分中的合成实施例a381a～384a的化合物和更大极性组分中的合成实施例a381b～384b的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a38。
表a38
合成实施例a385～400
除了使用3-氨基-1,1,1-三氟-2-(吡啶-3-基)丙-2-醇、3-氨基-1,1,1-三氟-2-[4-(甲硫基)苯基]丙-2-醇、3-氨基-1,1,1-三氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-醇、3-氨基-1,1,1-三氟-2-(4-甲氧基苯基)丙-2-醇、[反式-2-(4-氟苯基)环丙基]甲胺、3-氨基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇、4-(2-氨基乙基)苄腈、环丙胺、2-氨基乙腈盐酸盐、3-氨基丙腈、2,2,2-三氟乙胺盐酸盐、环丙基甲胺、二甲基胺(2M的四氢呋喃溶液)、甲胺(2M的甲醇溶液)、2,2-二氟乙胺或1,1,1,3,3,3,-六氟丙-2-胺而不是3-苯基丙-1-胺以外，合成实施例a136中的反应在基本相同的方式下进行，以生成更大极性组分中的合成实施例a385b～400b的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a39～40。
表a39
表a40
合成实施例a401
[顺式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲醇
除了使用1-(顺式-4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}环己基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶(参照合成实施例a135a)而不是1-(反式-4-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}环己基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶以外，合成实施例a141的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅粉红色固体的标题化合物(297mg,产率57％)。
合成实施例a402
顺式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己烷甲醛
除了使用[顺式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲醇而不是[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲醇以外，合成实施例a78的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(192mg,产率88％)。
合成实施例a403
1-{[顺式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基}氮杂环 丁烷-3-醇
顺式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己烷甲醛(30.0mg,0.111mmol)的甲醇(2mL)、四氢呋喃(1mL)和乙酸(100μL)溶液与3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(41.3mg,0.334mmol)混合，并在室温搅拌1小时。反应混合物与2-甲基吡啶甲硼烷(23.8mg,0.334mmol)混合，并在室温搅拌14小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。水层用1M氢氧化钠水溶液调节到pH 10，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物用己烷/乙酸乙酯(5/1(v/v))洗涤以生成无色固体的标题化合物(7.40mg，产率31％)。
合成实施例a404～406
除了使用(S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐、(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐或环丙胺盐酸盐(参照合成实施例a136)而不是3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐以外，合成实施例a403的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例a404～406的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a41。
表a41
合成实施例a407
N-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基}-2-氰基 -N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺
合成实施例a188中获得的N-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基}-2,2,2-三氟乙胺(20.0mg,0.0567mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液与2-氰基乙酸(9.60mg,0.113mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(45.0mg,0.113mmol)混合，并且与N,N-二异丙基乙胺(0.0346mL,0.198mmol)在室温搅拌2小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1→6/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(23.6mg，产率99％)。
合成实施例a408～410
除了使用2-({[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基}氨基)乙腈(合成实施例a259)、N-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基}环丙胺(合成实施例a280)或1-[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]甲胺(合成实施例a182)而不是N-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基}-2,2,2-三氟乙胺以外，合成实施例a407的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例a408～410的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a42。
表a42
合成实施例a411
N-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基}-3,3,3- 三氟-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺
除了使用3,3,3-三氟丙酸而不是2-氰基乙酸以外，合成实施例a407中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(8.80mg，产率33％)。
合成实施例a412
N-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基}-N-(氰 基甲基)-3,3,3-三氟丙酰胺
除了使用2-({[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基}氨基)乙腈(合成实施例a259)而不是N-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基}-2,2,2-三氟乙胺以外，合成实施例a411的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(6.40mg,产率64％)。
合成实施例a413
反式-N-(环丙基甲基)-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1- 基)-N-(2,2,2-三氟乙基)环己胺
合成实施例a395中获得的反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)环己胺(5.00mg,0.0148mmol)的甲醇(1mL)和乙酸(0.1mL)溶液与环丙烷甲醛(1.60μL,0.0222mmol)和2-甲基吡啶甲硼烷(2.30mg,0.0222mmol)混合，并且在室温搅拌1天。加入1M氢氧化钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/3→1/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(4.00mg，产率70％)。
合成实施例a414和415
除了使用2-({[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基}氨基)乙腈(合成实施例a259)或N-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基}-2,2,2-三氟乙胺(合成实施例a188)而不是反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)环己胺以外，合成实施例a413的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例a414和415的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a43。
表a43
合成实施例a416
[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲磺酸
合成实施例a71中获得的S-[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基硫代乙酸酯(ethanethioate)(127mg,0.390mmol)的甲醇(4mL)溶液与四水合钼酸铵(145mg,0.117mmol)和过氧化氢溶液(0.63mL,7.80mmol)混合，并在室温搅拌1天。反应混合物与饱和硫代硫酸钠水溶液混合，减压浓缩，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇＝4/1→1/1(v/v))纯化。反应固体与水混合，并用正丁醇萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以生成浅黄色固体的标题化合物(39.8mg,产率28％)。
合成实施例a417
1-[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]-N-环丙基甲 磺酰胺
[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲磺酸(17.8mg,0.0530mmol)的二氯甲烷(1.5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1.8mL)溶液与亚硫酰氯(0.00770mL,0.106mmol)在室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。残留物在二氯甲烷(1.0mL)中溶解，并与N,N-二异丙基乙胺(0.0923mL,0.530mmol)和环丙胺(0.0148mL,0.212mmol)在用冰冷却下混合，然后在室温搅拌1天。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙基己烷/乙酸酯＝4/1→1/1→1/3(v/v))纯化以生成褐色固体的标题化合物(1.50mg，产率7.5％)。
合成实施例a418～420
除了使用二甲基胺盐酸盐、2-氨基乙腈盐酸盐或2,2,2-三氟乙胺盐酸盐而不是环丙胺以外，合成实施例a417的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例a418～420的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a44。
表a44
合成实施例a421
1-(反式-4-{[3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}环己基)-7H-吡咯并 [3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
参照合成实施例a116中获得的3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(350mg,1.37mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液与4M氯化氢-1,4-二噁烷溶液(3mL)在用冰冷却下混合，然后室温搅拌2小时。反应混合物浓缩以生成无色油(224mg)。所得的无色油(64.0mg)在甲醇(2mL)、四氢呋喃(1mL)和乙酸(100μL)中溶解，并与合成实施例a78中获得的反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己烷甲醛(30.0mg,0.111mmol)在室温搅拌1小时。反应混合物与2-甲基吡啶甲硼烷(23.8mg,0.334mmol)混合，并在室温搅拌14小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。水层用1M氢氧化钠水溶液调节到pH 10，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物用己烷/乙酸乙酯(5/1(v/v))洗涤以生成浅紫色固体的标题化合物(14.9mg，产率33％)。
合成实施例a422～424
除了使用3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(参照合成实施例a113)、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(参照合成实施例a137)或3-[乙基(甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(参照合成实施例a138)而不是3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯以外，合成实施例a421的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例a422～424的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a45。
表a45
合成实施例a425
1-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基}-3-(三氟 甲基)氮杂环丁烷-3-醇
除了使用3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(参照合成实施例a115)而不是硫代吗啉1,1-二氧化物以外，合成实施例a88中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(11.9mg，产率27％)。
合成实施例a426
1-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲 基}-N-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-羧酰胺
合成实施例a278中获得的1-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基}氮杂环丁烷-3-羧酸(40.0mg,0.113mmol)和2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(19.9mg,0.147mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液与N,N-二异丙基乙胺(74.9μL,0.440mmol)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸酯(62.8mg,0.147mmol)混合，并在室温搅拌1天。加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物用己烷/氯仿(3/1(v/v))洗涤以生成浅黄色固体的标题化合物(5.40mg，产率11％)。
合成实施例a427
N-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基}甲磺酰 胺
合成实施例a371中获得的[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲胺(20.0mg,0.0740mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液与甲磺酰氯(13.8μL,0.0814mmol)在用冰冷却下混合，然后在室温搅拌65小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用1M盐酸和饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物用氯仿/己烷(1/5(v/v))洗涤以生成无色固体的标题化合物(6.00mg，产率23％)。
合成实施例a428
3-({[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基}氨 基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯
合成实施例a371中获得的[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲胺(11.2mg,0.0414mmol)和合成实施例a139中获得的3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(10.4mg,0.0535mmol)的乙腈(2mL)溶液与1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(12.0μL,0.0535mmol)混合，并在室温搅拌1天。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(富士Silysia化学有限公司生产的NH-硅胶：氯仿/甲醇＝20/1(v/v))纯化以生成浅黄色固体的标题化合物(14.2mg，产率74％)。
合成实施例a429
4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己烷甲醛肟
合成实施例a78中获得的[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基醛(60.0mg,0.223mmol)的甲醇(1mL)和水(1mL)溶液与盐酸羟胺(31.0mg,0.446mmol)和碳酸氢钠(37.4mg,0.446mmol)混合，然后在50℃搅拌5小时。反应混合物过滤，并且所得的固体用水、水/甲醇(10/1(v/v))和己烷洗涤以生成无色固体的标题化合物(44.6mg,产率70％)。
合成实施例a430
反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己烷腈
反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己烷甲醛肟(37.4mg,0.132mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液与三氟甲磺酸酐(24.0μL,0.145mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(43.0μL,0.289mmol)混合，并在室温搅拌18小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/2(v/v))纯化，并用己烷/乙酸乙酯(5/1(v/v))洗涤以生成无色固体的标题化合物(20.7mg，产率59％)。
合成实施例a431
2-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]亚甲基}丙二 腈
合成实施例a78中获得的反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基醛(50.0mg,0.186mmol)和丙二腈(24.5mg,0.371mmol)与乙酸(3mL)、哌啶(18.3μL,0.186mmol)和二氯甲烷(2mL)在用冰冷却下混合，并且搅拌1小时。反应混合物与无水硫酸钠混合，然后在室温搅拌17小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/丙酮＝2/1→3/2(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(36.3mg，产率62％)。
合成实施例a432
2-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]甲基}丙二腈
2-{[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]亚甲基}丙二腈(25.8mg,0.0812mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液与1,4-二氢-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(30.8mg,0.122mmol)混合，并且在室温搅拌1小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/2→0/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(14.2mg，产率55％)。
合成实施例a433
1-(4-亚甲基环己基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶
合成实施例a367中获得的1-[反式-4-(碘甲基)环己基]-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶(15.0mg,0.0393mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液与(三氟甲基)三甲基硅烷(7.60μL,0.0512mmol)和四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(1M,51.2μL,0.0512mmol)在用冰冷却下混合，然后在室温搅拌2天。反应混合物与水混合，并且沉淀通过过滤收集。所得的残留物通过硅胶薄层色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(3.80mg，产率38％)。
合成实施例a434
2-[4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)亚环己基]乙腈
(氰基甲基)膦酸二乙酯(37.0μL,0.235mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液与氢化钠(在矿物油中的55重量％分散液，10.0mg,0.235mmol)在用冰冷却下混合，然后搅拌30分钟。反应混合物与合成实施例a82中获得的4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己酮(20.0mg,0.0783mmol)混合，然后在室温搅拌30分钟。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/2→1/1→1/0(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(20.0mg，产率92％)。
合成实施例a435
435a：2-[顺式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]乙腈
435b：2-[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]乙腈
2-[4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)亚环己基]乙腈(20.0mg,0.0720mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液与5％钯-碳(10mg)在室温、氢气气氛下搅拌4小时。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成更小极性组分中的2-[顺式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]乙腈(合成实施例a435a；无色固体，1.30mg，产率6％)和更大极性组分中的2-[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]乙腈(合成实施例a435b；无色固体，3.40mg，产率17％)。
合成实施例a436和437
除了使用2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯或(1-氰基乙基)膦酸二乙酯而不是(氰基甲基)膦酸二乙酯以外，合成实施例a434中的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例a436和437的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表a46。
表a46
合成实施例a438
2-[4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]乙酸乙酯
除了使用合成实施例a436中获得的2-[4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)亚环己基]乙酸乙酯而不是2-[4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)亚环己基]乙腈以外，合成实施例a435的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(顺式/反式混合物；29.0mg，产率51％)。
合成实施例a439
439a：2-[顺式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]丙腈
439b：2-[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]丙腈
除了使用合成实施例a437中获得的2-[4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)亚环己基]丙腈而不是2-[4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)亚环己基]乙腈以外，合成实施例a435中的反应在基本相同的方式下进行，以生成更小极性组分中的2-[顺式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]丙腈(合成实施例a439a；无色固体，0.750mg，产率7％)和更大极性组分中的2-[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]丙腈(合成实施例a439b；无色固体，2.00mg，产率19％)。
合成实施例a440
(E)-3-[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]丙烯腈
除了使用合成实施例a78中获得的反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己烷甲醛(30.0mg,0.111mmol)而不是4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己酮以外，合成实施例a434的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(3.60mg，产率7％)。
合成实施例a441
3-[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]丙腈
除了使用合成实施例a440中获得的(E)-3-[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]丙烯腈而不是2-[4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)亚环己基]乙酸乙酯以外，合成实施例a438的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(7.30mg，产率72％)。
合成实施例a442
442a：2-[顺式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]-N-2,2,2- 三氟乙基乙酰胺
442b：2-[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]-N-2,2,2- 三氟乙基乙酰胺
合成实施例a438中获得的2-[4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]乙酸乙酯(10.0mg,0.0305mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液与乙醇(0.5mL)、水(0.25mL)和1M氢氧化锂水溶液(60μL,0.0611mmol)混合，并且在室温搅拌4小时。反应混合物与1M盐酸混合，并减压浓缩。残留物在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中溶解，并与O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(23.2mg,0.0610mmol)、N,N-二异丙基乙胺(21.0μL,0.122mmol)和2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(8.30mg,0.0610mmol)在室温搅拌13小时。加入饱和氯化铵水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(乙酸乙酯)纯化以生成更小极性组分中的2-[顺式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(合成实施例a442a；无色固体，5.80mg，产率50％)和更大极性组分中的2-[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(合成实施例a442b；无色固体，3.10mg，产率27％)。
合成实施例a443
443a：2-[顺式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]-N-(氰基 甲基)乙酰胺
443b：2-[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]-N-(氰基 甲基)乙酰胺
除了使用2-氨基乙腈盐酸盐而不是2,2,2-三氟乙胺盐酸盐以外，合成实施例a442的反应在基本相同的方式下进行，以生成更小极性组分中的2-[顺式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]-N-(氰基甲基)乙酰胺(合成实施例a443a；浅棕色固体，7.00mg，产率47％)和更大极性组分中的2-[反式-4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己基]-N-(氰基甲基)乙酰胺(合成实施例a443b；浅棕色固体，3.80mg，产率25％)。
合成实施例a444
6-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)螺[2.5]辛烷-1-腈
三甲基碘化锍(59.0μL,0.269mmol)的二甲亚砜(1mL)溶液与氢化钠(在矿物油中的55重量％分散液，12.0mg，0.269mmol)在室温搅拌30分钟。反应混合物与合成实施例a434中获得的2-[4-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)亚环己基]乙腈(15.0mg,0.0539mmol)混合，然后在室温搅拌15小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(5.80mg，产率37％)。
合成实施例a445
3-(7H-吡咯并[3,2-e][1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)金刚烷-1-醇
参照合成实施例a141中获得的(3-羟基金刚烷-1-基)(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮(22.5mg,0.0757mmol)的甲醇(1.5mL)溶液与水合肼(0.141mL,2,27mmol)混合，并且在80℃搅拌2小时。反应混合物与水合肼(0.118mL,1.89mmol)和乙酸(1滴)混合，并在80℃搅拌2小时。反应混合物与乙酸乙酯混合，用水和饱和氯化钠洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物在氯仿(1.5mL)中溶解，并与氧化锰(IV)(32.9mg,0.379mmol)混合。反应混合物在70℃搅拌6小时。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(乙酸乙酯)纯化，并且通过硅胶薄层色谱(富士Silysia化学有限公司生产的NH-PLC05板：乙酸乙酯/己烷＝15/1)进一步纯化以生成无色固体的标题化合物(3.30mg，产率14％)。
参照合成实施例a和合成实施例a中获得的化合物的结构式示于下表a47～80。参照合成实施例a和合成实施例a中获得的化合物的物理特性数据示于下表a81～151。
表a47
表a48
表a49
表a50
表a51
表a52
表a53
表a54
表a55
表a56
表a57
表a58
表a59
表a60
表a61
表a62
表a63
表a64
表a65
表a66
表a67
表a68
表a69
表a70
表a71
表a72
表a73
表a74
表a75
表a76
表a77
表a78
表a79
表a80
表a81
表a82
表a83
表a84
表a85
表a86
表a87
表a88
表a89
表a90
表a91
表a92
表a93
表a94
表a95
表a96
表a97
表a98
表a99
表a100
表a101
表a102
表a103
表a104
表a105
表a106
表a107
表a108
表a109
表a110
表a111
表a112
表a113
表a114
表a115
表a116
表a117
表a118
表a119
表a120
表a121
表a122
表a123
表a124
表a125
表a126
表a127
表a128
表a129
表a130
表a131
表a132
表a133
表a134
表a135
表a136
表a137
表a138
表a139
表a140
表a141
表a142
表a143
表a144
表a145
表a146
表a147
表a148
表a149
表a150
表a151
药理学试验
现在描述本发明的三环嘧啶化合物的药理学试验。
试验实施例a1.酶试验
JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2购自Carna生物科学有限公司。底物使用LANCE超级(Ultra)ULight-JAK1肽(由帕金埃尔默有限公司(PerkinElmer)(PE)生产)。将化合物和酶溶于试验缓冲液(50mM HEPES pH7.5、1mM EGTA、1mM MgCl2、2mM DTT、0.01％吐温20)的稀释溶液分配到384孔黑色板的孔中。预孵育5分钟之后，加入底物和ATP(三磷酸腺苷)的稀释溶液，终浓度为100μM，并且所述板在室温孵育2小时。在加入包含EDTA(乙二胺四乙酸)的终止试剂(终浓度为10mM)之后，加入LANCE Eu-W1024抗磷酸酪氨酸(PT66)(由PE生产)，并且孵育1小时后，用ARVO-HTS测量荧光。从化合物浓度和抑制活性的对数图来计算IC50。表a152～155中显示了合成实施例a中的化合物的JAK3、JAK1、JAK2和Tyk2酶试验结果。表中的“*”指示IC50>1μM。
表a152
表a153
表a154
表a155
如上述，本发明的三环嘧啶化合物对JAK有良好的抑制活性。
试验实施例a2.人全血的信号试验
作为本发明靶标疾病(特别是类风湿性关节炎)的有效的药物化合物，更优选所述化合物针对人全血中的JAK显示有极好的抑制活性。针对人全血中JAK的抑制活性能通过例如上述人全血的STAT磷酸化试验来评价。
在将各种浓度的化合物加入到人全血中，所述人全血从健康志愿者中收集，并且预孵育30分钟。然后，细胞因子例如IL-2或IL-6加入到混合物中，并且孵育15分钟。细胞因子能购自例如派罗科技(PeproTech)有限公司。细胞因子加入到混合物中，终浓度为100ng/mL。包含血细胞的混合物被溶解、固定、透化、洗涤并在染色缓冲液中重悬。例如BD Cytofix/溶液(由BD公司(BectonDickinson)(BD)生产)能用于溶解、固定和透化。根据BD公司提供的各个方案，例如(由BD生产的)染色缓冲液能用作染色缓冲液。荧光标记的抗磷酸化STAT抗体和荧光标记的抗CD3抗体加入到细胞悬浮液中，并孵育30分钟。然后，细胞被洗涤并且在染色缓冲液中重悬。荧光标记的抗磷酸化STAT抗体和荧光标记的抗CD3抗体能购自例如BD公司，并且抗体的终浓度能根据BD公司提供的各个方案来测定。细胞悬浮液中经荧光标记的细胞的荧光强度通过流式细胞仪来测定。因为检测到的荧光强度与CD3阳性细胞中磷酸化STAT蛋白的浓度成比例，所述化合物对STAT磷酸化的抑制活性能从上述荧光强度和空白荧光强度之间的比率来计算，所述空白荧光强度是在没有所述化合物的情况下同时测量的。从化合物浓度和抑制活性的对数图能计算IC50值。
试验实施例a3.红白血病细胞系增殖的抑制
由JAK信号介导的本发明三环嘧啶化合物对细胞增殖的抑制活性能使用人红白血病细胞系TF-1来分析。
TF-1细胞能购自ATCC(美国典型培养物保藏中心)。TF-1细胞能使用CO2培养箱(5％CO2,37℃)，在包含5％FBS和1ng/mL GM-CSF(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)的RPMI1640培养基中扩增。在这个试验中，TF-1细胞用PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤，在包含5％FBS的RPMI1640培养基中重悬，并且分配到96孔培养板中，浓度为1x 104细胞/孔。将各种浓度的化合物加入到细胞中，并且预孵育30分钟，然后将细胞因子例如IL-4或IL-6加入到细胞中。培养板使用CO2培养箱(5％CO2,37℃)孵育3天。根据生产商说明书，细胞增殖通过使用WST-8试剂(Kishida化学有限公司)来分析。通过将WST-8试剂溶液加入到培养板的各孔中，并且随后在CO2培养箱(5％CO2,37℃)中孵育4小时来生成甲(formazan)颜料，然后用微板读数仪在450nm处测定吸光度来检测甲颜料。从化合物浓度和抑制活性的对数图能计算IC50值。
参照合成实施例b1
4-甲基吡啶-3-基氨基甲酸甲酯
叔丁醇钾(10.3g,92.5mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液在23～27℃搅拌30分钟，并且加入碳酸二甲酯(4.67mL,55.5mmol)，同时温度保持在35℃或低于35℃。将在32～38℃搅拌90分钟的3-氨基-4-甲基吡啶(5.00g,46.2mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液在20～35℃在搅拌下逐滴加入到反应混合物中，历时超过2小时。所得的反应混合物冷却到15～20℃，与水(25mL)在25℃或低于25℃搅拌1小时，并用四氢呋喃萃取。有机层与甲苯减压共沸蒸馏到约50mL体积，并在23～27℃搅拌1天。沉淀的固体通过过滤收集，用甲苯洗涤，并且减压干燥以生成褐色固体的标题化合物(6.77g，产率88％)。
参照合成实施例b2
外消旋-(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸甲酯
4-甲基吡啶-3-基氨基甲酸甲酯(30.6g,184mmol)和5％铑-碳(12g)的乙酸(120mL)溶液在72～78℃、氢气气氛(70-80psi)下搅拌。在通过NMR确证起始材料不存在之后，将反应混合物过滤，并且滤液减压浓缩以生成浓缩物(40.9g)。浓缩物(31.7g)与苯甲醛(21.5mL,202mmol)的甲苯(184mL)溶液在20～30℃搅拌30分钟。所得的甲苯溶液在30℃或低于30℃逐滴加入到在20～30℃搅拌了1小时的三乙酰氧基硼氢化钠(9.35g,44.0mmol)的甲苯(40mL)溶液。所得的反应混合物搅拌2小时，用3M氢氧化钠水溶液在20℃～30℃调节到pH 6-7，并用甲苯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩以生成包含标题化合物的褐色油(38.1g)。所述油不经过进一步纯化就用于下一步骤。
参照合成实施例b3
外消旋-(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-胺
粗外消旋-(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸甲酯(2.3g)的浓盐酸(15mL)溶液加热回流1天，并冷却到室温。减压除去盐酸，并且反应混合物在氯仿和饱和氯化钠水溶液之间分配。水层用饱和碳酸钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取两次，并且将有机层合并，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得的包含标题化合物的褐色油(4.94g)不经过进一步纯化就用于下一步骤。
参照合成实施例b4
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物
间-氯过苯甲酸(25重量％水分含量，12.7g，55.2mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液逐滴加入到冷却到0℃的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.14g,43.5mmol)的乙酸乙酯(45mL)溶液中，并且反应混合物在室温搅拌1天，然后与间-氯过苯甲酸(25重量％水分含量，3.93g，17.1mmol)的乙酸乙酯(4mL)溶液在室温搅拌4小时。反应混合物用冰冷却，并过滤，并且所得的固体通过硅胶柱色谱(富士Silysia化学有限公司生产的硅胶NH型：氯仿/甲醇＝10/1(v/v))纯化以生成黄色固体的标题化合物(4.95g，产率85％)。
参照合成实施例b5
4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物(4.95g,36.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加热到50℃，与甲磺酰氯(8.00mL,103mmol)混合，并在73℃搅拌3小时。反应混合物用冰冷却，并用水(70mL)稀释，用氢氧化钠中和，并在用冰冷却下搅拌10分钟。沉淀的固体通过过滤收集，用水洗涤，并且减压干燥以生成红褐色固体的标题化合物(4.65g，产率83％)。
参照合成实施例b6
4-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.84g,18.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和四氢呋喃(10mL)溶液与氢化钠(在矿物油中的55重量％分散液，1.08g，27.0mmol)在用冰冷却下搅拌1小时。反应混合物与三异丙基氯硅烷(triisopropylsilyl chloride)(6.0mL,28mmol)在室温搅拌1天。加入水之后，反应混合物加温到室温，并用己烷萃取两次。将所得的有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷)纯化以生成红褐色油状的标题化合物(5.74mg，产率99％)。
参照合成实施例b7
4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛
仲丁基锂-己烷/环己烷溶液(1.06M,27mL,29mmol)加入到冷却到-78℃的4-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.74g,18.6mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，并且反应混合物搅拌1小时。反应混合物与N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL,90mmol)再搅拌1小时，然后与4M氯化氢-1,4-二噁烷溶液(20mL)搅拌30分钟，并在加入水之后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残留物在二氯甲烷(15mL)中溶解，并与三氟乙酸(15mL)搅拌1天。反应混合物减压浓缩，用水稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并且残留物通过过滤收集，并减压干燥。粗产物与乙酸乙酯(20mL)和己烷(20mL)混合，并且固体通过过滤收集，用己烷洗涤，并减压干燥以生成浅黄色固体的标题化合物(2.72g，产率81％)。
参照合成实施例b8
4-(环己氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛
4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛(845mg,4.68mmol)和环己胺(2.5mL,22mmol)的乙二醇(2mL)溶液在170℃、微波辐射下搅拌1小时。反应混合物冷却到室温，并且加入水之后，用氯仿萃取。有机层与2M盐酸(20mL)搅拌1小时，并且分离有机层。水层用10M氢氧化钠水溶液调节到pH 9或大于9，并用氯仿萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝10/1(v/v))纯化以生成浅黄色油状的标题化合物(804mg，产率71％)。
参照合成实施例b9
4-(环己氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛
4-(环己氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛(273mg,1.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液与氢化钠(在矿物油中的55重量％分散液，61.2mg，1.53mmol)在用冰冷却下搅拌1小时。反应混合物与[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(260μL,1.47mmol)在室温搅拌1天，并且加入水之后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得的残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1(v/v))纯化以生成浅黄色油状的标题化合物(265mg，产率63％)。
参照合成实施例b10
(4-(环己氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基) 甲醇
4-(环己氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛(104mg,0.279mmol)的甲醇(3mL)溶液与硼氢化钠(15.8mg,0.418mmol)在室温搅拌2小时，加入水之后，反应混合物用氯仿萃取两次，并且将有机层合并，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得的包含标题化合物的浅黄色油不经过进一步纯化就用于下一步骤。
参照合成实施例b11
1-环己基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,2,4,7-四氢吡咯并[3’,2’:5,6]吡 啶并[4,3-d][1,3]噁嗪
[4-(环己氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇(38mg,0.10mmol)和甲醛水溶液(35重量％,0.6mL,8mmol)的乙醇(2mL)溶液在75℃搅拌1小时。反应混合物然后与乙酸(1mL)在75℃搅拌1小时，冷却到室温，并且在加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(19.8mg，产率51％)。
参照合成实施例b12
5-(氨基甲基)-N-环己基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-4-胺
参照合成实施例b10中获得的(4-(环己氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇(870mg,2,31mmol)、邻苯二甲酰亚胺(681mg,4.63mmol)和三苯基膦(1.21,4.63mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液在室温搅拌30分钟，然后与偶氮二羧酸二异丙酯(936mg,4.63mmol)搅拌1天。反应混合物减压浓缩，并在加入水之后，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1(v/v))纯化以除去三苯基氧化膦。所得的粗产物在乙醇(30mL)中溶解，并与一水合肼(1.0mL,12mmol)在80℃搅拌1小时，并冷却到室温。沉淀的固体通过过滤收集，并用乙醇和氯仿洗涤。将滤液和洗涤液(washing)合并，并减压浓缩，并且残留物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝20/1(v/v)纯化以生成无色油状的标题化合物(513mg，产率59％)。
参照合成实施例b13
1-环己基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3,4-二氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡 啶并[4,3-d]嘧啶-2(7H)-酮
5-(氨基甲基)-N-环己基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(127mg,0.339mmol)的二氯甲烷溶液与1,1’-羰基二咪唑(65.9mg,0.407mmol)在60℃搅拌2小时。反应混合物减压浓缩，并在加入水之后，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩以生成无色油状的标题化合物(93.2mg,产率69％)。
参照合成实施例b14
1-环己基-1,4-二氢-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并 [3,4-e]嘧啶
参照合成实施例b12中获得的5-(氨基甲基)-N-环己基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(104mg,0.278mmol)的原甲酸乙酯(1mL)溶液在180℃、微波辐射下反应30分钟，并冷却到室温。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得的残留物通过硅胶柱色谱(山善公司生产的Hi快速柱氨基型：己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成浅黄色油状的标题化合物(48.8mg，产率45％)。
参照合成实施例b15
2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(8.78g,74.3mmol)和5％钯-碳的三乙胺(5mL)和甲酸(30mL)混合溶液在80℃搅拌4天。反应混合物冷却到室温，并过滤，并且将滤液减压浓缩。所得的残留物用6M氢氧化钠水溶液调节到pH 12，并在65℃搅拌5小时。反应混合物冷却到室温，并用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/2→乙酸乙酯/甲醇＝20/1(v/v))纯化以生成浅黄色固体的标题化合物(2.15g，产率24％)。
参照合成实施例b16
5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.40g,36.6mmol)的吡啶(4.4mL)和二氯甲烷(20mL)混合溶液逐滴加入到冷却到0℃的溴(7.00g,43.8mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，并且所得的反应混合物在0℃搅拌20分钟，在加入饱和硫代硫酸钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1(v/v))纯化以生成褐色油状的标题化合物(2.83g，产率39％)。
参照合成实施例b17
5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.83g,14.2mol)和二氧化锰(5.0g,58mmol)的氯仿(30mL)溶液在65℃搅拌3小时。反应混合物冷却到室温并过滤，并且固体用氯仿洗涤，将滤液和洗涤液合并，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯/氯仿＝2/1/1→1/1/0(v/v/v))纯化以生成褐色固体的标题化合物(2.14g，产率76％)。
参照合成实施例b18
5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物
间-氯过苯甲酸(25重量％水分含量，322mg，1.40mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液逐滴加入到5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(184mg,0.934mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中，并且反应混合物在室温搅拌6小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。残留物与乙酸乙酯/己烷＝1/1(v/v)的混合溶液混合，并且固体通过过滤收集，用己烷洗涤，并减压干燥以生成浅褐色固体的标题化合物(150mg，产率75％)。
参照合成实施例b19
5-溴-4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物(150mg,0.704mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加热到50℃，并与甲磺酰氯(58μL,0.75mmol)在70℃搅拌2小时，并且冷却到室温。加入饱和氯化钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得的残留物在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中溶解，冷却到0℃，与氢化钠(在矿物油中的55重量％分散液，45mg，1.03mmol)和[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(186μL,1.05mmol)混合，并在室温搅拌3小时。加入饱和氯化钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝20/1(v/v))纯化以生成浅黄色油状的标题化合物(158mg，产率62％)。
参照合成实施例b20
5-溴-N-环己基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
5-溴-4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(150mg,0.415mmol)和环己胺(1mL,9mmol)的乙二醇(1mL)溶液在200℃、微波辐射下搅拌2小时。使反应混合物冷却到室温，并在加入饱和氯化钠水溶液之后，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1(v/v))纯化以生成橙色油状的标题化合物(141mg，产率80％)。
参照合成实施例b21
1-(4-(环己氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基)乙酮
5-溴-N-环己基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(160mg,0.377mmol)的甲苯(3mL)溶液与双(三苯基膦)二氯化钯(II)(35mg,0.050mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(382μL,1.13mmol)在75℃搅拌3小时。反应混合物冷却到室温，并与1M盐酸(2mL)和氟化钾(100mg,1.73mmol)在室温搅拌30分钟。反应混合物过滤，并且固体用乙酸乙酯洗涤。滤液和洗涤液与水混合，并用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝20/1→5/1(v/v))纯化以生成黄色油状的标题化合物(58mg，产率40％)。
参照合成实施例b22
1-(4-(环己氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基)乙醇
1-(4-(环己氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮(13mg,0.034mmol)的甲醇(1mL)溶液与硼氢化钠(30mg,0.79mmol)在室温搅拌1小时，并在60℃再搅拌5小时。反应混合物冷却到室温，并加入水之后，用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1→3/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(9.1mg，产率70％)。
参照合成实施例b23
1-环己基-4-甲基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,2,4,7-四氢吡咯并 [3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪
1-(4-(环己氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙醇(9mg,0.02mmol)和甲醛水溶液(35重量％,0.3mL,4mmol)的乙醇(1mL)溶液在75℃搅拌1小时。反应混合物冷却到室温，并且加入水之后，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得的包含标题化合物的浅黄色油(9mg)不经过进一步纯化就用于下一步骤。
参照合成实施例b24
1-环己基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶 -4(7H)-酮
参照合成实施例b21中获得的1-(4-(环己氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮(25mg,0.065mmol)的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.5mL)溶液在180℃、微波辐射下搅拌3小时。反应混合物冷却到室温，并减压浓缩，并且所得的残留物在四氢呋喃(1mL)中溶解，并与1M盐酸(1mL)在80℃搅拌1小时。反应混合物冷却到室温，并加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯/甲醇＝1/1/0→0/10/1(v/v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(13.6mg，产率53％)。
参照合成实施例b25
4-氯-5-(甲磺酰基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
仲丁基锂-己烷/环己烷溶液(1.06M,0.700mL,0.742mmol)逐滴加入到参照合成实施例b6中获得的、冷却到-78℃的4-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg,0.324mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中，并且反应混合物在-78℃搅拌30分钟，并与二甲基二硫醚(30μL,0.33mmol)在-78℃搅拌30分钟。加入1M氢氧化钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得的残留物在乙醇(2mL)中溶解，并与四水合钼酸铵(40mg,0.032mmol)和过氧化氢水溶液(30重量％,132μL,1.29mmol)在室温搅拌5小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝20/1→5/1(v/v))纯化以生成浅黄色油状的标题化合物(61.4mg，产率49％)。
参照合成实施例b26
N-环己基-5-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
4-氯-5-(甲磺酰基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(61mg,0.16mmol)的环己胺(200μL,1.74mmol)与N,N-二异丙基乙胺(40μL,0.23mmol)在120℃搅拌30分钟。反应混合物冷却到室温，并加入水之后，用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝20/1→5/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(7.0mg，产率15％)。
参照合成实施例b27
N-环己基-5-(甲磺酰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-4-胺
N-环己基-5-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(7.0mg,0.024mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液与氢化钠(在矿物油中的55重量％分散液，3.0mg,0.069mmol)和[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(10μL,0.057mmol)在室温搅拌2小时。加入饱和氯化钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1→3/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(6.1mg，产率60％)。
参照合成实施例b28
1-环己基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,4-二氢吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并 [3,4-b][1,4]噻嗪-4,4(7H)-二酮
N-环己基-5-(甲磺酰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(6.1mg,0.014mmol)的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.5mL)溶液在170℃、微波辐射下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并且减压浓缩。所得的残留物在四氢呋喃(1mL)中溶解，并与1M盐酸(1mL)在80℃搅拌1小时。反应混合物冷却到室温，并加入水之后，用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得的包含标题化合物的浅黄色油(8.5mg)不经过进一步纯化就用于下一步骤。
参照合成实施例b29
4-(环己氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧 酸
参照合成实施例b9中获得的4-(环己氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛(380mg,1.02mmol)的乙酸(4mL)溶液与氨基磺酸(sulphamic acid)(150mg,1.54mmol)和2-甲基-2-丁烯(500μL,4.71mmol)在用冰冷却下搅拌，然后逐滴加入亚氯酸钠(100mg,1.11mmol)的水(0.5mL)溶液，并且所得的反应混合物在室温搅拌1小时。再逐滴加入亚氯酸钠(30mg,0.33mmol)的水(0.3mL)溶液，并且所得的反应混合物搅拌1小时。加入水之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→0/1(v/v))纯化以生成浅黄色油状的标题化合物(207mg，产率52％)。
参照合成实施例b30
4-(环己氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧 酰胺
4-(环己氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(100mg,0.257mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(10mg,0.052mmol)、N-羟基苯并三唑(50mg,0.37mmol)和7M氨-甲醇溶液(0.2mL,1.4mmol)在室温搅拌1天。加入饱和氯化铵水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1(v/v))纯化以生成浅黄色无定形物的标题化合物(71.1mg，产率71％)。
参照合成实施例b31
4-(环己氨基)-N-甲酰基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-5-羧酰胺
4-(环己氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酰胺(45mg,0.12mmol)的原甲酸三乙酯(2mL)溶液在120℃搅拌1天。反应混合物冷却到室温，并减压浓缩，并且残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→0/1(v/v))纯化以生成浅黄色无定形物的标题化合物(12.4mg，产率27％)。
参照合成实施例b32
1-环己基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d] 嘧啶-4(7H)-酮
4-(环己氨基)-N-甲酰基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酰胺(12.4mg,0.0311mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)溶液在200℃、微波辐射下搅拌30分钟。反应混合物冷却到室温，并加入饱和氯化铵水溶液之后，用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成浅黄色无定形物的标题化合物(9.2mg，产率74％)。
参照合成实施例b33
1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮
参照合成实施例b19中获得的5-溴-4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(47mg,0.13mmol)的甲苯(1mL)溶液与双(三苯基膦)二氯化钯(II)(10mg,0.014mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(50μL,0.15mmol)在120℃搅拌4小时。反应混合物冷却到室温，并与水(2mL)和氟化钾(100mg,1.73mmol)在室温搅拌1小时。反应混合物过滤，并且固体用乙酸乙酯洗涤。滤液和洗涤液与水混合，并用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。滤液与氯化氢-甲醇溶液(10重量％,0.1mL)在室温搅拌10分钟。反应混合物减压浓缩，并且残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1→2/1(v/v))纯化以生成浅黄色油状的标题化合物(20mg，产率47％)。
参照合成实施例b34
外消旋-1-(4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮
1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮(15mg,0.46mmol)和参照合成实施例b3中获得的外消旋-(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-胺(34mg,0.17mmol)的乙二醇(3mL)溶液与N,N-二异丙基乙胺(10μL,0.057mmol)在200℃、微波辐射下搅拌1小时。反应混合物冷却到室温，并与甲醇(2mL)和1M盐酸(1mL)在50℃搅拌30分钟。使反应混合物冷却到室温，并在加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1→4/1(v/v))纯化以生成黄色油状的标题化合物(7.0mg，产率31％)。
参照合成实施例b35
外消旋-1-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
外消旋-1-(4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮(20mg,0.041mmol)的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1mL)溶液在170℃、微波辐射下搅拌6小时。反应混合物冷却到室温，并减压浓缩，并且所得的残留物在四氢呋喃(1mL)中溶解，并与1M盐酸(1mL)在80℃搅拌1小时。反应混合物冷却到室温，并在加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯/甲醇＝1/1/0→0/5/1(v/v/v))纯化以生成黄色油状的标题化合物(6.1mg，产率30％)。
参照合成实施例b36
外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡 咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
外消旋-1-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(98mg,0.20mmol)和5％钯-碳(65mg)的甲醇(2mL)溶液在室温、氢气气氛下搅拌2小时，然后在40℃搅拌5小时，并室温搅拌1天。反应混合物过滤，并且滤液减压浓缩以生成浅黄色固体的标题化合物(76.8mg，产率95％)。
参照合成实施例b37
外消旋-1-[(3R,4R)-1-(异丁磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(23mg,0.056mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液与N,N-二异丙基乙胺(30μL,0.17mmol)和2-甲基丙烷-1-磺酰氯(12μL,0.092mmol)在用冰冷却下混合，并在室温搅拌2小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯/甲醇＝1/1/0→0/10/1(v/v/v))纯化以生成浅粉红色固体的标题化合物(18.3mg，产率62％)。
参照合成实施例b38
外消旋-4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛
参照合成实施例b7中获得的4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛(247mg,1.36mmol)和参照合成实施例b3中获得的外消旋-(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-胺(700mg,3,42mmol)的乙二醇(3mL)溶液在180℃、微波辐射下搅拌3小时。反应混合物冷却到室温，并加入水和1M氢氧化钠水溶液之后，用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得的残留物与1,4-二噁烷(5mL)、4M氯化氢-1,4-二噁烷溶液(10mL)和水(2mL)在室温搅拌1天。反应混合物减压浓缩，用1M氢氧化钠水溶液调节到pH 9或大于9，并用氯仿和水萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(山善公司生产的Hi快速柱氨基型：己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成褐色油状的标题化合物(154mg，产率33％)。
参照合成实施例b39
外消旋-4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛
外消旋-4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛(118mg,0.338mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液冷却到0℃，并与氢化钠(在矿物油中的55重量％分散液,126mg,0.586mmol)搅拌30分钟，然后与[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(104μL.0.586mmol)在室温搅拌1天。加入水之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成褐色油状的标题化合物(67.5mg，产率42％)。
参照合成实施例b40
外消旋-(4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇
外消旋-4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛(112mg,0.234mmol)的甲醇溶液与硼氢化钠(13.3mg,0.351mmol)在室温搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，并加入水之后，用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(山善公司生产的Hi快速柱氨基型：己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(55mg，产率49％)。
参照合成实施例b41
外消旋-1-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-1,2,4,7-四氢吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪
外消旋-(4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇(55mg,0.11mmol)与甲酸(2mL)和乙酸(200μL)在75℃搅拌4小时。反应混合物减压浓缩，并加入水之后，用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1(v/v))纯化以生成标题化合物(34.3mg，产率61％)。
参照合成实施例b42
6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
2,3-二氨基-5-溴吡啶(4.10g,21.8mmol)的甲酸(25mL)溶液在100℃搅拌4小时。反应混合物冷却到室温，并减压浓缩，并且所得的残留物与水混合，并用饱和碳酸氢钠水溶液调节到pH 8或大于8。沉淀的固体通过过滤收集，用水和氯仿洗涤，并且减压干燥以生成深褐色固体的标题化合物(4.13g，产率96％)。
参照合成实施例b43
6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶4-氧化物
间-氯过苯甲酸(25重量％水分含量，2.77g，12.0mmol)逐滴加入到6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.58mg,7.98mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液中，并且反应混合物在室温搅拌1天。沉淀的固体通过过滤收集，用乙酸乙酯和二乙醚洗涤，并且减压干燥以生成浅黄色固体的标题化合物(1.67g，产率98％)。
参照合成实施例b44
6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶4-氧化物(1.88g,8.82mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液加热到50℃，与甲磺酰氯(8.00mL,103mmol)混合，并在73℃搅拌3小时。反应混合物用冰冷却，并逐渐注入到饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)中，并且沉淀的固体通过过滤收集，用水和氯仿洗涤，并减压干燥以生成深褐色固体的标题化合物(1.07g，产率52％)。
参照合成实施例b45
6-溴-7-氯-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.07g,4.60mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液冷却到0℃，与氢化钠(在矿物油中的55重量％分散液，300mg,6.88mmol)和[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(12.0mL,6.78mmol)混合，并在室温搅拌3小时。加入饱和氯化钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得的残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1→5/1(v/v))纯化以生成黄色油状的标题化合物(640mg，产率38％)。
参照合成实施例b46
1-(7-氯-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙酮
6-溴-7-氯-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(379mg,1.05mmol)的甲苯(6mL)溶液与双(三苯基膦)二氯化钯(II)(106mg,0.151mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(435mg,1.21mmol)在120℃搅拌4小时。反应混合物冷却到室温，并与水(20mL)和氟化钾(0.5g)在室温搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并过滤。滤液与氯化氢-甲醇溶液(10重量％,4mL)在室温搅拌10分钟。反应混合物减压浓缩，并且残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1→3/1(v/v))纯化以生成黄色固体的标题化合物(89.6mg，产率26％)。
参照合成实施例b47
1-[7-(环己氨基)-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6- 基]乙酮
1-[7-氯-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]乙酮(89.6mg,0.275mmol)和环己胺(214mg,2.16mmol)的乙二醇(2mL)溶液在180℃、微波辐射下搅拌1小时。反应混合物冷却到室温，并加入饱和氯化钠水溶液之后，用氯仿萃取。有机层与2M盐酸(12mL)在室温搅拌1小时。反应混合物用10M氢氧化钠水溶液碱化，并用氯仿萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成深褐色油状的标题化合物(88.9mg，产率83％)。
参照合成实施例b48
9-环己基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-h][1,6]萘啶 -6(9H)-酮
1-[7-(环己氨基)-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]乙酮(88.9mg,0.229mmol)的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.0mL)溶液在180℃搅拌5小时。反应混合物冷却到室温并减压浓缩，并且所得的残留物在四氢呋喃(5mL)中溶解，并与1M盐酸(2mL)在80℃搅拌1小时。反应混合物冷却到室温，并加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯/甲醇＝1/1/0→0/10/1(v/v/v))纯化以生成黄色固体的标题化合物(57.5mg，产率63％)。
参照合成实施例b49
1-(3-溴-4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙 酮
参照合成实施例b33中获得的1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮(91mg,0.28mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液与N-溴代琥珀酰亚胺(75mg,0.42mmol)在用冰冷却下混合，并在室温搅拌2小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(61.0mg，产率54％)。
参照合成实施例b50
外消旋-1-(4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-3-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮
1-(3-溴-4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮(61mg,0.15mmol)与参照合成实施例b3中获得的外消旋-(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-胺(85mg,0.42mmol)和N,N-二异丙基乙胺(50μL,0.29mmol)在130℃搅拌5小时。反应混合物冷却到室温，并通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1(v/v))纯化以生成浅黄色油状的标题化合物(28.7mg，产率33％)。
参照合成实施例b51
外消旋-1-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-9-溴-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基] 甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
除了使用外消旋-1-(4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-3-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮而不是外消旋-1-(4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮以外，参照合成实施例b35的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色油状的标题化合物(12.3mg，产率45％)。
参照合成实施例b52
1-(3,4-二氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙 酮
参照合成实施例b33中获得的1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮(80mg,0.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液与N-氯代琥珀酰亚胺(66mg,0.49mmol)在80℃搅拌3小时。反应混合物冷却到室温，并加入饱和氯化钠水溶液之后，用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1→5/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(23.8mg，产率27％)。
参照合成实施例b53
外消旋-1-(4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-3-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮
除了使用1-(3,4-二氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮而不是1-(3-溴-4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮以外，参照合成实施例b50的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色油状的标题化合物(13.4mg，产率39％)。
参照合成实施例b54
外消旋-1-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-9-氯-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基] 甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
除了使用外消旋-1-(4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-3-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮而不是外消旋-1-(4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮以外，参照合成实施例b35的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色油状的标题化合物(5.6mg，产率42％)。
参照合成实施例b55
4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛
参照合成实施例b7中获得的4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛(550mg,3.05mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液与氢化钠(在液体石蜡中的60重量％分散液,150mg,3.75mmol)在用冰冷却下搅拌10分钟，然后与[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(650μL,3.67mmol)在室温搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(815mg，产率86％)。
参照合成实施例b56
1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丙-1- 醇
4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛(117mg,0.360mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液与乙基溴化镁-四氢呋喃溶液(1.0M,1.0mL,1.0mmol)在用冰冷却下混合，并室温搅拌1天。加入饱和氯化铵水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(75.6mg，产率62％)。
参照合成实施例b57
1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丙-1-酮
1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丙-1-醇(75.6mg,0.222mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(5mL)溶液与二氧化锰(450mg,5.17mmol)在60℃剧烈搅拌3小时，然后在80℃搅拌3小时。反应混合物过滤，固体用氯仿洗涤，并且滤液和洗涤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1→5/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(39.9mg，产率53％)。
参照合成实施例b58
外消旋-1-(4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丙-1-酮
除了使用1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丙-1-酮而不是1-(3-溴-4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮以外，参照合成实施例b50的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色油状的标题化合物(40.1mg，产率71％)。
参照合成实施例b59
外消旋-1-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-3-甲基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
除了使用外消旋-1-(4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丙-1-酮而不是外消旋-1-(4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮以外，参照合成实施例b35的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色油状的标题化合物(18.0mg，产率44％)。
参照合成实施例b60
外消旋-1-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-3-溴-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基] 甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
参照合成实施例b35中获得的外消旋-1-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(70mg,0.14mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液与N-溴代琥珀酰亚胺(25mg,0.14mmol)在用冰冷却下混合，并在室温搅拌1天，然后与N-溴代琥珀酰亚胺(8mg,0.04mmol)搅拌1天。加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1→2/1(v/v))纯化以生成包含标题化合物的混合物(22.4mg)。混合物不经过进一步纯化就用于下一步骤。
参照合成实施例b61
外消旋-2-{[(3R,4R)-4-甲基-3-(4-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,7- 二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}苄腈
参照合成实施例b36中获得的外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(20mg,0.049mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液与2-氰基苯磺酰氯(15mg,0.074mmol)和N,N-二异丙基乙胺(20μL,0.11mmol)在室温搅拌1小时。反应混合物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯/甲醇＝1/1/0→0/10/1(v/v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(24.5mg，产率87％)。
参照合成实施例b62～71
除了使用3-氰基苯磺酰氯、氯甲酸乙酯、1-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯、1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯、2-(三氟甲基)苯甲酰氯、3-(三氟甲基)苯甲酰氯、2-(4-氟苯基)乙酰氯、3-(三氟甲基)苯磺酰氯、4-(三氟甲基)苯甲酰氯或氯甲酸苄酯而不是2-氰基苯磺酰氯以外，参照合成实施例b61的反应在基本相同的方式下进行，以生成参照合成实施例b62～71。合成的化合物的名称、形态和产率示于表b3～4。
表b3
表b4
参照合成实施例b72
1,3,4-噻二唑-2-基氨基甲酸苯基酯
1,3,4-噻二唑-2-胺(253mg,2.50mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)与氯甲酸苯基酯(392μL,3.13mmol)在室温下搅拌1天。将水加入到反应混合物中，所沉淀的固体通过过滤收集，用水和己烷洗涤，并减压干燥以生成无色固体的标题化合物(418mg，产率76％)。
参照合成实施例b73
外消旋-(3R,4R)-4-甲基-3-(4-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氢 -1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-羧酰胺
参照合成实施例b36中获得的外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(30.2mg,0.0732mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液与1,3,4-噻二唑-2-基氨基甲酸苯基酯(19.6mg,0.0886mmol)和三乙胺(17.9μL,0.128mmol)在加热下回流3小时。反应混合物减压浓缩，并且残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯→氯仿/甲醇＝10/1(v/v))纯化以生成浅黄色固体的标题化合物(44.0mg，定量产率)。
参照合成实施例b74
(3-甲基异噻唑-5-基)氨基甲酸苯基酯
3-甲基异噻唑-5-胺(156mg,1.04mmol)的吡啶(1.2mL)溶液与氯甲酸苯基酯(260μL,2.07mmol)在用冰冷却下混合，并室温搅拌3小时。反应混合物减压浓缩，并在加入水之后，用氯仿萃取两次，并且有机层减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成浅黄色固体的标题化合物(173mg，产率71％)。
参照合成实施例b75
外消旋-(3R,4R)-4-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-(4-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基]甲基}-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺
参照合成实施例b36中获得的外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(29.5mg,0.0715mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液与(3-甲基噻唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(21.2mg,0.0905mmol)和三乙胺(17.5μL,0.125mmol)在加热下回流3小时。反应混合物减压浓缩，并且残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯→氯仿/甲醇＝10/1(v/v))纯化以生成黄色油状的标题化合物(38.4mg，产率97％)。
参照合成实施例b76
外消旋-1-[(3R,4R)-1-(环戊烷羰基)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
参照合成实施例b36中获得的外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(31.0mg,0.751mmol)和三乙胺(30.0μL,0.215mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液与环戊烷碳酰氯(20.0μL,0.165mmol)在室温搅拌1天。加入1M氢氧化钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝10/1(v/v))纯化以生成浅黄色油状的标题化合物(44.5mg，定量产率)。
参照合成实施例b77
外消旋-1-{(3R,4R)-4-甲基-1-[3-(三氟甲基)苄基]哌啶-3-基}-7-{[2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
参照合成实施例b36中获得的外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(24.8mg,0.0601mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液与氢化钠(在矿物油中的55重量％分散液,49.4mg,1.23mmol)和3-(三氟甲基)苄基溴(38.2mg,0.160mmol)在室温搅拌1天。在用冰冷却下加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯→氯仿/甲醇＝20/1(v/v))纯化以生成浅黄色油状的标题化合物(26.8mg，定量产率)。
参照合成实施例b78
外消旋-1-{(3R,4R)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苄基]哌啶-3-基}-7-{[2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
除了使用4-(三氟甲基)苄基溴而不是3-(三氟甲基)苄基溴以外，参照合成实施例b77中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色油状的标题化合物(32.8mg，定量产率)。
参照合成实施例b79
外消旋-1-{(3R,4R)-4-甲基-1-[2-(三氟甲基)苄基]哌啶-3-基}-7-{[2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
参照合成实施例b36中获得的外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(13.4mg,0.0325mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液与氢化钠(在矿物油中的55重量％分散液,30.6mg,0.765mmol)和2-(三氟甲基)苄基溴(27.8mg,0.116mmol)在室温搅拌1天。在用冰冷却下加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯→氯仿/甲醇＝20/1(v/v))纯化以生成浅黄色油状的标题化合物，以用于下一步骤。
参照合成实施例b80
外消旋-3-{[(3R,4R)-4-甲基-3-(4-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,7- 二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)哌啶-1-基]甲基}苄腈
参照合成实施例b36中获得的外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(25.0mg,0.0606mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液与氢化钠(在矿物油中的55重量％分散液,15.4mg,0.385mmol)和3-氰基苄基溴(12.8mg,0.0653mmol)在室温搅拌1天。反应混合物再与氢化钠(在矿物油中的55重量％分散液,20.8mg,0.520mmol)和3-氰基苄基溴(11.6mg,0.0592mmol)在室温搅拌1天。加入水之后，反应混合物用氯仿萃取两次，并且将有机层减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯→氯仿/甲醇＝10/1(v/v))纯化以生成浅黄色油状的标题化合物(32.4mg，定量产率)。
参照合成实施例b81
外消旋-2-{[(3R,4R)-4-甲基-3-(4-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,7- 二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)哌啶-1-基]甲基}苄腈
除了使用2-氰基苄基溴而不是3-(三氟甲基)苄基溴以外，参照合成实施例b77中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色油状的标题化合物(31.4mg，产率97％)。
参照合成实施例b82
外消旋-4-{[(3R,4R)-4-甲基-3-(4-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,7- 二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)哌啶-1-基]甲基}苄腈
除了使用4-氰基苄基溴而不是3-(三氟甲基)苄基溴以外，参照合成实施例b77中的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色油状的标题化合物(28.5mg，产率89％)。
参照合成实施例b83
外消旋-(3R,4R)-4-甲基-3-(4-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氢 -1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
参照合成实施例b36中获得的外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(20mg,0.049mmol)的1,4-二噁烷(2mL)溶液与二碳酸二叔丁酯(40mg,0.18mmol)和1M氢氧化钠水溶液(200μL.0.200mmol)在室温搅拌1小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇＝1/0→10/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(21.1mg，产率85％)。
参照合成实施例b84
外消旋-1-[(3R,4R)-1-(4-氟苯乙基)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
参照合成实施例b36中获得的外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(20mg,0.049mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和二氯甲烷(1mL)混合溶液与4-氟苯乙基溴化物(22μL,0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(20μL,0.11mmol)在50℃搅拌2小时，然后与氢化钠(在液体石蜡中的60重量％分散液，10mg,0.24mmol)在70℃搅拌5小时。反应混合物冷却到室温，并加入饱和氯化钠水溶液之后，用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1(v/v))纯化以生成包含标题化合物的混合物(4.4mg)。混合物不经过进一步纯化就用于下一步骤。
参照合成实施例b85
外消旋-1-[(3R,4R)-1-环戊基-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
参照合成实施例b36中获得的外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(32mg,0.078mmol)的甲醇(2mL)和乙酸(0.2mL)混合溶液与环戊酮(100μL,1.13mmol)和2-甲基吡啶甲硼烷(50mg,0.47mmol)在室温搅拌1小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得的包含标题化合物的无色油(38mg)不经过进一步纯化就用于下一步骤。
参照合成实施例b86
1-{1-[4-(叔丁基)环己烷羰基]-4-甲基哌啶-3-基}-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基] 甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
参照合成实施例b36中获得的外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(20mg,0.049mmol)的氯仿(2mL)溶液与4-(叔丁基)环己烷羧酸(20mg,0.11mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(carbodidimide)盐酸盐(20mg,0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(50μL,0.29mmol)在室温搅拌2小时。加入0.1M氢氧化钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用0.1M盐酸洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化以生成更小极性组分(参照合成实施例b86a:无色油,9.0mg,产率32％)和更大极性组分(参照合成实施例b86b:无色油,9.3mg,产率33％)中的标题化合物的两种异构体。
参照合成实施例b87
4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸
参照合成实施例b55中获得的4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛(486mg,1.56mmol)的乙酸(10mL)溶液与氨基磺酸(227mg,2.34mmol)和2-甲基-2-丁烯(486μL,4.58mmol)混合，并且然后逐滴加入亚氯酸钠(254mg,2.81mmol)的水(0.5mL)溶液。所得的反应混合物在室温搅拌2小时，并且加入水之后，用1M氢氧化钠水溶液调节到pH 7，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇＝10/1→1/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(484mg，产率95％)。
参照合成实施例b88
4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酰胺
4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(480mg,1.47mmol)的亚硫酰氯(3mL)溶液在室温搅拌2小时。在加入甲苯之后，反应混合物减压浓缩，并且在加入甲苯之后，减压浓缩。残留物在二氯甲烷(5mL)中溶解，并且逐滴加入氨-甲醇溶液(7.0M,1.0mL,7.0mmol)，并且所得的反应混合物搅拌1小时。加入饱和氯化钠水溶液后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以生成无色固体的标题化合物(461mg，产率96％)。
参照合成实施例b89
4-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-羧酰胺
4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酰胺(456mg,1.40mmol)与1-苄基-4-氨基哌啶(900mg,4.73mmol)和N,N-二异丙基乙胺(250μL,1.44mmol)在140℃搅拌3小时。反应混合物冷却到室温，并加入水之后，用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(氯仿→乙酸乙酯/甲醇＝1/0→5/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(542mg，产率81％)。
参照合成实施例b90
1-(1-苄基哌啶-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’:5,6] 吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮
4-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酰胺(484mg,1.01mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液与1,1’-羰基二咪唑(486mg,3.00mmol)在120℃搅拌3小时。反应混合物冷却到室温，并加入饱和氯化钠水溶液之后，用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝20/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(360mg，产率70％)。
参照合成实施例b91
1-(哌啶-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并 [4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮盐酸盐
1-(1-苄基哌啶-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮(360mg,0.712mmol)和5％钯-碳(100mg)的甲醇和10重量％氯化氢-甲醇(0.5mL)混合溶液在室温、氢气气氛下搅拌2小时，然后在40℃搅拌5小时，并且室温搅拌1天。反应混合物过滤，并且滤液减压浓缩以生成无色固体的标题化合物(324mg，定量产率)。
参照合成实施例b92
4-{[4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并 [3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]甲基}苄腈
1-(哌啶-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮盐酸盐(50mg,0.111mmol)和4-氰基苯甲醛(29mg,0.22mmol)的甲醇(2ml)和乙酸(0.2mL)混合溶液与2-甲基吡啶甲硼烷(50mg,0.47mmol)在室温搅拌2天。加入1M氢氧化钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯和2-丙醇的混合物来萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝10/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(23.4mg，产率40％)。
参照合成实施例b93
1-{1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]哌啶-4-基}-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H- 吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮
除了使用5-氯噻吩-2-醛而不是4-氰基苯甲醛以外，参照合成实施例b92中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(21.1mg，产率58％)。
参照合成实施例b94
1-{1-[4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡 咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮
除了使用4-(三氟甲基)苯甲醛而不是4-氰基苯甲醛以外，参照合成实施例b92中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色无定形物的标题化合物(28.1mg，产率44％)。
参照合成实施例b95
1-环己基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d] 嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮
参照合成实施例b30中获得的4-(环己氨基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酰胺(26mg,0.067mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液与1,1’-羰基二咪唑(22mg,0.14mmol)在170℃、微波辐射下搅拌2小时。反应混合物冷却到室温，并加入水之后，用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(13.7mg，产率49％)。
参照合成实施例b96
1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮
在用冰冷却下，甲基溴化镁-二乙醚溶液(3.0M,10mL,30mmol)逐滴加入到参照合成实施例b55中获得的4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛(4.89g,15.7mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，并且反应混合物搅拌2小时。在逐滴加入水和加入饱和氯化铵水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物在1,2-二甲氧基乙烷(25mL)中溶解，并且与二氧化锰(9.0g,0.10mol)在80℃剧烈搅拌4小时。将反应混合物过滤，并且滤液减压浓缩。残留物在1,2-二甲氧基乙烷(25mL)中溶解，并且与二氧化锰(9.0g,0.10mol)在80℃剧烈搅拌4小时。将反应混合物过滤，并且滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1(v/v))纯化以生成橙色油状的标题化合物(3.09g，产率61％)。(参照合成实施例b33的替代)。
参照合成实施例b97
1-(4-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-基)乙酮
1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮(400mg,1.23mmol)和1-苄基哌啶-4-胺(1.70mL,8.93mmol)与N,N-二异丙基乙胺(251μL.1.47mmol)在140℃搅拌1天。反应混合物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成标题化合物(343mg，产率58％)。
参照合成实施例b98
1-(1-苄基哌啶-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6] 萘啶-4(7H)-酮
1-{4-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮(343mg,0.720mmol)的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2mL)溶液在170℃、微波辐射下搅拌6小时。反应混合物冷却到室温并减压浓缩，并且残留物在四氢呋喃(5mL)中溶解，并与1M盐酸(3mL)在80℃搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝9/1(v/v))纯化以生成标题化合物(299mg，产率85％)。
参照合成实施例b99
1-(哌啶-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶 -4(7H)-酮
1-(1-苄基哌啶-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(341mg,0.697mmol)的甲醇溶液与5％钯-碳(500mg)在氢气气氛下搅拌1天。将反应混合物过滤，并且滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(山善公司生产的Hi快速柱氨基型：氯仿/甲醇＝9/1(v/v))纯化以生成标题化合物(189mg，产率68％)。
参照合成实施例b100
1-{1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]哌啶-4-基}-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H- 吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
1-(哌啶-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(20mg,0.050mmol)的甲醇溶液与5-氯噻吩-2-醛(6.3μL,0.06mmol)、2-甲基吡啶甲硼烷(6.4mg,0.06mmol)和乙酸(100μL)搅拌1天。反应混合物减压浓缩，并且残留物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝10/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(20mg，产率75％)。
参照合成实施例b101
1-{1-[4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡 咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
参照合成实施例b99中获得的1-(哌啶-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(20mg,0.050mmol)的二氯甲烷溶液与4-(三氟甲基)苄基溴(14.3mg,0.0600mmol)和三乙胺(10.5μL,0.0750mmol)搅拌1天。加入水之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝9/1(v/v))纯化以生成标题化合物(20mg，产率72％)。
参照合成实施例b102
4-{[4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氢-1H-吡咯并 [2,3-h][1,6]萘啶-1-基)哌啶-1-基]甲基}苄腈
除了使用4-氰基苄基溴而不是4-(三氟甲基)苄基溴以外，参照合成实施例b101中的反应在基本相同的方式下进行，以生成标题化合物(29.7mg，产率77％)。
参照合成实施例b103
3-氟-4-{[4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氢-1H-吡咯并 [2,3-h][1,6]萘啶-1-基)哌啶-1-基]甲基}苄腈
除了使用4-(溴甲基)-3-氟苄腈而不是4-(三氟甲基)苄基溴以外，参照合成实施例b101中的反应在基本相同的方式下进行，以生成黄色油状的标题化合物(17.6mg，产率66％)。
参照合成实施例b104
4-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛
参照合成实施例b7中获得的4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛(600mg,3.32mmol)和1-苄基哌啶-4-胺(2.53g,13.3mmol)的乙二醇(300μL)溶液在180℃、微波辐射下搅拌2小时。反应混合物冷却到室温，并加入水之后，用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得的残留物在1,4-二噁烷(5mL)中溶解，并与4M氯化氢-1,4-二噁烷溶液(5mL)和水(2mL)在室温搅拌1天。反应混合物减压浓缩，用1M氢氧化钠水溶液调节到pH 9或大于9，并用氯仿和水萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(山善公司生产的Hi快速柱氨基型：己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成标题化合物(672mg，产率60％)。
参照合成实施例b105
4-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-醛
4-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛(672mg,2.01mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液与氢化钠(在矿物油中的55重量％分散液，436mg,10.0mmol)在用冰冷却下混合，并且反应混合物搅拌30分钟。反应混合物与[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(885μL,5.00mmol)在室温搅拌1天。加入水之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成标题化合物(392mg，产率42％)。
参照合成实施例b106
{4-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-基}甲醇
4-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛(289mg,0.620mmol)的甲醇溶液与硼氢化钠(35.3mg,0.93mmol)在室温搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，并加入水之后，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成标题化合物(258mg，产率89％)。
参照合成实施例b107
5-(氨基甲基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
{4-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}甲醇(212mg,0.454mmol)、邻苯二甲酰亚胺(134mg,0.909mmol)和三苯基膦(238mg,0.909mmol)的四氢呋喃溶液在室温搅拌30分钟，并与偶氮二羧酸二异丙酯(184mg,0.909mmol)搅拌1天。反应混合物减压浓缩，并加入水之后，用乙酸乙酯萃取。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以除去三苯基氧化膦。残留物在乙醇(10mL)中溶解，并与一水合肼(1.00mL,11.6mmol)在80℃搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，并加入水之后，用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成标题化合物(51.1mg，产率24％)。
参照合成实施例b108
1-(1-苄基哌啶-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3,4-二氢-1H-吡咯并 [3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(7H)-酮
5-(氨基甲基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(38mg,0.081mmol)的二氯甲烷溶液与1,1’-羰基二咪唑(20.0mg,0.123mmol)在80℃搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，并加入水之后，用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝10/1(v/v))纯化以生成标题化合物(30.9mg，产率77％)。
参照合成实施例b109
1-(哌啶-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3,4-二氢-1H-吡咯并[3’,2’:5,6] 吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(7H)-酮
1-(1-苄基哌啶-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3,4-二氢-1H-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(7H)-酮(61mg,0.12mmol)的乙醇溶液与5％钯-碳(60mg)在氢气气氛下搅拌1天。反应混合物过滤，并且将滤液减压浓缩以生成标题化合物(48mg，产率100％)。
参照合成实施例b110
1-[1-(苄基磺酰基)哌啶-4-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3,4-二氢-1H- 吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(7H)-酮
1-(哌啶-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3,4-二氢-1H-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(7H)-酮(18.5mg,0.0460mmol)的二氯甲烷溶液与甲苯磺酰氯(17.5mg,0.092mmol)和三乙胺(12.8μL,0.0920mmol)在用冰冷却下混合1小时。加入水之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝9/1(v/v))纯化以生成浅黄色固体的标题化合物(18.4mg，产率72％)。
参照合成实施例b111
1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3,4-二氢 -1H-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(7H)-酮
除了使用3-吡啶甲基溴而不是甲苯磺酰氯以外，参照合成实施例b110中的反应在基本相同的方式下进行，以生成标题化合物(14mg，产率46％)。
参照合成实施例b112
4-{[4-(2-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并 [3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]甲基}苄腈
除了使用4-氰基苄基溴而不是甲苯磺酰氯以外，参照合成实施例b110中的反应在基本相同的方式下进行，以生成标题化合物(20.6mg，产率54％)。
参照合成实施例b113
1-{1-[4-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3,4-二 氢-1H-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(7H)-酮
除了使用4-(三氟甲基)苄基溴而不是甲苯磺酰氯以外，参照合成实施例b110中的反应在基本相同的方式下进行，以生成标题化合物(18.9mg，产率46％)。
参照合成实施例b114
4-(2-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3’,2’:5,6] 吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-羧酰胺
参照合成实施例b109中获得的1-(哌啶-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3,4-二氢-1H-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(7H)-酮(16.3mg,0.0407mmol)和参照合成实施例b72中获得的1,3,4-噻二唑-2-基氨基甲酸苯基酯(10.8mg,0.0488mol)的四氢呋喃溶液与三乙胺(8.1μL,0.061mmol)在60℃搅拌2小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝9/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(20mg，产率93％)。
参照合成实施例b115
1-[1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-4-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3,4-二 氢-1H-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(7H)-酮
参照合成实施例b109中获得的1-(哌啶-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3,4-二氢-1H-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(7H)-酮(25mg,0.062mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液与3,3,3-三氟丙酸(8.7mg,0.068mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(28.1mg,0.0740mmol)和N,N-二异丙基乙胺(21.2μL,0.124mmol)在室温搅拌2小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝10/1(v/v))纯化以生成黄色油状的标题化合物(15.5mg，产率49％)。
参照合成实施例b116
1-[1-(噻唑-5-基甲基)哌啶-4-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3,4-二氢 -1H-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(7H)-酮
参照合成实施例b109中获得的1-(哌啶-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3,4-二氢-1H-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(7H)-酮(20mg,0.050mmol)的甲醇溶液与噻唑-5-醛(6.6μL,0.075mmol)、2-甲基吡啶甲硼烷(8.0mg,0.075mmol)和乙酸(100μL)搅拌1天。反应混合物减压浓缩，并且残留物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝10/1(v/v))纯化以生成标题化合物(12mg，产率48％)。
参照合成实施例b117
外消旋-4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛
除了使用参照合成实施例b3中获得的外消旋-(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-胺而不是1-苄基哌啶-4-胺以外，参照合成实施例b104中的反应在基本相同的方式下进行，以生成褐色油状的标题化合物(282mg,产率30％)。(参照合成实施例b38的替代)。
参照合成实施例b118
外消旋-4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛
除了使用外消旋-4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛而不是4-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛以外，参照合成实施例b105中的反应在基本相同的方式下进行，以生成标题化合物(231mg,产率60％)。(参照合成实施例b39的替代)。
参照合成实施例b119
外消旋-(4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇
除了使用外消旋-4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛而不是4-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醛以外，参照合成实施例b106中的反应在基本相同的方式下进行，以生成黄色油状的标题化合物(105mg,产率84％)。(参照合成实施例b40的替代)。
参照合成实施例b120
外消旋-5-(氨基甲基)-N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
除了使用外消旋-(4-{[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇而不是{4-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇以外，参照合成实施例b107中的反应在基本相同的方式下进行，以生成标题化合物(20.8mg,产率21％)。
参照合成实施例b121
外消旋-1-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-3,4-二氢-1H-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(7H)-酮
除了使用外消旋-5-(氨基甲基)-N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺而不是5-(氨基甲基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺以外，参照合成实施例b108中的反应在基本相同的方式下进行，以生成标题化合物(22mg,产率100％)。
参照合成实施例b122
(反式-4-氨基环己基)甲醇
在75℃，反式-4-氨基环己烷羧酸(314mg,2.19mmol)逐渐加入到双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠-甲苯溶液(65重量％,3.0mL)的甲苯(3mL)溶液中，并且反应混合物搅拌7小时。反应混合物冷却到室温，并与1M氢氧化钠水溶液(20mL)在80℃搅拌10分钟。反应混合物冷却到室温，并在水和甲苯之间分配，并且水层用氯仿萃取三次。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以生成无色固体的标题化合物(170mg,产率60％)。
参照合成实施例b123
1-(4-{[反式-4-(羟基甲基)环己基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮
(反式-4-氨基环己基)甲醇(170mg,1.32mmol)和参照合成实施例b96中获得的1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮(120mg,0.369mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液与N-二异丙基乙胺(128μL,0.735mmol)在140℃搅拌7小时。反应混合物冷却到室温，并加入饱和氯化钠水溶液之后，用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所述残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化以生成浅黄色油状的标题化合物(118mg，产率77％)。
参照合成实施例b124
1-[反式-4-(羟基甲基)环己基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并 [2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
除了使用1-(4-{[反式-4-(羟基甲基)环己基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮而不是1-{4-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}乙酮以外，参照合成实施例b98的反应在基本相同的方式下进行，以生成浅黄色固体的标题化合物(35mg，产率29％)。
参照合成实施例b125
(反式-4-甲氧基环己基)氨基甲酸叔丁酯
(反式-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,4.6mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液与氢化钠(在矿物油中的55重量％分散液，24mg,6.4mmol)和15-冠-5醚(965μL)在用冰冷却下搅拌30分钟，然后与碘甲烷(289μL)在室温搅拌1小时。甲醇(2mL)加入到反应混合物中，并且沉淀的固体通过过滤除去。将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝8/1(v/v))纯化以生成标题化合物(708mg，产率67％)。
参照合成实施例b126
反式-4-甲氧基环己胺盐酸盐
(反式-4-甲氧基环己基)氨基甲酸叔丁酯的乙醇(5mL)溶液与乙酰氯(1.5mL)在用冰冷却下搅拌1天，并且溶剂减压浓缩以生成标题化合物(475mg,产率95％)。
参照合成实施例b127
1-(4-[(反式-4-甲氧基环己基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮
参照合成实施例b96中获得的1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮(228mg,0.170mmol)的乙二醇(1mL)溶液与反式-4-甲氧基环己胺盐酸盐和N,N-二异丙基乙胺在180℃、微波辐射下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/9(v/v))纯化以生成黄色油状的标题化合物(179mg，产率61％)。
参照合成实施例b128
1-(反式-4-甲氧基环己基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并 [2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
1-(4-[(反式-4-甲氧基环己基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮(179mg,0.428mmol)的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3mL)溶液在170℃、微波辐射下搅拌6小时。反应混合物冷却到室温并减压浓缩，并且所得的残留物在四氢呋喃(3mL)中溶解，并与1M盐酸(3mL)在80℃搅拌1小时。反应混合物冷却到室温，并加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝9/1(v/v))纯化以生成标题化合物(141mg，产率77％)。
参照合成实施例b129～134
除了使用2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃、2-(溴甲基)-5-硝基呋喃、5-(氯甲基)呋喃-2-羧酸乙酯、4-(氯甲基)-1,2-二氟苯、1,2-二氯-4-(氯甲基)苯或5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶而不是4-(三氟甲基)苄基溴以外，参照合成实施例b101中的反应在基本相同的方式下进行，以生成参照实施例b129～134的化合物。合成的化合物的名称和产率示于表b5。
表b5
参照合成实施例b135～143
除了使用2-氯噻唑-5-醛、4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛、5-硝基噻吩-3-醛,5-溴呋喃-2-醛、5-溴噻吩-2-醛、4-溴噻吩-2-醛、2-溴噻唑-5-醛、2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基(dioxole)-5-醛或1H-吲哚-5-醛而不是5-氯噻吩-2-醛以外，参照合成实施例b100中的反应在基本相同的方式下进行，以生成参照实施例b135～143的化合物。合成的化合物的名称和产率示于表b6。
表b6
参照合成实施例b144
1-[1-(5-氯噻吩-2-羰基)哌啶-4-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯 并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
参照合成实施例b99中获得的1-(哌啶-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(20mg,0.050mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液与5-氯噻吩-2-羧酸(13.4mg,0.0825mmol)、N,N-二异丙基乙胺(25.5μL,0.150mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(34.2mg,0.0899mmol)搅拌1天。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝9/1(v/v))纯化以生成标题化合物(40.0mg，定量产率)。
参照合成实施例b145～150
除了使用(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯、5-溴噻吩-2-醛、2-(四氢-2H-噻喃-4-基)乙醛、环丙烷甲醛、2-甲基丁醛或2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醛而不是4-氰基苯甲醛以外，参照合成实施例b92中的反应在基本相同的方式下进行，以生成参照合成实施例b145～150的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表b7。
表b7
参照合成实施例b151
2-[4-(2,4-二氧代(dioxo)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H- 吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]乙腈
参照合成实施例b91中获得的1-(哌啶-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮盐酸盐(40.0mg,0.0885mmol)的乙腈(1mL)溶液与2-氯乙腈(8.2μL,0.133mmol)和N,N-二异丙基乙胺(31.0μL,0.177mmol)混合，并在60℃搅拌26小时。反应混合物减压浓缩，并且残留物通过硅胶柱色谱(氯仿→甲醇/氯仿＝8/92(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(31.2mg，产率78％)。
参照合成实施例b152～156
除了使用三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯、5-溴戊腈、6-溴-1,1,1-三氟己烷、4-溴丁腈或2-(溴甲基)四氢呋喃而不是2-氯乙腈以外，参照合成实施例b151中的反应在基本相同的方式下进行，以生成参照合成实施例b152～156的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表b8。
表b8
参照合成实施例b157
3-[4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并 [3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]丙腈
参照合成实施例b91中获得的1-(哌啶-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮盐酸盐(40.0mg,0.0885mmol)的乙醇(1mL)溶液与丙烯腈(11.5μL,0.176mmol)和N,N-二异丙基乙胺(18.9μL,0.110mmol)回流8.5小时。反应混合物减压浓缩，并且残留物通过硅胶柱色谱(氯仿→甲醇/氯仿＝6/94(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(27.3mg，产率66％)。
参照合成实施例b158
4-氨基金刚烷-1-醇
浓硫酸(35mL)与浓硝酸(4.5mL)和2-金刚烷胺(5.10g,4.57mmol)在用冰冷却下混合，并且反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物加入到冰水中，并用7.5M氢氧化钠水溶液调节到pH 10。加入水之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩以生成黄色固体的标题化合物(2.79g，产率61％)。
参照合成实施例b159
159a：[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基甲酸苄基酯
159b：[(1R,2r,3S,5s,7s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基甲酸苄基酯
4-氨基金刚烷-1-醇(2.57g,15.4mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液与氯甲酸苄酯(2.30mL,16.1mmol)和1M氢氧化钠水溶液(16.0mL,16.0mmol)在用冰冷却下混合，并且在室温搅拌1天。加入10％硫酸氢钾水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/2(v/v))纯化以生成在更大极性组分中的[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基甲酸苄基酯(参照合成实施例b159a；黄色油,1.72g,产率37％)以及更小极性组分中的[(1R,2r,3S,5s,7s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基甲酸苄基酯(参照合成实施例b159b；黄色油,2.24g,产率48％)。
参照合成实施例b160
(1s,3R,4s,5S,7s)-4-氨基金刚烷-1-醇
参照合成实施例b159a中获得的[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基甲酸苄基酯(318mg,1.05mmol)和5％钯-碳(63mg)的甲醇(2mL)溶液在室温、氢气气氛下搅拌1天。反应混合物过滤，并且滤液减压浓缩以生成无色固体的标题化合物(144mg，产率82％)。
参照合成实施例b161
(1s,3R,4r,5S,7s)-4-氨基金刚烷-1-醇
参照合成实施例b159b中获得的[(1R,2r,3S,5s,7s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基甲酸苄基酯(2.24g,7.46mmol)和5％钯-碳(700mg)的甲醇(30mL)溶液在室温、氢气气氛下搅拌1天。反应混合物过滤，并且滤液减压浓缩以生成无色固体的标题化合物(1.29g，定量产率)。
参照合成实施例b162
3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯
3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(4.02g,23.2mmol)的二氯甲烷(305mL)溶液与戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin Periodinane)(9.55g,22.5mmol)在用冰冷却下混合，然后在室温搅拌3小时。在用冰冷却下加入10％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(3.39g，产率85％)。
参照合成实施例b163
3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯
用冰冷却下，将氰基甲基膦酸二乙酯(3.54g,20.0mmom)的四氢呋喃(20mL)溶液加入到叔丁醇钾(2.03g,21.1mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，并搅拌30分钟。反应混合物与3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(2.96g,17.3mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液混合，并室温搅拌1天，并且在加入水之后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得的残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(1.93g，产率58％)。
参照合成实施例b164
3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯
3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(823mg,4.24mmol)的甲醇(20mL)和1,4-二噁烷(10mL)混合溶液与5％钯-碳(129mg)在氢气气氛下搅拌1天。将反应混合物过滤，并且滤液减压浓缩。所得的残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))纯化以生成无色油状的标题化合物(657mg，产率79％)。
参照合成实施例b165
2-(氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐
3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(621mg,3.17mmol)的1,4-二噁烷(4mL)溶液与4M氯化氢-1,4-二噁烷溶液(6mL)在室温搅拌1天。反应混合物减压浓缩以生成无色油状的标题化合物(543mg，定量产率)。
参照合成实施例b166
4-{[反式-4-(羟基甲基)环己基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酰胺
参照合成实施例b88中获得的4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酰胺(680mg,2.09mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1.1mL)溶液与N,N-二异丙基乙胺(1.1mL)和参照合成实施例b122中获得的(反式-4-氨基环己基)甲醇(945mg,7.31mmol)混合，并在130℃搅拌3小时。反应混合物冷却到室温，并加入饱和氯化铵水溶液之后，用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝5/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(781mg，产率89％)。
参照合成实施例b167
1-[反式-4-(羟基甲基)环己基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并 [3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮
4-{[反式-4-(羟基甲基)环己基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酰胺(270mg,0.645mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液与N,N-二异丙基乙胺(3mL)和1,1’-羰基二咪唑(1.04g,6.45mmol)混合，并且在120℃搅拌3小时。反应混合物冷却到室温，并与1M氢氧化钠水溶液(3mL)和乙腈(3mL)搅拌5小时。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝9/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(206mg，产率73％)。
参照合成实施例b168
反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯 并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己烷甲醛
1-[反式-4-(羟基甲基)环己基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮(107mg,0.240mmol)的甲苯(1mL)和二甲亚砜(0.25mL)混合溶液与2-碘酰基苯甲酸(80.9mg,0.288mmol)混合，并且在50℃搅拌2小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液之后，反应混合物在室温搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/1→7/3(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(70.1mg，产率66％)。
参照合成实施例b169
1-(4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}环己基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮
反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己烷甲醛(30.4mg,0.0680mmol)的甲醇(0.5mL)和乙酸(50μL)混合溶液与2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(12.1mg,0.089mmol)和2-甲基吡啶甲硼烷(9.50mg,0.089mmol)在室温搅拌1天。加入1M氢氧化钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(32.3mg，产率90％)。
参照合成实施例b170
3-[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H-吡 咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己基]丙烯腈
参照合成实施例b168中获得的反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己烷甲醛(34.2mg,0.0770mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液与氰基甲基膦酸二乙酯(37μL,0.235mmol)和氢化钠(在矿物油中的55重量％分散液，10mg,0.235mmol)在用冰冷却下混合，然后在室温搅拌30分钟。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/2→1/0(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(32.0mg，产率92％)。
参照合成实施例b171和172
除了使用参照合成实施例b161中获得的(1s,3R,4r,5S,7s)-4-氨基金刚烷-1-醇或参照合成实施例b160中获得的(1s,3R,4s,5S,7s)-4-氨基金刚烷-1-醇而不是1-苄基-4-氨基哌啶以外，参照合成实施例b89中的反应在基本相同的方式下进行，以生成参照实施例b171和172的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表b9。
表b9
参照合成实施例b173和174
除了使用参照合成实施例b171中获得的4-{[(1R,2r,3S,5s,7s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酰胺或参照合成实施例b172中获得的4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酰胺而不是4-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酰胺以外，参照合成实施例b90中的反应在基本相同的方式下进行，以生成参照合成实施例b173和174的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表b10。
表b10
参照合成实施例b175和176
除了使用参照合成实施例b161中获得的(1s,3R,4r,5S,7s)-4-氨基金刚烷-1-醇或参照合成实施例b160中获得的(1s,3R,4s,5S,7s)-4-氨基金刚烷-1-醇而不是1-苄基哌啶-4-胺以外，参照合成实施例b97中的反应在基本相同的方式下进行，以生成参照合成实施例b175和176的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表b11。
表b11
参照合成实施例b177和178
除了使用参照合成实施例b175中获得的1-(4-{[(1R,2r,3S,5s,7s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮或参照合成实施例b176中获得的1-(4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮而不是1-{4-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}乙酮以外，参照合成实施例b98中的反应在基本相同的方式下进行，以生成参照合成实施例b177和178的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表b12。
表b12
参照合成实施例b179
3-氨基-1,1,1-三氟-2-(吡啶-3-基)丙-2-醇
在用冰冷却下，异丙基氯化镁-氯化锂络合物-四氢呋喃溶液(1.3M,20.7mL,27.0mmol)逐滴加入到5-溴-2-氯吡啶(5.20g,27.0mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中，并且反应混合物搅拌30分钟，然后与2,2,2-三氟乙酸乙酯(11.5g,81.0mmol)在用冰冷却下混合，并室温搅拌10分钟。加入1M盐酸后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以生成黄色油。黄色油在硝基甲烷(30mL)中溶解，并与碳酸钾(3.73g,27.0mmol)在室温搅拌30分钟。反应混合物加入到1M盐酸中，并用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1(v/v))纯化以生成黄色油。黄色油在四氢呋喃(20mL)中溶解，并与10％钯-碳(600mg)和三乙胺(2.60mL,18.7mmol)混合，并且在室温、氢气气氛下搅拌1天。将反应混合物过滤，并且滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇/三乙胺＝9/1/1(v/v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(913mg，产率31％(4个步骤)))。
合成实施例b1
1-环己基-4-甲基-1,2,4,7-四氢吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪
参照合成实施例b23中获得的粗1-环己基-4-甲基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,2,4,7-四氢吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪(9mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液与乙二胺(50μL,0.75mmol)和四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，100μL,0.100mmol)在80℃搅拌1小时，然后冷却到室温。加入饱和氯化钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/2(v/v))纯化以生成无色无定形物的标题化合物(1.8mg，产率29％(2个步骤))。
合成实施例b2
1-环己基-1,2,4,7-四氢吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪
参照合成实施例b11中获得的1-环己基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,2,4,7-四氢吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪(17mg,0.044mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液与乙二胺(50μL,0.75mmol)和四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，120μL,0.120mmol)在80℃搅拌2小时，然后冷却到室温。加入饱和氯化钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(乙酸乙酯/甲醇＝20/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(2.0mg，产率18％)。
合成实施例b3
1-环己基-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
参照合成实施例b24中获得的1-环己基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(9mg,0.02mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液与乙二胺(25μL,0.37mmol)和四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，70μL,0.070mmol)在80℃搅拌30分钟，然后冷却到室温。加入饱和氯化钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(乙酸乙酯/甲醇＝20/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(3.3mg，产率54％)。
合成实施例b4
外消旋-1-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
参照合成实施例b35中获得的外消旋-1-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(90mg,0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液与乙二胺(50μL,0.75mmol)和四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，900μL,0.900mmol)在80℃搅拌2小时，然后冷却到室温。加入水之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物与乙酸乙酯混合，并且固体通过过滤收集以生成浅橙色固体的标题化合物(46.5mg，产率70％)。
合成实施例b5
外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮盐酸盐
外消旋-1-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(16mg,0.043mmol)和5％钯-碳(15mg)的甲醇(2mL)溶液与氯化氢-甲醇溶液(10重量％,20μL)在40℃、氢气气氛下搅拌2小时。将反应混合物过滤，并且滤液减压浓缩以生成浅黄色固体的标题化合物(15mg，定量产率)。
合成实施例b6
外消旋-1-[(3R,4R)-1-(2,3-二氟苄基)-4-甲基哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶 -4(7H)-酮(合成实施例 b 6a)
外消旋-1-[(3R,4R)-1,4-二甲基哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(合 成实施例 b 6b)
外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮盐酸盐(18mg,0.057mmol)和2,3-二氟苯甲醛(10mg,0.070mmol)的甲醇(1mL)/乙酸(1mL)混合溶液与2-甲基吡啶甲硼烷(10mg,0.094mmol)在室温搅拌1天。加入饱和碳酸氢钠水溶液和1M氢氧化钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1(v/v))纯化以生成浅黄色固体的外消旋-1-[(3R,4R)-1-(2,3-二氟苄基)-4-甲基哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(更小极性组分：6.1mg,产率26％)和无色油状的外消旋-1-[(3R,4R)-1,4-二甲基哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(更大极性组分：5.9mg,产率35％)。
合成实施例b7
外消旋-3-[(3R,4R)-4-甲基-3-(4-氧代-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)哌 啶-1-基]-3-氧代丙腈
合成实施例b5中获得的外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮盐酸盐(15mg,0.040mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(10mg,0.052mmol)、N-羟基苯并三唑(6mg,0.04mmol)、2-氰基乙酸(5mg,0.06mmol)和N,N-二异丙基乙胺(30μL,0.017mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液在室温搅拌2小时。在加入水之后，反应混合物用氯仿萃取，并且水层用氯仿/2-丙醇混合物萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(乙酸乙酯/甲醇＝20/1(v/v))纯化，并且粗产物通过硅胶薄层色谱(富士Silysia化学有限公司生产的NH-PLC05板：氯仿/甲醇＝10/1(v/v))进一步纯化以生成无色固体的标题化合物(2.5mg，产率17％)。
合成实施例b8
外消旋-1-[(3R,4R)-1-(2-环丙基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-h][1,6] 萘啶-4(7H)-酮
合成实施例b5中获得的外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮盐酸盐(20mg,0.054mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(20mg,0.10mmol)、2-环丙基乙酸(10μL)和N,N-二异丙基乙胺(26μL,0.015mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液在室温搅拌6小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(氯仿/甲醇＝15/1(v/v))纯化，并且粗产物通过硅胶薄层色谱(富士Silysia化学有限公司生产的NH-PLC05板：氯仿/甲醇＝30/1(v/v))进一步纯化以生成无色固体的标题化合物(7.9mg，产率40％)。
合成实施例b9
外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-h][1,6] 萘啶-4(7H)-酮
合成实施例b5中获得的外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮盐酸盐(15.6mg,0.0489mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.5mg,0.0978mmol)、3,3,3-三氟丙酸(13μL,0.098mmol)和N,N-二异丙基乙胺(26μL,0.015mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液在室温搅拌1天。加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(氯仿/甲醇＝4/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(12.2mg，产率64％)。
合成实施例b10
外消旋-1-[(3R,4R)-1-(异丁磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶 -4(7H)-酮
参照合成实施例b37中获得的外消旋-1-[(3R,4R)-1-(异丁磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(18mg,0.034mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液与三氟乙酸(1mL)在室温搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物在二氯甲烷(1mL)和甲醇(1mL)混合溶液中溶解，并与乙二胺(100μL,1.50mmol)和1M氢氧化钠水溶液(100μL,0.100mmol)在室温搅拌1天。加入水之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(乙酸乙酯/甲醇＝20/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(8.2mg，产率60％)。
合成实施例b11
外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙磺酰基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并 [2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
合成实施例b5中获得的外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮盐酸盐(16mg,0.050mmol)的二氯甲烷(1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(100μL)混合溶液与N,N-二异丙基乙胺(30μL,0.17mmol)和2,2,2-三氟乙磺酰氯(20mg,0.11mmol)在用冰冷却下混合，并室温搅拌1天。加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(乙酸乙酯/甲醇＝10/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(2.5mg，产率12％)。
合成实施例b12
1-环己基-1,4-二氢吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪-4,4(7H)-二酮
参照合成实施例b28中获得的粗1-环己基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,4-二氢吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪-4,4(7H)-二酮(8.5mg)的二氯甲烷(1mL)溶液与三氟乙酸(1mL)在室温搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得的残留物在甲醇(1mL)中溶解，并与乙二胺(20μL,0.30mmol)和1M氢氧化钠水溶液(20μL,0.020mmol)在室温搅拌3小时。沉淀的固体通过过滤收集以生成无色固体的标题化合物(1.7mg，产率39％(2个步骤))。
合成实施例b13
1-环己基-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
参照合成实施例b32中获得的1-环己基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(9mg,0.02mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液与三氟乙酸(1mL)在室温搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得的残留物在甲醇(2mL)和二氯甲烷(1mL)中溶解，并与乙二胺(50μL,0.75mmol)和1M氢氧化钠水溶液(50μL,0.050mmol)在室温搅拌3天。加入水之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(氯仿/甲醇＝30/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(2.1mg，产率35％)。
合成实施例b14
外消旋-1-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-1,2,4,7-四氢吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并 [4,3-d][1,3]噁嗪
参照合成实施例b41中获得的外消旋-1-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,2,4,7-四氢吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪(64.6mg,0.131mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液与三氟乙酸(1mL)在室温搅拌2小时，并且将反应混合物减压浓缩。所得的残留物与二氯甲烷(4mL)、甲醇(2mL)、乙二胺(200μL,3.00mmol)和1M氢氧化钠水溶液(2mL,2mmol)在室温搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩，并在加入水之后，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(氯仿/甲醇＝10/1(v/v))纯化以生成浅黄色无定形物的标题化合物(28.2mg，产率59％)。
合成实施例b15
外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-1,2,4,7-四氢吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并 [4,3-d][1,3]噁嗪
外消旋-1-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-1,2,4,7-四氢吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪(28.2mg,0.0777mmol)的乙醇溶液与5％钯-碳(30mg)和浓盐酸(2滴)在50℃、氢气气氛下搅拌2小时。反应混合物冷却到室温并过滤，并且将滤液减压浓缩以生成标题化合物(21.2mg，产率100％)。
合成实施例b16
外消旋-3-[(3R,4R)-4-甲基-3-(吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪 -1(2H,4H,7H)-基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈
外消旋-1-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-1,2,4,7-四氢吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪(21.2mg,0.0777mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液与氰基乙酸(15mg,0.18mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(67mg,0.18mmol)、N,N-二异丙基乙胺(44.9μL,0.264mmol)在室温搅拌1天。加入水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得的残留物通过硅胶柱色谱(山善公司生产的Hi快速柱氨基型：氯仿/甲醇＝20/1(v/v))纯化以生成黄色油状的标题化合物(3mg，产率10％)。
合成实施例b17
1-环己基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(7H)-酮
参照合成实施例b13中获得的1-环己基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3,4-二氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(7H)-酮(46.6mg,0.116mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液与三氟乙酸(1mL)溶液在室温搅拌2小时。反应混合物减压浓缩，并且所得的残留物与二氯甲烷(2mL)、甲醇(1mL)、乙二胺(200μL,3.00mmol)和1M氢氧化钠水溶液(1mL,1mmol)搅拌1天。反应混合物减压浓缩，并加入水之后，用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥和减压浓缩，以生成无色固体的标题化合物(22.2mg,产率70％)。
合成实施例b18
1-环己基-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(7H)-酮
1-环己基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(7H)-酮(18mg,0.066mmol)的氯仿(2mL)溶液与二氧化锰(100mg,1.15mmol)在50℃搅拌5小时。反应混合物过滤，并且所得的滤液通过硅胶柱色谱(山善公司生产的Hi快速柱氨基型：氯仿/甲醇＝10/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(0.58mg，产率3.2％)。
合成实施例b19
1-环己基-1,4-二氢-7H-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[3,4-e]嘧啶
参照合成实施例b14中获得的1-环己基-1,4-二氢-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[3,4-e]嘧啶(48.8mg,0.127mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液与三氟乙酸(1mL)溶液搅拌1天。反应混合物减压浓缩，并与二氯甲烷(2mL)、甲醇(1mL)、乙二胺(300μL,4.49mmol)和1M氢氧化钠水溶液(1mL,1mmol)搅拌1天。反应混合物减压浓缩，并用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(山善公司生产的Hi快速柱氨基型：氯仿/甲醇＝10/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(11mg，产率34％)。
合成实施例b20
9-环己基-3H-咪唑并[4,5-h][1,6]萘啶-6(9H)-酮
参照合成实施例b48中获得的9-环己基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-h][1,6]萘啶-6(9H)-酮(57.5mg,0.144mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液与三氟乙酸(2mL)在室温搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，并且所得的残留物与二氯甲烷(4mL)、甲醇(1mL)、乙二胺(200μL,3.00mmol)和1M氢氧化钠水溶液(1mL,1mmol)在室温搅拌2小时。反应混合物减压浓缩，并且所得的残留物通过硅胶色谱(氯仿/甲醇＝10/1(v/v))纯化以生成浅黄色固体的标题化合物(23.0mg，产率59％)。
合成实施例b21～47
除了使用参照合成实施例b51、54、59～71、73或75～85中获得的化合物而不是外消旋-1-[(3R,4R)-1-(异丁磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮以外，合成实施例b10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例b21～47的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表b13～15。
表b13
表b14
表b15
合成实施例b48
1-{1-[4-(叔丁基)环己烷羰基]-4-甲基哌啶-3-基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶 -4(7H)-酮
除了使用参照合成实施例b86中获得的参照合成实施例b86a或86b而不是外消旋-1-[(3R,4R)-1-(异丁磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮以外，合成实施例b10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成标题化合物的两种异构体，合成实施例b48a(无色无定形物,5.0mg,71％)或合成实施例b48b(无色无定形物,4.1mg,产率56％)。
合成实施例b49～53
除了使用参照合成实施例b90和92～95中获得的化合物而不是外消旋-1-[(3R,4R)-1-(异丁磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮以外，合成实施例b10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例b49～53的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表b16。
表b16
合成实施例b54～58
除了使用参照合成实施例b98和100～103中获得的化合物而不是外消旋-1-[(3R,4R)-1-(异丁磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮以外，合成实施例b10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例b54～58的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表b17。
表b17
合成实施例b59～67
除了使用参照合成实施例b108和110～116和121中获得的化合物而不是外消旋-1-[(3R,4R)-1-(异丁磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮以外，合成实施例b10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例b59～67的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表b18。
表b18
合成实施例b68
1-(哌啶-4-基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(7H)-酮
合成实施例b59中获得的1-(1-苄基哌啶-4-基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(7H)-酮(25.6mg,0.0708mmol)和5％钯-碳(30mg)的乙醇溶液与10重量％氯化氢-甲醇(2滴)在50℃、氢气气氛下搅拌2小时。反应混合物过滤，并且滤液减压浓缩以生成无色固体的标题化合物(9mg，产率46％)。
合成实施例b69～85
除了使用参照合成实施例b124和128～144中获得的化合物而不是外消旋-1-[(3R,4R)-1-(异丁磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮以外，合成实施例b10中的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例b69～85的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表b19和20。
表b19
表b20
合成实施例b86
1-{1-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
参照合成实施例b99中获得的1-(哌啶-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(30mg,0.075mmol)的二氯甲烷溶液与4-(氯甲基)-2-甲基噻唑盐酸盐(13.3mg,0.0901mmol)和三乙胺(16μL,0.11mmol)在40℃搅拌1天。加入水之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝9/1(v/v))粗略纯化，并且所得的粗产物在二氯甲烷(2mL)中溶解，并与三氟乙酸(1mL)在室温搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，并且残留物在二氯甲烷(2mL)和甲醇(1mL)混合溶液中溶解、并与乙二胺(200μL)和1M氢氧化钠水溶液(1mL)搅拌1天。加入水之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩以生成褐色油状的标题化合物(6.3mg，产率22％)。
合成实施例b87
1-[1-(5-氯噻吩-2-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
参照合成实施例b144中获得的1-[1-(5-氯噻吩-2-羰基)哌啶-4-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮的二氯甲烷(2mL)溶液与三氟乙酸(1mL)在室温搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，并且残留物在二氯甲烷(2mL)和甲醇(1mL)混合溶液中溶解，并与乙二胺(200μL)和1M氢氧化钠水溶液(1mL)搅拌1天。沉淀的固体通过过滤收集以生成无色固体的标题化合物(22.8mg，产率73％)。
合成实施例b88～107
除了使用参照合成实施例b145～157、167、169、170、173、174、177或178中获得的化合物而不是外消旋-1-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,2,4,7-四氢-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪以外，合成实施例b14中的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例b88～107的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表b21和22。
表b21
表b22
合成实施例b108
1-[1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮
参照合成实施例b91中获得的1-(哌啶-4-基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮盐酸盐(30.0mg,0.0664mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(36.8mg,0.198mmol)的乙腈溶液(1.5mL)与N,N-二异丙基乙胺(79.5μL,0.462mmol)混合，并在60℃搅拌15小时，然后与4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(36.8mg,0.198mmol)和N,N-二异丙基乙胺(34.1μL,0.198mmol)搅拌30.5小时。将反应混合物冷却至室温，并且减压浓缩。所得的残留物通过硅胶柱色谱(甲醇/氯仿＝3/97→12/88(v/v))纯化。所得的粗产物在二氯甲烷(1.5mL)中溶解并与三氟乙酸(0.5mL)在室温搅拌2小时。反应混合物与甲苯减压共沸蒸馏，并且残留物在甲醇(2mL)溶解，并与乙二胺(75μL,1.12mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.8mL)在室温搅拌2.5小时。反应混合物减压浓缩，并加入水之后，用1-丁醇萃取四次。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得的残留物通过硅胶柱色谱(山善公司生产的Hi快速柱氨基型：甲醇/氯仿＝0/1→9/91(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(1.5mg，产率6％(3个步骤))。
合成实施例b109
4-({2-[4-(2,4-二氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)哌 啶-1-基]乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
合成实施例b88中获得的1-[1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮(20.0mg,0.0609mmol)和4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯(24.3mg,0.122mmol)的甲醇(1mL)和乙酸(100μL)混合溶液与2-甲基吡啶甲硼烷(13.0mg,0.122mmol)在室温搅拌17小时。反应混合物用1M氢氧化钠水溶液碱化，并用氯仿和2-丙醇混合溶液萃取4次。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(甲醇/氯仿＝0/1→1/0(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(18.0mg，产率57％)。
合成实施例b110
1-(1-{2-[(环丙基甲基)氨基]乙基}哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧 啶-2,4(3H,7H)-二酮
除了使用环丙烷甲醛而不是4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯以外，合成实施例b109中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(5.5mg，产率23％)。
合成实施例b111
1-{1-[2-(哌啶-4-基氨基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶 -2,4(3H,7H)-二酮
合成实施例b109中获得的4-({2-[4-(2,4-二氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(16.9mg,0.0330mmol)的二氯甲烷(1mL)和甲醇(1mL)混合溶液与三氟乙酸(100μL,1.31mmol)在室温搅拌2.5小时，然后与三氟乙酸(400μL,5.23mmol)在室温搅拌2.5小时，并且然后与三氟乙酸(500μL,6.53mmol)在室温搅拌4.5小时，然后与三氟乙酸(2mL,26.1mmol)在室温搅拌16小时。反应混合物减压浓缩，并且所得的残留物通过硅胶色谱(山善公司生产的Hi快速柱氨基型：甲醇/乙酸乙酯＝1/4→4/1(v/v))纯化以生成无色固体的标题化合物(4.21mg，产率30％)。
合成实施例b112
1-{反式-4-[((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]环己基}-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并 [4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮
参照合成实施例b168中获得的反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己烷甲醛(30.0mg,0.067mmol)的甲醇(0.5mL)和乙酸(50μL)混合溶液与(R)-3-羟基-吡咯烷(14.3mg,0.088mmol)和2-甲基吡啶甲硼烷(9.4mg,0.088mmol)在室温搅拌1天。加入1M氢氧化钠水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。残留物通过硅胶薄层色谱(乙酸乙酯/甲醇＝10/1(v/v))纯化以生成无色固体的化合物。所得的无色固体在二氯甲烷(1.0mL)中溶解并与三氟乙酸(0.4mL)在室温搅拌5小时。反应混合物减压浓缩，并且所得的残留物与甲醇(0.7mL)、乙二胺(30μL)和1M氢氧化钠水溶液(30μL)在室温搅拌1天。反应混合物过滤，并且所得的固体用水和甲醇洗涤以生成无色固体的标题化合物(20.0mg，产率52％(三个步骤))。
合成实施例b113～132
除了使用3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐、硫代吗啉-1,1-二氧化物、4,4-二氟哌啶、3,3'-亚氨二丙腈、环丙基甲基胺、(R)-3-氰基吡咯烷、3,3-二甲基氮杂环丁烷、2-甲基氨基乙醇、2-(苯基甲基)氨基-乙醇、1-三氟甲基-1-环丙胺、N-(2-氨基乙基)吗啉、2-(氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐、2,2-二甲基环丙胺盐酸盐、1-氨基甲基环己醇、氨基乙腈盐酸盐、4-三氟甲基哌啶、3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐、四氢呋喃基甲基胺、2-甲氧基乙胺或参照合成实施例b179中获得的3-氨基-1,1,1-三氟-2-(吡啶-3-基)丙-2-醇而不是(R)-3-羟基-吡咯烷以外，合成实施例b112中的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例b113～132的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表b23和24。
表b23
表b24
合成实施例b133
反式-4-(2,4-二氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己 烷甲醛
合成实施例b101中获得的1-[反式-4-(羟基甲基)环己基]-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)二酮(35.0mg,0.111mmol)的甲苯(1mL)和二甲亚砜(0.25mL)混合溶液与2-碘酰基苯甲酸(37.4mg,0.133mmol)混合，并且在50℃搅拌2小时。反应混合物冷却到室温，并与饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液在室温搅拌30分钟。沉淀的固体通过过滤收集以生成无色固体的标题化合物(26.7mg，产率77％)。
合成实施例b134
3-[反式-4-(2,4-二氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环 己基]丙腈
参照合成实施例b170中获得的3-[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己基]丙烯腈(16.2mg,0.0347mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液与5％钯-碳(10mg)在室温、氢气气氛下搅拌1天。将反应混合物过滤，并且滤液减压浓缩。所得的残留物在二氯甲烷(1.0mL)中溶解，并与三氟乙酸(0.4mL)在室温搅拌5小时。反应混合物减压浓缩，并且所得的残留物与甲醇(0.7mL)、乙二胺(30μL)和1M氢氧化钠水溶液(30μL)在室温搅拌1天。反应混合物过滤，并且所得的固体用水和甲醇洗涤以生成无色固体的标题化合物(2.73mg，产率25％(三个步骤))。
合成实施例b135
2-氰基-N-{[反式-4-(2,4-二氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧 啶-1-基)环己基]甲基}-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺
参照合成实施例b169中获得的1-(4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}环己基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶e-2,4(3H,7H)-二酮(25.0mg,0.048mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)与2-氰基乙酸(10mg,0.071mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(27mg,0.071mmol)和N,N-二异丙基乙胺(16μL,0.095mmol)在室温搅拌3天。加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝19/1(v/v))纯化以生成黄色油状的化合物。所得的黄色油在二氯甲烷(1.0mL)中溶解，并与三氟乙酸(150μL)在室温搅拌1天。反应混合物减压浓缩，并且所得的残留物与甲醇(1mL)、乙二胺(50μL)和1M氢氧化钠水溶液(50μL)在室温搅拌1天。沉淀的固体通过过滤收集以生成无色固体的标题化合物(2.70mg，产率14％(3个步骤))。
合成实施例b136
1-(反式-4-{[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}环己基)-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并 [4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮
参照合成实施例b169中获得的1-(4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}环己基)-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮(30mg,0.048mmol)的甲醇(1mL)和乙酸(100μL)混合溶液与甲醛溶液(37％)(20μL)和2-甲基吡啶甲硼烷(15mg,0.14mmol)在室温搅拌3天。加入饱和氯化铵水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得的残留物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝19/1(v/v))纯化以生成无色固体的化合物。所得的无色固体在二氯甲烷(1mL)中溶解，并与三氟乙酸(150μL)在室温搅拌1天。反应混合物减压浓缩，并且所得的残留物与甲醇(1mL)、乙二胺(50μL)和1M氢氧化钠水溶液(50μL)在室温搅拌1天。沉淀的固体通过过滤收集以生成无色固体的标题化合物(24.95mg，定量产率(3个步骤))。
合成实施例b137
2-(1-环己基-2,4-二氧代-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-3(2H,4H,7H)-基) 乙腈
参照合成实施例b95中获得的1-环己基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’:5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮(20mg,0.048mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液与碳酸钾(10mg,0.072mmol)和2-氯乙腈(5.0μL,0.072mmol)混合，并在80℃搅拌1天。加入饱和氯化铵水溶液之后，反应混合物用氯仿萃取，并且有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/4→1/3(v/v))纯化以生成黄色油状的化合物。所得的黄色油在二氯甲烷(1mL)中溶解，并与三氟乙酸(150μL)在室温搅拌1天。反应混合物减压浓缩，并且所得的残留物与甲醇(1mL)、乙二胺(50μL)和1M氢氧化钠水溶液(50μL)在室温搅拌1天。沉淀的固体通过过滤收集以生成无色固体的标题化合物(24.5mg，产率79％(3个步骤))。
合成实施例b138～154
除了使用碘代甲烷、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯、2-溴乙醇、3-溴丙-1-醇、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐、氯(甲氧基)甲烷、1-溴-4-氟丁烷、1-溴-2-甲氧基乙烷、2-溴丙腈、(氯甲基)(甲基)硫烷、溴代环戊烷、(溴甲基)环丙烷、2-(溴甲基)四氢呋喃、3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷、2-氯-N,N-二甲基乙酰胺、2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐或4-溴哌啶-1-羧酸叔丁基酯而不是2-氯乙腈以外，合成实施例b137中的反应在基本相同的方式下进行，以生成合成实施例b138～154的化合物。合成的化合物的名称、形态和产率示于表b25和26。
表b25
表b26
合成实施例b155
N-{[反式-4-(2,4-二氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基) 环己基]甲基}-3,3,3-三氟-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺
除了使用3,3,3-三氟丙酸而不是2-氰基乙酸以外，参照合成实施例b135中的反应在基本相同的方式下进行，以生成无色固体的标题化合物(1.95mg，产率8％(3个步骤))。
参照合成实施例b和合成实施例b中获得的化合物的结构式示于下表b27～44。参照合成实施例b和合成实施例b中获得的化合物的物理特性数据示于下表b45～77。
表b27
表b28
表b29
表b30
表b31
表b32
表b33
表b34
表b35
表b36
表b37
表b38
表b39
表b40
表b41
表b42
表b43
表b44
表b45
表b46
表b47
表b48
表b49
表b50
表b51
表b52
表b53
表b54
表b55
表b56
表b57
表b58
表b59
表b60
表b61
表b62
表b63
表b64
表b65
表b66
表b67
表b68
表b69
表b70
表b71
表b72
表b73
表b74
表b75
表b76
表b77
药理学试验
现在描述本发明的三环吡啶化合物的药理学试验。
试验实施例b1.酶试验
JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2购自Carna生物科学有限公司。底物使用LANCE超级(Ultra)ULight-JAK1肽(由帕金埃尔默有限公司(PerkinElmer)(PE)生产)。将化合物和酶溶于试验缓冲液(50mM HEPES pH7.5、1mM EGTA、1mM MgCl2、2mMDTT、0.01％吐温20)中的稀释溶液分配到384孔黑色板的孔中。预孵育5分钟之后，加入底物和ATP(三磷酸腺苷)的稀释溶液，终浓度为100μM，并且所述板在室温孵育2小时。在加入包含EDTA(乙二胺四乙酸)的终止试剂(终浓度为10mM)之后，加入LANCE Eu-W1024抗磷酸酪氨酸(PT66)(由PE生产)，并且孵育1小时后，用ARVO-HTS测量荧光。从化合物浓度和抑制活性的对数图来计算IC50。表b78～81中显示了合成实施例b中的化合物的JAK3、JAK1、JAK2和Tyk2酶试验结果。表中的“*”指示IC50>1μM。
表b78
表b79
表b80
表b81
如上述，本发明的三环吡啶化合物对JAK有良好的抑制活性。
试验实施例b2.人全血的信号试验
作为本发明靶标疾病(特别是类风湿性关节炎)的有效的药物化合物，更优选所述化合物针对人全血中的JAK显示有极好的抑制活性。针对人全血中JAK的抑制活性能通过例如上述人全血的STAT磷酸化试验来评价。
在将各种浓度的化合物加入到人全血中，所述人全血从健康志愿者中收集，并且预孵育30分钟。然后，细胞因子例如IL-2或IL-6加入到混合物中，并且孵育15分钟。细胞因子能购自例如派罗科技(PeproTech)有限公司。细胞因子加入到混合物中，终浓度为100ng/mL。包含血细胞的混合物被溶解、固定、透化、洗涤并在染色缓冲液中重悬。例如BD Cytofix/溶液(由BD公司(BectonDickinson)(BD)生产)能用于溶解、固定和透化。根据BD公司提供的各个方案，例如(由BD生产的)染色缓冲液能用作染色缓冲液。荧光标记的抗磷酸化STAT抗体和荧光标记的抗CD3抗体加入到细胞悬浮液中，并孵育30分钟。然后，细胞被洗涤并且在染色缓冲液中重悬。荧光标记的抗磷酸化STAT抗体和荧光标记的抗CD3抗体能购自例如BD公司，并且抗体的终浓度能根据BD公司提供的各个方案来测定。细胞悬浮液中经荧光标记的细胞的荧光强度通过流式细胞仪来测定。因为检测到的荧光强度与CD3阳性细胞中磷酸化STAT蛋白的浓度成比例，所述化合物对STAT磷酸化的抑制活性能从上述荧光强度和空白荧光强度之间的比率来计算，所述空白荧光强度是在没有所述化合物的情况下同时测量的。从化合物浓度和抑制活性的对数图能计算IC50值。
试验实施例b3.红白血病细胞系增殖的抑制
由JAK信号介导的本发明三环吡啶化合物对细胞增殖的抑制活性能使用人红白血病细胞系TF-1来分析。
TF-1细胞能购自ATCC(美国典型培养物保藏中心)。TF-1细胞能使用CO2培养箱(5％CO2,37℃)，在包含5％FBS和1ng/mL GM-CSF(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)的RPMI1640培养基中扩增。在这个试验中，TF-1细胞用PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤，在包含5％FBS的RPMI1640培养基中重悬，并且分配到96孔培养板中，浓度为1x 104细胞/孔。将各种浓度的化合物加入到细胞中，并且预孵育30分钟，然后将细胞因子例如IL-4或IL-6加入到细胞中。培养板使用CO2培养箱(5％CO2,37℃)孵育3天。根据生产商说明书，细胞增殖通过使用WST-8试剂(Kishida化学有限公司)来分析。通过将WST-8试剂溶液加入到培养板的各孔中，并且随后在CO2培养箱(5％CO2,37℃)中孵育4小时来生成甲瓒颜料，然后用微板读数仪在450nm处测定吸光度来检测甲瓒颜料。从化合物浓度和抑制活性的对数图能计算IC50值。
下面会显示由本发明式(Ia)表示的三环嘧啶化合物和由式(Ib)表示的三环吡啶化合物(下文统称为由式(I)表示的化合物)的制剂实施例。
制剂实施例1
制备了包含下列成分的颗粒配方。
成分
由式(I)表示的化合物和乳糖通过60目筛来筛分。玉米淀粉通过120目筛来筛分。它们在V型掺和器中混合。粉末混合物用低粘度羟丙基纤维素(HPC-L)的水溶液来捏合，制粒(挤出制粒，模口尺寸0.5-1mm)并干燥。所得的干燥颗粒通过摇动筛(12/60目)来筛分以获得颗粒配方。
制剂实施例2
制备了包含下列成分的用于胶囊封装的粉末配方。
成分
由式(I)表示的化合物和乳糖通过60目筛来筛分。玉米淀粉通过120目筛来筛分。它们在V型掺和器中与硬脂酸镁混合。10％的粉末置于5号硬质明胶胶囊中，每个胶囊100mg。
制剂实施例3
制备了包含下列成分的用于胶囊封装的颗粒配方。
成分
由式(I)表示的化合物和乳糖通过60目筛来筛分。玉米淀粉通过120目筛来筛分。它们在V型掺和器中混合。粉末混合物用低粘度羟丙基纤维素(HPC-L)的水溶液来捏合，制粒并干燥。所得的干燥颗粒通过摇动筛(12/60目)来筛分。所述颗粒置于4号硬质明胶胶囊中，每个胶囊150mg。
制剂实施例4
制备了包含下列成分的片剂配方。
成分
由式(I)表示的化合物、乳糖、微晶纤维素和CMC-Na(羧甲基纤维素钠盐)通过60目筛来筛分并混合。粉末混合物与硬脂酸镁混合以生成松散(bulk)粉末混合物。该粉末混合物直接压制成150mg片剂。
制剂实施例5
如下制备静脉内配方。
由式(I)表示的化合物                      100mg
饱和脂肪酸甘油酯                         1000ml
通常静脉给予患者含有上述组合物的溶液，给药速率是每1分钟1ml。
工业实用性
本发明化合物有极好的JAK抑制活性，并且可用于预防或治疗自身免疫疾病，特别是类风湿性关节炎、炎性疾病和过敏疾病。

Claims (43)

1.以下式(Ib)表示的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物：
其中，所述环Ab由下式(IIb)：
(其中T1b是CR4bR5b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2，U1b是氮原子或CR6b，和W1b是氮原子或CR8b)，下式(IIIb)：
(其中T2b是CR4b，U2b是氮原子或CR6b，和W2b是CR8bR9b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、NR10b、氧原子、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2(前提是当U2b是CR6b时，W2b不是C(＝O)))，或下式(IVb)：
(其中T3b是CR4bR5b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2，U3b是CR6bR7b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、NR10b、氧原子、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2，和W3b是CR8bR9b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、NR11b、氧原子、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2(前提是当T3b是CR4bR5b并且U3b是CR6bR7b时，W3b不是CR8bR9b))表示，
Xb是氮原子或CR15b，
Yb是CR16b，
R1b是氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，
所述环Bb是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃、3～11元非芳族杂环、C6-14芳族碳环或5～10元芳族杂环，
L1b是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基(所述C1-6亚烷基、所述C2-6亚烯基和所述C2-6亚炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，
L2b是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基(所述C1-6亚烷基、所述C2-6亚烯基和所述C2-6亚炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，
L3b是单键或者由下式(Vb-1)～(Vb-20)中的任一个表示：
(其中E1b是氧原子、硫原子或NR18b)，
当L3b是单键时，R2b是氢原子、卤素原子、C3-11环烷基、3～14元非芳族杂环基、C6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～14元部分饱和芳族环状基团或8～14元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～14元非芳族杂环基、所述C6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～14元部分饱和芳族环状基团和所述8～14元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b和取代基组V9b)，
当L3b不是单键时，R2b是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基(所述C1-6烷基和所述C2-6烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V6b和取代基组V9b)、C3-11环烷基、3～14元非芳族杂环基、C6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～14元部分饱和芳族环状基团或8～14元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～14元非芳族杂环基、所述C6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～14元部分饱和芳族环状基团和所述8～14元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b和取代基组V9b)，
nb是0、1或2，
R3b是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基或C1-6烷基羰基氨基(当nb是2时，R3b可以相同或不同)，
R4b、R5b、R6b、R7b、R8b和R9b各自独立地是氢原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述单C1-6烷基氨基和所述二C1-6烷基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C1-6烷氧基羰基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，
R10b和R11b各自独立地是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基羰基和所述二C1-6烷基氨基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，
R12b、R13b和R14b各自独立地是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b、取代基组V8b和取代基组V9b)，
R15b和R16b各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基，
R17b和R18b各自独立地是氢原子、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
取代基组V1b由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、3～11元非芳族杂环基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基和C1-6烷基羰基氨基，
取代基组V2b由下列基团组成：取代基组V1b中的基团和C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，
取代基组V3b由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，
取代基组V4b由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基和所述C1-6烷基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，
取代基组V5b由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基、所述C1-6烷基羰基氨基、所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)，
取代基组V6b由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基(所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基和所述C1-6烷基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～14元部分饱和芳族环状基团和8～14元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～14元部分饱和芳族环状基团和所述8～14元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b和取代基组V9b)，和
取代基组V8b由下列基团组成：8～14元部分饱和芳族环状基团和8～14元芳族稠环脂环族烃基(所述8～14元部分饱和芳族环状基团和所述8～14元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V2b)，
取代基组V9b由下列基团组成：单C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基(所述单C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基和C1-6烷基磺酰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基氨基、C3-6环烷硫基、C3-6环烷基羰基和C3-6环烷基磺酰基(所述C3-6环烷氧基、所述C3-6环烷基氨基、所述C3-6环烷硫基、所述C3-6环烷基羰基和所述C3-6环烷基磺酰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V2b)。
2.如权利要求1所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述化合物由下式(Ib)表示：
其中，所述环Ab由下式(IIb)：
(其中T1b是CR4bR5b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2，U1b是氮原子或CR6b，和W1b是氮原子或CR8b)，下式(IIIb)：
(其中T2b是CR4b，U2b是氮原子或CR6b，和W2b是CR8bR9b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、NR10b、氧原子、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2(前提是当U2b是CR6b时，W2b不是C(＝O)))，或下式(IVb)：
(其中T3b是CR4bR5b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2，U3b是CR6bR7b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、NR10b、氧原子、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2，和W3b是CR8bR9b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、NR11b、氧原子、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2(前提是当T3b是CR4bR5b并且U3b是CR6bR7b时，W3b不是CR8bR9b))表示，
Xb是氮原子或CR15b，
Yb是CR16b，
R1b是氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，
所述环Bb是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃、3～11元非芳族杂环、C6-14芳族碳环或5～10元芳族杂环，
L1b是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基(所述C1-6亚烷基、所述C2-6亚烯基和所述C2-6亚炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，
L2b是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基(所述C1-6亚烷基、所述C2-6亚烯基和所述C2-6亚炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，
L3b是单键或者由下式(Vb-1)～(Vb-20)中的任一个表示：
(其中E1b是氧原子、硫原子或NR18b)，
当L3b是单键时，R2b是氢原子、卤素原子、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b)，
当L3b不是单键时，R2b是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基(所述C1-6烷基和所述C2-6烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V5b)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b)，
nb是0、1或2，
R3b是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基或C1-6烷基羰基氨基(当nb是2时，R3b可以相同或不同)，
R4b、R5b、R6b、R7b、R8b和R9b各自独立地是氢原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述单C1-6烷基氨基和所述二C1-6烷基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C1-6烷氧基羰基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，
R10b和R11b各自独立地是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基羰基和所述二C1-6烷基氨基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，
R12b、R13b和R14b各自独立地是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)，
R15b和R16b各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基，
R17b和R18b各自独立地是氢原子、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
取代基组V1b由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、3～11元非芳族杂环基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基和C1-6烷基羰基氨基，
取代基组V2b由下列基团组成：取代基组V1b中的基团和C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C6-14芳基和5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，
取代基组V3b由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，
取代基组V4b由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基(所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基和所述C1-6烷基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)，和
取代基组V5b由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基羰基、所述C1-6烷基磺酰基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基、所述C1-6烷基羰基氨基、所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)。
3.如权利要求2所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，R1b是氢原子。
4.如权利要求2或3所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Xb是氮原子或CR15b(其中R15b是氢原子、卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C3-6环烷基)，和
Yb是CR16b(其中R16b是氢原子)。
5.如权利要求4所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Xb是氮原子或CR15b(其中R15b是氢原子或卤素原子)。
6.如权利要求2～5中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，环Ab由下式(IIb)：
(其中T1b是CR4bR5b、C(＝O)、C(＝S)、或S(＝O)2，U1b是氮原子或CR6b，和W1b是CR8b)，下式(IIIb)：
(其中T2b是CR4b，U2b是氮原子，和W2b是C(＝O)或C(＝S))，或下式(IVb)：
(其中T3b是CR4bR5b，U3b是NR10b或氧原子，和W3b是CR8bR9b、C(＝O)或C(＝S))表示。
7.如权利要求2～5中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Ab由下式(XVIIIb-1)～(XVIIIb-8)中任一个表示：
(其中E2b和E3b各自独立地是氧原子或硫原子，R4b、R5b、R6b、R8b和R9b各自独立地是氢原子、卤素原子或C1-3烷基，和R10b是氢原子或C1-3烷基)。
8.如权利要求2～7中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L1b是单键，
L2b是单键、C1-6亚烷基或C2-6亚烯基(所述C1-6亚烷基和所述C2-6亚烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，
所述环Bb是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃、3～11元非芳族杂环、C6-14芳族碳环或5～10元芳族杂环，
nb是0或1，
R3b是羟基、氨基、卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷基磺酰基，
L3b是单键，和
R2b是氢原子、卤素原子、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基、萘基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基、所述萘基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b)。
9.如权利要求2～7中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L1b是单键或C1-3亚烷基，
L2b是单键或C1-3亚烷基(所述C1-3亚烷基未取代或者被氰基或C1-3卤代烷基取代)，
所述环Bb是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃、3～11元非芳族杂环、苯或5～6元芳族杂环，
nb是0或1，
R3b是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷基磺酰基，
L3b是单键，和
R2b是氢原子、卤素原子、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b)。
10.如权利要求8所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Bb是C3-11环烷烃或4～7元非芳族杂环，
nb是0或1，和
R3b是羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
11.如权利要求8或10所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L2b是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C1-6卤代亚烷基(所述C1-6亚烷基、所述C2-6亚烯基和所述C1-6卤代亚烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基和氰基)。
12.如权利要求8、10和11中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，R2b是氢原子、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～10元芳族杂环基(所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基(所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C1-6烷硫基、所述C1-6烷基磺酰基、所述单C1-6烷基氨基、所述二C1-6烷基氨基、所述C1-6烷氧基羰基、所述单C1-6烷基氨基羰基、所述二C1-6烷基氨基羰基和所述C1-6烷基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代(所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)或者被羟基或氰基取代)、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基)。
13.如权利要求12所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，R2b是氢原子、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～10元芳族杂环基(所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、硝基、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被氰基取代)、C1-3卤代烷基和C1-6烷氧基羰基)。
14.如权利要求8和10～13中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L2b是C1-6亚烷基、C2-3亚烯基(所述C1-6亚烷基和所述C2-3亚烯基未取代或被氰基取代)或C1-6卤代亚烷基，并且R2b是氢原子。
15.如权利要求2～7中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L1b是单键，
L2b是单键、C1-6亚烷基或C2-6亚烯基(所述C1-6亚烷基和所述C2-6亚烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，
所述环Bb是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环，
nb是0或1，
R3b是羟基、氨基、卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基，
L3b由下式(VIb-1)～(VIb-11)中任一个表示：
(其中E1b是氧原子或硫原子，R12b和R13b各自独立地是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或被选自下组的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基)))，和
R2b是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V5b)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基、萘基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基、所述萘基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b)。
16.如权利要求2～7中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L1b是单键或C1-3亚烷基，
L2b是单键或C1-3亚烷基(所述C1-3亚烷基未取代或者被氰基或C1-3卤代烷基取代)，
所述环Bb是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃、3～11元非芳族杂环、苯或5～6元芳族杂环，
nb是0或1，
R3b是羟基、氨基、氨基甲酰基、卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷基磺酰基，
L3b由下式(VIb-1)～(VIb-11)中任一个表示：
(其中E1b是氧原子，R12b和R13b各自独立地是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基)，和
R2b是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V5b)、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b)。
17.如权利要求15所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Bb是C3-11环烷烃或4～7元非芳族杂环，
L3b由下式(XIXb-1)～(XIXb-7)中任一个表示：
(其中E1b是氧原子，和R12b是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、羟基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和苯基)或C1-6卤代烷基)，和
R2b是氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基磺酰基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6烷氧基羰基))、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6烷氧基羰基)。
18.如权利要求15或17所述化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L3b由下式(XXb-1)～(XXb-4)中任一个表示：
(其中E1b是氧原子，并且R12b是氢原子、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被选自下组的取代基取代：氰基、羟基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和苯基)或C1-3卤代烷基))，和
R2b是氢原子、C1-3烷基、C1-3卤代烷基(所述C1-3烷基和所述C1-3卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被羟基或卤素原子取代))、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-3卤代烷基和C1-6烷氧基羰基)。
19.如权利要求8～13或15～18中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L2b是单键或C1-3亚烷基。
20.如权利要求4～19中任一项所述的化合物，其特征在于，Xb是氮原子或CR15b(其中R15b是氢原子)，和
Yb是CR16b(其中R16b是氢原子)。
21.如权利要求6～20中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Ab由下式(VIIb-1)～(VIIb-7)中任一个表示：
(其中E2b是氧原子，R4b、R5b、R6b、R8b、R9b和R10b各自独立地是氢原子或C1-3烷基)。
22.如权利要求6～20中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Ab由下式(XXXIIIb-1)～(XXXIIIb-3)中任一个表示：
(其中E2b是氧原子，并且R4b、R5b、R8b、R9b和R10b各自是氢原子，以及R6b是氢原子、卤素原子或C1-3烷基)。
23.如权利要求9、20和21中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L1b是单键，
L2b是C1-3亚烷基，
所述环Bb是C4-7环烷烃或4～7元非芳族杂环，
nb是0或1，
R3b是C1-3烷基，
L3b是单键，和
R2b是氢原子或苯基(所述苯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)。
24.如权利要求9、20和21中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L1b是单键，
L2b是单键，
所述环Bb是C4-7环烷烃或4～7元非芳族杂环，
nb是0，
L3b是单键，和
R2b是氢原子。
25.如权利要求16、20和21中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L1b是单键，
L2b是单键，
所述环Bb是C4-7环烷烃或4～7元非芳族杂环，
nb是0或1，
R3b是C1-3烷基，
L3b由下式(VIIIb-1)或(VIIIb-2)中任一个表示：
R2b是C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被氰基或C3-6环烷基取代)或C1-3卤代烷基。
26.如权利要求2～25中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Bb是环己烷或哌啶。
27.如权利要求2～22中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Bb是4～7元非芳族杂环。
28.如权利要求1所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Xb是氮原子或CR15b(其中R15b是氢原子或卤素原子)，
Yb是CR16b(其中R16b是氢原子)，
R1b是氢原子，
所述环Ab由下式(XVIIIb-1)～(XVIIIb-8)中任一个表示：
(其中E2b和E3b各自独立地是氧原子或硫原子，R4b、R5b、R6b、R8b和R9b各自独立地是氢原子、卤素原子或C1-3烷基，和R10b是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V1b))，
所述环Bb是C3-11环烷烃、3～11元非芳族杂环、C6-14芳族碳环或5～10元芳族杂环，
L1b是单键或C1-3亚烷基，
L2b是单键、C1-6亚烷基或C2-6亚烯基(所述C1-6亚烷基和所述C2-6亚烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，
nb是0或1，
R3b是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷基磺酰基，
L3b是单键或者由下式(XXIIb-1)～(XXIIb-15)中的任一个表示：
(其中E1b是氧原子或硫原子，和R12b和R13b各自独立地是氢原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述苯基和5～6元芳族杂环基未取代或被选自下组的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基)))，
当L3b是单键时，R2b是氢原子、卤素原子、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、苯基、萘基、5～10元芳族杂环基、8～11元部分饱和芳族环状基团或8～11元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述苯基、所述萘基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～11元部分饱和芳族环状基团和所述8～11元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b和取代基组V9b)，
当L3b不是单键时，R2b是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基(所述C1-6烷基和所述C2-6烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V6b和取代基组V9b)、C3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～11元部分饱和芳族环状基团或8～11元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～11元部分饱和芳族环状基团和所述8～11元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b和取代基组V9b)。
29.如权利要求1或28所述化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，环Ab由下式(XXIb-1)～(XXIb-4)中任一个表示：
(其中E2b和E3b各自独立地是氧原子或硫原子，R4b、R5b、R8b和R9b是氢原子，R6b是氢原子、卤素原子或C1-3烷基，以及R10b是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、单C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、单C1-3烷基氨基羰基、二C1-3烷基氨基羰基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、C1-3烷基和C1-3卤代烷基))、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或4～7元非芳族杂环基)。
30.如权利要求1、28和29所述化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，环Ab由下式(XXIXb-1)或(XXIXb-2)表示：
(其中，E2b和E3b是氧原子，R6b是氢原子、卤素原子或C1-3烷基，R8b是氢原子，以及R10b是氢原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、二C1-3烷基氨基、C3-6环烷基和4～7元非芳族杂环基)、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或4～7元非芳族杂环基。
31.如权利要求1和28～30中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L1b是单键，
L2b是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C1-6卤代亚烷基(所述C1-6亚烷基、所述C2-6亚烯基和所述C1-6卤代亚烷基未取代或者被羟基或氰基取代)，
所述环Bb是C3-11环烷烃或4～7元非芳族杂环，
nb是0或1，和
R3b是羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
32.如权利要求1和28～31中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L3b是单键，和
R2b是氢原子、4～7元非芳族杂环基、苯基、5～10元芳族杂环基或8～11元部分饱和芳族环状基团(所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基、所述5～10元芳族杂环基和所述8～11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基s(所述C1-6烷基未取代或被氰基取代)、C1-6卤代烷基、C3-11环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、4～7元非芳族杂环基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基、5～6元芳族杂环基、单C1-6烷基氨基磺酰基和二C1-6烷基氨基磺酰基)。
33.如权利要求32所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，R2b是氢原子、苯基、5～10元芳族杂环基或8～11元部分饱和芳族环状基团(所述苯基、所述5～10元芳族杂环基和所述8～11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种、两种或三种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-6烷氧基羰基)。
34.如权利要求32所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，R2b是4～7元非芳族杂环基(所述4～7元非芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被氰基取代)和C1-3卤代烷基)。
35.如权利要求1和28～31中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L3b由下式(XIXb-1)～(XIXb-7)中任一个表示：
(其中E1b是氧原子，和R12b是氢原子或C1-6烷基(所述C1-6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、羟基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基))，和
R2b是氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种、两种或三种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V2b、单C1-6烷基氨基磺酰基和二C1-6烷基氨基磺酰基))、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基、5～6元芳族杂环基或8～11元部分饱和芳族环状基团(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基、所述5～6元芳族杂环基和所述8～11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种、两种或三种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V2b、单C1-6烷基氨基磺酰基和二C1-6烷基氨基磺酰基)。
36.如权利要求35所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L3b由下式(XXXIb-1)～(XXXIb-5)中任一个表示：
(其中E1b是氧原子，并且R12b是氢原子、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被选自下组的取代基取代：氰基、羟基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和苯基)或C1-3卤代烷基)，和
R2b是氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基(所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被羟基或卤素原子取代))、C3-6环烷基、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基(所述C3-6环烷基、所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-6烷氧基羰基)。
37.如权利要求35中所述的化合物，其特征在于，L3b由下式(XXXIIb)表示：
(其中R12b是氢原子、C1-3烷基(所述C1-3烷基未取代或被选自下组的取代基取代：氰基、羟基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和苯基)或C1-3卤代烷基)，和
R2b是氢原子、C1-3烷基、C1-3卤代烷基(所述C1-3烷基和所述C1-3卤代烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基(所述C3-6环烷基未取代或被羟基取代)、4～7元非芳族杂环基、苯基和5～6元芳族杂环基)、C3-6环烷基或4～7元非芳族杂环基(所述C3-6环烷基和所述4～7元非芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-6烷氧基羰基)。
38.如权利要求1或28～37中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L2b是单键或C1-3亚烷基，并且所述环Bb是环己烷或哌啶。
39.如权利要求1～38中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，nb是0或1，并且R3b是C1-3烷基。
40.一种JAK抑制剂，其特征在于，所述抑制剂包含如权利要求1～39中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物作为活性成分。
41.一种针对疾病的预防性、治疗性或改良性试剂，所述试剂包含如权利要求40所述的JAK抑制剂，JAK抑制对治疗所述疾病有效。
42.一种针对关节风湿病的治疗剂，其特征在于，所述治疗剂包含如权利要求40所述的JAK抑制剂。
43.一种药剂，其特征在于，所述药剂包含如权利要求1～39中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物作为活性成分。
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