JP6562942B2 - 反応性標識化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
本開示は、2014年3月27日に出願された米国特許仮出願第61/971,313号の優先権の利益を主張する。その内容は、本明細書において参考として援用される。
本開示は、シクロオクチンが縮合した蛍光発生プローブのトリアゾール形成、アジド−BODIPY化合物、ならびにアルキン含有またはアジド含有生体分子の診断およびイメージングのための蛍光で切断されるプローブの分野に関する。本開示は、アジド−アルキン環化付加(AAC)による蛍光増強戦略に関する。
いくつかのアジド−BODIPY誘導体が、CuAAC反応による蛍光標識化のために開発されてきた。(Liら、J. Org. Chem.、2008年、73巻、1963頁。)具体的には、低蛍光3−アジド−BODIPY誘導体は、CuAAC反応を受けて、増強された蛍光を有する対応するトリアゾールを得ることが示されてきた。トリアゾール生成物は、アジド−BODIPYと比較して300倍増加した発光を実現し、低い蛍光量子収率(φfl<0.03)を示したが、未反応のアジド−BODIPY化合物は不安定であり、生理学的条件下でアルキニル生体分子と反応することができず、多くの生物学的用途と不適合性なものとしている。(Wangら、Sci. China Chemistry、2012年、55巻、125頁;Chauhanら、Tetrahedron Lett.、2014年、55巻、244頁。)
(a)分子のアルキン基への本明細書に記載のような化合物のライゲーションを可能とする条件下で、化合物を、アルキン含有分子を含有する試料と共にインキュベートして、トリアゾール生成物を形成させるステップと、
(b)トリアゾール生成物から放出される蛍光シグナルを検出するステップと
を含む、方法を提供する。
(a)本明細書に記載のような化合物と、アルキン含有分子を有することが疑われる試料とを接触させるステップと、
(b)試料から放出される蛍光シグナルのレベルを検出するステップと、
(c)試料中のアルキン含有分子の存在を決定するステップと
を含み、
分子の非存在下での蛍光シグナルのレベルと比較した増強された蛍光シグナルは、アルキン含有分子の存在を示す、方法を提供する。
別の態様において、本開示は、式(IV)のシクロオクチンをベースとする蛍光発生プローブ:
G9、G10、G11、G12、G13、G14、G15、G16、G17およびG18はそれぞれの場合、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、任意選択で置換されているC1〜6アルケニル、任意選択でハロゲン、任意選択でニトロソ、任意選択で置換されているC1〜6アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RA、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO3RA、−SO2N(RB)2、および−NHSO2RBであり、
Rはそれぞれの場合、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RA、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO3RA、−SO2N(RB)2、および−NHSO2RBから独立に選択され、
各RAは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、
各RBは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、あるいは2個のRBは、介在する窒素と一緒になって、複素環を形成し、
G9およびG10はそれぞれの場合、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキニルであり、
アルキルおよびアルコキシ基は、非分岐飽和であり、1〜4個の炭素原子を有し、アリールオキシのアリール基およびアリール基は、炭素環式アリールまたは複素環式アリールのいずれかでよく、炭素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で6〜20個の炭素原子を有し、複素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で5〜20個の炭素原子を有し、カルボアルコキシ基は、カルボン酸のアルキルエステルであり、アルキル基は、上記に定義されている通りであり、各アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンゾ、およびカルボアルコキシは、独立に、非置換であるか、または1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、またはアリールであり、アリール置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、ニトロ、またはカルボキシルであり、ハロ置換基は、フルオロまたはクロロであり、
mは、1であり、
nは、0、1、2、3、または4である
]を提供する。
(a)分子のアジド基への式(IV)の化合物のライゲーションを可能とする条件下で、化合物を、アジド含有分子を含有する試料と共にインキュベートして、トリアゾール生成物を形成させるステップと、
(b)トリアゾール生成物から放出される蛍光シグナルを検出するステップと
を含む、方法を提供する。
(a)式(IV)の化合物と、アジド含有分子を有することが疑われる試料とを接触させるステップと、
(b)試料から放出される蛍光シグナルのレベルを検出するステップと、
(c)試料中のアジド含有分子の存在を決定するステップと
を含み、
分子の非存在下での蛍光シグナルのレベルと比較した増強された蛍光シグナルは、アジド含有分子の存在を示す、方法を提供する。
(a)シアリダーゼ酵素の活性部位への請求項41に記載の化合物のライゲーションのための条件下で、化合物と、シアリダーゼ酵素を含むことが疑われる試料とを接触させ、共有結合生成物を形成させるステップと、
(b)共有結合生成物と、本明細書に記載のようなアジド含有蛍光発生プローブとを接触させて、蛍光発生トリアゾール生成物を形成させるステップと、
(c)トリアゾール生成物から放出される蛍光シグナルを測定するステップと
を含む、方法を提供する。
(a)請求項44に記載の化合物と、シアリダーゼ酵素分子を有することが疑われる試料とを接触させるステップと、
(b)試料混合物中のクマジンから放出される蛍光シグナルのレベルを測定するステップと、
(c)試料中のシアリダーゼ酵素分子の存在を決定するステップと
を含む、試料中のシアリダーゼ酵素の活性部位を検出する方法であって、
分子の非存在下での蛍光シグナルのレベルと比較した増強された蛍光シグナルは、アジド含有分子の存在を示す、方法を提供する。
本発明の実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物
[式中、
G 1 、G 2 、G 3 、G 5 、G 6 、G 7 およびG 8 はそれぞれの場合、独立に、水素、任意選択で置換されているC 1〜6 アルキル、任意選択で置換されているC 1〜6 アルケニル、任意選択で置換されているC 1〜6 アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−OR A 、−CH 2 OR A 、−OC(O)R A 、−SR A 、−N(R B ) 2 、−N(R A )C(O)R A 、−C(O)N(R B ) 2 、−CN、−NO 2 、−C(O)R A 、−C(O)OR A 、−S(O)R A 、−SO 2 R A 、−SO 3 R A 、−SO 2 N(R B ) 2 、および−NHSO 2 R B であり、
Rはそれぞれの場合、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−OR A 、−CH 2 OR A 、−OC(O)R A 、−SR A 、−N(R B ) 2 、−N(R A )C(O)R A 、−C(O)N(R B ) 2 、−CN、−NO 2 、−C(O)R A 、−C(O)OR A 、−S(O)R A 、−SO 2 R A 、−SO 3 R A 、−SO 2 N(R B ) 2 、および−NHSO 2 R B から独立に選択され、
各R A は、水素、任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、
各R B は、水素、任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、あるいは2個のR B は、介在する窒素と一緒になって、複素環を形成し、
G 4a およびG 4b はそれぞれの場合、フルオロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキニルであり、
アルキルおよびアルコキシ基は、非分岐飽和であり、1〜4個の炭素原子を有し、アリール基およびアリールオキシのアリール基は、炭素環式アリールまたは複素環式アリールのいずれかでよく、炭素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で6〜20個の炭素原子を有し、複素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で5〜20個の炭素原子を有し、カルボアルコキシ基は、カルボン酸のアルキルエステルであり、アルキル基は、上記に定義されている通りであり、各アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンゾ、およびカルボアルコキシは、独立に、非置換であるか、または1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、またはアリールであり、アリール置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、ニトロ、またはカルボキシルであり、ハロ置換基は、フルオロまたはクロロであり、
nは、0、1、2、3、または4である]。
(項目2)
G 1 およびG 3 が、メチルである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
G 5 およびG 7 が、メチルである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
式(II)のもの、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
表1から選択される式によって記載される、項目4に記載の化合物。
(項目6)
(項目7)
アルキン含有分子をイメージングする方法であって、
(a)前記分子のアルキン基への項目1に記載の化合物のライゲーションのための条件下で、前記化合物と、前記アルキン含有分子を含有する試料とを接触させ、トリアゾール生成物を形成させるステップと、
(b)前記トリアゾール生成物から放出される蛍光シグナルを測定するステップと
を含む、方法。
(項目8)
前記接触ステップが、金属触媒の存在下で行われる、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記金属触媒が、銅(I)である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記化合物が、前記アルキン基に共有結合的に連結している、項目7に記載の方法。
(項目11)
前記試料が、細胞を含有し、前記アルキン含有分子が、細胞表面上または前記細胞内に位置している、項目7に記載の方法。
(項目12)
前記化合物が、表1から選択される式によって記載される、項目7に記載の方法。
(項目13)
前記化合物が、項目6に記載の化合物から選択される、項目7に記載の方法。
(項目14)
前記アルキン含有分子が、生体分子である、項目7から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記生体分子が、DNA、RNA、タンパク質またはグリカンである、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記生体分子が、細胞の表面上または近くに位置している、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記生体分子が、細胞内生体分子である、項目14に記載の方法。
(項目18)
試料中のアルキン含有分子を検出する方法であって、
(a)項目1に記載の化合物と、アルキン含有分子を有することが疑われる試料とを接触させるステップと、
(b)試料混合物から放出される蛍光シグナルのレベルを測定するステップと、
(c)前記試料中の前記アルキン含有分子の存在を決定するステップと
を含み、前記分子の非存在下での蛍光シグナルのレベルと比較した増強された蛍光シグナルは、前記アルキン含有分子の存在を示す、方法。
(項目19)
前記接触ステップが、金属触媒の存在下で行われる、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記金属触媒が、銅(I)である、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記試料が、細胞を含有し、前記アルキン含有分子が、細胞の表面上もしくは近く、または細胞内に位置している、項目18から20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記化合物が、表1から選択される式によって記載される、項目18に記載の方法。
(項目23)
前記化合物が、項目6に記載の化合物から選択される、項目18に記載の方法。
(項目24)
前記アルキン含有分子が、生体分子である、項目18に記載の方法。
(項目25)
前記生体分子が、DNA、RNA、タンパク質またはグリカンである、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記生体分子が、細胞の表面上または近くに位置している、項目24に記載の方法。
(項目27)
前記生体分子が、細胞内生体分子である、項目24に記載の方法。
(項目28)
細胞におけるデュアル蛍光イメージングのための前記化合物の使用を含む、項目7または18に記載の方法。
(項目29)
式(IV)の化合物:
[式中、
G 9 、G 10 、G 11 、G 12 、G 13 、G 14 、G 15 、G 16 、G 17 およびG 18 はそれぞれの場合、独立に、水素、任意選択で置換されているC 1〜6 アルキル、任意選択で置換されているC 1〜6 アルケニル、任意選択でハロゲン、任意選択でニトロソ、任意選択で置換されているC 1〜6 アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−OR A 、−CH 2 OR A 、−OC(O)R A 、−SR A 、−N(R B ) 2 、−N(R A )C(O)R A 、−C(O)N(R B ) 2 、−CN、−NO 2 、−C(O)R A 、−C(O)OR A 、−S(O)R A 、−SO 2 R A 、−SO 3 R A 、−SO 2 N(R B ) 2 、および−NHSO 2 R B であり、
Rはそれぞれの場合、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−OR A 、−CH 2 OR A 、−OC(O)R A 、−SR A 、−N(R B ) 2 、−N(R A )C(O)R A 、−C(O)N(R B ) 2 、−CN、−NO 2 、−C(O)R A 、−C(O)OR A 、−S(O)R A 、−SO 2 R A 、−SO 3 R A 、−SO 2 N(R B ) 2 、および−NHSO 2 R B から独立に選択され、
各R A は、水素、任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、
各R B は、水素、任意選択で置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、あるいは2個のR B は、介在する窒素と一緒になって、複素環を形成し、
G 9 およびG 10 はそれぞれの場合、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキニルであり、
アルキルおよびアルコキシ基は、非分岐飽和であり、1〜4個の炭素原子を有し、アリールオキシのアリール基およびアリール基は、炭素環式アリールまたは複素環式アリールのいずれかでよく、炭素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で6〜20個の炭素原子を有し、複素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で5〜20個の炭素原子を有し、カルボアルコキシ基は、カルボン酸のアルキルエステルであり、アルキル基は、上記に定義されている通りであり、各アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンゾ、およびカルボアルコキシは、独立に、非置換であるか、または1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、またはアリールであり、アリール置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、ニトロ、またはカルボキシルであり、ハロ置換基は、フルオロまたはクロロであり、
mは、1である]。
(項目30)
G 9 およびG 10 が、水素である、項目29に記載の化合物。
(項目31)
G 9 およびG 10 が、ハロゲンである、項目29に記載の化合物。
(項目32)
G 9 およびG 10 が、フッ素である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
化合物101
(項目34)
アジド含有分子をイメージングする方法であって、
(a)前記分子のアジド基への項目29に記載の化合物のライゲーションのための条件下で、前記化合物と、前記アジド含有分子を含有する試料とを接触させ、トリアゾール生成物を形成させるステップと、
(b)前記トリアゾール生成物から放出される蛍光シグナルを測定するステップと
を含む、方法。
(項目35)
試料中のアジド含有分子を検出する方法であって、
(a)項目29に記載の化合物と、アジド含有分子を有することが疑われる試料とを接触させるステップと、
(b)試料混合物から放出される蛍光シグナルのレベルを測定するステップと、
(c)前記試料中の前記アジド含有分子の存在を決定するステップと
を含み、前記分子の非存在下での蛍光シグナルのレベルと比較した増強された蛍光シグナルは、前記アジド含有分子の存在を示す、方法。
(項目36)
(a)1−ベンゾスベロンの8位における位置選択的ニトロ化;
(b)1−ベンゾスベロンの8位におけるニトロ基の還元;
(c)還元されたニトロ基の酸条件下でのジアゾ化およびヒドロキシル化による、アルコールの形成;
(d)ベンジルエーテルとしての前記アルコール上のヒドロキシル基の保護;
(e)BF 3 ・OEt 2 の存在下でのTMS−ジアゾメタンによる処理による環状ケトン上の環の拡張;
(f)NaBH 4 によるシクロオクタノン上のカルボニル基の還元;
(g)前記還元されたカルボニル基のシリル化による、シリルエーテルの形成;
(h)水素化による前記アルコール上のベンジル保護基の除去による、フェノールの形成;
(i)Et 3 NおよびMgCl 2 の存在下での過剰なパラホルムアルデヒドによる前記フェノールの処理による、サリチルアルデヒドの形成;
(j)新たに調製したケテニリデントリフェニルホスホランによる前記サリチルアルデヒドの処理;
(k)前記ケテニリデントリフェニルホスホラン処理したサリチルアルデヒドの脱シリル化および酸化による、ケトンの形成、
(l)エノールトリフレートへの前記ケトン中の前記カルボニル基の変換;
(m)強塩基NaHMDSによる前記エノールトリフレートの処理による脱離反応、それによる最終生成物101の生成
を含む、項目33に記載の化合物を生成する方法。
(項目37)
式(V)の化合物:
(項目38)
Lが、ハロゲンである、項目37に記載の化合物。
(項目39)
Lが、フッ素である、項目38に記載の化合物。
(項目40)
クマリンである、項目37に記載の化合物。
(項目41)
式(VI)の化合物:
(項目42)
Lが、ハロゲンである、項目41に記載の化合物。
(項目43)
Lが、化合物501である、項目41に記載の化合物。
化合物601である、項目41に記載の化合物。
シアリダーゼ酵素の活性部位をイメージングする方法であって、
(a)前記シアリダーゼ酵素の前記活性部位への項目41に記載の化合物のライゲーションのための条件下で、前記化合物と、前記シアリダーゼ酵素を含むことが疑われる試料とを接触させ、共有結合生成物を形成させるステップと、
(b)前記共有結合生成物と、本明細書に記載のようなアジド含有蛍光発生プローブとを接触させて、蛍光発生トリアゾール生成物を形成させるステップと、
(c)前記トリアゾール生成物から放出される蛍光シグナルを測定するステップと
を含む、方法。
(項目46)
試料中のシアリダーゼ酵素の活性部位を検出する方法であって、
(a)項目41に記載の化合物と、シアリダーゼ酵素分子を有することが疑われる試料とを接触させるステップと、
(b)試料混合物中のクマジンから放出される蛍光シグナルのレベルを測定するステップと、
(c)前記試料中の前記シアリダーゼ酵素分子の存在を決定するステップと
を含み、
前記分子の非存在下での蛍光シグナルのレベルと比較した増強された蛍光シグナルは、アジド含有分子の存在を示す、方法。
あるいは炭素原子上の2個のジェミナルな水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORccで置き換えられており、
Raaはそれぞれの場合、独立に、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10ヘテロアルキル、C2〜10ヘテロアルケニル、C2〜10ヘテロアルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから選択され、あるいは2個のRaa基は接合して、3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で独立に置換されており、
Rbbはそれぞれの場合、独立に、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10ヘテロアルキル、C2〜10ヘテロアルケニル、C2〜10ヘテロアルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから選択され、あるいは2個のRbb基は接合して、3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で独立に置換されており、
Rccはそれぞれの場合、独立に、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10ヘテロアルキル、C2〜10ヘテロアルケニル、C2〜10ヘテロアルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから選択され、あるいは2個のRcc基は接合して、3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で独立に置換されており、
Rddはそれぞれの場合、独立に、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=Rff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ヘテロアルキル、C2〜6ヘテロアルケニル、C2〜6ヘテロアルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRgg基で独立に置換されており、あるいは2個のジェミナルなRdd置換基は接合して、=Oまたは=Sを形成することができ、
Reeはそれぞれの場合、独立に、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ヘテロアルキル、C2〜6ヘテロアルケニル、C2〜6ヘテロアルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、および3〜10員のヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRgg基で独立に置換されており、
Rffはそれぞれの場合、独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ヘテロアルキル、C2〜6ヘテロアルケニル、C2〜6ヘテロアルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、あるいは2個のRff基は接合して、3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRgg基で独立に置換されており、
Rggはそれぞれの場合、独立に、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +X−、−NH(C1〜6アルキル)2 +X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3 −C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)2(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ヘテロアルキル、C2〜6ヘテロアルケニル、C2〜6ヘテロアルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリールであり、あるいは2個のジェミナルなRgg置換基は接合して、=Oまたは=Sを形成することができ、式中、X−は、対イオンである。
アジド−BODIPY化合物
G1、G2、G3、G5、G6、G7およびG8はそれぞれの場合、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、任意選択で置換されているC1〜6アルケニル、任意選択で置換されているC1〜6アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RA、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO3RA、−SO2N(RB)2、および−NHSO2RBであり、
Rはそれぞれの場合、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RA、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO3RA、−SO2N(RB)2、および−NHSO2RBから独立に選択され、
各RAは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、
各RBは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、あるいは2個のRBは、介在する窒素と一緒になって、複素環を形成し、
G4aおよびG4bはそれぞれの場合、フルオロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキニルであり、
アルキルおよびアルコキシ基は、非分岐飽和であり、1〜4個の炭素原子を有し、アリールオキシのアリール基およびアリール基は、炭素環式アリールまたは複素環式アリールのいずれかでよく、炭素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で6〜20個の炭素原子を有し、複素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で5〜20個の炭素原子を有し、カルボアルコキシ基は、カルボン酸のアルキルエステルであり、アルキル基は、上記に定義されている通りであり、各アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンゾ、およびカルボアルコキシは、独立に、非置換であるか、または1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、またはアリールであり、アリール置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、ニトロ、またはカルボキシルであり、ハロ置換基は、フルオロまたはクロロであり、
nは、0、1、2、3、または4である。
アルキン含有分子
トリアゾリル−BODIPY化合物
式中、
G1、G2、G3、G5、G6、G7およびG8はそれぞれの場合、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、任意選択で置換されているC1〜6アルケニル、任意選択で置換されているC1〜6アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RA、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO3RA、−SO2N(RB)2、および−NHSO2RBであり、
Rはそれぞれの場合、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RA、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO3RA、−SO2N(RB)2、および−NHSO2RBから独立に選択され、
各RAは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、
各RBは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、あるいは2個のRBは、介在する窒素と一緒になって、複素環を形成し、
G4aおよびG4bはそれぞれの場合、フルオロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキニルであり、
アルキルおよびアルコキシ基は、非分岐飽和であり、1〜4個の炭素原子を有し、アリールオキシのアリール基およびアリール基は、炭素環式アリールまたは複素環式アリールのいずれかでよく、炭素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で6〜20個の炭素原子を有し、複素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で5〜20個の炭素原子を有し、カルボアルコキシ基は、カルボン酸のアルキルエステルであり、アルキル基は、上記に定義されている通りであり、各アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンゾ、およびカルボアルコキシは、独立に、非置換であるか、または1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、またはアリールであり、アリール置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、ニトロ、またはカルボキシルであり、ハロ置換基は、フルオロまたはクロロであり、
nは、0、1、2、3、または4である。
シクロオクチンをベースとする蛍光発生プローブ
シクロオクチンをベースとする蛍光発生プローブは、式(IV):
G9、G10、G11、G12、G13、G14、G15、G16、G17およびG18はそれぞれの場合、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、任意選択で置換されているC1〜6アルケニル、任意選択でハロゲン、任意選択でニトロソ、任意選択で置換されているC1〜6アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RA、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO3RA、−SO2N(RB)2、および−NHSO2RBであり、
Rはそれぞれの場合、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RA、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO3RA、−SO2N(RB)2、および−NHSO2RBから独立に選択され、
各RAは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、
各RBは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、あるいは2個のRBは、介在する窒素と一緒になって、複素環を形成し、
G9およびG10はそれぞれの場合、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキニルであり、
アルキルおよびアルコキシ基は、非分岐飽和であり、1〜4個の炭素原子を有し、アリールオキシのアリール基およびアリール基は、炭素環式アリールまたは複素環式アリールのいずれかでよく、炭素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で6〜20個の炭素原子を有し、複素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で5〜20個の炭素原子を有し、カルボアルコキシ基は、カルボン酸のアルキルエステルであり、アルキル基は、上記に定義されている通りであり、各アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンゾ、およびカルボアルコキシは、独立に、非置換であるか、または1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、またはアリールであり、アリール置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、ニトロ、またはカルボキシルであり、ハロ置換基は、フルオロまたはクロロであり、
mは、1である。
活性をベースとする酵素プローブ
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている活性をベースとするプローブ(ABP)を使用して、シアリダーゼ酵素を検出および同定することができる。図26において示すように、ABPは、シアリダーゼの活性部位と反応して、共有結合を形成することができる。細胞を任意選択で溶解することができる。ABPは、アジド含有レポーター分子(例えば、本明細書に記載されているアジド含有蛍光発生プローブ)とさらに反応して、トリアゾール錯体を形成することができる。次いで、トリアゾール錯体を、検出することができる(例えば、質量分析法、蛍光、ルミネセンス、吸収分光法による)。図15.シアリダーゼの同定のための蛍光発生反応。
アジド−BODIPY化合物の合成
材料
他に示さない限り、全ての試薬は市販であり、それ以上精製することなく使用した。他に示さない限り、全ての溶媒は無水グレードであった。特に断りのない限り、全ての非水性反応は、アルゴンの僅かな陽圧下でオーブン乾燥させたガラス器具中で行った。反応を磁気的に撹拌し、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィーによってモニターした。カラムクロマトグラフィーは、40〜63μm粒径のシリカゲル上で行った。収率は分光学的に純粋な化合物について報告する。
機器
トリアゾリル−BODIPY化合物の合成
2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−8−(3−ニトロフェニル)−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(1)。
2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−8−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(2)。
2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−8−(3,4−ジメトキシ−5−ニトロフェニル)−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(3)。
2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−8−(2,3−ジメトキシ−5−ニトロフェニル)−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(4)。
2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−8−(2,5−ジメトキシ−3−ニトロフェニル)−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(5)。
2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−8−(2−モルホリノ−5−ニトロフェニル)−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(6)。
2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−8−[2−(4−メチルピペラジノ)−5−ニトロフェニル]−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(7)。
2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−8−(2−ピペリジノ−5−ニトロフェニル−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(8)。
4,4−ジフルオロ−8−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(9)。
2,6−ジエトキシカルボニル−4,4−ジフルオロ−8−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(10)。
2,6−ジシアノ−4,4−ジフルオロ−8−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(11)。
アジド−BODIPY(Az1〜Az11)の一般合成手順および生成物特性決定。
8−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−2,6−ジエトキシカルボニル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Am10)。
8−(3−アジドフェニル)−2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Az1)。
8−(5−アジド−2−メトキシフェニル)−2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Az2)。
8−(3−アジド−4.5−ジメトキシフェニル)−2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Az3)。
8−(5−アジド−2.3−ジメトキシフェニル)−2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Az4)。
8−(3−アジド−2,5−ジメトキシフェニル)−2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Az5)。
8−(5−アジド−2−モルホリノフェニル)−2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Az6)。
8−[5−アジド−2−(4−メチルピペラジノ)フェニル]−2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Az7)。
8−(5−アジド−2−ピペリジノフェニル)−2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Az8)。
8−(5−アジド−2−メトキシフェニル)−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Az9)。
8−(5−アジド−2−メトキシフェニル)−2,6−ジエトキシカルボニル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Az10)。
8−(5−アジド−2−メトキシフェニル)−2,6−ジシアノ−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Az11)。
4−ペンチン−1−オールとのアジド−BODIPYの銅(I)によって触媒されるアジド−アルキン環化付加反応のための手順。
2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−8−{3−[4−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−2−メトキシフェニル}−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(T2)。
4,4−ジフルオロ−8−{3−[4−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−2−メトキシフェニル}−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(T9)。
2,6−ジエトキシカルボニル−4,4−ジフルオロ−8−{3−[4−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−2−メトキシフェニル}−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(T10)。
2,6−ジシアノ−4,4−ジフルオロ−8−{3−[4−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(T11)。
(実施例3)
生体分子の検出およびイメージング
分光学的測定
φ試料=φ標準(A標準/A試料)(F試料/F標準)(n試料/n標準)2
式中、「φ」は、量子収率であり、「A」は、励起頻度における吸光度であり、「F」は、発光曲線下積分面積であり、「n」は、使用した溶媒の屈折率である。0.1MのNaOH水溶液中のフルオレセイン(φf=0.85)、およびエタノール中のローダミン6G(φf=0.95)は、蛍光標準である。(Parker, C. A.;Rees, W. T. Analyst、1960年、85巻、587〜600頁;Kubin, R. F.;Fletcher, A. N. J. Luminescence、1982年、27巻、455〜462頁。)
マイクロタイタープレートにおけるCuAAC反応の蛍光スクリーニングの手順。
AzBOCEt(Az10)によるタンパク質標識化
細胞中の蛍光標識化の顕微鏡分析
細胞抽出物中のアルキンタグ付きシアリル糖タンパク質の検出および同定
(実施例4)
シクロオクチン官能化された蛍光プローブ101の合成:
3−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−5−オン(B)。
3−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−5−オン(104)。
3−ベンジルオキシ−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−5−オン(105)。
3−ベンジルオキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロオクテン−6−オン(106)。
3−ベンジルオキシ−6−トリイソプロピルシリルオキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾシクロオクテン(107)。
3−ヒドロキシ−6−トリイソプロピルシリルオキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾシクロオクテン−2−カルボキサルデヒド(108)。
6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−10−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロオクタ[g]クロメン−2(2H)−オン(109)
6,7,8,9−テトラヒドロ−11H−10−オキソ−シクロオクタ[g]クロメン−2(2H)−オン(110)
6,7,8,9−テトラヒドロ−10,11−ジデヒドロ−シクロオクタ[g]クロメン−2(2H)−オン(101)
10−ベンジル−6,7,8,9−テトラヒドロ−シクロオクタトリアゾロ[5,4−g]クロメン−2(2H)−オン(111)
N−[2−(11−オキソ−4,6,7,11−テトラヒドロクロメノ[7’,6’:3,4]シクロオクタ[1,2−d][1,2,3]トリアゾール−3(5H)−イル)]アセトアミド−2−デオキシ−α,β−D−マンノピラノース(112)
(実施例5)
モデル基質を使用したシクロオクチンが縮合した蛍光発生プローブの反応スコープおよび反応速度の測定
(実施例6)
シクロオクチン縮合した蛍光発生プローブ101を使用した染色された試料の生細胞イメージング:
蛍光分光法による時間経過測定。
生細胞における蛍光標識化のタイムラプス顕微鏡分析。
生細胞における蛍光標識化によるシアリルコンジュゲート輸送の顕微鏡分析。
実験7:二重標識化実験
細胞におけるデュアル蛍光標識化の顕微鏡分析。
実験8:3−メルカプトプロピオン酸の存在下での化合物(101)および化合物(111)の安定性
(実施例9)
CoumFSA(601)の合成。
(実施例10)
DFSA(501)の合成。
参照文献
Claims (32)
- 式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物
[式中、
G1、G2、G3、G5、G6、G7およびG8はそれぞれの場合、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、任意選択で置換されているC1〜6アルケニル、任意選択で置換されているC1〜6アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RA、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO3RA、−SO2N(RB)2、および−NHSO2RBであり、
各RAは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、
各RBは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、あるいは2個のRBは、介在する窒素と一緒になって、複素環を形成し、
G4aおよびG4bはそれぞれの場合、フルオロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキニルであり、
アルキルおよびアルコキシ基は、非分岐飽和であり、1〜4個の炭素原子を有し、アリール基およびアリールオキシのアリール基は、炭素環式アリールまたは複素環式アリールのいずれかでよく、炭素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で6〜20個の炭素原子を有し、複素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で5〜20個の炭素原子を有し、各アルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシは、独立に、非置換であるか、または1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、またはアリールであり、アリール置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、ニトロ、またはカルボキシルであり、ハロ置換基は、フルオロまたはクロロであり、
nは、0、1、2、3、または4である]。 - G1およびG3が、メチルである、請求項1に記載の化合物。
- G5およびG7が、メチルである、請求項1に記載の化合物。
- 式(II)のもの、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 -
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。 -
からなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。 - アルキン含有分子をイメージングする方法であって、
(a)前記分子のアルキン基への請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物のライゲーションのための条件下で、前記化合物と、前記アルキン含有分子を含有する試料とを接触させ、トリアゾール生成物を形成させるステップと、
(b)前記トリアゾール生成物から放出される蛍光シグナルを測定するステップと
を含む、方法。 - 前記接触ステップが、金属触媒の存在下で行われる、請求項7に記載の方法。
- 前記金属触媒が、銅(I)である、請求項8に記載の方法。
- 前記化合物が、前記アルキン基に共有結合的に連結している、請求項7に記載の方法。
- 前記試料が、細胞を含有し、前記アルキン含有分子が、細胞表面上または前記細胞内に位置している、請求項7に記載の方法。
- 前記化合物が、請求項5に規定される化合物から選択される式によって記載される、請求項7に記載の方法。
- 前記化合物が、請求項6に記載の化合物から選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記アルキン含有分子が、生体分子である、請求項7から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体分子が、DNA、RNA、タンパク質またはグリカンである、請求項14に記載の方法。
- 前記生体分子が、細胞の表面上または近くに位置している、請求項14に記載の方法。
- 前記生体分子が、細胞内生体分子である、請求項14に記載の方法。
- 試料中のアルキン含有分子を検出する方法であって、
(a)請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物と、アルキン含有分子を有することが疑われる試料とを接触させるステップと、
(b)試料混合物から放出される蛍光シグナルのレベルを測定するステップと、
(c)前記試料中の前記アルキン含有分子の存在を決定するステップと
を含み、前記分子の非存在下での蛍光シグナルのレベルと比較した増強された蛍光シグナルは、前記アルキン含有分子の存在を示す、方法。 - 前記接触ステップが、金属触媒の存在下で行われる、請求項18に記載の方法。
- 前記金属触媒が、銅(I)である、請求項19に記載の方法。
- 前記試料が、細胞を含有し、前記アルキン含有分子が、細胞の表面上もしくは近く、または細胞内に位置している、請求項18から20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、請求項5に規定の化合物から選択される式によって記載される、請求項18に記載の方法。
- 前記化合物が、請求項6に記載の化合物から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記アルキン含有分子が、生体分子である、請求項18に記載の方法。
- 前記生体分子が、DNA、RNA、タンパク質またはグリカンである、請求項24に記載の方法。
- 前記生体分子が、細胞の表面上または近くに位置している、請求項24に記載の方法。
- 前記生体分子が、細胞内生体分子である、請求項24に記載の方法。
- 細胞におけるデュアル蛍光イメージングのための前記化合物の使用を含む、請求項7または18に記載の方法。
- シアリダーゼ酵素の活性部位をイメージングする方法であって、
(a)前記シアリダーゼ酵素の前記活性部位への化合物のライゲーションのための条件下で、前記化合物と、前記シアリダーゼ酵素を含むことが疑われる試料とを接触させ、共有結合生成物を形成させるステップであって、前記化合物が、式(V)または(VI):
[式中、
Lは、Cl、Br、I、ウンベリフェリル、クマリンオキシド、トリフレート、メシレート、トシレート、ハロゲン、アルコキシ、フェノキシ、ベンゾエート、ペンタフルオロフェノキシ、または4−ニトロフェノキシからなる群から選択される]の化合物であるステップと、
(b)前記共有結合生成物と、式(I)のアジド含有蛍光発生プローブとを接触させて、蛍光発生トリアゾール生成物を形成させるステップと、
(c)前記トリアゾール生成物から放出される蛍光シグナルを測定するステップと
を含み、
前記式(I)のアジド含有蛍光発生プローブは、以下の式:
[式中、
G1、G2、G3、G5、G6、G7およびG8はそれぞれの場合、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、任意選択で置換されているC1〜6アルケニル、任意選択で置換されているC1〜6アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RA、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO3RA、−SO2N(RB)2、および−NHSO2RBであり、
各RAは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、
各RBは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、あるいは2個のRBは、介在する窒素と一緒になって、複素環を形成し、
G4aおよびG4bはそれぞれの場合、フルオロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキニルであり、
アルキルおよびアルコキシ基は、非分岐飽和であり、1〜4個の炭素原子を有し、アリール基およびアリールオキシのアリール基は、炭素環式アリールまたは複素環式アリールのいずれかでよく、炭素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で6〜20個の炭素原子を有し、複素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で5〜20個の炭素原子を有し、各アルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシは、独立に、非置換であるか、または1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、またはアリールであり、アリール置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、ニトロ、またはカルボキシルであり、ハロ置換基は、フルオロまたはクロロであり、
nは、0、1、2、3、または4である]
を有する、方法。 - Lが、Cl、Br、またはIである、請求項29に記載の方法。
- Lが、ウンベリフェリルである、請求項29に記載の方法。
- 前記式(VI)の化合物が、化合物601
である、請求項31に記載の方法。
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