JP2904647B2 - ５−ブロム−４−クロロインド−３−イル−２−シアル酸の製造方法 - Google Patents
５−ブロム−４−クロロインド−３−イル−２−シアル酸の製造方法Info
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- JP2904647B2 JP2904647B2 JP15327592A JP15327592A JP2904647B2 JP 2904647 B2 JP2904647 B2 JP 2904647B2 JP 15327592 A JP15327592 A JP 15327592A JP 15327592 A JP15327592 A JP 15327592A JP 2904647 B2 JP2904647 B2 JP 2904647B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、酵素の検索、スクリー
ニングに有用な、新規な発色性基質に関する。この新規
な発色性基質は特に、組み換えＤＮＡ技術や菌株のスク
リーニングによる新規シアリダーゼ様酵素の検索に極め
て有用である。
ニングに有用な、新規な発色性基質に関する。この新規
な発色性基質は特に、組み換えＤＮＡ技術や菌株のスク
リーニングによる新規シアリダーゼ様酵素の検索に極め
て有用である。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】細胞表層
にはシアル酸を含む糖脂質や糖タンパク質が存在し、細
胞の分化、増殖、ガン化、免疫などの基本的な生命現象
に深くかかわっている。また、それらの糖鎖部分がウィ
ルスや毒素のレセプターとして機能したり、細胞認識に
も関与していることが次第に明らかにされてきている。
現在までに２００種を超える糖鎖構造の異なる糖脂質分
子種の存在が知られており、もし糖脂質糖鎖を選択的に
加水分解することができればそれぞれの糖脂質の生理的
意義を明確にすることができる。以上のような観点か
ら、今日糖脂質の糖鎖配列に特異的に作用する未知の糖
加水分解酵素(グリコシダーゼ)の検索が様々な方法によ
って試みられている。
にはシアル酸を含む糖脂質や糖タンパク質が存在し、細
胞の分化、増殖、ガン化、免疫などの基本的な生命現象
に深くかかわっている。また、それらの糖鎖部分がウィ
ルスや毒素のレセプターとして機能したり、細胞認識に
も関与していることが次第に明らかにされてきている。
現在までに２００種を超える糖鎖構造の異なる糖脂質分
子種の存在が知られており、もし糖脂質糖鎖を選択的に
加水分解することができればそれぞれの糖脂質の生理的
意義を明確にすることができる。以上のような観点か
ら、今日糖脂質の糖鎖配列に特異的に作用する未知の糖
加水分解酵素(グリコシダーゼ)の検索が様々な方法によ
って試みられている。
【０００３】その代表的な例として、ウシ脳から単離し
たガングリオシドを唯一の炭素源とする合成培地に生育
する菌株から、糖脂質の糖鎖配列に選択的に作用するグ
リコシダーゼの検索が行なわれている。また組み換えＤ
ＮＡ技術により新しい活性をもつ酵素の発現が検討され
ているが、いずれの場合も酵素の精製及びその活性測定
に多大な労力が費やされており、簡便なスクリーニング
法の開発が強く望まれている。特に、特定の糖鎖構造の
末端に位置するシアル酸を特異的に切断する酵素（以
下、この酵素をシアリダーゼ様酵素という）を培地上で
効率良くスクリーニングする方法が開発されたならば、
その技術は医療分野はもとより、糖脂質(ガングリオシ
ド)の生理学的役割の研究等、様々な分野に大いに貢献
し得ると考えられる。
たガングリオシドを唯一の炭素源とする合成培地に生育
する菌株から、糖脂質の糖鎖配列に選択的に作用するグ
リコシダーゼの検索が行なわれている。また組み換えＤ
ＮＡ技術により新しい活性をもつ酵素の発現が検討され
ているが、いずれの場合も酵素の精製及びその活性測定
に多大な労力が費やされており、簡便なスクリーニング
法の開発が強く望まれている。特に、特定の糖鎖構造の
末端に位置するシアル酸を特異的に切断する酵素（以
下、この酵素をシアリダーゼ様酵素という）を培地上で
効率良くスクリーニングする方法が開発されたならば、
その技術は医療分野はもとより、糖脂質(ガングリオシ
ド)の生理学的役割の研究等、様々な分野に大いに貢献
し得ると考えられる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、菌株や組
み換えＤＮＡ技術による培地上でのシアリダーゼ様酵素
の検索・スクリーニングを簡便化し得る発色性基質につ
いて鋭意検討を重ねた結果、下記式で示される５−ブロ
ム−４−クロロインド−３−イル−２−シアル酸がその
目的を達成し得ることを見い出し本発明を完成するに至
った。
み換えＤＮＡ技術による培地上でのシアリダーゼ様酵素
の検索・スクリーニングを簡便化し得る発色性基質につ
いて鋭意検討を重ねた結果、下記式で示される５−ブロ
ム−４−クロロインド−３−イル−２−シアル酸がその
目的を達成し得ることを見い出し本発明を完成するに至
った。
【０００５】
【化２】
【０００６】本発明に係る発色性基質(１)は、下記反応
式１
式１
【化３】 に示すように、シアリダーゼの認識部位(Ａ)と発色性部
位(Ｂ)を兼ね備えており、シアリダーゼ様酵素の存在
下、グリコシル結合が加水分解され、それと同時に遊離
されたインドール型発色部位(Ｂ)がすみやかに空気酸化
され、インディゴ化合物(２)を生成する。インディゴ化
合物(２)は青色を呈し、この青色を指標として新規シア
リダーゼ様酵素の検索が可能となる。
位(Ｂ)を兼ね備えており、シアリダーゼ様酵素の存在
下、グリコシル結合が加水分解され、それと同時に遊離
されたインドール型発色部位(Ｂ)がすみやかに空気酸化
され、インディゴ化合物(２)を生成する。インディゴ化
合物(２)は青色を呈し、この青色を指標として新規シア
リダーゼ様酵素の検索が可能となる。
【０００７】本発明の発色性基質(１)は、下記反応式２
【化４】 に示す合成経路に従って合成することができる。即ち、
シアル酸(３)をピリジン中無水酢酸と反応させ水酸基と
アセチル基として保護した後ジアゾメタンによりカルボ
キシル基をエステルとした化合物(４)を得、次に飽和塩
化水素／塩化アセチル溶液中で化合物(４)の２位のアセ
チル基をクロル基とし、これを、別途３−アセトキシ−
１−アセチル−５−ブロム−４−クロロ−インドール
(５)の加水分解より得られる１−アセチル−５−ブロム
−４−クロロ−インドール(６)と水素化ナトリウム存在
下、ホルムアミド中で反応させて縮合体(７)を得る。そ
の後、縮合体(７)をメタノール中、２８％ナトリウムメ
トキシド及び１Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、その全ア
セチル基を加水分解する。反応残査を高速液体クロマト
グラフィーにより精製し、発色性基質(１)を得ることが
できる。
シアル酸(３)をピリジン中無水酢酸と反応させ水酸基と
アセチル基として保護した後ジアゾメタンによりカルボ
キシル基をエステルとした化合物(４)を得、次に飽和塩
化水素／塩化アセチル溶液中で化合物(４)の２位のアセ
チル基をクロル基とし、これを、別途３−アセトキシ−
１−アセチル−５−ブロム−４−クロロ−インドール
(５)の加水分解より得られる１−アセチル−５−ブロム
−４−クロロ−インドール(６)と水素化ナトリウム存在
下、ホルムアミド中で反応させて縮合体(７)を得る。そ
の後、縮合体(７)をメタノール中、２８％ナトリウムメ
トキシド及び１Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、その全ア
セチル基を加水分解する。反応残査を高速液体クロマト
グラフィーにより精製し、発色性基質(１)を得ることが
できる。
【０００８】この様にして得られる発色性基質(１)は、
天然型シアリダーゼ(ＥＣ３.２.１.１８)と反応させる
と反応はすみやかに進行しインディゴ化合物特有の青色
(吸収極大６２５nm)を呈する。この実験事実より、本発
明化合物の２位の立体化学(ＣＯＯＨ:β配位、インドー
ル部:α配位)が決定された。
天然型シアリダーゼ(ＥＣ３.２.１.１８)と反応させる
と反応はすみやかに進行しインディゴ化合物特有の青色
(吸収極大６２５nm)を呈する。この実験事実より、本発
明化合物の２位の立体化学(ＣＯＯＨ:β配位、インドー
ル部:α配位)が決定された。
【０００９】
【発明の作用および効果】本発明の発色性基質(１)の反
応性及び基質特異性が検討された。基質(１)は天然型シ
アリダーゼ(Ｓialidase;ＥＣ３.２.１.１８)によりすみ
やかに分解され、青色を呈した。この反応は吸光光度法
(６２５nm)により追跡され、本基質のシアリダーゼに対
する速度論量を決定した(Ｋm＝１.６２×１０-3Ｍ)。ま
た本基質(１)は天然型β−ガラクトシダーゼ(β−Ｇala
ctosidase;ＥＣ３.２.１.２３)との反応では分解されな
いことが判明し、本基質のシアリダーゼに対する基質特
異性が証明された。
応性及び基質特異性が検討された。基質(１)は天然型シ
アリダーゼ(Ｓialidase;ＥＣ３.２.１.１８)によりすみ
やかに分解され、青色を呈した。この反応は吸光光度法
(６２５nm)により追跡され、本基質のシアリダーゼに対
する速度論量を決定した(Ｋm＝１.６２×１０-3Ｍ)。ま
た本基質(１)は天然型β−ガラクトシダーゼ(β−Ｇala
ctosidase;ＥＣ３.２.１.２３)との反応では分解されな
いことが判明し、本基質のシアリダーゼに対する基質特
異性が証明された。
【００１０】以上のことから、本基質（１）は、組み換
えＤＮＡ技術による新規シアリダーゼ様酵素の検索ある
いは菌株からの検索のために効果的なスクリーニング法
として利用できる。さらに医療分野においては天然型シ
アリダーゼの体内活性の測定のために臨床検査試薬とし
ての応用性が期待できる。以下に実施例を挙げ、本発明
をさらに詳しく説明する。尚、実施例中の化合物番号
は、反応式２で示した化合物番号と一致している。
えＤＮＡ技術による新規シアリダーゼ様酵素の検索ある
いは菌株からの検索のために効果的なスクリーニング法
として利用できる。さらに医療分野においては天然型シ
アリダーゼの体内活性の測定のために臨床検査試薬とし
ての応用性が期待できる。以下に実施例を挙げ、本発明
をさらに詳しく説明する。尚、実施例中の化合物番号
は、反応式２で示した化合物番号と一致している。
【００１１】実施例１ アセチル体(４)の合成 シアル酸（３）(２.０５g,６.６３mmol)をピリジン(２
５ml)に懸濁し、氷冷下無水酢酸(３０ml)を加え１時間
後室温にもどし一夜攪拌した。減圧濃縮した後残渣にト
ルエンを加え減圧濃縮した。トルエンを加え減圧濃縮す
る操作を３回繰り返した。残渣をメタノール(２０ml)に
溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液を反応溶液が黄色
になるまで加え５分間放置した。酢酸を加えて過剰のジ
アゾメタンを分解した後減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトにより精製した(シリカゲル:５０g,溶
出溶液:トルエン−酢酸エチル(１:１)〜酢酸エチル)。
目的物の分画を減圧濃縮し油状物を得た。収量：３.２
８g(９２.７％)。
５ml)に懸濁し、氷冷下無水酢酸(３０ml)を加え１時間
後室温にもどし一夜攪拌した。減圧濃縮した後残渣にト
ルエンを加え減圧濃縮した。トルエンを加え減圧濃縮す
る操作を３回繰り返した。残渣をメタノール(２０ml)に
溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液を反応溶液が黄色
になるまで加え５分間放置した。酢酸を加えて過剰のジ
アゾメタンを分解した後減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトにより精製した(シリカゲル:５０g,溶
出溶液:トルエン−酢酸エチル(１:１)〜酢酸エチル)。
目的物の分画を減圧濃縮し油状物を得た。収量：３.２
８g(９２.７％)。
【００１２】実施例２ インドール誘導体(６)の合成 ３−アセトキシ−１−アセチル−５−ブロモ−４−クロ
ロ−インドール(１.００g,３.０３mmol)をアルゴン置換
した後、氷水下に８０％硫酸(５ml)を加え、その後室温
で５０分攪拌した。氷を加えて溶液を約８０mlにした
後、析出した結晶を濾取した。収量：８４４mg(９６.５
％)。
ロ−インドール(１.００g,３.０３mmol)をアルゴン置換
した後、氷水下に８０％硫酸(５ml)を加え、その後室温
で５０分攪拌した。氷を加えて溶液を約８０mlにした
後、析出した結晶を濾取した。収量：８４４mg(９６.５
％)。
【００１３】実施例３ 縮合体(７)の合成 アセチル体(４)(５３３mg,１.００mmol)を塩化アセチル
(１０ml)に溶解し、氷冷下に飽和塩化水素−塩化アセチ
ル溶液(５ml)を加えて室温で一夜攪拌した。減圧濃縮し
残渣にトルエンを加え濃縮した。この操作を３回繰り返
すと結晶が得られた。このようにして得られた結晶をＤ
ＭＦ(２.５ml)に溶解した溶液を、インドール誘導体
（６）(２８９mg,１.００mmol)をＤＭＦ(２.５ml)に溶
解し氷冷下に水素化ナトリウム(２４mg,１.００mmol)を
加えた溶液に加え氷冷下に１時間、その後室温で一夜攪
拌した。減圧濃縮した後１０％クエン酸水溶液と酢酸エ
チルを加え、酢酸エチル層を水洗した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
により精製し、縮合体（７）を得た。収量：５４７mg
(７１.８％)。
(１０ml)に溶解し、氷冷下に飽和塩化水素−塩化アセチ
ル溶液(５ml)を加えて室温で一夜攪拌した。減圧濃縮し
残渣にトルエンを加え濃縮した。この操作を３回繰り返
すと結晶が得られた。このようにして得られた結晶をＤ
ＭＦ(２.５ml)に溶解した溶液を、インドール誘導体
（６）(２８９mg,１.００mmol)をＤＭＦ(２.５ml)に溶
解し氷冷下に水素化ナトリウム(２４mg,１.００mmol)を
加えた溶液に加え氷冷下に１時間、その後室温で一夜攪
拌した。減圧濃縮した後１０％クエン酸水溶液と酢酸エ
チルを加え、酢酸エチル層を水洗した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
により精製し、縮合体（７）を得た。収量：５４７mg
(７１.８％)。
【００１４】実施例４ 発色性基質(１)の合成 化合物(７)(２６０mg,３４１μmol)をメタノール(１５m
l)に溶解し２８％ナトリウムメトキシド(４５μl)を加
えて室温で２時間反応した。アンバーリスト１５を加え
pＨ７にした後減圧濃縮した。残渣を水(３ml)に溶解し
１Ｍ−水酸化ナトリウム(６００μmol)を加えて室温で
３０分攪拌した。アンバーリスト１５を加えpＨ２にし
た後、ただちに樹脂を濾過し濾液に１Ｍ酢酸アンモニウ
ム(pＨ７.0)(１０ml)を加えて凍結乾燥した。残渣をＨ
ＰＬＣにより精製した(コスモシール５Ｃ18、１０×２
５０mm、アセトニトリル−５０mmol酢酸アンモニウム緩
衝溶液、グラジエント１０％−４０％アセトニトリル
(１５分)、流速３ml／分、検出２５４nm、保持時間１
５.０分)。保持時間１５.０分のピークを分取し、凍結
乾燥した。残渣として含まれている酢酸アンモニウムを
ＨＰＬＣにより除去し目的した発色性基質（１）を得た
(コスモシール５Ｃ18、１０×２５０mm、アセトニトリ
ル−水、グラジエント１０％−８０％アセトニトリル
(１０分)、流速３ml／分、検出２５４nm)。収量：１０
０mg(５４.５％)。融点：１５８〜１６０℃。ＮＭＲ
（δ，ppm）：１.７９（dd，Ｊ＝１２.０，１２.０Ｈ
z，１Ｈ），１.９１（s，３Ｈ），２.８２（dd，Ｊ＝１
２.０，４.４Ｈz，１Ｈ），３.４６〜３.７７（m，７
Ｈ），７.１３（d，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.２８
（d，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ）。ＮＭＲはＤ2Ｏ（重水）で
測定した。
l)に溶解し２８％ナトリウムメトキシド(４５μl)を加
えて室温で２時間反応した。アンバーリスト１５を加え
pＨ７にした後減圧濃縮した。残渣を水(３ml)に溶解し
１Ｍ−水酸化ナトリウム(６００μmol)を加えて室温で
３０分攪拌した。アンバーリスト１５を加えpＨ２にし
た後、ただちに樹脂を濾過し濾液に１Ｍ酢酸アンモニウ
ム(pＨ７.0)(１０ml)を加えて凍結乾燥した。残渣をＨ
ＰＬＣにより精製した(コスモシール５Ｃ18、１０×２
５０mm、アセトニトリル−５０mmol酢酸アンモニウム緩
衝溶液、グラジエント１０％−４０％アセトニトリル
(１５分)、流速３ml／分、検出２５４nm、保持時間１
５.０分)。保持時間１５.０分のピークを分取し、凍結
乾燥した。残渣として含まれている酢酸アンモニウムを
ＨＰＬＣにより除去し目的した発色性基質（１）を得た
(コスモシール５Ｃ18、１０×２５０mm、アセトニトリ
ル−水、グラジエント１０％−８０％アセトニトリル
(１０分)、流速３ml／分、検出２５４nm)。収量：１０
０mg(５４.５％)。融点：１５８〜１６０℃。ＮＭＲ
（δ，ppm）：１.７９（dd，Ｊ＝１２.０，１２.０Ｈ
z，１Ｈ），１.９１（s，３Ｈ），２.８２（dd，Ｊ＝１
２.０，４.４Ｈz，１Ｈ），３.４６〜３.７７（m，７
Ｈ），７.１３（d，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.２８
（d，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ）。ＮＭＲはＤ2Ｏ（重水）で
測定した。
【００１５】実施例５ 速度論量の決定 天然シアリダーゼ(０.０４unit)とウシ血清アルブミン
(０.０３％)の２００mＭ酢酸カリウム緩衝液(pＨ４.６
２)０.９mlを恒温層で２５℃に保つ。これに基質(１)の
各種濃度(４０mＭ,２０mＭ,１０mＭ,５mＭ,２.５mＭ)溶
液０.１mlを加え、すばやく振盪したのち吸光光度計で
吸収(６２５nm)の増加を、３０分間追跡した。得られた
結果よりシアリダーゼの本基質(１)に対するＫm値を１.
６２×１０-3Ｍと決定した。
(０.０３％)の２００mＭ酢酸カリウム緩衝液(pＨ４.６
２)０.９mlを恒温層で２５℃に保つ。これに基質(１)の
各種濃度(４０mＭ,２０mＭ,１０mＭ,５mＭ,２.５mＭ)溶
液０.１mlを加え、すばやく振盪したのち吸光光度計で
吸収(６２５nm)の増加を、３０分間追跡した。得られた
結果よりシアリダーゼの本基質(１)に対するＫm値を１.
６２×１０-3Ｍと決定した。
Claims (1)
- 【請求項１】 下記式： 【化１】 で示される化合物をナトリウムメトキシドおよび水酸化
ナトリウムで処理することからなる、下記式： 【化２】 で示される５−ブロム−４−クロロインド−３−イル−
２−シアル酸の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15327592A JP2904647B2 (ja) | 1992-06-12 | 1992-06-12 | ５−ブロム−４−クロロインド−３−イル−２−シアル酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15327592A JP2904647B2 (ja) | 1992-06-12 | 1992-06-12 | ５−ブロム−４−クロロインド−３−イル−２−シアル酸の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05339283A JPH05339283A (ja) | 1993-12-21 |
| JP2904647B2 true JP2904647B2 (ja) | 1999-06-14 |
Family
ID=15558907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15327592A Expired - Lifetime JP2904647B2 (ja) | 1992-06-12 | 1992-06-12 | ５−ブロム−４−クロロインド−３−イル−２−シアル酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2904647B2 (ja) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6512100B1 (en) | 1997-10-27 | 2003-01-28 | Ibbex, Inc. | Chromogenic substrates of sialidase and methods of making and using the same |
| EP1124836B1 (en) * | 1998-10-27 | 2005-12-14 | IBBEX, Inc. c/o Gryphus Diagnostics, L.L.C. | Chromogenic substrates of sialidase and methods of making and using the same |
| GB9906140D0 (en) * | 1999-03-17 | 1999-05-12 | Univ Bristol | A diagnostic test |
| US7960139B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-06-14 | Academia Sinica | Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells |
| DK2318832T3 (da) | 2008-07-15 | 2014-01-20 | Academia Sinica | Glycan-arrays på PTFE-lignende aluminiumcoatede objektglas og relaterede fremgangsmåder |
| US11377485B2 (en) | 2009-12-02 | 2022-07-05 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
| US10087236B2 (en) | 2009-12-02 | 2018-10-02 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
| WO2011130332A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Academia Sinica | Glycan arrays for high throughput screening of viruses |
| US10130714B2 (en) | 2012-04-14 | 2018-11-20 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
| AU2013306098A1 (en) | 2012-08-18 | 2015-02-12 | Academia Sinica | Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases |
| EP2888238A4 (en) | 2012-08-21 | 2016-01-27 | Academia Sinica | BENZOCYCLO-OCTYNE COMPOUNDS AND USES THEREOF |
| EP3013365B1 (en) | 2013-06-26 | 2019-06-05 | Academia Sinica | Rm2 antigens and use thereof |
| WO2014210564A1 (en) | 2013-06-27 | 2014-12-31 | Academia Sinica | Glycan conjugates and use thereof |
| CN105682666B (zh) | 2013-09-06 | 2021-06-01 | 中央研究院 | 使用醣脂激活人类iNKT细胞 |
| US10150818B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-12-11 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
| EP3094352B1 (en) | 2014-01-16 | 2020-09-23 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
| TWI687428B (zh) | 2014-03-27 | 2020-03-11 | 中央研究院 | 反應性標記化合物及其用途 |
| KR20220151036A (ko) | 2014-05-27 | 2022-11-11 | 아카데미아 시니카 | 항-ｃｄ20 글리코항체 및 이의 용도 |
| AU2015267052A1 (en) | 2014-05-27 | 2016-12-15 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
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-
1992
- 1992-06-12 JP JP15327592A patent/JP2904647B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05339283A (ja) | 1993-12-21 |
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