JP6884177B2 - 反応性標識化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
本開示は、2014年3月27日に出願された米国特許仮出願第61/971,313号の優先権の利益を主張する。その内容は、本明細書において参考として援用される。
本開示は、シクロオクチンが縮合した蛍光発生プローブのトリアゾール形成、アジド−BODIPY化合物、ならびにアルキン含有またはアジド含有生体分子の診断およびイメージングのための蛍光で切断されるプローブの分野に関する。本開示は、アジド−アルキン環化付加(AAC)による蛍光増強戦略に関する。
Int. Ed.、2001年、40巻、2004頁;Rostovtsevら、Angew. Chem. Int. Ed.、2002年、41巻、2596頁;WuおよびFokin、Aldrichimica Acta、2007年、40巻、7頁。)これらの天然の細胞環境内のタンパク質、DNA、RNA、脂質およびグリカン中への蛍光プローブの組込みは、イメージング、およびin vivoでのこれらの役割の理解のための機会を実現する。(Best、Biochemistry、2009年、48巻、6571頁。)
7年、104巻、2614頁;Sawaら、Proc. Nat. Acad. Sci. U. S. A.、2006年、103巻、12371頁。)
生体直交型化学レポーターとして作用する特有な官能基を含有する非天然炭水化物の代謝的組込みによってプロセスが開始する。次いで、修飾されたグリカンは加工され、細胞表面上で構築される。相補的生体直交型官能基を備えた検出可能な蛍光プローブとのそれに続く反応によって、組み込まれた非天然グリカンの検出が可能となる。(SlettenおよびBertozzi、Angew. Chem. Int. Ed.、2009年、48巻、2頁。)
物系において生体適合性および選択性を特に示す、生体直交型化学において著しい進歩がなされてきた。これらのアプローチは、これらの固有の選択性および調整可能な電子工学によって、理想的な生体直交型反応としての環化付加に基づくことが多い。しかし、特に、細胞および生命体への用途の観点から、この分野が直面する多くの課題がまだ存在する。例えば、大部分の生体直交型レポーター戦略は、フルオロフォア(fluorophroe)標識
された反応体パートナーを使用する多段階の手順が伴い、これは細胞内環境または組織から除去することが困難である高いバックグラウンド蛍光ノイズをもたらすことが多い。さらに、これらの方法は、検出可能なシグナルを達成するために高濃度の試薬および触媒を必要とする。
Soc.、2004年、126巻、8862頁;Sivakumarら、Org. Lett.、2004年、24巻、4603頁;Sawaら、Proc. Nat. Acad. Sci. U. S. A.、2006年、103巻、12371頁;Xieら、Tetrahedron、2008年、64巻、2906頁;Liら、Org. Lett.、2009年、11巻、3008頁;Le Droumaguetら、Chem. Soc. Rev.、2010年、39巻、1223頁;Qiら、Bioconjugate Chem.、2011年、22巻
、1758頁;Chaoら、Sci. China Chemistry、2012年、55巻、125頁;Hernerら、Org. Biomol. Chem.、2013年、11巻、3297頁。)高効率で起こるこのタイプのCuAAC反応は、出発材料のバックグラウンド蛍光ノイズを伴わないトリアゾールの形成における明確な蛍光特性によって、細胞生物学および機能的プロテオミクスの台頭しつつある分野において広範な用途を有する。しかし、これらのアジドおよびアルキニル官能化されたプローブは通常、UV領域における励起を必要とし、水溶液中で乏しい量子収率を伴って青色の光を発光する。このような光学特性は、生物学的用途のために理想的ではない。
;Vogt, P. K.;Wong, C.-H.、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、2006年、103巻、12371〜12376頁、Shie, J.-J.;Liu, Y.-C.;Lee, Y.-M.;Lim, C.;Fang, J.-M.;Wong, C.-H.、J. Am. Chem. Soc.、2014年、136巻、9953〜9961頁;Hsu, T.-L.;Hanson, S. R.;Kishikawa, K.;Wang, S.-K.;Sawa, M.;Wong, C.-H.、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、2007年、104巻、2614〜2619頁、Tsai, C.-S.;Liu, P.-Y.;Yen, H.-Y.;Hsu, T.-L.;Wong
C.-H.、Chem. Commun.、2010年、46巻、5575〜5577頁)。しかし、C
u(I)の毒性は、生物系におけるCuAACの使用を妨げてきた。
J. C.;Bertozzi, C. R.、Chem. Soc. Rev.、2010年、39巻、1272〜1279頁、Debets, M. F.;van Berkel, S. S.;Dommerholt, J.;Dirks, A. T.
J.;Rutjes, F. P. J. T.;van Delft, F. L. Acc. Chem. Res.、2011
年、44巻、805〜815頁)。シクロオクチン部分は、基部構造としてSPAAC試薬、例えば、二フッ化シクロオクチン(DIFO)および誘導体中に組み込まれることが多い(Agard, N. J.;Prescher, J. A.;Bertozzi, C. R. J. Am. Chem. Soc.、2004年、126巻、15046〜15047頁、Codelli, J. A.;Baskin, J.
M.;Agard, N. J.;Bertozzi, C.R. J. Am. Chem. Soc.、2008年、130
巻、11486〜11493頁)。環ひずみを増加させるために、シクロオクチン部分は、他の環と縮合して、より高い反応性を有するSPAAC試薬、例えば、ジベンジルシクロオクチン(DIBO)(Ning, X.;Guo, J.;Wolfert, M. A.;Boons, G.-J. Angew. Chem. Int. Ed.、2008年、47巻、2253〜2255頁、Poloukhtine, A. A.;Mbua, N. E.;Wolfert, M. A.;Boons, G.-J.;Popik, V. V. J. Am.
Chem. Soc.、2009年、131巻、15769〜15777頁、Stockmann, H.;Neves, A. A.;Stairs, S.;Ireland-Zecchini, H.;Brindle, K. M.;Leeper, F.
J. Chem. Sci.、2011年、2巻、932〜936頁、Friscourt, F.;Ledin, P. A.;Mbua, N. E.;Flanagan-Steet, H. R.;Wolfert, M. A.;Steet, R.;Boons, G.-J. J. Am. Chem. Soc.、2012年、134巻、5381〜5389頁)、ジアリールアザシクロオクチノン(BARAC)(Jewett, J. C.;Sletten, E. M.
;Bertozzi, C. R. J. Am. Chem. Soc.、2010年、132巻、3688〜36
90頁)およびビシクロノニン(BCN)(Dommerholt, J.;Schmidt, S.;Temming,
R.;Hendriks, L. J. A.;Rutjes, F. P. J. T.;van Hest, J. C. M.;Lefeber, D. J.;Friedl, P.;van Delft, F. L. Angew. Chem. Int. Ed.、2010年、49巻、9422〜9425頁)を得ることができる。縮小7員環を担持するテトラメチルチアシクロヘプチン(TMTH)はまた、アジドとの環化付加反応において反応性を示す(de Almeida, G.;Sletten, E. M.;Nakamura, H.;Palaniappan, K.
K.;Bertozzi, C. R. Angew. Chem. Int. Ed.、2012年、51巻、2443
〜2447頁、King, M., Baati, R.;Wagner, A. Chem. Commun.、2012年、
48巻、9308〜9309頁)。2種のシクロオクチンをベースとする蛍光発生プローブであるCoumBARAC(Jewett, J. C.;Bertozzi, C. R. Org. Lett.、2
011年、13巻、5937〜5939頁)およびFl−DIBO(Friscourt, F.;Fahrni, C. J.;Boons, G.-J. J. Am. Chem. Soc.、2012年、134巻、18809〜18815頁)は、それぞれBertozziおよびBoonsのグループによって記載されて
きた。
いくつかのアジド−BODIPY誘導体が、CuAAC反応による蛍光標識化のために開発されてきた。(Liら、J. Org. Chem.、2008年、73巻、1963頁。)具体
的には、低蛍光3−アジド−BODIPY誘導体は、CuAAC反応を受けて、増強された蛍光を有する対応するトリアゾールを得ることが示されてきた。トリアゾール生成物は、アジド−BODIPYと比較して300倍増加した発光を実現し、低い蛍光量子収率(φfl<0.03)を示したが、未反応のアジド−BODIPY化合物は不安定であり、生理学的条件下でアルキニル生体分子と反応することができず、多くの生物学的用途と不適合性なものとしている。(Wangら、Sci. China Chemistry、2012年、55巻、125頁;Chauhanら、Tetrahedron Lett.、2014年、55巻、244頁。)
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物[式中、G1、G2、G3、G4a、G4b、G5、G6、G7およびG8およびnは、本明細書に記載の通りである]に関する。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物[式中、G1、G2、G3、G4a、G4b、G5、G6、G7、G8およびnは、本明細書に記載の通りである。標的分子は、これらに限定されないが、生体分子、例えば、DNA、RNA、タンパク質およびグリカンを含む]を提供する。
(a)分子のアルキン基への本明細書に記載のような化合物のライゲーションを可能とする条件下で、化合物を、アルキン含有分子を含有する試料と共にインキュベートして、トリアゾール生成物を形成させるステップと、
(b)トリアゾール生成物から放出される蛍光シグナルを検出するステップと
を含む、方法を提供する。
(a)本明細書に記載のような化合物と、アルキン含有分子を有することが疑われる試料とを接触させるステップと、
(b)試料から放出される蛍光シグナルのレベルを検出するステップと、
(c)試料中のアルキン含有分子の存在を決定するステップと
を含み、
分子の非存在下での蛍光シグナルのレベルと比較した増強された蛍光シグナルは、アルキン含有分子の存在を示す、方法を提供する。
別の態様において、本開示は、式(IV)のシクロオクチンをベースとする蛍光発生プローブ:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物[式中、
G9、G10、G11、G12、G13、G14、G15、G16、G17およびG18はそれぞれの場合、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、任意選択で置換されているC1〜6アルケニル、任意選択でハロゲン、任意選択でニトロソ、任意選択で置換されているC1〜6アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RA、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO3RA、−SO2N(RB)2、および−NHSO2RBであり、
Rはそれぞれの場合、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RA、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO3RA、−SO2N(RB)2、および−NHSO2RBから独立に選択され、
各RAは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、
各RBは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、あるいは2個のRBは、介在する窒素と一緒になって、複素環を形成し、
G9およびG10はそれぞれの場合、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキニルであり、
アルキルおよびアルコキシ基は、非分岐飽和であり、1〜4個の炭素原子を有し、アリールオキシのアリール基およびアリール基は、炭素環式アリールまたは複素環式アリールの
いずれかでよく、炭素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で6〜20個の炭素原子を有し、複素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で5〜20個の炭素原子を有し、カルボアルコキシ基は、カルボン酸のアルキルエステルであり、アルキル基は、上記に定義されている通りであり、各アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンゾ、およびカルボアルコキシは、独立に、非置換であるか、または1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、またはアリールであり、アリール置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、ニトロ、またはカルボキシルであり、ハロ置換基は、フルオロまたはクロロであり、
mは、1であり、
nは、0、1、2、3、または4である
]を提供する。
(a)分子のアジド基への式(IV)の化合物のライゲーションを可能とする条件下で、化合物を、アジド含有分子を含有する試料と共にインキュベートして、トリアゾール生成物を形成させるステップと、
(b)トリアゾール生成物から放出される蛍光シグナルを検出するステップと
を含む、方法を提供する。
(a)式(IV)の化合物と、アジド含有分子を有することが疑われる試料とを接触させるステップと、
(b)試料から放出される蛍光シグナルのレベルを検出するステップと、
(c)試料中のアジド含有分子の存在を決定するステップと
を含み、
分子の非存在下での蛍光シグナルのレベルと比較した増強された蛍光シグナルは、アジド含有分子の存在を示す、方法を提供する。
(式中、Lは、ハロゲン、アルコキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、4−ニトロフェノキシ、ウンベリフェリル、アルカノエート、ベンゾエート、トリフレート、メシレート、またはトシレートからなる群から選択される)に関する。
(a)シアリダーゼ酵素の活性部位への請求項41に記載の化合物のライゲーションのための条件下で、化合物と、シアリダーゼ酵素を含むことが疑われる試料とを接触させ、共有結合生成物を形成させるステップと、
(b)共有結合生成物と、本明細書に記載のようなアジド含有蛍光発生プローブとを接触
させて、蛍光発生トリアゾール生成物を形成させるステップと、
(c)トリアゾール生成物から放出される蛍光シグナルを測定するステップと
を含む、方法を提供する。
(a)請求項44に記載の化合物と、シアリダーゼ酵素分子を有することが疑われる試料とを接触させるステップと、
(b)試料混合物中のクマジンから放出される蛍光シグナルのレベルを測定するステップと、
(c)試料中のシアリダーゼ酵素分子の存在を決定するステップと
を含む、試料中のシアリダーゼ酵素の活性部位を検出する方法であって、
分子の非存在下での蛍光シグナルのレベルと比較した増強された蛍光シグナルは、アジド含有分子の存在を示す、方法を提供する。
本発明の実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物
[式中、
G1、G2、G3、G5、G6、G7およびG8はそれぞれの場合、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、任意選択で置換されているC1〜6アルケニル、任意選択で置換されているC1〜6アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RA、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO3RA、−SO2N(RB)2、および−NHSO2RBであり、
Rはそれぞれの場合、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RA、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO3RA、−SO2N(RB)2、および−NHSO2RBから独立に選択され、
各RAは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、
各RBは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、あるいは2個のRBは、介在する窒素と一緒になって、複素環を形成し、
G4aおよびG4bはそれぞれの場合、フルオロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキニルであり、
アルキルおよびアルコキシ基は、非分岐飽和であり、1〜4個の炭素原子を有し、アリール基およびアリールオキシのアリール基は、炭素環式アリールまたは複素環式アリールのいずれかでよく、炭素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で6〜20個の炭素原子を有し、複素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で5〜20個の炭素原子を有し、カルボアルコキシ基は、カルボン酸のアルキルエステルであり、アルキル基は、上記に定義されている通りであり、各アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンゾ、およびカルボアルコキシは、独立に、非置換であるか、または1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、またはアリールであり、アリール置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、ニトロ、またはカルボキシルであり、ハロ置換基は、フルオロまたはクロロであり、
nは、0、1、2、3、または4である]。
(項目2)
G1およびG3が、メチルである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
G5およびG7が、メチルである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
式(II)のもの、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
表1から選択される式によって記載される、項目4に記載の化合物。
(項目6)
からなる群から選択される、項目4に記載の化合物。
(項目7)
アルキン含有分子をイメージングする方法であって、
(a)前記分子のアルキン基への項目1に記載の化合物のライゲーションのための条件下で、前記化合物と、前記アルキン含有分子を含有する試料とを接触させ、トリアゾール生成物を形成させるステップと、
(b)前記トリアゾール生成物から放出される蛍光シグナルを測定するステップと
を含む、方法。
(項目8)
前記接触ステップが、金属触媒の存在下で行われる、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記金属触媒が、銅(I)である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記化合物が、前記アルキン基に共有結合的に連結している、項目7に記載の方法。
(項目11)
前記試料が、細胞を含有し、前記アルキン含有分子が、細胞表面上または前記細胞内に位置している、項目7に記載の方法。
(項目12)
前記化合物が、表1から選択される式によって記載される、項目7に記載の方法。
(項目13)
前記化合物が、項目6に記載の化合物から選択される、項目7に記載の方法。
(項目14)
前記アルキン含有分子が、生体分子である、項目7から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記生体分子が、DNA、RNA、タンパク質またはグリカンである、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記生体分子が、細胞の表面上または近くに位置している、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記生体分子が、細胞内生体分子である、項目14に記載の方法。
(項目18)
試料中のアルキン含有分子を検出する方法であって、
(a)項目1に記載の化合物と、アルキン含有分子を有することが疑われる試料とを接触させるステップと、
(b)試料混合物から放出される蛍光シグナルのレベルを測定するステップと、
(c)前記試料中の前記アルキン含有分子の存在を決定するステップと
を含み、前記分子の非存在下での蛍光シグナルのレベルと比較した増強された蛍光シグナルは、前記アルキン含有分子の存在を示す、方法。
(項目19)
前記接触ステップが、金属触媒の存在下で行われる、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記金属触媒が、銅(I)である、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記試料が、細胞を含有し、前記アルキン含有分子が、細胞の表面上もしくは近く、または細胞内に位置している、項目18から20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記化合物が、表1から選択される式によって記載される、項目18に記載の方法。
(項目23)
前記化合物が、項目6に記載の化合物から選択される、項目18に記載の方法。
(項目24)
前記アルキン含有分子が、生体分子である、項目18に記載の方法。
(項目25)
前記生体分子が、DNA、RNA、タンパク質またはグリカンである、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記生体分子が、細胞の表面上または近くに位置している、項目24に記載の方法。
(項目27)
前記生体分子が、細胞内生体分子である、項目24に記載の方法。
(項目28)
細胞におけるデュアル蛍光イメージングのための前記化合物の使用を含む、項目7または18に記載の方法。
(項目29)
式(IV)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物
[式中、
G9、G10、G11、G12、G13、G14、G15、G16、G17およびG18はそれぞれの場合、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、任意選択で置換されているC1〜6アルケニル、任意選択でハロゲン、任意選択でニトロソ、任意選択で置換されているC1〜6アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RA、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO3RA、−SO2N(RB)2、および−NHSO2RBであり、
Rはそれぞれの場合、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RA、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO3RA、−SO2N(RB)2、および−NHSO2RBから独立に選択され、
各RAは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、
各RBは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、あるいは2個のRBは、介在する窒素と一緒になって、複素環を形成し、
G9およびG10はそれぞれの場合、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロソ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキニルであり、
アルキルおよびアルコキシ基は、非分岐飽和であり、1〜4個の炭素原子を有し、アリールオキシのアリール基およびアリール基は、炭素環式アリールまたは複素環式アリールのいずれかでよく、炭素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で6〜20個の炭素原子を有し、複素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で5〜20個の炭素原子を有し、カルボアルコキシ基は、カルボン酸のアルキルエステルであり、アルキル基は、上記に定義されている通りであり、各アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンゾ、およびカルボアルコキシは、独立に、非置換であるか、または1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、またはアリールであり、アリール置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、ニトロ、またはカルボキシルであり、ハロ置換基は、フルオロまたはクロロであり、
mは、1である]。
(項目30)
G9およびG10が、水素である、項目29に記載の化合物。
(項目31)
G9およびG10が、ハロゲンである、項目29に記載の化合物。
(項目32)
G9およびG10が、フッ素である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
化合物101
である、項目29に記載の化合物。
(項目34)
アジド含有分子をイメージングする方法であって、
(a)前記分子のアジド基への項目29に記載の化合物のライゲーションのための条件下で、前記化合物と、前記アジド含有分子を含有する試料とを接触させ、トリアゾール生成物を形成させるステップと、
(b)前記トリアゾール生成物から放出される蛍光シグナルを測定するステップと
を含む、方法。
(項目35)
試料中のアジド含有分子を検出する方法であって、
(a)項目29に記載の化合物と、アジド含有分子を有することが疑われる試料とを接触させるステップと、
(b)試料混合物から放出される蛍光シグナルのレベルを測定するステップと、
(c)前記試料中の前記アジド含有分子の存在を決定するステップと
を含み、前記分子の非存在下での蛍光シグナルのレベルと比較した増強された蛍光シグナルは、前記アジド含有分子の存在を示す、方法。
(項目36)
(a)1−ベンゾスベロンの8位における位置選択的ニトロ化;
(b)1−ベンゾスベロンの8位におけるニトロ基の還元;
(c)還元されたニトロ基の酸条件下でのジアゾ化およびヒドロキシル化による、アルコールの形成;
(d)ベンジルエーテルとしての前記アルコール上のヒドロキシル基の保護;
(e)BF3・OEt2の存在下でのTMS−ジアゾメタンによる処理による環状ケトン上の環の拡張;
(f)NaBH4によるシクロオクタノン上のカルボニル基の還元;
(g)前記還元されたカルボニル基のシリル化による、シリルエーテルの形成;
(h)水素化による前記アルコール上のベンジル保護基の除去による、フェノールの形成;
(i)Et3NおよびMgCl2の存在下での過剰なパラホルムアルデヒドによる前記フェノールの処理による、サリチルアルデヒドの形成;
(j)新たに調製したケテニリデントリフェニルホスホランによる前記サリチルアルデヒドの処理;
(k)前記ケテニリデントリフェニルホスホラン処理したサリチルアルデヒドの脱シリル化および酸化による、ケトンの形成、
(l)エノールトリフレートへの前記ケトン中の前記カルボニル基の変換;
(m)強塩基NaHMDSによる前記エノールトリフレートの処理による脱離反応、それによる最終生成物101の生成
を含む、項目33に記載の化合物を生成する方法。
(項目37)
式(V)の化合物:
(式中、Lは、ハロゲン、クマリンオキシド、トリフレート、メシレート、トシレート、ハロゲン、アルコキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、または4−ニトロフェノキシからなる群から選択される)。
(項目38)
Lが、ハロゲンである、項目37に記載の化合物。
(項目39)
Lが、フッ素である、項目38に記載の化合物。
(項目40)
クマリンである、項目37に記載の化合物。
(項目41)
式(VI)の化合物:
(式中、Lは、ハロゲン、アルコキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、4−ニトロフェノキシ、ウンベリフェリル、アルカノエート、ベンゾエート、トリフレート、メシレート、またはトシレートからなる群から選択される)。
(項目42)
Lが、ハロゲンである、項目41に記載の化合物。
(項目43)
Lが、化合物501である、項目41に記載の化合物。
(項目44)
化合物601である、項目41に記載の化合物。
(項目45)
シアリダーゼ酵素の活性部位をイメージングする方法であって、
(a)前記シアリダーゼ酵素の前記活性部位への項目41に記載の化合物のライゲーションのための条件下で、前記化合物と、前記シアリダーゼ酵素を含むことが疑われる試料とを接触させ、共有結合生成物を形成させるステップと、
(b)前記共有結合生成物と、本明細書に記載のようなアジド含有蛍光発生プローブとを接触させて、蛍光発生トリアゾール生成物を形成させるステップと、
(c)前記トリアゾール生成物から放出される蛍光シグナルを測定するステップと
を含む、方法。
(項目46)
試料中のシアリダーゼ酵素の活性部位を検出する方法であって、
(a)項目41に記載の化合物と、シアリダーゼ酵素分子を有することが疑われる試料とを接触させるステップと、
(b)試料混合物中のクマジンから放出される蛍光シグナルのレベルを測定するステップと、
(c)前記試料中の前記シアリダーゼ酵素分子の存在を決定するステップと
を含み、
前記分子の非存在下での蛍光シグナルのレベルと比較した増強された蛍光シグナルは、アジド含有分子の存在を示す、方法。
紙によって同定し、特定の官能基は一般に、その中に記載されている通りに定義する。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Organic Chemistry、Thomas Sorrell, University Science Books、Sausalito、1999年;SmithおよびMarch、March's Advanced Organic Chemistry、第5版、John Wiley & Sons、Inc.、New York、2001年;Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers, Inc.、New York、1989年;およびCarruthers、Some Modern
Methods of Organic Synthesis、第3版、Cambridge University Press、Cambridge、1987年に記載されている。
Racemates and Resolutions(Wiley Interscience、New York、1981年);Wilenら、Tetrahedron、33巻:2725頁(1977年);Eliel、E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill、NY、1962年);およびWilen, S.H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions、268頁(E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、1972年)を参照されたい。本開示は、他の異性体を実質的に含有しない個々の異性体として、および代わりに、様々な異性体の混合物としての化合物をさらに包含する。
る。例えば、「C1〜6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜6、C1〜5、C1〜4、C1〜3、C1〜2、C2〜6、C2〜5、C2〜4、C2〜3、C3〜6、C3〜5、C3〜4、C4〜6、C4〜5、およびC5〜6アルキルを包含することを意図する。
特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換C2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、置換C2〜10アルケニルである。
示するように、ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式(「単環式カルボシクリル」)または多環式(例えば、縮合環、架橋環もしくはスピロ環系、例えば、二環式系(「二環式カルボシクリル」)または三環式系(「三環式カルボシクリル」)を含有する)のいずれかであり、飽和していてもよいか、または1個もしくは複数の炭素−炭素二重結合もしくは三重結合を含有することができる。「カルボシクリル」はまた、上記に定義されているようなカルボシクリル環が、1個または複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、付着点がカルボシクリル環上にある、環系を含み、このような場合には、炭素の数は、炭素環式環系における炭素の数を示し続ける。他に特定しない限り、カルボシクリル基はそれぞれの場合、独立に、非置換(「非置換カルボシクリル」)であるか、または1個もしくは複数の置換基で置換されている(「置換カルボシクリル」)。ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、非置換C3〜10カルボシクリルである。ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、置換C3〜10カルボシクリルである。
態では、アリール基は、置換C6〜14アリールである。
、−NRbbC(=O)N(Rbb)2、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−OC(=NRbb)Raa、−OC(=Rbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rbb)2、−OC(=NRbb)N(Rbb)2、−NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、−C(=O)NRbbSO2Raa、−NRbbSO2Raa、−SO2N(Rbb)2、−SO2Raa、−SO2ORaa、−OSO2Raa、−S(=O)Raa、−OS(=O)Raa、−Si(Raa)3、−OSi(Raa)3、−C(=S)N(Rbb)2、−C(=O)SRaa、−C(=S)SRaa、−SC(=S)SRaa、−SC(=O)SRaa、−OC(=O)SRaa、−SC(=O)ORaa、−SC(=O)Raa、−P(=O)2Raa、−OP(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−OP(=O)(Raa)2、−OP(=O)(ORcc)2、−P(=O)2N(Rbb)2、−OP(=O)2N(Rbb)2、−P(=O)(NRbb)2、−OP(=O)(NRbb)2、−NRbbP(=O)(ORcc)2、−NRbbP(=O)(NRbb)2、−P(Rcc)2、−P(Rcc)3、−OP(Rcc)2、−OP(Rcc)3、−B(Raa)2、−B(ORcc)2、−BRaa(ORcc)、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10ヘテロアルキル、C2〜10ヘテロアルケニル、C2〜10ヘテロアルキニル、C3〜14カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールが含まれ、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で独立に置換されており、
あるいは炭素原子上の2個のジェミナルな水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORccで置き換えられており、
Raaはそれぞれの場合、独立に、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10ヘテロアルキル、C2〜10ヘテロアルケニル、C2〜10ヘテロアルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから選択され、あるいは2個のRaa基は接合して、3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で独立に置換されており、
Rbbはそれぞれの場合、独立に、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10ヘテロアルキル、C2〜10ヘテロアルケニル、C2〜10ヘテロアルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから選択され、あるいは2個のRbb基は接合して、3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で独立に置換されており、
Rccはそれぞれの場合、独立に、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10ヘテロアルキル、C2〜10ヘテロアルケニル、C2〜10ヘテロアルキニル、C3〜10カルボシクリル、3
〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから選択され、あるいは2個のRcc基は接合して、3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で独立に置換されており、
Rddはそれぞれの場合、独立に、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=Rff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ヘテロアルキル、C2〜6ヘテロアルケニル、C2〜6ヘテロアルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRgg基で独立に置換されており、あるいは2個のジェミナルなRdd置換基は接合して、=Oまたは=Sを形成することができ、
Reeはそれぞれの場合、独立に、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ヘテロアルキル、C2〜6ヘテロアルケニル、C2〜6ヘテロアルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、および3〜10員のヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRgg基で独立に置換されており、
Rffはそれぞれの場合、独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ヘテロアルキル、C2〜6ヘテロアルケニル、C2〜6ヘテロアルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、あるいは2個のRff基は接合して、3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRgg基で独立に置換されており、
Rggはそれぞれの場合、独立に、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +X−、−NH(C1〜6アルキル)2 +X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6ア
ルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3 −C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)2(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ヘテロアルキル、C2〜6ヘテロアルケニル、C2〜6ヘテロアルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリールであり、あるいは2個のジェミナルなRgg置換基は接合して、=Oまたは=Sを形成することができ、式中、X−は、対イオンである。
誘導体、ベンズアミド、p−フェニルベンズアミド、o−ニトロフェニルアセトアミド(nitophenylacetamide)、o−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、(
N’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ)アセトアミド、3−(p−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、3−(o−ニトロフェニル)プロパンアミド、2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4−クロロブタンアミド、3−メチル−3−ニトロブタンアミド、o−ニトロシンアミド(nitrocinnamide)、N−アセチルメチオニン誘導体、o−ニトロベンズアミドおよびo−(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミドが含まれる。
ート、2−フラニルメチルカルバメート、2−ヨードエチルカルバメート、イソボルニル(isoborynl)カルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、
p−(p’−メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバメート、1−メチルシクロブチルカルバメート、1−メチルシクロヘキシルカルバメート、1−メチル−1−シクロプロピルメチルカルバメート、1−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エチルカルバメート、1−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチルカルバメート、1−メチル−1−フェニルエチルカルバメート、1−メチル−1−(4−ピリジル)エチルカルバメート、フェニルカルバメート、p−(フェニルアゾ)ベンジルカルバメート、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニルカルバメート、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバメート、および2,4,6−トリメチルベンジルカルバメートが含まれる。
トロソアミン、アミンN−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(Ppt)、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、o−ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2−ニトロ−4−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および3−ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)が含まれる。
ス(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イル、ベンゾイソチアゾリルS,S−ジオキシド、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、ジメチルテキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル(DPMS)、t−ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、p−クロロフェノキシアセテート、3−フェニルプロピオネート、4−オキソペンタノエート(レブリネート)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタノエート(レブリノイルジチオアセタール)、ピバレート(pivaloate)、アダマントエート(adamantoate)、クロトネート、4−メトキシクロトネート、ベンゾエート、p−フェニルベンゾエート、2,4,6−トリメチルベンゾエート(メシトエート(mesitoate))、メチルカーボネート、9−フルオレニルメチル
カーボネート(Fmoc)、エチルカーボネート、2,2,2−トリクロロエチルカーボネート(Troc)、2−(トリメチルシリル)エチルカーボネート(TMSEC)、2−(フェニルスルホニル)エチルカーボネート(Psec)、2−(トリフェニルホスホニオ)エチルカーボネート(Peoc)、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、t−ブチルカーボネート(BOC)、p−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、p−メトキシベンジルカーボネート、3,4−ジメトキシベンジルカーボネート、o−ニトロベンジルカーボネート、p−ニトロベンジルカーボネート、S−ベンジルチオカーボネート、4−エトキシ−1−ナフチル(napththyl)カ
ーボネート、メチルジチオカーボネート、2−ヨードベンゾエート、4−アジドブチレート、4−ニトロ−4−メチルペンタノエート、o−(ジブロモメチル)ベンゾエート、2−ホルミルベンゼンスルホネート、2−(メチルチオメトキシ)エチル、4−(メチルチオメトキシ)ブチレート、2−(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート、2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシアセテート、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート(monosuccinoate)、(E)−2−メチル−2−ブテノエート、o−(メトキシアシル)ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルN,N,N’,N’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルN−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート(メシレート)、ベンジルスルホネート、およびトシレート(Ts)が含まれる。
許容される塩について詳細にJ. Pharmaceutical Sciences(1977年)66巻:1〜19頁において記載している)。薬学的に許容される無毒性の酸性塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸と共に、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸と共に、あるいは当技術分野で使用される他の方法、例えば、イオン交換を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適当な塩基に由来する薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびN+(C1〜4アルキル)4塩を含む。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、対イオン、例えば、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホネートイオン、およびアリールスルホネートイオンを使用して形成される、無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。
発光波長に対して実質的な影響を有さない。
アジド−BODIPY化合物
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、式中、
G1、G2、G3、G5、G6、G7およびG8はそれぞれの場合、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、任意選択で置換されているC1〜6アルケニル、任意選択で置換されているC1〜6アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RA、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO3RA、−SO2N(RB)2、および−NHSO2RBであり、
Rはそれぞれの場合、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RA、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RA
、−C(O)ORA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO3RA、−SO2N(RB)2、および−NHSO2RBから独立に選択され、
各RAは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、
各RBは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、あるいは2個のRBは、介在する窒素と一緒になって、複素環を形成し、
G4aおよびG4bはそれぞれの場合、フルオロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキニルであり、
アルキルおよびアルコキシ基は、非分岐飽和であり、1〜4個の炭素原子を有し、アリールオキシのアリール基およびアリール基は、炭素環式アリールまたは複素環式アリールのいずれかでよく、炭素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で6〜20個の炭素原子を有し、複素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で5〜20個の炭素原子を有し、カルボアルコキシ基は、カルボン酸のアルキルエステルであり、アルキル基は、上記に定義されている通りであり、各アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンゾ、およびカルボアルコキシは、独立に、非置換であるか、または1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、またはアリールであり、アリール置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、ニトロ、またはカルボキシルであり、ハロ置換基は、フルオロまたはクロロであり、
nは、0、1、2、3、または4である。
RBは、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである。ある特定の実施形態では、G1は、NHCH3またはNHC2H5である。ある特定の実施形態では、G1は、NHRBであり、式中、RBは、窒素保護基である。
、−OHである。ある特定の実施形態では、G3は、−ORAであり、式中、RAは、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである。ある特定の実施形態では、G3は、−OCH3または−OC2H5である。ある特定の実施形態では、G3は、−ORAであり、式中、RAは、酸素保護基である。ある特定の実施形態では、G3は、−N(RB)2であり、式中、RBはそれぞれの場合、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリール、または窒素保護基であり、あるいは2個のRBは、介在する窒素と一緒になって、複素環を形成する。ある特定の実施形態では、G3は、NH2である。ある特定の実施形態では、G3は、NHRBであり、式中、RBは、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである。ある特定の実施形態では、G3は、NHCH3またはNHC2H5である。ある特定の実施形態では、G3は、NHRBであり、式中、RBは、窒素保護基である。
)RC、−SO2RA、−SO2N(RB)2、=O、=NOH、=N−ORA、=N−NH2、=N−NHRA、=N−N(RB)2、および−NHSO2RAから独立に選択される。ある特定の実施形態では、G6は、Hである。ある特定の実施形態では、G6は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、G6は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである。ある特定の実施形態では、G6は、メチル、エチル、またはn−プロピルである。ある特定の実施形態では、G6は、−ORAであり、式中、RAは、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、または酸素に付着しているとき、酸素保護基、または硫黄に付着しているとき、硫黄保護基である。ある特定の実施形態では、G6は、−OHである。ある特定の実施形態では、G6は、−ORAであり、式中、RAは、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである。ある特定の実施形態では、G6は、−OCH3または−OC2H5である。ある特定の実施形態では、G6は、−ORAであり、式中、RAは、酸素保護基である。ある特定の実施形態では、G6は、−N(RB)2であり、式中、RBはそれぞれの場合、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリール、または窒素保護基であり、あるいは2個のRBは、介在する窒素と一緒になって、複素環を形成する。ある特定の実施形態では、G6は、NH2である。ある特定の実施形態では、G6は、NHRBであり、式中、RBは、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである。ある特定の実施形態では、G6は、NHCH3またはNHC2H5である。ある特定の実施形態では、G6は、NHRBであり、式中、RBは、窒素保護基である。
6アルキルである。ある特定の実施形態では、G7は、NHCH3またはNHC2H5である。ある特定の実施形態では、G7は、NHRBであり、式中、RBは、窒素保護基である。
選択される2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている5員の複素環を形成する。ある特定の実施形態では、互いに隣接しているG8基の2つは、これらの介在する原子と一緒になって、S、N、またはOの1個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている6員の炭素環を形成する。ある特定の実施形態では、互いに隣接しているG8基の2つは、これらの介在する原子と一緒になって、S、N、およびOからなる群から各々独立に選択される2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている6員の炭素環を形成する。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を対象とし、式中、G2、G4a、G4b、G6、G8およびnは、本明細書に記載の通りである。
は、式:
のものである。本明細書において使用する場合、R8はそれぞれの場合、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、または酸素保護基である。ある特定の実施形態では、R8は、水素である。ある特定の実施形態では、R8は、任意選択で置換されているC
1〜C6アルキルである。ある特定の実施形態では、R8は、メチルまたはエチルである。ある特定の実施形態では、R8は、酸素保護基である。
は、式:
のものである。本明細書において使用する場合、R9はそれぞれの場合、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、または酸素に付着しているとき、酸素保護基である。ある特定の実施形態では、R9は、水素である。ある特定の実施形態では、R9は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである。ある特定の実施形態では、R9は、メチルまたはエチルである。ある特定の実施形態では、R9は、酸素保護基である。G4aおよびG4bはそれぞれの場合、フルオロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキニルである。
アルキン含有分子
。
9487頁を参照されたい)。このような組換え技術によって産生されたポリペプチドは、本開示による修飾されたアジド−BODIPYと選択的に反応することができる。
のマンノサミンのアルキニル誘導体であり、式中、nは、0〜7、一般に1〜4、より通常には1〜2であり、R1、R2、R3、およびR4は、独立に、水素またはアセチルである。いくつかの実施形態では、基質は、N−3−ブチノイルマンノサミン(n=0)もしくはそのアセチル化誘導体、またはN−4−ペンチノイルマンノサミン(n=1)もしくはそのアセチル化形態である。
の一般式のアルキニル糖誘導体であり、これらのいずれかは、シアル酸生合成経路中に組み込むことができ、式中、nは、1〜6、一般に1〜4、より通常には1〜2であり、R
2、R3、およびR4は、独立に、水素またはアセチルである。
の一般式のアルキニル糖誘導体であり、式中、R1、R2、R3、およびR4は、独立に、水素またはアセチルであり、合成基質は、フコースを伴う生合成経路中に組み込まれている。
の一般式のアルキニル糖誘導体であり、式中、nは、1〜6、一般に1〜4、より通常には1〜2であり、R1、R2、R3、およびR4は、独立に、水素またはアセチルであり、これはガラクトースを伴う生合成経路中に組み込まれている。
73,914号。
る薬剤を同定することが含まれる。このように、いくつかの実施形態では、本開示は、がん細胞生存率および/または成長を阻害する薬剤を同定する方法を提供する。この方法は一般に、細胞の成分を修飾して、アルキンを含む第1の反応性パートナーを含むことと、試験薬剤の存在下で細胞と、修飾されたアジド−BODIPYを含む第2の反応性パートナーとを接触させることであって、接触は生理学的条件下であり、接触によって、第1の反応性パートナーのアルキニル基、および第2の反応性パートナーのアジド−BODIPY化合物の間の反応がもたらされ、それによって細胞成分を合成的におよび共有結合的に修飾することと、存在する場合、第2の反応性パートナーによる細胞の修飾のレベルに対する試験薬剤の効果を決定することとを伴う。
Int. Ed. Engl.、27巻、1267〜1276頁;Feizi(1991年)Trends Biochem. Sci.、16巻、84〜86頁;Taylor-PapadimitriouおよびEpenetos(1994
年)Trends Biotech.、12巻、227〜233頁;HakomoriおよびZhang(1997年
)Chem. Biol.、4巻、97〜104頁;Dohiら(1994年)Cancer、73巻、1552頁。これらの抗原は、これらがそれぞれ末端シアル酸を含有するという重要なフィーチャを共有する。PSAは、長さが50単位までのシアル酸残基のホモポリマーである。上昇したレベルのシアル酸は、胃(Dohiら(1994年)Cancer、73巻、1552頁;およびYamashitaら(1995年)J. Natl. Cancer Inst.、87巻、441〜446頁
)、結腸(Yamashitaら(1995年)J. Natl. Cancer Inst.、87巻、441〜4
46頁;Hanskiら、(1995年)Cancer Res.、55巻、928〜933頁;Hanskiら(1993年)Cancer Res.、53巻、4082〜4088頁;Yangら(1994年)Glycobiology、4巻、873〜884頁;Saitohら(1992年)J. Biol. Chem.、267巻、5700〜5711頁)、膵臓(Sawadaら(1994年)Int. J. Cancer、57巻、901〜907頁)、肝臓(Sawadaら(1994年)J. Biol. Chem.、269巻、
1425〜1431頁)、肺(Weibelら(1988年)Cancer Res.、48巻、4318〜4323頁)、前立腺(Jorgensenら(1995年)Cancer Res.、55巻、1817
〜1819頁)、腎臓(Rothら(1988年)Proc. Natl. Acad. Sci. USA、85巻、2999〜3000頁)、および乳がん(Choら(1994年)Cancer Res.、54巻
、6302〜6305頁)、ならびにいくつかのタイプの白血病(Joshiら(1987年
)Cancer Res.、47巻、3551〜3557頁;Altevogtら(1983年)Cancer Res.、43巻、5138〜5144頁;Okadaら(1994年)Cancer、73巻、1811
〜1816頁)を含めた多くのがんにおける形質転換された表現型と高度に相関している。細胞表面シアル酸のレベルおよび転移能の間の強い相関関係がまた、いくつかの異なる腫瘍タイプにおいて観察されてきた(Kakejiら(1995年)Brit. J. Cancer、71
巻、191〜195頁;Takanoら(1994年)Glycobiology、4巻、665〜674頁)。単一のがん細胞上の複数のシアル酸付加抗原の集団的表示は、抗原の同一の補体を必ずしも発現することなく多くの異なる腫瘍タイプが高度なシアル酸表現型を共有するという事実を説明することができる(Rothら(1988年)、上述)。結果的に、シアル酸レベルに基づいて細胞を標的とする診断または治療方針は、多くのがんへの広範な適用性を有する。
トリアゾリル−BODIPY化合物
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、
式中、
G1、G2、G3、G5、G6、G7およびG8はそれぞれの場合、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、任意選択で置換されているC1〜6アルケニル、任意選択で置換されているC1〜6アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RA、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO3RA、−SO2N(RB)2、および−NHSO2RBであり、
Rはそれぞれの場合、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RA、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO3RA、−SO2N(RB)2、および−NHSO2RBから独立に選択され、
各RAは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、
各RBは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、あるいは2個のRBは、介在する窒素と一緒になって、複素環を形成し、
G4aおよびG4bはそれぞれの場合、フルオロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキニルであり、
アルキルおよびアルコキシ基は、非分岐飽和であり、1〜4個の炭素原子を有し、アリールオキシのアリール基およびアリール基は、炭素環式アリールまたは複素環式アリールのいずれかでよく、炭素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で6〜20個の炭素原子を有し、複素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で5〜20個の炭素原子を有し、カルボアルコキシ基は、カルボン酸のアルキルエステルであり、アルキル基は、上記に定義されている通りであり、各アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンゾ、およびカルボアルコキシは、独立に、非置換であるか、または1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、またはアリールであり、アリール置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、ニトロ、またはカルボキシルであり、ハロ置換基は、フルオロまたはクロロであり、
nは、0、1、2、3、または4である。
立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリール、または窒素保護基であり、あるいは2個のRBは、介在する窒素と一緒になって、複素環を形成する。ある特定の実施形態では、G1は、NH2である。ある特定の実施形態では、G1は、NHRBであり、式中、RBは、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである。ある特定の実施形態では、G1は、NHCH3またはNHC2H5である。ある特定の実施形態では、G1は、NHRBであり、式中、RBは、窒素保護基である。
ロピルである。ある特定の実施形態では、G7は、−ORAであり、式中、RAは、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、または酸素に付着しているとき、酸素保護基、または硫黄に付着しているとき、硫黄保護基である。ある特定の実施形態では、G3は、−OHである。ある特定の実施形態では、G3は、−ORAであり、式中、RAは、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである。ある特定の実施形態では、G3は、−OCH3または−OC2H5である。ある特定の実施形態では、G3は、−ORAであり、式中、RAは、酸素保護基である。ある特定の実施形態では、G3は、−N(RB)2であり、式中、RBはそれぞれの場合、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリール、または窒素保護基であり、あるいは2個のRBは、介在する窒素と一緒になって、複素環を形成する。ある特定の実施形態では、G3は、NH2である。ある特定の実施形態では、G3は、NHRBであり、式中、RBは、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである。ある特定の実施形態では、G3は、NHCH3またはNHC2H5である。ある特定の実施形態では、G3は、NHRBであり、式中、RBは、窒素保護基である。
置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RC、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RC、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RC、−C(O)ORA、−S(O)RC、−SO2RA、−SO2N(RB)2、=O、=NOH、=N−ORA、=N−NH2、=N−NHRA、=N−N(RB)2、および−NHSO2RAから独立に選択される。ある特定の実施形態では、G6は、Hである。ある特定の実施形態では、G6は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、G6は、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである。ある特定の実施形態では、G6は、メチル、エチル、またはn−プロピルである。ある特定の実施形態では、G6は、−ORAであり、式中、RAは、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、または酸素に付着しているとき、酸素保護基、または硫黄に付着しているとき、硫黄保護基である。ある特定の実施形態では、G6は、−OHである。ある特定の実施形態では、G6は、−ORAであり、式中、RAは、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである。ある特定の実施形態では、G6は、−OCH3または−OC2H5である。ある特定の実施形態では、G6は、−ORAであり、式中、RAは、酸素保護基である。ある特定の実施形態では、G6は、−N(RB)2であり、式中、RBはそれぞれの場合、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリール、または窒素保護基であり、あるいは2個のRBは、介在する窒素と一緒になって、複素環を形成する。ある特定の実施形態では、G6は、NH2である。ある特定の実施形態では、G6は、NHRBであり、式中、RBは、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである。ある特定の実施形態では、G6は、NHCH3またはNHC2H5である。ある特定の実施形態では、G6は、NHRBであり、式中、RBは、窒素保護基である。
〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリール、または窒素保護基であり、あるいは2個のRBは、介在する窒素と一緒になって、複素環を形成する。ある特定の実施形態では、G7は、NH2である。ある特定の実施形態では、G7は、NHRBであり、式中、RBは、任意選択で置換されているC1〜C6アルキルである。ある特定の実施形態では、G7は、NHCH3またはNHC2H5である。ある特定の実施形態では、G7は、NHRBであり、式中、RBは、窒素保護基である。
つは、これらの介在する原子と一緒になって、任意選択で置換されている複素環を形成する。ある特定の実施形態では、互いに隣接しているG8基の2つは、これらの介在する原子と一緒になって、S、N、またはOの1個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている5員の複素環を形成する。ある特定の実施形態では、互いに隣接しているG8基の2つは、これらの介在する原子と一緒になって、S、N、およびOの群からそれぞれ独立に選択される2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている5員の複素環を形成する。ある特定の実施形態では、互いに隣接しているG8基の2つは、これらの介在する原子と一緒になって、S、N、またはOの1個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている6員の炭素環を形成する。ある特定の実施形態では、互いに隣接しているG8基の2つは、これらの介在する原子と一緒になって、S、N、およびOからなる群から各々独立に選択される2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている6員の炭素環を形成する。
シクロオクチンをベースとする蛍光発生プローブ
シクロオクチンをベースとする蛍光発生プローブは、式(IV):
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、式中、
G9、G10、G11、G12、G13、G14、G15、G16、G17およびG18はそれぞれの場合、独立に、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、任意選択で置換されているC1〜6アルケニル、任意選択でハロゲン、任意選択でニトロソ、任意選択で置換されているC1〜6アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RA、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO3RA、−SO2N(RB)2、および−NHSO2RBであり、
Rはそれぞれの場合、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、−ORA、−CH2ORA、−OC(O)RA、−SRA、−N(RB)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RB)2、−CN、−NO2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO3RA、−SO2N(RB)2、および−NHSO2RBから独立に選択され、
各RAは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、
各RBは、水素、任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから独立に選択され、あるいは2個のRBは、介在する窒素と一緒になって、複素環を形成し、
G9およびG10はそれぞれの場合、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ
ソ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキニルであり、
アルキルおよびアルコキシ基は、非分岐飽和であり、1〜4個の炭素原子を有し、アリールオキシのアリール基およびアリール基は、炭素環式アリールまたは複素環式アリールのいずれかでよく、炭素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で6〜20個の炭素原子を有し、複素環式アリール基は、置換基の炭素原子を含めて全部で5〜20個の炭素原子を有し、カルボアルコキシ基は、カルボン酸のアルキルエステルであり、アルキル基は、上記に定義されている通りであり、各アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンゾ、およびカルボアルコキシは、独立に、非置換であるか、または1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、またはアリールであり、アリール置換基は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、ニトロ、またはカルボキシルであり、ハロ置換基は、フルオロまたはクロロであり、
mは、1である。
活性をベースとする酵素プローブ
図11.シアリダーゼプローブDFSA501およびCoumFSA601の構造。
スキーム500.CoumFSAの化学合成。
スキーム600.DFSA(501)の化学合成。
スキーム700.脱離基塩L−Na+の選択による化合物209のバリアントの化学合成。
2013年、4巻、1491頁)。したがって、脱離基によるC−2の修飾は、Tyr406および3−フルオロシアリルフルオリド基質の間の共有結合を生じさせる。アルキル官能基を含める3−フルオロシアリルフルオリド基質のさらなる修飾は、共有結合された基質が、アジド含有蛍光発生プローブ、例えば、本明細書に記載されているこれらの化合物によって検出されることを可能とする。図14.3−フルオロシアリルフルオリド基質とのノイラミニダーゼ(シアリダーゼ)活性部位の結晶構造。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている活性をベースとするプローブ(ABP)を使用して、シアリダーゼ酵素を検出および同定することができる。図26において示すように、ABPは、シアリダーゼの活性部位と反応して、共有結合を形成することができる。細胞を任意選択で溶解することができる。ABPは、アジド含有レポーター分子(例えば、本明細書に記載されているアジド含有蛍光発生プローブ)とさらに反応して、トリアゾール錯体を形成することができる。次いで、トリアゾール錯体を、検出することができる(例えば、質量分析法、蛍光、ルミネセンス、吸収分光法による)。図15.シアリダーゼの同定のための蛍光発生反応。
アジド−BODIPY化合物の合成
材料
他に示さない限り、全ての試薬は市販であり、それ以上精製することなく使用した。他に示さない限り、全ての溶媒は無水グレードであった。特に断りのない限り、全ての非水性反応は、アルゴンの僅かな陽圧下でオーブン乾燥させたガラス器具中で行った。反応を磁気的に撹拌し、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィーによってモニターした。カラムクロマトグラフィーは、40〜63μm粒径のシリカゲル上で行った。収率は分光学的に純粋な化合物について報告する。
機器
ステップ2.従前に報告された方法によって、アミノ−BODIPY Am1〜Am8を、10%Pd/Cの存在下でヒドラジンによるニトロ−BODIPYの還元によって妥当な収率で得た。穏やかな条件におけるトリフリルアジド(TfN3)による処理によって、アミノ−BODIPYを、標的アジド−BODIPY Az1〜Az8に変換した。(Li,L.;Han, J.;Nguyen, B.;Burgess, K. J Org. Chem.、2008年、73巻、1963〜1970頁。)
経路を、本明細書において開示する。調製は、重要なニトロ中間体9、10および11を使用し、これらは対応するアジド−BODIPY化合物に効果的に変換された。アジド−BODIPY化合物Az9、Az10およびAz11の構造を図3に示す。合成経路における試薬およびステップは、下記の通りである。
ステップ2.従前に報告された方法によって、アミノ−BODIPY Am9〜Am11を、10%Pd/Cの存在下でのヒドラジンによるニトロ−BODIPYの還元によって妥当な収率で得た。穏やかな条件におけるトリフリルアジド(TfN3)による処理によって、アミノ−BODIPYを、標的アジド−BODIPY Az9〜Az11に変換した。(Li, L.;Han, J.;Nguyen, B.;Burgess, K.、J Org. Chem.、2008年、73巻、1963〜1970頁。)
(実施例2)
トリアゾリル−BODIPY化合物の合成
、 J. Am. Chem. Soc.、2004年、126巻、8862〜8863頁)。
ニトロ−BODIPYの一般合成手順および生成物特性決定。
HRMS、C23H27BF2N3O2:計算値426.2164、実測値:m/z426.2167[M+H]+。
2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−8−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(2)
。
HRMS、C24H29BF2N3O3:計算値456.2270、実測値:m/z456.2267[M+H]+。
2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−8−(3,4−ジメトキシ−5−ニトロフェニル)−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(3)。
HRMS、C25H31BF2N3O4:計算値486.2376、実測値:m/z486.2377[M+H]+。
2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−8−(2,3−ジメトキシ−5−ニトロフェニル)−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン
(4)。
HRMS、C25H31BF2N3O4:計算値486.2376、実測値:m/z486.2378[M+H]+。
2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−8−(2,5−ジメトキシ−3−ニトロフェニル)−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(5)。
HRMS、C25H31BF2N3O4:計算値486.2376、実測値:m/z486.2378[M+H]+。
2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−8−(2−モルホリノ−5−ニトロフェニル)−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(6)。
化合物6は、2,4−ジメチル−3−エチルピロールおよび2−モルホリノ−5−ニトロベンズアルデヒドから3つのステップについて38%収率で調製した。C27H33BF2N4O3、暗赤色の固体、mp179〜181℃;TLC(EtOAc/ヘキサン、3:7)Rf=0.25;
HRMS、C27H34BF2N4O3:計算値511.2692、実測値:m/z511.2695[M+H]+。
2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−8−[2−(4−メチルピペラジノ)−5−ニトロフェニル]−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(7)。
HRMS、C28H37BF2N5O2:計算値524.3008、実測値:m/z524.3010[M+H]+。
2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−8−(2−ピペリジノ−5−ニトロフェニル−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(8)。
化合物8は、2,4−ジメチル−3−エチルピロールおよび2−ピペリジノ−5−ニトロベンズアルデヒドから3つのステップについて40%収率で調製した。C28H35BF2N4O2、暗赤色の固体、mp201〜203℃;TLC(EtOAc/ヘキサン、1:9)Rf=0.38;
HRMS、C28H36BF2N4O2:計算値509.2899、実測値:m/z509.2901[M+H]+。
4,4−ジフルオロ−8−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(9)。
化合物9は、2,4−ジメチルピロールおよび2−メトキシ−5−ニトロベンズアルデヒドから3つのステップについて39%収率で調製した。C20H20BF2N3O3、暗赤色の固体、mp178〜180℃;TLC(EtOAc/ヘキサン、1:4)Rf=0.31;
HRMS、C20H21BF2N3O3:計算値400.1644、実測値:m/z400.1640[M+H]+。
2,6−ジエトキシカルボニル−4,4−ジフルオロ−8−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−イン
ダセン(10)。
化合物10は、2,4−ジメチル(dimethy)−4−エトキシカルボニルピロールおよ
び2−メトキシ−5−ニトロベンズアルデヒドから3つのステップについて60%収率で調製した。C26H28BF2N3O7、橙赤色の固体、mp181〜183℃;TLC(CH2Cl2/ヘキサン、7:3)Rf=0.18;
HRMS、C26H29BF2N3O7:計算値544.2067、実測値:m/z544.2061[M+H]+。
2,6−ジシアノ−4,4−ジフルオロ−8−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(11)。
HRMS、C22H19BF2N5O3:計算値450.1549、実測値:m/z450.1546[M+H]+。
アジド−BODIPY(Az1〜Az11)の一般合成手順および生成物特性決定。
1〜11(0.5mmol)の溶液を、Arで10分間パージした。ヒドラジン一水和物(0.3mL)および10%Pd/C(60mg、0.1当量)を加えた。反応混合物を30分間加熱還流し、次いで、Pd/Cを真空濾過によって除去した。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、アミノ−BODIPYの赤色の固体を得た。アミノ−BODIPY Am1〜Am11の粗生成物を、50mLの丸底フラスコ中でCH2Cl2(20mL)に溶解した。トリエチルアミン(Et3N、1.5mmol)およびCuSO4の溶液(0.1mLの水中25μmol)を、フラスコに加えた。新たに調製したトリフリルアジド(TfN3)の溶液(3mLのCH2Cl2中1.5mmol)を次いで加え、メタノール(0.5mL)を加えることによって混合物を均質なものとした。室温にて3時間撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)中に注ぎ、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、CH2Cl2/ヘキサン、EtOAc/ヘキサンまたはMeOH/CH2Cl2による溶出によるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、対応するアジド−BODIPY生成物Az1〜Az11を得た。
8−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−2,6−ジエトキシカルボニル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Am10)。
HRMS、C26H31BF2N3O5:計算値514.2325、実測値:m/z514.2327[M+H]+。
8−(3−アジドフェニル)−2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Az1)。
H26BF2N5、暗赤色の固体、mp151〜153℃(摂氏温度);TLC(EtOAc/ヘキサン、1:9)Rf=0.38;
HRMS、C23H27BF2N5:計算値422.2328、実測値:m/z422.2330[M+H]+。
8−(5−アジド−2−メトキシフェニル)−2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Az2)。
HRMS、C24H29BF2N5O:計算値452.2433、実測値:m/z452.2429[M+H]+。
8−(3−アジド−4.5−ジメトキシフェニル)−2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Az3)。
HRMS、C25H31BF2N5O2:計算値482.2539、実測値:m/z482.2542[M+H]+。
8−(5−アジド−2.3−ジメトキシフェニル)−2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Az4)。
HRMS、C25H31BF2N5O2:計算値482.2539、実測値:m/z482.2541[M+H]+。
8−(3−アジド−2,5−ジメトキシフェニル)−2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Az5)。
HRMS、C25H31BF2N5O2:計算値482.2539、実測値:m/z482.2543[M+H]+。
8−(5−アジド−2−モルホリノフェニル)−2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Az6)。
HRMS、C27H34BF2N6O:計算値507.2855、実測値:m/z507.2858[M+H]+。
8−[5−アジド−2−(4−メチルピペラジノ)フェニル]−2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Az7)。
HRMS、C28H37BF2N7:計算値520.3172、実測値:m/z520.3177[M+H]+。
8−(5−アジド−2−ピペリジノフェニル)−2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Az8)。
HRMS、C28H36BF2N6:計算値505.3063、実測値:m/z505.3066[M+H]+。
8−(5−アジド−2−メトキシフェニル)−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Az9)。
HRMS、C20H21BF2N5O:計算値396.1807、実測値:m/z396.1805[M+H]+。
8−(5−アジド−2−メトキシフェニル)−2,6−ジエトキシカルボニル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Az10)。
HRMS、C26H29BF2N5O5:計算値540.2230、実測値:m/z540.2227[M+H]+。
8−(5−アジド−2−メトキシフェニル)−2,6−ジシアノ−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(Az11)。
HRMS、C22H19BF2N7O:計算値446.1712、実測値:m/z446.1714[M+H]+。
4−ペンチン−1−オールとのアジド−BODIPYの銅(I)によって触媒されるアジド−アルキン環化付加反応のための手順。
2,6−ジエチル−4,4−ジフルオロ−8−{3−[4−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−2−メトキシフェニル}−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(T2)。
HRMS、C29H37BF2N5O2:計算値536.3008、実測値:m/z536.3005[M+H]+。
4,4−ジフルオロ−8−{3−[4−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−2−メトキシフェニル}−1,3,5,7−テトラメチル
−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(T9)。
HRMS、C25H29BF2N5O2:計算値480.2382、実測値:m/z480.2379[M+H]+。
2,6−ジエトキシカルボニル−4,4−ジフルオロ−8−{3−[4−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−2−メトキシフェニル}−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(T10)。
HRMS、C31H37BF2N5O6:計算値624.2805、実測値:m/z624.2801[M+H]+。
2,6−ジシアノ−4,4−ジフルオロ−8−{3−[4−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(T11)。
HRMS、C27H27BF2N7O2:計算値530.2287、実測値:m/z530.2289[M+H]+。
(実施例3)
生体分子の検出およびイメージング
分光学的測定
φ試料=φ標準(A標準/A試料)(F試料/F標準)(n試料/n標準)2
式中、「φ」は、量子収率であり、「A」は、励起頻度における吸光度であり、「F」は、発光曲線下積分面積であり、「n」は、使用した溶媒の屈折率である。0.1MのNaOH水溶液中のフルオレセイン(φf=0.85)、およびエタノール中のローダミン6G(φf=0.95)は、蛍光標準である。(Parker, C. A.;Rees, W. T. Analyst、1960年、85巻、587〜600頁;Kubin, R. F.;Fletcher, A. N. J.
Luminescence、1982年、27巻、455〜462頁。)
マイクロタイタープレートにおけるCuAAC反応の蛍光スクリーニングの手順。
AzBOCEt(Az10)によるタンパク質標識化
細胞中の蛍光標識化の顕微鏡分析
ストでさらに染色した(図6)。
細胞抽出物中のアルキンタグ付きシアリル糖タンパク質の検出および同定
細胞におけるデュアル蛍光標識化の顕微鏡分析
(Az10)、100μMのリガンド、1mMのCuSO4、および2mMのアスコルビン酸ナトリウムと共に室温にて1時間インキュベートし、共焦点顕微鏡(TCS−SP5−MP−SMD、Leica)を使用して細胞の蛍光画像を得た(図9)。
(実施例4)
シクロオクチン官能化された蛍光プローブ101の合成:
6%;(h)H2、Pd/C、CH3OH、EtOAc、1時間;(i)パラホルムアルデヒド、MgCl2、Et3N、CH3CN、還流、12時間、2つのステップについて87%;(j)Ph3P=C=C=O、トルエン、90℃、1.5時間、83%;(k)TBAF、THF、0℃から室温、1時間;(l)(COCl)2、DMSO、Et3N、CH2Cl2、−78℃から室温、1時間、2つのステップについて78%;(m)NaHMDS、Tf2NPh、−78℃から室温、2時間、44%;(n)BnN3(1.5当量)、CH3CN、室温、2時間、95%;(o)N−アジドアセチルマンノサミン(1.5当量)、MeOH、H2O、室温、2時間、92%。3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−5−オン(A)。
HRMS、C11H12NO3:計算値206.0812、実測値:m/z206.0814[M+H]+。
3−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−5−オン(B)。
HRMS、C11H14NO:計算値176.1070、実測値:m/z176.1069[M+H]+。
3−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−5−オン(104)。
HRMS、C11H13O2:計算値177.0910、実測値:m/z177.0911[M+H]+。
3−ベンジルオキシ−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−5−オン(105)。
キサン、1:9)によって精製し、純粋なベンジルオキシ生成物105(1.85g、98%)を得た。C18H18O2、淡黄色の油;TLC(EtOAc/ヘキサン、1:9)Rf=0.37;
HRMS、C18H19O2:計算値267.1380、実測値:m/z267.1383[M+H]+。
3−ベンジルオキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロオクテン−6−オン(106)。
HRMS、C19H21O2:計算値281.1536、実測値:m/z281.1539[M+H]+。
3−ベンジルオキシ−6−トリイソプロピルシリルオキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾシクロオクテン(107)。
HRMS、C28H43O2Si:計算値439.3032、実測値:m/z439.3022[M+H]+。
3−ヒドロキシ−6−トリイソプロピルシリルオキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾシクロオクテン−2−カルボキサルデヒド(108)。
O4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1:19)によって精製し、純粋なサリチルアルデヒド生成物108を得た(5.3g、2つのステップについて87%)。C22H36O3Si、淡黄色のシロップ;TLC(EtOAc/ヘキサン、1:9)Rf=0.71;
HRMS、C22H37O3Si:計算値377.2506、実測値:m/z377.2511[M+H]+
6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−10−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロオクタ[g]クロメン−2(2H)−オン(109)
HRMS、C24H37O3Si:計算値401.2506、実測値:m/z401.2511[M+H]+。
6,7,8,9−テトラヒドロ−11H−10−オキソ−シクロオクタ[g]クロメン−2(2H)−オン(110)
HRMS、C15H15O3:計算値243.1016、実測値:m/z243.1016[M+H]+。
6,7,8,9−テトラヒドロ−10,11−ジデヒドロ−シクロオクタ[g]クロメン−2(2H)−オン(101)
シロップを得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1:9)によって精製し、標的生成物101(72mg、44%)を得た。C15H12O2、薄黄色の固体、mp98〜100℃;TLC(EtOAc/ヘキサン、3:7)Rf=0.42;
HRMS、C15H13O2:計算値225.0910、実測値:m/z225.0910[M+H]+。
10−ベンジル−6,7,8,9−テトラヒドロ−シクロオクタトリアゾロ[5,4−g]クロメン−2(2H)−オン(111)
HRMS、C22H20N3O2:計算値358.1550、実測値:m/z358.1548[M+H]+。
N−[2−(11−オキソ−4,6,7,11−テトラヒドロクロメノ[7’,6’:3,4]シクロオクタ[1,2−d][1,2,3]トリアゾール−3(5H)−イル)]アセトアミド−2−デオキシ−α,β−D−マンノピラノース(112)
)溶液を、N−アジドアセチルマンノサミン(142mg、0.33mmol)で処理した。室温にて2時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、1:9)によって精製し、所望のトリアゾール生成物112(98mg、92%)を得た。C23H26N4O8、無色の固体、mp170〜172℃(摂氏温度);TLC(MeOH/CH2Cl2、1:8)Rf=0.25;
HRMS、C23H27N4O8:計算値487.1829、実測値:m/z487.1827[M+H]+。
(実施例5)
モデル基質を使用したシクロオクチンが縮合した蛍光発生プローブの反応スコープおよび反応速度の測定
(実施例6)
シクロオクチン縮合した蛍光発生プローブ101を使用した染色された試料の生細胞イメージング:
胞を代謝的に産生させた。陰性対照として、CL1−5細胞を過アセチル化N−アセチルマンノサミン(Ac4ManNAc)の存在下で成長させた。細胞を30分間隔で洗浄なしおよび固定なし条件下に曝露することによって、時間経過実験を行った(図19、図22)。Ac4ManNAzで処理された細胞は、蛍光強度の時間依存的増加を示し(上の列:シアン、下の列:青色)、次いで、1.5時間のインキュベーションについて飽和に達した。対照的に、対照細胞は、殆ど蛍光染色を示さなかったが、バックグラウンド標識化が無視できることを支持する。さらに、生細胞中のアジド含有複合糖質の局在化を共焦点顕微鏡観察によって可視化した。プローブ101によって標識した細胞を、それに続いて抗GRASP65、それに続いてゴルジについてFITCコンジュゲートした抗ウサギ、およびヨウ化プロピジウム(PI、細胞核マーカー)で染色した。クマリンプローブに由来する青色の蛍光シグナルが、Ac4ManNAcの添加を伴わないAc4ManNAz処理された細胞において明らかに示された(図20)。標識されたシアル酸付加複合糖質を、coumOCTプローブ(青色蛍光)を使用してサイトゾル中で可視化したが、ゴルジ体(緑色の染色)と有意に重複し、細胞核(赤色の染色)においては重複しなかった。
蛍光分光法による時間経過測定。
生細胞における蛍光標識化のタイムラプス顕微鏡分析。
生細胞における蛍光標識化によるシアリルコンジュゲート輸送の顕微鏡分析。
洗浄し、PBS中の3%パラホルムアルデヒドで室温にて20分間固定し、PBS中の0.2%Triton X−100で室温にて20分間透過性とし、PBS中の3%ウシ血清アルブミンで室温にて30分間ブロックした。細胞を、抗GRASP65、それに続いてゴルジについてCy3コンジュゲートした抗ウサギでさらに染色した。
実験7:二重標識化実験
。(B)CL1−5細胞におけるデュアル蛍光イメージング。これらの複合糖質を、アジド含有複合糖質についてプローブ101(シアン)で、およびアルキン含有複合糖質についてAzBOCEt(緑色)で標識した。(スケールバー:10μm)
細胞におけるデュアル蛍光標識化の顕微鏡分析。
実験8:3−メルカプトプロピオン酸の存在下での化合物(101)および化合物(111)の安定性
グのための新規なSPAACをベースとする蛍光形成プローブcoumOCT(101)を記載し、ベンジルアジドおよびN−アジドアセチルマンノサミンとの101のSPAAC反応は、それぞれ、CD3CN中で0.012M−1s−1およびCD3OD−D2Oの溶液(5:1、v/v)中で0.010M−1s−1の速度定数で進行した。トリアゾール生成物111および112は、未反応の101と比較して量子収率において20倍の増加を示した(φf=0.23およびφf=0.21)。さらに、本開示によって、101が、生細胞中のアジド含有複合糖質のイメージングのための蛍光活性化プローブであることが確立される。SPAAC反応は自発的であり、洗浄ステップは必要としない。さらに、プローブ101は無毒性および細胞透過性であり、バックグラウンド標識化の問題を伴わず、これによってCuAAC下でAzBOCEtと組み合わせた2種の異なる糖の同時の標識化が可能となる。本開示は、細胞イメージングにおける有意な進歩を表し、in
vivoでの生化学的事象のリアルタイム検出に潜在的に適用可能であるべきである。
(実施例9)
CoumFSA(601)の合成。
(実施例10)
DFSA(501)の合成。
を意味し得る。群の1つまたは複数のメンバーの間に「または」を含むクレームまたは記載は、それとは反対のことを示さない限り、または文脈からその他の点で明らかでない限り、群メンバーの1つ、複数、または全てが、所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、用いられているか、またはその他の点で関連する場合、満たされていると考えられる。本開示は、群の正確に1つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、用いられているか、またはその他の点で関連する実施形態を含む。本開示は、群メンバーの複数、または全てが、所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、用いられているか、またはその他の点で関連する実施形態を含む。
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