JP5232352B2 - ペプチドの改造および複合糖質化 - Google Patents
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Description
天然に存在するほとんどのペプチドは、主ペプチド鎖長に沿って選択された数のアミノ酸へ特異的な連結を介してペプチドに結合している炭水化物部分を含む。このように多くの天然に存在するペプチドは「糖ペプチド(glycopeptide)」と呼ばれている。任意の上記ペプチドに関するグリコシル化パターンの可変性は、そのペプチドの機能について膨大な意味を有する。例えばペプチド上のN−結合グリカン構造は、細胞または生物中のペプチドのプロテアーゼ感受性、細胞内トラフィッキング、分泌、組織ターゲッティング、生物学的半減期および抗原性を含むペプチドの様々な特性に影響を及ぼすことができる。これら1以上の特性の改変は、ペプチドの天然な状況でその効力に大きく影響し、そしてまたペプチドが治療薬の目的に生成された状況では、治療薬としてのペプチドの効力にも影響する。
本発明はペプチドに結合した特別なグルカン構造を有するペプチドの多数の改造方法を含む。特別なグリカン構造を本明細書に記載するが、本発明は任意の1つの特定のグリカン構造に限定されると解釈されるべきではない。加えて本明細書には特別なペプチドを記載するが、本発明は記載するペプチドの性質に限定されるべきではなく、むしろ任意のすべての適当なペプチドおよびその変形物を包含するべきである。
AAはペプチドの末端または内部アミノ酸残基であり;
X1−X2は該AAに共有結合したサッカリドであり、ここで
X1は第1グリコシル残基であり;そして
X2はX1に共有結合した第2グリコシル残基であり、ここでX1およびX2は単糖およびオリゴ糖残基から選択される、
を有するペプチドの無細胞のインビトロ改造方法を提供する。この方法は:
(a)X2またはその糖サブユニットを該ペプチドから除去し、これにより短縮化グリカンを形成し;そして
(b)短縮化グリカンを、少なくとも1つのグリコシルトランスフェラーゼおよび少なくとも1つのグリコシル供与体と、少なくとも1つのグリコシル供与体を短縮化グリカンへ転移させるために適する条件下で接触させ、これにより該ペプチドを改造する、
ことを含んでなる。
(c)X1を除去し、これによりAAを露出し;そして
(d)AAを、少なくとも1つのグリコシルトランスフェラーゼおよび少なくとも1つのグリコシル供与体と、少なくとも1つのグリコシル供与体をAAへ転移させるために適する条件下で接触させ、これにより該ペプチドを改造する、
ことを含んでなる。
(e)工程(b)の前に、翻訳後修飾中にサッカリドに付加した基を除去する、
ことを含んでなる。
ZはO、S、NHおよびクロスリンカーから選択される員である、
を有する。
X3、X4、X5、X6、X7およびX17は、単糖またはオリゴ糖残基から独立して選択され;そして
a、b、c、d、eおよびxは、整数0、1および2から独立して選択されるが、ただしa、b、c、d、eおよびxから選択される少なくとも1つの員は1または2である、
を有するペプチドの無細胞のインビトロ改造方法である。この方法は;
(a)少なくとも1つのX3、X4、X5、X6、X7またはX17、またはその糖サブユニットをペプチドから除去し、これにより短縮化グリカンを形成し;そして
(b)短縮化グリカンを、少なくとも1つのグリコシルトランスフェラーゼおよび少なくとも1つのグリコシル供与体と、少なくとも1つのグリコシル供与体を該短縮化グリカンヘ転移させるために適する条件下で接触させ、これにより該ペプチドを改造する、
ことを含んでなる。
式中、
X8は単−およびオリゴ−糖から選択されるグリコシル部分であり;
yは0および1から選択される整数であり;そして
zは1から20の間の整数であり、ここで
Zは3以上である時、(マンノース)zは直鎖および分岐構造から選択される、
から成る群から選択される。
r、sおよびtは、0および1から独立して選択される整数である、
を有するグリカンを含んでなるペプチドの無細胞のインビトロ改造方法である。この方法は:
(a)ペプチドを、少なくとも1つのグリコシルトランスフェラーゼおよび少なくとも1つのグリコシル供与体と、少なくとも1つのグリコシル供与体をグリカンへ転移させるために適する条件下で接触させ、これにより該ペプチドを改造する、
ことを含んでなる。
X9およびX10は、単糖またはオリゴ糖残基から独立して選択され;そして
m、nおよびfは0および1から選択される整数である、
を有する。
X11およびX12は、独立して選択されるグリコシル部分であり;そして
rおよびxは0および1から独立して選択される整数である、
を有する。
X13、X14およびX15は、独立して選択されるグリコシル残基であり;そして
g、h、i、j、kおよびpは整数0および1から独立して選択されるが、ただし少なくとも1つのg、h、i、j、kおよびpは1である、
を有する。
X16は
から選択される員である、
を有する請求項1に記載の方法。
AAはペプチドの末端または内部アミノ酸残基であり;
X1は、単糖およびオリゴ糖残基から選択される、AAに共有結合したグリコシル残基であり;そして
uは0および1から選択される整数である、
を有するペプチドの無細胞のインビトロ改造方法である。この方法は:ペプチドを、少なくとも1つのグリコシルトランスフェラーゼおよび少なくとも1つのグリコシル供与体と、少なくとも1つのグリコシル供与体を該短縮化グリカンへ転移させるために適する条件下で接触させ、ここで該グリコシル供与体は修飾基を含んでなり、これにより該ペプチドを改造することを含んでなる。
第1の完全なグリコシル連結基を介してペプチドの第1残基に共有結合した第1修飾基、および
第2の完全なグリコシル連結基を介してペプチドの第2残基に結合した第2グリコシル連結基、
を含んでなる。
ここで
リンカー部分は、第1ペプチドおよびリンカー部分の間に挿入され、そして両方を共有結合した第1の完全なグリコシル連結基を介して第1ペプチドに結合し、そして
リンカー部分は、第2ペプチドおよ該リンカー部分の間に挿入され、そして両方に共有結合した第2の完全なグリコシル連結基を介して該第2ペプチドに結合している、
との間に共有結合物を形成する方法を提供する。この方法は:
(a)第1ペプチドを、第1の完全なグリコシル連結基の前駆体および第2の完全なグリコシル連結基の前駆体を含んでなるリンカー部分前駆体の誘導体と接触させ;
(b)(a)からの混合物を、第1グリコシル連結基の前駆体が基質であるグリコシルトランスフェラーゼと、第1の完全なグリコシル連結基の前駆体を第1の完全なグリコシル連結基に転換するために十分な条件下で接触させ、これによりリンカー部分前駆体と第1ペプチドとの間に第1結合物を形成し;
(c)第1結合物を、第2ペプチドおよび第2の完全なグリコシル基の前駆体が基質であるグリコシルトランスフェラーゼと、第2の完全なグリコシル連結基の前駆体を第2のグリコシル連結基に転換するために十分な条件下で接触させ、これによりリンカー部分と第1グリコシル化または非グリコシル化ペプチドとの間、および第2グリコシル化または非−グリコシル化ペプチドとの間に該結合物を形成する、
ことを含んでなる。
ここで
リンカー部分は第1ペプチドに共有結合し、そして
リンカー部分は、第2ペプチドとリンカー部分の間に挿入され、そして両方に共有結合した完全なグリコシル連結基を介して第2ペプチドに結合している、
との間に共有結合物を形成する方法を提供する。この方法は:
(a)第1ペプチドを、
第1ペプチド上の残基に相補的な反応性の反応性官能基、および完全なグリコシル連結基の前駆体、
を含んでなるリンカー部分の活性化誘導体と、反応性官能基と残基との間に共有結合を形成するために十分な条件下で接触させ、これにより第1結合物を形成し;そして
(b)第1結合物を、第2ペプチドおよび完全なグリコシル連結基の前駆体が基質であるグリコシルトランスフェラーゼと、完全なグリコシル連結基の前駆体を完全なグリコシル連結基に転換するために十分な条件下で接触させ、これにより第1グリコシル化または非グリコシル化ペプチドと、第2グリコシル化または非−グリコシル化ペプチドとの間にリンカー部分により連結された結合物を形成する、
ことを含んでなる。
MSは修飾基に共有結合した糖を含んでなる修飾された糖であり;
Nuはヌクレオシドであり;そして
bは0から2の整数である、
を有する化合物である。
X、Y、Z、AおよびBは、S、OおよびNHから独立して選択される員であり;
R21、R22、R23、R24およびR25は、Hおよびポリマーから独立して選択される員であり;
R26は、H、OHおよびポリマーから選択される員であり;
R27はCOO−およびNa+から選択される員であり;
Nuはヌクレオシドであり;そして
aは1から3の整数である、
を有する化合物を含む。
AAはペプチドの末端または内部アミノ酸残基である、
を有するペプチドの無細胞のインビトロ改造方法を提供する。この方法は;
該ペプチドを、少なくとも1つのグリコシルトランスフェラーゼおよび少なくとも1つのグリコシル供与体と、少なくとも1つのグリコシル供与体を該アミノ酸残基へ転移させるために適する条件下で接触させ、ここでグリコシル供与体は修飾基を含んでなり、これにより該ペプチドを改造する、
ことを含んでなる。
a、b、cおよびeは、0および1から独立して選択される員であり;
dは0であり;そして
Rは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースである、
を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は
(a)G−CSFペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基の形成に適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、G−CSFペプチドをシアリダーゼと、G−CSFペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)の前に、G−CSFペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースをG−CSFペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(d)工程(a)からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
(e)工程(a)の前に、G−CSFペプチドをN−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼおよびGalNAc供与体と、GalNAcをG−CSFペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(f)工程(a)の前に、G−CSFペプチドを、合成的に作用するエンド−N−アセチルガラクトサミニダーゼおよびGalNAc供与体と、GalNAc該G−CSFペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
a、b、c、d、i、n、o、p、q、r、s、t、u、aa、bb、cc、ddおよびeeは、0および1から独立して選択される員であり;
e、f、gおよびhは0から6の整数から独立して選択される員であり;
j、k、lおよびmは0から20の整数から独立して選択される員であり;
v、w、x、yおよびzは0であり;そして
Rは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり、
R’はH、グリコシル残基、修飾基または複合糖質である、
から選択される式を有するグリコシル残基を含んでなる。
(a)糖ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼ、合成的に作用するエンド−アセチルガラクトサミニダーゼおよびトランス−シアリダーゼから選択される員、および修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、糖ペプチドをシアリダーゼと、糖ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
(d)工程(a)の前に、糖ペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる。
(e)工程(a)の前に、糖ペプチドをエンドグリカナーゼと、糖ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(f)工程(a)の前に、糖ペプチドをN−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびGlcNAc供与体と、GlcNAcを糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(g)工程(a)の前に、糖ペプチドを、ガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(h)工程(b)の前に、糖ペプチドをエンドグリカナーゼと、糖ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(i)工程(a)の前に、糖ペプチドをマンノシダーゼと、糖ペプチドからマンノースを除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(j)工程(a)の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
a、b、c、d、i、p、q、r、s、tおよびuは、0および1から独立して選択される員であり;
e、f、gおよびhは0から6の間の整数から独立して選択される員であり;
j、k、lおよびmは0から100の間の整数から独立して選択される員であり;
v、w、xおよびyは0であり;
Rは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり;そして
R’はH、またはグリコシル、修飾基または複合糖質基である、
を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は
(a)インターフェロンベータペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよびトランス−シアリダーゼから選択される員および修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、インターフェロンベータペプチドをシアリダーゼと、インターフェロンベータペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)からの生成物を、修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
(d)工程(a)の前に、上記インターフェロンベータペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる。
(e)工程(a)の前に、インターフェロンベータペプチドをエンドグリカナーゼと、インターフェロンベータペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(f)工程(a)の前に、インターフェロンベータペプチドをN−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびGlcNAc供与体と、GlcNAcをインターフェロンベータペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(g)工程(a)の前に、インターフェロンベータペプチドを、ガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(h)工程(b)の前に、インターフェロンベータペプチドをエンドグリカナーゼと、インターフェロンベータペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(i)工程(a)の前に、インターフェロンベータペプチドをマンノシダーゼと、インターフェロンベータペプチドからマンノースを除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(j)工程(a)の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
a、b、c、d、i、o、p、q、r、s、tおよびuは、0および1から独立して選択される員であり;
e、f、g、hおよびnは0から6の整数から独立して選択される員であり;
j、k、lおよびmは0から20の整数から独立して選択される員であり;
v、w、xおよびyは0であり;そして
Rは修飾基、マンノース、オリゴマンノース、シアリルルイスx(SialylLewisx)またはシアリルルイスa(SialylLewisa)である、
から選択される員である式を有するグリコシル残基を含んでなる。
(a)第VIIa因子ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、第VIIa因子ペプチドをシアリダーゼと、第VIIa因子ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)の前に、第VIIa因子ペプチドをガラクトシダーゼと、第VIIa因子ペプチドからガラクトースを除去するためにに適する条件下で接触させることを含んでなる。
(d)工程(a)の前に、第VIIa因子ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを第VIIa因子ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(e)工程(a)の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
a、b、c、d、i、n、o、p、q、r、s、t、u、bb、cc、dd、ee、ffおよびggは、0および1から独立して選択される員であり;
e、f、g、hおよびaaは0から6の整数から独立して選択される員であり;
j、k、lおよびmは0から20の整数から独立して選択される員であり;
v、w、x、yおよびzは0であり;
Rは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースである、
から選択される員である式を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は
(a)第IX因子ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、第IX因子ペプチドをシアリダーゼと、第IX因子ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(d)工程(b)からの生成物を、ガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(e)工程(d)からの生成物を、ST3Gal3およびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(d)工程(a)からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
a、b、c、d、i、q、r、s、tおよびuは、0および1から独立して選択される員であり;
e、f、gおよびhは0から6の間の整数から独立して選択される員であり;
j、k、lおよびmは0から100の間の整数から独立して選択される員であり;
v、w、xおよびyは0であり;そして
Rは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースである、
を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は:
(a)FSHペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、FSHペプチドをシアリダーゼと、FSHペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)の生成物を、シアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(d)工程(a)の前に、該FSHペプチドをガラクトシダーゼと、FSHペプチドからガラクトースを除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(e)工程(a)の前に、FSHペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる。
(f)工程(a)の前に、FSHペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースをFSHペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(d)工程(a)からの生成物を、修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成する。
(e)工程(b)の前に、FSHペプチドをエンドグリカナーゼと、FSHペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(f)工程(a)の前に、FSHペプチドをN−アセチルアセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびGlcNAc供与体と、GlcNAcをFSHペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
a、b、c、d、i、n、o、p、q、r、s、tおよびuは、0および1から独立して選択される員であり;
e、f、gおよびhは0から4の間の整数から独立して選択される員であり;
j、k、lおよびmは0から20の間の整数から独立して選択される員であり;
v、w、x、yおよびzは0であり;そして
Rは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースである、
から選択される員である式を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は:
(a)EPOペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、EPOペプチドをシアリダーゼと、EPOペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)の生成物を、シアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(d)工程(a)の前に、EPOペプチドを合成的に作用するガラクトシダーゼと、EPOペプチドにガラクトースを付加するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(e)工程(a)の前に、EPOペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースをEPOペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(f)工程(e)からの生成物をST3Gal3およびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(g)工程(a)からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
(h)工程(a)の前に、EPOペプチドをN−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびGlcNAc供与体と、GlcNAcをEPOペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
a、b、c、d、i、n、o、p、q、r、s、t、u、aa、bbおよびccは、0および1から独立して選択される員であり;
e、f、gおよびhは0から6の間の整数から独立して選択される員であり;
j、k、lおよびmは0から100の間の整数から独立して選択される員であり;
v、w、xおよびyは0であり;
Rは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり;そして
R’はHまたはグリコシル残基または修飾基または複合糖質である、
から選択される式を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は:
(a)GM−CSFペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、GM−CSFペプチドをシアリダーゼと、GM−CSFペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
(d)工程(a)の前に、GM−CSFペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる。
(e)工程(a)の前に、GM−CSFペプチドをエンドグリカナーゼと、、GM−CSFペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(f)工程(a)の前に、GM−CSFペプチドをN−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびGlcNAc供与体と、GlcNAcをGM−CSFペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(g)工程(a)の前に、GM−CSFペプチドをマンノシダーゼと、GM−CSFペプチドからマンノース残基を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(h)工程(a)の前に、GM−CSFペプチドをST3Gal3およびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物に転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
a、b、c、d、i、n、p、q、r、s、tおよびuは、0および1から独立して選択される員であり;
e、f、gおよびhは0から6の間の整数から独立して選択される員であり;
j、k、lおよびmは0から100の間の整数から独立して選択される員であり;
v、w、xおよびyは0であり;
Rは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり;そして
R’はH、またはグリコシル残基、複合糖質または修飾基である、
を有するグリコシル残基を含んでなる。
(a)インターフェロンガンマペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび合成的に作用するガラクトシダーゼから選択される員および修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、インターフェロンガンマペプチドをシアリダーゼと、インターフェロンガンマペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
(d)工程(a)の前に、インターフェロンガンマペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる。
(e)工程(a)の前に、インターフェロンガンマペプチドをエンドグリカナーゼと、インターフェロンガンマペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(f)工程(a)の前に、インターフェロンガンマペプチドをN−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびGlcNAc供与体と、GlcNAcをインターフェロンガンマペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(g)工程(a)の前に、インターフェロンガンマペプチドを、ガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(h)工程(a)の生成物を、シアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
a、b、c、d、i、n、p、q、r、s、tおよびuは、0および1から独立して選択される員であり;
e、f、gおよびhは0から6の間の整数から独立して選択される員であり;
j、k、lおよびmは0から100の間の整数から独立して選択される員であり;
v、w、xおよびyは0であり;
Rは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり;そして
R’はH、またはグリコシル残基、複合糖質または修飾基である、
を有するグリコシル残基を含んでなる。
(a)A−1−PIペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、A−1−PIペプチドをシアリダーゼと、A−1−PIペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、こうして完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
(d)工程(a)の前に、A−1−PIペチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせ物と接触させることを含んでなる。
(e)工程(a)の前に、A−1−PIペプチドをエンドグリカナーゼと、A−1−PIペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(f)工程(a)の前に、A−1−PIペプチドをN−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびGlcNAc供与体と、GlcNAcをA−1−PIペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(g)工程(a)の前に、A−1−PIペプチドをマンノシダーゼと、A−1−PIペプチドからマンノースを除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(h)工程(a)の前に、A−1−PIペプチドをマンノシダーゼ、キシロシダーゼ、ヘキソサミニダーゼおよびその組み合わせから選択される員と、A−1−PIペプチドからグリコシル残基を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
a、b、c、d、i、n、p、q、r、s、tおよびuは、0および1から独立して選択される員であり;
e、f、gおよびhは0から6の間の整数から独立して選択される員であり;
j、k、lおよびmは0から100の間の整数から独立して選択される員であり;
v、w、xおよびyは0であり;
Rは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり;そして
R’はH、またはグリコシル残基、複合糖質または修飾基である、
を有するグリコシル残基を含んでなる。
(a)ベータグルコシダーゼペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、ベータグルコシダーゼペプチドをシアリダーゼと、ベータグルコシダーゼペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
(d)工程(a)の前に、ベータグルコシダーゼペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせ物と接触させることを含んでなる。
(e)工程(a)の前に、ベータグルコシダーゼペプチドをエンドグリカナーゼと、ベータグルコシダーゼペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(f)工程(a)の前に、ベータグルコシダーゼペプチドをN−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびGlcNAc供与体と、GlcNAcを該ベータグルコシダーゼペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(g)工程(a)の前に、ベータグルコシダーゼペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
a、b、c、d、i、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w、xおよびyは、0および1から独立して選択される員であり;
e、f、gおよびhは0から6の整数から独立して選択される員であり;
j、k、lおよびmは0から100の整数から独立して選択される員であり;
Rは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり;
R’はH、またはグリコシル残基、複合糖質または修飾基であり;そして
R”はグリコシル基、複合糖質または修飾基である、
を含んでなるグリコシルサブユニットを有する。この方法は:
(a)TPAペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび合成的に作用するグリコシダーゼから選択される員および修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、TPAペプチドをシアリダーゼと、TPAペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(d)工程(a)の前に、TPAペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースをTPAペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(e)工程(a)の前に、上記TPAペプチドをグリルコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる。
(f)工程(a)からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
(g)工程(a)の前に、上PAペプチドをN−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびGlcNAc供与体と、GlcNAcをTPAプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(h)工程(a)の前に、TPAペプチドをエンドグリカナーゼと、TPAペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(i)工程(a)の前に、TPAペプチドをマンノシダーゼ、キシロシダーゼ、ヘキソサミニダーゼおよびそれらの組み合わせから選択される員と、TPAペプチドからグリコシル残基を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
a、b、cおよびeは0および1から独立して選択される員であり;
dは0であり;そして
Rは修飾基である、
を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は:
(a)IL−2ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、IL−2ペプチドをシアリダーゼと、IL−2ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)の前に、IL−2ペプチドを合成的に作用するエンド−N−アセチルガラクトサミニダーゼと、GalNAcをIL−2ペプチドに付加するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(d)工程(a)からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
(e)工程(a)の前に、IL−2ペプチドをN−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼおよびGalNAc供与体と、GalNAcをIL−2ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(f)工程(a)の前に、IL−2ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースをIL−2ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
a、b、c、d、i、n、o、p、q、r、s、t、u、aa、ccおよびddは、0および1から独立して選択される員であり;
e、f、gおよびhは0から6の間の整数から独立して選択される員であり;
j、k、lおよびmは0から20の間の整数から独立して選択される員であり;
v、w、x、yおよびzは0であり;そして
Rは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり;
R’はH、グリコシル残基、修飾基および複合糖質から選択される員である、
から選択される員である式を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は:
(a)該糖ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、糖ペプチドをシアリダーゼと、糖ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(d)工程(a)の前に、糖ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(e)工程(a)からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
(f)工程(a)の前に、糖ペプチドをN−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびGlcNAc供与体と、GlcNAcを糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(g)工程(a)の前に、糖ペプチドをエンドグリカナーゼと、糖ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(h)工程(a)の前に、糖ペプチドをST3Gal3およびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(i)工程(a)の前に、糖ペプチドをマンノシダーゼと、糖ペプチドからマンノースを除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
a、b、c、d、i、j、k、l、m、q、r、s、t、u、w、wwおよびzは0および1から独立して選択される員であり;
e、f、gおよびhは0から4の間の整数から独立して選択される員であり;
n、v、xおよびyは0であり;
Rは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり;そして
R’はH、グリコシル残基、修飾基および複合糖質から選択される員である、
を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は:
(a)該糖ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、糖ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)の前に、糖ペプチドをエンドグリカナーゼと、糖ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
a、b、c、d、i、n、p、q、r、s、tおよびuは、0および1から独立して選択される員であり;
e、f、gおよびhは0から6の間の整数から独立して選択される員であり;
j、k、lおよびmは0から100の間の整数から独立して選択される員であり;
v、w、xおよびyは0であり;
Rは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり;そして
R’はH、グリコシル残基、複合糖質または修飾基である、
を有するグリコシル残基を含んでなる。
(a)該ウロキナーゼペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、ウロキナーゼペプチドをシアリダーゼと、ウロキナーゼペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(d)工程(a)の前に、ウロキナーゼペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースをウロキナーゼペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(e)工程(a)の前に、記ウロキナーゼペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる。
(f)工程(a)からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これによりの完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
(g)工程(a)の前に、ウロキナーゼペプチドをN−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびGlcNAc供与体と、GlcNAcをウロキナーゼペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(h)工程(a)の前に、ウロキナーゼペプチドをエンドグリカナーゼと、ウロキナーゼペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
a、b、c、d、i、j、k、l、m、r、s、t、u、z、aa、bb、ccおよびeeは、0および1から独立して選択される員であり;
e、f、gおよびhは0から4の整数から独立して選択される員であり;
n、v、w、x、yおよびddは0であり;
Rは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり;そして
R’はH、グリコシル残基、修飾基および複合糖質から選択される員である、
から選択される員である式を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は:
(a)糖ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、糖ペプチドをシアリダーゼと、糖ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(d)工程(a)の前に、糖ペプチドを合成的に作用するガラクトシダーゼと、ガラクトシダーゼを糖ペプチドに付加するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(e)工程(a)の前に、糖ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(f)工程(a)からの生成物を、ST3Gal3およびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(g)工程(a)からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
(h)工程(a)の前に、糖ペプチドをN−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびGlcNAc供与体と、GlcNAcを糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(i)工程(a)の前に、糖ペプチドをエンドグリカナーゼと、糖ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
a、b、c、d、i、j、k、l、q、r、s、t、uおよびzは、0および1から独立して選択される員であり;
e、f、gおよびhは0から4の間の整数から独立して選択される員であり;
n、v、w、xおよびyは0であり;
mは0〜20であり;
Rは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり;そして
R’は水素およびグリコシル残基および修飾基から選択される員である、
を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は:
(a)キメラ抗−HER2抗体ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、キメラ抗−HER2抗体ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースをキメラ抗−HER2抗体ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)の前に、キメラ抗−HER2抗体ペプチドをエンドグリカナーゼと、キメラ抗−HER2抗体ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
a、b、c、d、i、j、k、l、m、p、q、r、s、t、uおよびzは、0および1から独立して選択される員であり;
e、f、gおよびhは0から4の整数から独立して選択される員であり;
n、v、w、xおよびyは0であり;
Rは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり;そして
R’はHおよびグリコシル残基、複合糖質および修飾基から選択される員である、
を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は:
(a)抗−RSV Fペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、抗−RSV Fペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを抗−RSV Fペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(b)の前に、抗−RSV Fペプチドをエンドグリカナーゼと、抗−RSV Fペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
a、b、c、d、i、j、k、l、m、q、r、s、t、uおよびzは、0および1から独立して選択される整数であり;
e、f、gおよびhは0から4の整数から独立して選択され;
n、v、w、xおよびyは0であり;
Rは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり;そして
R’はH、グリコシル残基、複合糖質または修飾基から選択される員である、
を含んでなるグリコシルサブユニットを有する。この方法は:
(a)抗−CD20抗体ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、抗−CD20抗体ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトシル供与体と、ガラクトシル供与体を抗−CD20抗体ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(b)の前に、抗−CD20抗体ペプチドをエンドグリカナーゼと、抗−CD20抗体ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(d)工程(a)の前に、抗−CD20抗体ペプチドをマンノシダーゼと、抗−CD20抗体ペプチドからマンノースを除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
a、b、c、d、i、n、p、q、r、s、tおよびuは、0および1から独立して選択される員であり;
e、f、gおよびhは0から6の間の整数から独立して選択される員であり;
j、k、lおよびmは0から100の間の整数から独立して選択される員であり;
v、w、xおよびyは0であり;そして
Rはポリマー、複合糖質、マンノース、オリゴマンノースおよび修飾基から選択される員である、
を有するグリコシル残基を含んでなり、該方法が
(a)組換えDNaseペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、組換えDNaseペプチドをシアリダーゼと、組換えDNaseペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(d)工程(a)の前に、組換えDNaseペプチドを、ガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを組換えDNaseペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(e)工程(a)の前に、組換えDNaseペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる。
(f)工程(a)からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
(g)工程(a)の前に、組換えDNaseペプチドをN−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびGlcNAc供与体と、GlcNAcを該組換えDNaseペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(h)工程(a)の前に、組換えDNaseペプチドをエンドグリカナーゼと、組換えDNaseペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
a、b、c、d、i、n、o、p、q、r、s、t、uおよびzは、0および1から独立して選択される員であり;
e、f、gおよびhは0から6の間の整数から独立して選択される員であり;
j、k、lおよびmは0から20の間の整数から独立して選択される員であり;
n、v、w、xおよびyは0であり;そして
Rは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり;
R’は複合糖質または修飾基である、
を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は:
(a)抗−TNFアルファペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、抗−TNFアルファペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを抗−TNFアルファペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)の前に、抗−TNFアルファペプチドをエンドグリカナーゼと、抗−TNFアルファペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
a、b、c、d、i、j、k、l、m、r、s、t、u、z、aa、bb、ccおよびeeは、0および1から独立して選択される員であり;
e、f、gおよびhは0から4の間の整数から独立して選択される員であり;
dd、n、v、w、xおよびyは0であり;
Rは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり;そして
R’はH、グリコシル残基、修飾基および複合糖質から選択される員である、
から選択される員である、式を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は:
(a)糖ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、糖ぺプチドをシアリダーゼと、糖ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)の生成物を、シアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(d)工程(a)の前に、糖プチドをN−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびGlcNAc供与体と、GlcNAcを糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(e)工程(a)の前に、糖ペプチドをエンドグリカナーゼと、糖ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
aa、bb、a、b、c、d、i、n、q、r、s、tおよびuは、0および1から独立して選択される員であり;
e、f、gおよびhは0から6の間の整数から独立して選択される員であり;
o、p、j、k、lおよびmは0から100の間の整数から独立して選択される員であり;
cc、v、w、xおよびyは0であり;
Rは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり;そして
R’はH、またはグリコシル残基、複合糖質、または修飾基である、
から選択される員である式を有するグリコシル残基を含んでなる。
(a)HBsAgペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、HBsAgペプチドをシアリダーゼと、HBsAgペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(d)工程(a)の前に、HBsAgペプチドをガラクトシダーゼと、HBsAgペプチドからグリコシル残基を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(e)工程(a)の前に、HBsAgペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースをHBsAgペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(f)工程(d)の生成物を、ST3Gal3およびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(g)工程(a)からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
(h)工程(a)の前に、HBsAgペプチドをN−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびGlcNAc供与体と、GlcNAcをHBsAgペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(i)工程(a)の前に、HBsAgペプチドをマンノシダーゼと、HBsAgペプチドからマンノースを開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(j)工程(a)の前に、HBsAgペプチドをエンドグリカナーゼと、HBsAgペプチドからグリコシル基を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
a、b、c、d、i、j、k、l、m、r、s、t、u、z、aa、bb、ccおよびeeは、0および1から独立して選択される員であり;
e、f、gおよびhは0から4の間の整数から独立して選択される員であり;
n、v、w、x、yおよびddは0であり;
Rは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり;そして
R’はH、グリコシル残基、修飾基および複合糖質から選択される員である、
から選択される員である式を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は:
(a)糖ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(b)工程(a)の前に、糖ペプチドをシアリダーゼと、糖ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)の前に、糖ペプチドをエンドグリカナーゼと、糖ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(c)工程(a)の前に、糖ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(d)工程(a)の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
(d)工程(a)の前に、糖ペプチドをガラクトシダーゼと、糖ペプチドからグリコシル残基を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
発明の詳細な記述
本発明は、特別にカスタマイズされた、または所望のグリコシル化パターンを有する糖ペプチド分子を提供する様式で、ペプチド分子に、またはペプチド分子から糖を無細胞でインビトロ付加および/または削除するための方法および組成物を含み、ここで糖ペプチドは工業的規模で生産される。本発明の好適な態様では、そのように生産された糖ペプチドは酵素反応を介してペプチドに付加された修飾糖が糖ペプチドに結合している。本発明の重要な特徴は、任意の細胞型により生産されるペプチドを取り、そしてペプチド上にコアグリカン構造を生成し、その後にグリカン構造をインビトロで改造して、哺乳動物の治療的使用に適するグリコシル化パターンを有する糖ペプチドを生成するように改造することである。より具体的には、結合分子がペプチドに有利な特性を付与するように、本発明に従い修飾された糖分子またはそれに結合した他の化合物を有する糖ペプチド分子を調製することが可能である。本発明により、結合分子のペプチドへの酵素に基づく付加は位置選択性および立体選択性の利点を有するので、結合分子はペプチドに酵素的に付加される。したがって本明細書に提供する方法および組成物を使用することにより、ペプチドを改造して好ましくはペプチドに結合した修飾された糖を有する望ましいグリカン構造をペプチドに付与することが可能である。また本発明の方法および組成物を使用することにより、工業的規模で所望する、かつまたは修飾されたグリカン構造を有するペプチド分子を生成することも可能であり、これにより初めて当該技術分野に改善された治療用ペプチドを効率的に生産するための現実的解決を提供する。
定義
他に定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術でおよび科学的用語は、一般に本発明が属する分野で当業者が普通に理解している意味と同じ意味を有する。一般に細胞培養、分子遺伝学、有機化学、および核酸化学およびハイブリダイゼーションで本明細書で使用する命名法および研究手順は、当該技術分野において周知なものであり、そして普通に使用されている。核酸およびペプチド合成については標準的な技術を使用する。これらの技法および手順は当該技術分野の常法および様々な一般的参考書(例えばSambrook et al.,1989,モレキュラークローニング:ア ラボラトリーマニュアル(Molecular Cloning:A Laboratory Manual)、第2版、コールドスプリングハーバーラボラトリー出版、コールドスプリングハーバー、ニューヨーク州)に従い一般に行われ、これらはこの文献全体にわたって提供されている。本明細書で使用する命名法および以下に記載する分析化学および有機合成で使用する研究手順は周知で、しかも当該技術分野では普通に使用されているものである。標準技法およびそれらの変法を、化学合成および化学分析に使用する。
グリシン、アラニン;
バリン、イソロイシン、ロイシン;
アスパラギン酸、グルタミン酸;
アスパラギン、グルタミン;
セリン、トレオニン;
リシン、アルギニン;
フェニルアラニン、チロシン。
発明の説明
I.グリカン鎖の改造するための方法
本発明は、好ましくは修飾された糖をペプチドに付加することを含む特別にカスタマイズされた、または所望のグリコシル化パターンを有するペプチド分子を提供するような様式で、糖ペプチド分子へ、またはそれから糖をインビトロで付加および/または削除するための方法および組成物を含む。したがって本発明の重要な特徴は、任意の細胞型により生産されるペプチドを取り、そしてペプチド上にコアグリカン構造を生成し、その後にグリカン構造をインビトロで改造して哺乳動物における治療的使用に適するグリコシル化パターンを有するペプチドを生成することである。
A.N−結合グリカンを改造する方法
1つの観点では、本発明は商業的または製薬学的に興味深いほとんどのペプチドが本明細書でトリマンノシルコア(trimannosyl core)と呼ぶ共通する5個の糖構造を含んでなり、これはペプチド鎖上の配列Asn−X−Ser/ThrでアスパラギンにN−結合しているという事実を利用する。基本的なトリマンノシルコアは本質的にペプチドに結合した2個のN−アセチルグルコサミン(GlcNAc)残基および3個のマンノース(Man)残基からなり、すなわちこれは場合によりフコース残基を含むことができる場合を除き、このような5個の糖残基を含んでなり、そしてさらなる糖は含まない。第1GlcNAcはアスパラギンのアミド基に結合し、そして第2のGlcNAcはβ1,4−結合を介して第1に結合している。マンノース残基はβ1,4−結合を介して第2のGlcNAcに結合し、そして2個のマンノース残基がそれぞれα1,3およびα1,6結合を介してこのマンノースに結合している。トリマンノシルコア構造の図解的説明は図2、左側に示す。ほとんどのペプチド上のグリカン構造はトリマンノシルコアに加えて他の糖を含んでなるのが通例であるが、トリマンノシルコア構造は哺乳動物のペプチド上のN−結合グリカンの本質的特徴を表す。
a)共通する特徴としてトリマンノシルコア構造およびそれに結合した1以上の糖の少なくとも1以上の異種または均一な混合物を有する1以上のグリカン分子を有する糖ペプチドから始めて、唯一のグリカン構造として基本的なトリマンノシルコア構造を有するか、または唯一のグリカン構造としてMan3GlcNAc4を有する糖ペプチドの比率を上げることが可能である。これはグリカン構造の糖の異種または均一混合物が基本的なトリマンノシルコアまたはMan3GlcNAc4構造に減少するまで、それを開裂する適当数の酵素を適当な順序で糖ペプチドに体系的に加えることによりインビトロで達成される。どのようにこれがなされるかの具体例は、ペプチドが生産される細胞型、それゆえに細胞により最初に生産されたペプチド上に存在するグリカン構造(1つまたは複数)の複雑さの程度を含む種々の因子に大部分が依存する。どのように複雑なグリカン構造が基本的なトリマンノシルコアまたはMan3GlcNAc4構造に減少できるかを図3に提示し、そして本明細書のいたるところで詳細に記載する。
b)細胞のグリコシル化機構が唯一のグリカン構造としてペプチド上に基本的なトリマンノシルコア構造を有するペプチドを生産する、天然に存在する細胞を単離することにより、そのようなペプチドを生成することが可能である。次に選択したペプチドが唯一のグリカン構造としてペプチド上に基本的なトリマンノシルコア構造を有するように、選択するペプチドをコードするDNAを、DNAが転写、翻訳、そしてグリコシル化される細胞にトランスフェクトする。例えば機能的GnT−I酵素を欠く細胞は数種の糖ペプチドを生産するだろう。場合によってはこれらはトリマンノシルコアに結合したさらなる糖を伴わない糖ペプチドとなることもある。しかし別の場合では、生産されるペプチドはトリマンノシルコアに結合した2つのさらなるマンノース残基を有することができ、Man5グリカンを生じる。これも本発明の改造方法に望ましい出発原料である。そのようなグリカン構造の生成の具体例を本明細書に記載する。
c)あるいはペプチド上に唯一のグリカン構造として基本的なトリマンノシルコアまたはMan3GlcNAc4構造を有するペプチドが生産されるように、特異的なグリコシル化機構を付与するために細胞を遺伝的に工作することが可能である。選択したペプチドが基本的なトリマンノシルコア構造のみを含んでなる増加した数のグリカンを有するように、選択したペプチドをコードするDNAを、DNAが転写、翻訳、そしてグリコシル化される細胞にトランスフェクトする。例えばGnT−Iを欠くように遺伝的に工作されたある種の細胞は、基本的なトリマンノシルコア構造を有するグリカンを生産するか、あるいは細胞に依存して、結合した2つのさらなるマンノース残基が加えられたトリマンノシルコアを有するグリカン(Man5)を生産することができる。細胞がMan5グリカン構造を生産する時、細胞は2つのさらなるマンノース残基を開裂してトリマンノシルコアを生成するマンノシダーゼ3を発現するようにさらに遺伝的に工作されることができる。あるいはこのMan5グリカンはインビトロでマンノシダーゼ3とインキューベーションして同じ効果を有することが可能である。
d)b)およびc)での考察から、細胞は基本的なトリマンノシルコアまたはそれに結合したMan3GlcNAc4構造を有するペプチドのみを生産する必要はないことが容易に明らかである。むしろb)およびc)で記載した細胞が100%の基本的なトリマンノシルコア構造(すなわち、それに結合したさらなる糖を持たない)、あるいは100%のMan3GlcNAc4構造を有するペプチドを生産しなければ、細胞は実際には唯一のグリカン構造として基本的なトリマンノシルコア構造、またはMan3GlcNAc4構造を、それに結合したさらなる糖を有するこれらの構造に加えて組み合わせて有するペプチドの異種の混合物を生産する。結合したさらなる糖を有するトリマンノシルコアまたはMan3GlcNAc4構造を有するペプチドの比率は、1つの構造を有するペプチドの比率とは反対に、それらを生産する細胞に依存して変動するだろう。グリカンの複雑さ(すなわちトリマンノシルコアにどの糖がどれくらい結合しているか)も、それらを生産する細胞に依存して変動するだろう。
e)いったん基本的なトリマンノシルコアまたは1または2個のGlcNAc残基がそれに結合したトリマンノシルコアを有する糖ペプチドが上記のa)、b)またはc)に従い生産されれば、本発明に従い、さらなる糖分子をインビトロでトリマンノシルコア構造に加えて、所望のグリコシル化を有するペプチド(すなわち、インビトロでカスタマイズされたグリカン構造を有するペプチド)を生成する。
f)しかしすべてではないが幾らかの所望する糖を結合して含む基本的なトリマンノシルコアまたはMan3GlcNAc4構造を有するペプチドが生産される場合の時は、グリカン構造を基本的なトリマンノシルコアまたはMan3GlcNAc4構造に減少することなく、残りの所望の糖を付加することのみが必要である。したがって場合により、さらなる糖を結合したトリマンノシルコア構造を有するグリカン構造を有するペプチドは、改造の適当な出発原料である。
基本的なトリマンノシルコア糖ペプチドの単離
本発明の基本的なトリマンノシルコアまたはMan3GlcNAc4糖ペプチドは、必要ならばペプチド精製の分野で周知な技術を使用して単離し、そして精製することができる。適当な技術にはクロマトグラフィー技法、等電点電気泳動技法、超遠心技法等を含む。そのような任意の技法を使用して、本発明の組成物を調製することができ、ここで本発明の糖ペプチドは通常、細胞培養基内に見いだされる他のペプチドおよび他の成分から単離されている。精製の程度は例えば他のペプチドに関して90%または95%、あるいは一層高い、例えば98%となり得る。例えばDeutscher et al.(編集、1990、ペプチド精製に対する手引き(Guide to Peptide Purification)、Harcourt Brace Jovanovich、サンディエゴ)を参照にされたい。
グリカン1次構造の決定
N−結合糖ペプチドが細胞により生産される時、本明細書のいたるところで記載するように、これは他の糖部分をそれに付加する前に共通の、一般的には基本的なトリマンノシルコアまたはMan3GlcNAc4構造に減少されなければならないグリカン構造の異種の混合物を含んでなるかもしれない。どの糖を特定のグリカン構造から除去するべきであるかを正確に決定するために、1次グリカン構造を同定することが必要となる場合がある。グリカンの1次構造を決定するための技術は当該技術分野では周知であり、そして例えばMontreuil、「糖ペプチドの構造および生合成(Structure and Biosynthesis of Glycopeptides)」、医学的応用における多糖(Polysaccharides in Medicinal Applications)、第273〜327頁、1996、Severian Damitriu編集、マルセルデッカー、ニューヨーク州、に詳細に記載されている。したがって糖生物学の分野の当業者には、細胞により生産されたペプチド群を単離し、そしてそれに結合しているグリカンの構造(1つまたは複数)を決定することは単純な事柄である。例えば(i)加水分解、アセトリシス、ヒドラジン分解のような化学的開裂により、または亜硝酸のデアミネーションによりいずれかでグリコシド結合を分解し(splitting);(ii)メチル化を完成し、続いて加水分解またはメタノリシスを行い、そして部分的にメチル化された単糖のガス−液体クロマトグラフィーおよび質量分析を行い;そして(iii)エキソグリコシダーゼを使用して単糖間のアノマー結合を決定し、これはまた順次分解により1次グリカン構造の洞察も提供するための効率的な方法を利用することができる。特に質量分析および核磁気共鳴(NMR)分光法の技術、特に高磁場NMRはグリカン1次構造を決定するために成功裏に使用されてきた。
例示態様
N−結合グリコシル化の改造は、式1:
a、b、c、d、eおよびxは(独立して選択された)0、1または2であるが、ただしa、b、c、d、eおよびxから選択される少なくとも1つの員は1または2である、を参照にして最もよく説明される。
X3およびX5=|−GlcNAc−Gal−SA;
aおよびc=1;
d=0または1;
b、eおよびx=0
を有するように改造される。
X3およびX5は|−GlcNAc−Gal−SA;
aおよびc=1;
X4がGlcNAcであり;
b=1;
d=0または1;
eおよびx=0
を有するように改造される。
X3およびX5は
a、c、d=1;
b、eおよびx=0;
X6=フコース
を有するように改造される。
X3およびX5は|−GlcNAc−Gal−SA−R;
aおよびc=1または2;
d=0または1;
b、d、eおよびx=0;
ここでR=結合基
を有するように改造される。
X3およびX5は|−GlcNAc−Gal−(SA)であり;
aおよびc=1;
b、d、eおよびx=0
である。
X3およびX5は|−GlcNAcであり;
aおよびc=0または1;
b=0;
X6はフコースであり;
d=0、1または2;そして
eおよびx=0
である。
X3およびX5=|−Man−Man−(Man)0−1000;
aおよびc=1または2;
b、d、eおよびx=0
である。
この工程は図2、3および4で具体的に説明する。
B.O−結合グリカンの改造方法
O−グリコシル化は種々の単糖がO−グリコシド結合でヒドロキシアミノ酸へ結合していることが特徴である。O−グリコシル化は動物および植物界で広く行き渡った翻訳後修飾である。タンパク質にO−結合したグリカンの構造的複雑さは、N−結合グリカンのそれをはるかに越える。新たに翻訳されたペプチドのセリンまたはトレオニン残基は、ペプチドのGalNAcトランスフェラーゼによりゴルジのシスからトランス区画で修飾されるようになる。O−グリコシル化の部位はグリコシルトランスフェラーゼの配列特異性により決定されだけでなく、異なる基質部位間の競合およびグリカンを形成する原因となる他のグリコシルトランスフェラーゼとの競合により媒介される後成的調節によっても決定される。
例示態様
O−結合グリコシル化の改造は、式2を参照にして最もよく具体的に説明される:
X2は|−SA;または|−SA−SAであり;
fおよびn=0または1;
X10はSAであり;
m=0
を有するように改造される。
X2は|−SAであり;
X10はFucまたは|−GalNAc(Fuc)−Gal−SAであり;
fおよびn=1;
m=0
を有するように改造される。
X2は|−SA−Rであり;
f=1;
nおよびm=0
ここでRは結合基である
を有するように改造される。
X2=|−SA;
f=1;
mおよびn=0
である構造を有することが多い。
X2=H;
f=0または1;
nおよびm=0
である構造を有する。
|−AA−Man−Man1−2
を有する。Gemmill and Trimble(1999,Biochim.Biophys.Acta 1426:227−237)を参照にされたい。このようなO−結合グリカンをヒトでの使用に改造するために、グリカンをアミノ酸レベルで開裂し、そしてここから再構築することが好ましい。
C.複合糖質化(Glycoconjugation)、総論
本発明はグリコシル化または非グリコシル化ペプチドの結合物の調製法を提供する。本発明の結合物はペプチドと水溶性ポリマー、治療部分、診断部分、標的部分等のような多様な種との間で形成される。また提供されるのはリンカーアーム(linker arm)を介して一緒に連結された2以上のペプチドを含む結合物、すなわち多機能性結合物(multifunctional conjugate)である。本発明の多機能性結合物は、同じペプチドの2以上のコピー、または異なる構造および/または特性を持つ多様なペプチドの集合を含むことができる。
1.結合物(conjugate)
第1の観点では、本発明はペプチドと選択部分との間に結合物を提供する。ペプチドと選択部分との間の連結には、ペプチドと選択部分の間に挿入された完全なグリコシル連結基を含む。本明細書で検討するように、選択部分は、サッカリド単位に結合することができる本質的には任意の種であり、ペプチドに修飾された糖を付ける適切なトランスフェラーゼ酵素により認識される「修飾された糖」を生じる。修飾された糖のサッカリド成分は、ペプチドと選択部分との間に挿入された時、「完全なグリコシル連結基」となる。このグリコシル連結基は、選択部分を用いた修飾後に適切なトランスフェラーゼの基質となる単−またはオリゴ糖から形成される。
に相当する。「作用物質(agent)」は治療薬、生物活性剤、検出可能な標識、水溶性部分等である。この「作用物質」はペプチド、例えば酵素、抗体、抗原等であることができる。リンカーは任意の広い配列の上記連結基であることができる。あるいはリンカーは単結合または「ゼロ次リンカー(zero order linker)」でもよい。ペプチドの同一性には限界がない。ペプチドの例を図1に提供する。
2.修飾された糖
修飾されたグリコシル供与体種(「修飾された糖」)は好ましくは、修飾された糖ヌクレオチド、活性化された修飾された糖およびヌクレオチドでもなく活性化されてもいない単なるサッカリドである修飾された糖から選択される。任意の所望する炭水化物構造が本発明の方法を使用してペプチドに加えられる。典型的には構造は単糖であるが、本発明は修飾された単糖の糖の使用に限定されず;オリゴ糖および多糖も有用である。
D.ペプチド結合物
a)水溶性ポリマー
選択したペプチドの親水性は、アミン−、エステル−、ヒドロキシル−およびポリヒドロキシル−含有分子のような極性分子との結合により強化される。代表例には限定するわけではないがポリリシン、ポリエチレンイミン、ポリ(エチレングリコール)およびポリ(プロピレングリコール)を含む。好適な水溶性ポリマーは本質的に非−蛍光性であるか、あるいはアッセイで蛍光マーカーとして使用するためには不適当であるような最少量の蛍光を発する。天然に存在しない糖であるポリマーを使用してもよい。さらに他の物質(例えばポリ(エチレングリコール)、ポリ(プロピレン グリコール)、ポリ(アスパルテート)、生体分子、治療部分、診断部分等)の共有結合により修飾されている外は天然に存在する糖の使用も意図している。別の例示態様では、治療用の糖部分をリンカーアームに結合し、そして糖−リンカーアームを続いて本発明の方法を介してペプチドに結合する。
X、Y、W、U(独立して選択される)=O、S、NH、N−R’;
R’、R”’(独立して選択される)=アルキル、ベンジル、アリール、アルキルアリール、ピリジル、置換アリール、アリールアルキル、アシルアリール;
n=1〜2000;
m、q、p(独立して選択される)=0〜20
o=0〜20
Z=HO、NH2、ハロゲン、S−R”’、活性化エステル、
V=HO、NH2、ハロゲン、S−R”’、活性化エステル、活性化アミド、−糖−ヌクレオチド、タンパク質。
X、Y、W、A、B(独立して選択される)=O、S、NH、N−R’(CH2)l;
n、p(独立して選択される)=1〜2000;
m、q、o(独立して選択される)=0〜20
Z=HO、NH2、ハロゲン、S−R”’、活性化エステル、
V=HO、NH2、ハロゲン、S−R”’、活性化エステル、活性化アミド、−糖−ヌクレオチド、タンパク質。
b)水−不溶性ポリマー
本発明の結合物は1以上の水−不溶性ポリマーを含んでもよい。本発明のこの態様は、治療用ペプチドを制御された様式で送達する賦形剤としての結合物の使用により具体的に説明される。ポリマー性の薬剤送達系は当該技術分野では既知である。例えばDunn et al.、ポリマー性薬剤および薬剤送達系(POLYMERIC DRUG AND DRUG DELIVERY SYSTEMS)、ACSシンポジウムシリーズ、第469巻、アメリカ化学学会、ワシントン、D.C.1991を参照にされたい。当業者は実質的に任意の既知の薬剤送達系を本発明の結合物に応用できると考えるだろう。
c)生体分子
別の好適な態様では、修飾された糖は生体分子を持つ。さらに好適な態様では、生体分子は機能的タンパク質、酵素、抗原、抗体、核酸(例えばシングルヌクレオチドまたはヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチドおよび1−およびより多い鎖の核酸)、レクチン、レセプターまたはそれらの組み合わせである。
E.治療部分
別の好適な態様では、修飾された糖は治療部分を含む。当業者は治療部分と生体分子の範疇の間で重複する部分があると考えるだろう;多くの生体分子が治療特性または潜在性を有する。
F.修飾された糖の調製法
本発明の結合物を形成するために有用な修飾された糖を本明細書で検討する。この検討は説明の簡明さのために水溶性ポリマーで修飾された糖の調製に焦点をあてる。特にこの検討はポリ(エチレングリコール)部分を含む修飾された糖の調製に焦点をあてる。当業者は本明細書に記載する方法が修飾された糖の調製に広く応用可能であり、したがってこの検討は本発明の範囲を限定すると解釈すべきでないと考えるだろう。
(a)カルボキシル基およびそれらの種々の誘導体、限定するわけではないが、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、酸ハライド、アシルイミダゾール、チオエステル、p−ニトロフェニルエステル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび芳香族エステルを含む;
(b)例えばエステル、エーテル、アルデヒド等に転換できるヒドロキシル基;
(c)ハロアルキル基、ここでハライドは例えばアミン、カルボキシレートアニオン、チオールアニオン、カルバニオン、またはアルコキシドイオンのような求核性基に後で置き換わることができ、これによりハロゲン原子の官能基で新たな基の共有結合をもたらす;
(d)ディールス−アルダー反応に参加することができるジエノフィル基、例えばマレイミド基;
(e)後の誘導化が例えばイミン、ヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムのようなカルボニル誘導体の形成を介して、あるいはグリニャール付加またはアルキルリチウム付加のようなメカニズムを介して可能となるようなアルデヒドまたはケトン基;
(f)例えばスルホンアミドを形成するために、アミンとの後の反応のためのスルホニルハライド基;
(g)例えばジスルフィドに転換されるか、またはアルキルおよびアシルハライドと反応することができるチオール基;
(h)例えばアシル化、アルキル化または酸化され得るアミンまたはスルフヒドリル基;
(i)例えば付加環化、アシル化、マイケル付加等を受けることができるアルケン;および
(j)例えばアミンおよびヒドロキシル化合物と反応することができるエポキシド。
糖、ヌクレオチド糖および誘導体の精製
上記の方法により生成されたヌクレオチド糖および誘導体は、精製せずに使用することができる。しかし通常、生成物を回収することが好ましい。薄または厚層(thick layer)クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、または膜濾過のような標準的な周知技法を使用することができる。膜濾過を使用すること、より好ましくは逆浸透膜を使用することが好ましく、または回収のためにはこれから、そして本明細書に引用する技術文献で検討するように1以上のカラムクロマトグラフィー技術を使用することが好適である。例えば膜濾過(ここで膜は約3000〜約10,000の分子量カットオフを有する)を使用して、10,000Da未満の分子量を有する試薬についてタンパク質を取り出すために使用することができる。次に膜濾過または逆浸透を使用して塩を除去し、かつ/または生成物サッカリドを精製するために使用することができる(例えば国際公開第98/15581号パンフレットを参照にされたい)。ナノフィルター(nanofilter)膜は1種の逆浸透膜であり、これは使用する膜に依存して1価の塩を通すが、多価の塩および約100から約2,000ダルトンより大きい非電荷溶質は保持する。このように典型的な応用では、本発明の方法により調製されるサッカリドは膜内に保持され、そして混入する塩は通過する。
G.架橋性基
本発明の方法で使用するための修飾された糖の調製には、修飾基の糖残基への結合、そしてグリコシルトランスフェラーゼの基質となる安定な付加物の形成を含む。このように修飾基を糖へ結合するために架橋剤を使用することが好ましいことが多い。修飾基を炭水化物部分に結合するために使用することができる二官能性化合物の例には、限定するわけではないが二官能性ポリ(エチレングリコール)、ポリアミド、ポリエーテル、ポリエステル等を含む。炭水化物を他の分子に連結するための一般的取り組みは、技術文献にて知られている。例えば、Lee et al.,Biochemistry 28:1856(1989);Bhatia et al.,Anal.Biochem.178:408(1989);Janda et al.,J.Am.Chem.Soc.112:8886(1990)およびBednarski et al.、国際公開第92/18135号パンフレットを参照にされたい。以下の考察は反応基が新生の修飾された糖の糖部分上で良性(benign)として処置される。この考察に焦点をあてるのは具体的説明の明瞭性のためである。当業者はこの考察が修飾基上の反応基にも関連すると考えるだろう。
2.架橋試薬中の好適な特異的部位
a.アミノ−反応基
1つの好適な態様では、クロス−リンカー上のこの部位はアミノ−反応基である。アミノ−反応基の有用な非限定的例には、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)エステル、イミドエステル、イソシアネート、アシルハライド、アリールアジド、p−ニトロフェニルエステル、アルデヒドおよびスルホニルクロライドを含む。
b.スルフヒドリル−反応基
別の好適な態様では、部位はスルフヒドリル−反応性基である。スルフヒドリル−反応基の有用な非限定的例には、マレイミド、アルキルハライド、ピリジルジスルフィドおよびチオフタルイミドを含む。
c.カルボキシル−反応性残基
別の態様では、水および有機溶媒に可溶性のカルボジイミドをカルボキシル−反応試薬として使用する。これらの化合物は遊離のカルボキシル基と反応してプソイドウレアを形成し、次にこれは利用可能なアミンにカップリングしてアミド結合を形成することができる。カルボジイミドを用いてカルボキシル基を修飾する手順は、当該技術分野では周知である(Yamada et al.,Biochemistry 20:4836−4842,1981を参照にされたい)。
3.架橋試薬中の好適な非特異的部位
部位−特異的な反応性部分に加えて、本発明は糖を修飾基に連結するための非特異的な反応性基も企図する。
4.ホモ二官能性試薬
a.第一アミンと反応性のホモ二官能性クロスリンカー
アミン−反応性クロス−リンカーの合成、特性および応用は、技術文献で工業的使用のために記載されている(架橋の手順および試薬の総説については上記を参照にされたい)。多くの試薬が利用可能である(例えば、ピアスケミカル(Pierce Chemical)社、ロックフォード、イリノイ州;シグマケミカル社、セントルイス、モンタナ州;モレキュラープローブス社、ユージーン、オレゴン州)。
b.遊離スルフヒドリル基と反応性のホモ二官能性クロスリンカー
そのような試薬の合成、特性および応用は、技術文献に記載されている(架橋の手順および試薬の総説については上記を参照にされたい)。多くの試薬が市販されている(例えば、ピアスケミカル社、ロックフォード、イリノイ州;シグマケミカル社、セントルイス、モンタナ州;モレキュラープローブス社、ユージーン、オレゴン州)。
c.ホモ二官能性の光活性化可能なクロスリンカー
そのような試薬の合成、特性および応用は、技術文献に記載されている(架橋の手順および試薬の総説については上記を参照にされたい)。数種の試薬が市販されている(例えば、ピアスケミカル社、ロックフォード、イリノイ州;シグマケミカル社、セントルイス、モンタナ州;モレキュラープローブス社、ユージーン、オレゴン州)。
5.ヘテロ二官能性試薬
a.ピリジルジスルフィド部分を持つアミノ−反応性ヘテロ二官能性試薬
そのような試薬の合成、特性および応用は、技術文献に記載されている(架橋結合の手順および試薬の総説については上記を参照にされたい)。多くの試薬が市販されている(例えば、ピアスケミカル社、ロックフォード、イリノイ州;シグマケミカル社、セントルイス、モンタナ州;モレキュラープローブス社、ユージーン、オレゴン州)。
b.マレイミド部分を持つアミノ−反応性ヘテロ二官能性試薬
そのような試薬の合成、特性および応用は、技術文献に記載されている。マレイミド部分およびアミノ−反応性NHSエステルを持つヘテロ二官能性試薬の好適な非限定的例には、スクシンイミジルマレイミジルアセテート(AMAS)、スクシンイミジル3−マレイミジルプロピオネート(BMPS)、N−γ−マレイミドブチリルオキシスクシンイミドエステル(GMBS)N−γ−マレイミドブチリルオキシスルホスクシンイミドエステル(スルホ−GMBS)スクシンイミジル6−マレイミジルヘキサノエート(EMCS)、スクシンイミジル3−マレイミジルベンゾエート(SMB)、m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(MBS)、m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル(スルホ−MBS)、スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)−シクロヘキサン−1−カルボキシレート(SMCC)、スルホスクシンイミジル 4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(スルホ−SMCC)、スクシンイミジル 4−(p−マレイミドフェニル)ブチレート(SMPB)およびスルホスクシンイミジル 4−(p−マレイミドフェニル)ブチレート(スルホ−SMPB)を含む。
c.アルキルハライド部分を持つアミノ−反応性ヘテロ二官能性試薬
そのような試薬の合成、特性および応用は、技術文献に記載されている。アルキルハライド部分およびアミノ−反応性NHSエステルを持つヘテロ二官能性試薬の好適な非限定的例には、N−スクシンイミジル−(4−ヨードアセチル)アミノベンゾエート(SIAB)、スルホスクシンイミジル−(4−ヨードアセチル)アミノベンゾエート(スルホ−SIAB)、スクシンイミジル−6−(ヨードアセチル)アミノヘキサノエート(SIAX)、スクシンイミジル−6−(6−((ヨードアセチル)−アミノ)ヘキサノイルアミノ)ヘキサノエート(SIAXX)、スクシンイミジル−6−(((4−ヨードアセチル)−アミノ)−メチル)−シクロヘキサン−1−カルボニル)アミノヘキサノエート(SIACX)およびスクシンイミジル−4((ヨードアセチル)−アミノ)−メチルシクロヘキサン−1−カルボキシレート(SIAC)を含む。
d.開裂性リンカー基
さらなる態様では、リンカー基には開裂して糖残基から修飾基を放出することができる基が提供される。多くの開裂性基が当該技術分野では知られている。例えばJung et al., Biochem. Biophys. Acta 761: 152-162 (1983); Joshi et al., J. Biol. Chem. 265: 14518-14525 (1990); Zarling et al., J. Immunol. 124: 913-920 (1980); Bouizar et al., Eur. J. Biochem. 155: 141-147 (1986); Park et al., J. Biol. Chem. 261: 205-210 (1986); Browning et al., Immunol. 143: 1859-1867 (1989)を参照にされたい。さらに広範な開裂性の二官能性(ホモ−およびヘテロ−二官能性の両方)リンカー基がピアスのような供給元から市販されている。
e.修飾された糖のペプチドへの結合
修飾された糖は、結合を媒介する適切な酵素を使用してグリコシル化または非グリコシル化ペプチドに結合される。好ましくは修飾された供与体の糖(1つまたは複数)、酵素(1つまたは複数)および受容体ペプチド(1つまたは複数)の濃度は、受容体が消費されるまでグリコシル化が進行するように選択される。以下に検討する考察は、シアリルトランスルフェラーゼの内容について説明すると同時に、一般に他のグリコシルトランスフェラーゼ反応に応用することできる。
マンノース−6−ホスフェートでのペプチドの標的化
例示態様では、ペプチドを少なくとも1つのマンノース−6−ホスフェート部分で誘導化する。マンノース−6−ホスフェート部分はペプチドを細胞のリソソームに標的し、そして例えばリソソーム蓄積疾患(lysosomal storage disease)の治療に治療用タンパク質をリソソームに標的するために有用である。
II.本発明のペプチド/糖ペプチド
1つの態様では、本発明は基本的なトリマンノシルコアを主要なグリカン構造としてペプチドに結合して有する1つのペプチドの多数のコピーを含んでなる組成物を提供する。好適な態様では、ペプチドは治療用分子である。ペプチドの天然な形態は複雑なN−結合グリカンを含んでなることができ、あるいは高マンノースグリカンでよい。ペプチドは哺乳動物のペプチドでよく、そして好ましくはヒトのペプチドである。幾つかの態様では、ペプチドは免疫グロブリン、エリスロポエチン、組織型アクチベーターペプチドおよびその他からなる群から選択される(図1を参照にされたい)。
A.N−結合グルコシル化部位の作成または排除
本発明は、ペプチド上のグリカン鎖(1つまたは複数)の部位が天然なペプチドグリカン鎖から改変されたペプチドの使用を意図する。典型的にはN−結合グリカン鎖はアスパラギン残基で1次ペプチド構造に連結され、ここでアスパラギン残基は小胞体(ER)内の膜−結合グリコシルトランスフェラーゼにより認識されるアミノ酸配列内にある。典型的には1次ペプチド構造上の認識部位は配列アスパラギン−X−セリン/トレオニでンあり、ここでXはプロリンおよびアスパラギン酸を除く任意のアミノ酸であることができる。この認識部位は典型的なものであるが、本発明はさらに、N−結合鎖が天然なまたは組換えグリコシルトランスフェラーゼを使用して加えられた他の認識部位にN−結合グリカン鎖を有するペプチドを包含する。
B.O−結合グリコシル化部位の作成または排除
ペプチドにO−結合グリコシル化部位を付加することは、ペプチドの始めの1次アミノ酸配列に比べてペプチドの1次アミノ酸配列が1以上のさらなるO−結合グリコシル化部位を含むように、ペプチドの1次アミノ酸配列を改変させることにより都合よく行う。ペプチドにO−結合グリコシル化部位を加えることは、OH基が接近可能となり、そしてO−結合グリコシル化に利用できるようになるように、ペプチドの配列内に−OH基、好ましくはセリンまたはトレオニン残基を含んでなる1以上のアミノ酸種をペプチドに包含させることにより行うこともできる。ペプチド内のN−結合グリコシル化部位の改変の検討と同様に、ペプチドの1次アミノ酸配列は好ましくはヌクレオチドレベルで改変する。ペプチドをコードするDNA配列中の特別なヌクレオチドは、所望のアミノ酸が配列にコードされるように改変することができる。DNA中の突然変異(1つまたは複数)は好ましくは、上記のホスホロアミダイト法のDNA合成および部位指向的突然変異誘発法の技術のような当該技術分野で既知の方法を使用して作成される。
C.ペプチドの化学合成
本発明に有用なペプチドの1次構造は細胞に基づく発現系で最も効率的に生成され得るが、ペプチドが合成的に生成できることも本発明の範囲内である。ペプチドの化学合成は当該技術分野では周知であり、そして限定するわけてはないが段階的な固相合成、および溶液中または固相上でのフラグメント縮合を含む。古典的な段階的固相合成には、所望のペプチド鎖のカルボキシ−末端アミノ酸に対応するアミノ酸を固体支持体に共有結合し、そしてペプチド鎖を、活性化カルボキシル基を有する活性化アミノ酸誘導体の段階的カップリングにより、アミノ末端に向けて延長することを含む。完全に保護された固相結合ペプチド鎖の集成体が完成した後、ペプチド−固相の共有結合を適当な化学により開裂し、そして保護基を除去して生成物であるペプチドを得る。R.Merrifield、固相ペプチド合成:テトラペプチドの合成(Solid Phase Peptide Synthesis:The Synthesis of Tetrapeptide)、J.Am.Chem.Soc.,85:2149−2154(1963)を参照にされたい。より長いペプチド鎖ほど、高純度の十分に規定された生成物を得ることが難しくなる。複雑な混合物の生産のために、段階的な固相合成法にはサイズに限界がある。一般に100の連続するアミノ酸残基またはそれ以上の十分に規定されたペプチドが、段階的な固相合成を介して日常的に調製されることはない。
D.翻訳後修飾
当業者はペプチドがN−結合および/またはO−結合グリカンを付加される上に、翻訳後修飾も受け得ると考えるだろう。グリコシル化以外の翻訳後修飾を有するペプチドは、ペプチドの所望する生物学的活性または機能を保持または改善するかぎり、本発明でペプチドとして使用できることを意図している。そのような翻訳後修飾は通常、インビボで起こる天然な修飾、またはペプチドにインビトロで行われる操作された修飾であることができる。意図する既知の修飾には限定するわけではないがアセチル化、アシル化、ADP−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋結合、環化、ジスルフィド結合の形成、脱メチル化、共有架橋結合の形成、システインの形成、ピログルタメートの形成、ホルミル化、ガンマカルボキシル化、グリコシル化、GPIアンカーの形成、ヒドロキシル化、ヨード化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセッシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫黄化、アルギニレーションのようなトランスファー−RNAが媒介するアミノ酸のペプチドへの付加、およびユビキチン化を含む。多くのこれらの修飾を行うために使用され得る酵素は当該技術分野では周知であり、そして中でもベーリンガーマンハイム(Boehringer Mannheim)(インディアナポリス、イリノイ州)およびシグマケミカル社(セントルイス、モンタナ州)のような会社から市販されている。
E.融合ペプチド/ペプチド
本発明に有用なペプチドは融合ペプチドを含んでなることができる。融合ペプチドは2つのペプチドの生物学的および/または機能的特性が1つのペプチド分子内に組み合わされることが望まれる場合、特に有利である。そのような融合ペプチドは、治療用および工業的応用の新規かつ有用な分子を作成するために、天然には見いだされない生物学的活性および機能の組み合わせを提示することができる。問題の生物学的活性には限定するわけではないが酵素活性、レセプターおよび/またはリガンド活性、免疫原性モチーフおよび構造的ドメインを含む。
F.より小さな「生物学的に活性な」分子の生成
本発明で使用するペプチドは天然なペプチドの変異体でよく、ここで天然なペプチドのフラグメントが完全長の天然なペプチドの代わりに使用される。さらにプレ−プロ−およびプレ−ペプチドを企図する。変異体ペプチドは天然なペプチドよりもサイズが小さくてもよく、そしてより大きなペプチドの1以上のドメインを含んでなってもよい。特別なペプチドドメインの選択は、ペプチド中の特定のドメインの生物学的活性が望まれるが、ペプチドの他のドメインの生物学的活性は望まない時に有利となり得る。またペプチドの所望する治療的効果を強化することができるペプチドの短縮化および内部削除も含む。そのような任意な形のペプチドは、ペプチドの所望する活性が保存される限り、本発明に有用となることを意図している。
G.新規ペプチドの生成
本発明のペプチドは天然なペプチドの1次配列に由来するものでよく、または当業者に知られている多くの手段を使用して工作することができる。そのように工作したペプチドは、天然なペプチドに比べて強化された、または新規な特性から設計され、かつ/または選択されることができる。例えばペプチドは、上昇した酵素反応速度、上昇したまたは低下した基質もしくはリガンドへの結合親和性、上昇または低下したレセプターへの結合親和性、基質、リガンド、レセプターまたは他の結合パートナーに対する改変された特異性、上昇または低下したインビトロおよび/またはインビボの安定性、あるいは動物において上昇または低下した免疫原性を有するように工作することができる。
H.突然変異
1.合理的な設計の突然変異
本発明の方法に有用なペプチドは、所望する生物学的活性または機能を強化し、ペプチドの望ましくない特性を縮小し、かつ/またはペプチドに新規活性または機能を加えるために突然変異させることができる。「合理的なペプチド設計」はそのような改変されたペプチドを生成するために使用することができる。いったんペプチドのアミノ酸配列および構造を知り、そして所望する突然変異を計画すれば、突然変異は突然変異させることを望むアミノ酸残基をコードする対応する核酸コドンに対して最も都合良く作成することができる。当業者は一般的(universal)な遺伝子コード、および選択した発現系でのコドン優先性の知識に基づき、どのように核酸配列を改変すべきかを容易に決定することができる。コドン中の突然変異は翻訳中にペプチドに重合化されるアミノ酸残基を変化させるために作ることができる。あるいはコドンは対応するコードされるアミノ酸残基は同じであるが、コドンの選択が所望のペプチド発現系により適するように突然変異させることができる。例えばシス−残基を別のアミノ酸に置き換えて成熟ペプチドからジスルフィド結合を除去してもよく、触媒ドメインを突然変異させて生物学的活性を改変してもよく、そして一般にペプチドのアイソフォームを工作することができる。そのような突然変異はとりわけ点突然変異、削除、挿入および短縮であることができる。
2.ランダム変異導入(Random mutagenesis)技術
本発明の方法に有用な新規ペプチドは、核酸のコード配列にランダムな突然変異を導入する技術を使用して生成することができる。次いで核酸は望ましい発現系で発現され、そして生成したペプチドを問題の特性について評価する。ランダムな突然変異をDNA配列に導入するための技術は当該技術分野では周知であり、そしてPCR突然変異誘発法、飽和(saturation)突然変異誘発法および縮重オリゴヌクレオチド法を含む。Sambrook and Russell(2001、モレキュラークローニング、ア ラボラトリーアプローチ、コールドスプリングハーバー出版、コールドスプリングハーバー、ニューヨーク州)およびAusubel et al.(2002、分子生物学の現在の手法(Current Protocols in Molecular Biology)、ジョン ウィリー&サンズ、ニューヨーク州)を参照にされたい。
a.方向付けされる進化(Directed evolution)
本発明の方法で有用なペプチドは、「方向付けされる進化」の技術を使用して生成することもできる。ペプチドの構造の知識を必要とする部位指向的突然変異誘発技術とは対照的に、今ではペプチドの構造的特徴の知識無しで改善された特性を持つペプチドが得られる突然変異のライブラリーを作成する方法が存在する。これらの方法は一般に「方向付けされる進化」の技術として知られ、そして問題のペプチドをコードする核酸配列を循環的(recursive round)な突然変異、スクリーニングそして増幅に供する点でこれまでのランダムな変異誘導手順とは異なる。
b.DNAシャフリング(shuffling)
本発明の方法に有用な新規ペプチドは、遺伝子−シャフリング、モチーフ−シャフリング、エキソン−シャフリングおよび/またはコドン−シャフリング(集合的に「DNAシャフリング」と呼ぶ)を使用して生成することもできる。DNAシャフリング技術は本発明に有用なペプチドの活性をモジュレートするために使用することができ、そして改変した活性を有するペプチドを生成するために使用することができる。一般に米国特許第5,605,793号;同第5,811,238号;同第5,830,721号;同第5,834,252号;および同第5,837,458号明細書、およびStemmer et al. (1994, Nature 370(6488):389-391); Crameri et al. (1998, Nature 391 (6664): 288-291); Zhang et al. (1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(9): 4504-4509); Stemmer et al. (1994, Proc. Natl. Acad. Sci USA 91 (22): 10747-10751), Patten et al. (1997, Curr. Opinion Biotechnol. 8: 724-33); Harayama, (1998, Trends Biotechnol. 16(2): 76-82); Hansson, et al., (1999, J. Mol. Biol. 287:265-76); and Lorenzo and Blasco (1998, Biotec hniques 24(2): 308-13)
を参照にされたい(これら各々は、引用により本明細書に編入する)。
c.スクリーニング手順
「進化」の各循環後、突然変異した遺伝子により発現された所望のペプチドを問題の特性についてスクリーニングする。次いで「候補」遺伝子を増幅し、そして次回のDNAシャフリング用にプールする。使用するスクリーニング手順は、「進化」したペプチドおよび問題の特性に高度に依存する。中でもとりわけペプチド安定性、生物学的活性、抗原性のような特性は、当該技術分野で周知な手順を使用して選択することができる。本発明の方法に有用な好適ペプチドの生物学的活性に関する個々のアッセイは、本明細書のいたるところに記載する。
d.技術の組み合わせ
当業者には突然変異および選択の上記技術は、本発明の方法に有用な最高に可能なペプチド分子を生成するために、互いに、そしてさらなる手順と組み合わせることができると考えるだろう。すなわち本発明はペプチドの生成に関して任意の1つの方法に限定されることはなく、そして本明細書に記載するありとあらゆる方法論を包含すると解釈すべきである。例えば点突然変異を核酸配列に導入する手順を最初に行い、続いて循環的DNAシャフリング、選択および増幅を行うことができる。初期の点突然変異の導入を使用して、それを欠く遺伝子群に多様性を導入し、次回のDNAのシャフリングおよびスクリーニングにより有利な点突然変異を選択し、そして組み合わせることができる。
III.グリコシダーゼおよびグリコトランスフェラーゼ
A.グリコシダーゼ
グリコシダーゼは受容体分子として水を使用し、そしてそのままで典型的なグリコシド−加水分解酵素であるグリコシルトランスフェラーゼである。グリコシダーゼは、反応混合物の熱力学または動力学を制御することによりインビトロでグリコシド結合を形成するために使用することができる。変更された反応条件でも、グリコシダーゼ反応はうまく作用することが難しく、そしてグリコシダーゼは可逆的なトランスグリコシラーゼ反応および競合する加水分解反応の結果、低い合成収量を与える傾向がある。
B.グリコシルトランスフェラーゼ
グリコシルトランスフェラーゼは活性化糖(供与体NDP−糖)のタンパク質、糖ペプチド、脂質または糖脂質への、あるいは成長しているオリゴ糖の非還元末端への付加を段階的様式で触媒する。N−結合糖ペプチドは、トランスフェラーゼおよび脂質−結合オリゴ糖供与体Dol−PP−NAG2Glc3Man9をenブロック転移で、続いてコアの改作を介して合成される。この場合、「コア」サッカリドの性質は後の結合とは幾分異なる。大変多数のグリコシルトランスフェラーゼが当該技術分野で知られている。
1.フコシルトランスフェラーゼ
幾つかの態様では、本発明の方法で使用するグリコシルトランスフェラーゼは、フコシルトランスフェラーゼである。フコシルトランスフェラーゼは当業者に知られている。フコシルトランスフェラーゼの例には、L−フコースをGDP−フコースから受容体の糖のヒドロキシ部位へ転移する酵素を含む。非−ヌクレオチド糖から受容体へ転移するフコシルトランスフェラーゼも本発明で使用される。
2.ガラクトシルトランスフェラーゼ
別の態様群では、グリコシルトランスフェラーゼはガラクトシルトランスフェラーゼである。ガラクトシルトランスフェラーゼの例にはα(1,3)ガラクトシルトランスフェラーゼ(E.C.No.2.4.1.151、Dabkowski et al.,Transplant Proc.25:2921(1993)およびYamamoto et al.,Nature345:229−233(1990)を参照にされたい)、ウシ(GenBank j04989、Joziasse et al.,J.Biol.Chem.264:14290−14297(1989))、マウス(GenBank m26925;Larsen et al.,Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 86:8227−8231(1989)、ブタ(GenBank L36152;Strahan et al.,Immunogenetics 41:101−105(1995)を含む。別の適当なα1,3ガラクトシルトランスフェラーゼは、血液のB抗原群の合成に関与するものである(E.C.2.4.1.37、Yamamoto et al.,J.Biol.Chem.265:1146−1151(1990)(ヒト))。
3.シアリルトランスフェラーゼ
シアリルトランスフェラーゼは、組換え細胞および本発明の反応混合物に有用な別の種類のグリコシルトランスフェラーゼである。本発明の使用に適するシアリルトランスフェラーゼの例には、ST3GalIII(例えばラットまたはヒトST3GalIII)、ST3GalIV、ST3GalI、ST6GalI、ST3GalV、ST6GalII、ST6GalNAcI、ST6GalNAcIIおよびST6GalNAcIIIを含む(本明細書で使用するシアリルトランスフェラーゼの命名法は、Tsuji et al.,Glycobiology,6:v−xiv(1996)に記載されている)。α(2,3)シアリルトランスフェラーゼ(EC2.4.99.6)と呼ぶα(2,3)シアリルトランスフェラーゼの例は、シアル酸をGalβ1→3Glc二糖またはグリコシドの非還元末端のGalへ転移する。Van den Eijnden et al.,J.Biol.Chem.256:3159(1981)、Weinstein et al.,J.Biol.Chem.257:13845(1982)およびWen et al.,J.Biol.Chem.267:21011(1992)を参照にされたい。別の例のα2,3シアリルトランスフェラーゼ(EC2.4.99.4)は、シアル酸を二糖またはグリコシドの非還元末端のGalへ転移する。Rearick et al.,J.Biol.Chem.254:4444(1979)およびGillespie et al.,J.Biol.Chem.267:21004(1992)を参照にされたい。さらなる酵素の例にはGal−β−1,4−GlcNAcα−2,6−シアリルトランスフェラーゼを含む(Kurosawa et al.Eur.J.Biochem.219:375−381(1994)を参照にされたい)。
4.他のグリコシルトランスフェラーゼ
当業者は他のグリコシルトランスフェラーゼを、シアリルトランスフェラーゼについて詳細に記載したように同様なトランスフェラーゼサイクルで置き換え得ることができると理解するだろう。特にグリコシルトランスフェラーゼは例えばグルコシルトランスフェラーゼ、例えばAlg8(Stagljov et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:5977(1994))またはAlg5(Heesen et al.,Eur.J.Biochem.224:71(1994))であることもできる。
B.スルホトランスフェラーゼ
本発明は、例えばヘパリン、硫酸ヘパラン、カラゲニン(carragenen)のような硫黄化多糖および関連化合物を含む硫黄化した分子を含むペプチドの生産法を提供する。適当なスルホトランスフェラーゼには例えば、コンドロイチン−6−スルホトランスフェラーゼ(Fukuta et al.,J.Biol.Chem.270:18575−18580(1995)により記載されたニワトリcDNA;GenBank寄託番号D49915)、グルコサミノグリカンN−アセチルグルコサミンN−デアセチラーゼ/N−スルホトランスフェラーゼ1(Dixon et al.,Genomics 26:239−241(1995);UL18918)、およびグルコサミノグリカンN−アセチルグルコサミンN−デアセチラーゼ/N−スルホトランスフェラーゼ2(Orellana et al.,J.Biol.Chem.269:2270−2276(1994)およびEriksson et al.,J.Biol.Chem.269:10438−10443(1994)に記載されたマウスcDNA;GenBank寄託番号U2304に記載されたヒトcDNA)を含む。
C.細胞−結合グリコシルトランスフェラーゼ
別の態様では、本発明の方法で採用する酵素は細胞−結合グリコシルトランスフェラーゼである。多くの可溶性グリコシルトランスフェラーゼが知られているが(例えば米国特許第5,032,519号明細書を参照にされたい)、グリコシルトランスフェラーゼは細胞に付随する時は一般に膜に結合している状態である。これまでに研究された多くの膜に結合酵素は内在性のタンパク質であると考えられ;すなわちそれらは超音波により膜から放出されず、そして可溶化に界面活性剤を要する。表面のグリコシルトランスフェラーゼは脊椎動物および無脊椎動物の細胞上の表面で同定され、そしてこれら表面のトランスフェラーゼが生理学的条件下で触媒活性を維持していることも認識された。しかし細胞表面のグリコシルトランスフェラーゼのより認識されている機能は細胞間の認識である(Roth,1990,超細胞現象に対する分子的取り組み(Molecular Approaches to Supracellular Phenomena)。
D.融合酵素
別の例示態様では、本発明の方法は所望の糖ペプチド結合物の合成に関与する1より多くの酵素活性を有する融合ペプチドを利用する。融合ペプチドは例えば、アクセサリー酵素の触媒的に活性なドメインに連結されたグリコシルトランスフェラーゼの触媒的に活性なドメインからなることができる。アクセサリー酵素の触媒ドメインは、例えばグリコシルトランスフェラーゼの供与体であるヌクレオチド糖の形成における工程を触媒するか、あるいはグリコシルトランスフェラーゼサイクルに関与する反応を触媒することができる。例えばグリコシルトランスフェラーゼをコードするポリヌクレオチドはフレイム内で、ヌクレオチド糖合成に関与する酵素をコードするポリヌクレオチドに結合され得る。生成した融合ペプチドは次いでヌクレオチド糖合成を触媒するだけでなく、アクセプター分子への糖部分の転移も触媒する。融合ペプチドは1つの発現可能なヌクレオチド配列に連結された2以上のサイクル酵素であることができる。別の態様では融合ペプチドは2以上のグリコシルトランスフェラーゼの触媒的に活性なドメインを含む。例えば米国特許5,641,668第号明細書を参照にされたい。本発明の修飾された糖ペプチドは、様々な適切な融合ペプチドを利用して容易に設計し、そして製造することができる(例えば国際公開第99/31224号パンフレットとして1999年6月24日に公開されたPCT特許出願PCT/CA98/01180を参照にされたい)。
E.固定化酵素
細胞に結合した酵素に加えて、本発明は固体および/または可溶性支持体上に固定化された酵素の使用も提供する。例示態様では、本発明の方法に従い完全なグリコシルリンカーを介してPEGに結合されたグリコシルトランスフェラーゼを提供する。PEG−リンカー−酵素結合物は、場合により固体支持体に結合される。本発明の方法において固体に支持された酵素の使用は、反応混合物の処理および反応生成物の精製を簡単にし、そしてまた酵素の容易な回収を可能とする。このグリコシルトランスフェラーゼ結合物は本発明の方法に利用する。他の酵素および支持体の組み合わせも当業者には明らかであろう。
F.グリコシルトランスフェラーゼの突然変異誘発法
本発明の方法で使用するグリコシルトランスフェラーゼ、シアリルトランスフェラーゼ、スルホトランスフェラーゼおよび任意の他の酵素の新規形態は、これまでに記載した任意の方法ならびに当該技術分野で周知の他の方法を使用して作成することができる。特に興味深いのは、改変された受容体特異性および/または供与体特異性を持つトランスフェラーゼである。また興味深いのは、中でもより高い転換速度およびより高い安定性を持つ酵素である。
IV.インビトロおよびインビボの発現系
A.糖ペプチドを生産するための細胞
グリコシルトランスフェラーゼの作用はペプチドのグリコシル化に重要であり、すなわち所定の細胞型での1組のグリコシルトランスフェラーゼの発現における差異は、その細胞で生産される所定のペプチドのグリコシル化パターンに影響を及ぼす。宿主細胞に依存的なペプチドのグリコシル化の総説に関しては、Kabata and Takasaki、「細胞表面の炭水化物の構造および生合成(Structure and Biosynthesis of Cell Surface Carbohydrates)」、細胞表面の炭水化物および細胞生育(Cell Surface Carbohydrates and Cell Development)で、1991、第1〜24頁、編集.Minoru Fukuda、CRC出版、ボカ ラトン、フロリダ州を参照にされたい。
B.真菌および酵母
酵母で生産されたペプチドはグリコシル化されており、そしてそこに存在するグリカン構造は主に高マンノース構造である。N−グリカンの場合では、酵母で生産されたグリカン構造は、9以上ものマンノース残基を含むことができ、この残基はそれに結合したさらなる糖を含んでも、含まなくてもよい。酵母細胞により生産されるペプチド上のこの型のグリカンの例を、図5の左側に示す。マンノース残基の番号およびそれに結合したさらなる糖の型および複雑さに関係なく、酵母細胞で生産されたペプチドの成分としてN−グリカンは、図5に示すトリマンノシルコア構造を含んでなる。酵母細胞で生産されたペプチド上のグリカン構造が高マンノース構造である時、当業者が利用可能なマンノシダーゼ酵素を使用してグリカンのトリマンノシルコアを含んでなる残基を除き、分子からすべてのマンノース残基をインビトロで除去することは単純なことであり、これにより結合した基本的なトリマンノシルコア構造を有するペプチドを生成する。ここで今、当該技術分野で利用可能な技術を使用し、そして本開示から着手すれば、インビトロで酵素的にさらなる糖部分を基本的なトリマンノシルコア構造に加え、所望のグリカン構造をトリマンノシルコアに結合して有するペプチドを生成することは簡単である。同様に酵母細胞により生産されたペプチドが、結合した他の複雑な糖に加えて高マンノース構造を含んでなる時、余分なマンノース残基を含めさらなる糖のすべてを酵素的に開裂して基本的なトリマンノシルコア構造に到達することは簡単な事柄である。いったん基本的なトリマンノシルコアが生成されれば、所望のグリコシル化を有するペプチドの生成は本明細書に提供する指針に従い可能となる。
1.サッカロミセス(Saccharomyces)
サッカロミセス(Saccharomyces)では、ペプチドを生産するために使用する適当な酵母ベクターにはYRp7(Struhl et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA76:1035−1039,1978)、YEp13(Broach et al.,Gene 8:121−133,1979)、POTベクター(Kawasaki et al.,米国特許第4,931,373号明細書、これは引用により本明細書に編入する)、pJDB249およびpJDB219(Beggs,Nature 275:104−108,1978)およびそれらの誘導体を含む。酵母での使用に好適なプロモーターは、酵母の解糖遺伝子の発現に関するプロモーター(Hitzeman et al.,J.Biol.Chem.255:12073−12080,1980;Alber and Kawasaki,J.Mol.Appl.Genet.1:419−434,1982;Kawasaki,米国特許第4,599,311号明細書)、またはアルコールデヒドロゲナーゼ遺伝子(Young et al.、化学品のための微生物の遺伝子工学(Genetic Engineering of Microorganisms for Chemicals)、Hollaender et al.,(編集)、第355頁、プレナム出版、ニューヨーク、1982;Ammerer,Meth.Enzymol.101:192−201,1983)、およびADH2−4cプロモーター(Russell et al.,Nature 304:652−654,1983;Irani and Kilgore,米国特許出願第07/784,653号明細書、カナダ国特許第1,304,020号明細書および欧州特許第284 044号明細書、これらは引用により本明細書に編入する)を含む。発現単位は転写ターミネーターも含むことができる。好適な転写ターミネーターはTPI1ターミネーター(Alber and Kawasaki,同上)である。
2.ピヒア
組換えペプチドの生産のための宿主としてピヒア メタノリカ(Pichia methanolica)の使用は、PCT出願、国際公開第97/17450号、同第97/17451号、同第98/02536号および同第98/02565号パンフレットに開示されている。P.メタノリカ(methanolica)の形質転換に使用するDNA分子は一般に、形質転換前に好ましくは直線化される二本鎖の環状プラスミドとして調製される。P.メタノリカ(methanolica)でのペプチド生産には、プラスミド中のプロモーターおよびターミネーターは、P.メタノリカ(methanolica)のアルコール利用遺伝子(AUG1またはAUG2)のようなP.メタノリカ(methanolica)遺伝子のものであることが好ましい。他の有用なプロモーターにはジヒドロキシアセトンシンターゼ(DHAS)、ギ酸デヒドロゲナーゼ(FMD)およびカタラーゼ(CAT)遺伝子のもの、ならびに米国特許第5,252,726号明細書に開示されているものを含む。DNAの宿主染色体への組み込みを容易にするために、宿主DNA配列により両末端を挟まれたプラスミドの全発現セグメントを有することが好ましい。ピヒア メタノリカ(Pichia methanolica)での使用に好適な選択マーカーは、ホスホリボシル−5−アミノイミダゾールカルボキシラーゼ(AIRC;EC4.1.1.21)をコードするP.メタノリカ(methanolica)ADE2遺伝子であり、これはade2宿主細胞がアデニンの不存在下で成長することを可能とする。メタノールの使用を最少にすることが望まれる大規模な工業的方法には、両方のメタノール利用遺伝子(AUG1およびAUG2)が削除されている宿主細胞が好ましい。分泌するペプチドの生産には、液胞プロテアーゼ遺伝子(PEP4およびPRB1)を欠く宿主細胞が好適である。目的のペプチドをコードするDNAを含むプラスミドを、P.メタノリカ(methanolica)細胞に導入することを容易にするために、電気穿孔を使用する。指数的に減少する、2.5〜4.5kV/cm、好ましくは約3.75kV/cmの場の強さを有するパルス電場、および1〜40ミリ秒、最も好ましくは約20ミリ秒の時間定数(t)を使用して、電気穿孔によりP.メタノリカ(methanolica)細胞を形質転換することが好ましい。抗体フラグメントの大規模生産のためのピヒア パストリス(Pichia pastoris)の使用に関する総説は、Fischer et al.(1999,Biotechnol.Appl Biochem.30(Pt2):117−120)を参照にされたい。
3.アスペルギルス(Aspergillus)
アスペルギルス(Aspergillus)種でペプチドを発現させる方法は当該技術分野では周知であり、それらには限定するわけではないが引用により全部、本明細書に編入するCarrez et al., 1990, Gene 94: 147-154; Contreras, 1991, Bio/Technology 9:378-381; Yelton et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 1470-1474; Tilburn et al., 1983, Gene 26: 205-221; Kelly and. Hynes, 1985, EMBO J. 4:475-479; Ballance et al., 1983, Biochem. Biophys. Res. Comm. 112: 284-289; Buxton et al., 1985, Gene 37: 207-214, and U.S. Pat. No. 4,935,349に記載されているものを含む。アスペルギルス(Aspergillus)で有用なプロモーターの例は、米国特許第5,252,726号明細書に見いだされる。ペプチドの発現に有用なアスペルギルス(Aspergillus)の株は、米国特許第4,935,349号明細書に見いだされる。外因性ペプチドの工業的生産は、アスペルギルス ニガー(Aspergillus niger)およびアスペルギルス オリーゼ(Aspergillus oryzae)についてノボエンザイム(Novoenzymes)から入手可能である。
4.トリコデルマ(Trichoderma)
トリコデルマ(Trichoderma)は所望のペプチドを発現させるために、他の種の組換え宿主細胞に優るある一定の利点を有する。この微生物は大量に成長させることが容易であり、そしてグリコシル化する能力を有し、そして組換え哺乳動物ペプチドを培地に高い収量で効率よく分泌し、ペプチドの単離を比較的容易とする。さらに発現したペプチド上のグリコシル化パターンは、他の系で発現されるものよりもヒトペプチドに類似している。しかしこれらの細胞から発現したペプチド上のグリカン構造にも差異が存在する。例えば末端シアル酸残基は、グリカン構造の末端のこれらの部分の存在が哺乳動物の血流からペプチドの排除を遅らせるので、哺乳動物系におけるペプチドの治療的機能に対して重要である。シアリル化分子が生物学的半減期を上昇させる背後にあるメカニズムは、レクチンによるそれらの認識の低下にあると考えられる(Drickamer,1988,J.Biol.Chem.263:9557−9560)。しかし一般に真菌細胞は末端シアル酸残基をペプチド上のグリカンに加えず、故に真菌細胞で合成されたペプチドはシアル酸が除かれている。本発明に従い、この欠如は本明細書のいたるところに詳細に記載する本発明のインビトログリカン改造方法を使用して補修する(remedied)ことができる。
5.クルイベロミセス(Kluyveromyces)
クルイベロミセス(Kluyveromyces)属に属する酵母は、組換えペプチドの生産に宿主微生物として使用されてきた。この属の酵母により生産されるペプチドは特にキモシン(欧州特許第96430号明細書)、タウマチン(欧州特許第96910号明細書)、アルブミン、インターロイキン−1β、TPA、TPA、TIMP(欧州特許第361991号明細書)および治療的機能を有するアルブミン誘導体(欧州特許第413622号明細書)である。クルイベロミセス(Kluyveromyces)属の中で特に興味深い種にはK.ラクティス(lactis)を含む。
6.クリソポリウム(Chrysoporium)
真菌の属であるクリソポリウム(Chrysoporium)は最近、外来組換えペプチドの発現に使用された。外来ペプチドを発現するために当業者がクリソポリウム(Chrysoporium)を使用することができる手順の記載は、国際公開第00/20555号明細書に見いだされる(これは引用により全部、本明細書に編入する)。発現系に特に適する種は限定するわけではないが、C.ボトリオイデス(botryoides)、C.カルミカエリー(carmichaelii)、C.クラッシツニカタム(crassitunicatum)、C.ヨーローパ(europae)、C.エボルセアンヌイ(evolceannui)、F.ファスチジウム(fastidium)、C.フィリホルメ(filiforme)、C.ゲロギエ(gerogiae)、C.グロビフェラム(globiferum)、C.グロビフェラム 変種 アーチクラタム(globiferum var.articulatum)、C.グロビフェラム 変種 ニベウム(globiferum var.niveum)、C.ヒルンド(hirundo)、C.ヒスパニカム(hispanicum)、C.ホルミー(holmii)、C.インジカム(indicum)、C.イノプス(inops)、C.ケラチノフィラム(keratinophilum)、C.クレイセリー(kreiselii)、C.クズロビアナム(kuzurovianum)、C.リグノラム(lignorum)、C.ロバタム(lobatum)、C.ラックノヴェンセ(lucknowense)、C.ラックノヴェンセ(lucknowense)Garg27K、C.メディウム(medium)、C.メディウム 変種 スピッセスセンス(medium var.spissescens)、C.メフィチカム(mephiticum)、C.メルダリウム(merdarium)、C.メルダリウム 変種 ロゼウム(merdarium var.roseum)、C.マイナー(minor)、C.パンニコーラ(pannicola)、C.パルバム(parvum)、C.パルバム 変種 クレセンス(parvum var.crescens)、C.ピロサム(pilosum)、C.ペオドメルデリウム(peodomerderium)、C.ピリホルミス(pyriformis)、C.クィーンズランディカム(queenslandicum)、C.シグレリ(sigleri)、C.スルフレウム(sulfureum)、C.シンクロナム(synchronum)、C.トロピカム(tropicum)、C.ウンダラタム(undulatum)、C.バレレナレンス(vallenarense)、C.ベスペルチリウム(vespertilium)およびC.ゾナタム(zonatum)を含む。
7.その他
シュワニオマイセス(Schwanniomyces)を形質転換する方法は欧州特許第394538号明細書に開示されている。アクレモニウム クリソゲナム(Acremonium chrysogenum)を形質転換する方法は、米国特許第5,162,228号明細書に開示されている。ニューロスポーラ(Neurospora)を形質転換する方法は、米国特許第4,486,533号明細書に開示されている。またシゾサッカロミセス ポンベ(Schizosaccharomyces pombe)に特異的な発現系も知られている(欧州特許第385391号明細書)。分裂酵母シゾサッカロミセス ポンベ(Schizosaccharomyces pombe)でペプチドを発現させるための一般的方法は、Giga−Hama and Kumagai(1997、分裂酵母:シゾサッカロミセス ポンベでの外来遺伝子発現(Foreign gene expression in fission yeast:Schizosaccharomyces pombe)、スプリンガー、ベルリン)に見いだすことができる。
C.哺乳動物系
上記のように、哺乳動物細胞は典型的にはトリマンノシルコアに結合したさらなる糖の数および配列について変動するN−グリカン構造のヘテロロガスな混合物を生産する。典型的には哺乳動物細胞は図4右側に示すような複雑なグリカン構造を有するペプチドを生産する。本発明の方法を使用して、最初に1次グリカン構造を同定し、次にグリカン構造を改造するためにはどの糖が除去されるなけれければならないかを決定することにより、哺乳動物細胞で生産されたペプチドをインビトロで改造して、所望のグリコシル化を有するペプチドを生成することができる。本明細書で検討するように、除去される糖によりどの開裂酵素が使用されるかが決定され、すなわ改造方法の正確な工程は最初の基質として使用される1次グリカン構造に依存して変動するだろう。哺乳動物細胞で一般に生産されるグリカン構造を改造するための実例スキームは図3に示す。哺乳動物細胞でのN−グリカン生合成経路は十分に特徴付けられた(Moremen,1994,Glycobiology4:113−125を参照にされたい)。グリカン合成に必要な酵素の多くが同定され、そしてチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞系Lec23(アルファ−グルコシダーゼI欠損)およびLec18(新規GlcNAc−TVIII)を含め、この酵素的経路を欠く突然変異体細胞系が単離された。これらの突然変異体細胞により生産されるペプチドのグリコシル化パターンは、正常CHO細胞に対して改変されている。本明細書で検討するように、これらおよび他の突然変異体細胞におけるグリコシル化の欠損は、複雑なグリカン構造を欠くペプチドを生産する目的に活かすことができる。例えばLec23細胞により生産されたペプチドはシアル酸残基を欠き、すなわち基本的なトリマンノシルコアまたはMan3GlcNac4にグリカン構造を減少させるために必要な酵素的操作が少ない。このようにこれらの細胞で生産されるペプチドはグリカン改造用の好適な基質として役立つ。当業者は既知の方法、例えばStanley et al.,1990,Somatic Cell Mol.Genet.,16:211−223に記載されている方法に基づき、他のグリコシル化−欠損細胞系を単離し、そして同定することができる。同定された、または未だ同定されていないグリコシル化−欠損細胞系の使用は、本明細書に記載する改造方法のための好適なペプチド基質を生成する目的で本発明に含まれる。
D.昆虫
昆虫細胞、そして特に培養した昆虫細胞は、シアリル化されることが稀で、そして通常は結合したさらなるフコース残基を持つかまたは持たないかもしれないマンノース残基を含んでなるN−結合グリカン構造を有するペプチドを発現する。培養した昆虫細胞で生産されるペプチド上に存在するグリカン構造の型の例は、図7およびそれらのマンノースグリカンに示す。
E.植物
ペプチド生産体としての植物細胞は、別口の話題を提示する。植物により生産されるN−結合グリカンはトリマンノシルコア構造を含んでなり、この五糖骨格は図6に示すように数個の異なるさらなる糖を含んでなることができる。例えば例として、トリマンノシルコア構造はβ1,2結合キシロース残基およびα1,3結合フコース残基に置き換えられる。さらに植物細胞はMan5GlcNAc2構造も生産することができる。植物細胞中で生産されたペプチドはしばしば、グリカン構造上のコアα1,3フコースおよびキシロースの存在の結果として高度に抗原性であり、そして末端シアル酸残基の不存在から哺乳動物に導入された時、血流から迅速に排除される。したがってこれらのペプチドは本明細書で提供する方法を使用して改造されない限り、それらは一般には哺乳動物の治療薬としては適さないと考えられる。植物細胞中で発現した幾つかのモノクローナル抗体がマウスで非−免疫原性であることが判明したが、これはグリカン鎖がこれらの抗体中のFc領域に埋め込まれたので免疫原性ではなかったらしい(Chargelegue et al.,2000,Transgenic Res.9(3):187−194)。
F.トランスジェニック動物
動物(例えば哺乳動物)の受精卵への組換えDNAの導入は、トランスジェニック動物技術で標準的な多数の技術を使用して行うことができる。例えばHogan et al.,マウス胚の操作;ア ラボラトリーマニュアル(Manipulating the Mouse Embryo:A Laboratory Manual)、コールドスプリングハーバーラボラトリー出版、コールドスプリングハーバー、ニューヨーク州、1986;および米国特許第5,811,634号明細書(これは引用により全部、本明細書に編入する)を参照にされたい。最も普通には組換えDNAは前核マイクロインジェクションにより胚に導入されるGordon et al., 1980, PNAS 77: 7380-7384; Gordon and Ruddle, 1981, Science 214:1244-1246; Brinster et al., 1981, Cell 27:223-231; Costantini and Lacy, 1981, Nature 294:92-94)。マイクロインジェクションは広範な様々な種に応用可能な利点を有する。着床前の胚もレトロウイルスで形質転換することができる(Jaenisch and Mintz, 1974, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. A. 71:1250-1254; Jaenisch et al., 1976, Hamatol Bluttransfus. 19:341-356; Stuhlmann et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81:7151-7155)。レトロウイルスが媒介する形質転換は1コピーの組換え核酸を細胞へ加える利点があるが、高度なモザイク現象を生じる。最も最近では、胚性幹細胞が媒介する技法が使用され(Gossler et al.,1986,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,83:9065−9069)、全染色体セグメントの転移(Lavitrano et al.,1989,Cell 57:717−723)およびインビトロ受精と組み合わせた配偶子トランスフェクション(Lavitrano et al.,1989,Cell 57:717−723)も使用された。これらの技法を開示した研究手順に関する数冊の本が出版された:Cid−Arregui and Garcia−Caaranca(1998,マイクロインジェクションおよびトランスジェネシス:方法およびプロトコール(Microinjection and Transgenesis:Strategies and Protocols)、スプリンガー、ベルリン)、Clarke(2002、トランスジェネシス技法:原理およびプロトコール(Transgenesis Techniques:Principles and Protocols)、ヒューマナ出版、トトワ、ニュージャージー州)およびPinkert(1994、トランスジェニック動物技法:ア ラボラトリーハンドブック(Transgenic Animal Technology:A Laboratory Handbook)、アカデミック出版、サンディエゴ)。
G.細菌
細菌で組換え的に発現したペプチドは一般にグリコシル化されていない。しかしペプチドをグリコシル化することができる細菌系は明らかになりつつあり、したがって将来はグリコシル化された組換えペプチドを細菌で生産することができるかもしれない。
H.細胞工学
本開示から、細胞により生産される出発原料が均一なほど、より効率的に所望のグリコシル化を有する大量のペプチドがインビトロで生成されることは明白である。すなわち本明細書で開示するインビトロの酵素的反応の出発原料として、均一にグリコシル化されたペプチドを生産するための宿主細胞の遺伝子工学は、ヘテロロガスな組のグリカン構造を結合して有するペプチド出発原料を使用することよりも有意な利点を提供する。本発明で使用するために好適な1つのペプチド出発原料は、基本的なトリマンノシルコア構造のみからなる1次グリカン分子を有するペプチドである。別の好適な出発原料はMan3GlcNAc4である。改造方法の後、好適なペプチドは所望のグリコシル化、すなわち改善された臨床的効力を有する最大量のペプチドを生じるようになる。しかし他のグリカン出発原料も、例えば高マンノースグリカンは一連のマンノシダーゼを使用してインビトロで基本的なトリマンノシルコア構造に容易に減少されるので、本明細書に記載する方法での使用に適する。本明細書のいたるところに記載するように、基本的なトリマンノシルコア構造またはMan3GlcNAc4が生成されるようにすべての過剰な糖部分が開裂可能であるならば、他のグリカン出発原料も使用することができる。このように本発明のペプチドを生産するために、遺伝的に工作した細胞を使用する目的は、出来る限り均一なグリカン構造を結合して有するペプチドを生成することであり、ここでグリカン構造はインビトロで改造されて所望のグリコシル化を有するペプチドを生成することができる。これによりこのようなペプチドの生産コストに劇的な減少をもたらす。この方法を使用して生産された糖ペプチドは、大部分が同じN−結合グリカン構造を有するので、生産後修飾プロトコールはバッチ毎の一貫性がより高い最終産物を生成するために標準化し、そして至適化することができる。結果として、最終的に完成された−鎖(chain)生成物は、現在入手可能なものよりも異質性が低くなり得る。この生成物は従来技術の生成物よりも改善された生物学的半減期および生物学活性を有する。あるいは所望により本発明は、例えば異なる糖部分の付加をもたらす反応条件を選択することにより、限定され、そして特異的な異質性を導入するために使用することができる。
V.改造されたグリカンおよび/または複合糖質化ペプチドの精製
修飾された糖タンパク質が細胞内で生産され、または分泌される場合、第1工程として特定の屑、宿主細胞、分解したフラグメントを、例えば遠心または超遠心により除去し;場合によりタンパク質は市販されているタンパク質濃縮フィルターを用いて濃縮することができ、続いてペプチド変異体はイムノアフィニティークロマトグラフィー、イオン交換カラム分画(例えばジエチルアミノエチル(DEAE)またはカルボキシメチルもしくはスルホプロピル基を含むマトリックス)、Blue−Sepharose、CM Blue−Sepharose、MONO−Q、MONO−S、レンチルレクチン−Sepharose、WGA−Sepharose、ConA−Sepharose、Ether Toyopearl、Butyl Toyopearl、Phenyl ToyopearlまたはプロテインA Sepharoseでのカラムクロマトグラフィー、SDS−PAGE−クロマトグラフィー、シリカクロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、逆相HPLC(RP−HPLC)、ゲル濾過(例えばSephadex分子篩またはサイズ−排除クロマトグラフィー)、ペプチドを選択的に結合するカラムでのクロマトグラフィー、およびエタノール、pHまたは硫酸アンモニウム沈殿、膜濾過および種々の技法から選択される1以上の工程により他の不純物から分離することができる。
VI.好適なペプチドおよび好適なペプチドをコードする核酸
本発明は種々のペプチドおよびタンパク質、および同様な分子またはそれらのフラグメントをコードする単離された核酸を含む。そのようなペプチドには限定するわけではないが、ヒト顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、ヒトインターフェロンアルファ(IFN−アルファ)、ヒトインターフェロンベータ(IFN−ベータ)、ヒト第VII因子(第VII因子)、ヒト第IX因子(第IX因子)、ヒト濾胞刺激ホルモン(FSH)、ヒトエリトロポエチン(EPO)、ヒト顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、ヒトインターフェロンガンマ(IFN−ガンマ)、ヒト−アルファ−1プロテアーゼインヒビター(アルファ−1アンチトリプシンまたはアルファ−1−トリプシンインヒビター、A−1−P1としても知られている)、グルコセレブロシダーゼ、ヒト組織型アクチベーター(TPA)、ヒトインターロイキン−2(IL−2)、ヒト第VIII因子(第VIII因子)、ヒトIgG免疫グロブリンFc部分に融合した75kDa腫瘍壊死因子レセプター(ENBREL(商標)またはETANERCEPT(商標)(キメラTNFR)として商業的に知られている)、ヒトウロキナーゼ(ウロキナーゼ)、糖タンパク質IIb/IIIaおよびビトロネクチンアルファvベータ3レセプターに特異的に結合するヒト/マウスキメラモノクローナル抗体のFabフラグメント(REOPRO(商標)またはABCIXIMAB(キメラ抗−糖タンパク質IIb/IIIa)として商業的に知られている)、ヒトHER2に特異的に結合するマウス/ヒトキメラモノクローナル抗体(HERCEPTIN(商標)(キメラ抗−HER2)として商業的に知られている)、呼吸合胞体ウイルスのA抗原部位またはFタンパク質に特異的に結合するヒト/マウスキメラ抗体(SYNAGIS(商標)またはPALIVIZUMAB(キメラ抗−RSV)として商業的に知られている)、ヒトB−細胞上のCD20に特異的に結合するキメラヒト/マウスモノクローナル抗体(RITUXAN(商標)またはRITUXAMAB(商標)(キメラ抗−CD20)として商業的に知られている)、ヒト組換えDNase(DNase)、ヒト腫瘍壊死因子に特異的に結合するキメラヒト/マウスモノクローナル抗体(REMICADE(商標)またはINFLIXIMAB(キメラ抗−TNF)として商業的に知られている)、ヒトインスリン、B型肝炎ウイルスの表面抗原(adwサブタイプ;HBsAg)、およびヒト成長ホルモン(HGH)等を含む。
またペプチドのフラグメントをコードする単離された核酸も含み、ここでペプチドのフラグメントはペプチドの所望する生物学的活性を保持している。さらに好適なペプチドをコードする核酸の例を具体的な配列番号と関連して本明細書に開示するが、本発明は本明細書に開示する具体的な核酸には限定されることは全くないと解釈すべきである。むしろ本発明は核酸が本明細書に開示する所望の生物学的活性を有するペプチドをコードするように、本明細書に開示する配列と十分な同一性の割合を有するありとあらゆる核酸分子を含むと解釈するべきである。また完全長よりも短い単離された核酸も意図し、ここでそれによりコードされるペプチドの生物学的活性は保持されている。1つの核酸ともう1つの核酸との間の同一性の割合を決定する方法は、任意の特に好適なペプチドの生物学的活性を決定するためのアッセイとして本明細書のいたるところに開示する。
A.G−CSF
本発明はG−CSF上のグリカン構造を修飾する方法を包含する。G−CSFは活性化T−細胞、マクロファージ、内皮細胞およびストロマの繊維芽細胞により生産されるサイトカインとして当該技術分野では周知である。G−CSFは主に骨髄に作用して炎症性白血球の生産を増加し、そしてさらに内分泌ホルモンとして機能して炎症機能中に消費される好中球の補充を開始する。またG−CSFは化学療法後の骨髄代用に臨床的応用を有する。
B.IFNアルファおよびIFNベータ
本発明はさらに、IFNアルファおよびIFNベータの改造および修飾法を包含する。IFNアルファは重量が約18kDaの約20個のペプチドのファミリーの一部である。IFNアルファおよびIFNベータは集合的にI型インターフェロンとして知られるが、同じ細胞レセプターに結合し、そして類似の応答を誘導する。I型IFNは中でも、ウイルス複製を阻害し、NK細胞の溶解能力を上げ、MHC分子の発現を調節し、そして細胞増殖を阻害する。I型IFNはウイルス感染、特に肝炎ウイルスの治療として、および多発性硬化症の治療として使用されてきた。
C.第VIIa因子
さらに本発明は第VII因子の改造および修飾法を包含する。血液凝固経路は、多くの出来事(event)を含んでなる複雑な反応である。この経路の中間の出来事が第VII因子であり、これは組織因子およびカルシウムイオンの存在下で第X因子をXa因子に転換することにより(第VIIa因子への活性化で)、血液凝固の外因系経路に参加するプロ酵素である。次に第Xa因子は、第Va因子、カルシウムイオンおよびリン脂質の存在下でプロトロンビンをトロンビンに転換する。第X因子から第Xa因子への活性化は、内因系および外因系の血液凝固経路の両方により分けられる(shared)出来事であり、したがって第VIIa因子は第VIII因子の欠損またはインヒビターを有する患者の処置に使用することができる。また第VIIa因子が内因系の経路にも参加できることを示唆する証拠もあるので、血液凝固における第VII因子の役割の突出および重要性が増している。
D.第IX因子
本発明はさらに第IX因子を改造および/または修飾するための方法を包含する。上記のように第IX因子は血液凝固カスケードで活性で(vital)ある。体内での第IX因子の欠損は、血友病(B型)の型の特徴である。この疾患の処置は通常、ヒト血漿タンパク質の第IX因子濃縮物の静脈内輸血に限られている。しかし時間および経費の現実的な欠点に加えて、血液濃縮物の輸血にはウイルス性肝炎、後天的免疫不全症候群の伝播、または受容者に対する血栓塞栓性疾患の危険性を含む。
E.FSH
本発明はさらFSHを改造および/または修飾する方法を含む。ヒトの生殖機能は部分的には、共通する92アミノ酸糖タンパク質アルファサブユニットを有するが、ホルモン−特異的ベータサブユニットが異なるヘテロ二量体のヒト糖タンパク質ホルモンのファミリーにより制御されている。このファミリーには濾胞刺激ホルモン(FSH)、黄体形成ホルモン(LH)、チロトロピンまたは甲状腺−刺激ホルモン(TSH)およびヒト絨毛性性腺刺激ホルモン(hCG)を含む。ヒトFSHおよびLHは治療的に使用されて、ヒト女性において生殖に関する様々な代謝的な観点を調節する。例えば尿から部分精製されたFSHは、無排卵症候群または黄体期欠損の無排卵女性の小胞成熟を刺激するために臨床的に使用されている。黄体形成ホルモン(LH)およびFSHは、インビトロの受精のために卵胞の生育の刺激に組み合わせて使用されている。生殖サイクルにおけるFSHの役割は十分によく知られているので治療的使用が可能であるが、部分的には天然な供給源からの調製物の異質性および不純さから困難に遭遇した。
F.EPO
本発明はさらEPOを改造および/または修飾する方法を含んでなる。EPOは約34kDaの酸性糖タンパク質であり、そして3つの天然な形態で存在することができる:アルファ、ベータおよびアシアロ。アルファおよびベータ形は炭水化物成分がわずかに異なるが、同じ能力、生物学的活性および分子量を有する。アシアロ形はアルファまたはベータ形であり、末端シアル酸が除去されている。EPOは身体が健康な状態である時は血漿中に大変低濃度で存在し、ここで組織は既存の数の赤血球から十分な酸素を受容する。この正常濃度は通常は加齢を通して失われる赤血球細胞の代替を刺激するために十分である。循環中のエリトロポエチンの量は、循環中の血液細胞による酸素輸送が低下する時の低酸素の条件下で増加する。低酸素は出血による大量の血液損失、照射に過剰暴露された赤血球細胞の破壊、高山病または長期の意識不明による酸素取り込みの低下、または様々な状態の貧血によるより引き起こされ得る。したがってEPOは、照射療法後の赤血球細胞の補充、貧血および他の生命を脅かす状態に有用な化合物である。
G.GM−CSF
本発明はGM−CSFを修飾する方法を包含する。GM−CSFは活性化T−細胞、マクロファージ、内皮細胞およびストロマの繊維芽細胞により生産されるサイトカインとして当該技術分野では周知である。GM−CSFは主に骨髄に作用して炎症性白血球の生産を増加し、そしてさらに内分泌ホルモンとして機能して炎症機能中に消費される好中球の補充を開始する。さらにGM−CSFはマクロファージ活性化因子であり、そしてランゲルハンス細胞の樹状細胞への分化を促進する。G−CSFと同様に、GM−CSFは化学療法後の骨髄代用にも臨床的応用を有する。
H.IFN−ガンマ
IFN−ガンマを修飾および/または改造する方法を包含することは、本発明の目的である。IFN−ガンマはII型インターフェロンとしても知られているが、IFNアルファおよびIFNベータとは対照的に、約21〜24kDaの2つのサブユニットを含んでなるホモ二量体糖タンパク質である。サイズの変動は、当該技術分野で知られている種々の発現系で組換え的に再生した時、通常は複製しない可変性のグリコシル化パターンによるものである。IFN−ガンマはマクロファージの有力なアクチベーターであり、MHCクラスI分子の発現、そして程度は低いがMHCクラスII分子刺激物を上昇させる。さらにIFN−ガンマはT−細胞の分化およびB−細胞中でのアイソタイプスイッチを促進する。IFN−ガンマはまた好中球、NK細胞、および食細胞が媒介する排除を導く抗体応答の刺激物としてもよく知られている。IFN−ガンマは、結核症およびリーシュマニアのような細胞内病原体による感染と関連して使用される処置として、および種々の癌および他の新形成のような、顕著な特徴として異常な細胞増殖を伴う状態に有用な抗−増殖性治療剤としても提案された。
I.アルファ−プロテアーゼインヒビター(α−アンチトリプシン)
本発明はさらに、アルファ−アンチトリプシンとしても知られているアルファ−プロテアーゼインヒビター(A−I−PI、α−1−アンチトリプシンまたはα−1−トリプシンインヒビター)の改造方法を含む。A−I−PIは53kDaの分子量を有する糖タンパク質である。A−I−PIは内因性のセリンプロテアーゼによる組織破壊の制御に役割を有し、そして血漿中で最も有名なセリンプロテアーゼインヒビターである。特にA−I−PIは好中球エラスターゼを含む種々のエラスターゼを阻害する。エラスターゼは組織を破壊するプロテアーゼであり、そしてその活性が肺組織で調節されない時、特に問題を生じる。このプロテアーゼは外来タンパク質を分解することにより機能する。しかしAPIがエラスターゼ活性を調節するために十分な量で存在しない時、エラスターゼは肺組織を分解する。早晩、この平衡失調が慢性の肺組織傷害および気腫をもたらす。実際に、A−1−PIの遺伝的欠損は、肺気腫の未成熟な発生を伴うことが示された。A−1−PIの補充はこの状態の気腫の治療に成功裏に使用された。さらにA−1−PIの欠損は嚢胞性繊維症および関節炎のような他の疾患の悪化にも関与し、この場合、白血球は感染と戦うために肺または関節に移動する。
J.グルコセレブロシダーゼ
本明細書に記載する本発明はさらに、グルコセレブロシダーゼを修飾する方法を含む。グルコセレブロシダーゼは糖脂質であるグルコセレブロシドをグルコースおよびセラミドへ加水分解することを触媒するリソソームの糖タンパク質酵素である。グルコセレブロシダーゼの変異体は、Cerezyme(商標)およびCeredase(商標)として市販されており、ゴーシェ病の処置に治療薬として認可されている。Ceredase(商標)は完全なN−結合構造を有するグルコセレブロシダーゼの胎盤に由来する形態である。Cerezyme(商標)は497アミノ酸長で、CHO細胞で発現されたグルコセレブロシダーゼの組換え変異体である。Cerezymeの4N−結合グリカンはトリマンノースコアで終結するように修飾された。
K.TPA
本発明はさらに組織−型アクチベーター(TPA)の改造方法も包含する。TPAはプラスミノーゲンを活性化して、フィブリン(血栓のタンパク質物質の主成分)を溶解するプラスミンを形成する。TPA調製物は、心筋梗塞および脳梗塞を引き起こす血栓症の血栓溶解処置において血栓に対して大変高い選択性を有する血栓溶解剤として開発された。
L.IL−2
本発明はさらにIL−2を改造および修飾する方法を包含する。IL−2はTリンパ球の主要な増殖因子であり、そして細胞傷害性CD8T細胞およびNK細胞を刺激することにより液性および細胞性免疫応答を上昇させる。したがってIL−2は腫瘍およびウイルス感染に対する防御メカニズムにおいて重要である。IL−2は転移性メラノーマおよび腎腺癌に対する治療にも使用され、そして臨床試験で多くの形態の癌に使用されてきた。さらにIL−2は、CD4カウントの有意な上昇を導くHIVに感染した患者にも使用されてきた。
M.第VIII因子
本発明はさらに第VIII因子の改造および修飾法を包含する。第VIIおよび第IX因子について前に記載したように、第VIII因子は血液凝固経路の重要な成分である。ヒト第VIII因子(抗血友病因子;FVIII:C)は2つのペプチド(80kDaの軽鎖分子量、およびグリコシル化状態に依存して90から220kDaまで可変の重鎖分子量)からなるヒト血漿タンパク質である。これは凝固経路の必須なコファクターであり、そして第X因子がその活性状態(第Xa)因子に転換するために必要である。第VIII因子は、2050aaペプチドの二量体であるフォン ビルブラント(von Willibrand)因子(aka FVIII:RP)との非共有複合体として血漿中を循環する(米国特許第6,307,032号明細書を参照にされたい)。正常の20%未満の第VIII因子の血液濃度は、血友病Aと呼ばれる出血性障害を引き起こす。1%未満の第VIII因子の血液レべルは、重篤な出血障害を生じ、最も共通する症状である天然な関節出血を伴う。
N.ウロキナーゼ
本発明はウロキナーゼを改造および/または修飾する方法も含む。ウロキナーゼはプラスミノーゲンをプラスミンに活性化するセリンプロテアーゼである。このタンパク質は内皮および腎臓を含む種々の組織中で合成され、そして尿中に微量分泌される。精製されたウロキナーゼは2つの活性形態、高分子量形(HUK:約50kDa)および低分子量形(LUK:約30kDa)で存在する。LUKはHUKから最初の135アミノ酸を放出するリシン35以降のタンパク質分解により、HUKから誘導されることが示された。HUKまたはLUKは、プロウロキナーゼと呼ばれる1本鎖前駆体の、リシン158とイソロイシン159との間のタンパク質分解的加水分解によりタンパク質分解的に活性な形に転換されて、二本鎖の活性化形(これはHUKまたはLUKをいずれかに対応し続ける)を生じるはずであるという従来の見識が維持された。この加水分解的切断から生じるタンパク質分解的に活性なウロキナーゼ種は、1つのジスルフィド結合により一緒に保持される2つのアミノ酸鎖を含む。活性化切断により形成された2つの鎖をAまたはA1鎖(それぞれHUKまたはLUK)と呼び、そしてB鎖は分子のプロテアーゼドメインを含んでなる。 ウロキナーゼは効果的な血栓溶解剤であることが示されてきた。しかしこれは天然には微量でしか生産されないので、効果的な投薬用量のための酵素のコストは高い。ウロキナーゼは組換え細胞培養で生産され、そしてウロキナーゼをコードするDNAは適当なベクターおよび宿主微生物と一緒に知られている。ウロキナーゼを含んでなる現在の組成物およびウロキナーゼを組換え的に生産する方法はグリコシル化パターンが欠如した産物により阻まれ、そしてウロキナーゼの活性化を取り巻く複雑なタンパク質分解的開裂を考慮すると、この異型のグリコシル化は効果が低く、そして能力が低い生成物を導く。
O.ヒトDNase
本発明はさらに組換えヒトDNaseを改造および/または修飾する方法を包含する。ヒトDNaseIは治療薬として試験され、そしてインビトロで嚢胞性線維症の粘液の粘度を低下させることが示された。化膿した粘液は約10〜13mg/mlのDNAを含むと測定され、イオン性ポリマーが気道流体の流動学的特性に影響を及ぼすと予想された。したがってウシ膵臓DNaseI(DNAを分解する酵素)が粘液溶解剤として何年も前に試験されたが、抗原性および/または混入プロテアーゼにより誘導される副作用から臨床的実施には入らなかった。組換えヒトDNaseは現在、嚢胞性線維症のような疾患の症状を緩和するために治療薬として使用されている。
P.インスリン
本発明はさらにインスリンの改造方法を含む。インスリンは、血中グルコースレベルを調節するために膵臓のベータ小島細胞がインスリンを生産しないI型糖尿病に最も効果的な処置であることは周知である。糖尿病の系統および非制御血中グルコースには、循環器系および足の問題、および失明、挙げることはしないが糖尿病の悪化からもたらされるか、または悪化のいずれかである他の様々な合併症を含む。
Q.B型肝炎ワクチン(HBsAg)
本発明はさらにB型肝炎ワクチン(HbsAgまたはB型肝炎sAg)で使用する抗原を改造する方法を含んでなる。HBsAgはB型肝炎S−タンパク質の組換え的に生産される表面抗原であり、そしてB型肝炎ウイルス(とりわけ肝硬変および癌腫を含む肝臓疾患を引き起こす危険なウイルスを増やし、そして世界中で年間に百万人以上の死をもたらす)に対する免疫応答を誘導するために使用される。現在HBsAgワクチンは防御および中和免疫応答を誘導するために、6カ月間の間隔で3回投与される。
R.ヒト成長ホルモン
本発明はさらにヒト成長ホルモン(HGH)の改造方法を包含する。ヒト下垂体で分泌されるHGHのアイソフォームは、191個のアミノ酸からなり、そして約21,500の分子量を有する。胎盤で作られるHGHのアイソフォームはグリコシル化形である。HGHは、とりわけ一次成長(linear growth)(体細胞発生)、哺乳期、マクロファージの活性化およびインスリン−様および糖尿病原性効果を含む正常なヒトの成長および発生の調節に大いに関与している。
S.抗体
本発明はさらに、キメラTNFR、キメラ抗−糖タンパク質IIb/IIIa、キメラ抗−HER2、キメラ抗−RSV、キメラ抗−CD20およびキメラ抗−TNFを含む種々のキメラ抗体調製物を改造する方法を含んでなる。キメラ抗体調製物は、IgG抗体に由来するヒトのFc部分および抗原に特異的なモノクローナル抗体に由来する可変領域を含んでなる。他の調製物はレセプター、例えばヒトIgGFc部分に融合した75kDaのTNFレセプターを含んでなる。これらの分子はさらに、ヒトおよびマウスに由来する軽および重鎖を含んでなるFabフラグメントを含む。キメラTNFRは、慢性関節リウマチのような炎症性疾患の処置に有用である。キメラ抗−糖タンパク質IIb/IIIaは、心臓異常、血液凝固および血小板機能障害の処置に有用である。キメラ抗−HER2は胸部癌の処理として有用であり、キメラ抗−RSVは呼吸合胞体ウイルスの処理に有用であり、キメラ抗−CD20は非−ホジキンリンパ腫の処置に有用であり、そしてキメラ抗−TNFはクローン病の処置に有用である。
抗体およびそれらの作成法
本明細書で使用する用語「抗体」は、抗原上の特異的なエピトープに特異的な結合することができる免疫グロブリン分子を称する。抗体は天然な供給源に由来するか、または組換え源に由来する完全な免疫グロブリンであることができ、そして完全な免疫グロブリンの免疫反応性部分であることができる。抗体は典型的には免疫グロブリン分子の四量体である。本発明の抗体は、例えばポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、Fv、FabおよびF(ab)2を含む種々の形態、ならびに一本鎖抗体およびヒト化抗体で存在することができる(Harlow et al.,1999,抗体を使用して(Using Antibodies):ア ラボラトリーマニュアル、コールドスプリングハーバーラボラトリー出版、ニューヨーク州;Harlow et al.,1989,抗体:ア ラボラトリーマニュアル、コールドスプリングハーバー、ニューヨーク;Houston et al.,1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879−5883;Bird et al.,1988,Science242:423−426)。
抗体分子のグリカンの改造
ペプチドの1クラス、すなわち免疫グロブリンの特異的なグリコシル化は、これらペプチドの生物学的活性に特に重要な効果を有する。本発明はIgGクラスの免疫グロブリンのみに限定されると解釈すべきではなく、抗体のIgA、IgEおよびIgMクラスの免疫グロブリンも含むと解釈すべきである。
TNFレセプター−IgG Fc融合タンパク質
75kDaのヒトTNFレセプターのヌクレオチドおよびアミノ酸配列を、本明細書でそれぞれ配列番号31および配列番号32として説明する(それぞれ図71Aおよび71B)。キメラ抗−HER2の軽および重可変領域のアミノ酸配列を、それぞれ配列番号35および配列番号36として説明する(それぞれ図72Aおよび72B)。キメラ抗−RSVの軽および重可変領域のアミノ酸配列を、それぞれ配列番号38および配列番号37として説明する(それぞれ図73Aおよび73B)。抗−TNFの非−ヒト可変領域のアミノ酸配列を、本明細書中でそれぞれ配列番号41および配列番号42として説明する(それぞれ図74Aおよび74B)。ヒトIgGのFc部分のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を、配列番号49および配列番号50として説明する(それぞれ図75Aおよび75B)。
MAb抗−糖タンパク質IIb/IIIa
マウス抗−糖タンパク質IIb/IIIa抗体の可変領域のアミノ酸配列を、配列番号52(マウス成熟可変軽鎖、図76)および配列番号54(マウス成熟可変重鎖、図77)で説明する。これらのマウス配列は、米国特許第5,777.085号明細書に見いだされる手順に従い、ヒトIgGアミノ酸配列の配列番号51(ヒト成熟可変軽鎖、図78)、配列番号53(ヒト成熟可変重鎖、図79)、配列番号55(ヒト軽鎖、図80)および配列番号56(ヒト重鎖、図81)と組み合わせて、キメラヒト化マウス抗−糖タンパク質IIb/IIIa抗体を作成することができる。他の抗−糖タンパク質IIb/IIIaヒト化抗体は、米国特許第5,877,006号明細書に見いだされる。抗−糖タンパク質IIb/IIIa MAb 7E3を発現する細胞系は、ATCC(マナッサス、バージニア州)から寄託番号HB−8832で商業的に得ることができる。
MAb抗−CD20
キメラ抗−CD20抗体の核酸およびアミノ酸配列は、配列番号59(マウス可変領域軽鎖の核酸配列、図82A)、配列番号60(マウス可変領域軽鎖のアミノ酸配列、図82B)、配列番号61(マウス可変領域重鎖の核酸配列、図83A)および配列番号62(マウス可変領域重鎖のアミノ酸配列、図83B)に説明する。マウス抗体をヒト化するために、ヒトIgG重および軽定常ドメインを含むTCAE8(配列番号57、図84A−84E)を都合よく使用することができる。上記マウス可変領域コードDNAを、米国特許第5,736,137号明細書に与えられた使用説明に従いTCAE8ベクターにクローニングすることにより、哺乳動物細胞系で形質転換した時、キメラ抗−CD20抗体を発現するベクターが作成される(配列番号58、図85A−85E)。他のヒト化抗−CD20抗体は、米国特許第6,120,767号明細書に見いだされる。抗−CD20MAb C273を発現する細胞系は、ATCC(マナッサス、バージニア州)から寄託番号HB−9303で商業的に得ることができる。
VII.製薬学的組成物
別の観点では、本発明は製薬学的組成物を提供する。製薬学的組成物には、製薬学的に許容され得る希釈剤および天然には存在しない、水溶性ポリマー、治療部分または生体分子とグリコシル化または非グリコシル化ペプチドとの間の共有結合物を含む。ポリマー、治療部分または生体分子は、ペプチドとポリマー、治療部分または生体分子との間に挿入され、そして両方を共有結合する完全なグリコシル連結基を介してペプチドに結合される。
実験例
本発明をこれから以下の実施例を参照にして記載する。これらの実施例は具体的説明の目的のみに提供し、そして本発明がこれらの実施例に限定されるべきでは全くなく、むしろ本明細書に提供する教示の結果として明らかになるありとあらゆる変更を包含すると解釈すべきである。
A.グリコシル化
この実施例で提示するこの実験に使用する材料および方法をこれから記載する。
1.TP10のシアリル化およびフコシル化
この実施例は、シアリルルイスX部分を用いたTP10の調製および強化された生物学的活性の分析を説明する。
2.組換え糖タンパク質のシアリル化
この実施例では、数種の組換えペプチドのシアリル化形態の調製を説明する。
2遊離放射性標識前駆体からゲル濾過により分離した後に、14C−NeuAcの取り込みにより測定された取り込まれたNeuAc。
3%Rxnは理論的な最大値として末端Gal含量に基づく反応の%完成を示す。
4アンチトロンビンIII。
5α1アンチトリプシン。
3.シアリルルイスXを作成するためのフコシル化
この実施例は、N−結合シアリルルイスX抗原を持つ組織組織プラスミノーゲンアクチベーター(TPA)の調製を説明する。
4.高マンノースのトリ−マンノースコア構造への改作;CHOで生産された組織プラスミノーゲンアクチベーター
この実施例は、高マンノースグリカンからの戻し改作によりトリマンノースコアを持つ組織プラスミノーゲンアクチベータの調製を説明する。
5.GlcNAcのEPOへの付加
この実施例は、GlcNAc残基のトリマンノシルコア上への付加を説明する。
100mM MES pH6.5、または100mM Tris pH7.5
5mM UDP−GlcNAc
20mM MnCl2
100mU/ml GlcNAcT−I
100mU/ml GlcNAcT−II
1mg/ml EPO(精製され、Sf9細胞で発現した、
プロテインサイエンスから購入)
グリコフォームの分析。このアッセイはK−R Anumula and ST Dhume,Glycobiology8(1998)685−69のわずかな変法である。N−グリカナーゼ(PNGase)放出N−グリカンを、アントラニル酸で還元的に標識した。還元的にアミノ化したN−グリカンをShodex Asahipak NH2P−50 4Dアミノカラム(4.6mmx150mm)に注入した。2つの溶媒を分離に使用した:A)水中、5(容量/容量)%酢酸、1%テトラヒドロフラン、および3%トリエチルアミン、およびB)アセトニトリル中、2%酢酸および1%テトラヒドロフラン。次いでカラムを70%Bで2.5分間のイソクラティック溶出、続いて97.5分間にわたり70から5%Bに進行する直線勾配、そして最後に5%Bで15分間のイソクラフィック溶出により溶出した。溶出したピークは、230nmの励起、そして420nmの発光波長で蛍光検出を使用して検出した。
6.高マンノースN−グリカンのハイブリッドおよび複合(complex)N−グリカンへの改造:ウシ膵臓RNase
この実施例はハイブリッドまたは複雑なN−グリカンを持つウシ膵臓RNaseの調製について説明する。RNaseの高マンノースN−結合グリカンを酵素的に消化し、そしてハイブリッドN−結合グリカンを作成するために仕上げる(elaborated)。さらにRNaseの高マンノースN−結合グリカンを酵素的に消化して、複合N−結合グリカンを作成するために仕上げる。
7.多アンテナ状の複合グリカンを持つEPOの調製
この実施例は、昆虫細胞が発現したEPOからPEG化された2アンテナ状EPO、および3アンテナ状のシアリル化されたEPOの調製を説明する。
B.グリコPEG化
8.CMP−SA−PEGの調製
この実施例はCMP−SA−PEGの調製を説明する。
9.ヒト下垂体由来FSHのグリコPEG化
この実施例は本発明の結合物の集成体を説明する。濾胞刺激ホルモン(FSH)は脱シアリル化し、そしてCMP−(シアル酸)−PEGを結合した。
10.CHO細胞で組換え的に生産された組換えFSHのグリコPEG化
この実施例は本発明の結合物の集成体を説明する。ジシアリル化FSHにCMP−(シアル酸)−PEGを結合した。
11.グリコPEG化FSHの薬物動態学的実験
この実施例は非−PEG化FSHと比べて、本発明の方法に従い調製したグリコPEG化濾胞刺激ホルモン(FSH)の薬物動態学的特性の試験を説明する。
12.FSHペプチドのバイオアッセイ
この実施例は培養したセルトリー(Sertori)細胞に基づく濾胞刺激ホルモン(FSH)活性に関するバイオアッセイを説明する。このアッセイは複合糖質化を含むグリカン改造後のFSHの生物活性を測定するために有用である。
13.トランスフェリンのグリコPEG化
この実施例はアシアロトランスフェリンの調製およびPEG−CMP−シアル酸でのそのシアリル化を説明する。
14.BHK細胞で生産された組換え第VIIa因子のグリコPEG化
この実施例はCHO細胞で作られた組換え第VIIa因子のPEG化を説明する。
15.CHO細胞で生産された第IX因子のグリコPEG化
この実施例はアシアロ第IX因子の調製およびPEG−CMP−シアル酸を用いたそのシアリル化を説明する。
16.第IX因子の直接シアリル−グリコPEG化
この実施例は、事前のシアリダーゼ処理無しのペプチドのシアリル−グリコPEG化の調製を説明する。ここで第IX因子は例示ペプチドである。
17.グリコPEG化第IX因子のシアル酸キャッピング
この実施例は、シアリル−グリコPEG化ペプチドのシアル酸キャッピングの手順を説明する。ここで第IX因子は例示ペプチドである。
18.哺乳動物または昆虫系で発現したタンパク質のグリコPEG化:EPO、インターフェロンαおよびインターフェロンβ
この実施例は哺乳動物または昆虫系で発現したPEG化ペプチドの調製を説明する。
19.昆虫細胞で生産されたEPOのグリコPEG化
この実施例は昆虫細胞が発現したEPOからPEG化2アンテナ状EPOの調製法を説明する。
20.CHO細胞で生産されたインターフェロンαのグリコPEG化
アシアロ−インターフェロンαの調製。CHO細胞から生産されたインターフェロンαを2.5mg/mLで50mM Tris 50mM Tris−HCl pH7.4、0.15M NaCl、5mM CaCl2に溶解し、そして500μLにCentricon Plus20遠心フィルター中で濃縮する。この溶液を300mU/mLのノイラミニダーゼII(ビブリオ コレラ:Vibrio cholerae)と16時間、32℃インキューベーションする。反応を監視するために、反応の小アリコートを適当なバッファーで希釈し、そしてIEFゲルを行う。次いで反応混合物を、前洗浄したN−(p−アミノフェニル)オキサミン酸−アガロース結合体(800μL/mL反応容量)に加え、そして洗浄したビーズを24時間、4℃で穏やかに回転する。混合物を10,000rpmで遠心し、そして上清を集める。ビーズをTris−EDTAバッファーで3回洗浄し、0.4mLのTris−EDTAバッファーで1回、そして0.2mLのTris−EDTAバッファーで1回洗浄し、すべての上清をプールする。上清は4℃で50mM Tris−HCl、pH7.4、1M NaCl、0.05%NaN3に対して透析し、そして50mM Tris−HCl、pH7.4、1M NaCl、0.05%NaN3に対してさらに2回透析する。次いで透析した溶液はCentricon Plus20遠心フィルターを使用して濃縮し、そして−20℃で保存する。IEFゲルに関する条件は、インビトロゲンにより提供される手順および試薬に従い泳動する。天然な、および脱シアリル化G−CSFのサンプルを水に対して透析し、そしてMALDI−TOF MSにより分析する。
21.CHO細胞で生産されたG−CSFのグリコPEG化
アシアロ−顆粒球−コロニー刺激因子(G−CSF)の調製。CHO細胞で生産されたG−CSFを2.5mg/mLで50mM Tris 50mM Tris−HCl、pH7.4、0.15M NaCl、5mM CaCl2に溶解し、そして500μLにCentricon Plus20遠心フィルター中で濃縮する。この溶液を300mU/mLのノイラミニダーゼII(ビブリオ コレラ:Vibrio cholerae)と16時間、32℃でインキューベーションする。反応を監視するために、反応の小アリコートを適当なバッファーで希釈し、そしてIEFゲルを行う。次いで反応混合物は前洗浄したN−(p−アミノフェニル)オキサミン酸−アガロース結合体(800μL/mL反応容量)に加え、そして洗浄したビーズを24時間、4℃で穏やかに回転する。混合物を10,000rpmで遠心し、そして上清を集める。ビーズをTris−EDTAバッファーで3回洗浄し、0.4mLのTris−EDTAバッファーで1回、そして0.2mLのTris−EDTAバッファーで1回洗浄し、すべての上清をプールする。上清は4℃で50mM Tris−HCl、pH7.4、1M NaCl、0.05%NaN3に対して透析し、そして50mM Tris−HCl、pH7.4、1M NaCl、0.05%NaN3に対してさらに2回透析する。次いで透析した溶液はCentricon Plus20遠心フィルターを使用して濃縮し、そして−20℃で保存する。IEFゲルに関する条件は、インビトロゲンにより提供される手順および試薬に従い泳動する。天然な、および脱シアリル化G−CSFのサンプルを水に対して透析し、そしてMALDI−TOF MSにより分析する。
22.CHO細胞で生産されたEPOのO−結合グリカンのグリコPEG化
O−結合EPO−SA−PEG(10kDa)の調製。元々CHO細胞で生産されたアシアロ−EPOを2.5mg/mLで、50mM Tris−HCl、0.15M NaCl、0.05%NaN3、pH7.2に溶解する。この溶液を5mM CMP−SAおよび0.1U/mL ST3Gal3と32℃で2日間インキューベーションする。シアル酸のN−結合グリカンへの取り込みを監視するために、反応の小アリコートにCMP−SA−14Cを加え;ペプチドは、メタノール、水を使用してトーソー ハースG3000SW分析カラムでのゲル濾過により分離し、そして生成物は放射能検出器を使用して検出する。反応が完了した時、溶液はCentricon−20フィルターを使用して濃縮する。残る溶液はCMP−SAがもはや検出できなくなるまで0.05M Tris(pH7.2)、0.15M NaCl、0.05%NaN3とバッファーと交換して7.2mLの最終容量とする。次いで残りを0.05M Tris(pH7.2)、0.15M NaCl、0.05%NaN3に2.5mg/mLタンパク質で再懸濁する。溶液はO−結合部位をグルコシル化するために、1mMのCMP−SA−PEG(10KDa)およびST3Gal1と32℃で2日間インキューベーションする。シアル酸−PEGの取り込みを監視するために反応の小アリコートは、トーソー ハースTSK−gel−3000分析カラムを使用したゲル濾過により分離し、PBSpH7.0で溶出し、そしてUV検出により分析する。反応が完了した時、反応混合物はPBSバッファー(pH7.0)を使用してトーソー ハースTSK−gel−3000調製カラムを使用して精製し、UV吸収に基づき画分を集める。反応の生成物は、インビトロゲンにより供給される手順および試薬に従いSDS−PAGEおよびIEF分析を使用して分析する。サンプルを水に対して透析し、そしてMALDI−TOF MSにより分析する。
23.抗体のグリコPEG化
この実施例は、抗体分子のO−結合グリカンをPEG化するための手順を説明する。ここでEnbrel(商標)は例として使用するが、当業者はこの手順が多くの抗体分子に使用できると考えるだろう。
24.Remicade(商標)抗体のグリコPEG化
この実施例は、PEG分子をFc領域グリカンに導入することにより組換え抗体分子をグリコPEG化するための手順を説明する。ここでRemicade(商標)、TNF−R:IgGFc領域融合タンパク質は例示ペプチドである。
25.GlcNAc−ASN構造の生成およびPEG化:酵母で生産されたTPA
この実施例は、酵母で発現されたTPAのようなペプチド上のPEG化GlcNAc−ASN構造の調製を説明する。
26.GlcNAc−ASN構造の生成およびPEG化:サッカロミセス(Saccharomyces)で生産されたGM−CSF
この実施例は、PEG化されたGlcNAc−Asn構造を持つ組織アクチベーターの調製を説明する。
C.低分子の複合糖質化(Glyco−conjugation)
27.CMP−SA−レブリネートの合成
この実施例はCMP−SA−レブリネートの合成手順を説明する。
28.CHO細胞で生産されるグルコセレブロシダーゼ−マンノース−6−ホスフェート この実施例はマンノース−6−ホスフェートをCHO細胞で生産されたグルコセレブロシダーゼのようなペプチドに複合糖質化する手順を説明する。
29.ミトラマイシンの抗体への複合糖質化
この実施例は、ミトラマイシンのような低分子を哺乳動物細胞で生産された抗体分子のFc領域グリカンへ複合糖質化するため手順を説明する。ここで抗体Herceptin(商標)を使用するが、当業者はこの方法が多くの他の抗体に使用できると考えるだろう。
30.ゲルダナマイシンの抗体への複合糖質化
この実施例は、ゲルダナマイシンのような低分子をCHO細胞で生産されたRituxan(商標)のような抗体のFc領域グリカンへ複合糖質化するための手順を説明する。ここで抗体Rituxan(商標)を使用するが、当業者はこの方法が多くの他の抗体に使用できると考えるだろう。
D.ペプチドの複合糖質化(Glyco−conjugation)
31.トランスフェリン−GDNF
この実施例はタンパク質の複合糖質化、そして特にトランスフェリンをGDNFに複合糖質化する手順について説明する。トランスフェリン−SA−リンカー−Gal−UDP−はトランスフェリンから調製する。ガラクトース残基をGNDFグリカンから除去し、そしてトランスフェリン−SA−リンカー−Gal−UDPをGNDFグリカンにガラクトシルトランスフェラーゼを使用して結合する。
32.グルコセレブロシダーゼ−トランスフェリン
この実施例はタンパク質の複合糖質化、そして特にトランスフェリンをグルコセレブロシダーゼに複合糖質化する手順について説明する。GlcNAc−ASN構造をグルコセレブロシダーゼ上に構築し、そしてトランスフェリン−SA−リンカー−Gal−UDPはGNDF GlcNAc−ASN構造にガラクトシルトランスフェラーゼを使用して結合する。
33.EPO−トランスフェリン
この実施例はタンパク質のO−結合グリカンへの複合糖質化、そして特にトランスフェリンをEPOに複合糖質化する手順について説明する。シアル酸残基はEPOのO−結合グリカンから除去し、そしてEPO−SA−リンカー−SA−CMPを調製する。EPO−SA−リンカー−SA−CMPをアシアロトランスフェリンにST3Gal3で複合糖質化する。
34.EPO−GDNF
この実施例はペプチドの複合糖質化の手順、そして特にEPO−SA−リンカー−SA−GDNFの調製について説明する。
Claims (19)
- ポリアルキレンオキシドとグリコシル化ペプチドまたは非−グリコシル化ペプチドとの共有結合物を形成する方法であって、かつ、該ペプチドと該ポリアルキレンオキシドの間に挿入されそして該ペプチドと該ポリアルキレンオキシドの両方を共有結合により連結する、インタクトなグリコシル連結基を介して、該ポリアルキレンオキシドが、該ペプチドに結合しているものであり、該インタクトなグリコシル連結基が分解されていないグリコシル残基である、該方法において:
該ペプチドを、該ポリアルキレンオキシドに共有結合しているヌクレオチド糖および該ヌクレオチド糖を基質とするグリコシルトランスフェラーゼを含む混合物と、該共有結合物を形成するために十分な条件下で接触させる工程を含んでなる、前記方法。 - 請求項1に記載の方法であって、該グリコシル連結基が、該ペプチドに共有結合したグリコシル残基に共有結合する、前記方法。
- 請求項1に記載の方法であって、該グリコシル連結基が該ペプチドのアミノ酸残基に共有結合する、前記方法。
- 請求項1に記載の方法であって、該ポリアルキレンオキシドがポリエチレングリコールである、前記方法。
- 請求項1に記載の方法であって、該グリコシルトランスフェラーゼが、シアリルトランスフェラーゼ、ガラクトシルトランスフェラーゼ、グルコシルトランスフェラーゼ、GalNAcトランスフェラーゼ、GlcNAcトランスフェラーゼ、フコシルトランスフェラーゼおよびマンノシルトランスフェラーゼからなる群から選択される、前記方法。
- 請求項1に記載の方法であって、該グルコシルトランスフェラーゼが組換え的に生産されたものである、前記方法。
- 請求項6に記載の方法であって、該グルコシルトランスフェラーゼが組換え原核酵素である、前記方法。
- 請求項6に記載の方法であって、該グルコシルトランスフェラーゼが組換え真核酵素である、前記方法。
- 請求項1に記載の方法であって、該ヌクレオチド糖がUDP−グリコシド、CMP−グリコシドおよびGDP−グリコシドよりなる群から選択される、前記方法。
- 請求項9に記載の方法であって、該ヌクレオチド糖が、UDP−ガラクトース、UDP−ガラクトサミン、UDP−グルコース、UDP−グルコサミン、UDP−N−アセチルガラクトサミン、UDP−N−アセチルグルコサミン、GDP−マンノース、GDP−フコース、CMP−NeuAcよりなる群から選択される、前記方法。
- 請求項1に記載の方法であって、該ペプチドが治療薬である、前記方法。
- 請求項1に記載の方法であって、該グリコシル化ペプチドが該接触前に部分的に脱グリコシル化されている、前記方法。
- 請求項1に記載の方法であって、該方法が無細胞環境下で行われる、前記方法。
- 請求項1に記載の方法であって、該共有結合物を単離する工程をさらに含む、前記方法。
- 請求項14に記載の方法であって、該共有結合物が膜濾過により単離されている、前記方法。
- 請求項1に記載の方法であって、該ペプチドが顆粒球コロニー刺激因子、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、第VIIa因子、第IX因子、濾胞刺激ホルモン、エリトロポエチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターフェロン−ガンマ、アルファ−1−プロテアーゼインヒビター、ベータ−グルコシダーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベータータンパク質、インターロイキン−2、第VIII因子、キメラ腫瘍壊死因子受容体、ウロキナーゼ、キメラ抗−糖タンパク質IIb/IIIa抗体、キメラ抗−HER2抗体、キメラ抗−呼吸合胞体ウイルス抗体、キメラ抗−CD20抗体、DNase、キメラ抗−腫瘍壊死因子抗体、ヒトインスリン、B型肝炎sAgおよびヒト成長ホルモンよりなる群から選択される、前記方法。
- 請求項16に記載の方法で形成されるペプチド結合物。
- ポリアルキレンオキシドとグリコシル化ペプチド又は非−グリコシル化ペプチドとの共有結合物であって、該ポリアルキレンオキシドが、該ペプチドのグリコシルまたはアミノ酸残基と該ポリアルキレンオキシドの間に挿入されそして該ペプチドと該ポリアルキレンオキシドの両方を共有結合により連結する、インタクトなグリコシル連結基を介して該ペプチドのグリコシルまたはアミノ酸残基において該ペプチドに共有結合しており、該インタクトなグリコシル連結基が分解されていないグリコシル残基であり、かつ、該ポリアルキレンオキシドがポリエチレングリコールであり、該ポリアルキレンオキシドおよびインタクトなグリコシル連結基前駆体が共有結合した単位として、グリコシルトランスフェラーゼの作用を介して該ペプチドに結合しており、該グリコシルトランスフェラーゼは該前駆体を該インタクトなグリコシル連結基に転換し、これにより該結合物を形成するものである、前記の共有結合物。
- 請求項18に記載の共有結合物および製薬学的に許容され得る希釈剤を含んでなる製薬学的製剤。
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