JP6779887B2 - 新規なグリカンコンジュゲートおよびその使用方法 - Google Patents

新規なグリカンコンジュゲートおよびその使用方法 Download PDF

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Description

関連出願への相互参照
この出願は、米国特許法１１９（ｅ）の下、２０１５年１月２４日に出願された、「ＮＯＶＥＬ ＧＬＹＣＡＮ ＣＯＮＪＵＧＡＴＥＳ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＵＳＥ ＴＨＥＲＥＯＦ」との表題の米国仮特許出願第６２／１０７，３７８号（この内容は、あたかもその全容が示されているかのように、参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
本開示は、グロボ系スフィンゴ糖脂質合成を調節することができる方法および組成物に関する。特に本開示は、生合成経路においてグロボ系スフィンゴ糖脂質ＳＳＥＡ３／ＳＳＥＡ４／ＧｌｏｂｏＨの合成を調節することができる、糖酵素（ｇｌｙｃｏｅｎｚｙｍｅ）阻害剤化合物および組成物ならびにそれらの使用方法を対象とする。特に糖酵素阻害剤は、グロボ系合成経路においてアルファ−４ＧａｌＴ、ベータ−４ＧａｌＮＡｃＴ−Ｉまたはベータ−３ＧａｌＴ−Ｖ酵素を標的化する。またさらに、本開示は、グロボ系スフィンゴ糖脂質合成を調節するのに有用な抗体および／または結合性断片の産生を誘発し得る、ＳＳＥＡ３／ＳＳＥＡ４／ＧｌｏｂｏＨ関連エピトープ（天然および修飾）を標的化するワクチン、抗体、および／または免疫原性コンジュゲート組成物を対象とする。またさらに、本開示は、過剰増殖疾患および／または状態の処置または検出のために本明細書に記載の組成物を使用する方法を対象とする。
糖鎖抗原ＧｌｏｂｏＨ、ステージ特異的胚抗原（ｓｔａｇｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ）−３（ＳＳＥＡ３）、およびステージ特異的胚抗原−４（ＳＳＥＡ４）は、構造または機能のいずれかが互いに密接に関係している。ＧｌｏｂｏＨ、ＳＳＥＡ３およびＳＳＥＡ４は、グロボ系スフィンゴ糖脂質であり、ＳＳＥＡ３は、ＧｌｏｂｏＨの非フコシル化五糖前駆体構造であり、ＳＳＥＡ４は、ＳＳＥＡ３の非還元末端のガラクトースにシアル酸α２−３連結を有する、シアリル化ＳＳＥＡ３である。
ステージ特異的胚抗原−３（ＳＳＥＡ３）は、４〜８細胞期のマウス胚によって免疫化されたラットにおいて生成されたＩｇＭモノクローナル抗体の反応性によって最初に同定され、定義付けられた。このモノクローナル抗体は、着床後の原始内胚葉ではその発現がより制限された、卵母細胞から胚盤胞の初期段階までのすべての着床前マウス胚と反応した。ＳＳＥＡ３抗原決定基は、糖脂質および糖タンパク質上に存在する糖質であることが決定付けられ、ヒト奇形癌細胞およびヒト赤血球上にも見出された。２１０２Ｅｐヒト奇形癌細胞株から単離された構造のパネルでは、ＳＳＥＡ３抗体は、Ｇａｌβ（１−３）ＧａｌＮＡｃβ（１−３）Ｇａｌα（１−４）Ｇａｌβ（１−４）Ｇｌｃβ（１）Ｃｅｒに対してアフィニティーが最も高かった。この構造は、Ｇｂ５、ガラクトシル−グロボシド、またはグロボペンタオシルセラミド（ｇｌｏｂｏｐｅｎｔａｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ）としても公知である。
β１，３−ガラクトシルトランスフェラーゼＶ（β３ＧａｌＴ−Ｖ）が、ガラクトースをグロボシドのＧａｌＮＡｃに移動させて、Ｇｂ５またはガラクトシル−グロボシドを形成すると、ＳＳＥＡ３の合成が生じる。ＳＳＥＡ３は、造血系または間葉系の幹細胞には発現されなかった。原発性肺がん患者由来のリンパ節リンパ球を不死化し、ハイブリドーマを生成し、抗体分泌クローンのために選択したことに基づいて、次に、モノクローナル抗体を、ＳＳＥＡ３抗原決定基を認識したこれらのクローンのうちの２つ、Ｊ３０９およびＤ５７９から生成した。この抗体は、肺がんおよび乳がん細胞株を含むいくつかの腫瘍細胞株、ならびに奇形癌細胞株上のＳＳＥＡ３を認識した。免疫接着アッセイでは、ＭＣ６３１とも呼ばれるげっ歯類モノクローナルＳＳＥＡ３抗体は、Ｊ３０９およびＤ５７９抗体と同じ細胞株に対して反応した。ＳＳＥＡ３は、精巣胚細胞性腫瘍、ならびに乳がんおよびＢＣＳＣ（乳がん幹細胞）においても見出された。
Ｃｈａｎｇらは、がんの外側にあるＳＳＥＡ３の発現位置および発達がほとんど不明であることから、組織マイクロアレイを使用して正常組織上のＳＳＥＡ３の発現を調査した。Ｃｈａｎｇらのグループは、結腸、食道、小腸、腎臓、前立腺、直腸、皮膚、精巣、胸腺、および子宮頸部の正常な上皮上にＳＳＥＡ３が発現されることを見出した。発現は、免疫系が制限されているか、または接近不能な部位であるとみなされている、上皮細胞の頂端側表面または細胞質だけにあった。マウスにおいて、ＫＬＨとコンジュゲートしたＧｌｏｂｏＨ一価ワクチンを使用した実験では、抗体の応答は、ＧｌｏｂｏＨ抗原だけに対して得られた。α−ＧａｌＣｅｒがアジュバントとして添加された場合、全体的な抗体産生量は増大し、マウスはＧｌｏｂｏＨ、ＳＳＥＡ３およびＳＳＥＡ４抗原構造の両方に対してポリクローナル抗体を作製し、そのワクチン接種は、アジュバントなしには生成できなかった。この結果は、ＳＳＥＡ３、ＧｌｏｂｏＨおよびＳＳＥＡ４が、がんワクチンの有望な標的を作製することができ、同時に標的化され得ることを示した。
しかし、ほとんどの腫瘍関連糖鎖（ｃａｒｂｏｈｙｄａｒｔｅ）抗原は、免疫原性が低く、非天然グリコシド連結、クラスター化抗原、単分子多価ワクチンまたはヘテロ−グリカン多価ワクチンを使用する免疫アジュバントを伴う担体タンパク質の投与を用いるコンジュゲーションを含む、糖質ベースのワクチンの免疫応答を増大するための多くの手法が開発されてきた。これらの戦略を使用して、著しい免疫応答を誘発してグリカン構造を標的化し得る数種の糖質ベースのワクチンが、がん治療に対して設計され、臨床治験に入った。その中でも、アジュバントＱＳ−２１を用いるＴｈｅｒａｔｏｐｅおよびＧＭＫの臨床治験では、発症までの時間（ｔｉｍｅ ｔｏ ｄｉｓｅａｓｅ）と、全体的な生存率との間に統計的に有意な差異は得られなかった。おそらく、これらの２種のワクチンは、患者において堅固なＴ細胞依存性の免疫応答を誘発できなかった。ＴｈｅｒａｔｏｐｅおよびＧＭＫは、特異的に、患者においてより高レベルのＩｇＭを誘導したが、強力な免疫ＩｇＧ応答を誘導することができなかった。このことは、糖質ベースのワクチン開発において大きな問題である。
過去の研究では、糖鎖抗原構造の修飾（ＭＣＡＳ）によって、より高いレベルの免疫応答が有効に誘発され得ることが示された。例えば、Ｂ群髄膜炎菌の莢膜多糖類の修飾研究では、α−（２，８）−連結ポリシアル酸（ＰＳＡ）のＮ−アセチル基が、Ｎ−プロピオニル（ｐｒｏｐｉｎｏｙｌ）基で置き換えられ、このような修飾により、Ｎ−プロピオニルＰＳＡだけでなく天然Ｎ−アセチルＰＳＡを認識する高い抗体応答が誘発された。同様の手法を、ＳＴｎおよびＧＭ３抗原に適用すると、修飾形態および天然形態に対して高い抗体力価が得られた。この結果は、グリカン抗原上のＮ−フェニルアセチル、Ｎ−フルオロアセチルまたはＮ−ジフルオロアセチルの修飾によって、免疫原性が改善され得ることを示した。さらに、Ｓｃｈｕｌｔｚらのグループは、ｐ−ニトロフェニルアラニンを腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）に組み込むことにより、免疫寛容を破綻し、ＴＮＦ−αに対してより高い抗体応答を誘導し得ることを報告した。グリカンを抗原として使用していくらかの進展が達成されたが、ほとんどの場合、二糖（ＳＴｎ）、三糖（ＧＭ３）およびポリシアル酸（ＰＳＡ）のＮ修飾であり、いくつかはフッ素化ＭＵＣ１グリコペプチド抗原に基づくものである。
本開示は、ステージ特異的胚抗原（ＳＳＥＡ３およびＳＳＥＡ４）を、本明細書において開示されるある特定の基で修飾すると、それぞれＳＳＥＡ３およびＳＳＥＡ４を特異的に認識する堅固なＩｇＧ抗体応答が誘発されたという発見に基づく。このような非天然グリカン部分を含む免疫原性組成物によって誘導された抗体は、腫瘍細胞に対する補体依存性細胞傷害を媒介することができる。
したがって、本発明は、がんを処置するためのＳＳＥＡ３および／またはＳＳＥＡ４に対する抗体の設計を特徴とする。本発明はまた、修飾された糖鎖抗原（ＳＳＥＡ３およびＳＳＥＡ４）からなる新規な化合物、このような化合物を含むグリカンコンジュゲート、ならびにそれらの免疫原性組成物およびワクチンを特徴とする。
本開示はまた、がんなどの過剰増殖疾患を処置または低減するために本明細書に記載の合成グリカンコンジュゲートを使用する方法を提供する。
またさらに、本開示は、グロボ系スフィンゴ糖脂質合成を調節するのに有用な抗体および／または結合性断片の産生を誘発し得る、ＳＳＥＡ３／ＳＳＥＡ４／ＧｌｏｂｏＨ関連エピトープ（天然および修飾）を標的化するワクチン、および／または免疫原性コンジュゲート組成物を対象とする。またさらに、本開示は、過剰増殖疾患および／または状態の処置または検出のために本明細書に記載の組成物を使用する方法を対象とする。
したがって、本発明は、がんを処置するためのＳＳＥＡ３に対する抗体の設計を特徴とする。本発明はまた、修飾された糖鎖抗原（ＳＳＥＡ３、ＳＳＥＡ４）からなる新規な化合物、このような化合物を含むグリカンコンジュゲート、ならびにそれらの免疫原性組成物およびワクチンを特徴とする。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
の化合物、またはその塩を提供し、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＬは、本明細書に記載の通りである。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、がんを処置するための免疫原性組成物を作製するのに有用である。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）：
の化合物、またはその塩を提供し、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲＮは、本明細書に記載の通りである。ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、がんを処置するための免疫原性組成物を作製するのに有用である。
別の態様では、本発明は、（ａ）担体および１つまたは複数のグリカンを含むグリカンコンジュゲート、ならびに任意選択で（ｂ）アジュバントを含む免疫原性組成物を提供し、
ここで１つまたは複数のグリカンのそれぞれは、リンカーを介して担体とコンジュゲートし、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
を有し、
式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ＬおよびＲＮは、本明細書に記載の通りである。
ある特定の態様では、任意の比での３種のグリカン（ＳＳＥＡ３、ＳＳＥＡ４およびＧｌｏｂｏＨ）およびそれらの類似体のうちの任意の１つまたは複数の組合せを含有するワクチンの任意の構築物は、担体に連結し得ることが企図される。
式中、ｎは、１〜１０の整数であってよく、
グリカンは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶからなる群より選択することができ、
式中、ｎが２またはそれを超える場合、各グリカンは、アスパルチルペプチド上の別のグリカンと同じであるか、またはアスパルチルペプチド上の異なるグリカンであり得る。
一部の実施形態では、グリカンは、ＳＳＥＡ３、ＳＳＥＡ４、およびＧｌｏｂｏＨからなる群より選択され得る。
一部の実施形態では、例示的な多価構築物は、
であり得、
式中、各グリカン部分上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＬは、同じでも異なっていてもよい。
ある特定の実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、アジュバントを含む。本発明に適した例示的なアジュバントは、本明細書に記載の通りである。
ある特定の実施形態では、免疫原性組成物は、対象においてがん細胞に対する免疫応答を誘発することができる。ある特定の実施形態では、がん細胞は、脳がん細胞、肺がん細胞、乳がん細胞、口腔がん細胞、食道がん細胞、胃がん細胞、肝臓がん細胞、胆管がん細胞、膵臓がん細胞、結腸がん細胞、腎臓がん細胞、骨がん細胞、皮膚がん細胞、子宮頚がん細胞、卵巣がん細胞、および前立腺がん細胞からなる群より選択される。
ある特定の実施形態では、免疫応答は、ＧｌｏｂｏＨ、ＳＳＥＡ３およびＳＳＥＡ４からなる群より選択される抗原の１つまたは複数に特異的に結合する抗体の生成を含む。ある特定の実施形態では、がん細胞またはがん幹細胞の表面上に発現されたＧｌｏｂｏＨ、ＳＳＥＡ３およびＳＳＥＡ４の１つまたは複数を標的とし、ＣＤＣおよび／またはＡＤＣＣを惹起してこれらの細胞を殺傷する抗体が開発される。ある特定の実施形態では、抗体は、主にＩｇＧ抗体を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される免疫原性組成物は、主にＩｇＧ１、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ２ｃおよびＩｇＧ３を誘導する。
さらに本開示は、本明細書に記載の免疫原性組成物に対して惹起されたモノクローナル抗体および結合性断片を特徴とする。
一実施形態では、抗体は、ヒト抗体である。
一実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。
一実施形態では、抗体は、ＳＳＥＡ４、ＳＳＥＡ３、またはＧｌｏｂｏＨの１つまたは複数に対して特異的に標的化される。
一実施形態では、抗体は、ＳＳＥＡ３に対して特異的に標的化される。
一実施形態では、抗体は、ＳＳＥＡ４に対して特異的に標的化される。
一実施形態では、抗体は、アルファ−２，６−連結に２つのシアル酸末端をもつ二分岐グリカンを有する均質な抗体である。
一態様では、本開示は、ＳＳＥＡ４、ＳＳＥＡ３またはＧｌｏｂｏＨの１つまたは複数に対して特異的に標的化された有効量の抗体または抗原結合性断片、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態では、医薬組成物は、ＳＳＥＡ４、ＳＳＥＡ３および／またはＧｌｏｂｏＨグリカンの１つまたは複数をそれぞれ独立に標的化する抗体および／またはその結合性断片の組合せを含む。
一実施形態では、医薬組成物は、がん、感染性疾患、および／または炎症性（ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患の処置に有用である。
一実施形態では、医薬組成物は、アルファ−２，６−連結にシアル酸末端をもつ普遍的二分岐Ｎ−グリカンを有する抗体またはその結合性断片を含む。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の免疫原性組成物および薬学的に許容される賦形剤を含むがんワクチンを提供する。
別の態様では、本発明は、対象のがんを処置し、かつ／またはがんの危険性を低減する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の免疫原性組成物またはがんワクチンを投与するステップを含む方法を提供する。
処置は、腫瘍サイズの低減、悪性細胞の消失、転移の防止、再発の防止、播種性がんの軽減もしくは殺滅、生存の延長、および／または腫瘍のがんへの進行までの時間の延長を結果としてもたらす。
一部の実施形態では、処置は、本明細書に記載の免疫原性組成物またはがんワクチンの前記投与の前、その最中、またはその後に、前記対象に追加の治療を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、追加の治療は、化学療法剤を用いる処置である。一部の実施形態では、追加の治療は、放射線治療である。
本開示の別の態様は、がんに対して哺乳動物をワクチン接種する方法であって、哺乳動物に、薬理学的に有効な量の本明細書に記載の免疫原性組成物またはがんワクチンを投与するステップを含む方法を特徴とする。
一部の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。一部の実施形態では、本明細書に記載の免疫原性組成物またはがんワクチンは、皮下投与される。
がんの例として、脳がん、肺がん、乳がん、口腔がん、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆管がん、膵臓がん、結腸がん、腎臓がん、子宮頚がん、卵巣がんおよび前立腺がんが挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、がんは、脳がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸がん、または膵臓がんである。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の本発明の化合物を合成する方法を提供する。
さらに別の態様では、本開示は、本明細書に記載の免疫原性組成物またはがんワクチンを作製する方法を特徴とする。
本発明のある特定の実施形態の詳細については、本明細書に示す。本発明の他の特徴、目的および利点は、詳細な説明、図面、実施例、および特許請求の範囲から明らかである。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
（ａ）担体および１つまたは複数のグリカンを含むグリカンコンジュゲート、および任意選択で
（ｂ）アジュバント
を含む免疫原性組成物であって、
前記１つまたは複数のグリカンのそれぞれが、リンカーによって前記担体とコンジュゲートしており、式（ＩＩＩ）：

を有し、式中、
Ｘ １ は、−ＯＲまたは−ＳＲであり、Ｒは、酸素もしくは硫黄保護基、任意選択で置換されているＣ １〜１０ アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、または任意選択で置換されているイミドイルであり、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ およびＬの各事例は独立に、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、−Ｎ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ Ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＯＲ Ａ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＳＲ Ａ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ａ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ａ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、および−ＮＨＳＯ ２ Ｒ Ｂ から選択され、
Ｒ Ａ の各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから選択され、
Ｒ Ｂ の各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから選択され、
ただし、前記グリカンコンジュゲートは、式（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｂ）：

のものではない、
免疫原性組成物。
（項目２）
Ｌが、−ＯＨである、項目１に記載の免疫原性組成物。
（項目３）
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ およびＲ ６ の少なくとも１つの事例が、−Ｎ ３ である、項目２に記載の免疫原性組成物。
（項目４）
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ およびＲ ６ の少なくとも１つの事例が、−Ｆである、項目２に記載の免疫原性組成物。
（項目５）
Ｌが、式：

のものであり、式中、
Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ およびＲ １１ の各事例は独立に、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、−Ｎ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ Ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＯＲ Ａ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＳＲ Ａ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ａ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ａ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、および−ＮＨＳＯ ２ Ｒ Ｂ から選択され、Ｒ １２ は、Ｈ、ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ｒ Ｎ は、−Ｎ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ Ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＯＲ Ａ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＳＲ Ａ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ａ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ａ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、および−ＮＨＳＯ ２ Ｒ Ｂ から選択され、
Ｒ Ａ の各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから選択され、
Ｒ Ｂ の各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから選択される、
項目１に記載の免疫原性組成物。
（項目６）
前記グリカンコンジュゲートが、式（ＩＶ）：

のものである、項目５に記載の免疫原性組成物。
（項目７）
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ およびＲ Ｎ の少なくとも１つの事例が、−Ｎ ３ である、項目６に記載の免疫原性組成物。
（項目８）
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ およびＲ Ｎ の少なくとも１つの事例が、−Ｆである、項目６に記載の免疫原性組成物。
（項目９）
前記担体が、タンパク質、脂質、脂肪分解されたタンパク質、ウイルス、ペプチド、またはグリコペプチドのデンドリマーである、項目１〜８のいずれかに記載の免疫原性組成物。
（項目１０）
前記担体が、破傷風トキソイド（ＴＴ）、ジフテリアトキソイド（ＤＴ）、ジフテリア毒素交差反応性材料１９７（ＣＲＭ１９７）、ＴＴの断片Ｃ、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、タンパク質Ｄ、外膜タンパク質（ＯＭＰ）およびニューモリシンからなる群より選択されるタンパク質である、項目９に記載の免疫原性組成物。
（項目１１）
前記担体タンパク質が、ＴＴ、ＤＴおよびＣＲＭ１９７からなる群より選択される、項目１０に記載の免疫原性組成物。
（項目１２）
前記グリカンコンジュゲートが、式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）：

のものであり、式中、ｍは、両端を含み１〜４０の整数である、
項目１１に記載の免疫原性組成物。
（項目１３）
前記リンカーが、ヘテロ二官能性またはホモ二官能性リンカーである、項目１〜１２のいずれかに記載の免疫原性組成物。
（項目１４）
前記アジュバントが、樹状細胞上のＣＤ１ｄ分子と結合することができる糖脂質である、項目１〜１３のいずれかに記載の免疫原性組成物。
（項目１５）
前記アジュバントが、Ｃ３４、７ＤＷ８−５、Ｃ１７、Ｃ２３、Ｇｌｕｃｏ−Ｃ３４、アルミニウム塩、スクアレン、ＭＦ５９、またはＱＳ−２１である、項目１〜１３のいずれかに記載の免疫原性組成物。
（項目１６）
がん細胞に対する免疫応答を誘発することができる、項目１〜１５のいずれかに記載の免疫原性組成物。
（項目１７）
前記がん細胞が、脳がん細胞、肺がん細胞、乳がん細胞、口腔がん細胞、食道がん細胞、胃がん細胞、肝臓がん細胞、胆管がん細胞、膵臓がん細胞、結腸がん細胞、腎臓がん細胞、骨がん細胞、皮膚がん細胞、子宮頸がん細胞、卵巣がん細胞、および前立腺がん細胞からなる群より選択される、項目１６に記載の免疫原性組成物。
（項目１８）
前記免疫応答が、ＳＳＥＡ３およびＳＳＥＡ４からなる群より選択される抗原の１つまたは複数に特異的に結合する抗体の生成を含む、項目１６に記載の免疫原性組成物。
（項目１９）
前記抗体が、がん細胞またはがん幹細胞の表面上に発現されたＳＳＥＡ３およびＳＳＥＡ４抗原の１つまたは複数を中和する、項目１８に記載の免疫原性組成物。
（項目２０）
前記抗体が、主にＩｇＧ抗体を含む、項目１８に記載の免疫原性組成物。
（項目２１）
治療有効量の項目１〜１５のいずれか一項に記載の免疫原性組成物および薬学的に許容される賦形剤を含むがんワクチン。
（項目２２）
対象において抗がん免疫応答を誘導することができる、項目２１に記載のがんワクチン。
（項目２３）
治療有効量の項目１〜１５のいずれかに記載の免疫原性組成物、または項目２１もしくは２２に記載のがんワクチンを投与するステップを含む、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法。
（項目２４）
前記ワクチンが、別の治療剤と組み合わせて共投与される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記がんが、脳がん、肺がん、乳がん、口腔がん、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆管がん、膵臓がん、結腸がん、腎臓がん、骨がん、皮膚がん、子宮頸がん、卵巣がん、および前立腺がんからなる群より選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
前記がん細胞が、前記細胞の表面上にＳＳＥＡ３および／またはＳＳＥＡ４抗原を発現する、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記対象が、ヒトである、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記免疫原性組成物または前記がんワクチンが、皮下投与される、項目２３に記載の方法。
（項目２９）
項目１に記載の免疫原性組成物に対して惹起された、単離されたモノクローナル抗体および／またはその結合性断片。
（項目３０）
有効量の項目２９に記載の抗体または抗原結合性断片および薬学的に許容される担体を含む組成物。
（項目３１）
項目１に記載の免疫原性組成物を作製するための方法。
（項目３２）
前記方法が、
担体を提供するステップと、
１つまたは複数のグリカンを、コンジュゲーション反応によって前記担体にコンジュゲートするステップと
を含み、
前記１つまたは複数のグリカンのそれぞれが、ＳＳＥＡ３またはＳＳＥＡ４である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
ＳＳＥＡ４およびＳＳＥＡ３およびそれらの類似体の１つまたは複数を標的化する多価構築物を含む免疫原性組成物であって、
前記グリカンが、鋳型および担体に連結しており、

式中、ｎが、１〜１０の整数であってよく、
グリカンが、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶからなる群より選択することができ、
ｎが２またはそれを超える場合、各グリカンは、アスパルチルペプチド上の別のグリカンと同じであるか、またはアスパルチルペプチド上の異なるグリカンであり得る、免疫原性組成物。
（項目３４）
前記グリカンが、ＳＳＥＡ３およびＳＳＥＡ４からなる群より選択される、項目３３に記載の組成物。
（項目３５）
前記多価構築物が、以下の構造：



を有し、式中、各グリカン部分上のＲ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、およびＬは、同じでも異なっていてもよい、
項目３３に記載の組成物。
（項目３６）
式（Ｉ）：

を有する化合物またはその塩であって、式中、
Ｘ １ は、−ＯＲまたは−ＳＲであり、Ｒは、水素、酸素もしくは硫黄保護基、任意選択で置換されているＣ １〜１０ アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、または任意選択で置換されているイミドイルであり、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ およびＬの各事例は独立に、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、−Ｎ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ Ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＯＲ Ａ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＳＲ Ａ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ａ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ａ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、および−ＮＨＳＯ ２ Ｒ Ｂ から選択され、
Ｒ Ａ の各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから選択され、
Ｒ Ｂ の各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから選択され、
ただし、前記化合物は、式（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）：

のものではない、
化合物またはその塩。
（項目３７）
Ｌが、−ＯＨである、項目３５に記載の化合物。
（項目３８）
Ｌが、式：

のものであり、式中、
Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ およびＲ １１ の各事例は独立に、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、−Ｎ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ Ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＯＲ Ａ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＳＲ Ａ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ａ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ａ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、および−ＮＨＳＯ ２ Ｒ Ｂ から選択され、Ｒ １２ は、Ｈ、ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ｒ Ｎ は、−Ｎ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ Ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＯＲ Ａ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＳＲ Ａ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ａ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ａ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、および−ＮＨＳＯ ２ Ｒ Ｂ から選択され、
Ｒ Ａ の各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから選択され、
Ｒ Ｂ の各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから選択される、
項目３５に記載の化合物。
（項目３９）
式（ＩＩ）：

のものである、項目３５に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ およびＲ １１ の少なくとも１つの事例が、−Ｆである、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ およびＲ １１ の少なくとも１つの事例が、−Ｎ ３ である、項目３９に記載の化合物。
（項目４２）
過剰増殖疾患または状態の処置を必要とする対象に、治療有効量の項目３６または３９に記載の化合物を投与するステップを含む、過剰増殖疾患または状態を処置する方法。
図１は、スフィンゴ糖脂質のグロボ系の生合成経路を示す図である。
図２は、異なるエピトープ比のＳＳＥ４−ＣＲＭ１９７またはＳＳＥＡ４−Ｇｃ−ＣＲＭ１９７免疫化から収集された誘導ＧｌｏｂｏＨ−ＩｇＧを示す図である。
図３Ａは、天然ＳＳＥＡ４、ならびに８種のすべてのＳＳＥＡ４類似体が、Ｇａｌ−Ｃ３４と併用された場合、ＳＳＥＡ４に対するＩｇＧ抗体を誘発し得ることを示す図である。
図３Ｂは、天然ＳＳＥＡ４、ならびに８種のすべてのＳＳＥＡ４類似体が、Ｇａｌ−Ｃ３４と併用された場合、ＳＳＥＡ４に対するＩｇＭ抗体を誘発し得ることを示す図である。
図４Ａは、天然ＳＳＥＡ４、ならびに８種のすべてのＳＳＥＡ４類似体が、Ｇｌｃ−Ｃ３４と併用された場合、ＳＳＥＡ４に対するＩｇＧ抗体を誘発し得ることを示す図である。
図４Ｂは、天然ＳＳＥＡ４、ならびに８種のすべてのＳＳＥＡ４類似体が、Ｇｌｃ−Ｃ３４と併用された場合、ＳＳＥＡ４に対するＩｇＭ抗体を誘発し得ることを示す図である。
図５は、グリカン−タンパク質コンジュゲーション方法が、免疫応答に影響を及ぼすことを示す図である。
本開示は、ステージ特異的胚抗原（ＳＳＥＡ３およびＳＳＥＡ４）を、ある特定の基で修飾すると、それぞれＳＳＥＡ３およびＳＳＥＡ４を特異的に認識する堅固なＩｇＧ抗体応答が誘発されたという驚くべき発見に基づく。
いくつかの例では、ＳＳＥＡ３の修飾は、ＳＳＥＡ３のグルコースの１つまたは複数の位置にフルオロ、アジドまたはＯ−フェニル基を含む。いくつかの例では、ＳＳＥＡ３の修飾は、非還元末端のガラクトースの１つまたは複数の位置にフルオロ、アジドまたはＯ−フェニル基を含む。いくつかの例では、ＳＳＥＡ４の修飾は、ＳＳＥＡ４のグルコースの１つまたは複数の位置にフルオロ、アジドまたはＯ−フェニル基を含む。いくつかの例では、ＳＳＥＡ４の修飾は、シアル酸残基の１つまたは複数の位置にフルオロ、アジドまたはＯ−フェニル基を含む。
本明細書では、還元および／または非還元末端において修飾を有するＳＳＥＡ３類似体およびＳＳＥＡ４類似体が記載される。このようなＳＳＥＡ３類似体およびＳＳＥＡ４類似体は、天然のＳＳＥＡ３およびＳＳＥＡ４と比較して、より強力な免疫応答を誘発し得る（例えば、ＳＳＥＡ３および／またはＳＳＥＡ４に対するＩｇＧ抗体の誘導）。このような非天然グリカン部分を含む免疫原性組成物によって誘導された抗体は、腫瘍細胞に対する補体依存性細胞傷害を媒介することができる。
化学的定義
特定の官能基および化学用語の定義を以下により詳細に説明する。化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ， ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５版、内表紙に従って識別され、特定の官能基は一般に、その中に記載されているように定義される。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の機能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９年；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００１年；Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９年；ならびにＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、１９８７年に記載されている。さらに、例示的なグリカンおよび抗体方法論は、Ｗｏｎｇら、ＵＳ２０１００１３６０４２、ＵＳ２００９０３１７８３７、およびＵＳ２０１４００５１１２７に記載されており、それらの各々の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがって、様々な立体異性体、例えば、異性体および／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得、またはラセミ混合物および１種または複数の立体異性体に富む混合物を含めた、立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ならびにキラル塩の形成および結晶化を含めた当業者に公知の方法によって混合物から単離することができ、または好適な異性体を不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１年）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３３巻：２７２５頁（１９７７年）；Ｅｌｉｅｌ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２年）；およびＷｉｌｅｎ、Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、２６８頁（Ｅ．Ｌ． Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ、ＩＮ、１９７２年）を参照。本発明は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての化合物、および代わりに、様々な異性体の混合物としての本明細書に記載の化合物をさらに包含する。
値の範囲が列挙されている場合、これは、その範囲内の各値およびサブ範囲を包含するように意図されている。例えば、「Ｃ１〜６」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６を包含するように意図されている。
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１〜２０アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）がある。アルキル基の追加の例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などがある。別段の指定のない限り、アルキル基の各事例は独立に、任意選択で置換されており、すなわち、非置換であるか（「非置換アルキル」）、または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。
「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子、および１つまたは複数の炭素間二重結合を有し、三重結合を有しない直鎖または分岐鎖炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つまたは複数の炭素間二重結合は、内部（２−ブテニル中など）または末端（１−ブテニル中など）であり得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などがある。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルケニル基、およびペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などがある。アルケニルの追加の例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などがある。別段の指定のない限り、アルケニル基の各事例は独立に、任意選択で置換されており、すなわち、非置換であるか（「非置換アルケニル」）、または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子、１つまたは複数の炭素間三重結合、および任意選択で１つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルキニル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つまたは複数の炭素間三重結合は、内部（２−ブチニル中など）または末端（１−ブチニル中など）にあり得る。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、限定することなく、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などがある。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルキニル基、およびペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などがある。アルキニルの追加の例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などがある。別段の指定のない限り、アルキニル基の各事例は独立に、任意選択で置換されており、すなわち、非置換であるか（「非置換アルキニル」）、または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態では、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある特定の実施形態では、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が独立に、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される、１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環系のラジカル（「３〜１０員ヘテロシクリル」）を指す。ある特定の実施形態では、ヘテロ原子は、独立に、窒素、硫黄および酸素から選択される。１つまたは複数の窒素原子を含有するヘテロシクリル基では、付着点は、結合価が許容する場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系、例えば、二環系（「二環式ヘテロシクリル」）であり、飽和または部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環中に１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。また「ヘテロシクリル」には、先に定義の複素環が、１つもしくは複数のカルボシクリル基と縮合しており、その付着点が、カルボシクリルもしくは複素環のいずれかの上にある環系、または先に定義の複素環が、１つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、その付着点が、複素環上にある環系が含まれ、このような場合、環員の数は、継続して複素環系中の環員の数を示す。別段の指定のない限り、ヘテロシクリルの各事例は独立に、任意選択で置換されており、すなわち、非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）、または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
「アリール」は、６〜１４個の環炭素原子を有し、芳香族環系内のヘテロ原子がゼロである単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環アレイ内に６、１０、または１４個のπ電子が共有された）のラジカル（「Ｃ６〜１４アリール」）を指す。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、上記に定義したアリール環が１つもしくは複数のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基と縮合されており、ラジカルもしくは付着点がアリール環上にある環系も含み、このような事例では、炭素原子の番号は、アリール環系の炭素原子の数を指定するように続く。別段の指定のない限り、アリール基の各事例は独立に、任意選択で置換されており、すなわち、非置換であるか（「非置換アリール」）、または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある特定の実施形態では、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある特定の実施形態では、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
二価の架橋基である本明細書で定義のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、さらに、接尾辞−エンを使用して、例えばアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンを指す。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキルラジカルを指し、ここでアルキルは、本明細書で定義の任意選択で置換されているアルキルである。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられるが、それらに限定されない。
用語「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリールを指し、ここでアリールは、本明細書で定義の任意選択で置換されているアリールである。
本明細書で使用される用語「任意選択で置換されている」は、置換または非置換部分を指す。
本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意選択で置換されている（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換された」は、用語「任意選択で」が前に付くかどうかによらず、基（例えば、炭素原子または窒素原子）に存在する少なくとも１個の水素が、許容できる置換基、例えば、置換すると安定化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによる変換を自発的に起こさない化合物をもたらす置換基と置き換えられていることを意味する。別段の指定のない限り、「置換された」基は、その基の１つまたは複数の置換可能な位置で置換基を有し、任意の所与の構造中で１つを超える位置が置換されている場合、置換基は、各位置で同じであり、または異なっている。用語「置換された」は、有機化合物のすべての許容できる置換基、安定化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかとの置換を含むように企図されている。本発明は、安定化合物に到達するための任意かつすべてのこのような組合せを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たし、安定部分の形成をもたらす本明細書に記載の任意の適当な置換基を有し得る。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
本明細書で使用される「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、および−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａからなる群より選択される部分を指し、ここでＲａａおよびＲｂｂは、本明細書で定義の通りである。
窒素原子は、価数によって可能な限り、置換または非置換であってよく、窒素原子には、第一級、第二級、第三級、および第四級窒素原子が含まれる。例示的な窒素原子置換基として、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、または窒素原子に結合した２個のＲｃｃ基は、接合されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基と置換されており、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上で定義された通りである。
ある特定の実施形態では、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基とも呼ばれる）である。酸素保護基としては、それだけに限らないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２があり、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書で定義した通りである。酸素保護基は、当技術分野で周知であり、本明細書に組み込まれているＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９年に記載されたものを含む。
例示的な酸素保護基としては、それだけに限らないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコルメチル（ｇｕａｉａｃｏｌｍｅｔｈｙｌ）（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、炭酸メチル、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、炭酸エチル、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、炭酸イソブチル、炭酸ビニル、炭酸アリル、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、炭酸ベンジル、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル（ｎａｐｔｈｔｈｙｌ）カーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）がある。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、状況によって別段明示されない限り、複数の参照物を含むことに留意しなければならない。同様に、用語「１つの（ａ）」（または「１つの（ａｎ）」）、「１つまたは複数の」および「少なくとも１つの」は、本明細書では交換可能に使用することができる。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」も、交換可能に使用することができる。
本発明の実施では、そうでないことが指し示されない限りにおいて、当該分野の技量の範囲内にある、分子生物学、微生物学、組換えＤＮＡ、および免疫学の従来の技法を使用する。このような技法については、文献中で十分に説明されている。例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄ．，ｅｄ．ｂｙ Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８９）；ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ， Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ ａｎｄ ＩＩ（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ ｅｄ．，１９８５）；Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８７）；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８６）；Ｂ．Ｐｅｒｂａｌ，Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）；論文、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ Ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ ｅｄｓ．，１９８７，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）；Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｓ．１５４ ａｎｄ １５５（Ｗｕら、ｅｄｓ．），Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｃｅｌｌ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｍａｙｅｒ ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ，ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ｂｙ Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ ｓ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８８）；およびＨａｎｄｂｏｏｋ Ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ−ＩＶ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９８６）を参照のこと。
本明細書で使用される「グリカン」という用語は、多糖またはオリゴ糖を指す。本明細書では、グリカンはまた、糖タンパク質、糖脂質、グリコペプチド、糖プロテオーム、ペプチドグリカン、リポ多糖、またはプロテオグリカンなど、複合糖質の炭水化物部分を指すのにも使用される。グリカンは通例、単糖間のＯ−グリコシド連結だけからなる。例えば、セルロースとは、β−１，４連結Ｄ−グルコースから構成されるグリカン（または、より具体的には、グルカン）であり、キチンとは、β−１，４連結Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンから構成されるグリカンである。グリカンは、単糖残基のホモポリマーの場合も、ヘテロポリマーの場合もあり、直鎖状の場合も、分枝状の場合もある。グリカンは、糖タンパク質内およびプロテオグリカン内の場合と同様に、タンパク質に付着して見出される場合もある。グリカンは一般に、細胞の外部表面上で見出される。真核生物では、Ｏ連結型グリカンおよびＮ連結型グリカンが非常に一般的であるが、原核生物でも、それほど一般的ではないが、見出されうる。Ｎ連結型グリカンは、シークオン（ｓｅｑｕｏｎ）内のアスパラギンのＲ基窒素（Ｎ）に付着して見出される。シークオンとは、Ａｓｎ−Ｘ−Ｓｅｒ配列またはＡｓｎ−Ｘ−Ｔｈｒ配列［配列中、Ｘは、プロリン（ｐｒａｌｉｎｅ）を除く任意のアミノ酸である］である。
本明細書で使用される「抗原」という用語は、免疫応答を誘発することが可能な任意の物質と定義される。
本明細書で使用される「免疫原性」という用語は、免疫原、抗原、またはワクチンが、免疫応答を刺激する能力を指す。
本明細書で使用される「ＣＤ１ｄ」という用語は、多様なヒト抗原提示細胞の表面上で発現する、糖タンパク質のＣＤ１（表面抗原分類（ｃｌｕｓｔｅｒ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）１）ファミリーのメンバーを指す。ＣＤ１ｄを提示した脂質抗原は、ナチュラルキラーＴ細胞を活性化させる。ＣＤ１ｄは、糖脂質抗原が結合する、深い抗原結合溝を有する。樹状細胞上で発現するＣＤ１ｄ分子は、Ｃ３４など、アルファＧａｌＣｅｒ類似体を含む糖脂質に結合し、これらを提示しうる。
本明細書で使用される「エピトープ」という用語は、抗体またはＴ細胞受容体の抗原結合性部位に接触する、抗原分子の部分と定義される。
本明細書で使用される「ワクチン」という用語は、全病原生物（死滅させるかまたは弱毒化した）、またはこのような生物の構成要素であって、生物が引き起こす疾患に対する免疫を付与するのに使用される、タンパク質、ペプチド、または多糖などの構成要素からなる抗原を含有する調製物を指す。ワクチン調製物は、天然、合成、または組換えＤＮＡ技術により導出される場合がある。
本明細書で使用される「抗原特異的」という用語は、特定の抗原または抗原の断片を供給する結果として、特異的細胞増殖がもたらされるような細胞集団の特性を指す。
本明細書で使用される「特異的に結合すること」という用語は、結合対（例えば、抗体および抗原）の間の相互作用を指す。多様な場合において、特異的に結合することは、約１０〜６モル／リットル、約１０〜７モル／リットル、もしくは約１０〜８モル／リットル、またはそれ未満のアフィニティー定数により具体化することができる。
本明細書で使用される糖酵素という用語は、グロボ系生合成経路における酵素を少なくとも部分的に指す。例示的な糖酵素として、アルファ−４ＧａｌＴ、ベータ−４ＧａｌＮＡｃＴ−Ｉ、またはベータ−３ＧａｌＴ−Ｖ酵素が挙げられる。
本明細書で使用される用語「グロボ系経路」は、図１に記載の生合成および酵素経路を含む。
「単離」抗体とは、その天然環境の構成要素から同定および分離ならびに／または回収された抗体である。その天然環境の夾雑構成要素は、抗体の研究的使用、診断的使用、または治療的使用に干渉する物質であり、酵素、ホルモン、および他のタンパク質性溶質または非タンパク質性溶質を含みうる。一実施形態では、抗体を（１）例えば、ローリー法により決定される通り、抗体の９５重量％超まで精製し、一部の実施形態では、９９重量％超まで精製するか（２）例えば、スピニングカップ型シークェネーターを使用することにより、Ｎ末端のアミノ酸配列もしくは内部アミノ酸配列のうちの少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで精製するか、または（３）例えば、クーマシーブルーもしくは銀染色を使用して、還元条件下もしくは非還元条件下で、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより、均質性まで精製する。抗体の天然環境の少なくとも１つの構成要素が存在しないので、単離抗体は、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕの抗体を含む。しかし、通常、単離抗体は、少なくとも１つの精製ステップにより調製する。
「結合アフィニティー」とは一般に、分子（例えば、抗体）の単一の結合性部位と、その結合パートナー（例えば、抗原）との非共有結合的相互作用の総合計の強さを指す。そうでないことが指し示されない限りにおいて、本明細書で使用される「結合アフィニティー」とは、結合対のメンバー（例えば、抗体および抗原）の間の１：１の相互作用を反映する、固有の結合アフィニティーを指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対するアフィニティーは一般に、解離定数（Ｋｄ）で表すことができる。アフィニティーは、本明細書で記載される方法を含む、当技術分野で公知の一般的な方法により測定することができる。低アフィニティー抗体は一般に、抗原への結合が緩徐であり、たやすく解離する傾向があるのに対し、高アフィニティー抗体は一般に、抗原への結合が迅速であり、結合を長く維持する傾向がある。当技術分野では、結合アフィニティーを測定する様々な方法が公知であり、これらのうちのいずれかを、本発明の目的で使用することができる。具体的な例示的実施形態について、以下で記載する。
「抗体断片」は、無傷抗体の一部分だけを含み、この場合、部分は、無傷抗体内に存在する場合にその部分と通常関連する機能のうちの少なくとも１つであり、多ければ、これらの大半または全てを保持する。一実施形態では、抗体断片は、無傷抗体の抗原結合性部位を含み、これにより、抗原に結合する能力を保持する。別の実施形態では、抗体断片、例えば、Ｆｃ領域を含む抗体断片は、ＦｃＲｎへの結合、抗体半減期のモジュレーション、ＡＤＣＣ機能、および補体への結合など、無傷抗体内に存在する場合にＦｃ領域と通常関連する生物学的機能のうちの少なくとも１つを保持する。一実施形態では、抗体断片は、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が無傷抗体と実質的に同様の一価抗体である。例えば、このような抗体断片は、ｉｎ ｖｉｖｏにおける安定性を断片に付与することが可能なＦｃ配列に連結された抗原結合性アームを含みうる。
本明細書のモノクローナル抗体は具体的に、重鎖および／または軽鎖の一部分が、特定の種に由来するかまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一または相同である一方で、鎖の残りの部分は、別の種に由来するかまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一または相同である「キメラ」抗体のほか、それらが、所望の生物学的活性を呈示する限りにおいて、このような抗体の断片（米国特許第４，８１６，５６７号；およびＭｏｒｒｉｓｏｎら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８１巻：６８５１〜６８５５頁（１９８４年））も含む。
非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態とは、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有するキメラ抗体である。一実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域に由来する残基を、所望の特異性、アフィニティー、および／または能力を有する、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長動物など、非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域に由来する残基で置きかえた、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。場合によって、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基を、対応する非ヒト残基で置きかえる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体内またはドナー抗体内で見出されない残基を含みうる。これらの修飾は、抗体の性能をさらに精緻化するように施す。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループのうちの全てまたは実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、ＦＲのうちの全てまたは実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン配列のＦＲである、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインのうちの実質的に全てを含む。ヒト化抗体はまた、任意選択で、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンのＦｃの少なくとも一部分も含む。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３−３２９（１９８８）；およびＰｒｅｓｔａ， Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）を参照のこと。また、以下の総説記事およびその中の参考文献を参照のこと：Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ ＆ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５−１１５（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓ， Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５−１０３８（１９９５）；Ｈｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８−４３３（１９９４）。
「遮断」抗体または「アンタゴニスト」抗体とは、それが結合する抗原の生物学的活性を阻害または低減する抗体である。ある特定の遮断抗体またはアンタゴニスト抗体は、抗原の生物学的活性を実質的または完全に阻害する。
本明細書で使用される「アゴニスト抗体」とは、目的のポリペプチドの機能的活性のうちの少なくとも１つを模倣する抗体である。
「障害」とは、本発明の抗体による処置から利益を得る任意の状態である。これは、哺乳動物に、問題の障害への素因を与える病理学的状態を含む、慢性障害および急性障害または慢性疾患および急性疾患を含む。本明細書で処置される障害の非限定的な例は、がんを含む。
「細胞増殖性障害」および「増殖性障害」という用語は、ある程度の異常な細胞増殖と関連する障害を指す。一実施形態では、細胞増殖性障害は、がんである。
本明細書で使用される「腫瘍」とは、悪性であれ、良性であれ、全ての新生物性細胞成長および増殖を指し、全ての前がん性細胞および前がん性組織ならびにがん性細胞およびがん性組織を指す。本明細書で言及される通り、「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、および「腫瘍」という用語は、相互に除外的ではない。
「がん」および「がん性」という用語は、典型的には、未調節の細胞成長／増殖によって特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を指すか、またはこれについて記載する。がんの例は、癌腫、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、芽細胞腫、肉腫、および白血病を含むがこれらに限定されない。このようながんのより具体的な例は、扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮癌、腹膜がん、肝細胞がん、消化器がん、膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝癌、白血病、および他のリンパ増殖性障害、ならびに多様な種類の頭頸部がんを含む。
用語「グロボ系に関係する障害」は、典型的に、経路の異常な機能または提示によって特徴付けられる、またはそれらが起因する障害を指し、または説明する。このような障害の例として、がんを含む過剰増殖疾患が挙げられるが、それらに限定されない。
免疫不全症候群の例として、毛細血管拡張性運動失調症、白血球接着不全症候群、リンパ球減少症、異常ガンマグロブリン血症、ＨＩＶまたはデルタレトロウイルス感染症、分類不能免疫不全症、重症複合免疫不全症、貪食殺菌機能障害、無ガンマグロブリン血症、ディジョージ症候群、およびウィスコット−アルドリッチ症候群が挙げられるが、それらに限定されない。過敏症の例として、アレルギー、喘息、皮膚炎、蕁麻疹、アナフィラキシー、ヴィスラー症候群、および血小板減少性紫斑病が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書で使用される「処置」とは、処置される個体または細胞の自然経過を改変しようとする試みにおける臨床的介入を指し、予防のために、または臨床病理の経過中に実施することができる。処置の望ましい効果は、疾患の発症または再発の防止、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的な病理学的帰結の減殺、炎症および／または組織／器官損傷の防止または低減、疾患の進行速度の低減、疾患状態の回復または軽減、および寛解または予後の改善を含む。一部の実施形態では、本発明の抗体を使用して、疾患または障害の発症を遅延させる。
「個体」または「対象」は、脊椎動物である。ある特定の実施形態では、脊椎動物は、哺乳動物である。哺乳動物は、農場動物（ウシなど）、競技動物、ペット（ネコ、イヌ、およびウマなど）、霊長動物、マウス、およびラットを含むがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、脊椎動物は、ヒトである。
処置を目的とする「哺乳動物」とは、ヒト、イヌ、ウマ、ネコ、ウシなど、飼育動物および農場動物、ならびに動物園の動物、競技動物、またはペット動物を含む、哺乳動物として分類される任意の動物を指す。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
「有効量」とは、所望の治療的結果または予防的結果を達成するための、投与量において、かつ必要な時間にわたる、有効な量を指す。
本発明の物質／分子の「治療有効量」は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに個体において所望の応答を誘発する物質／分子の能力などの因子に従い変化しうる。治療有効量はまた、物質／分子の任意の毒性効果または有害効果を、治療的に有益な効果が凌駕するときの量でもある。「予防有効量」とは、所望の予防的結果を達成するための、投与量において、かつ必要な時間にわたる、有効な量を指す。予防用量は、対象において、疾患の発症の前またはその早期に使用されるので、予防有効量は、治療有効量未満となることが典型的であろうが、必ずしもそうではない。
本明細書で使用される「細胞傷害剤」という用語は、細胞の機能を阻害もしくは防止し、かつ／または細胞の破壊を引き起こす物質を指す。用語は、放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位元素）、化学療法剤（例えば、メトトレキセート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロランブシル、ダウノルビシン、または他の挿入剤、核酸分解酵素などの酵素およびその断片、抗生剤、ならびに細菌由来、真菌由来、植物由来、または動物由来の低分子毒素または酵素的に活性な毒素などの毒素であって、それらの断片および／または改変体を含む毒素、ならびに下記で開示される多様な抗腫瘍剤または抗がん剤を含むことを意図する。他の細胞傷害剤については、下記に記載する。殺腫瘍剤は、腫瘍細胞の破壊を引き起こす。
「化学療法剤」とは、がんの処置において有用な化学化合物である。化学療法剤の例は、チオテパおよびシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）であるＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド（ｔｒｉｅｔｈｉｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、およびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含めたエチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；アセトゲニン（とりわけ、ブラタシンおよびブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ−ラパコン（ｌａｐａｃｈｏｎｅ）；ラパコール（ｌａｐａｃｈｏｌ）；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体であるトポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）、および９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン合成類似体、カルゼレシン合成類似体、およびビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体である、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；クロランブシル、クロルナファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビキン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどの窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）などのニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ）；エンジイン抗生剤（例えば、カリケアマイシン、とりわけ、カリケアマイシンガンマ１ＩおよびカリケアマイシンオメガＩ１（例えば、Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｌ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．、３３巻：１８３〜１８６頁（１９９４年）を参照されたい）；ジネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）Ａを含むジネミシン；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団、および関連の色素タンパク質である、エンジイン抗生剤（ａｎｔｉｏｂｉｏｔｉｃ）発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシンであるＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生剤；メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）；フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキセート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エフロルニチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシンおよびアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ）などのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラクリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（とりわけ、Ｔ−２毒素、ベルカリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ）、およびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセルであるＴＡＸＯＬ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、パクリタキセルのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ非含有アルブミン操作ナノ粒子製剤であるＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌ．）、およびドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）であるＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｖｉｎ）；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤であるＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンによる組み合わせ療法の略号であるＣＨＯＰ、ならびにオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を５−ＦＵおよびロイコボリンと組み合わせた処置レジメンの略号であるＦＯＬＦＯＸなど、上記のうちの２つまたはそれ超の組み合わせを含む。
そうでないと定義されない限りにおいて、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で記載される方法および材料と類似または同等な任意の方法および材料が、本発明の実施および検査において使用されうるが、好ましい方法および材料が本明細書に記載される。本明細書中で具体的に言及される全ての刊行物および特許は、本発明に関連して使用されうる刊行物中で報告されている化学物質、細胞株、ベクター、動物、機器、統計解析および方法論を記載および開示することを含む全ての目的のために、参照により組み込まれる。本明細書中で引用される全ての参考文献は、当該分野の技量レベルを示すものと解釈すべきである。先行発明を理由として、本発明がそのような開示に先行する資格がないことの承認として解釈すべきものは、本明細書中には存在しない。
一態様では、本開示は、ステージ特異的胚抗原（ＳＳＥＡ３およびＳＳＥＡ４）を、ある特定の基で修飾すると、それぞれＳＳＥＡ３およびＳＳＥＡ４を特異的に認識する堅固なＩｇＧ抗体応答が誘発されたという驚くべき発見に基づく。
いくつかの例では、ＳＳＥＡ３の修飾は、ＳＳＥＡ３のグルコースの１つまたは複数の位置にフルオロ、アジドまたはＯ−フェニル基を含む。いくつかの例では、ＳＳＥＡ３の修飾は、非還元末端のガラクトースの１つまたは複数の位置にフルオロ、アジドまたはＯ−フェニル基を含む。いくつかの例では、ＳＳＥＡ４の修飾は、ＳＳＥＡ４のグルコースの１つまたは複数の位置にフルオロ、アジドまたはＯ−フェニル基を含む。いくつかの例では、ＳＳＥＡ４の修飾は、シアル酸残基の１つまたは複数の位置にフルオロ、アジドまたはＯ−フェニル基を含む。
ある特定の態様では、本開示は、還元および／または非還元末端において修飾を有するＳＳＥＡ３類似体およびＳＳＥＡ４類似体を提供する。このようなＳＳＥＡ３類似体およびＳＳＥＡ４類似体は、天然のＳＳＥＡ３およびＳＳＥＡ４と比較して、より強力な免疫応答を誘発し得る（例えば、ＳＳＥＡ３および／またはＳＳＥＡ４に対するＩｇＧ抗体の誘導）。このような非天然グリカン部分を含む免疫原性組成物によって誘導された抗体は、腫瘍細胞に対する補体依存性細胞傷害を媒介することができる。
化合物
したがって、本発明はまた、修飾された糖鎖抗原（ＳＳＥＡ３およびＳＳＥＡ４）からなる新規な化合物、このような化合物を含むグリカンコンジュゲート、ならびにそれらの免疫原性組成物およびワクチンを特徴とする。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
の化合物、またはその塩を提供し、
式中、
Ｘ１は、−ＯＲまたは−ＳＲであり、Ｒは、水素、酸素もしくは硫黄保護基、任意選択で置換されているＣ１〜１０アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアシル、または任意選択で置換されているイミドイルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＬの各事例は独立に、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＢ）２、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、および−ＮＨＳＯ２ＲＢから選択され、
ＲＡの各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから選択され、
ＲＢの各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから選択され、
ただし化合物は、次式：
のものではないことを条件とする。
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、アルファ立体配置である。ある特定の実施形態では、Ｘ１は、ベータ立体配置である。
一部の実施形態では、Ｘ１は、−ＯＲＡである。一部の実施形態では、Ｘ１は、−ＯＨである。一部の実施形態では、Ｘ１は、−Ｏ（保護基）である。一部の実施形態では、Ｘ１は−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡは、非置換Ｃ１−１０アルキルである。一部の実施形態では、Ｘ１は−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡは、置換されているＣ１−１０アルキルである。一部の実施形態では、Ｘ１は−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡは、非置換アリールである。一部の実施形態では、Ｘ１は−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡは、置換されているアリールである。一部の実施形態では、Ｘ１は−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡは、非置換アシルである。一部の実施形態では、Ｘ１は−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡは、置換されているアシルである。一部の実施形態では、Ｘ１は−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡは、非置換イミドイルである。一部の実施形態では、Ｘ１は−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡは、置換されているイミドイルである。
一部の実施形態では、Ｘ１は、−ＳＲＡである。一部の実施形態では、Ｘ１は、−ＳＨである。一部の実施形態では、Ｘ１は、−Ｓ（保護基）である。一部の実施形態では、Ｘ１は−ＳＲＡであり、ここで、ＲＡは、非置換Ｃ１−１０アルキルである。一部の実施形態では、Ｘ１は−ＳＲＡであり、ここで、ＲＡは、置換されているＣ１−１０アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｘ１は、−ＳＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｘ１は−ＳＲＡであり、ここで、ＲＡは、非置換アリールである。一部の実施形態では、Ｘ１は−ＳＲＡであり、ここで、ＲＡは、置換されているアリールである。一部の実施形態では、Ｘ１は−ＳＲＡであり、ここで、ＲＡは、非置換アシルである。一部の実施形態では、Ｘ１は−ＳＲＡであり、ここで、ＲＡは、置換されているアシルである。一部の実施形態では、Ｘ１は−ＳＲＡであり、ここで、ＲＡは、非置換イミドイルである。一部の実施形態では、Ｘ１は−ＳＲＡであり、ここで、ＲＡは、置換されているイミドイルである。
一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１−１０アルコキシである。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１−３アルコキシである。
一部の実施形態では、Ｘ１は、アルファ−チオメチル、ベータ−チオメチル、アルファ−チオクレシル、ベータ−チオクレシル、アルファ−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ、ベータ−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシおよびアルファ−メトキシからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は−Ｎ３または−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＲＷであり、ここで、ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ３、−ＮＨ（Ｃｂｚ）、−ＮＨ（Ｂｏｃ）、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｃｂｚ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２である。
一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｎ３または−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨＲＷであり、ここで、ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ３、−ＮＨ（Ｃｂｚ）、−ＮＨ（Ｂｏｃ）、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ（Ｃｂｚ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２である。
一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｎ３または−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は−ＮＨＲＷであり、ここで、ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ３、−ＮＨ（Ｃｂｚ）、−ＮＨ（Ｂｏｃ）、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨ（Ｃｂｚ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２である。
一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｎ３または−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は−ＮＨＲＷであり、ここで、ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ３、−ＮＨ（Ｃｂｚ）、−ＮＨ（Ｂｏｃ）、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ（Ｃｂｚ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２である。
一部の実施形態では、Ｒ５は−Ｎ３または−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｎ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は−ＮＨＲＷであり、ここで、ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｎ３、−ＮＨ（Ｃｂｚ）、−ＮＨ（Ｂｏｃ）、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＨ（Ｃｂｚ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２である。
一部の実施形態では、Ｒ６は−Ｎ３または−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｎ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は−ＮＨＲＷであり、ここで、ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｎ３、−ＮＨ（Ｃｂｚ）、−ＮＨ（Ｂｏｃ）、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＨ（Ｃｂｚ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２である。
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同じである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は−ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６同じである。一部の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は−ＯＨである。
ある特定の実施形態では、Ｌは、−ＯＨである。
ある特定の実施形態では、Ｌは、−ＯＨであり、Ｒ１は−Ｎ３である。ある特定の実施形態では、Ｌは−ＯＨであり、Ｒ１は−Ｎ３であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各事例は、−ＯＨである。
ある特定の実施形態では、Ｌは−ＯＨであり、Ｒ２は、−Ｎ３である。ある特定の実施形態では、Ｌは−ＯＨであり、Ｒ２は−Ｎ３、であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各事例は、−ＯＨである。
ある特定の実施形態では、Ｌは−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｎ３である。ある特定の実施形態では、Ｌは−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｎ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各事例は、−ＯＨである。
ある特定の実施形態では、Ｌは−ＯＨであり、Ｒ４は、−Ｎ３である。ある特定の実施形態では、Ｌは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｎ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の各事例は、−ＯＨである。
ある特定の実施形態では、Ｌは−ＯＨであり、Ｒ５は−Ｎ３である。ある特定の実施形態では、Ｌは−ＯＨであり、Ｒ５は−Ｎ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６の各事例は、−ＯＨである。
ある特定の実施形態では、Ｌは−ＯＨであり、Ｒ６は、−Ｎ３である。ある特定の実施形態では、Ｌは−ＯＨであり、Ｒ６は−Ｎ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各事例は、−ＯＨである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＬの各事例は、−Ｆである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｆである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｆである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｆである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、−Ｆである。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｆである。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｆである。ある特定の実施形態では、Ｌは、−Ｆである。
ある特定の実施形態では、Ｌは、以下の構造である：
式中、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の各事例は、独立に、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＢ）２、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、および−ＮＨＳＯ２ＲＢから選択され；
ＲＮは、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＢ）２、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、および−ＮＨＳＯ２ＲＢから選択され；
ＲＡの各事例は、独立に、水素、任意選択で置換されている
アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリルおよび任意選択で置換されているアリールから選択され；
ＲＢの各事例は、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、および任意選択で置換されているアリールから選択される。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）：
のものであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲＮおよびＸ１は、本明細書に記載の通りであり、
ただし化合物は、次式：
のものではないことを条件とする。
一部の実施形態では、Ｒ８は−Ｎ３または−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、−Ｎ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、−ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は−ＮＨＲＷであり、ここで、ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、−Ｎ３、−ＮＨ（Ｃｂｚ）、−ＮＨ（Ｂｏｃ）、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、−ＮＨ（Ｃｂｚ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２である。
一部の実施形態では、Ｒ９は−Ｎ３または−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、−Ｎ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ９は−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、−ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ９は−ＮＨＲＷであり、ここで、ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ９は−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、−Ｎ３、−ＮＨ（Ｃｂｚ）、−ＮＨ（Ｂｏｃ）、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、−ＮＨ（Ｃｂｚ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２である。
一部の実施形態では、Ｒ１０は−Ｎ３または−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、−Ｎ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、−ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は−ＮＨＲＷであり、ここで、ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、−Ｎ３、−ＮＨ（Ｃｂｚ）、−ＮＨ（Ｂｏｃ）、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、−ＮＨ（Ｃｂｚ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ１０は、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２である。
一部の実施形態では、Ｒ１１は−Ｎ３または−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ１１は、−Ｎ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ１１は−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ１１は、−ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１１は−ＮＨＲＷであり、ここで、ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ１１は−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ１１は、−Ｎ３、−ＮＨ（Ｃｂｚ）、−ＮＨ（Ｂｏｃ）、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３およびＮ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１１は、−ＮＨ（Ｃｂｚ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１１は、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ１１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ１１は、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２である。
一部の実施形態では、Ｒ１２は−Ｎ３または−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ１２は、−Ｎ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ１２は−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ１２は、−ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１２は−ＮＨＲＷであり、ここで、ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ１２は−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、Ｒ１２は、−Ｎ３、−ＮＨ（Ｃｂｚ）、−ＮＨ（Ｂｏｃ）、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１２は、−ＮＨ（Ｃｂｚ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１２は、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ１２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ１２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ１２は、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２である。
一部の実施形態では、ＲＮは−Ｎ３または−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、ＲＮは、−Ｎ３である。ある特定の実施形態では、ＲＮは−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、独立に、水素または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、ＲＮは、−ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、ＲＮは−ＮＨＲＷであり、ここで、ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、ＲＮは−Ｎ（ＲＷ）２であり、ここで、各ＲＷは、窒素保護基である。ある特定の実施形態では、ＲＮは、−Ｎ３、−ＮＨ（Ｃｂｚ）、−ＮＨ（Ｂｏｃ）、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ＲＮは、−ＮＨ（Ｃｂｚ）である。ある特定の実施形態では、ＲＮは、−ＮＨ（Ｆｍｏｃ）である。ある特定の実施形態では、ＲＮは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＣｌ３である。ある特定の実施形態では、ＲＮは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、ＲＮは、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２である。
免疫原性組成物
別の態様では、本発明は、（ａ）担体および１つまたは複数のグリカンを含むグリカンコンジュゲート、ならびに任意選択で（ｂ）アジュバントを含む免疫原性組成物を提供し、
ここで１つまたは複数のグリカンのそれぞれは、リンカーを介して担体とコンジュゲートし、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
を有し、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ＬおよびＲＮは、本明細書に記載の通りである。
ある特定の実施形態では、リンカーは、ヘテロ二官能性またはホモ二官能性リンカーである。
ある特定の実施形態では、リンカーは、ホモ二官能性ｐ−ニトロフェニルリンカーである。
ある特定の実施形態では、リンカーは、少なくとも１つの硫黄原子、カルボキシレート基、アミド基、カルバメート基、カーボネート基、チオカルバメート基、チオカーボネート基、チオエーテル基、スクシンアミド基、ｎ−ヒドロキシスクシンアミド基、またはそれらの任意の組合せを含む。
ある特定の実施形態では、リンカーは、−Ｌ１−Ｌ２−であり、Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ１ａ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ１ａＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ１ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１ａ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ１ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ１ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ１ａ−、ｔｒａｎｓ−ＣＲＬ１ｂ＝ＣＲＬ１ｂ−、ｃｉｓ−ＣＲＬ１ｂ＝ＣＲＬ１ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣ（ＲＬ１ｂ）２−、−Ｃ（ＲＬ１ｂ）２Ｏ−、−ＮＲＬ１ａＣ（ＲＬ１ｂ）２−、−Ｃ（ＲＬ１ｂ）２ＮＲＬ１ａ−、−ＳＣ（ＲＬ１ｂ）２−、−Ｃ（ＲＬ１ｂ）２Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ１ａ−、−ＮＲＬ１ａＳ（＝Ｏ）２−、または任意選択で置換されているＣ１〜２０炭化水素鎖であり、任意選択で炭化水素鎖の１つまたは複数の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ１ａ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲＬ１ａＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ１ａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１ａ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ１ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ１ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ１ａ−、ｔｒａｎｓ−ＣＲＬ１ｂ＝ＣＲＬ１ｂ−、ｃｉｓ−ＣＲＬ１ｂ＝ＣＲＬ１ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ１ａ−、または−ＮＲＬ１ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられており、ＲＬ１ａは、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、もしくは窒素保護基であり、またはＲＬ１ａは、隣接する炭素原子と接合して、任意選択で置換されている複素環を形成し、ＲＬ１ｂは、出現するごとに独立に、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているＣ１〜１０アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、またはＲＬ１ｂは、隣接する炭素もしくは窒素もしくは酸素原子と接合して、任意選択で置換されている炭素環もしくは複素環を形成し、または２つのＲＬ１ｂ基は、接合して、任意選択で置換されている炭素環もしくは任意選択で置換されている複素環を形成し、Ｌ２は、担体およびＬ１を架橋することができる架橋試薬から導出された部分である。
担体は、タンパク質、脂質、脂肪分解された（ｌｉｐｏｌｉｚｅｄ）タンパク質、ウイルス、ペプチド、またはグリコペプチドのデンドリマーであり得る。ある特定の実施形態では、担体は、Ｔ細胞エピトープを含むペプチドである。
本発明で使用され得る担体タンパク質の例は、破傷風トキソイド（ＴＴ）、ジフテリアトキソイド（ＤＴ）、ジフテリア毒素交差反応性材料１９７（ＣＲＭ１９７）、ＴＴの断片Ｃ、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、タンパク質Ｄ、外膜タンパク質（ＯＭＰ）およびニューモリシン、ジフテリア毒素交差反応性材料１９７（ＣＲＭ１９７）または他のＤＴ点変異体、例えばＣＲＭ１７６、ＣＲＭ２２８、ＣＲＭ４５（Ｕｃｈｉｄａら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２１８巻；３８３８〜３８４４頁、１９７３年）；ＣＲＭ９、ＣＲＭ４５、ＣＲＭ１０２、ＣＲＭ１０３およびＣＲＭ１０７、ならびに当技術分野で説明されている他の変異である。
ある特定の実施形態では、グリカンコンジュゲートは、式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）：
のものであり、式中、ｍは、両端を含み１〜４０の整数である。
ある特定の実施形態では、ｍは、両端を含み１〜３０の整数である。本明細書で一般に定義されている通り、ｍは、両端を含み１〜２０の整数である。ある特定の実施形態では、ｍは、１である。ある特定の実施形態では、ｍは、２である。ある特定の実施形態では、ｍは、４である。ある特定の実施形態では、ｍは、６である。ある特定の実施形態では、ｍは、８である。ある特定の実施形態では、ｍは、１０である。ある特定の実施形態では、ｍは、１５である。ある特定の実施形態では、ｍは、２０である。ある特定の実施形態では、ｍは、３０である。ある特定の実施形態では、ｍは、４０である。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載のグリカンコンジュゲートの少なくとも２つを含むグリカンコンジュゲート混合物を提供する。ある特定の実施形態では、グリカン混合物のｗの平均値は、約１．０〜約４０．０である。ある特定の実施形態では、グリカン混合物のｗの平均値は、約１．０〜１０．０である。ある特定の実施形態では、グリカン混合物のｗの平均値は、約５．７、４．９、２．９、２．８、または３．１である。ある特定の実施形態では、グリカン混合物のｗの平均値は、約４．９、２．９、２．８、または３．１である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の免疫原性組成物は、免疫原性的に有効な量の本発明のグリカンコンジュゲートを含む。ある特定の実施形態では、免疫原性組成物は、薬学的に有効な量の本発明のグリカンコンジュゲートを含む。
本発明の化合物は、本明細書に記載の手順を使用して合成することができ、米国特許出願公開第２０１４００５１１２７号も参照のこと。
本発明の免疫原性コンジュゲートは、同じまたは異なるＳＳＥＡ３および／またはＳＳＥＡ４類似体および／または関係する誘導体の１つまたは複数の分子（例えば１〜４０個、１〜２０個、１〜２５個、１〜３０個）を含むことができる。グリカンコンジュゲートを生成するための追加の説明および関係する手順は、以下に記載される。参照によって内容が本明細書に組み込まれる米国特許第８，２６８，９６９号も参照のこと。
ある特定の実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、１種または複数のアジュバントを含むことができる。適切なアジュバントには、例えばＣ３４、７ＤＷ８−５、Ｃ１７、Ｃ２３、Ｃ−３０、アルファ−ガラクトセラミド、Ｇｌｕｃｏ−Ｃ３４、アルミニウム塩、スクアレン、ＭＦ５９、およびＱＳ−２１が含まれ得る。
本明細書で使用される用語「ミョウバン（ａｌｕｍ）アジュバント」は、免疫アジュバント活性を有するアルミニウム塩を指す。この薬剤は、溶液中でタンパク質抗原に吸着し、沈殿させる。得られた沈殿物は、接種部位において形成されたワクチンデポーからの抗原の徐放を容易にすることによって、ワクチン免疫原性を改善する。
本明細書で使用される用語「免疫アジュバント」は、免疫原に対する免疫応答を増強または改変する、免疫原と併用される物質を指す。本開示のα−ＧａｌＣｅｒ類似体は、ワクチンにより激しく応答するように、ワクチンを投与される患者の免疫系を刺激することによって、ワクチンの効果を改変または増強する免疫アジュバントとして使用される。例示的な実施では、類似体Ｃ３４は、アジュバントとして使用される。Ｃ３４および他のアルファ−ガラクトシルセラミド類似体の構造、ならびにアジュバントとしてのそれらの使用は、米国特許第７，９２８，０７７号に詳細に開示されている。
本明細書で使用される用語「糖脂質」は、細胞を認識するためのマーカーとして働く、糖質に付着した脂質を指す。
糖脂質Ｃ３４、Ｇｌｕｃｏ−Ｃ３４、Ｃ２３および７ＤＷ８−５は、以下の構造：
を有する。
免疫原性組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の免疫原性組成物は、薬学的に有効な量の本発明のグリカンコンジュゲートを含む。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の免疫原性組成物および薬学的に許容される賦形剤を含むがんワクチンを提供する。
本発明のがんワクチンは、単回用量または複数回用量の本発明のグリカンコンジュゲート、それらのグリカンコンジュゲート混合物、またはそれらの免疫原性組成物を含み得る。提供されるがんワクチンは、がんを処置し、またはがんの危険性を低減するのに有用となり得る。がんワクチンはまた、対象または医療従事者のために使用または処方情報を説明するパッケージ情報を含み得る。このような情報は、米国食品医薬局（ＦＤＡ）などの規制当局によって必要とされる場合がある。またがんワクチンは、任意選択で、化合物または組成物を投与するためのデバイス、例えば非経口投与のためのシリンジを含むことができる。
医薬製剤
免疫組成物は、投与製剤と適合性の様式で、治療有効量、保護的量および免疫原性量で、投与される。投与される量は、例えば抗体を合成し、必要に応じて細胞媒介性の免疫応答をもたらす個体の免疫系の能力を含めて、処置される対象に応じて決まる。投与が必要な有効成分の正確な量は、実施者の判断に依存する。しかし、適切な投与量範囲は、当業者により容易に決定可能である。初回投与および追加免疫用量に適したレジメンもまた可変的であるが、その後の投与が後に続く初回投与を含みうる。ワクチンの投与量もまた、投与経路に依存しえ、宿主サイズにしたがって変動する。
また、本発明の免疫組成物を、動物において抗体を産生するために使用して、抗体を生成することができ、それらの抗体は、がんの処置および診断の両方に使用することができる。当技術分野では、動物（例えば、マウス、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、またはウマ）においてモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体ならびにこれらの断片を作製する方法が周知である。例えば、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８年）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい。「抗体」という用語は、無傷の免疫グロブリン分子のほか、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ（単鎖抗体）、およびｄＡｂ（ドメイン抗体；Ｗａｒｄら（１９８９年）、Ｎａｔｕｒｅ、３４１巻、５４４頁）など、これらの断片を含む。
本明細書で開示される組成物は、本開示を読んだ当業者に同定可能な、さらなる活性剤、担体、ビヒクル、賦形剤、または補助剤と併せて、医薬組成物中に含むことができる。
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含むことが好ましい。このような医薬組成物中で、本明細書で開示される組成物は、「活性剤」とも称する「活性化合物」を形成する。本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という表現は、医薬品の投与と適合性の、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。また、補助的な活性化合物も、組成物に組み込むことができる。医薬組成物は、その意図された投与経路と適合性となるように製剤化する。投与経路の例は、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口（例えば、吸入）投与、経皮（局所）投与、経粘膜投与、および直腸投与を含む。非経口適用、皮内適用、または皮下適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の構成要素：注射用水、食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈液；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；アセテート、シトレート、またはホスフェートなどの緩衝剤；および塩化ナトリウムまたはテキストロースなど、張度を調整するための薬剤を含みうる。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整することができる。非経口調製物は、アンプル内、使い捨て型のシリンジ内、またはガラス製もしくはプラスチック製の複数用量バイアル内に封入することができる。
臨床適用
本発明は、対象における増殖性疾患、例えば、がん（例えば、肺がん、大腸がん、膵臓がん、胆管がん、または子宮内膜がん）、良性新生物、または血管新生の処置のために有用なグリカンコンジュゲート、免疫原性組成物またはワクチンを提供する。
また、本明細書に記載の免疫原性組成物またはワクチンを、ヒトまたは動物において抗体を産生するために使用して、抗体を生成することができ、それらの抗体は、がんの処置および診断の両方に使用することができる。また、一部の実施形態では、本明細書に記載の免疫原性組成物またはワクチンを、ＧｌｏｂｏＨ、ＳＳＥＡ３および／またはＳＳＥＡ４抗体を産生するために使用することができる。当技術分野では、ヒトおよび／または動物（例えば、マウス、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、またはウマ）においてモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体ならびにこれらの断片を作製する方法が周知である。例えば、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８年）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい。「抗体」という用語は、無傷の免疫グロブリン分子のほか、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ（単鎖抗体）、およびｄＡｂ（ドメイン抗体；Ｗａｒｄら（１９８９年）、Ｎａｔｕｒｅ、３４１巻、５４４頁）など、これらの断片を含む。
少なくとも１つの抗ＳＳＥＡ３／ＳＳＥＡ４／ＧｌｏｂｏＨ抗体、または抗ＳＳＥＡ３／ＳＳＥＡ４／ＧｌｏｂｏＨ抗体をコードする配列を含む、少なくとも１つのポリヌクレオチドを含む組成物が提供される。ある特定の実施形態では、組成物は、医薬組成物でありうる。本明細書で使用される、組成物は、１つもしくは複数のＳＳＥＡ３／ＳＳＥＡ４／ＧｌｏｂｏＨに結合する１つもしくは複数の抗体、および／または１つもしくは複数のＳＳＥＡ３／ＳＳＥＡ４／ＧｌｏｂｏＨに結合する１つもしくは複数の抗体をコードする配列を含む、１つもしくは複数のポリヌクレオチドを含む。これらの組成物は、当技術分野で周知の緩衝剤を含む、薬学的に許容される賦形剤などの適切な担体もさらに含みうる。
単離抗体ならびにポリヌクレオチドもまた提供される。ある特定の実施形態では、単離抗体およびポリヌクレオチドは、実質的に純粋である。
一実施形態では、抗ＳＳＥＡ３／ＳＳＥＡ４／ＧｌｏｂｏＨ抗体は、モノクローナル抗体である。別の実施形態では、抗ＳＳＥＡ３／ＳＳＥＡ４／ＧｌｏｂｏＨ抗体の断片（例えば、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’−ＳＨ断片、およびＦ（ａｂ’）２断片）が提供される。これらの抗体断片は、酵素的消化など、従来の手段により創出することもでき、組換え技法により作り出すこともできる。このような抗体断片は、キメラ抗体断片、ヒト化抗体断片、またはヒト抗体断片の場合がある。これらの断片は、下記に示される診断目的および治療目的に有用である。
医薬製剤
本発明の薬剤を含む治療用製剤は、所望の程度の純度を有する抗体を、任意選択の、生理学的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１６版、Ｏｓｏｌ， Ａ．編（１９８０年））と、水溶液、凍結乾燥製剤、または他の乾燥製剤の形態で混合することにより、保管用に調製する。許容可能な担体、賦形剤、または安定化剤は、使用される投与量および濃度で、レシピエントに対して非毒性であり、ホスフェート、シトレート、ヒスチジン、および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール；メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシンなどのアミノ酸；単糖、二糖、および、グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む、他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート化剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。
本明細書の製剤はまた、処置される特定の適応症に対する必要に応じて、１つを超える活性化合物であって、互いに対して有害な影響を及ぼし合わない相補的活性を伴う活性化合物を含むがこれらに限定されない活性化合物も含有しうる。このような分子は、意図される目的に有効な量で組み合わせの中に適切に存在する。
有効成分はまた、例えば、コアセルベーション技法により、または界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル）内、またはマクロエマルジョン中の、ヒドロキシメチルセルロースマイクロカプセル内またはゼラチンマイクロカプセル内およびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル内に捕らえることもできる。このような技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１６版、Ｏｓｏｌ， Ａ．編（１９８０年）において開示されている。
ｉｎ ｖｉｖｏにおける投与のために使用される製剤は、滅菌製剤でなければならない。これは、滅菌濾過膜を介する濾過によりたやすく達成される。
持続放出調製物を調製することができる。適切な持続放出調製物の例は、本発明の免疫グロブリンを含有する固体の疎水性ポリマーによる半透性マトリックスを含み、このマトリックスは、成型品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態にある。持続放出マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγエチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと、酢酸ロイプロリドとから構成される注射用マイクロスフェア）などの分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含む。エチレン−酢酸ビニルおよび乳酸−グリコール酸などのポリマーが、１００日間超にわたり分子の放出を可能とするのに対し、ある特定のヒドロゲルは、タンパク質を放出する期間が短い。封入された免疫グロブリンは、長時間体内にとどまる場合、３７℃の水分に曝露される結果として、変性または凝集し、生物学的活性の喪失および可能な免疫原性の変化を結果としてもたらす場合がある。関与する機構に応じた、安定化のための妥当な戦略を案出することができる。例えば、凝集機構は、チオール−ジスルフィド交換を介する、分子間Ｓ−Ｓ結合の形成であることがわかっていれば、安定化は、スルフヒドリル残基を修飾し、酸性溶液から凍結乾燥させ、水分含量を制御し、適切な添加剤を使用し、特異的なポリマーマトリックス組成物を開発することにより達成することができる。
本発明の医薬組成物を使用して、ＳＳＥＡ３／ＳＳＥＡ４／ＧｌｏｂｏＨおよびＳＳＥＡ３／ＳＳＥＡ４／ＧｌｏｂｏＨ関連タンパク質の異常な発現および／または活性と関連する疾患、障害、または状態であって、がん、筋障害、ユビキチン経路関連の遺伝子障害、免疫／炎症性障害、神経障害、および他のユビキチン経路関連障害を含むがこれらに限定されない疾患、障害、または状態を処置するか、阻害するか、進行を遅延させるか、再発を防止する／遅延させるか、回復させるか、または防止することができる。
一態様では、本発明の遮断抗体は、ＳＳＥＡ３／ＳＳＥＡ４／ＧｌｏｂｏＨに特異的である。
本発明の医薬組成物は、治療において、単独で、または他の組成物と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の抗体は、別の抗体および／またはアジュバント／治療剤（例えば、ステロイド）と共に共投与することができる。例えば、本発明の抗体は、処置スキームにおいて、例えば、がん、筋障害、ユビキチン経路関連の遺伝子障害、免疫／炎症性障害、神経障害、および他のユビキチン経路関連障害を含む、本明細書で記載される疾患のうちのいずれかの処置において、抗炎症剤および／または消毒薬と組み合わせることができる。上で言及された、このような組み合わせ療法は、組み合わせ投与（２つまたはこれを超える薬剤が、同じ製剤中または個別の製剤中に含まれる場合）と、個別投与とを含み、個別投与の場合、本発明の抗体の投与は、１つまたは複数の補助療法の投与の前、および／またはこれらの後で施すことができる。
本発明の医薬組成物（および補助療法剤）は、非経口、皮下、腹腔内、肺内、および鼻腔内、ならびに、局所的処置に所望の場合、病変内投与を含む任意の適切な手段により投与することができる。非経口注入は、筋内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または皮下投与を含む。加えて、医薬組成物は、特に、抗体の用量を減じるパルス注入により投与するのに適し得る。投薬は、任意の適切な経路によって、例えば、投与が短期であるのか、長期であるのかに部分的に応じて、静脈内または皮下注射などの注射を介することが可能である。
抗体の調製および投与では、本発明の抗体の結合標的の位置を考慮する場合がある。結合標的が、細胞内分子である場合、本発明のある特定の実施形態は、結合標的が位置する細胞に導入される抗体またはその抗原結合性断片を提供する。一実施形態では、本発明の抗体は、細胞内でイントラボディー（ｉｎｔｒａｂｏｄｙ）として発現させることができる。本明細書で使用される「イントラボディー」という用語は、Ｍａｒａｓｃｏ、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ、４巻：１１〜１５頁（１９９７年）；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ、Ｍｅｔｈｏｄｓ、３４巻：１６３〜１７０頁（２００４年）；米国特許第６，００４，９４０号および同第６，３２９，１７３号；米国特許出願公開第２００３／０１０４４０２号；ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ２００３／０７７９４５号において記載されている通り、細胞内で発現し、標的分子に選択的に結合することが可能な、抗体またはその抗原結合性部分を指す。イントラボディーの細胞内発現は、所望の抗体またはその抗原結合性部分をコードする核酸（その抗体または抗原結合性断片をコードする遺伝子と通常関連する、野生型のリーダー配列および分泌シグナルを欠く）を、標的細胞に導入することによりなされる。核酸を細胞に導入する、任意の標準的な方法であって、微量注射、遺伝子銃注射、電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、リポソーム、および、目的の核酸を保有するレトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、およびワクシニアベクターによるトランスフェクションを含むがこれらに限定されない方法を使用することができる。
本発明の医薬組成物は、「医薬品の製造および品質管理に関する基準（ｇｏｏｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ）」に準拠する方式で、製剤化、投薬および投与される。この文脈で検討される因子は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与法、投与のスケジュール指定、および医療従事者に公知の他の因子を含む。抗体は、問題の障害を防止または処置するのに現在使用されている、１つまたは複数の薬剤と共に製剤化する必要はないが、任意選択で、これらと共に製剤化される。このような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する本発明の抗体の量、障害または処置の種類、および上で論じた他の因子に依存する。これらは、一般に、本明細書で記載される通り同じ投与量および投与経路で、または本明細書で記載される投与量の約１〜９９％で、または経験的／臨床的に適切であると決定される任意の投与量および任意の経路で使用される。
疾患を防止または処置するために、本発明の医薬組成物の適切な投与量（単独で、または、化学療法剤など、他の薬剤と組み合わせて使用する場合）は、処置される疾患の種類、抗体の種類、疾患の重症度および経過、抗体が予防目的で投与されるのか、治療目的で投与されるのか、以前の治療、患者の臨床歴および抗体への応答、ならびに主治医の判断に依存する。抗体は、患者に一度に、または一連の処置にわたり投与するのに適する。疾患の種類および重症度に応じて、抗体約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）が、例えば、１回または複数回の個別投与によるのであれ、連続注入によるのであれ、患者に投与するための初期の候補投与量でありうる。典型的な毎日の１回分の投与量は、上で言及した因子に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇまたはこれを超える範囲でありうる。数日間またはこれを超えて長期にわたる繰返し投与では、状態に応じて、処置は一般に、疾患症状の所望される抑制が生じるまで持続される。１つの例示的な抗体の投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのうちの１つまたは複数の用量（またはこれらの任意の組み合わせ）を、患者に投与することができる。このような用量は、間欠的に、例えば、毎週または３週間ごとに（例えば、患者が抗体の、約２〜約２０用量、または例えば、約６用量を受けるように）投与することができる。初期の高負荷用量に続き、１回または複数回の低用量を投与することができる。例示的な投薬レジメンは、初期負荷用量約４ｍｇ／ｋｇに続いて、毎週の維持用量約２ｍｇ／ｋｇの抗体を投与することを含む。しかし、他の投与レジメンも、有用でありうる。この治療の進捗状況は、従来の技法およびアッセイにより、容易にモニタリングされる。
製品
本発明の別の態様では、上で記載した障害の処置、防止、および／または診断に有用な材料を含有する製品が提供される。製品は、容器、および容器上における標識もしくはパッケージ添付文書、または容器と関連する標識もしくはパッケージ添付文書を含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどを含む。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。容器は、それ自体で、または別の組成物と組み合わされると、状態を処置、防止、および／または診断するのに有効な組成物を保持し、滅菌アクセスポートを含みうる（例えば、容器は、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針で穿刺可能な止栓を有するバイアルの場合がある）。組成物中の少なくとも１つの活性剤は、本発明の抗体である。標識またはパッケージ添付文書は、組成物が、選択した状態を処置するために使用されることを指し示す。さらに、製品は、（ａ）組成物がその中に含有された第１の容器であって、組成物が本発明の抗体を含む、容器と；（ｂ）組成物がその中に含有された第２の容器であって、組成物がさらなる細胞傷害性またはこれ以外の治療剤を含む、容器とを含みうる。本発明のこの実施形態における製品は、組成物を使用して、特定の状態を処置しうることを指し示す、パッケージ添付文書もさらに含みうる。代替的に、または加えて、製品は、静菌性注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、およびテキストロース溶液など、薬学的に許容される緩衝液を含む第２の（または第３の）容器もさらに含みうる。製品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含む、商業上のおよび使用者の観点から望ましい他の材料もさらに含む。
以下は、本発明の方法および組成物の例である。上で提供される一般記載を考慮して、種々の他の実施形態が実施され得ることが理解される。
一部の実施形態では、提供されたグリカンコンジュゲート、免疫原性組成物またはワクチンは、聴神経腫瘍、腺癌、副腎がん、肛門がん、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ））、虫垂がん、良性単クローン性高ガンマグロブリン血症、胆道がん（ｂｉｌｉａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、胆管癌）、膀胱がん、乳がん（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳腺がん（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、乳房の髄様癌）、脳がん（例えば、髄膜腫；神経膠腫、例えば、星状細胞腫、希突起神経膠腫；髄芽腫）、気管支がん、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん（例えば、子宮頸部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｓａｒｃｏｍａ））、子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）、食道がん（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌（Ｂａｒｒｅｔｔ’ｓ ａｄｅｎｏｃａｒｉｎｏｍａ））、ユーイング肉腫、眼がん（例えば、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性過好酸球増加症、胆嚢がん、胃がん（例えば、胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）、咽頭（ｔｈｒｏａｔ）がん（例えば、喉頭がん、咽頭（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ）がん、上咽頭がん、中咽頭がん））、造血性がん（例えば、白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）；リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＮＨＬ、例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ｎｏｄａｌ ｍａｒｇｉｎａｌ ｚｏｎｅ Ｂ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ｓｐｌｅｎｉｃ ｍａｒｇｉｎａｌ ｚｏｎｅ Ｂ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ））、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫（ｐｒｉｍａｒｙ ｍｅｄｉａｓｔｉｎａｌ Ｂ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、「ワルデンシュトレームマクログロブリン血症」）、ヘアリーセル白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；ならびにＴ細胞ＮＨＬ、例えば、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ Ｔ−ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ）／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症（ｍｙｃｏｓｉｓ ｆｕｎｇｉｏｄｅｓ）、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫（ｅｘｔｒａｎｏｄａｌ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ Ｔ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、腸症型Ｔ細胞リンパ腫（ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｙ ｔｙｐｅ Ｔ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫）；上記１つまたは複数の白血病／リンパ腫の混合；ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）、血管芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｉｃ ｔｕｍｏｒ）、免疫球性アミロイドーシス（ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｉｃ ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）、腎臓がん（例えば、ウィルムス腫瘍としても知られる腎芽腫、腎細胞癌）、肝臓がん（例えば、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性へパトーマ）、肺がん（例えば、気管支原性癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＦ）としても知られる原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）、神経内分泌がん（例えば、胃腸膵神経内分泌腫瘍（ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｔｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ）（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣がん（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵臓がん（例えば、膵臓腺癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ａｎｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、島細胞腫瘍）、陰茎がん（例えば、陰茎および陰嚢のパジェット病）、松果体腫、未分化神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺がん（例えば、前立腺腺癌）、直腸がん、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸がん（例えば、虫垂がん）、軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣がん（例えば、セミノーマ、精巣胎児性癌）、甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）、尿道がん、膣がんおよび外陰部がん（例えば、外陰部のパジェット病）を含むがこれらに限定されないがんを処置または診断するのに有用である。ある特定の実施形態では、提供されたグリカンコンジュゲート、免疫原性組成物またはワクチンは、脳がん、肺がん、乳がん、口腔がん、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆管がん、膵臓がん、結腸がん、腎臓がん、骨がん、皮膚がん、子宮頸がん、卵巣がん、および前立腺がんを処置するために有用である。
本明細書で記載される処置方法を実施するために、本明細書で記載されるグリカンコンジュゲート、または免疫原性組成物またはワクチンのいずれかの有効量が、上記のように、適切な経路を介して処置を必要とする対象に投与されうる。ヒト対象などの対象は、がんを有するか、がんを有することが疑われるか、またはがんに対して感受性の患者でありうる。対象に投与されたグリカンコンジュゲートまたは免疫原性組成物の量は、コンジュゲートまたは組成物中のグリカン部分に対して特異的な免疫応答を誘発するのに有用となり得る。一部の実施形態では、グリカンコンジュゲートまたは免疫原性組成物の量は、がんの成長の阻害および／または腫瘍量（ｔｕｍｏｒ ｍａｓｓ）の低減をもたらす免疫応答を誘発するのに十分である。他の実施形態では、グリカンコンジュゲートまたは免疫原性組成物の量は、標的がんの発病を遅延させるまたはがんを発症する危険性を低減させるのに有効でありうる。有効量を達成するために必要な提供されたグリカンコンジュゲート、免疫原性組成物またはワクチンの正確な量は、例えば、対象の種、年齢、および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物の正体、投与様式などに依存して、対象ごとに変動する。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日ごと、毎週、２週間ごと、３週間ごと、または４週間ごとに、送達されうる。ある特定の実施形態では、所望の投与量は、複数回の投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれを超える回数の投与）を使用して送達されうる。
ある特定の実施形態では、７０ｋｇの成人への１日に１回または複数回の投与のための、提供されたグリカンコンジュゲート、免疫原性組成物またはワクチンの有効量は、単位剤形当たり、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含みうる。
ある特定の実施形態では、提供されたグリカンコンジュゲート、免疫原性組成物またはワクチンは、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回で、１日当たり対象の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇを送達するのに十分な投与量レベルで、経口または非経口投与されうる。
本明細書で記載される用量範囲は、成体への提供されたグリカンコンジュゲート、免疫原性組成物またはワクチンの投与のためのガイダンスを提供することを理解されたい。例えば、小児または青年に投与すべき量は、医療従事者または当業者によって決定されえ、成体に投与される量よりも低いまたはそれと同じでありうる。
提供されたグリカンコンジュゲート、免疫原性組成物またはワクチンは、１つまたは複数のさらなる治療的活性剤と組み合わせて投与されうることもまた理解されたい。提供されたグリカンコンジュゲート、免疫原性組成物またはワクチンは、それらのバイオアベイラビリティを改善する、それらの代謝を低減および／もしくは修飾する、それらの排泄を阻害する、ならびに／または体内でのそれらの分布を修飾するさらなる治療的活性剤と組み合わせて投与されうる。使用される治療は、同じ障害に対する所望の効果を達成しうる、および／または異なる効果を達成しうることもまた理解されたい。
提供されたグリカンコンジュゲート、免疫原性組成物またはワクチンは、１つまたは複数のさらなる治療的活性剤と同時発生的に、その前に、またはその後に投与されうる。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量でおよび／またはタイムスケジュールで投与される。この組み合わせにおいて活用されるさらなる治療的活性剤は、単一の組成物中で一緒に投与されうる、または異なる組成物中で別々に投与されうることをさらに理解されたい。レジメンにおいて使用する特定の組み合わせは、本発明の化合物と、さらなる治療的活性剤および／または達成すべき所望の治療効果との適合性を考慮に入れる。一般に、組み合わせ中で活用されるさらなる治療的活性剤は、それらが個々に活用されるときのレベルを超えないレベルで活用されると予測される。一部の実施形態では、組み合わせ中で活用されるレベルは、個々に活用されるレベルよりも低い。
ある特定の実施形態では、提供されたグリカンコンジュゲート、免疫原性組成物またはワクチンは、本明細書で記載される１つまたは複数のさらなる医薬品剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、さらなる医薬品剤は、抗がん剤である。抗がん剤は、生物療法的抗がん剤（ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔ）ならびに化学療法剤を包含する。
例示的な生物療法的抗がん剤は、インターフェロン、サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ）、ワクチン、造血成長因子、モノクローナル血清療法、免疫賦活薬および／または免疫調節剤（例えば、ＩＬ−１、２、４、６、または１２）、免疫細胞増殖因子（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）および抗体（例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｔ−ＤＭ１、ＡＶＡＳＴＩＮ（ベバシズマブ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（セツキシマブ）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ））を含むがこれらに限定されない。
例示的な化学療法剤は、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、およびメゲストロール）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン（ｇｏｓｃｒｃｌｉｎ）およびロイプロリド）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミドおよびビカルタミド）、光線力学的治療（例えば、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｏｐｏｒｆｉｎ）（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光感受性物質Ｐｃ４、およびデメトキシ−ヒポクレリンＡ（ｄｅｍｅｔｈｏｘｙ−ｈｙｐｏｃｒｅｌｌｉｎ Ａ）（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ））、窒素マスタード（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロランブシル、エストラムスチン、およびメルファラン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ））、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファンおよびトレオスルファン）、トリアゼン（例えば、ダカルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）、タキソイド（例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル等価物、例えば、ナノ粒子アルブミン結合型パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ）、ドコサヘキサエン酸結合型パクリタキセル（ＤＨＡ−パクリタキセル、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、ポリグルタミン酸結合型パクリタキセル（ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメクス、ＣＴ−２１０３、ＸＹＯＴＡＸ）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）ＡＮＧ１００５（３分子のパクリタキセルに結合したＡｎｇｉｏｐｅｐ−２）、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−１に結合したパクリタキセル）、およびグルコース−コンジュゲート化パクリタキセル、例えば、２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルスクシネート（２’−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｍｅｔｈｙｌ ２−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）；ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィリン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）（例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン（ｃａｍｐｔｏｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、マイトマイシンＣ（ｍｙｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ））、代謝拮抗剤、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、メトトレキセート、ジクロロメトトレキセート、トリメトレキセート、エダトレキセート）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、およびＥＩＣＡＲ）、リボヌクレオチド（ｒｉｂｏｎｕｃｌｏｔｉｄｅ）レダクターゼ阻害剤（例えば、ヒドロキシウレアおよびデフェロキサミン）、ウラシル類似体（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ）、テガフール−ウラシル、カペシタビン）、シトシン類似体（例えば、シタラビン（ａｒａＣ）、シトシンアラビノシド、およびフルダラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリンおよびチオグアニン）、ビタミンＤ３類似体（例えば、ＥＢ １０８９、ＣＢ １０９３、およびＫＨ １０６０）、イソプレニル化阻害剤（例えば、ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（例えば、ベラパミル）、Ｃａ２＋ ＡＴＰａｓｅ阻害剤（例えば、タプシガルジン）、イマチニブ、サリドマイド、レナリドミド、チロシンキナーセ阻害剤（例えば、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、セジラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮ（商標）、ＡＺＤ２１７１）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、ＢＭＳ−３５４８２５）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、ＣＧＰ５７１４８Ｂ、ＳＴＩ−５７１）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＴＹＶＥＲＢ（登録商標））、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、セマキサニブ（ｓｅｍａｘａｎｉｂ）（セマキシニブ、ＳＵ５４１６）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ＳＵ１１２４８）、トセラニブ（ｔｏｃｅｒａｎｉｂ）（ＰＡＬＬＡＤＩＡ（登録商標））、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、ＥＮＭＤ−２０７６、ＰＣＩ−３２７６５、ＡＣ２２０、乳酸ドビチニブ（ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ ｌａｃｔａｔｅ）（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、ＢＩＢＷ ２９９２（ＴＯＶＯＫ（商標））、ＳＧＸ５２３、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−２９９８０４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＡＢＴ−８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ １１２０（ＶＡＲＧＡＴＥＦ（登録商標））、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ−２０３６、ＢＭＳ−６９０１５４、ＣＥＰ−１１９８１、チボザニブ（ＡＶ−９５１）、ＯＳＩ−９３０、ＭＭ−１２１、ＸＬ−１８４、ＸＬ−６４７、および／またはＸＬ２２８）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ））、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、リダフォロリムス、ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ）、ＡＺＤ８０５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＥＺ２３５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＧＴ２２６（Ｎｏｒｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ７６５（Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＦ−４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ０９８０（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）、ＳＦ１１２６（Ｓｅｍａｆｏｅ）およびＯＳＩ−０２７（ＯＳＩ））、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂｉｚｉｎｅ）、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン（ｃａｍｐａｔｈｅｃｉｎ）、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン（ｍｅｔｈｏｐｔｅｒｉｎ）、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン（ｌｅｕｒｏｓｉｄｉｎｅ）、ロイロシン（ｌｅｕｒｏｓｉｎｅ）、クロランブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモリド、カルミノマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチルメラミンを含むがこれらに限定されない。
ある特定の実施形態では、処置される対象は、哺乳動物である。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜化された動物である。ある特定の実施形態では、対象は、イヌまたはネコなどのコンパニオン動物である。ある特定の実施形態では、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜動物である。ある特定の実施形態では、対象は、動物園の動物である。別の実施形態では、対象は、齧歯動物、イヌ、または非ヒト霊長動物などの研究用動物である。ある特定の実施形態では、対象は、トランスジェニックマウスまたはトランスジェニックブタなどの非ヒトトランスジェニック動物である。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を裏付けるために含まれる。以下の実施例に開示される技法は、本発明者らが発見した技法が、本発明の実施において良好に機能することを示し、したがって、その実施のための好ましい様式を構成すると解釈されうることを、当業者は理解すべきである。しかし、本開示の観点から、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに、開示された特定の実施形態において多くの変化がなされ、類似または同様の結果がなおも得られうることを理解すべきである。
（実施例１）
ＳＳＥＡ３類似体の例示的な合成
Ａ：ＳＳＥＡ３類似体−ＮＨ２の化学酵素的合成
スキーム１．再生系によるＳＳＥＡ３類似体−ＮＨ２の合成
化合物Ｇｂ４類似体、ＡＴＰ、ＵＴＰ、ガラクトース類似体、ホスホエノールピルベート、ＭｇＣｌ２を、酵素ガラクトキナーゼ（ＧａｌＫ）、ＵＤＰ−糖ピロホスホリラーゼ（ＡｔＵＳＰ）、ベータ−１，３−ガラクトシルトランスフェラーゼ（ＬｇｔＤ）、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）、および無機ピロホスファターゼ（ＰＰＡ）を溶液中で合わせ、反応を、ｐＨを７．０に制御しながら室温で開始し、反応を、それ以上の生成物が観察できなくなるまでＴＬＣによってモニターした。反応が完了した後、反応混合物中のタンパク質を３０分間加熱することによって除去し、続いて、遠心分離し、０．２２μＭフィルターで濾過した。次いで、濾液をＣ−１８ゲルクロマトグラフィーによって精製した。画分を収集し、ＴＬＣによってモニターした。
（実施例２）
ＳＳＥＡ４類似体の例示的合成
Ａ：ＳＳＥＡ４−Ｇｃ−ＮＨ２の化学合成
スキーム２：化学合成によるＳＳＥＡ４−Ｇｃ−ＮＨ２の合成
ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）６ｍＬ中のアクセプター３（９３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびイミデート６（７６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末モレキュラーシーブ（４Ａ、０．５ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。−１０℃に冷却した後、ＴＭＳＯＴｆ（５μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５℃（冷蔵室）で一晩撹拌した。反応混合物を、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトパットを通して濾過した。濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、二糖のイミデート６に由来する不純物が混入している六糖７を得た。収率はＮＭＲによって決定した（９０ｍｇ、６８％）。
氷酢酸（５．０ｍＬ）中の六糖７（９０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液へ、亜鉛末（１ｇ）を添加し、混合物を、ＴＬＣ分析によって化合物７が消費されるまで、１〜２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ピリジン／Ａｃ２Ｏ（１：１、２．０ｍＬ）中に溶解し、１時間撹拌し、濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。アシル化材料を無水ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨ（２：８、１０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＭｅ（４５ｍｇ）で処理した。室温で４時間撹拌した後、水（０．２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をアンバーリストＩＲ−１２０で中和し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＲＰ−１８）によって精製した。
メタノール／水／酢酸（１０：１０：０．５、６ｍＬ）の混合物中の付加物に、水酸化パラジウム（木炭中２０％、５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を、水素陽圧下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、８（１７ｍｇ、４３％）を得た。
Ｂ：ＳＳＥＡ４類似体−ＮＨ２の化学酵素的合成
スキーム３．再生系によるＳＳＥＡ４類似体−ＮＨ２の合成経路
ＳＳＥＡ４類似体−ＮＨ２を、スキーム３に記載の酵素的再生戦略によって合成した。この系では、ＭａｎＮＡｃ誘導体をピルベートと反応させ、アルドラーゼ触媒作用によってＮｅｕ５Ａｃ類似体に変換した後、再生系にＧｂ５−ＮＨ２を組み込んで（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２０１３年、１３５巻、１４８３１〜１４８３９頁）、例示的なＳＳＥＡ４類似体−ＮＨ２を得た。
反応条件の詳細を、以下に記載する。Ｇｂ５−ＮＨ２（１８μｍｏｌ）、ＣＴＰ（５μｍｏｌ）、ＭａｎＮＡｃ誘導体（２７μｍｏｌ）、ピルビン酸ナトリウム（８１μｍｏｌ）、ＰＥＰ（５５μｍｏｌ）、およびＡＴＰ（５μｍｏｌ）を、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）に溶解させた。酵素アルファ−（２，３）−シアリルトランスフェラーゼ（２０単位）、シアル酸アルドラーゼ（２０単位）ＣＭＫ（１０単位）、Ｐｙｋｆ（１０単位）、ＰＰＡ（１０単位）、およびＰｍｃｓｓ（１０単位）を、溶液に添加し、反応物を３７℃で８時間インキュベートし、ＴＬＣプレートによってモニターした。反応の最後に、酵素を１００℃で５分間加熱することによって変性させた。所望のＳＳＥＡ４類似体−ＮＨ２を、Ｇ２５、ＤＥＡＥ、およびＳＰカラムによって精製した（８０％）。
ＳＳＥＡ４類似体−ＮＨ２の１Ｈ ＮＭＲ
Ｂ−１． ＳＳＥＡ４−ペンチルアミン（ＲＮ＝ＮＨＡｃ、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｂ−２． Ｎｅｕ５Ｇｃ＿ＳＳＥＡ４−ペンチルアミン（ＲＮ＝ＮＨＧｃ、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｂ−３． Ａｃ−アルキニル＿ＳＳＥＡ４−ペンチルアミン（ＲＮ＝ＮＨＣＯＣ２Ｈ４Ｃ≡ＣＨ、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｂ−４． Ａｃ−フッ化物＿ＳＳＥＡ４−ペンチルアミン（ＲＮ＝ＮＨＣＯＣＨ２Ｆ、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｂ−５． Ａｃ−フェニル＿ＳＳＥＡ４−ペンチルアミン（ＲＮ＝ＮＨＣＯＣＨ２Ｐｈ、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｂ−６． Ａｃ−アジド＿ＳＳＥＡ４−ペンチルアミン（ＲＮ＝ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ３、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｂ−７． ５’−アジド＿ＳＳＥＡ４−ペンチルアミン（ＲＮ＝Ｎ３、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｂ−８． ９’−アジド＿ＳＳＥＡ４−ペンチルアミン（ＲＮ＝ＮＨＡｃ、Ｒ１０＝Ｎ３）
Ｂ−９． ＮＨＢｚ＿ＳＳＥＡ４−ペンチルアミン（ＲＮ＝ＮＨＢｚ、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｃ：ＳＳＥＡ４類似体−ＳＨの架橋反応
スキーム４：ＤＴＳＳＰ架橋反応によるＳＳＥＡ４類似体−ＳＨの合成
ある特定の実施形態では、ＤＴＳＳＰ（２．０当量）およびＳＳＥＡ４類似体−ＮＨ２（１．０当量）を、０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７．４（約３ｍｇ／ｍｌ）中で混合した。溶液を室温で終夜撹拌した。次に、反応混合物を４０℃に温め、ＤＴＴ（９．０当量）を添加した。４０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＬＨ−２０カラムによって精製して、白色固体のＳＳＥＡ４類似体−ＳＨを得た。（スキーム４）
ＳＳＥＡ４類似体−ＳＨの１Ｈ ＮＭＲ
Ｃ−１： ＳＳＥＡ４−ＳＨ（ＲＮ＝ＮＨＡｃ、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｃ−２： Ｎｅｕ５Ｇｃ＿ＳＳＥＡ４−ＳＨ（ＲＮ＝ＮＨＧｃ、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｃ−３： Ａｃ−アルキニル＿ＳＳＥＡ４−ＳＨ（ＲＮ＝ＮＨＣＯＣ２Ｈ４Ｃ≡ＣＨ、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｃ−４： Ａｃ−フッ化物＿ＳＳＥＡ４−ＳＨ（ＲＮ＝ＮＨＣＯＣＨ２Ｆ、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｃ−５： Ａｃ−フェニル＿ＳＳＥＡ４−ＳＨ（ＲＮ＝ＮＨＣＯＣＨ２Ｐｈ、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｃ−６： Ａｃ−アジド＿ＳＳＥＡ４−ＳＨ（ＲＮ＝ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ３、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｃ−７： ５’−アジド＿ＳＳＥＡ４−ＳＨ（ＲＮ＝Ｎ３、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｃ−８： ９’−アジド＿ＳＳＥＡ４−ＳＨ（ＲＮ＝ＮＨＡｃ、Ｒ１０＝Ｎ３）
Ｃ−９： ＮＨＢｚ＿ＳＳＥＡ４−ＳＨ（ＲＮ＝ＮＨＢｚ、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｄ：ＳＳＥＡ４類似体−アリルの化学酵素的合成
スキーム５．再生系によるＳＳＥＡ４類似体−アリルの合成経路
ＳＳＥＡ４類似体−アリルを、スキーム５に記載の酵素的再生戦略によって合成した。この系では、ＭａｎＮＡｃ誘導体をピルベートと反応させ、アルドラーゼ触媒作用によってＮｅｕ５Ａｃ類似体に変換した後、再生系にＧｂ５−アリルを組み込んで（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２０１３年、１３５巻、１４８３１〜１４８３９頁）、例示的なＳＳＥＡ４類似体−アリルを得た。（スキーム５）
反応条件の詳細を、以下に記載する。Ｇｂ５−アリル（１８μｍｏｌ）、ＣＴＰ（５μｍｏｌ）、ＭａｎＮＡｃ誘導体（２７μｍｏｌ）、ピルビン酸ナトリウム（８１μｍｏｌ）、ＰＥＰ（５５μｍｏｌ）、およびＡＴＰ（５μｍｏｌ）を、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）に溶解させた。酵素アルファ−（２，３）−シアリルトランスフェラーゼ（２０単位）、シアル酸アルドラーゼ（２０単位）ＣＭＫ（１０単位）、Ｐｙｋｆ（１０単位）、ＰＰＡ（１０単位）、およびＰｍｃｓｓ（１０単位）を、溶液に添加し、反応物を３７℃で８時間インキュベートし、ＴＬＣプレートによってモニターした。反応の最後に、酵素を１００℃で５分間加熱することによって変性させた。所望のＳＳＥＡ４類似体−アリルを、Ｇ２５、ＤＥＡＥ、およびＳＰカラムによって精製した（８０％）。
ＳＳＥＡ４類似体−アリルの１Ｈ ＮＭＲ
Ｄ−１． ＳＳＥＡ４−アリル（Ｒ１＝ＯＨ、ＲＮ＝ＮＨＡｃ、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｄ−２． Ｎｅｕ５Ｇｃ＿ＳＳＥＡ４−アリル（Ｒ１＝ＯＨ、ＲＮ＝ＮＨＧｃ、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｄ−３． Ａｃ−フッ化物＿ＳＳＥＡ４−アリル（Ｒ１＝ＯＨ、ＲＮ＝ＮＨＣＯＣＨ２Ｆ、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｄ−４． Ａｃ−フェニル＿ＳＳＥＡ４−アリル（Ｒ１＝ＯＨ、ＲＮ＝ＮＨＣＯＣＨ２Ｐｈ、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｄ−５． Ａｃ−アジド＿ＳＳＥＡ４−アリル（Ｒ１＝ＯＨ、ＲＮ＝ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ３、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｄ−６． ５’−アジド＿ＳＳＥＡ４−アリル（Ｒ１＝ＯＨ、ＲＮ＝Ｎ３、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｄ−７． ９’− アジド＿ＳＳＥＡ４−アリル（Ｒ１＝ＯＨ、ＲＮ＝ＮＨＡｃ、Ｒ１０＝Ｎ３）
Ｄ−８． ＮＨＢｚ＿ＳＳＥＡ４−アリル（Ｒ１＝ＯＨ、ＲＮ＝ＮＨＢｚ、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｅ：ＳＳＥＡ４類似体−アルデヒドの酸化反応
スキーム６
ある特定の例示的な実施形態では、撹拌したＳＳＥＡ４類似体−アリルのメタノールおよびＨ２Ｏ溶液を、Ｏ３ガス雰囲気下で−７０℃において１５分間オゾン分解処理した。反応混合物をジメチルスルフィド（Ｍｅ２Ｓ）によってクエンチし、次に溶液を真空中で蒸発させた。次に、所望のＳＳＥＡ４類似体−アルデヒドをＧ１５によって精製した。（スキーム６）
ＳＳＥＡ４類似体−アルデヒドの１Ｈ ＮＭＲ
Ｅ−１： ＳＳＥＡ４−アルデヒド（ＲＮ＝ＮＨＡｃ、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｅ−２： Ｎｅｕ５Ｇｃ＿ＳＳＥＡ４−アルデヒド（ＲＮ＝ＮＨＧｃ、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｅ−３： Ａｃ−フッ化物＿ＳＳＥＡ４−アルデヒド（ＲＮ＝ＮＨＣＯＣＨ２Ｆ、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｅ−４： Ａｃ−フェニル＿ＳＳＥＡ４−アルデヒド（ＲＮ＝ＮＨＣＯＣＨ２Ｐｈ、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｅ−５： Ａｃ−アジド＿ＳＳＥＡ４−アルデヒド（ＲＮ＝ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ３、Ｒ１０＝ＯＨ）
Ｅ−６： ９’−アジド＿ＳＳＥＡ４−アルデヒド（ＲＮ＝ＮＨＡｃ、Ｒ１０＝Ｎ３）
Ｅ−７： ＮＨＢｚ＿ＳＳＥＡ４−アルデヒド（ＲＮ＝ＮＨＢｚ、Ｒ１０＝ＯＨ）
（実施例３）
ｓｕｌｆｏ−ＥＭＣＳ架橋によるＳＳＥＡ３／ＳＳＥＡ４類似体ＣＲＭ１９７−コンジュゲートの合成
スキーム７
一般的な方法
ステップＡ．ＳＳＥＡ３類似体−ＮＨ２またはＳＳＥＡ４類似体−ＮＨ２の、ＳＳＥＡ３類似体−ＳＨまたはＳＳＥＡ４−類似体−ＳＨへの修飾
ＳＳＥＡ３／４類似体ＣＲＭ１９７−コンジュゲートを合成するために、アミン末端ＳＳＥＡ３／４類似体をＤＴＳＳＰリンカーと、ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中、室温で反応させた。溶液のｐＨ値をｐＨ試験紙によってモニターし、溶液が中性または酸性になったときに、一部のＮａＯＨ溶液を溶液に添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した後、ＤＴＴを、溶液に室温で添加した。溶液を４０℃で撹拌し続け、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーによって精製して、ＳＳＥＡ３／４類似体−ＳＨを得た。
ステップＢ：ＣＲＭ１９７のＣＲＭ１９７−マレイミドへの修飾
市販のＣＲＭ１９７（１．０ｍｇ）の塩を、水中への溶解および透析（Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−０．５、１０ｋＤａ）を交互に行うことによって除去した後、残留物をＰＢＳ緩衝液（ｐＨ６．５、１．０ｍＬ）中に溶解し、試料バイアル中に移した。Ｓｕｌｆｏ−ＥＭＣＳ（１．０ｍｇ、８．２２×１０−６ｍｏｌ）を溶液に添加し、次いで、反応物を室温で２時間撹拌し続けた。混合物をＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−０．５（１０ｋＤａ）によって精製した。分子量を点検するためにＭＡＬＤＩ−ＴＯＦを、かつタンパク質量を計算するためにＢＣＡアッセイを使用した後、次のステップのためにＣＲＭ１９７−マレイミドをＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．２、１．０ｍｇ／ｍＬ）中に保存した。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦのデータに従って、マレイミド官能基の量を計算することができた。例えば、ＣＲＭ１９７−マレイミドの分子量が６１８４１のとき、ＣＲＭ１９７−マレイミドのマレイミド官能基の数は（６１８４１−５８３２６）／１９３＝１８．２であった。
ステップＣ：ＳＳＥＡ３／４類似体−ＣＲＭ１９７コンジュゲートの合成
ＣＲＭ１９７−マレイミドをＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．２、濃度は１．０ｍｇ／ｍＬであった）に溶解し、次いで、異なる量のＳＳＥＡ３／４類似体−ＳＨ（ＰＢＳ緩衝液中５．０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７．２）を溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＳＳＥＡ３／４類似体−ＣＲＭ１９７コンジュゲートを、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−０．５（１０ｋＤａ）を使用し、非反応性のＳＳＥＡ３／４類似体−ＳＨおよびリン酸ナトリウム塩を透析により除去することによって、精製した。得られたＳＳＥＡ３／４類似体−ＣＲＭ１９７コンジュゲートは、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ分析によって特徴付けられ、糖質取込み率を決定することができた。非反応性のＳＳＥＡ３／４類似体−ＳＨは、ＤＴＴと反応させ、ＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーによって精製した後に、回収することができた。
（実施例４）
ｓｕｌｆｏ−ＥＭＣＳ架橋によるＳＳＥＡ４−Ｇｃ−ＣＲＭ１９７コンジュゲートの合成
スキーム８
ステップＡ：ＳＳＥＡ４−Ｇｃ−ＮＨ２のＳＳＥＡ４−Ｇｃ−ＳＨへの修飾
ＤＴＳＳＰ（５．０ｍｇ、８．２２×１０−６ｍｏｌ）を、ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４、１．０ｍＬ）中のＳＳＥＡ４−Ｇｃ−ＮＨ２（５．０ｍｇ、４．０１×１０−６ｍｏｌ）のフラスコに室温で添加した。溶液のｐＨ値をｐＨ試験紙によってモニターし、溶液が中性または酸性になったときに、ＮａＯＨ（１Ｍ／水）を溶液に添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した後、ＤＴＴ（５．０ｍｇ、３２．４１×１０−６ｍｏｌ）を、溶液に室温で添加した。溶液を４０℃で１時間撹拌し続け、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーによって精製して、ＳＳＥＡ４−Ｇｃ−ＳＨ（５．０ｍｇ、９３％）を得た。
ステップＢ：ＣＲＭ１９７のＣＲＭ１９７−マレイミドへの修飾
市販のＣＲＭ１９７（１．０ｍｇ）の塩を、水中への溶解および透析（Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−０．５、１０ｋＤａ）を交互に行うことによって除去した後、残留物をＰＢＳ緩衝液（ｐＨ６．５、１．０ｍＬ）中に溶解し、試料バイアル中に移した。Ｓｕｌｆｏ−ＥＭＣＳ（１．０ｍｇ、８．２２×１０−６ｍｏｌ）を溶液に添加し、次いで、反応物を室温で２時間撹拌し続けた。混合物をＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−０．５（１０ｋＤａ）によって精製した。分子量を点検するためにＭＡＬＤＩ−ＴＯＦを、かつタンパク質量を計算するためにＢＣＡアッセイを使用した後、次のステップのためにＣＲＭ１９７−マレイミドをＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．２、１．０ｍｇ／ｍＬ）中に保存した。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦのデータに従って、マレイミド官能基の量を計算することができた。例えば、ＣＲＭ１９７−マレイミドの分子量が６１８４１のとき、ＣＲＭ１９７−マレイミドのマレイミド官能基の数は（６１８４１−５８３２６）／１９３＝１８．２であった。
ＣＲＭ１９７−マレイミドをＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．２、濃度は１．０ｍｇ／ｍＬであった）に溶解し、次いで、異なる量のＳＳＥＡ４Ｇｃ−ＳＨ（ＰＢＳ緩衝液中５．０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７．２）を溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＳＳＥＡ４−Ｇｃ−ＣＲＭ１９７コンジュゲートを、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−０．５（１０ｋＤａ）を使用し、非反応性のＳＳＥＡ４−Ｇｃ−ＳＨおよびリン酸ナトリウム塩を透析により除去することによって、精製した。得られたＳＳＥＡ４−ＣＲＭ１９７コンジュゲートは、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ分析によって特徴付けられ、表２に示すように糖質取込み率を決定することができた。非反応性のＳＳＥＡ４−Ｇｃ−ＳＨは、ＤＴＴと反応させ、ＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーによって精製した後に、回収することができた。
ステップＣ：ＣＲＭ１９７−マレイミドの非反応性マレイミドの捕捉
ＳＳＥＡ４−Ｇｃ−ＣＲＭ１９７コンジュゲートをＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．２、濃度は１．０ｍｇ／ｍＬであった）に溶解し、２−メルカプトエタノール（５ｍｇ／ｍＬ、ＰＢＳ緩衝液、ｐＨ７．２）１０．０当量を溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＳＳＥＡ４−Ｇｃ−ＣＲＭ１９７コンジュゲートを、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−０．５（１０ｋＤａ）を使用し、非反応性の２−メルカプトエタノールおよびリン酸ナトリウム塩を透析により除去することによって精製し、次いで凍結乾燥し、白色粉末にした。
表２
（実施例５）
ＳＢＡＰ架橋によるＳＳＥＡ４類似体−ＣＲＭ１９７コンジュゲート
スキーム９
ＣＲＭ−１９７を、０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７．４（約１ｍｇ／ｍｌ）に溶解させ、ＳＢＡＰ（１．０ｍｇ）を溶液に添加した。溶液を室温で２時間穏和に撹拌した。次に、混合物をＰＢＳ緩衝液で希釈し、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−０．５（１０ｋＤａ、２×）によって０．１Ｍのリン酸緩衝液、ｐＨ７．４を５回変えて遠心分離した。得られた修飾したＣＲＭ−１９７を、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（ポジティブモード、マトリックスは、シナピン酸、Ｈ２Ｏであった）分析によって特徴付けて、ＳＢＡＰ取り込み率を決定することができる。
修飾したＣＲＭ−１９７を、０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ８．０（約１ｍｇ／ｍｌ）に溶解させ、ＳＳＥＡ４−ＳＨ類似体を溶液に添加した。混合物を室温で１日撹拌した。次に、混合物をＰＢＳ緩衝液で希釈し、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−０．５（１０ｋＤａ、２×）によって０．１ＭのＰＢＳ緩衝液、ｐＨ７．４を５回変えて遠心分離した。得られた糖−タンパク質コンジュゲートを、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（ポジティブモード、マトリックスは、シナピン酸、Ｈ２Ｏであった）分析によって特徴付けて、糖質取り込み率を決定することができた。（スキーム９）
（実施例６）
還元的アミノ化架橋によるＳＳＥＡ４類似体−ＣＲＭ１９７コンジュゲート
スキーム１０
ある特定の実施形態では、ＣＲＭ１９７を、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６〜９）（約１ｍｇ／ｍｌ）に溶解させ、十分量のＳＳＥＡ４−アルデヒド類似体およびＮａＣＮＢＨ３を溶液に添加した。溶液を室温で３日穏和に撹拌した。次に、混合物を脱イオン化水で希釈し、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−０．５（１０ｋＤａ、２×）によって０．１Ｍのリン酸緩衝液、ｐＨ７．４を５回変えて遠心分離した。得られた糖−タンパク質コンジュゲートを、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（ポジティブモード、マトリックスは、シナピン酸、Ｈ２Ｏであった）分析によって特徴付けて、糖質取り込み率を決定した。（スキーム１０）
（実施例７）
ＳＳＥＡ４類似体−ＣＲＭ１９７コンジュゲートの免疫化の決定
例示的な方法
ＳＳＥＡ４類似体ＣＲＭ１９７コンジュゲート（Ｓ１〜Ｓ１０）の有効性／免疫原性を実証するために、雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（１群ごとにｎ＝５）を、ＳＳＥＡ４類似体ＣＲＭ１９７コンジュゲート０．５μｇを、糖脂質アジュバント２．０μｇと併用して、筋肉内にワクチン接種した。対照マウスには、糖脂質アジュバント２．０μｇを含むリン酸緩衝食塩水だけを与えた。ワクチン接種は、隔週で２カ月間実施し、各ワクチン接種の１週間後に、免疫化したマウスから抗血清を収集した。ＳＳＥＡ４に対する抗体力価を、ＥＬＩＳＡによって、ＳＳＥＡ４固定化９６ウェルタイタープレートを使用して調査した。ＥＬＩＳＡは、ＳＳＥＡ４固定化９６ウェルタイタープレートを使用して実施した。簡潔には、希釈した抗血清を、固定化ＳＳＥＡ４で室温において２時間インキュベートした。次に、洗浄サイクルの後、捕捉した抗ＳＳＥＡ４抗体を、ＨＰＲとコンジュゲートした抗ＩｇＧまたはＩｇＭ特異的抗体を使用して検出した。
グリカン−タンパク質コンジュゲーション方法が、免疫応答を妨害し得るかどうかを決定するために、天然ＳＳＥＡ４を、ＥＭＣＳリンカー（Ｍ１）、ＳＢＡＰリンカー（Ｓ１）または還元的アミノ化（Ｒ１）を介してＣＲＭ１９７とコンジュゲートし、前述の通り、免疫原性研究のために使用した。
代表的な結果
４回免疫化した後、天然ＳＳＥＡ４、ならびに８種のすべてのＳＳＥＡ４類似体は、Ｇａｌ−Ｃ３４アジュバントと併用された場合、ＳＳＥＡ４に対するＩｇＧ（図３Ａ）およびＩｇＭ（図３Ｂ）抗体の両方を陽性に誘発し得る。異なる類似体群の中でも、抗ＳＳＥＡ４のＩｇＧ抗体力価およびＩｇＭ抗体力価には、有意な差異がない。またさらに、Ｇｌｃ−Ｃ３４は、天然ＳＳＥＡ４およびその他の類似体と共投与される場合、ＳＳＥＡ４に対してＩｇＧ（図４Ａ）およびＩｇＭ（図４Ｂ）抗体の両方を誘導するためのワクチンアジュバントとして使用することができる。
さらに、図５に示されている結果は、グリカン−タンパク質コンジュゲーション方法が、免疫応答に影響を及ぼすことができることを示した。ＳＳＥＡ４−ＥＭＣＳ−ＣＲＭ１９７（Ｍ１）は、Ｇａｌ−Ｃ３４と併用された場合、ＳＳＥＡ４−ＳＢＡＰ−ＣＲＭ１９７（Ｓ１）およびＳＳＥＡ４−ＣＲＭ１９７（還元的アミノ化によってコンジュゲートしている、Ｒ１）と比較すると、より高い抗ＳＳＥＡ４のＩｇＧ抗体力価を誘発した。
（実施例８）
ＳＳＥＡ４類似体ＣＲＭ１９７−コンジュゲートの免疫原性研究
ＳＳＥＡ４類似体ＣＲＭ１９７−コンジュゲートの免疫原性を裏付けるため、５匹の雌ＢＡＬＢ／ｃマウスを、ＳＳＥＡ４類似体ＣＲＭ１９７−コンジュゲート２μｇおよび糖脂質アジュバントＣ３４ ２μｇを用い、２週間に１回の間隔で３回、筋肉内に免疫化した。以前の試験において、抗ＧＨ抗体力価は、アジュバントを一切含まないＳＳＥＡ４類似体−タンパク質コンジュゲート単独では低かった。各免疫原に由来する抗血清を、３回目の免疫化から１０日後に得、グロボ系グリカンおよび他の腫瘍関連糖鎖抗原を含む９４個の化学的に合成されたグリカンを含有する、グリカンマイクロアレイ上で調べた。一部の化学的修飾がグリカンに行われたため、交差反応性を点検するために一部の官能性リンカーもグリカンアレイに含まれていた。
ＳＳＥＡ４−Ｇｃ ＣＲＭ１９７−コンジュゲートによって誘導された抗体は、ＳＳＥＡ４−Ｇｃ、天然のＳＳＥＡ４、またはＳＳＥＡ４四糖の断片によって特異的に認識されたが、他のＴＡＣＡおよび官能性リンカーによって認識されなかった。糖コンジュゲートから得られた血清は高ＩｇＧ抗体力価が誘導されており、Ｔ細胞依存性免疫応答を示した。興味深いことに、有意なＩｇＭ産生は、ＳＳＥＡ４−Ｇｃまたは天然のＳＳＥＡ４に関して観察されなかった。ＧｌｏｂｏＨに対するＩｇＧレベルに関しては、ＳＳＥＡ４−Ｇｃ ＣＲＭ１９７によって誘導された抗体の力価は、天然型の天然のＳＳＥＡ４−ＣＲＭ１９７コンジュゲートよりもはるかに高かった。それらのうち、１分子のＣＲＭ１９７とコンジュゲートした６．９分子のＳＳＥＡ４−Ｇｃが、最も高い抗体力価を誘導することができる。
マウス投与量および免疫化スケジュール
ＳＳＥＡ４類似体ＣＲＭ１９７の免疫原性を比較するために、５匹のマウスからなる１０群（８週齢雌Ｂａｌｂ／ｃマウス、ＢｉｏＬＡＳＣＯ、Ｔａｉｗａｎ）を、糖脂質Ｃ３４を用い、筋肉内に免疫化した。３回の免疫化を、２週間間隔で行った。各ワクチン接種には、ＳＳＥＡ４類似体２μｇおよびＣ３４ ２μｇが含有されていた。対照マウスに、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を注射した。初回免疫化の前（免疫前）および３回目の免疫化から１０日後に、マウスから採血した。すべての血清を、４，０００×ｇで１０分間遠心分離することによって得た。血清学的応答は、グリカンマイクロアレイによって分析した。
グリカンアレイを用いた血清学的アッセイ
マウス血清を、１％のＢＳＡ／ＰＢＳＴ緩衝液（ＰＢＳＴ緩衝液：ＰＢＳおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、ｐＨ７．４）で希釈した。グリカンマイクロアレイを、Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて４℃で１時間ブロックし、ＰＢＳＴ緩衝液で３回洗浄してから使用した。次いで、血清希釈物をグリカンマイクロアレイに導入し、４℃で１時間インキュベートした。過剰な血清抗体を洗い流し、マイクロアレイを、２次抗体としてのＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７−コンジュゲートヤギ抗マウスＩｇＧ抗体またはＤｙＬｉｇｈｔ ６４９−コンジュゲートヤギ抗マウスＩｇＭ抗体を用いて、暗所で、４℃で１時間、個々にインキュベートした。次いで、スライドをＰＢＳＴで３回洗浄し、マイクロアレイ蛍光チップリーダー（ＧｅｎｅＰｉｘ ４３００Ａ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、６３５ｎｍの波長で走査し、走査された画像をＧｅｎｅＰｉｘ Ｐｒｏ−６．０分析ソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて分析した。
他の実施形態
この明細書において開示されるすべての特徴は、任意の組合せで組み合わせてよい。この明細書において開示される各特徴は、同様の、等価の、または類似の目的を果たす代わりの特徴によって置き換えてよい。したがって、特に明示的な記載がない限り、開示される各特徴は、単に包括的な一連の等価のまたは類似の特徴の例にすぎない。上述から、当業者であれば、記述された実施形態の必須の特性を容易に見極めることができ、その意図および範囲から逸脱することなく、実施形態の種々の変更および変形を行い、それを種々の用途および条件に適合させることができる。したがって、他の実施形態も特許請求の範囲の範囲内である。

Claims (35)

  1. （ａ）担体および１つまたは複数のグリカンを含むグリカンコンジュゲート、および任意選択で
    （ｂ）アジュバント
    を含む免疫原性組成物であって、
    前記１つまたは複数のグリカンのそれぞれが、リンカーによって前記担体とコンジュゲートしており、式（ＩＩＩ）：
    を有し、式中、
    Ｘ１は、−ＯＲまたは−ＳＲであり、Ｒは、酸素もしくは硫黄保護基、任意選択で置換されているＣ１〜１０アルキル、任意選択で置換されているアシル、または任意選択で置換されているイミドイルであり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ およびＲ５ の各事例は独立に、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＢ）２、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、および−ＮＨＳＯ２ＲＢから選択され、ここで、
    ＲＡの各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、および任意選択で置換されているアルキニルから選択され、
    ＲＢの各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、および任意選択で置換されているアルキニルから選択され、
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＢ）２、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、および−ＮＨＳＯ２ＲＢから選択され、ここで、
    ＲＡの各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、および任意選択で置換されているアルキニルから選択され、
    ＲＢの各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、および任意選択で置換されているアルキニルから選択されるか、または
    Ｒ６は、−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡの各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、および任意選択で置換されているアルキニルから選択され、
    Ｌは、式：
    のものであり、式中、
    Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ およびＲ １１ の各事例は独立に、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、−Ｎ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ Ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＯＲ Ａ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＳＲ Ａ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ａ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ａ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、および−ＮＨＳＯ ２ Ｒ Ｂ から選択され、Ｒ １２ は、Ｈ、ＯＨ、またはハロゲンであり、
    Ｒ Ｎ は、−Ｎ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ Ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＯＲ Ａ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＳＲ Ａ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ａ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ａ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、および−ＮＨＳＯ ２ Ｒ Ｂ から選択され、
    Ｒ Ａ の各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、および任意選択で置換されているアルキニルから選択され、
    Ｒ Ｂ の各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、および任意選択で置換されているアルキニルから選択され、
    ただし、前記グリカンコンジュゲートは、式（ＩＩＩ−ｂ）：
    のものではない、
    免疫原性組成物。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つの事例が、−Ｎ３である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  3. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つの事例が、−Ｆである、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  4. 前記グリカンコンジュゲートが、式（ＩＶ）：
    のものである、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  5. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲＮの少なくとも１つの事例が、−Ｎ３である、請求項４に記載の免疫原性組成物。
  6. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲＮの少なくとも１つの事例が、−Ｆである、請求項４に記載の免疫原性組成物。
  7. 前記担体が、タンパク質、脂質、脂肪分解されたタンパク質、ウイルス、ペプチド、またはグリコペプチドのデンドリマーである、請求項１〜６のいずれかに記載の免疫原性組成物。
  8. 前記担体が、破傷風トキソイド（ＴＴ）、ジフテリアトキソイド（ＤＴ）、ジフテリア毒素交差反応性材料１９７（ＣＲＭ１９７）、ＴＴの断片Ｃ、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、タンパク質Ｄ、外膜タンパク質（ＯＭＰ）およびニューモリシンからなる群より選択されるタンパク質である、請求項７に記載の免疫原性組成物。
  9. 前記担体タンパク質が、ＴＴ、ＤＴおよびＣＲＭ１９７からなる群より選択される、請求項８に記載の免疫原性組成物。
  10. 前記グリカンコンジュゲートが、式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）：
    のものであり、式中、ｍは、両端を含み１〜４０の整数である、
    請求項９に記載の免疫原性組成物。
  11. 前記リンカーが、ヘテロ二官能性またはホモ二官能性リンカーである、請求項１〜１０のいずれかに記載の免疫原性組成物。
  12. 前記アジュバントが、樹状細胞上のＣＤ１ｄ分子と結合することができる糖脂質である、請求項１〜１１のいずれかに記載の免疫原性組成物。
  13. 前記アジュバントが、Ｃ３４、７ＤＷ８−５、Ｃ１７、Ｃ２３、Ｇｌｕｃｏ−Ｃ３４、アルミニウム塩、スクアレン、ＭＦ５９、またはＱＳ−２１である、請求項１〜１１のいずれかに記載の免疫原性組成物。
  14. がん細胞に対する免疫応答を誘発することができる、請求項１〜１３のいずれかに記載の免疫原性組成物。
  15. 前記がん細胞が、脳がん細胞、肺がん細胞、乳がん細胞、口腔がん細胞、食道がん細胞、胃がん細胞、肝臓がん細胞、胆管がん細胞、膵臓がん細胞、結腸がん細胞、腎臓がん細胞、骨がん細胞、皮膚がん細胞、子宮頸がん細胞、卵巣がん細胞、および前立腺がん細胞からなる群より選択される、請求項１４に記載の免疫原性組成物。
  16. 前記免疫応答が、ＳＳＥＡ３およびＳＳＥＡ４からなる群より選択される抗原の１つまたは複数に特異的に結合する抗体の生成を含む、請求項１４に記載の免疫原性組成物。
  17. 前記抗体が、がん細胞またはがん幹細胞の表面上に発現されたＳＳＥＡ３およびＳＳＥＡ４抗原の１つまたは複数を中和する、請求項１６に記載の免疫原性組成物。
  18. 前記抗体が、主にＩｇＧ抗体を含む、請求項１６に記載の免疫原性組成物。
  19. 治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の免疫原性組成物および薬学的に許容される賦形剤を含むがんワクチン。
  20. 対象において抗がん免疫応答を誘導することができる、請求項１９に記載のがんワクチン。
  21. がんの処置を必要とする対象においてがんを処置するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の免疫原性組成物、または請求項１９もしくは２０に記載のがんワクチン。
  22. 前記ワクチンが、別の治療剤と組み合わせて共投与されることを特徴とする、請求項２１に記載のがんワクチン。
  23. 前記がんが、脳がん、肺がん、乳がん、口腔がん、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆管がん、膵臓がん、結腸がん、腎臓がん、骨がん、皮膚がん、子宮頸がん、卵巣がん、および前立腺がんからなる群より選択される、請求項２１に記載の免疫原性組成物またはがんワクチン。
  24. 前記がん細胞が、前記細胞の表面上にＳＳＥＡ３および／またはＳＳＥＡ４抗原を発現する、請求項２３に記載の免疫原性組成物またはがんワクチン。
  25. 前記対象が、ヒトである、請求項２４に記載の免疫原性組成物またはがんワクチン。
  26. 前記免疫原性組成物または前記がんワクチンが、皮下投与されることを特徴とする、請求項２１に記載の免疫原性組成物またはがんワクチン。
  27. 請求項１に記載の免疫原性組成物を作製するための方法であって、前記方法が、
    担体を提供するステップと、
    １つまたは複数のグリカンを、コンジュゲーション反応によって前記担体にコンジュゲートするステップと
    を含み、
    前記１つまたは複数のグリカンのそれぞれが、ＳＳＥＡ３またはＳＳＥＡ４である、
    方法。
  28. ＳＳＥＡ４およびＳＳＥＡ３およびそれらの類似体の１つまたは複数を標的化する多価構築物を含む免疫原性組成物であって、
    前記グリカンが、鋳型および担体に連結しており、
    式中、ｎが、１〜１０の整数であってよく、
    グリカンの化学構造が、請求項１に規定される式（ＩＩＩ）のものであり、
    ｎが２またはそれを超える場合、各グリカンは、アスパルチルペプチド上の別のグリカンと同じであるか、またはアスパルチルペプチド上の異なるグリカンであり得る、免疫原性組成物。
  29. 前記グリカンが、ＳＳＥＡ３およびＳＳＥＡ４からなる群より選択される、請求項２８に記載の組成物。
  30. 前記多価構築物が、以下の構造：
    を有し、式中、各グリカン部分上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＬは、同じでも異なっていてもよい、
    請求項２８に記載の組成物。
  31. 式（Ｉ）：
    を有する化合物またはその塩であって、式中、
    Ｘ１は、−ＯＲまたは−ＳＲであり、Ｒは、水素、酸素もしくは硫黄保護基、任意選択で置換されているＣ１〜１０アルキル、任意選択で置換されているアシル、または任意選択で置換されているイミドイルであり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ およびＲ５ の各事例は独立に、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＢ）２、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、および−ＮＨＳＯ２ＲＢから選択され、ここで、
    ＲＡの各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、および任意選択で置換されているアルキニルから選択され、
    ＲＢの各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、および任意選択で置換されているアルキニルから選択され、
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＢ）２、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２、および−ＮＨＳＯ２ＲＢから選択され、ここで、
    ＲＡの各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、および任意選択で置換されているアルキニルから選択され、
    ＲＢの各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、および任意選択で置換されているアルキニルから選択されるか、または
    Ｒ６は、−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡの各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、および任意選択で置換されているアルキニルから選択され、
    Ｌは、式：
    のものであり、式中、
    Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ およびＲ １１ の各事例は独立に、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、−Ｎ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ Ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＯＲ Ａ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＳＲ Ａ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ａ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ａ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、および−ＮＨＳＯ ２ Ｒ Ｂ から選択され、Ｒ １２ は、Ｈ、ＯＨ、またはハロゲンであり、
    Ｒ Ｎ は、−Ｎ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ Ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＯＲ Ａ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＳＲ Ａ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ａ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ Ａ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ａ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｂ ） ２ 、および−ＮＨＳＯ ２ Ｒ Ｂ から選択され、
    Ｒ Ａ の各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、および任意選択で置換されているアルキニルから選択され、
    Ｒ Ｂ の各事例は独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、および任意選択で置換されているアルキニルから選択され、
    ただし、前記化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
    のものではない、
    化合物またはその塩。
  32. 式（ＩＩ）：
    のものである、請求項３１に記載の化合物またはその塩。
  33. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つの事例が、−Ｆである、請求項３２に記載の化合物またはその塩。
  34. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つの事例が、−Ｎ３である、請求項３２に記載の化合物またはその塩。
  35. 請求項３１または３２に記載の化合物またはその塩を含む、過剰増殖疾患または状態を処置するための組成物。
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