CN104684579A - 单特异性的和双特异性的抗-IGF-1R 和抗-ErbB3 抗体的剂量和施用 - Google Patents

单特异性的和双特异性的抗-IGF-1R 和抗-ErbB3 抗体的剂量和施用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了单独地或与其它抗癌治疗剂联合地施用治疗性的双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体的方法。

Description

单特异性的和双特异性的抗-IGF-1R 和抗-ErbB3 抗体的剂量和施用
相关申请
本申请要求2012年4月2日提交的美国临时申请系列号61/619,258和2012年11月7日提交的美国临时申请系列号61/723,582的优先权。所述两篇申请的内容通过引用整体并入本文。
技术领域
提供了单独地或与其它抗癌治疗剂联合地施用治疗性的双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体的方法。
背景技术
肿瘤细胞表达刺激细胞增殖的生长因子和细胞因子的受体。针对这样的受体的抗体可以有效地阻断由生长因子和细胞因子介导的细胞增殖的刺激，且可以由此抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤生长。靶向癌细胞上的受体的商购可得的治疗性抗体包括例如用于治疗乳腺癌的靶向HER2受体(也被称作ErbB2)的曲妥珠单抗(trastuzumab)和用于治疗结直肠癌和头颈癌的靶向表皮生长因子受体(EGFR，也被称作HER1或ErbB1)的西妥昔单抗(cetuximab)。
单克隆抗体已经显著提高我们的治疗癌症的能力，但是临床研究已经证实，许多患者不会对单特异性疗法做出适当应答。这部分地归因于癌症的多基因性质，其中癌细胞依赖于多个且经常冗余的路径进行增殖。能够一次性阻断多个生长和存活路径的双特异性或多特异性抗体有可能更好地满足阻断癌症生长的挑战，并且实际上其中的许多正在进入临床开发中。另外，在癌症的治疗中，多种抗癌药物的共同施用(联合治疗)经常会提供比单一疗法更好的治疗结果。
发明内容
在共同未决的美国专利申请61/558,192中描述了许多分离的多价双特异性抗体(PBA)。这些抗体特异性地结合人IGF-1R和人ErbB3。这些蛋白是肿瘤细胞增殖的有效抑制剂和经过IGF-1R和ErbB3中的任一种或两种的信号转导的有效抑制剂。
使用双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体的单一疗法会在多种癌症的体内异种移植物模型中以剂量依赖性的方式抑制肿瘤生长，所述癌症包括胰腺癌、肾细胞癌、尤因肉瘤、非小细胞肺癌、胃肠神经内分泌癌、雌激素受体阳性的局部晚期的或转移性的癌症、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌或胶质母细胞瘤。现在已经发现，双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体与一种或多种另外的抗癌剂(诸如依维莫司、卡培他滨或XL147)的共同施用会表现出治疗协同作用。
因此，提供了通过给患者施用有效量的双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体而治疗人患者中的癌症的方法，其中给所述患者施用至少10mg/kg的所述双特异性抗体的单一负荷剂量，随后间隔施用给予的一个或多个维持剂量。所述剂量之间的间隔是至少3天的间隔。在某些实施方案中，所述间隔是每7天、每14天或每21天。
施用的剂量可以在1mg/kg至60mg/kg的双特异性抗体的范围内。在某些实施方案中，所述负荷剂量大于所述维持剂量。所述负荷剂量可以是12mg/kg至20mg/kg、20mg/kg至40mg/kg、或40mg/kg至60mg/kg。在某些实施方案中，所述负荷剂量是约12mg/kg、20mg/kg、40mg/kg或60mg/kg。在其它实施方案中，所述维持剂量是约6mg/kg、12mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg或60mg/kg。
在某些实施方案中，所述患者具有胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、尤因肉瘤、非小细胞肺癌、胃肠神经内分泌癌、雌激素受体-或黄体酮受体-阳性的局部晚期的或转移性的乳腺癌、卵巢癌、三重阴性的乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌或胶质母细胞瘤。在一个实施方案中，所述患者具有一种或多种抗癌剂(例如，吉西他滨或舒尼替尼)难治的癌症。
在一个实施方案中，所述双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体具有选自SF、P4、M78和M57的抗-IGF-1R模块。在另一个实施方案中，所述双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体具有选自C8、P1、M1.3、M27、P6和B69的抗-ErbB3模块。在一个实施方案中，所述双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体是P4-G1-M1.3。在另一个实施方案中，所述双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体是P4-G1-C8。
还提供了在人患者中提供癌症治疗的方法，所述方法包括：给所述患者共同施用有效量的双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体中的每一种和一种或多种另外的抗癌剂，其中所述抗癌剂是PI3K途径抑制剂、mTOR抑制剂、MEK抑制剂、多重激酶抑制剂、B-Raf抑制剂、紫杉烷、伊立替康、纳米脂质体伊立替康、抗内分泌疗法、抗激素疗法或抗代谢疗法。在某些实施方案中，所述抗癌剂是mTOR抑制剂。示例性的mTOR抑制剂选自依维莫司、坦罗莫司、西罗莫司或地磷莫司。在其它实施方案中，所述mTOR抑制剂是选自INK128、CC223、OSI207、AZD8055、AZD2014和Palomid529的pan-mTOR抑制剂。在某些实施方案中，所述抗癌剂是磷酸肌醇磷脂-3-激酶(PI3K)抑制剂或PI3K途径抑制剂，例如，哌立福新(KRX-0401)、SF1126、CAL101、BKM120、BKM120、XL147或PX-866。在一个实施方案中，所述PI3K抑制剂是XL147或BKM120。在某些实施方案中，所述抗癌剂是MEK抑制剂，例如，GSK1120212。在某些实施方案中，所述抗癌剂是多重激酶抑制剂。在某些实施方案中，所述多重激酶抑制剂是索拉非尼。在某些实施方案中，所述抗癌剂是抗代谢疗法，例如，吉西他滨、卡培他滨、阿糖胞苷或5-氟尿嘧啶。在某些实施方案中，所述抗代谢药是吉西他滨。在其它实施方案中，所述抗代谢药是紫杉烷诸如多西他赛、卡巴他赛、白蛋白结合型紫杉醇或紫杉醇。在另一个实施方案中，所述抗代谢药是卡培他滨或5-氟尿嘧啶。在某些实施方案中，所述抗癌剂是伊立替康或纳米脂质体伊立替康。在另一个实施方案中，所述抗癌剂是B-Raf抑制剂。在某些实施方案中，所述抗癌剂是抗激素疗法。在某些实施方案中，所述抗激素疗法是他莫昔芬、依西美坦、来曲唑或氟维司群。
在某些实施方案中，与单独的双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体或单独的一种或多种另外的抗癌剂的施用相比，一种或多种另外的抗癌剂的共同施用对抑制肿瘤生长具有累加或超累加效应，其中使用BxPC-3、Caki-1、SK-ES-1、A549、NCI/ADR-RES、BT-474、DU145或MCF7细胞在小鼠异种移植物模型中测量对抑制肿瘤生长的效应。
还提供了用于治疗癌症或用于制备治疗癌症所用的药物的组合物，所述组合物包含要施用给需要癌症治疗的患者的双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体，所述施用包括：给所述患者施用至少10mg/kg的双特异性抗体的单一负荷剂量，随后间隔施用给予的一个或多个维持剂量。所述剂量之间的间隔是至少3天的间隔。在某些实施方案中，所述剂量之间的间隔是每14天或每21天。
在某些实施方案中，所述组合物包含大于维持剂量的负荷剂量。所述负荷剂量可以是约12mg/kg至约20mg/kg、约20mg/kg至约40mg/kg、或约40mg/kg至约60mg/kg。在某些实施方案中，所述负荷剂量是约12mg/kg、约20mg/kg、约40mg/kg或约60mg/kg。在某些实施方案中，所述维持剂量是约6mg/kg、约12mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg或约60mg/kg。在一个实施方案中，所述患者具有一种或多种抗癌剂(例如，吉西他滨、舒尼替尼或索拉非尼)难治的癌症。
在某些实施方案中，所述患者具有胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、尤因肉瘤、非小细胞肺癌、胃肠神经内分泌癌、雌激素受体阳性的局部晚期的或转移性的癌症、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌或胶质母细胞瘤。
在一个实施方案中，所述双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体具有选自SF、P4、M78和M57的抗-IGF-1R模块。在另一个实施方案中，所述双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体具有选自C8、P1、M1.3、M27、P6和B69的抗-ErbB3模块。在一个实施方案中，所述双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体是P4-G1-M1.3。在另一个实施方案中，所述双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体是P4-G1-C8。
在某些实施方案中，所述组合物包含有效量的双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体中的每一种和一种或多种另外的抗癌剂，其中所述抗癌剂是PI3K途径抑制剂、mTOR抑制剂、MEK抑制剂、多重激酶抑制剂、B-Raf抑制剂、纳米脂质体伊立替康或抗代谢药。在某些实施方案中，所述抗癌剂是mTOR抑制剂。在某些实施方案中，所述mTOR抑制剂选自依维莫司、坦罗莫司、西罗莫司或地磷莫司。在其它实施方案中，所述mTOR抑制剂是选自INK128、CC223、OSI207、AZD8055、AZD2014和Palomid529的pan-mTOR抑制剂。在某些实施方案中，所述抗癌剂是磷酸肌醇磷脂-3-激酶(PI3K)抑制剂，例如，哌立福新(KRX-0401)、SF1126、CAL101、BKM120、BKM120、XL147或PX-866。在一个实施方案中，所述PI3K抑制剂是XL147。在某些实施方案中，所述抗癌剂是MEK抑制剂。示例性的MEK抑制剂选自GSK1120212、BAY 86-9766或AZD6244。在某些实施方案中，所述抗癌剂是多重激酶抑制剂。在某些实施方案中，所述多重激酶抑制剂是索拉非尼或舒尼替尼。在某些实施方案中，所述抗癌剂是抗代谢药，例如，吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、卡培他滨、阿糖胞苷或5-氟尿嘧啶。在一个实施方案中，所述抗癌剂是纳米脂质体伊立替康。在另一个实施方案中，所述抗癌剂是B-Raf抑制剂。
在某些实施方案中，所述组合物包含双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体和一种或多种另外的抗癌剂，其中与单独的双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体或单独的一种或多种另外的抗癌剂的施用相比，所述一种或多种抗癌剂的共同施用对抑制肿瘤生长具有累加或超累加效应，其中使用BxPC-3、Caki-1、SK-ES-1、A549、NCI/ADR-RES、BT-474、DU145或MCF7细胞在小鼠异种移植物模型中测量对抑制肿瘤生长的效应。
还提供了试剂盒，其包含治疗有效量的双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体和药学上可接受的载体。所述试剂盒还包含对从业人员的说明书，其中所述说明书包含双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体的剂量和施用计划。在一个实施方案中，所述试剂盒包括多个包，每个包含有单剂量的量的抗体。在另一个实施方案中，所述试剂盒提供了用于施用双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体的输注装置。在另一个实施方案中，所述试剂盒还包含有效量的至少一种另外的抗癌剂。
附图说明
图1的图证实了P4-G1-M1.3(500μg、300μg或100μg)、mTOR抑制剂(mTORi)依维莫司(30mpk或3mpk)、或依维莫司(3mpk)和P4-G1-M1.3(500μg)的组合对体内Caki-1肾细胞癌癌细胞的生长的抑制。y-轴代表平均肿瘤体积(以mm3计)，x-轴代表时间(以天计)。
图2A-J的图证实了在小鼠的BxPC-3肿瘤研究结束时IGF-1R和胰岛素受体(图2A)、EGFR和ErbB3(图2B)、ErbB2(图2C)、磷酸-AKT(pAKT、Ser473和Thr308)(图2D)、磷酸-Fox01(Thr24)/Fox03a(Thr32)和磷酸-PDK1(pPDK1)(图2E)、磷酸-mTOR(p-mTOR)Ser2448和Ser2481(图2F)、pS6(Ser235/236和Ser240/244)(图2G)、磷酸-ERK(p-ERK)和存活素(图2H)、磷酸-PRAS40(Ser183和Thr246)(图2I)、磷酸-4E-BP1p4E-BP1)(Thr37/46和Ser65)(图2J)的水平，在所述研究中，施用PBS、P4-G1-M1.3、吉西他滨、或P4-G1-M1.3+吉西他滨(组合的各个剂量)之一。
图3A-D的图证实了在KRAS野生型的BxPC-3细胞(图3A,C)或KRAS突变型的KP4细胞(图3B,D)中的pAkt Ser473(图3A,B)和pERK(图3C,D)的水平。用500nM P4-G1-M1.3、250nM GSK1120212或组合在10％血清中处理细胞24小时，并进行ELISA测定。将数据归一化为没有处理的10％血清。
图4的图证实了单独的P4-G1-M1.3(30mpk、每3天1次)、单独的多西他赛(10mpk，每7天1次)、或多西他赛和P4-G1-M1.3的组合对体内DU145前列腺癌细胞的生长的抑制。y-轴代表代表平均肿瘤体积(以mm3计)，x-轴代表时间(以天计)。
图5A-D的图证实了在HepG2肝细胞癌细胞中的ErbB3(图5A)、pErbB3(图5B)、pAkt Ser473(图5C)和pERK1/2(图5D)的水平。用500nMP4-G1-M1.3、5μM索拉非尼或组合处理细胞2小时或6小时，并进行定量蛋白质印迹。
图6的图代表单独的P4-G1-M1.3、单独的多西他赛、或P4-G1-M1.3和多西他赛的组合对DU145异种移植物中的总IGF-1R的体内效应。使用student氏T-检验(＊，p<0.05，相对于对照；#，p<0.05，相对于多西他赛；a，p<0.05，相对于P4-G1-M1.3)，确定组之间的统计显著性。
图7的图代表单独的P4-G1-M1.3、单独的多西他赛、或P4-G1-M1.3和多西他赛的组合对DU145异种移植物中的总ErbB3的体内效应。使用student氏T-检验(＊，p<0.05，相对于对照；#，p<0.05，相对于多西他赛；a，p<0.05，相对于P4-G1-M1.3)，确定组之间的统计显著性。
具体实施方式
方法和组合物
提供了用于治疗患者中的癌症的单一疗法、联合治疗、单治疗组合物和联合组合物的方法。在这些方法中，用双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体和一种或多种另外的抗癌剂治疗癌症患者，所述另外的抗癌剂选自例如mTOR抑制剂、MEK抑制剂、多重激酶抑制剂、B-Raf抑制剂、纳米脂质体伊立替康、PI3K抑制剂和抗代谢药。
术语“联合增强的”是指，使用有效量的第一药剂和有效量的第二药剂的联合治疗提供的益处大于在以下2个匹配对比中得到的益处：在一个匹配对比中，将相同有效量的单独第一药剂作为单一疗法单独地施用给单独匹配受试者，在另一个匹配对比中，将相同有效量的单独第二药剂作为单一疗法单独地施用给单独匹配受试者。这样的更大益处可以在用联合治疗治疗的患者中观察到，作为与单一疗法比较物中的任一种相比改善的治疗结果，或作为这样的治疗结果：其等于或优于单一疗法比较物中的任一种的治疗结果且在联合治疗中与不利事件的减少有关，所述减少是相对于用单一疗法比较物中的任一种观察到的不利事件。一种示例性的联合增强的结果是这样的结果：其中更大益处是具有0.05或更优的p值的统计上显著的更大益处，且在实施例中列举的每个联合增强的结果任选地对应于具有小于或等于0.05的p值的统计上显著的更大益处。
术语“联合治疗”、“共同施用”、“共同施用的”或“并行施用”(或这些术语的微小变化)包括至少2种治疗剂同时施用给患者，或它们在一段时间内相继施用，在该过程中，当施用第二施用的治疗剂时，首先施用的治疗剂仍然存在于患者中。
术语“单一疗法”表示，在没有为了治疗相同疾病或障碍而施用的任意其它治疗剂的共同施用存在下，施用单一药物来治疗疾病或障碍。
“另外的抗癌剂”在本文中用于指示，除了抑制结合ErbB2/ErbB3异源二聚体的调蛋白的药物以外，可用于治疗恶性胰腺肿瘤的任何药物。
“剂量”表示，每单位时间(例如，每小时、每天、每周、每月等)以确定的量给患者施用药物的参数。这样的参数包括，例如，每个剂量的大小。这样的参数还包括每个剂量的构型，所述剂量可以作为一个或多个单位来施用，例如，在单次施用时摄入，例如，通过口服(例如，作为一个、两个、三个或更多个丸剂、胶囊剂等)或通过注射(例如，作为推注)。剂量大小还可以与连续施用的剂量有关(例如，作为在数分钟或数小时时段内的静脉内输注)。这样的参数进一步包括单独剂量的施用频率，所述频率可以随时间变化。
“剂量”表示在单次施用中给予的药物的量。
“有效量”表示抗体、蛋白或另外的治疗剂的量(在一个或多个剂量中施用)，所述量足以提供有效治疗。
“ErbB3”and“HER3”表示如美国专利号5,480,968中所述的ErbB3蛋白。人ErbB3蛋白序列显示在美国专利号5,480,968的SEQ ID NO:4中，其中前19个氨基酸对应于从成熟蛋白切掉的前导序列。ErbB3为ErbB家族受体的一个成员，所述家族的其它成员包括ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2/Neu)和ErbB4。尽管ErbB3本身缺乏酪氨酸激酶活性，但是它可以在与另一个ErbB家族受体(例如，ErbB1、ErbB2和ErbB4，其为受体酪氨酸激酶)二聚化后被磷酸化。ErbB家族的配体包括调蛋白(HRG)、β动物纤维素(BTC)、表皮生长因子(EGF)、结合肝素的表皮生长因子(HB-EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、双调蛋白(AR)、epigen(EPG)和表皮调节素(EPR)。人ErbB3的氨基酸序列提供在Genbank登记号NP_001973.2(受体酪氨酸-蛋白激酶erbB-3异形体1前体)，且分配了基因ID:2065。
“IGF-1R”或“IGF1R”表示胰岛素样生长因子1(IGF-1，先前称为生长调节素C)的受体。IGF-1R还结合胰岛素样生长因子2(IGF-2)且被其活化。IGF1-R为受体酪氨酸激酶，其在被IGF-1或IGF-2活化后自磷酸化。人IGF-1R前体的氨基酸序列提供在Genbank登记号NP_000866且分配了基因ID:3480。
“模块”表示PBA的在结构上和/或在功能上不同的部分，如结合位点(例如，scFv结构域或Fab结构域)和Ig恒定结构域。本文提供的模块可以与其它模块以大量组合重排(通过重组核酸或通过完全或部分重新合成新多核苷酸而对其编码序列进行重组)以产生多种PBA，例如如本文所公开。例如，“SF”模块表示结合位点“SF”，即至少包含SF VH和SF VL结构域的CDR。“C8”模块表示结合位点“C8”。
“PBA”表示多价双特异性抗体，即包含至少两个不同结合部分或结构域且因此包含至少两个不同结合位点(例如，两个不同抗体结合位点)的人工杂合蛋白，其中多个结合位点中的一个或多个例如经由肽键彼此共价连接。本文描述的优选PBA为抗-IGF-1R+抗-ErbB3PBA，其为包含一个或多个特异性地结合IGF-1R蛋白(例如，人IGF-1R蛋白)的第一结合位点和一个或多个特异性地结合ErbB3蛋白(例如，人ErbB3蛋白)的第二结合位点的多价双特异性抗体。抗-IGF-1R+抗-ErbB3PBA的命名与抗-IGF-1R和抗-ErbB3结合位点在分子中的相对取向无关，而当PBA名称包含两个由斜线(/)分开的抗原时，斜线左边的抗原位于斜线右边抗原的氨基端。PBA可为二价结合蛋白、三价结合蛋白、四价结合蛋白或具有超过4结合位点的结合蛋白。一种示例性的PBA是四价双特异性抗体，即具有4个结合位点但仅结合两种不同抗原或表位的抗体。示例性的双特异性抗体为四价“抗-IGF-1R/抗-ErbB3”PBA和“抗-ErbB3/抗-IGF-1R”PBA。通常，四价PBA的N-端结合位点为Fab，且C-端结合位点为scFv。包含IgG1恒定区的IGF-1R+ErbB3PBA各自包含2个连接的基本上相同的亚基，每个亚基包含彼此通过二硫键连接的重链和轻链，例如，M7-G1-M78(SEQ ID NO:146和SEQ ID NO:147)、P4-G1-M1.3(SEQ ID NO:148和SEQ ID NO:149)、和P4-G1-C8(SEQ ID NO:150和SEQ ID NO:151)是这样的IgG1-(scFv)2蛋白的示例性实施方案。当免疫球蛋白恒定区是IgG2的那些时，所述蛋白被称作IgG2-(scFv)2。其它示例性的包含IgG1恒定区的IGF-1R+ErbB3PBA包括，例如，SF-G1-P1、SF-G1-M1.3、SF-G1-M27、SF-G1-P6、SF-G1-B69、P4-G1-C8、P4-G1-P1、P4-G1-M1.3、P4-G1-M27、P4-G1-P6、P4-G1-B69、M78-G1-C8、M78-G1-P1、M78-G1-M1.3、M78-G1-M27、M78-G1-P6、M78-G1-B69、M57-G1-C8、M57-G1-P1、M57-G1-M1.3、M57-G1-M27、M57-G1-P6、M57-G1-B69、P1-G1-P4、P1-G1-M57、P1-G1-M78、M27-G1-P4、M27-G1-M57、M27-G1-M78、M7-G1-P4、M7-G1-M57、M7-G1-M78、B72-G1-P4、B72-G1-M57、B72-G1-M78、B60-G1-P4、B60-G1-M57、B60-G1-M78、P4M-G1-M1.3、P4M-G1-C8、P33M-G1-M1.3、P33M-G1-C8、P4M-G1-P6L、P33M-G1-P6L、P1-G1-M76(在一并包括的附录中阐述，且通过引用并入本文中)。
与另外的抗癌剂的联合治疗
如本文中提供的，将BPA(例如，P4-G1-M1.3)与一种或多种另外的抗癌剂(例如，mTOR抑制剂、MEK抑制剂、多重激酶抑制剂、B-Raf抑制剂、抗内分泌疗法、抗激素疗法、伊立替康或纳米脂质体伊立替康、PI3K抑制剂或抗代谢药)一起共同施用，以给具有癌症(例如，胰腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、头和颈癌和食管癌)的人患者提供有效治疗。
适合于与抗-IGF-1R+抗-ErbB3抗体联合的另外的抗癌剂可以包括、但不限于：嘧啶抗代谢药(例如，核苷代谢抑制剂吉西他滨、阿糖胞苷或嘧啶类似物5-氟尿嘧啶)、mTOR抑制剂(例如，依维莫司、坦罗莫司、西罗莫司或地磷莫司)、pan-mTOR抑制剂(例如，INK128、CC223、OSI207、AZD8055、AZD2014或Palomid529)、磷酸肌醇磷脂-3-激酶(PI3K)抑制剂(例如，哌立福新(KRX-0401)、SF1126、CAL101、BKM120、BKM120、XL147和PX-866)、MEK抑制剂(例如，GSK1120212、BAY 86-9766或AZD624)、紫杉烷(例如，紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、卡巴他赛和多西他赛)和纳米脂质体伊立替康(例如，MM-398)。
在某些联合治疗方法中，将一种或多种下述治疗剂与抗-IGF-1R+抗-ErbB3抗体一起共同施用给患者。
吉西他滨被指示为胰腺腺癌的第一线疗法，且也被用在不同的组合中以治疗卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌。盐酸吉西他滨是2′-脱氧-2′,2′-二氟胞苷单盐酸盐(-异构体)(MW＝299.66)，且胃肠外地(通常通过静脉内输注)施用。
坦罗莫司是胃肠外地(通常通过静脉内输注)施用并用于治疗晚期肾细胞癌的mTOR抑制剂。
依维莫司即西罗莫司的40-O-(2-羟基乙基)衍生物，是口服施用并用于在具有不可切除的、局部晚期的或转移性的疾病的患者中治疗胰腺起源(PNET)的进行性神经内分泌肿瘤的mTOR抑制剂。
5-氟尿嘧啶(5-FU和)是通过胸苷酸合酶的不可逆抑制而起作用的嘧啶类似物。
卡培他滨是5’-脱氧-5-氟尿苷(5’-DFUR)的口服施用的全身性前药，其转化成5-氟尿嘧啶。
多西他赛是用于治疗乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、转移性非雄激素依赖性的前列腺癌、晚期胃癌和局部晚期头颈癌的抗有丝分裂化学疗法。
紫杉醇是用于治疗肺癌、卵巢癌、乳腺癌和头颈癌的抗有丝分裂化学疗法。
索拉非尼是用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)和晚期原发性肝癌(肝细胞癌,HCC)的多种酪氨酸激酶(包括VEGFR和PDGFR)和Raf激酶(一种示例性的“多重激酶抑制剂”)的小分子抑制剂。
曲美替尼(GSK-1120212)是目前在临床试验中用于治疗几种癌症的MEK蛋白的小分子抑制剂，所述癌症包括胰腺癌、黑素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌。
威罗菲尼是其癌细胞携带V600E B-Raf突变的患者中的B-Raf的小分子抑制剂。威罗菲尼目前被批准用于治疗晚期、不可切除的、和转移性的黑素瘤。
纳米脂质体伊立替康(例如，MM-398)是伊立替康的稳定的纳米脂质体制剂。在例如美国专利号8,147,867中描述了MM-398。例如，可以在周期的第1天以120mg/m2的剂量施用MM-398，除非患者是等位基因UGT1A1＊纯合的，其中在周期1的第1天以80mg/m2的剂量施用纳米脂质体伊立替康。可以在例如500mL 5％葡萄糖注射液(美国药典)中稀释需要量的MM-398，并在90分钟时段内输注。
结果
如在本文实施例中所示，与用单独的抗体或在没有抗体治疗存在下用一种或多种另外的治疗剂的治疗相比，抗-IGF-1R+抗-ErbB3抗体与一种或多种另外的治疗剂(例如，依维莫司、坦罗莫司、西罗莫司、XL147、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷)的共同施用会提供改善的效力。优选地，抗-IGF-1R+抗-ErbB3抗体与一种或多种另外的治疗剂的组合会表现出治疗协同作用。
“治疗协同作用”表示这样的现象：其中与以它的最适剂量使用的组合中的每种单一组分实现的结果相比，用治疗剂的组合治疗患者会表现出治疗上优良的结果(T.H.Corbett等人,1982,Cancer Treatment Reports,66,1187)。在该背景下，治疗上优良的结果是这样的结果：其中患者a)表现出更少的不利事件发生率，同时接受等于或大于将组合的各种组分各自作为单一疗法以与在所述组合中相同的剂量施用时的治疗益处，或b)不会表现出限制剂量的毒性，同时接受大于使用组合的每种单一组分的治疗(当将每种组分以与作为单一组分施用时在所述组合中相同的剂量施用时)的治疗益处。在异种移植物模型中，当通过组合的施用实现的肿瘤生长的减小大于单独施用组分时最佳组分的肿瘤生长减小值时，以它的最高耐受剂量使用的组合(其中每种组分以通常不超过它的单独最高耐受剂量的剂量存在)表现出治疗协同作用。
因而，与使用PBA的单一疗法或在没有抗体治疗存在下使用化疗的治疗相比，在组合中，这样的组合的组分对抑制肿瘤生长具有累加或超累加效应。“累加”是指这样的结果：其在程度上(例如，在肿瘤有丝分裂指数或肿瘤生长的减少的程度上，或在肿瘤收缩或无征状或征状减轻阶段的频率和/或持续时间的程度上)大于使用每种单一组分的单一疗法实现的最佳单独结果，而“超累加”用于指示在程度上超过这样的单独结果的总和的结果。在一个实施方案中，将所述累加效应测量为肿瘤生长的减慢或停止。还可以将所述累加效应测量为，例如，胰腺肿瘤尺寸的减小，肿瘤有丝分裂指数的减小，转移病灶的数目随时间的减少，总应答率的增加，或中位或总存活数的增加。
可以用于定量治疗性处理的有效性的量度的一个非限制性例子是，计算log10细胞杀死，其根据下述方程式确定：
log10细胞杀死＝T C(天数)/3.32×Td
其中T C代表细胞生长的延迟，它是治疗组(T)的肿瘤和对照组(C)的肿瘤达到预定值(例如1g或10mL)所需的平均时间(以天计)，且Td代表对照动物中的肿瘤体积倍增所需的时间(以天计)。当应用该量度时，如果log10细胞杀死大于或等于0.7，如果产品是有活性的，如果log10细胞杀死大于2.8，如果产品是非常有活性的。使用该量度，当log10细胞杀死大于单独施用的最佳组分的log10细胞杀死值时，以它自身的最高耐受剂量使用的组合(其中每种组分以通常小于或等于它的最高耐受剂量的剂量存在)表现出治疗协同作用。在一种示例性情况中，所述组合的log10细胞杀死比所述组合的最佳组分的log10细胞杀死值超过了至少0.1log细胞杀死、至少0.5log细胞杀死或至少1.0log细胞杀死。
试剂盒和单位剂型
还提供了包括药物组合物的试剂盒，所述药物组合物含有适合用在上述方法中的治疗有效量的双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体，包括药学上可接受的载体。所述试剂盒包括说明书以允许从业人员(例如，医师、护士或患者)施用其中含有的组合物来治疗表达ErbB2的癌症。
优选地，所述试剂盒包括含有有效量的双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体的单次剂量药物组合物的多个包，所述单次剂量药物组合物用于根据上面提供的方法的单次施用。任选地，在试剂盒中可以包括施用药物组合物所必需的器械或装置。例如，试剂盒可以提供一个或多个预充注射器，所述预充注射器含有的双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体的量是在上述方法中指示用于施用的剂量(以mg/kg计)的约100倍。
此外，所述试剂盒还可以包括另外的组分，诸如说明书或施用计划，其关于遭受疾病或病症(例如，癌症、自身免疫病或心血管疾病)的患者使用含有双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体或与其缀合的任何结合剂、诊断剂和/或治疗剂的药物组合物。
本领域技术人员显而易见，在本发明的组合物、方法和试剂盒中可以做出多种修改和变化，而不背离本发明的精神或范围。因而，本发明意图涵盖本发明的修改和变化，只要它们落入所附权利要求和它们的等效方案的范围内。
实施例
下述实施例不应解释为限制本公开内容的范围。
材料和方法
贯穿实施例，除非另有说明，否则使用以下材料和方法。一般而言，本公开内容的技术的实践采用常规药物施用方法，和除非另有说明，化学、分子生物学、重组DNA技术、免疫学(尤其例如抗体技术)、药理学、制药学的常规技术以及多肽制备中的标准技术。
细胞系
用在下文所述的实验中的所有人细胞系可以如指示得到。这些中的一个例外是得自美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection，ATCC,马纳萨斯,VA)或美国国立癌症研究所(US NationalCancer Institute，NCI)，例如得自癌症治疗和诊断学分部(Division of Cancer Treatment and Diagnostics；DCTD)。
·A549-目录号CCL-185TM
·ADRr-NCI(重命名为NCI/ADR-RES)
·BT-474-目录号HTB-20TM
·BxPC-3-目录号CRL-1687TM
·Caki-1-目录号HTB-46TM
·DU145-目录号HTB-81TM
·SK-ES-1-目录号HTB-86TM
·MCF7-目录号HTB-22TM
·KP4-RIKEN目录号RCB1005
·HepG2-目录号HB-8065TM
异种移植物研究
对于下面的每个异种移植物研究，将细胞用PBS:生长因子减少的1:1再悬浮，并皮下注射进Nu/Nu小鼠中。允许肿瘤发育8天。每3天(每3天1次)以指定的剂量/小鼠腹膜内地注射抗体。每周手工地用测径器测量肿瘤长度和宽度2次，并使用下式计算肿瘤体积：π/6(L x W2)。每个研究组含有10只动物。使用内部IACUC专家小组批准的方法进行所有研究。
在异种移植物中的药效动力学绘图
使用5x 106个BxPC-3细胞建立BxPC-3小鼠异种移植物模型，所述细胞用PBS:生长因子减少的1:1再悬浮并皮下注射进Nu/Nu小鼠中。允许肿瘤发育8天。对于2轮给药，每3天(每3天1次)腹膜内地注射抗体。
对于BxPC-3PD研究，建立4个治疗组，每组含有4只小鼠。这些包括对照、P4-G1-M1.3(每3天1次，600μg)、吉西他滨(每3天1次，150mg/kg)和P4-G1-M1.3+吉西他滨(组合的各个剂量)。在第19天或第28天切离肿瘤，产生共计8个组。
肿瘤细胞裂解物的制备
最初对肿瘤称重，且在组织粉碎机(Covaris)中进行粉碎。将含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的组织提取试剂1(TER1，Life TechnologiesTM)以1ml TER1/100mg组织的比率添加给肿瘤。将样品在冰上温育30分钟以使组织溶解，且根据制造商的方案推挤穿过QIAshredderTM柱(Qiagen)。根据制造商的方案进行BCA测定(Pierce)以确定蛋白浓度。
蛋白质印迹法
添加含有β-巯基乙醇(β-ME)的缓冲液，且将裂解物在95℃煮沸5分钟。在18孔凝胶(BioRad)的每个孔上电泳大约40μg蛋白和两份梯形标记(Invitrogen)。将凝胶在150伏特恒压下电泳约90分钟，并使用(Invitrogen)转移系统的8分钟转移程序转移至硝酸纤维素膜。将膜在封闭缓冲液(Biosciences)中在室温封闭1小时，然后与第一抗体一起在4℃在含5％BSA的TBS-T中温育过夜。所有抗体均购自Cell Signaling且以推荐稀释度使用。第二天，将膜用TBS-T洗涤3次每次5分钟，然后以1:10,000-15,000与抗-兔IgG-(CellSignaling)或抗-兔(Biosciences)一起在含5％奶的TBS-T中在室温温育1小时。然后将膜用TBS-T洗涤3次每次5分钟，并使用系统(Biosciences)进行扫描。使用Image Studio 2.0定量强度，并归一化为β-肌动蛋白水平。
实施例1：
如下治疗具有肾细胞癌的患者：用有效量的mTOR抑制剂依维莫司或有效量的P4-G1-M1.3施用单一疗法，或用联合治疗，所述联合治疗包含施用有效量的依维莫司和有效量的P4-G1-M1.3或由其组成。
以浓度范围5-15mg/mL，将P4-G1-M1.3配制在补充了0.002-0.02％的吐温80的20mM组氨酸、100mM盐酸精氨酸、3％蔗糖(pH 5.5)中。每7天1次、每14天1次、每21天1次或每28天1次，以6mg/kg、12mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg或60mg/kg，将P4-G1-M1.3施用给患者，其中每天1次或每隔天1次以2.5mg、5mg或10mg口服地将12mg/kg、20mg/kg、40mg/kg、40mg/kg或60mg/kg依维莫司的负荷剂量施用给患者。
所述联合治疗将提供联合增强的结果。
实施例2：
在临床前模型中证实了按照实施例1的联合治疗的优点。基本上如在上述方法中所述，制备和使用8x 106个Caki-1人肾癌细胞，并用500、300或100μg的P4-G1-M1.3、或30mpk或3mpk的依维莫司、或3mpk依维莫司+500μg P4-G1-M1.3，治疗小鼠。如在图1中所示，P4-G1-M1.3在体内抑制Caki-1肾细胞癌癌细胞的肿瘤生长，并增强对依维莫司的应答。
实施例3：
如下治疗具有胃肠神经内分泌肿瘤的患者：用有效量的依维莫司或有效量的P4-G1-M1.3施用单一疗法，或用联合治疗，所述联合治疗包含施用有效量的依维莫司和有效量的P4-G1-M1.3或由其组成。如在实施例1中所述，制备和施用P4-G1-M1.3和依维莫司。所述联合治疗将提供联合增强的结果。
实施例4：
在临床前模型中证实了按照实施例3的联合治疗的优点，所述临床前模型使用实施例2的方法进行，改进成用人胰腺腺癌BXPC-3细胞替换实施例2的Caki-1细胞。结果将证实，P4-G1-M1.3在体内抑制BXPC-3细胞的肿瘤生长，并增强对依维莫司的应答。
实施例5：
如下治疗具有非小细胞肺癌(NSCLC)的患者：用有效量的依维莫司或有效量的P4-G1-M1.3施用单一疗法，或用联合治疗，所述联合治疗包含施用有效量的依维莫司和有效量的P4-G1-M1.3或由其组成。如在实施例1中所述，制备和施用P4-G1-M1.3和依维莫司。所述联合治疗将提供联合增强的结果。
实施例6：
在临床前模型中证实了按照实施例5的联合治疗的优点，所述临床前模型使用实施例2的方法进行，改进成用人NSCLC A549细胞替换实施例2的Caki-1细胞。结果将证实，P4-G1-M1.3在体内抑制A549细胞的肿瘤生长，并增强对依维莫司的应答。
实施例7：
如下治疗具有胃肠神经内分泌肿瘤的患者：用有效量的mTOR抑制剂坦罗莫司或有效量的P4-G1-M1.3施用单一疗法，或用联合治疗，所述联合治疗包含施用有效量的坦罗莫司和有效量的P4-G1-M1.3或由其组成。如在实施例1中所述，制备和施用P4-G1-M1.3。以2.5mg、7.5mg、15mg或25mg(25mg是制造商的推荐剂量)施用坦罗莫司，每周1次在30-60分钟时段内输注。所述联合治疗将提供联合增强的结果。
实施例8：
在临床前模型中证实了按照实施例7的联合治疗的优点，所述临床前模型使用实施例2的方法进行，改进成用人胰腺腺癌BXPC-3细胞替换实施例2的Caki-1细胞。结果将证实，P4-G1-M1.3在体内抑制BXPC-3细胞的肿瘤生长，并增强对依维莫司的应答。
实施例9：
在动物模型中证实了按照实施例1的联合治疗的优点，其中肿瘤类型为尤因肉瘤家族的肿瘤或肾细胞癌(在舒尼替尼难治的患者中第二线)。
实施例10：
在临床前模型中证实了按照实施例9的联合治疗的优点，所述临床前模型使用实施例2的方法进行，改进成用SK-ES-1人尤因肉瘤细胞替换实施例2的Caki-1细胞。结果将证实，P4-G1-M1.3在体内抑制SK-ES-1细胞的肿瘤生长，并增强对依维莫司的应答。
实施例11：
如下治疗具有胃肠神经内分泌肿瘤的患者：用有效量的mTOR抑制剂西罗莫司或有效量的P4-G1-M1.3施用单一疗法，或用联合治疗，所述联合治疗包含施用有效量的西罗莫司和有效量的P4-G1-M1.3或由其组成。如在实施例1中所述，制备和施用P4-G1-M1.3。每天1次以0.2mg、0.5mg、2mg、5mg、10mg、15mg或20mg给患者口服施用西罗莫司，负荷剂量为0.6mg、1.5mg、6mg、15mg或30mg(3X维持剂量)。所述联合治疗将提供联合增强的结果。
实施例12：
在临床前模型中证实了按照实施例11的联合治疗的优点，所述临床前模型使用实施例2的方法进行。结果将证实，P4-G1-M1.3在体内抑制Caki-1细胞的肿瘤生长，并增强对西罗莫司的应答。
实施例13：
用以下组合治疗患者，所述患者具有雌激素受体阳性的或黄体酮受体阳性的或三重阴性的、局部晚期的或转移性的乳腺癌，或具有在实施例5-10中列出的肿瘤类型中的任一种：i)有效量的上述实施例的任一种mTOR抑制剂(以其中描述的剂量)，或用pan-mTOR抑制剂(INK128、CC223、OSI207、AZD8055、AZD2014或Palomid529)，和ii)有效量的P4-G1-M1.3。如在实施例1中所述，给患者施用P4-G1-M1.3。Pan-mTOR抑制剂的剂量是在I期或优选II或III期临床试验中使用的剂量。所述联合治疗将提供联合增强的结果。
实施例14：
用有效量的PI3K抑制剂(例如，XL147或BKM120)和有效量的P4-G1-M1.3的组合，治疗具有雌激素受体阳性的局部晚期的或转移性的乳腺癌的绝经后妇女。如在实施例1中所述，给患者施用P4-G1-M1.3。连续21天每天1次以25、50、100或200mg口服地施用XL147。可替代地，连续28天每天1次以12.5、25、50、100或20mg口服地施用BKM120。所述联合治疗将提供联合增强的结果。
实施例15：
在临床前模型中证实了按照实施例13和14的联合治疗的优点，所述临床前模型使用实施例2的方法进行，改进成使用MCF7或BT474-M3人ER/PR阳性的乳腺癌细胞。结果将证实，P4-G1-M1.3在体外和在体内抑制MCF7细胞和BT474-M3细胞的肿瘤生长，并增强对上述实施例的PI3K抑制剂和mTOR抑制剂的应答。
实施例16：
用联合治疗治疗具有雌激素或黄体酮受体阳性的局部晚期的或转移性的乳腺癌的妇女，所述联合治疗包含施用有效量的抗激素疗法(诸如他莫昔芬、依西美坦、来曲唑或氟维司群)和施用有效量的P4-G1-M1.3或由其组成。如上所述配制和施用P4-G1-M1.3。根据制造商的指导，施用抗激素疗法。所述联合治疗将提供联合增强的结果。
实施例17：
用有效量的PI3K/mTOR双重抑制剂NVP-BEZ235和有效量的P4-G1-M1.3的组合，治疗具有雌激素或黄体酮受体阳性的局部晚期的或转移性的乳腺癌的妇女。如在实施例1中所述，给患者施用P4-G1-M1.3。每天2次以400mg、600mg或800mg的剂量口服地施用NVP-BEZ235。所述联合治疗将提供联合增强的结果。
使用ZR-75-1人乳腺癌细胞和Caki-1细胞，从实施例2、4、6、8、10、12和15改进用于证实本实施例的工作的临床前模型。
实施例18：
扩大实施例1、11、13、14和17的联合治疗，以包括这样的患者：其中肿瘤类型可以是胰腺癌、尤因肉瘤家族的肿瘤、NSCLC、肾细胞癌(舒尼替尼难治的肾癌患者中的第二线)或雌激素或黄体酮受体阳性的局部晚期的或转移性的乳腺癌。
使用体外和体内MCF7、BT474-M3、BxPC-3、SK-ES-1、A549、CAKI-1和ZR-75-1细胞，进行证实这些组合效应的临床前模型。
实施例19：
用有效量的吉西他滨、阿糖胞苷、卡培他滨或5-氟尿嘧啶(5-FU)和有效量的P4-G1-M1.3的组合，治疗具有胰腺癌的患者。如在实施例1中所述，给患者施用P4-G1-M1.3。给患者施用制造商的推荐剂量的吉西他滨、卡培他滨或5-FU。所述联合治疗将提供联合增强的结果。
使用胰腺癌癌症模型BxPC-3，得到用于支持本实施例的临床前异种移植物数据。使用BxPC-3异种移植物，将具有对照肿瘤的小鼠与如下治疗的那些小鼠进行对比：使用P4-G1-M1.3的单一疗法，使用吉西他滨的单一疗法，或使用P4-G1-M1.3和吉西他滨的联合治疗。如在图2中所示，P4-G1-M1.3会在BxPC-3PD研究肿瘤中减量调节受体复合物和抑制PI3K/AKT/mTOR信号传递。结果如下呈现在附图中：IGF-1R和胰岛素受体(图2A)、EGFR和ErbB3(图2B)、ErbB2(图2C)的减量调节，PI3K/AKT/mTOR信号传递网络中的磷蛋白的抑制，所述磷蛋白是例如磷酸-AKT(图2D)、磷酸-FoxO和磷酸-PDK1(图2E)、磷酸-mTOR(图2F)、磷酸-S6(图2G)、pRAS40(图2I)和p4EB-PB1(图2J)。另外，P4-G1-M1.3会抑制ERK磷酸化并增强吉西他滨的细胞凋亡诱导活性(图2H)。
实施例20：
用本文中公开的有效量的双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体(根据本公开内容联合施用)可以有益地治疗的其它肿瘤类型包括：甲状腺癌、头和颈鳞状细胞癌、乳腺癌、肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、胃癌、胃肠间质瘤、卵巢癌、胆管癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾细胞癌、间变性大细胞淋巴瘤、白血病(例如，急性髓性白血病、T-细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、多发性骨髓瘤、恶性的间皮瘤、恶性的黑素瘤、结肠癌、肉瘤。每种联合治疗将提供联合增强的结果。
实施例21：
用有效量的MEK抑制剂(例如，GSK1120212、BAY 86-9766或AZD6244)和有效量的P4-G1-M1.3的组合治疗具有胰腺癌(KRAS野生型和KRAS突变体)的患者。如在实施例1中所述，给患者施用P4-G1-M1.3。MEK抑制剂的临床剂量是该抑制剂在II期或III期临床试验中使用的剂量。所述联合治疗将提供联合增强的结果。
如在图3中所示，用GSK1120212和P4-G1-M1.3在体外治疗癌细胞会导致野生型和KRAS突变体背景中的信号传递抑制。使用BxPC-3(KRAS野生型)和KP4(KRAS突变体)细胞系，进行支持本实施例的临床前模型。
实施例22：
用有效量的多西他赛和有效量的P4-G1-M1.3的组合，治疗具有局部晚期的或转移性的乳腺癌的妇女。如在实施例1中所述，给患者施用P4-G1-M1.3。每3周1次以25、50、75或100mg/m2或按照标准临床实践，给患者静脉内施用多西他赛。所述联合治疗将提供联合增强的结果。
实施例23：
在临床前模型(其中肿瘤类型是肺鳞状细胞癌、前列腺癌或卵巢癌)中证实了按照实施例22的联合治疗的优点，使用细胞系DU145进行证实。如在图4中所示，多西他赛和P4-G1-M1.3的组合在体内导致DU145前列腺癌细胞的生长抑制。图6和7证实了P4-G1-M1.3、多西他赛或组合对DU145异种移植物中的总IGF-1R(图6)和总ErbB3(图7)的体内效应。使用student氏T-检验，确定组之间的统计显著性(＊，p<0.05，相对于对照；#，p<0.05，相对于多西他赛；a，p<0.05，相对于P4-G1-M1.3)。
实施例24：
用有效量的紫杉醇或艾立布林和有效量的P4-G1-M1.3的组合，治疗具有转移性乳腺癌的患者。如在实施例1中所述，给患者施用P4-G1-M1。按照关于紫杉醇或艾立布林的标准临床实践，施用给患者。所述联合治疗将提供联合增强的结果。
实施例25：
在患者中重复实施例24的治疗，其中肿瘤类型是肺鳞状细胞癌、前列腺癌或卵巢癌。结果将与在实施例24中得到的结果相同。
实施例26：
用P4-G1-M1.3单一疗法，治疗具有肝细胞癌(HCC)的患者。如在实施例1中所述，给患者施用P4-G1-M1.3(索拉非尼难治的患者中的第二线)。与未治疗的历史对照或与最佳支持性医护相比，患者将得到HCC征状(例如，达到进展的时间或预定义间隔的无进展存活)的统计上显著的改善。使用体外和体内HepG2细胞，可以得到用于支持本实施例的临床前数据。
实施例27：
用有效量的索拉非尼和有效量的P4-G1-M1.3的组合，治疗具有肝细胞癌(HCC)的患者。如在实施例1中所述，给患者施用P4-G1-M1.3。每天以400mg给患者施用索拉非尼。所述联合治疗将提供联合增强的结果。使用体外和体内HepG2细胞，可以得到用于支持本实施例的临床前数据。如在图5中所示，与用单独的索拉非尼或用单独的P4-G1-M1.3治疗相比，用索拉非尼和P4-G1-M1.3的组合治疗HepG2肝细胞癌细胞会导致ErbB3的减量调节，并抑制下游信号传递。
实施例28：
如下治疗具有黑素瘤的患者：用有效量的威罗菲尼或有效量的P4-G1-M1.3施用单一疗法，或用联合治疗，所述联合治疗包含施用有效量的威罗菲尼或达拉菲尼和有效量的P4-G1-M1.3或由其组成。如上面在实施例1中所述配制和施用P4-G1-M1.3。每天以960mg口服施用威罗菲尼1-2次。如在达拉菲尼III期临床试验中所施用的，施用达拉菲尼。所述联合治疗将提供联合增强的结果。
实施例29：
用有效量的伊立替康或纳米脂质体伊立替康和有效量的P4-G1-M1.3的组合，治疗具有尤因肉瘤或转移性胰腺癌的患者。如上面(例如，实施例1)所述配制和施用P4-G1-M1.3。每3周1次以80mg/m2或120mg/m2静脉内施用纳米脂质体伊立替康。按照制造商的指导，施用所述联合治疗将提供联合增强的结果。
等同方案
本领域技术人员会认识到或能够使用不超过例行实验来确定和实施本文描述的具体实施方案的许多等同方案。这样的等同方案意图由下述权利要求涵盖。预见到在从属权利要求中公开的实施方案的任意组合是在本公开内容的范围内。
通过引用并入
在本文中提及的每个和每篇美国和外国专利和未决专利申请和出版物的公开内容明确地通过引用整体并入本文。

Claims (69)

1.一种用于治疗人患者中的癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体，所述施用包括：给所述患者施用至少10mg/kg的所述双特异性抗体的单一负荷剂量，在至少3天间隔后施用1mg/kg至60mg/kg的所述双特异性抗体的维持剂量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述负荷剂量大于所述维持剂量。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述负荷剂量是12mg/kg至20mg/kg、20mg/kg至40mg/kg、或40mg/kg至60mg/kg。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的方法，其中所述负荷剂量是约12mg/kg、20mg/kg、40mg/kg或60mg/kg。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述维持剂量是约6mg/kg、12mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg或60mg/kg。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的方法，其中所述至少3天间隔是每3天、每7天、每14天或每21天的间隔。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的方法，其中所述癌症是舒尼替尼或索拉非尼难治的。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的方法，其中所述患者具有胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、尤因肉瘤、非小细胞肺癌、胃肠神经内分泌癌、雌激素受体或黄体酮受体-阳性的局部晚期的或转移性的乳腺癌、三重阴性的转移性乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌或胶质母细胞瘤。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的方法，其中所述双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体具有选自SF、P4、M78和M57的抗-IGF-1R模块。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的方法，其中所述双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体具有选自C8、P1、M1.3、M27、P6和B69的抗-ErbB3模块。
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的方法，其中所述双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体是P4-G1-M1.3。
12.根据权利要求1-10中的任一项所述的方法，其中所述双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体是P4-G1-C8。
13.根据权利要求1-12中的任一项所述的方法，所述方法还包括：共同施用有效量的一种或多种抗癌剂，其中所述抗癌剂是PI3K途径抑制剂、mTOR抑制剂、MEK抑制剂、多重激酶抑制剂、B-Raf抑制剂、紫杉烷、伊立替康、纳米脂质体伊立替康、抗内分泌疗法、抗激素疗法或抗代谢疗法。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗癌剂是mTOR抑制剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述mTOR抑制剂是选自INK128、CC223、OSI207、AZD8055、AZD2014和Palomid529的pan-mTOR抑制剂。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述mTOR抑制剂选自依维莫司、坦罗莫司、西罗莫司和地磷莫司。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗癌剂是PI3K途径抑制剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述PI3K抑制剂是XL147或BKM120。
19.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗癌剂是MEK抑制剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述MEK抑制剂是GSK1120212。
21.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗癌剂是多重激酶抑制剂。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述多重激酶抑制剂是索拉非尼。
23.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗癌剂是抗代谢疗法。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述抗代谢疗法是吉西他滨。
25.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗癌剂是抗激素疗法。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述抗激素疗法是他莫昔芬、依西美坦、来曲唑或氟维司群。
27.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗癌疗法是紫杉烷。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述紫杉烷是多西他赛、艾立布林、卡巴他赛、白蛋白结合型紫杉醇或紫杉醇。
29.根据权利要求23所述的方法，其中所述抗代谢药是卡培他滨或5-氟尿嘧啶。
30.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗癌剂是伊立替康或纳米脂质体伊立替康。
31.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗癌剂是B-Raf抑制剂。
32.根据权利要求13-28中的任一项所述的方法，其中与单独的所述双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体或单独的所述一种或多种另外的抗癌剂的施用相比，所述一种或多种另外的抗癌剂的共同施用对抑制肿瘤生长具有累加或超累加效应，其中使用BxPC-3、Caki-1、SK-ES-1、A549、NCI/ADR-RES、BT-474-M3、DU145或MCF7细胞在小鼠异种移植物模型中测量对抑制肿瘤生长的效应。
33.一种用于治疗癌症或用于制备治疗癌症所用的药物的组合物，所述组合物包含要施用给需要癌症治疗的患者的双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体，所述施用包括：给所述患者施用至少10mg/kg的所述双特异性抗体的单一负荷剂量，随后以至少3天的间隔施用给予的一个或多个维持剂量，其中所述维持剂量是约1mg/kg至约60mg/kg的所述双特异性抗体。
34.根据权利要求30所述的组合物，其中所述维持剂量大于所述负荷剂量。
35.根据权利要求30所述的组合物，其中所述维持剂量小于所述负荷剂量。
36.根据权利要求33-35中的任一项所述的组合物，其中所述负荷剂量是约12mg/kg至约20mg/kg、约20mg/kg至约40mg/kg、或约40mg/kg至约60mg/kg。
37.根据权利要求33-36中的任一项所述的组合物，其中所述负荷剂量是约12mg/kg、约20mg/kg、约40mg/kg或约60mg/kg。
38.根据权利要求33-37中的任一项所述的组合物，其中所述维持剂量是约6mg/kg、约12mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg或约60mg/kg。
39.根据权利要求33-38中的任一项所述的组合物，其中所述至少3天间隔是每3天、每14天或每21天的间隔。
40.根据权利要求33-39中的任一项所述的组合物，其中所述癌症是依维莫司、抗激素疗法、吉西他滨、舒尼替尼或索拉非尼难治的。
41.根据权利要求33-40中的任一项所述的组合物，其中所述患者具有胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、尤因肉瘤、非小细胞肺癌、胃肠神经内分泌癌、雌激素受体阳性的局部晚期的或转移性的癌症、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌或胶质母细胞瘤。
42.根据权利要求33-41中的任一项所述的组合物，其中所述双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体具有选自SF、P4、M78和M57的抗-IGF-1R模块。
43.根据权利要求33-42中的任一项所述的组合物，其中所述双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体具有选自C8、P1、M1.3、M27、P6和B69的抗-ErbB3模块。
44.根据权利要求33-43中的任一项所述的组合物，其中所述双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体是P4-G1-M1.3。
45.根据权利要求33-43中的任一项所述的组合物，其中所述双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体是P4-G1-C8。
46.根据权利要求33-45中的任一项所述的组合物，所述组合物还包含共同施用的有效量的一种或多种抗癌剂，其中所述抗癌剂是PI3K途径抑制剂、mTOR抑制剂、MEK抑制剂、多重激酶抑制剂、B-Raf抑制剂、伊立替康或纳米脂质体伊立替康、抗-激素疗法、抗内分泌疗法或抗代谢疗法。
47.根据权利要求46所述的组合物，其中所述抗癌剂是mTOR抑制剂。
48.根据权利要求47所述的组合物，其中所述mTOR抑制剂是选自INK128、CC223、OSI207、AZD8055、AZD2014和Palomid529的pan-mTOR抑制剂。
49.根据权利要求47所述的组合物，其中所述mTOR抑制剂选自依维莫司、坦罗莫司、西罗莫司和地磷莫司。
50.根据权利要求46所述的组合物，其中所述抗癌剂是PI3K抑制剂。
51.根据权利要求50所述的组合物，其中所述PI3K抑制剂是XL147或BKM120。
52.根据权利要求46所述的组合物，其中所述抗癌剂是MEK抑制剂。
53.根据权利要求52所述的组合物，其中所述MEK抑制剂选自GSK1120212、BAY 86-9766或AZD6244。
54.根据权利要求46所述的组合物，其中所述抗癌剂是多重激酶抑制剂。
55.根据权利要求54所述的组合物，其中所述多重激酶抑制剂是索拉非尼或舒尼替尼。
56.根据权利要求46所述的组合物，其中所述抗癌剂是抗代谢疗法。
57.根据权利要求56所述的组合物，其中所述抗代谢药是吉西他滨。
58.根据权利要求46所述的组合物，其中所述抗癌剂是紫杉烷。
59.根据权利要求48所述的组合物，其中所述紫杉烷是多西他赛、艾立布林、卡巴他赛、白蛋白结合型紫杉醇或紫杉醇。
60.根据权利要求46所述的组合物，其中所述抗癌剂是抗内分泌疗法。
61.根据权利要求46所述的组合物，其中所述抗激素疗法是他莫昔芬、依西美坦、来曲唑或氟维司群。
62.根据权利要求45所述的组合物，其中所述抗代谢药是卡培他滨、阿糖胞苷或5-氟尿嘧啶。
63.根据权利要求45所述的方法，其中所述抗癌剂是纳米脂质体伊立替康。
64.根据权利要求45所述的方法，其中所述抗癌剂是B-Raf抑制剂。
65.根据权利要求37-62中的任一项所述的组合物，其中与单独的所述双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体或单独的所述一种或多种另外的抗癌剂的施用相比，所述一种或多种另外的抗癌剂的共同施用对抑制肿瘤生长具有累加或超累加效应，其中使用BxPC-3、Caki-1、SK-ES-1、A549、NCI/ADR-RES、BT-474、DU145或MCF7细胞在小鼠异种移植物模型中测量对抑制肿瘤生长的效应。
66.一种试剂盒，其包含治疗有效量的双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体和药学上可接受的载体，且还包含对从业人员的说明书，其中所述说明书包含所述双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体的剂量和施用计划。
67.根据权利要求66所述的试剂盒，其中所述试剂盒包括多个包，每个包含有单剂量的量的所述抗体。
68.根据权利要求66或67所述的试剂盒，所述试剂盒还包含用于施用所述双特异性的抗-IGF-1R和抗-ErbB3抗体的输注装置。
69.根据权利要求56-68中的任一项所述的试剂盒，所述试剂盒还包含有效量的至少一种另外的抗癌剂。
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