MX2014011925A - Dosificacion y administracion de anticuerpos monoespecíficos y biespecíficos anti- igf 1r y anti erbb3. - Google Patents

Dosificacion y administracion de anticuerpos monoespecíficos y biespecíficos anti- igf 1r y anti erbb3.

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MX2014011925A
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Bryan Johnson
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Sharlene Adams
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Abstract

Se proporcionan métodos para la administración de anticuerpos anti-IGF-IR y anti-ErbB3 biespecíficos terapéuticos, ya sea solos o en combinación con otros terapéuticos anti-cáncer.

Description

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACION DE ANTICUERPOS MONOESPECÍFICOS Y BIESPECÍFICOS ANTI-IGF-1 R Y ANTI-ERBB3 Solicitudes relacionadas Esta solicitud reclama la prioridad de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Serie No. 61/619258, presentada el 2 de abril de 2012, y la Solicitud Provisional de Estados Unidos Serie No. 61/723582 presentada el 7 de noviembre de 2012. El contenido de ambas solicitudes se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.
Campo de la invención Se proporcionan métodos para la administración de anticuerpos biespecíficos terapéuticos anti-IGF-1 R y anti-ErbB3, ya sea solos o en combinación con otros agentes terapéuticos anti-cáncer.
Antecedentes de la invención Las células de tumor expresan receptores para factores de crecimiento y citocinas que estimulan la proliferación de las células. Los anticuerpos para tales receptores pueden ser efectivos en el bloqueo de la estimulación de la proliferación celular mediada por factores de crecimiento y citoqumas y por lo tanto pueden inhibir la proliferación de células de tumor y el crecimiento del tumor. Los anticuerpos terapéuticos disponibles comercialmente que se dirigen a receptores en las células de cáncer incluyen, por ejemplo, trastuzumab el cual se dirige al receptor HER2 (también conocido como ErbB2) para el tratamiento de cáncer de mama, y cetuximab el cual se dirige al receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR, también conocido como HER1 o ErbB1 ) para el tratamiento de cáncer colorrectal y cáncer de cabeza y cuello.
Los anticuerpos monoclonales han avanzado significativamente nuestra capacidad para tratar el cáncer, sin embargo los estudios clínicos han mostrado que muchos pacientes no responden adecuadamente a la terapia monoespecífica. Esto es en parte debido a la naturaleza multigénica de los cánceres, donde las células cancerosas se basan en múltiples y a menudo redundantes vías para la proliferación. Los anticuerpos bi- o multi-específicos capaces de bloquear múltiples vías de crecimiento y supervivencia a la vez tienen un potencial para satisfacer mejor el reto de bloquear el crecimiento del cáncer, y de hecho muchos de ellos están avanzando en el desarrollo clínico. Además, en el tratamiento de los cánceres, la co-administración de pluralidades de fármacos anti-cáncer (terapia de combinación) a menudo proporciona mejores resultados del tratamiento que la monoterapia.
Breve descripción de la invención Un número de anticuerpos biespecíficos polivalentes aislados (PBA), se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos co-pendiente 61/558192. Estos anticuerpos se unen específicamente a IGF-1 R humano y a ErbB3 humano. Estas proteínas son potentes inhibidores de la proliferación de células de tumor y de la transducción de señal a través de uno o ambos de IGF-1 R y ErbB3.
La monoterapia con un anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 suprime el crecimiento del tumor de una manera dependiente de la dosis en modelos de xenomjerto in vivo de una variedad de cánceres incluyendo cáncer de páncreas, carcinoma de células renales, sarcoma de Ewing, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer neuroendócrino gastrointestinal, cáncer localmente avanzado o metastásico positivo a receptores de estrógeno, cáncer de ovarios, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, o glioblastoma Ahora se ha descubierto que la co-administración de un anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 con uno o más agentes anti-cáncer adicionales, tales como everolimus, capecitabina, o XL147, exhibe sinergia terapéutica.
Por consiguiente, se proporcionan métodos para el tratamiento de un cáncer en un paciente humano administrando una cantidad efectiva de un anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 al paciente, donde el paciente es administrado con una dosis de carga única de al menos 10 mg/kg del anticuerpo biespecífico después de la administración de una o más dosis de mantenimiento administradas a intervalos. Los intervalos entre las dosis son intervalos de al menos tres días. En algunas modalidades, los intervalos son cada siete días, cada catorce días o cada veintiún días.
Las dosis administradas pueden variar desde 1 mg/kg a 60 mg/kg del anticuerpo biespecífico. En algunas modalidades, la dosis de carga es mayor que la dosis de mantenimiento. La dosis de carga puede ser desde 12 mg/kg a 20 mg/kg, desde 20 mg/kg a 40 mg/kg, o desde 40 mg/kg a 60 mg/kg. En algunas modalidades, la dosis de carga es de aproximadamente 12 mg/kg, 20 mg/kg, 40 mg/kg, o 60 mg/kg. En otras modalidades, la dosis de mantenimiento es de aproximadamente 6 mg/kg, 12 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg o 60 mg/kg.
En algunas modalidades, el paciente tiene un cáncer de páncreas, carcinoma de células renales, carcinoma hepatocelular, sarcoma de Ewing, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer neuroendócrino gastromtestinal, cáncer de mama metastásico o localmente avanzado positivo al receptor de estrógenos o receptor de progesterona, cáncer de ovarios, cáncer de mama triple negativo, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, o glioblastoma. En una modalidad, el paciente tiene un cáncer que es refractario a uno o más agentes anti cáncer, por ejemplo, gemcitabina o sunitinib.
En una modalidad, el anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 tiene un módulo anti-IGF-1 R seleccionado del grupo que consiste de SF, P4, M78, y M57. En otra modalidad, el anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 tiene un módulo anti-ErbB3 seleccionado del grupo que consiste de C8, P 1 , M1.3, M27, P6, y B69. En una modalidad, el anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 es P4-G1 -M1.3. En otra modalidad, el anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 es P4-G1 -C8.
También se proporcionan métodos para proporcionar el tratamiento de cáncer en un paciente humano que comprende co administrar al paciente una cantidad efectiva de cada uno de un anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 y de uno o más agentes anti-cáncer adicionales, en donde el agente anti-cáncer es un inhibidor de la vía de PIK3, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de MEK, un inhibidor de la multicinasa, un inhibidor de B-Raf, un taxano, irinotecano, irinotecano nanoliposomal, una terapia anti-endócrina, una terapia antihormonal, o una terapia de antimetabolitos. En algunas modalidades, el agente anti-cáncer es un inhibidor de mTOR. Los inhibidores de mTOR ejemplares se seleccionan del grupo que comprende everolimus, temsirolimus, sirolimus, o ridaforolimus. En otras modalidades, el inhibidor de mTOR es un inhibidor de pan-mTOR seleccionado del grupo que consiste de INK128, CC223, OSI207, AZD8055, AZD2014, y Palomid529. En algunas modalidades, el agente anti-cáncer es un inhibidor de la fosfomositida-3-cinasa (PIK3) o inhibidor de la vía de PI3K, por ejemplo, perifosine (KRX-0401 ), SF1126, CAL101 , BKM120, BKM120, XL147, o PX-866. En una modalidad, el inhibidor de PI3K es XL147 o BKM120. En algunas modalidades, el agente anti-cáncer es un inhibidor de MEK, por ejemplo, GSK1 120212. En algunas modalidades, el agente anti-cáncer es un inhibidor de la multicinasa. En ciertas modalidades, el inhibidor de la multicinasa es sorafenib. En algunas modalidades, el agente anti-cáncer es una terapia de antimetabolitos, por ejemplo, gemcitabina, capecitabina, citarrabina, o 5-fluorouracilo. En ciertas modalidades, el antimetabolito es gemcitabina. En otras modalidades, el antimetabolito es un taxano tal como docetaxel, cabazitaxel, nab-paclitaxel, o paclitaxel. En otra modalidad, el antimetabolito es capecitabina o 5- fluorouracilo. En algunas modalidades, el agente anti-cáncer es irinotecano o irinotecano nanoliposomal. En otra modalidad, el agente anti-cáncer es un inhibidor de B-Raf. En algunas modalidades, el agente anti-cáncer es la terapia antihormonal. En ciertas modalidades, entonces la terapia antihormonal es tamoxifeno, exemestano, letrozol, o fulvestrant.
En algunas modalidades, la co-administración del agente o agentes anti-cáncer adicionales tiene un efecto aditivo o superaditivo en la supresión del crecimiento del tumor, en comparación con la administración del anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 solo o uno o más agentes anti-cáncer adicionales solos, en donde el efecto en la supresión del crecimiento del tumor se mide en un modelo de xenomjerto de ratón usando celulas BxPC-3, Caki-1 , SK-ES-1 , A549, NCI/ADR-RES, BT-474, DU 145, o MCF7.
También se proporcionan composiciones para el uso en el tratamiento de un cáncer, o para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del cáncer, la composición comprende un anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 que se administrada a un paciente que requiere el tratamiento de un cáncer, la administración comprende administrar al paciente una dosis de carga única de al menos 10 mg/kg del anticuerpo biespecífico seguida por la administración de una o más dosis de mantenimiento administradas a intervalos. Los intervalos entre dosis son intervalos de al menos tres días. En algunas modalidades, los intervalos entre dosis son cada catorce días o cada veintiún días.
En algunas modalidades, las composiciones comprenden una dosis de carga que es mayor que la dosis de mantenimiento. La dosis de carga puede ser desde aproximadamente 12 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, desde aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, o desde aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg. En algunas modalidades, la dosis de carga es aproximadamente 12 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg, o aproximadamente 60 mg/kg. En ciertas modalidades, la dosis de mantenimiento es aproximadamente 6 mg/kg, aproximadamente 12 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg o aproximadamente 60 mg/kg. En una modalidad, el paciente tiene un cáncer que es refractario a uno o más agentes anti-cáncer, por ejemplo, gemcitabina, sunitinib, o sorafenib.
En algunas modalidades, el paciente tiene un cáncer de páncreas, carcinoma de celulas renales, carcinoma hepatocelular, sarcoma de Ewing, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer neuroendócrino gastromtestinal, cáncer localmente avanzado o metastásico positivo al receptor de estrógeno, cáncer de ovarios, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, o glioblastoma.
En una modalidad, el anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 tiene un módulo anti-IGF-1 R seleccionado del grupo que consiste de SF, P4, M78, y M57. En otra modalidad, el anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 tiene un módulo anti-ErbB3 seleccionado del grupo que consiste de C8, P 1 , M1.3, M27, P6, y B69. En una modalidad, el anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti- ErbB3 es P4-G1 -M1 3. En otra modalidad, el anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 es P4-G1 -C8.
En algunas modalidades, las composiciones comprenden una cantidad efectiva de cada uno de un anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 y de uno o más agentes anti-cáncer adicionales, en donde el agente anti-cáncer es un inhibidor de la vía de PI3K, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de MEK, un inhibidor de la multicinasa, un inhibidor de B-Raf, irinotecano nanoliposomal, o un antimetabolito. En algunas modalidades, el agente anti-cáncer es un inhibidor de mTOR. En ciertas modalidades, el inhibidor de mTOR se selecciona del grupo que comprende everolimus, temsirolimus, sirolimus, o ridaforolimus. En otras modalidades, el inhibidor de mTOR es un inhibidor de pan-mTOR elegido del grupo que consiste de INK128, CC223, OSI207, AZD8055, AZD2014, y Palomid529. En algunas modalidades, el agente anti-cáncer es un inhibidor de la fosfomositida-3-cinasa (PI3K), por ejemplo, perifosine (KRX-0401 ), S F 1126, CAL101 , BKM120, BKM120, XL147, o PX-866. En una modalidad, el inhibidor de PI3K es XL147. En algunas modalidades, el agente anti-cáncer es un inhibidor de MEK. Los inhibidores de MEK ejemplares se seleccionan del grupo que consiste de GSK1120212, BAY 86 a 9766, o AZD6244. En algunas modalidades, el agente anti-cáncer es un inhibidor de la multicinasa. En ciertas modalidades, el inhibidor de la multicinasa es sorafenib o sunitinub. En algunas modalidades, el agente anti-cáncer es un antimetabolito, por ejemplo, gemcitabina, docetaxel, paclitaxel, capecitabina, citarrabina, o 5-fluorouracilo. En una modalidad, el agente anti-cáncer es irinotecano nanoliposomal. En otra modalidad, el agente anti-cáncer es un inhibidor de B-Raf.
En algunas modalidades, la composición comprende un anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 y uno o más agentes anti-cáncer adicionales, en donde la co-administración del agente o agentes anti-cáncer tiene un efecto aditivo o superaditivo en la supresión del crecimiento del tumor, en comparación con la administración del anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 solo o uno o más agentes anti-cáncer adicionales solos, en donde el efecto en la supresión del crecimiento del tumor se mide en un modelo de xenomjerto de ratón usando células BxPC-3, Caki-1 , SK-ES-1 , A549, NCI/ADR-RES, BT-474, DU145 o MCF7.
También se proporcionan kits que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 y un portador farmacéuticamente aceptable. Los kits comprenden además instrucciones para un practicante, en donde las instrucciones comprenden dosificaciones y programas de administración del anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3. En una modalidad, el kit incluye múltiples envases cada uno conteniendo una cantidad de dosis única del anticuerpo. En otra modalidad, el kit proporciona dispositivos de infusión para la administración del anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3. En otra modalidad, el kit comprende además una cantidad efectiva de al menos un agente anti-cáncer adicional.
Breve descripción de las figuras La Figura 1 es una gráfica que demuestra la inhibición del crecimiento de celulas de cáncer de carcinoma de células renales Caki-1 in vivo por P4-G1 -M1.3 (500 mg, 300 pg, o 100 pg), el inhibidor de mTOR (mTORi) everolimus (30mpk o 3mpk), o la combinación de everolimus (3mpk) y P4-G1 -M1.3 (50 pg). El eje y representa el volumen medio del tumor en mm3 y el eje x representa el tiempo en días.
Las Figuras 2 A-J son gráficas que demuestran el nivel de IGF-1 R y receptor de insulina (Fig. 2A), EGFR y ErbB3 (Fig. 2B), ErbB2 (Fig. 2C), fosfo-AKT (pAKT, Ser473 y Thr308) (Fig. 2D), fosfo-Fox01 (Thr24)/Fox03a (Thr32) y fosfo-PDK1 (pPDK1 ) (Fig. 2E), fosfo-mTOR (p-mTOR), Ser2448 y Ser2481 (Fig. 2F), pS6 (Ser235/236 y Ser240/244) (Fig. 2G), fosfo-ERK (p-ERK) y survivin (Fig. 2H), fosfo-PRAS40 (Ser183 y Thr246) (Fig. 21 ), fosfo-4E-BP1 p4E-BP1 ) (Thr37/46 y Ser65) (Fig. 2J), al final del estudio tumores BxPC-3 de ratones en los cuales se administró uno de PBS, P4-G1 -M1.3, gemcitabina, o P4-G1 -M1.3 + gemcitabina (dosis individuales combinadas).
Las Figuras 3 A-D son gráficas que muestran el nivel de pAkt Ser473 (Figura 3A, 3B) y pERK (Figura 3C, 3D) en células BxPC-3 (Figura 3A, 3C) tipo salvaje para las células KRAS o KP4 (Figura 3B, 3D) muíante para KRAS. Las células se trataron con P4-G1-M1.3500 nM, GSK1 120212 250 nM o la combinación durante 24 horas en 10% de suero y se realizaron ensayos de ELISA. Los datos se normalizaron a 10% de suero sin tratamiento.
La Figura 4 es una gráfica que demuestra la inhibición del crecimiento de células de cáncer de próstata DU145 in vivo por P4-G1 -M1.3 solo (30mpk, q3d), docetaxel solo (10mpk q7d), o la combinación de docetaxel y P4-G1 M1.3. El eje y representa el volumen medio del tumor en mm3 y el eje x representa el tiempo en días.
Las Figuras 5 A-D son gráficas que demuestran el nivel de ErbB3 (Figura 5A), pErbB3 (Figura 5B), pAkt Ser473 (Figura 5C) y pERK1/2 (Figura 5D) en células de carcinoma hepatocelular HepG2. Las células se trataron con P4-G1 -M1.3 500 nM, sorafenib 5mM o la combinación ya sea durante 2 horas o 6 horas y se realizó inmunotransferencia western cuantitativa.
La Figura 6 es una gráfica que representa los efectos in vivo de P4-G1-M1.3 solo, docetaxel solo, o la combinación de P4-G1-M1.3 y docetaxel en IGF-1 R total en xenomjertos de DU145. La significancia estadística a través de los grupos se determinó usando la prueba t de Student (*, p < 0.05 vs control; #, p < 0.05 vs docetaxel; a, p < 0.05 vs P4-G1 -M1.3).
La Figura 7 es una gráfica que representa los efectos in vivo de P4-G1-M1.3 solo, docetaxel solo, o la combinación de P4-G1-M1.3 y docetaxel en ErbB3 total en xenoinjertos de DU145. La significancia estadística entre los grupos se determinó usando la prueba t de Student (*, p < 0.05 vs control; #, p < 0.05 vs docetaxel; a, p < 0.05 vs P4-G1 -M1.3).
Descripción detallada de la invención Métodos y Composiciones Se proporcionan métodos de monoterapia, terapia de combinación, composiciones monoterapéuticas, y composiciones de combinación para el tratamiento de cáncer en un paciente. En estos métodos, el paciente de cáncer se trata tanto con un anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 como uno o más agentes anti cáncer adicionales seleccionados, por ejemplo, de un inhibidor de mTOR, un inhibidor de MEK, un inhibidor de la multicinasa, una inhibidor de B-Raf, irinotecano nanoliposomal, un inhibidor de PI3K, y un antimetabolito.
El término “combinatoriamente reforzada” significa que la terapia de combinación con una cantidad efectiva de un primer agente y una cantidad efectiva de un segundo agente proporciona un beneficio que es mayor que el beneficio obtenido en dos comparaciones igualadas: una en la que la misma cantidad efectiva del primer agente solo se administra por separado como monoterapia a sujetos iguales separados y la otra en la que la misma cantidad efectiva del segundo agente solo se administra por separado como monoterapia a sujetos iguales separados. Tal mayor beneficio se puede observar en los pacientes tratados con la terapia de combinación como un resultado terapéutico mejorado en comparación con cualquiera de los comparadores de monoterapia, o como un resultado terapéutico que es igual a o mejor que aquel de cualquiera de los comparadores de monoterapia y se asocia en la terapia de combinación con una reducción de los eventos adversos en comparación con los eventos adversos observados con cualquiera de los comparadores de monoterapia. Un resultado combinatoriamente mejorado ejemplar es uno en el cual el mayor beneficio es un beneficio de manera estadística significativamente mayor con un valor p de 0.05 o mejor, y cada resultado combinatoriamente mejorado citado en los ejemplos opcionalmente corresponde a un beneficio de manera estadística significativamente mayor con un valor de p menor que o igual a 0.05.
Los terminos “terapia de combinación”, “co-administración”, “co-administrado” o “administración concurrente” (o variaciones menores de estos términos) incluyen la administración simultánea de al menos dos agentes terapéuticos a un paciente o su administración secuencial dentro de un período de tiempo durante el cual el primer agente terapéutico administrado todavía está presente en el paciente cuando se administra el segundo agente terapéutico administrado.
El término “monoterapia” se refiere a la administración de un fármaco único para tratar una enfermedad o trastorno en la ausencia de la co-administración de cualquier otro agente terapéutico que se está administrando para tratar la misma enfermedad o trastorno.
“Agente anti-cáncer adicional” se usa en la presente para indicar cualquier fármaco que es útil para el tratamiento de un tumor pancreático maligno diferente de un fármaco que inhibe la unión de heregulina al heterodimero de ErbB2/ErbB3.
“Dosificación” se refiere a los parámetros para la administración de un fármaco en cantidades definidas por unidad de tiempo (por ejemplo, por hora, por día, por semana, por mes, etc.) a un paciente. Tales parámetros incluyen, por ejemplo, el tamaño de cada dosis. Tales parámetros incluyen también la configuración de cada dosis, que se puede administrar como una o más unidades, por ejemplo, tomada en una administración única, por ejemplo, por vía oral (por ejemplo, como una, dos, tres o más píldoras, cápsulas, etc.), o inyectada (por ejemplo, como un bolo). Los tamaños de dosificación también pueden estar relacionados con las dosis que se administran de forma continua (por ejemplo, como una infusión intravenosa durante un período de minutos u horas). Tales parámetros incluyen además la frecuencia de administración de dosis separadas, cuya frecuencia puede cambiar con el tiempo.
“Dosis” se refiere a una cantidad de un fármaco administrado en una administración única.
“Cantidad efectiva” se refiere a una cantidad (administrada en una o más dosis) de un anticuerpo, proteína o agente terapéutico adicional, la cantidad es suficiente para proporcionar un tratamiento efectivo.
“ErbB3” y “HER3” se refieren a la proteína ErbB3, como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 5,480,968. La secuencia de la proteína ErbB3 humana se muestra en SEC ID NO: 4 de la Patente de Estados Unidos No. 5,480,968, en donde los primeros 19 aminoácidos (aas) corresponden a la secuencia líder que se escinde de la proteína madura. ErbB3 es un miembro de la familia de receptores ErbB, otros miembros de los cuales incluyen ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2/Neu) y ErbB4. Mientras que ErbB3 por sí solo carece de actividad de tirosina cinasa, puede ser fosforilado en la dimerización con otro receptor de la familia ErbB, por ejemplo, ErbB1 , ErbB2 y ErbB4, que son receptores de tirosina cinasas. Los ligandos para la familia ErbB incluyen heregulina (HRG), betacelulina (BTC), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina (HB-EGF), factor de transformación del crecimiento alfa (TGF-a), anfirregulina (AR), epigen (EPG) y epirregulina (EPR). La secuencia aa de ErbB3 humano se proporciona en el Acceso a Genbank No. NP_001973.2 (precursor de isoforma 1 de erbB-3 de receptor de proteína tirosina cinasa) y se asigna con ID de Gene: 2065.
“IGF-1 R” o “IGF1 R” se refiere al receptor para el factor de crecimiento tipo insulina 1 (IGF-1 , anteriormente conocido como somatomedina C). IGF-1 R también se une a, y es activado por el, factor de crecimiento tipo insulina 2 (IGF-2). IGF1 -R es un receptor de tirosina cinasa, que tras la activación por IGF-1 o IGF-2 es auto-fosforilado. La secuencia aa del precursor de IGF-1 R humano se proporciona en el Acceso a Genbank No. NP_000866 y se asigna con ID de Gene: 3480.
“Módulo” se refiere a una parte estructural y/o funcionalmente distinta de un PBA, tal sitio de unión (por ejemplo, un dominio de scFv o un dominio de Fab) y el dominio constante de Ig. Los módulos proporcionados en la presente pueden ser rearreglados (por recombinación de secuencias que los codifican, ya sea por recombinación de ácidos nucleicos o mediante la síntesis completa o fraccionada de novo de nuevos polinucleótidos) en numerosas combinaciones con otros módulos para producir una amplia variedad de PBA, por ejemplo, como se describe en la presente. Por ejemplo, un módulo “SF” se refiere al sitio de unión “SF”, es decir, que comprende al menos las CDR de los dominios de SF VH y SF VL. Un módulo “C8” se refiere al sitio de unión “C8”.
“PBA” se refiere a un anticuerpo biespecífico polivalente, una proteína híbrido artificial que comprende al menos dos porciones o dominios de unión diferentes y por lo tanto al menos dos sitios de unión diferentes (por ejemplo, dos sitios de unión de anticuerpos diferentes), en donde una o más de las pluralidades de los sitios de unión están enlazados covalentemente, por ejemplo, a través de enlaces peptídicos, el uno al otro. Un PBA preferido descrito en la presente es un PBA anti-IGF-1 R + anti-ErbB3, que es un anticuerpo biespecífico polivalente que comprende uno o más primeros sitios de unión que se unen específicamente a una proteína IGF-1 R, por ejemplo, una proteína IGF-1 R humana, y uno o más segundos sitios de unión que se unen específicamente a una proteína ErbB3, por ejemplo, una proteína ErbB3 humana. Un PBA anti-IGF-1 R + anti-ErbB3 se llama así independientemente de las orientaciones relativas de los sitios de unión de anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 en la molécula, mientras que cuando el nombre de PBA comprende dos antígenos separados por una barra (/) el antígeno a la izquierda de la barra es amino terminal al antígeno a la derecha de la barra. Un PBA puede ser una proteína de unión bivalente, una proteína de unión trivalente, una proteína de unión tetravalente o una proteína de unión con más de 4 sitios de unión. Un PBA ejemplar es un anticuerpo biespecífico tetravalente, es decir, un anticuerpo que tiene 4 sitios de unión, pero se une a sólo dos diferentes antígenos o epítopes. Los anticuerpos biespecíficos ejemplares son tetravalentes PBA “anti-IGF-1 R/anti-ErbB3” y PBA “anti-ErbB3/anti-IGF-1R”. Típicamente, los sitios de unión N-terminales de un PBA tetravalente son Fabs y los sitios de unión C-terminales son scFvs. Los PBA IGF-1R + ErbB3 que comprende las regiones constantes de I g G 1 comprenden cada uno dos subunidades esencialmente idénticas unidas, cada subunidad comprende una cadena pesada y una ligera que son disulfuros unidos entre sí, por ejemplo, M7-G1-M78 (SEC ID NO: 146 y SEC ID NO: 147), P4-G1-M1.3 (SEC ID NO: 148 y SEC ID NO: 149), y P4-G1-C8 (SEC ID NO: 150 y SEC ID NO: 151), son modalidades ejemplares de tales proteínas lgG1-(scFv)2. Cuando las regiones constantes de inmunoglobulina son las de lgG2, la proteína se conoce como una lgG2-(scFv)2. Otos PBA IGF-1R + ErbB3 ejemplares que comprenden regiones constantes de I g G 1 incluyen, por ejemplo, SF-G1-P1, SF-G1-M1.3, SF-G1-M27, SF-G1-P6, SF-G1-B69, P4-G1-C8, P4-G1-P1, P4-G1-M1.3, P4-G1-M27, P4-G1-P6, P4-G1-B69, M78-G1-C8, M78-G1-P1, M78-G1-M1.3, M78-G1-M27, M78-G1-P6, M78-G1-B69, M57-G1-C8, M57-G1-PI, M57-G1-M1.3, M57-G1-M27, M57-G1-P6, M57-G1-B69, P1-G1-P4, P1-G1-M57, PI-GL-M78, M27-G1-P4, M27-G1-M57, M27-G1-M78, M7-G1-P4, M7-G1-M57, M7-G1 -M78, B72-G1-P4, B72-G1-M57, B72-G1 -M78, B60-G1-P4, B60-G1-M57, B60-G1-M78, P4M-G1-M1.3, P4M-G1-C8, P33M-G1 -M1.3, P33M-G1-C8, P4M-G1-P6L, P33M-G1-P6L, P1-G1-M76 (descrito en el Apéndice adjunto a la presente, e incorporado en la presente como referencia).
Terapias de combinación con agentes anti-cáncer adicionales Como se proporciona en la presente, los BPA (por ejemplo, P4-G1-M1.3) son co-administrados con uno o más agentes anti-cáncer adicionales (por ejemplo, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de MEK, un inhibidor de la multicinasa, un inhibidor de B-Raf, una terapia anti-endócrina, terapia antihormonal, irinotecano o irinotecano nanoliposomal, un inhibidor de PI3K, o un antimetabolito), para proporcionar un tratamiento efectivo a pacientes humanos que tienen un cáncer (por ejemplo, cánceres de páncreas, ovarios, pulmón, colon, cabeza y cuello, y esófago).
Los agentes anti-cáncer adicionales adecuados para la combinación con anticuerpos anti-IGF-1 R + anti-ErbB3 pueden incluir, pero no se limitan a antimetabolitos de pirimidina (por ejemplo, el inhibidor metabólico nucleósido gemcitabina, citarrabina, o el análogo de pirimidina 5-fluorouracilo), inhibidores de mTOR (por ejemplo, everolimus, temsirolimus, el sirolimus o ridaforolimus), inhibidores de pan-mTOR (por ejemplo, INK128, CC223, OSI207, AZD8055, AZD2014, o Palomid529) inhibidores, fosfomositida-3-cinasa (PI3K) (por ejemplo, perifosine (KRX-0401 ), SF1 126, CAL101 , BKM120, BKM120, XL147, y PX-866), los inhibidores de MEK (por ejemplo, GSK1 120212, BAY 86-9766 o AZD624), taxanos (por ejemplo, paclitaxel, nab-paclitaxel, cabazitaxel, y docetaxel), e irinotecano nanoliposomal (por ejemplo, MM-398).
En ciertos métodos de terapia de combinación, uno o más de los siguientes agentes terapéuticos son co-administrados al paciente con un anticuerpo anti-ErbB3 + antí-IGF-1 R.
La gemcitabina (Gemzar®) se indica como terapia de primera línea para el adenocarcinoma de páncreas y también se utiliza en diversas combinaciones para tratar cánceres de ovarios, de mama y de pulmón de células no pequeñas. El HCI de gemcitabina es monoclorhidrato de 2’-desoxi-2’,2’-difluorocitidina (-isómero) (PM = 299.66) y se administra parenteralmente, típicamente por infusión iv.
Temsirolimus (Torisel®) es un inhibidor de TOR que se administra parenteralmente, típicamente por infusión iv y se utiliza para tratar el carcinoma avanzado de células renales.
Everolimus (Afinitor®), un derivado 40-O-(2-hidroxietil) de sirolimus, es un inhibidor de mTOR que se administra por vía oral y se utiliza para tratar tumores neuroendócrinos progresivos de origen pancreático (PNET) en pacientes con enfermedad metastásica o localmente avanzada no extirpable. 5-fluorouracilo (5-FU Adrucil®, Carac®, Efudix®, Efudex® y Fluoroplex®) es un análogo de pirimidina que trabaja a través de la inhibición irreversible de la timidilato sintasa.
Capecitabina (Xeloda®) es un profármaco sistémico administrado por vía oral de 5’-desoxi-5-fluorouridina (5’-DFUR) que se convierte a 5-fluorouracilo.
Docetaxel (Taxotere®) es una quimioterapia anti-mitótica utilizada para el tratamiento de cánceres de mama, de pulmón avanzado de células no pequeñas, de próstata metastásico independiente de andrógenos, de cabeza y cuello localmente avanzado y gástrico avanzado.
Paclitaxel (Taxol®) es una quimioterapia anti-mitótica utilizada para el tratamiento de cánceres de pulmón, ovarios, mama y cabeza y cuello.
Sorafenib (Nexavar®) es un inhibidor de moléculas pequeñas de múltiples tirosina cinasas (incluyendo VEGFR y PDGFR) y cinasas Raf (un “inhibidor de la multicinasa” ejemplar) utilizado para el tratamiento del carcinoma avanzado de células renales (RCC) y cáncer avanzado de hígado primario (carcinoma hepatocelular, HCC).
Trametinib (GSK-1120212) es un inhibidor de moléculas pequeñas de la proteína MEK actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de varios cánceres, incluyendo de páncreas, melanoma, de mama y de pulmón de células no pequeñas.
Vemurafenib (Zelboraf®) es un inhibidor de moléculas pequeñas de B-Raf en pacientes cuyas células cancerosas albergan una mutación de B-Raf V600E. El vemurafenib está actualmente aprobado para el tratamiento de elanoma de fase tardía, no extirpable, y metastásico.
Irinotecano nanoliposomal (por ejemplo, MM-398) es una formulación nanoliposomal estable de irinotecano. MM-398 se describe, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos No. 8,147,867. MM-398 se puede administrar, por ejemplo, en el día 1 del ciclo a una dosis de 120 mg/m2, excepto si el paciente es homocigoto para el alelo UGT1A1*, en donde se administra irinotecano nanoliposomal en el día 1 del ciclo 1 a una dosis de 80 mg/m2. La cantidad requerida de MM-398 se puede diluir, por ejemplo, en 500 mi de inyección de dextrosa al 5% USP y se infundió durante un período de 90 minutos.
Resultados Como se muestra en los ejemplos en la presente, la coadministración de un anticuerpo anti-IGF-1 R + anti-ErbB3 con uno o más agentes terapeuticos adicionales (por ejemplo, everolimus, temsirolimus, sirolimus, XL147, gemcitabina, 5-fluorouracilo, citarrabina) proporciona eficacia mejorada en comparación con el tratamiento con el anticuerpo solo o con uno o más agentes terapéuticos adicionales en la ausencia de la terapia con anticuerpos. Preferiblemente, una combinación de un anticuerpo anti-IGF-1 R + anti-ErbB3 con uno o más agentes terapéuticos adicionales exhibe sinergia terapéutica.
“Sinergia terapéutica” se refiere a un fenómeno donde el tratamiento de pacientes con una combinación de agentes terapéuticos manifiesta un resultado terapéuticamente superior al resultado logrado por cada constituyente individual de la combinación utilizado en su dosis óptima (T. H. Corbett et al., 1982, Cáncer Treatment Reports, 66, 1 187). En este contexto, un resultado terapéuticamente superior es uno en el cual los pacientes, ya sea a) exhiben menores incidencias de eventos adversos mientras reciben un beneficio terapéutico que es igual a o mayor que cuando los constituyentes individuales de la combinación se administran cada uno como monoterapia a la misma dosis como en la combinación, o b) no exhiben toxicidades limitantes de la dosis mientras reciben un beneficio terapéutico que es mayor que el del tratamiento con cada constituyente individual de la combinación cuando cada componente se administra a las mismas dosis en las combinaciones como se administra como componentes individuales. En modelos de xenomjerto, una combinación, usada en su dosis máxima tolerada, en la cual cada uno de los constituyentes estará presente a una dosis que generalmente no excede su dosis máxima tolerada individual, manifiesta sinergia terapéutica cuando la disminución del crecimiento del tumor lograda por la administración de la combinación es mayor que el valor de la disminución del crecimiento del tumor del mejor constituyente cuando el constituyente se administra solo.
Por lo tanto, en combinación, los componentes de tales combinaciones tienen un efecto aditivo o superaditivo en la supresión del crecimiento del tumor, en comparación con la monoterapia con el PBA o el tratamiento con los quimioterapéuticos en la ausencia de terapia con anticuerpos. Por “aditivo” se entiende un resultado que es de mayor magnitud (por ejemplo, en el grado de reducción del índice mitótico del tumor o del crecimiento del tumor o en el grado de reducción del tumor o la frecuencia y/o duración de los períodos libres de síntomas o reducidos de síntomas) que el mejor resultado separado logrado por la monoterapia con cada componentes individual, mientras que “superaditivo” se utiliza para indicar un resultado que excede en magnitud la suma de los resultados separados. En una modalidad, el efecto aditivo se mide como la ralentización o detención del crecimiento del tumor. El efecto aditivo también se puede medir como, por ejemplo, reducción del tamaño de un tumor de páncreas, reducción del índice mitótico del tumor, reducción del número de lesiones metastásicas con el tiempo, aumento de la velocidad de respuesta general, o aumento de la supervivencia mediana o general.
Un ejemplo no limitante de una medida por la que la efectividad de un tratamiento terapeutico se puede cuantificar es calculando el Iog10 de la muerte celular, que se determina de acuerdo con la siguiente ecuación: Iog10 de muerte celular = T C (días)/3.32 x Td en la cual TC representa el retardo del crecimiento de las células, que es el tiempo promedio, en días, de los tumores del grupo tratado (T) y los tumores del grupo de control (C) para haber alcanzado un valor predeterminado (1 g, o 10 mi, por ejemplo), y Td representa el tiempo, en días necesarios para que el volumen del tumor se duplique en los animales de control. Cuando se aplica esta medida, un producto se considera activo si el Iog10 de muerte celular es mayor que o igual a 0.7 y un producto se considera muy activo si el log 10 de muerte celular es mayor que 2.8. Utilizando esta medida, una combinación, utilizada en su propia dosis máxima tolerada, en la que cada uno de los constituyentes está presente a una dosis generalmente menor que o igual a su dosis máxima tolerada, exhibe sinergia terapéutica cuando el I og 10 de muerte celular es mayor que el valor del log 10 de muerte celular del mejor constituyente cuando se administra solo. En un caso ejemplar, el log 10 de muerte celular de la combinación excede el valor del I og 10 de muerte celular del mejor constituyente de la combinación por al menos 0.1 log de muerte celular, por al menos 0.5 log de muerte celular, o al menos 1.0 log de muerte celular.
Kits y Formas de Dosificación Unitarias Además, se proporcionan kits que incluyen una composición farmacéutica que contiene un anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3, incluyendo un portador farmacéuticamente aceptable, en una cantidad terapéuticamente efectiva adaptada para uso en los métodos anteriores. Los kits incluyen instrucciones para permitir que un médico (por ejemplo, un doctor, enfermera o paciente) administre la composición contenida en este para tratar un cáncer que expresa ErbB2.
Preferiblemente, los kits incluyen múltiples envases de las composiciones farmacéuticas de dosis única que contienen una cantidad efectiva de un anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 para una administración única de acuerdo con los métodos proporcionados anteriormente. Opcionalmente, instrumentos o dispositivos necesarios para la administración de las composiciones farmacéuticas se pueden incluir en los kits. Por ejemplo, un kit puede proporcionar una o más jeringas precargadas que contienen una cantidad de un anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 que es aproximadamente 100 veces la dosis en mg/kg indicada para la administración en los métodos anteriores.
Además, los kits también pueden incluir componentes adicionales tales como instrucciones o programas de administración para que un paciente que sufre de una enfermedad o afección (por ejemplo, un cáncer, enfermedad autommune, o enfermedad cardiovascular) use las composiciones farmacéuticas que contienen un anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3, o cualquier agente de unión, de diagnóstico y/o terapéutico conjugado al mismo.
Será evidente para los expertos en la téenica que diversas modificaciones y variaciones se pueden hacer en las composiciones, métodos y kits de la presente invención sin apartarse del espíritu o alcance de la invención. Por lo tanto, se pretende que la presente invención cubra las modificaciones y variaciones de esta invención siempre que estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.
Ejemplos Los siguientes ejemplos no deben interpretarse como limitantes del alcance de esta descripción.
Materiales y Métodos En todos los Ejemplos, se utilizan los siguientes materiales y métodos a menos que se indique lo contrario. En general, la práctica de las técnicas de la presente descripción emplea métodos convencionales de administración de fármacos, y, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de química, biología molecular, tecnología de DNA recombinante, inmunología (especialmente, por ejemplo, tecnología de anticuerpos), farmacología, farmacia, y técnicas estándar en la preparación de polipéptidos.
Líneas Celulares Como se indica se pueden obtener todas las líneas celulares humanas para uso en los experimentos descritos a continuación. Con una excepción estas son de la Colección de Cultivo Tipo Americano (ATCC, Manassas, VA) o el Instituto Nacional de Cáncer de los Estados Unidos (NCI), por ejemplo, de la División del Tratamiento y Diagnóstico del Cáncer (DCTD).
• A549 - ATCC® No. de catálogo CCL-185™ • ADRr-NCI (redesignado NCI/ADR-RES) BT-474 - ATCC® No. de catálogo HTB-20™ • BxPC-3 - ATCC® No. de catálogo CRL-1687™ • Caki-1 - ATCC® No. de catálogo HTB-46™ • DU145 - ATCC® No. de catálogo HTB-81™ • SK-ES-1 - ATCC® No. de catálogo HTB-86™ • MCF7 - ATCC® No. de catálogo HTB-22™ • KP4 - RIKEN No. de catálogo RCB1005 HepG2 - ATCC® No. de catálogo HB-8065™ Estudios de Xenomjertos Para cada uno de los estudios de xenoinjerto a continuación, las células se resuspendieron 1 :1 con PBS: Matrigel® reducido en factor de crecimiento y se inyectaron por vía subcutánea en ratones Nu/Nu. Los tumores se dejaron desarrollar durante 8 días. Los anticuerpos se inyectaron por vía intraperitoneal cada 3 días (q3d) a las dosis indicadas/ratón. Las longitudes y anchuras del tumor se midieron dos veces a la semana de forma manual por el calibrador, y el volumen del tumor se calculó utilizando la siguiente fórmula: p/6 (L x W2). Cada grupo de un estudio contiene 10 animales. Todos los estudios se realizaron utilizando métodos aprobados por un panel interno de IACUC.
Perfilado Farmacodinámico en Xenomjertos Los modelos de xenoinjertos de ratón BxPC-3 se establecieron usando 5 x 106 células BxPC-3 que se resupendieron 1 : 1 con PBS:Matrigel® reducido en factor de crecimiento y se inyectaron por vía subcutánea en ratones nu/nu. Los tumores se dejaron desarrollar durante 8 días. Los anticuerpos se inyectaron por vía intraperitoneal cada 3 días (q3d) durante 2 rondas de dosificación.
Para el estudio de PD BxPC-3, se establecieron 4 grupos de tratamiento, cada uno con 4 ratones. Estos incluyeron el control, P4-G1 -M1.3 (q3d, 600 pg), gemcitabina (q3d, 150 mg/kg) y P4-G1 -M1.3 + gemcitabina (dosis individuales combinadas). Los tumores se extirparon ya sea en el día 19 o días 28, lo que resulta en un total de 8 grupos.
Preparación de Lisados de Células de Tumor Los tumores se pesaron inicialmente y se pulverizaron en un pulverizador de tejidos CryoPrep® (Covaris). Se añadió Reactivo de Extracción de Tejidos 1 (TER1 , Life Technologies™) que contienen inhibidores de la proteasa y fosfatasa al tumor en una relación de 1 mi de TER1 por 100mg de tejido. Las muestras se incubaron en hielo durante 30 minutos para solubilizar el tejido y se colocaron a través de una columna QIAshredder™ (Qiagen) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Se realizó un ensayo de BCA (Pierce) para determinar la concentración de proteína de acuerdo con el protocolo del fabricante.
Inmunotransferencia Western Se añadió amortiguador que contiene b-mercaptoetanol (b-ME) y los lisados se hirvieron durante 5 minutos a 95°C. Aproximadamente 40pg de proteína y dos escaleras (Invitrogen) se ejecutaron en cada cavidad de un gel de 18 cavidades (BioRad). Los geles se ejecutaron a 150 voltios constantes durante aproximadamente 90 minutos y se transfirieron a membranas de nitrocelulosa utilizando el programa de transferencia de 8 minutos del sistema de transferencia iBIot® (Invitrogen). Las membranas se bloquearon en amortiguador de bloqueo Odysscy® (Licor® Biosciences) durante 1 hora a temperatura ambiente, y despues se incubaron con anticuerpos primarios durante la noche a 4°C en 5% de BSA en TBS-T. Todos los anticuerpos se adquirieron de Cell Signaling y se utilizaron a la dilución recomendada. Los siguientes días se lavaron las membranas 3 x 5 minutos cada una con TBS-T y luego se incubaron con IgG anti-conejo -DyLight® 800 (Cell Signaling) o IRDye® 800 anti-conejo (Licor® Biosciences) a 1 : 10,000-15,000 en 5% de leche en TBS-T durante 1 hora a temperatura ambiente. Las membranas luego se lavaron 3 x 5 minutos cada una con TBS-T y se escanearon utilizando el sistema Licor® Odyssey® (Licor® Biosciences). Las intensidades se cuantificaron utilizando Image Studio 2.0 y se normalizaron a niveles de b-actina.
Ejemplo 1 : Los pacientes con carcinoma de celulas renales se trataron por la administración de monoterapia ya sea con una cantidad efectiva de inhibidor de mTOR everolimus (Afinitor®) o una cantidad efectiva de P4-G1-M1.3, o con la terapia de combinación que comprende o que consiste de la administración tanto de la cantidad efectiva de everolimus como la cantidad efectiva de P4-G1 -M1.3.
P4-G1 -M1.3 se formuló en histidina 20 mM, arginina-HCI 100 mM, 3% de sacarosa, a pH 5.5 suplementado con 0.002-0.02% de Tween 80 en el rango de concentración de 5-15 mg/ml. P4-G1 M1.3 se administró a pacientes a 6 mg/kg, 12 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg o 60 mg/kg q7d, q14d, q21 d, o q28d con una dosis de carga de 12 mg/kg, 20 mg/kg, 40 mg/kg, 40 mg/kg o 60 mg/kg de everolimus se administró a pacientes a 2.5 mg, 5 mg, o 10 mg oralmente una vez al día o una vez cada dos días.
La terapia de combinación proporcionará un resultado combinatoriamente mejorado.
Ejemplo 2: Las ventajas de la terapia de combinación según el Ejemplo 1 se demostraron en un modelo preclínico. 8 x 106 células de carcinoma renal humano Caki-1 se prepararon y utilizaron esencialmente como se describe en los métodos anteriores y los ratones se trataron con P4-G1 -M1.3 a 500, 300, o 100pg, o everolimus a 30 mpk o 3 mpk o 3mpk de everolimus + 500pg de P4-G1 -M1.3. Como se muestra en la Figura 1 , el P4-G1-M1.3 suprime el crecimiento del tumor de Celulas de cáncer de carcinoma de células renales Caki-1 in vivo y potencia las respuestas a everolimus.
Ejemplo 3: Los pacientes con tumores neuroendócrinos gastromtestinales se trataron por la administración ya sea de la monoterapia con una cantidad efectiva de everolimus o una cantidad efectiva de P4-G1 -M1.3, o con la terapia de combinación que comprende o que consiste de la administración tanto de la cantidad efectiva de everolimus como la cantidad efectiva de P4-G1 -M1.3. El P4-G1 -M1.3 y everolimus se prepararon y se dosificaron como se describe en el Ejemplo 1. La terapia de combinación proporcionará un resultado combinatoriamente mejorado.
Ejemplo 4: Las ventajas de la terapia de combinación según el Ejemplo 3 se demostraron en un modelo preclínico realizado utilizando los métodos del Ejemplo 2 adaptados para la sustitución de las células de adenocarcinoma pancreático humano BxPC-3 para las células Caki-1 del Ejemplo 2. Los resultados ddemostrarán que P4-G1 -M1.3 suprime el crecimiento del tumor de Células BxPC-3 ¡n vivo y potencia las respuestas a everolimus.
Ejemplo 5: Los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) se trataron por la administración ya sea de la monoterapia con una cantidad efectiva de everolimus o una cantidad efectiva de P4-G1 -M1.3, o con la terapia de combinación que comprende o que consiste de la administración tanto de la cantidad efectiva de everolimus como la cantidad efectiva de P4-G1 -M1.3. El P4-G1-M1.3 y everolimus se prepararon y se dosificaron como se describe en el Ejemplo 1 La terapia de combinación proporcionará un resultado combinatoriamente mejorado.
Ejemplo 6: Las ventajas de la terapia de combinación según el Ejemplo 5 se demostraron en un modelo preclínico realizado utilizando los métodos del Ejemplo 2 adaptados para la sustitución de las células A549 de NSCLC humano para las células Caki-1 del Ejemplo 2. Los resultados demostrarán que P4-G1 -M1.3 suprime el crecimiento del tumor de las células A549 in vivo y potencia las respuestas a everolimus.
Ejemplo 7: Los pacientes con tumores neuroendócrinos gastromtestinales se trataron por la administración ya sea de la monoterapia con una cantidad efectiva de inhibidor de mTOR temsirolimus (Torisel®) o una cantidad efectiva de P4-G1 -M1 .3, o con la terapia de combinación que comprende o que consiste de la administración tanto de la cantidad efectiva de temsirolimus y la cantidad efectiva de P4-G1 M1.3. EI P4-G1 -M1.3 se preparó y se dosificó como se describe en el Ejemplo 1. El temsirolimus se dosificó a 2.5 mg, 7.5 mg, 15 mg o 25 mg (25 mg es la dosis recomendada por el fabricante) infundido durante un período de 30-60 minutos una vez a la semana. La terapia de combinación proporcionará un resultado combinatoriamente mejorado.
Ejemplo 8: Las ventajas de la terapia de combinación según el ejemplo 7 se demostraron en un modelo preclínico realizado utilizando los métodos del Ejemplo 2 adaptados para la sustitución de las células de adenocarcinoma de páncreas humano BxPC-3 para las células Caki-1 del Ejemplo 2. Los resultados mostrarán que P4-G1 -M1.3 suprime el crecimiento del tumor de células BxPC-3 in vivo y potencia la respuesta a everolimus.
Ejemplo 9: Las ventajas de la terapia de combinación según el Ejemplo 1 se demostraron en modelos animales, donde el tipo de tumor de la familia de tumores del sarcoma de Ewing, o carcinoma de células renales (segunda línea en pacientes refractarios a sunitinib).
Ejemplo 10: Las ventajas de la terapia de combinación según el Ejemplo 9 se demostraron en un modelo preclínico realizado utilizando los métodos del Ejemplo 2 adaptados para la sustitución de Células de sarcoma de Ewing humano SK-ES-1 para las células Caki-1 del Ejemplo 2. Los resultados mostrarán que P4-G1 -M1.3 suprime el crecimiento del tumor de células SK-ES-1 in vivo y potencia las respuestas a everolimus.
Ejemplo 11 : Los pacientes con tumores neuroendócrinos gastromtestinales se trataron por la administración ya sea de la monoterapia con una cantidad efectiva de inhibidor de mTOR sirolimus (Rapamune®) o una cantidad efectiva de P4-G1 -M1.3, o con la terapia de combinación que comprende o que consiste de la administración tanto de la cantidad efectiva de sirolimus como la cantidad efectiva de P4-G1-M1.3. El P4-G1 -M1.3 se preparó y se dosificó como se describe en el Ejemplo 1. Los pacientes se dosificaron con sirolimus a 0.2 mg, 0.5 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, o 20 mg oralmente una vez al día con una dosis de carga de 0.6 mg, 1.5 mg, 6 mg, 15 mg, o 30 mg (3X la dosis de mantenimiento). La terapia de combinación proporcionará un resultado combinatoriamente mejorado.
Ejemplo 12: Las ventajas de la terapia de combinación según el Ejemplo 1 1 se demostraron en un modelo preclínico realizado utilizando los métodos del Ejemplo 2. Los resultados mostrarán que P4-G1 -M1.3 suprime el crecimiento del tumor de células Caki-1 in vivo y potencia las respuestas a sirolimus.
Ejemplo 13: Los pacientes con cánceres de mama triple negativos o positivos al receptor de progesterona o positivos al receptor de estrógenos que están localmente avanzados o son metastásicos, o con cualquiera de los tipos de tumores que figuran en los Ejemplos 5-10, se trataron con una combinación de una cantidad efectiva de i) cualquiera de los inhibidores de mTOR de los ejemplos anteriores (a dosis como se describe en la presente), o con un inhibidor de pan-mTOR (INK128, CC223, OSI207, AZD8055, AZD2014, o Palomid529) y ii) una cantidad efectiva de P4-G1-M1.3. Los pacientes se dosificaron con P4-G1-M1.3 como se describe en el Ejemplo 1. La dosis de inhibidor de pan-mTOR es la dosis utilizada en ensayos clínicos de fase I o, preferiblemente fase II o III. La terapia de combinación proporcionará un resultado combinatoriamente mejorado.
Ejemplo 14: Las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico positivo al receptor de estrógenos se trataron con una combinación de una cantidad efectiva de inhibidor de PI3K (por ejemplo, XL147 o BKM120) y una cantidad efectiva de P4-G1 -M1.3. Los pacientes se dosificaron con P4-G1-M1.3 como se describe en el Ejemplo 1. XL147 se dosificó a 25, 50, 100, o 200 mg por vía oral una vez al día durante 21 días consecutivos. Alternativamente BKM120 se dosificó a 12.5, 25, 50, 100, o 20 mg oralmente una vez al día durante 28 días consecutivos. La terapia de combinación proporcionará un resultado combinatoriamente mejorado.
Ejemplo 15: Las ventajas de la terapia de combinación según los Ejemplos 13 y 14 se demostraron en modelos preclínicos realizados utilizando los metodos del Ejemplo 2 adaptados para el uso de células de cáncer de mama positivo a ER/PR humano MCF7 o BT474-M3. Los resultados demostrarán que P4-G1 - M1.3 suprime el crecimiento del tumor de las células MCF7 y células BT474-M3 in vitro e in vivo y potencia las respuestas a los inhibidores de PI3K y los inhibidores de mTOR de los ejemplos anteriores.
Ejemplo 16: Las mujeres con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico positivo al receptor de progesterona o estrógenos se trataron con una terapia de combinación que comprende o que consiste de la administración de una cantidad efectiva de una terapia antihormonal (tales como tamoxifeno, exemestano, letrozol o fulvestrant) y la administración de una cantidad efectiva de P4-G1-M1.3. El P4-G1 -M1.3 se formuló y se administró como se describe anteriormente. La terapia antihormonal se administró de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La terapia de combinación proporcionará un resultado combinatoriamente mejorado.
Ejemplo 17: Las mujeres con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico positivo al receptor de progesterona o estrógenos se trataron con una combinación de una cantidad efectiva de inhibidor dual de PI3K/mTOR NVP-BEZ235 y una cantidad efectiva de P4-G1 -M1.3. Los pacientes se dosificaron con P4-G1 -M1.3 como se describe en el Ejemplo 1. El NVP-BEZ235 se administró por vía oral dos veces al día a dosis de 400 mg, 600 mg, o 800 mg. La terapia de combinación proporcionará un resultado combinatoriamente mejorado.
Los modelos preclínicos para demostrar el funcionamiento de este Ejemplo se adaptaron de los Ejemplos 2, 4, 6, 8, 10, 12 y 15 utilizando las celulas de cáncer de mama humano ZR-75-1 y células Caki-1.
Ejemplo 18: Las terapias de combinación de los Ejemplos 1 , 1 1 , 13, 14 y 17 se expandieron para incluir pacientes en los que el tipo de tumor puede ser cáncer de páncreas, la familia de tumores de sarcoma de Ewíng, NSCLC, carcinoma de células renales (segunda línea en pacientes con carcinoma renal refractarios al sunitinib (Sutent®)), o cáncer de mama localmente avanzado o metastásico positivo al receptor de progesterona o estrógenos.
Los modelos preclínicos para demostrar estos efectos de combinación se realizaron utilizando las células MCF7, BT474-M3, BxPC-3, SK-ES-1 , A549, CAKI-1 , y ZR-75-1 ¡n vitro e in vivo.
Ejemplo 19: Los pacientes con carcinoma de páncreas se trataron con una combinación de una cantidad efectiva de gemcitabina, citarrabina, capecitabina o 5-fluorouracilo (5-FU) y una cantidad efectiva de P4-G1 -M1.3. Los pacientes se dosificaron con P4-G1- 1.3 como se describe en el Ejemplo 1. Los pacientes se dosificaron con la dosis de gemcitabina, capecitabina o 5-FU recomendada por el fabricante. La terapia de combinación proporcionará un resultado combinatoriamente mejorado.
Los datos preclínicos de xenomjertos para apoyar este Ejemplo se obtuvieron utilizando el modelo de cáncer de carcinoma pancreático BxPC-3. Usando xenoinjertos de BxPC-3, los ratones con tumores de control se compararon con los tratados con monoterapia con P4-G1 -M1.3, la monoterapia con gemcitabina o de combinación con P4-G1-M1.3 y gemcitabina. Como se muestra en la Figura 2, el P4-G1 -M1.3 bajorregula los complejos receptores e inhibe la señalización de PI3K/AKT/mTOR en los tumores del estudio de PD BxPC-3. Los resultados aparecen en las figuras como sigue: bajorregulación de IGF-1 R y receptor de insulina (Figura 2A), EGFR y ErbB3 (Figura 2B), ErbB2 (Figura 2C), supresión de la fosfoproteína en la red de señalización de PI3K/AKT/mTOR tal como fosfo-AKT (Figura 2D), fosfo-FoxO y fosfo-PDK1 (Figura 2E), fosfo-mTOR (Figura 2F), fosfo-S6 (Figura 2G), pRAS40 (Figura 21 ) y p4EB-PB1 (Figura 2 J) . Además P4-G1 -M1.3 inhibe la fosforilación de ERK y potencia la actividad inductora de la apoptosis de la gemcitabina (Figura 2H).
Ejemplo 20: Otros tipos de tumores que se pueden tratar beneficiosamente con cantidades efectivas de anticuerpos biespecíficos anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 descritos en la presente en combinaciones administradas de acuerdo con esta descripción incluyen carcinoma de tiroides, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma de mama, cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de pulmón de células no pequeñas), carcinoma gástrico, tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de ovarios, carcinoma del conducto biliar, carcinoma endometrial, carcinoma de próstata, carcinoma de células renales, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia de células T, leucemia linfocítica crónica), mieloma múltiple, mesotelioma maligno, melanoma maligno, cáncer de colon, sarcoma. Cada terapia de combinación proporcionará un resultado combinatoriamente mejorado.
Ejemplo 21 : Los pacientes con cáncer de páncreas (KRAS tipo salvaje y KRAS mutante) se trataron con una combinación de una cantidad efectiva de un inhibidor de MEK (por ejemplo, GSK1 120212, BAY 86-9766 o AZD6244) y una cantidad efectiva de P4-G1 -M1.3. Los pacientes se dosificaron con P4-G1 -M1.3 como se describe en el Ejemplo 1. La dosis clínica de inhibidor de MEK es la dosis usada para este inhibidor en ensayos clínicos de fase II o fase III. La terapia de combinación proporcionará un resultado combinatoriamente mejorado.
Como se muestra en la Figura 3, el tratamiento de celulas cancerosas in vitro con GSK1 120212 y P4-G1 -M1.3 resulta en la inhibición de la señalización en un fondo tanto de KRAS tipo salvaje como mutante. Los modelos preclínicos para apoyar este ejemplo se realizaron usando líneas celulares BxPC-3 (KRAS tipo salvaje) y KP4 (KRAS mutante).
Ejemplo 22: Las mujeres con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico se trataron con una combinación de una cantidad efectiva de docetaxel (Taxotere®) y una cantidad efectiva de P4-G1 -M1.3. Los pacientes se dosificaron con P4-G1 -M1.3 como se describe en el Ejemplo 1. Los pacientes se dosificaron con docetaxel a 25, 50, 75 o 100 mg/m2 iv una vez cada 3 semanas o por la práctica clínica estándar. La terapia de combinación proporcionará un resultado combinatoriamente mejorado.
Ejemplo 23: Las ventajas de la terapia de combinación según el Ejemplo 22 se demostraron en un modelo preclínico en el cual el tipo de tumor es un carcinoma de células escamosas del pulmón, cáncer de próstata o cáncer de ovarios, se demostraron utilizando la línea celular DU145. Como se muestra en la Figura 4, la combinación de docetaxel y P4-G1-M1.3 resulta en la inhibición del crecimiento de células de cáncer de próstata DU145 in vivo. Las figuras 6 y 7 demuestran los efectos in vivo de P4-G1 -M1.3, docetaxel, o la combinación en IGF-1 R total (Fig. 6) y ErbB3 total (Fig. 7) en xenomjertos de DU145. La significancia estadística a través de los grupos se determinó usando la prueba t de student (*, p < 0.05 vs control; #, p < 0.05 vs docetaxel; a, p < 0.05 vs P4-G1-M1.3).
Ejemplo 24: Los pacientes con cáncer de mama metastásico se trataron con una combinación de una cantidad efectiva de paclitaxel (Taxol®) o de eribulina y una cantidad efectiva de P4-G1 -M1.3. Los pacientes se dosificaron con P4-G1 -M1 como se describe en el Ejemplo 1. Los pacientes se dosificaron por la práctica clínica estándar para paclitaxel o eribulina. La terapia de combinación proporcionará un resultado combinatoriamente mejorado.
Ejemplo 25: Los tratamientos del Ejemplo 24 se repitieron en pacientes donde el tipo de tumor es carcinoma de células escamosas del pulmón, cáncer de próstata o cáncer de ovarios. Los resultados serán los mismos como los obtenidos en el Ejemplo 24.
Ejemplo 26: Los pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) se trataron con monoterapia con P4-G1 -M1.3. Los pacientes se dosificaron con P4-G1 -M1.3 como se describe en el Ejemplo 1 (segunda línea en pacientes refractarios a sorafenib). Los pacientes obtendrán una mejora estadísticamente significativa en los síntomas de HCC (por ejemplo, el tiempo hasta la progresión o la supervivencia libre de progresión a intervalos predefinidos), en comparación con los controles históricos no tratados o con el mejor cuidado de apoyo. Los datos preclínicos para apoyar este ejemplo se pueden obtener usando celulas HepG2 in vitro e in vivo.
Ejemplo 27: Los pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) se trataron con una combinación de una cantidad efectiva de sorafenib y una cantidad efectiva de P4-G1 -M1.3. Los pacientes se dosificaron con P4-G1-M1.3 como se describe en el Ejemplo 1. Los pacientes se dosificaron con sorafenib a 400 mg al día. La terapia de combinación proporcionará un resultado combinatoriamente mejorado. Los datos preclínicos para apoyar este ejemplo se pueden obtener usando células HepG2 in vitro e in vivo. Como se muestra en la Figura 5, el tratamiento de células de carcinoma hepatocelular HepG2 con la combinación de sorafenib y P4- G1 -M1.3 resulta en la bajorregulación de ErbB3 e inhibe la señalización corriente abajo en comparación con los tratamientos con sorafenib solo o con P4-G1 -M1.3 solo.
Ejemplo 28: Los pacientes con melanoma se trataron por la administración ya sea de monoterapia con una cantidad efectiva de vemurafenib (Zelboraf®) o una cantidad efectiva de P4-G1-M1.3, o con la terapia de combinación que comprende o que consiste de la administración tanto de la cantidad efectiva de vemurafenib o dabrafenib y la cantidad efectiva de P4-G1-M1.3. El P4-G1-M1.3 se formuló y se administró como se describe anteriormente en el Ejemplo 1. El vemurafenib se administró por vía oral a 960 mg 1 -2 veces al día. El dabrafenib se administró como se administró en los ensayos clínicos de fase III de dabrafenib. La terapia de combinación proporcionará un resultado combinatoriamente mejorado.
Ejemplo 29: Los pacientes con sarcoma de Ewing o cáncer de páncreas metastásico se trataron con una combinación de una cantidad efectiva de irinotecano (Camptosar®) o irinotecano nanoliposomal y una cantidad efectiva de P4-G1 -M1.3. El P4-G1 -M1.3 se formuló y se administró como se describe anteriormente (por ejemplo, Ejemplo 1). El irinotecano nanoliposomal se administró iv a 80 mg/m2 o 120 mg/m2 q3w. Camptosar® se administró según las instrucciones del fabricante. La terapia de combinación proporcionará un resultado combinatoriamente mejorado.
Equivalentes Los expertos en la téenica reconocerán, o serán capaces de determinar e implementar usando no más que experimentación rutinaria, muchos equivalentes de las modalidades específicas descritas en la presente. Tales equivalentes están destinados a ser abarcados por las siguientes reivindicaciones. Cualquier combinación de las modalidades descritas en las reivindicaciones dependientes se contempla para estar dentro del alcance de la descripción.
Incorporación como referencia La divulgación de todas y cada una de la solicitud y publicación de patente pendiente y patente de Estados Unidos y extranjera referida en la presente se incorpora específicamente en la presente como referencia en su totalidad.

Claims (69)

REIVINDICACIONES
1. Un metodo para el tratamiento de un cáncer en un paciente humano, caracterizado porque el método comprende: administrar una cantidad efectiva de un anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 al paciente, la administración comprende administrar al paciente una dosis de carga única de al menos 10 mg/kg del anticuerpo biespecífico seguida intervalos de al menos de tres días por la administración de una dosis de mantenimiento desde 1 mg/kg a 60 mg/kg del anticuerpo biespecífico.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la dosis de carga es mayor que la dosis de mantenimiento.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque la dosis de carga es de 12 mg/kg a 20 mg/kg, desde 20 mg/kg a 40 mg/kg, o desde 40 mg/kg a 60 mg/kg.
4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, caracterizado porque la dosis de carga es aproximadamente 12 mg/kg, 20 mg/kg, 40 mg/kg, o 60 mg/kg
5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, caracterizado porque la dosis de mantenimiento es aproximadamente 6 mg/kg, 12 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg o 60 mg/kg.
6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, caracterizado porque los intervalos de de al menos tres día son intervalos de cada tres días, cada siete días, cada catorce días, o cada veintiún días.
7. El metodo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el cáncer es refractario a sunitinib o sorafenib.
8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el paciente tiene un cáncer de páncreas, carcinoma de células renales, carcinoma hepatocelular, sarcoma de Ewing, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer neuroendócrino gastromtestinal, cáncer de mama localmente avanzado o metastásico positivo al receptor de progesterona o receptor de estrógenos, cáncer de mama metastásico triple negativo, cáncer de ovarios, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, o glioblastoma.
9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque el anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 tiene un módulo anti-IGF-1 R seleccionado del grupo que consiste de SF, P4, M78, y M57.
10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque el anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 tiene un módulo anti-ErbB3 seleccionado del grupo que consiste de C8, P 1 , M1.3, M27, P6, y B69.
1 1. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, caracterizado porque el anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 es P4-G1 -M1.3.
12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, caracterizado porque el anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 es P4-G1 -C8.
13. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, caracterizado porque comprende además la co administración de una cantidad efectiva de uno o más agentes anti cáncer, en donde el agente anti-cáncer es un inhibidor de la vía de PI3K, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de MEK, una inhibidor de la multicinasa, un inhibidor de B-Raf, un taxano, irinotecano, irinotecano nanoliposomal, una terapia anti-endócrina, una terapia antihormonal o una terapia de antimetabolitos.
14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el agente anti-cáncer es un inhibidor de mTOR.
15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el inhibidor de mTOR es un inhibidor de pan-mTOR elegido del grupo que consiste de INK128, CC223, OSI207, AZD8055, AZD2014, y Palomid529.
16. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el inhibidor de mTOR se selecciona del grupo que consiste de everolimus, temsirolimus, sirolimus, y ridaforolimus.
17. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el agente anti-cáncer es un inhibidor de la vía de PI3K.
18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el inhibidor de PI3K es XL147 o BKM120.
19. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el agente anti-cáncer es un inhibidor de MEK.
20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el inhibidor de MEK es GSK1120212.
21. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el agente anti-cáncer es un inhibidor de la multicinasa.
22. El método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado porque el inhibidor de la multicinasa es sorafenib.
23. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el agente anti-cáncer es una terapia de antimetabolitos.
24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la terapia antimetabolito es gemcitabina.
25. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el agente anti-cáncer es una terapia antihormonal.
26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la terapia antihormonal es tamoxifeno, exemestano, letrozol o fulvestrant.
27. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la terapia anti-cáncer es un taxano.
28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el taxano es docetaxel, eribulina, cabazitaxel, nab-paclitaxel, o paclitaxel.
29. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el antimetabolito es capecitabina o 5-fluorouracilo.
30. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el agente anti-cáncer es irinotecano o irinotecano nanoliposomal.
31. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el agente anti-cáncer es un inhibidor de B-Raf.
32. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 28, caracterizado porque la co-administración del agente o agentes anti-cáncer adicionales tiene un efecto aditivo o superaditivo en la supresión del crecimiento del tumor, en comparación con la administración del anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 solo o uno o más agentes anti-cáncer adicionales solos, en donde el efecto en la supresión del crecimiento del tumor se mide en un modelo de xenomjerto de ratón usando células BxPC-3, Caki-1 , SK-ES-1 , A549, NCI/ADR-RES, BT-474-M3, DU145, o MCF7.
33. Una composición para el uso en el tratamiento de un cáncer, o para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del cáncer, caracterizada porque la composición comprende un anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 que se administra a un paciente que requiere el tratamiento de un cáncer, la administración comprende administrar al paciente una dosis de carga única de al menos 10 mg/kg del anticuerpo biespecífico seguida por la administración de una o más dosis de mantenimiento administradas a intervalos de al menos tres días, en donde la dosis de mantenimiento está entre aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg del anticuerpo biespecífico.
34. La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque la dosis de mantenimiento es mayor que la dosis de carga.
35. La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque la dosis de mantenimiento es menor que la dosis de carga.
36. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33-35, caracterizada porque la dosis de carga es desde aproximadamente 12 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, desde aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, o desde aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg.
37. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33-36, caracterizada porque la dosis de carga es aproximadamente 12 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg o aproximadamente 60 mg/kg.
38. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33-37, caracterizada porque la dosis de mantenimiento es aproximadamente 6 mg/kg, aproximadamente 12 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg o aproximadamente 60 mg/kg.
39. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33-38, caracterizada porque los intervalos de al menos tres días son intervalos de cada tres días, cada catorce días, o cada veintiún días.
40. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33-39, caracterizada porque el cáncer es refractario a everolimus, terapia antihormonal, gemcitabina, sunitinib o sorafenib.
41. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33-40, caracterizada porque el paciente tiene un cáncer de páncreas, carcinoma de celulas renales, carcinoma hepatocelular, sarcoma de Ewing, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer neuroendócrino gastrointestinal, cáncer de mama localmente avanzado o metastásico positivo al receptor de estrógenos, cáncer de ovarios, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, o glioblastoma.
42. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33-41 , caracterizada porque el anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 tiene un módulo anti-IGF-1 R seleccionado del grupo que consiste de SF, P4, M78, y M57.
43. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33-42, caracterizada porque el anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 tiene un módulo anti-ErbB3 seleccionado del grupo que consiste de C8, P 1 , M1.3, M27, P6, y B69.
44. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33-43, caracterizada porque el anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 es P4-G1 -M1.3.
45. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33-43, caracterizada porque el anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 es P4-G1 -C8.
46. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33-45, caracterizada porque comprende además la coadministración de una cantidad efectiva de uno o más agentes anticáncer, en donde el agente anti-cáncer es un inhibidor de la vía de PI3K, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de MEK, un inhibidor de la multicinasa, un inhibidor de B-Raf, irinotecano o irinotecano nanoliposomal, una terapia anti-hormonal, una terapia anti-endócrina, o una terapia de antimetabolitos.
47. La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el agente anti-cáncer es un inhibidor de mTOR.
48. La composición de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque el inhibidor de mTOR es un inhibidor de pan-mTOR elegido del grupo que consiste de INK128, CC223, OSI207, AZD8055, AZD2014, y Palomid529.
49. La composición de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque el inhibidor de mTOR se selecciona del grupo que consiste de everolimus, temsirolimus, sirolimus, y ridaforolimus.
50. La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el agente anti-cáncer es un inhibidor de PI3K.
51. La composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque el inhibidor de PI3K es XL147 o BKM120.
52. La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el agente anti-cáncer es inhibidor de MEK.
53. La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque el inhibidor de MEK se selecciona del grupo que consiste de GSK1 120212, BAY 86-9766 o AZD6244.
54. La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el agente anti-cáncer es un inhibidor de la multicinasa.
55. La composición de conformidad con la reivindicación 54, caracterizada porque el inhibidor de la multicinasa es sorafenib o sunitinib.
56. La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el agente anti-cáncer es una terapia de antimetabolitos.
57. La composición de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque el antimetabolito es gemcitabina.
58. La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el agente anti-cáncer es un taxano.
59. La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque el taxano es docetaxel, eribulina, cabazitaxel, nab-paclitaxel, o paclitaxel.
60. La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el agente anti-cáncer es una terapia anti-endócrina.
61. La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque la terapia antihormonal es tamoxifeno, exemestano, letrozol o fulvestrant.
62. La composición de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada porque el antimetabolito es capecitabina, citarrabina o 5-fluorouracilo.
63. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el agente anti-cáncer es irinotecano nanoliposomal.
64. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el agente anti-cáncer es un inhibidor de B-Raf.
65. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37 a 62, caracterizada porque la co-administración del agente o agentes anti-cáncer adicionales tiene un efecto aditivo o superaditivo en la supresión del crecimiento del tumor, en comparación con la administración del anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 solo o uno o más agentes anti-cáncer adicionales solos, en donde el efecto en la supresión del crecimiento del tumor se mide de un modelo de xenomjerto de ratón usando células BxPC-3, Caki-1 , SK-ES-1 , A549, NCI/ADR-RES, BT-474, DU145 o MCF7.
66. Un kit que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo biespecífico de anti-IGF-1 R y anti-ErbB3 y un portador farmacéuticamente aceptable y que comprende además instrucciones a un profesional, en donde las instrucciones comprenden dosificaciones y programas de administración para el anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y antí-ErbB3.
67. El kit de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque el kit incluye múltiples envases conteniendo cada uno una cantidad de dosis única del anticuerpo.
68. El kit de conformidad con la reivindicación 66 o 67, caracterizado porque comprende además dispositivos de infusión para la administración del anticuerpo biespecífico anti-IGF-1 R y anti-ErbB3.
69. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 56-68, caracterizado porque comprende además una cantidad efectiva de al menos un agente anti-cáncer adicional.
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