KR20150030199A

KR20150030199A - 항암 치료제와 병용하는 이중특이적 scfv 콘쥬게이트의 용량 및 투여

Info

Publication number: KR20150030199A
Application number: KR20147034561A
Authority: KR
Inventors: 사샤 프라이; 샤를로테 맥도나흐; 빅터 모요
Original assignee: 메리맥 파마슈티컬즈, 인크.
Priority date: 2012-05-11
Filing date: 2013-05-13
Publication date: 2015-03-19
Also published as: JP2015520153A; EP2847226A4; US20150139936A1; MX2014013763A; WO2013170263A3; CA2873111A1; CN104755497A; IL235598A0; EP2847226A2; WO2013170263A2; AU2013259053A1

Abstract

이중특이적인 항-ErbB2/항-ErbB3 항체를 포함하는 병용 치료법을 이용하여 진행된 HER2 양성 고형 종양 암의 임상적 치료를 위한 방법 및 조성물이 제공된다.

Description

항암 치료제와 병용하는 이중특이적 SCFV 콘쥬게이트의 용량 및 투여{DOSAGE AND ADMINISTRATION OF BISPECIFIC SCFV CONJUGATES IN COMBINATION WITH ANTI-CANCER THERAPEUTICS}

본 발명은 이중특이적인 항-ErbB2/항-ErbB3 항체를 포함하는 병용 치료법을 이용하여 진행된 HER2 양성 공형 종양 암의 임상적 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.

<관련 출원에 대한 상호 참조>

본 출원은 2012년 5월 11일 출원된 미국 가출원 번호 61/645,892, 2012년 9월 14일 출원된 미국 가출원 번호 61/701,184, 및 2012년 11월 15일 출원된 미국 가출원 번호 61/726,906의 우선권의 이익을 주장하며, 이들 각각은 본 출원에 참조로 통합된다.

암 치료법 및 말기 선택권이 개선되었음에도 불구하고, 확립된 치료법을 최적화하고 높은 삶의 질을 유지하면서 환자의 생명을 연장하는 새롭고 전도 유망한 치료법을 개발할 필요성은 여전히 중대하다.

암 치료에 있어서, 복수의 항암제 공동 투여(병용 요법)는 종종 단일 치료법보다 더 나은 치료 결과를 제공한다. 그러한 결과는 저가산적, 가산적, 또는 초가산적일 수 있다. 다시 말하자면, 각각 정량화할 수 있는 정도의 이익을 제공하는 두 가지 항암제의 병용 효과는 각 약물의 이익의 총합보다 적거나, 같거나 클 수 있다. 예를 들어, 각각이 단독적으로 치명적인 암을 치료하는 데 이용될 때 평균 1년의 무진행 생존 연장을 제공하는 두 가지 약물은 함께 이용될 때 무진행 생존을 < 24개월 연장(예컨대, 18개월 연장), 약 24개월 연장, 또는 > 24개월 연장(예컨대, 30개월)할 수 있다. 전형적으로, 암 치료를 위한 병용 요법은 상당히 저가산적인 결과를 제공한다. 유사 가산적(near-additive), 가산적, 또는 초가산적인 결과가 가장 바람직하지만, 드물게 발생할 뿐이다. 또한, 대부분의 약물은 생체이용률을 변경시키거나, 그렇지 않으면 두 가지 약물이 공동 투여될 때 다른 약물의 안전성 프로파일에 영향을 미친다고 알려져 있다. 새로운 약물이 병용 요법에 처음으로 이용될 때, 환자에 약물-약물의 상호작용을 매개로 하는 독성을 초래하는 예상치 못한 유해한 약물-약물 상호작용이 관찰될 수 있다.

따라서, 암 치료를 위한 ErbB2/ErbB3 헤테로다이머 표적 제제의 투여를 포함하는 병용 요법을 안전하게 투여하는 접근방법 및 유사 가산적, 가산적 또는 초가산적 결과를 가져오는 조합이 필요하다.

본 발명의 목적은, 인간 환자의 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공하는 데에 있다.

인간 환자의 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 제공되는데, 이러한 방법은 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체와 적어도 하나의 추가적인 항암 치료제의 조합을 환자에 투여하는 단계를 포함하며, 이때, 이러한 조합은 특정 임상 용량 요법에 따라(즉, 특정 용량에서 그리고 특이적인 투약 스케줄에 따라) 투여된다(또는 투여하기 위한 것이다). 예시적인 구현예에서, 환자는 HER2-양성(즉, HER2가 과발현되는) 고형 종양인 암을 앓는다. HER2 양성은 예컨대, 형광 제자리 부합법(fluorescence in situ hybridization; FISH, HER2 유전자 증폭을 검출함), 발색 제자리 부합법(chromogenic in situ hybridization; CISH, 이 또한 HER2 유전자 증폭을 검출함)에 의해, 또는 HERCEPTEST®(이는 HER2 단백질의 수준을 HER2 음성, HER2 1+, HER2 2+, 또는 HER2 3+로 측정한다)와 같은 면역 조직 화학 분석법에 의해 결정할 수 있다. 본 출원에 제공된 방법 및 조성물은 HER2-양성(특히 HER2 2+ 또는 HER2 3+를 시험하는 것들) 또는 FISH 또는 CISH 양성인 암의 치료에 유용하다. 일 구현예에서, 이러한 환자는 뇌암, 유방암, 식도암, 위암, 위-식도 접합부 암, 방광암, 난소암, 자궁내막암, 또는 비 소세포 폐암인 암을 앓는다. 또 다른 구현예에서, 이러한 암은 흑색종, 담관암종, 투명세포 육종, 또는 두경부 종양, 전립선 종양, 대장 종양, 결장직장 종양, 폐 종양, 췌장 종양, 침샘 종양, 간 종양, 피부 종양, 뇌 종양 또는 신 종양이다. 다른 구현예에서, 이러한 암은 편평세포암, 소세포 폐암, 자궁경부암, 또는 갑상선암이다. 또 다른 구현예에서, 이러한 암은 전이성이 아니다.

예시적인 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체는 MM-111(SEQ ID NO:1)이다. 본 출원에 제공된 방법 및 조성물에 이용하기에 적합한 MM-111 및 다수의 이중특이적인 항-ErbB2/항-ErbB3 항체는 예컨대, 공동 계류 중인 미국 특허 공개번호 2011-0059076에 기술되어 있다. 그 안에 개시된 적절한 이중특이적인 항체로는 A5-HSA-ML3.9, ML3.9-HSA-A5, A5-HSA-B1D2, B1D2-HSA-A5, B12-HSA-B1D2, B1D2-HSA-B12, A5-HSA-F5B6H2, F5B6H2-HSA-A5, H3-HSA-F5B6H2, F5B6H2-HSA-H3, F4-HSA-F5B6H2, F5B6H2-HSA-F4, B1D2-HSA-H3, 및 H3-HSA-B1D2가 포함된다.

일 양태에서는, 인간 환자의 암 치료(예컨대, 안전하고 효과적인 치료)를 위한 방법 및 조성물이 제공되는데, 이러한 방법은 유효량의 (a) 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체, (b) 라파티닙, (c) 파클리탁셀인 탁산, 및 (d) 트라스투주맙을 환자에 투여하는 단계를 포함하며, 이때, 치료는 제1 투여 사이클과 적어도 하나의 후속 투여 사이클을 포함하고, 이때, 각 투여 사이클은 4주간에 걸쳐 이어지며, 이때:

제1 사이클의 각 4주 동안,

(a)는 1주당 적어도 약 5mg/kg의 용량(예컨대, 적어도 약 5mg/kg 내지 약 50mg/kg)으로 투여되고,

(b)는 1일당 적어도 약 750mg의 용량(예컨대, 적어도 약 750mg 내지 약 1,500mg)으로 투여되고,

(c)는 1주당 적어도 약 80mg/m²의 용량(예컨대, 적어도 약 80mg/m²내지 약 150mg/m²)으로 투여되고,

(d)는 1주당 적어도 약 2mg/kg(예컨대, 적어도 약 2 내지 약 10mg/kg)으로 투여되며,

각 후속 사이클의 각 4주 동안,

(a)는 1주당 5(또는 약 5), 10(또는 약 10) 또는 20(또는 약 20)mg/kg의 용량(또는 대안적으로 약 5mg/kg 내지 약 50mg/kg 범위의 용량)으로 투여되고,

(b)는 1일당 750(또는 약 750) 또는 1000(또는 약 1000)mg의 용량(또는 대안적으로 약 250mg 내지 약 1,500mg 범위의 용량)으로 투여되고,

(c)는 1주당 80(또는 약 80)mg/m²의 용량(또는 대안적으로 약 80mg/m²내지 약 150mg/m²범위의 용량)으로 투여되고,

(d)는 1주당 2(또는 약 2)mg/kg의 용량(또는 대안적으로 약 2 내지 약 8mg/kg 범위의 용량)으로 투여된다.

이러한 양태의 일 구현예에서, 적어도 초기 투약에서, 제1 투여 사이클 중에 (a), (b), (c) 및 (d) 중 하나 이상은 각각의 후속 사이클에서 투여되는 (a), (b), (c) 및 (d) 중 하나 이상의 상응하는 용량보다 큰 부하 용량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 제1 사이클의 적어도 초기 용량에서, 트라스투주맙은 4(또는 약 4)mg/kg의 부하 용량(예컨대, 약 4mg/kg 초과 내지 약 20mg/kg 범위의 용량)으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 각 사이클의 각 주 동안, 투여 순서는 (b)가 첫 번째, (c)가 두 번째, (d)가 세 번째, 그리고 (a)가 네 번째로 투여된다.

또 다른 양태에서, 인간 환자의 암 치료(예컨대, 효과적인 치료)를 위한 방법 및 조성물이 제공되는데, 이러한 방법은 유효량의 (a) 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체, (e) 도세탁셀인 탁산 및 (d) 트라스투주맙을 환자에 투여하는 단계를 포함하며, 이때, 치료는 제1 투여 사이클 및 적어도 하나의 후속 투여 사이클을 포함하고, 이때, 각 사이클은 3주의 기간이며, 이때:

제1 사이클 중 한 번:

(a)는 적어도 약 15mg/kg의 용량(예컨대, 적어도 약 15mg/kg 내지 약 80mg/kg)으로 투여되고,

(e)는 적어도 약 75mg/m²의 용량(예컨대, 적어도 약 75mg/m²내지 약 150mg/m²)으로 투여되고,

(d)는 적어도 약 6mg/kg의 용량(예컨대, 적어도 약 6 내지 약 12mg/kg)으로 투여되고,

각 후속 사이클 중 한 번:

(a)는 15(또는 약 15), 20(또는 약 20) 또는 40(또는 약 40)mg/kg의 용량(예컨대, 약 5mg/kg 내지 약 100mg/kg 범위의 용량)으로 투여되고,

(e)는 75(또는 약 75)mg/m²의 용량(예컨대, 약 20mg/m²내지 약 150mg/m²범위의 용량)으로 투여되고,

(d)는 6(또는 약 6)mg/kg의 용량(예컨대, 약 5 내지 약 12mg/kg 범위의 용량)으로 투여된다.

이러한 양태의 일 구현예에서, 제1 사이클에서, (a), (e), 및 (d) 중 하나 이상은 각각의 후속 사이클에서 투여되는 (a), (e), 및 (d) 중 하나 이상의 상응하는 용량보다 큰 부하 용량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 트라스투주맙은 제1 사이클 동안 8(또는 약 8)mg/kg의 부하 용량(예컨대, 약 6mg/kg 초과 내지 약 30mg/kg 범위의 용량)으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 3주 사이클 동안, 투여 순서는 (e)가 첫 번째, (d)가 두 번째, 그리고 (a)가 세 번째로 투여된다.

각각의 전술한 양태의 일 구현예에서, 치료는 적어도 20사이클(예컨대, 20 내지 50사이클 이상)을 포함한다.

각각의 전술한 양태의 일 구현예에서, (a)는 SEQ ID NO:1에 기재된 아미노산 서열을 가지고 있는 폴리펩티드를 포함한다.

각각의 전술한 양태의 일 구현예에서, 환자는 탁산 투여 전에 적어도 1회 용량의, 탁산 과민증을 예방하는 작용제(예컨대, 덱사메타손, 디펜히드라민, 시메티딘, 또는 라니티딘)로 사전 치료한다. 일 구현예에서, 과민증을 예방하는 작용제의 적어도 1회 용량은 덱사메타손 20mg 용량 2회분; 디펜히드라민 50mg의 1회 용량; 시메티딘 300mg의 1회 용량; 또는 라니티딘 50mg의 1회 용량이다.

각각의 전술한 양태의 또 다른 구현예에서, 치료 후 환자는 암 조직 제거 수술을 받는다. 일 구현예에서, 수술 후, 환자는 (a), (b), (c), (d), 및 (e) 중 하나 이상을 이용한 치료를 추가로 받는다.

또 다른 양태에서, 전이성 또는 국소적으로 진행된 (절제 불가능한) HER2를 발현하는 말단 식도 암종, GE 접합부 암종 또는 위 암종을 앓는 환자, 그리고 트라스투주맙과 함께 또는 트라스투주맙 없이 최전선의 플루오로피리미딘/백금으로 치료한 후에 진행된 환자를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다. 바람직하게는, 환자는 IHC에 의해 HER2 2+ 또는 HER2 3+이다. 일부 구현예에서, 환자는 HER2 2+이고, FISH 양성이다. 다른 구현예에서, 환자는 HER2 2+이지만, FISH 음성이다. 환자는 7 ± 2일마다 한 번씩 MM-111과 트라스투주맙 용량 투여와 함께 4주간의 치료 사이클을 따르는 요법으로 치료된다. 항암 치료법은 다음의 순서로 IV 주입에 의해 투여될 것이다:

a) 파클리탁셀, 이는 약 60분에 걸쳐 IV 주입으로 투여된다. 바람직하게는, 주입제는 파클리탁셀 처방 정보에 안내된 대로, 그리고 임의의 제도상 지침을 준수하여 준비된다; 그리고

b) 트라스투주맙, 이는 먼저 약 90분에 걸쳐 약 4mg/kg의 부하 용량으로 투여되고, IV 주입에 의해 약 30분에 걸쳐 약 2mg/kg의 주간 투약이 이어진다; 그리고

c) MM-111, 이는 약 90분에 걸쳐 제1 용량으로 투여되고, 주입 관련 반응 부재시 약 60분에 걸쳐 주간 투약이 이어진다.

바람직한 구현예에서, 파클리탁셀, 트라스투주맙, 및 MM-11은 요법의 각 성분의 투여 사이에 임의의 시간 간격 없이 연속적으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 파클리탁셀은 4주간의 치료 사이클 중 처음 3주 동안 투여되고, 파클리탁셀 치료법을 1주간 쉬도록 투여될 수 있다.

또 다른 양태에서, 전이성 또는 국소적으로 진행된 (절제 불가능한) HER2를 발현하는 말단 식도 암종, GE 접합부 암종 또는 위 암종을 앓는 환자, 그리고 트라스투주맙과 함께 또는 트라스투주맙 없이 최전선의 플루오로피리미딘/백금으로 치료한 후에 진행된 환자를 치료하기 위한 방법 및 조성물로서, 이때, 환자는 파클리탁셀 + MM-111로 치료되는 방법 및 조성물이 제공된다. 환자는 7 ± 2일마다 한 번씩 MM-111 용량 투여와 함께 4주간의 치료 사이클을 따르는 요법으로 치료된다. 항암 치료법은 다음의 순서로 IV 주입에 의해 투여될 것이다:

a) 파클리탁셀, 이는 4주간의 치료 사이클 중 처음 3주 동안 투여되고, 파클리탁셀 치료법을 1주간 쉰다. 파클리탁셀은 바람직하게는 약 60분에 걸쳐 IV 주입으로 투여된다. 주입제는 파클리탁셀 처방 정보에 안내된 대로 그리고 임의의 제도상 지침을 준수하여 준비되어야 한다;

b) MM-111, 이는 제1 용량이 약 90분에 걸쳐 투여되고, 주입 관련 반응 부재시 약 60분에 걸쳐 주간 투약이 이어진다.

바람직한 구현예에서, 약물은 요법의 각 성분의 투여 사이에 임의의 시간 간격 없이 연속적으로 투여된다.

임의의 전술한 양태의 또 다른 구현예에서, 이러한 치료는 종양 크기의 감소, 시간 경과에 따른 전이성 병변 수의 감소, 완전 관해, 부분 관해, 병의 안정 상태(stable disease), 전체 반응률의 증가 및 병리적 완전 관해로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치료적 효과를 가져온다.

임의의 전술한 양태의 또 다른 구현예에서, 환자는 추가적으로 G-CSF로 치료된다.

제3 양태에서, 유효량의 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체(예컨대, SEQ ID NO:1에 기재된 아미노산 서열을 가지고 있는 폴리펩티드를 포함하는 항체), 및 본 출원에 개시된 방법에 따라 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체를 이용하는 설명서를 포함하는 용기가 제공된다. 일 구현예에서, 이러한 용기는 적어도 250mg의 이중특이적 항체(예컨대, 적어도 약 250mg 내지 약 1,000mg)를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 용기는 유효량의, 라파티닙, 도세탁셀, 파클리탁셀, 및 트라스투주맙 중 하나 이상을 포함한다.

본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:

(a) 본 발명은 이중특이적인 항-ErbB2/항-ErbB3 항체를 포함하는 병용 치료법을 이용하여 진행된 HER2 양성 공형 종양 암의 임상적 치료를 위한 방법 및 조성물을 제공한다.

(b) 본 발명을 이용함으로써, 진행된 HER2 양성 공형 종양 암을 효과적으로 치료할 수 있다.

I. 정의

본 출원에 사용된 용어 "대상자" 또는 "환자"는 인간 암 환자이다.

본 출원에 사용된 "효과적인 치료"는 유익한 효과, 예컨대, 질병 또는 장애의 적어도 하나의 증상의 개선을 가져오는 치료를 지칭한다. 유익한 효과는 바탕선을 초과하는 향상, 즉, 방법에 따른 치료법의 개시 전에 이루어진 측정 또는 관찰을 초과하는 향상의 형태를 취할 수 있다. 유익한 효과는 암 지표의 유해한 진행의 저지, 둔화, 지연, 또는 안정화의 형태도 취할 수 있다. 효과적인 치료는 적어도 하나의 암 증상의 경감을 지칭할 수 있다. 그러한 효과적인 치료는 예컨대, 환자의 통증을 감소시킬 수 있고, 병변의 크기 및/또는 수를 감소시킬 수 있고, 암 종양의 전이를 감소시키거나 예방할 수 있고/있거나, 암 종양의 성장을 늦출 수 있다.

본 출원에 사용된 "암"은 비정상적인 조절되지 않는 악성 세포 성장을 특징으로 하는 병태를 지칭한다. 일부 구현예에서, 암 종양은 HER2+ 고형 종양 유형, 예컨대, 흑색종, 담관암종, 투명세포 육종, 또는 식도 종양, 두경부 종양, 자궁내막 종양, 전립선 종양, 유방 종양, 난소 종양, 위 종양, 위-식도 접합부(GEJ) 종양, 대장 종양, 결장직장 종양, 폐 종양, 방광 종양, 췌장 종양, 침샘 종양, 간 종양, 피부 종양, 뇌 종양 또는 신 종양이다. 다른 구현예에서, 암은 편평세포암, 소세포 폐암, 비 소세포 폐암, 자궁경부암, 또는 갑상선암이다.

용어 "유효량"은 원하는 생물학적, 치료적, 및/또는 예방적 결과를 제공하는 작용제의 양을 지칭한다. 그러한 결과는 질병의 징후, 증상, 또는 원인 중 하나 이상의 감소, 개선, 완화, 해소, 지연 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 기타 원하는 변화일 수 있다. 암과 관련하여, 유효량은 종양이 줄어들게 하고/하거나 (종양 성장을 억제하는 것과 같이) 종양의 성장 속도를 감소시키거나 기타 원치 않는 세포 증식을 예방 또는 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 일부 구현예에서, 유효량은 종양 발달을 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 구현예에서, 유효량은 종양 재발을 예방 또는 지연시키기에 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 약물 또는 조성물의 유효량은 (i) 암 세포의 수를 감소; (ii) 종양 크기를 감소; (iii) 말초 기관으로의 암 세포 침투를 어느 정도 저해, 지연, 둔화 및 정지; (iv) 종양 전이를 저해(즉, 어느 정도 둔화시키고 정지); (v) 종양 성장을 저해; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 예방 또는 지연; 및/또는 (vii) 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감:시킬 수 있다. 일 예에서, 치료적 용도를 위한 유효량은 암의 상당한 감소 또는 예컨대, HER-2 양성인 진행된 고형 종양과 같은 암의 진행 둔화를 가져오는 것으로 임상적으로 밝혀진, MM-111의 양과 라파티닙의 양과 파클리탁셀의 양과 트라스투주맙의 양이다. 또 다른 예에서, 유효량, 치료적 용도를 위한 유효량은 암의 상당한 감소 또는 예컨대, HER-2 양성인 진행된 고형 종양과 같은 암의 진행 둔화를 가져오는 것으로 임상적으로 밝혀진, MM-111의 양과 도세탁셀의 양과 트라스투주맙의 양이다.

용어 "항체"는 ErbB2 또는 ErbB3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항체에서 유래된 항원 결합 자리(예컨대, VH/VL 부위 또는 Fv)를 포함하는 항체 또는 항체 변이형을 포함한다. 항체는 공지된 형태의 항체를 포함한다. 예를 들어, 항체는 인간 항체, 인간화 항체, 이중특이적 항체, 또는 키메라 항체일 수 있다. 항체는 Fab, Fab'2, ScFv, SMIP, 어피바디(Affibodyㅢ), 나노바디, 또는 도메인 항체일 수도 있다. 항체는 임의의 다음과 같은 이소형일수도있다: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgAsec, IgD, 및 IgE.

본 출원에 사용된 용어 항체 변이형은 항체의 성질을 바꾸는 적어도 하나의 변이형 아미노산을 포함하도록 (예컨대, 돌연변이, 결실, 치환, 비 항체 잔기에 접합시켜) 변경된 자연 발생적인 항체를 포함한다. 예를 들면, 반감기, 효과기 기능, 및/또한 환자에서 항체에 대한 면역 반응 등에 영향을 미치는 수많은 그러한 변경이 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 용어 항체 변이형은 적어도 하나의 항체 유래 결합 자리를 포함하는 인위적인 폴리펩티드 구성체도 포함한다.

용어 라파티닙(라파티닙 디토실레이트)는 EGF 및 HER2 성장 수용체 경로를 방해하는 이중 타이로신 키나아제 저해제를 지칭한다. 그것은 EGFR/HER2 단백질 키나아제 도메인의 ATP 결합 포켓에 결합하여, 인산화 및 신호 기전의 이후의 활성화를 막아 수용체 신호 진행을 저해한다. 라파티닙은 종양이 HER2를 과발현하며, 안트라사이클린, 탁산, 및 트라스투주맙을 포함하는 이전의 치료를 받았던 진행된 또는 전이성 유방암 환자의 치료를 위해 카페시타빈과 병용하는 것이 승인되었다. 라파티닙은 호르몬 치료법이 권고되는, HER2 수용체를 과발현하는 호르몬 수용체 양성의 전이성 유방암을 앓는 폐경 후 여성의 치료를 위해 레트로졸과 병용하는 것도 승인되었다. 라파티닙은 상표명 타이커브(TYKERB®) 로 판매된다.

파클리탁셀은 항종양 활성이 있는 천연 제품이다. 이 약물은 주목(Taxusbaccata)으로부터 반합성 과정을 통해 생산된다. 파클리탁셀의 화학적 명칭은 (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린과의 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사하이드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르이다. 파클리탁셀은 상표명 택솔(TAXOLㅢ) 로 판매된다. 알부민 결합 파클리탁셀, 또는 나브-파클리탁셀은 상표명 아브락산(ABRAXANE®) 으로 판매된다.

용어 도세탁셀은 1,7β,10β-트리하이드록시-9-옥소-5β,20-에폭시탁스-11-엔-2α,4,13α-트리일 4-아세테이트 2-벤조에이트 13-{(2R,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-하이드록시-3-페닐프로파노에이트}라는 화학적 명칭을 가지고 있는 약물을 지칭한다. 도세탁셀은 탁소이드 패밀리에 속하는 항신생물제이다. 도세탁셀은 주목나무의 재생 가능한 침엽 바이오매스로부터 추출된 전구체로부터 시작하는 반합성에 의해 제조된다. 도세탁셀은 유사 분열 및 휴지기 세포 기능에 필수적인 세포 내 미세관 망을 방해하여 작용하는 항신생물제이다. 도세탁셀은 폐암, 난소암, 유방암, 두경부암 및 전립선암을 앓는 환자를 치료하는 암 화학용법에 사용되는 유사 분열 저해제이다. 도세탁셀은 미세관을 안정화시켜, 그 결과, 세포 분열 중의 정상적인 미세관 분열을 방해한다. 도세탁셀은 상표명 탁소티어(TAXOTERE®) 로 판매된다.

용어 트라스투주맙은 HER2 수용체의 세포외 부분의 도메인에 결합하는 인간화 단일클론 항체를 지칭한다. 그것의 작용 기전은 명확하지 않지만, 트라스투주맙으로 치료된 세포는 세포 주기의 G1기 동안에 정지를 겪어, 세포 증식을 감소시킨다. 트라스투주맙은 수용체 이량체화 및 하류 PI3K 캐스케이드를 통한 신호 전달 교란을 가져오는 HER2의 하향 조절에 의해 그 효과의 일부분을 유도한다고 제안된 바 있다. 또한, 트라스투주맙은 항혈관신생(anti-angiogenic) 인자 유도 및 전혈관신생(pro-angiogenic) 인자 제지에 의해 혈관신생을 억제한다. 전임상 데이터 또한 트라스투주맙을 포함하는 항체는 세포에 결합될 때 항체 의존적인 세포 매개성 세포 독성을 유도하는 것으로 나타났다. 트라스투주맙 치료는 현재 HER2+ 유방암의 치료 기준이지만, 시험관 내 연구 결과는 항-HER2 단일클론 항체가 HER2 수용체를 과발현하는 난소 세포주, 위 세포주 및 NSCLC 세포주의 증식을 억제함을 보여준다. 따라서, 항-HER2 단일클론 항체는 이러한 암종 또는 기타 인간 암종을 나타내는 환자에서 중요한 치료적 의미를 가질 수 있다. 트라스투주맙은 상표명 헤르셉틴(HERCEPTIN®) 으로 판매된다.

II. 이중특이적인 항-ErbB2/항-ErbB3 항체

scFv HAS 콘쥬게이트인 다수의 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체가 공동 계류 중인 미국 특허 공개번호 2011-0059076 및 미국 특허 공개번호 2012-003221 및 PCT 공개번호 WO2009/126920 및 WO 2010/059315에 기술되어 있으며, 이들 각각은 전체가 참조로써 본 출원에 통합되고, 이들 각각은 MM-111(B2B3-1이라고도 지칭됨) 및 A5-HSA-ML3.9, ML3.9-HSA-A5, A5-HSA-B1D2, B1D2-HSA-A5, B12-HSA-B1D2, B1D2-HSA-B12, A5-HSA-F5B6H2, F5B6H2-HSA-A5, H3-HSA-F5B6H2, F5B6H2-HSA-H3, F4-HSA-F5B6H2, F5B6H2-HSA-F4, B1D2-HSA-H3, 및 H3-HSA-B1D2의 성분을 포함하는, scFv HAS 콘쥬게이트이자 본 출원에 제공된 방법 및 조성물에 이용하기에 적합한 기타 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체를 개시하고 있다. 기타 적절한 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체는 미국 특허번호 7,332,580 및 7,332,585에 개시되고 청구되고 있으며, 이는 본 출원에 참조로써 통합된다.

이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체(예컨대, MM-111)는 악성 종양의 방사선 요법 또는 악성 종양 제거를 위한 외과적 조정 이전에(예컨대, 신보조 요법), 동시에, 또는 후에(예컨대, 보조 요법), 다른 치료제(예컨대, 시스플라틴, 카페시타빈, 라파티닙, 트라스투주맙, 도세탁셀, 파클리탁셀, 또는 나브-파클리탁셀)와 함께 공동 투여될 수 있다.

III. 약학적 조성물

환자에 투여하기에 적합한 약학적 조성물은 바람직하게는 정맥 내 투여를 위한 액체 형태이다.

일반적으로, 조성물은 전형적으로 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본 출원에 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 동물, 특히 인간에 이용하는 것이 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거된 정부 규제 기관에 의해 승인되었음을 의미한다. 용어 "담체"는 화합물이 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 용제를 지칭한다. 그러한 약학적 담체는 물, 그리고 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등과 같은, 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래의 기름을 포함하는 기름 등의 멸균 액체일 수 있다. 물 또는 수성 용액 식염수 및 수성 덱스트로오스 및 글리세롤 용액은 특히 주사 가능한 용액(예컨대, 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체와 다른 치료제 및 라파티닙, 파클리탁셀, 도세탁셀, 및/또는 트라스투주맙 중 하나 이상을 포함하는)을 위한 담체로 이용될 수 있다. 비경구 투여를 위한 액체 조성물은 주사 또는 연속 주입에 의한 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사 또는 주입에 의한 투여 경로는 정맥 내, 복강 내, 근육 내, 척추강 내 및 피하를 포함한다. 일 구현예에서, 항-ErbB2/항-ErbB3 항체, 그리고 파클리탁셀 및 트라스투주맙 또는 항-ErbB2/항-ErbB3 항체의 조합, 또는 도세탁셀과 트라스투주맙의 조합은 정맥 내로 투여된다(예컨대, 1시간 동안 별도로 또는 함께).

MM-111은 20mM L-히스티딘 염산염, 150mM 염화나트륨, pH 6.5를 포함하는 멸균 수성 용액에 25mg/ml MM-111(예컨대, 약 1mg/ml 내지 약 100mg/ml)을 함유하는 제형으로 제조될 수 있으며, 2~8℃에 보관된다.

바람직하게는, MM-111은 투여 전에 실온이 되도록 하고, MM-111의 용기(예컨대, 바이알)는 흔들려서는 안 된다. 적당량의 MM-111을 용기로부터 덜어, 0.9% 생리 식염수 250mL에 희석시켜, 저단백질 결합 인라인 필터(바람직하게는 0.22마이크로미터 필터)를 이용하여 주입제로 투여된다.

MM-111은 처음에 약 90분에 걸쳐 투여된다(제1 투여). 주입제 반응이 없을 경우, 후속 용량이 약 60분에 걸쳐 투여된다.

투약 사이클 개시 시의 환자 체중은 사이클 전반에 걸쳐 사용된 용량을 계산하는 데 이용된다. 환자의 체중이 10%를 초과하여 변화할 경우, 이러한 변화를 반영하기 위하여 새로운 총 용량을 계산한다.

라파티닙 디토실레이트(타이커브(TYKERB®), GSK)는 유방암 및 기타 고형 종양을 위한 경구 활성 약물이다. 라파티닙 디토실레이트는 250mg 정제로 이용 가능하고, 생체이용률은 음식 섭취와 함께 증가된다.

라파티닙은 다음의 구조식을 나타낸다:

라파티닙은 C₂₉H₂₆ClFN₄O₄S의 화학식을 가지고 있다.

파클리탁셀 주사제, USP는 투명한 무색 내지 담황색 점성 용액이다. 그것은 정맥 내 주입 전에 적절한 비경구 유체로 희석하도록 한 비수성 용액으로 제공된다. 파클리탁셀은 30mg(5mL), 100mg(16.7mL), 및 300mg(50mL) 다용량 바이알로 이용 가능하다. 멸균 비발열성 용액의 각 mL은 6mg의 파클리탁셀, 527mg의 폴리옥실 35 피마자유, NF1 및 49.7%(v/v) 무수 알코올, USP를 함유한다.

파클리탁셀은 다음의 구조식을 나타낸다:

.

파클리탁셀은 분자식 C₄₇H₅₁NO₁₄및 853.9의 분자량의 백색 내지 미색의 결정 분말이다. 파클리탁셀은 매우 친유성이 크고, 물에 불용성이며, 약 216℃ 내지 217℃에서 녹는다.

도세탁셀은 폴리소르베이트 80 내의 농축된 무수 도세탁셀의 20mg 및 80mg 탁소티어(TAXOTERE®) 단일 용량 바이알로 이용 가능한 활성 성분이다. 도세탁셀은 다음의 구조식을 나타낸다:

.

도세탁셀은 분자식 C₄₃H₅₃NO₁₄및 분자량 807.8의 백색 분말이다. 도세탁셀은 화학적 구조에서 두 개 위치에서 파클리탁셀과 다르다. 도세탁셀은 10번 탄소 위에 하이드록실 기능기를 가지고 있으나, 파클리탁셀은 아세테이트 에스테르를 가지고 있으며, 파클리탁셀에는 페닐프로피오네이트 곁사슬 위에 벤질 아미드 대신 tert-부틸 카바메이트 에스테르가 존재한다. 10번 탄소의 기능기 변화는 도세탁셀이 파클리탁셀보다 더 물에 잘 녹게 한다.

탁산으로 치료한 환자에서 과민증 반응이 일어날 수 있다(예컨대, 발열, 안면 홍조, 오한, 숨이참, 또는 두드러기). 아나필락시스 및, 호흡 곤란 및 치료를 요하는 저혈압, 혈관부종, 및 일반화된 두드러기를 특징으로 하는 심각한 과민증 반응은 임상 시험에서 파클리탁셀을 받는 환자의 2 내지 4%에서 발생하였다. 일부 구현예에서, 환자는 코르티코스테로이드, 디펜히드라민 및 H2 길항제를 이용한 사전 치료 요법을 받는다.

트라스투주맙은 ErbB2/HER2 수용체를 표적으로 하는 인간화 단일클론 항체이다. 트라스투주맙은 HER2를 과발현하는 유방암 및 HER2를 과발현하는 전이성 위 선암종 또는 위-식도 접합부 선암종에 승인되었다. 트라스투주맙은 상표명 헤르셉틴(HERCEPTIN®) 으로 판매된다.

IV. 환자 집단

HER2에 양성(HER2+)인 면역학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진행암 환자를 치료하는 효과적인 방법이 본 출원에 제공된다. HER2+ 암은 종양 세포가 HER2를 과발현하는 암이다. HER2를 과발현하는 종양은 면역조직화학에 의해(예컨대, HERCEPTEST®에 의해) HER2 "3+" 또는 HER2 "2+"로 확인되거나, 형광 제자리 부합법(FISH+)에 의해 유전자 증폭 양성으로 확인된 것이다. 일부 구현예에서, 종양은 면역조직화학에 의해 결정된 HER2+이나, FISH에 의해 결정된 HER2에는 음성일 수 있다. FISH 결과를 이용할 수 없다면 발색 제자리 부합법(CISH)도 이용될 수 있다. 치료 전, 치료 중 또는 치료 후에 위에 기술된 임상적 속성 중 하나 이상에 대해 환자를 시험하거나 선택할 수 있다.

V. 병용 요법

본 출원에 제공된 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체는 HER2 양성 고형 종양을 앓는 대상자의 개선을 가져오는 것과 함께, 라파티닙, 파클리탁셀, 및 트라스투주맙의 조합 또는 도세탁셀과 트라스투주맙의 조합과 부가적으로 투여된다. 일 구현예에서, 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체는 SEQ ID NO:1에 기재된 아미노산 서열을 가지고 있는 항체이다.

본 출원에 사용된 부속적 또는 병용 투여(공동 투여)는 동일한 또는 상이한 투여 형태로 화합물의 동시 투여, 또는 화합물의 별도 투여(예컨대, 순차적 투여)를 포함한다. 예를 들어, 이러한 항체는 파클리탁셀과 동시에 투여될 수 있으며, 이때, 항체와 파클리탁셀은 함께 제형화된다. 대안적으로, 이러한 항체는 라파티닙, 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 트라스투주맙 중 하나 이상과 병용하여 투여될 수 있는데, 이때, 항체 및 하나 이상의 다른 치료제는 별도 투여를 위해 제형화되고, 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 예를 들어, 라파티닙, 파클리탁셀, 및 트라스투주맙은 항체 투여 전에 투여될 수 있거나, 그 역으로 투여될 수 있다. 그러한 동시 또는 순차적인 투여는 바람직하게는 MM-111 및, 라파티닙, 파클리탁셀, 도세탁셀, 및/또는 트라스투주맙 중 하나 이상이 치료된 환자에 동시에 존재하게 한다.

다른 구현예에서, 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체는 정맥 내 투여를 위해 제형화된다. 특정 구현예에서, 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체는 40mg/kg, 30mg/kg, 20mg/kg, 15mg/kg, 12mg/kg, 10mg/kg, 및/또는 5mg/kg으로부터 선택된 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 항체의 용량은 시간 경과에 따라 달라진다. 예를 들어, 이러한 항체는 초기에는 높은 용량으로 투여될 수 있으며, 시간 경과에 따라 낮출 수 있다. 예컨대, 40mg/kg 용량은 35mg/kg 용량으로 낮출 수 있거나, 20mg/kg은 15mg/kg 용량으로 낮출 수 있다. 다른 구현예에서, 항체는 초기에 낮은 용량으로 투여되고, 시간 경과에 따라 증가된다.

VI. 치료 프로토콜

적절한 치료 프로토콜로는 예를 들어, 환자(예컨대, 인간 대상자)가 (A) 라파티닙(음식을 섭식하는 시간 내에 입으로(PO) 약 750 또는 약 1000mg) 1일 용량; 약 80mg/m²용량의 (60분에 걸쳐 IV 주입에 의한) (B) 파클리탁셀의 1주일 용량; 처음 1주 동안 4mg/kg의 부하 용량, 이후 2mg/kg의 유지 용량의 (90분의 IC 주입에 의한) (C) 트라스투주맙 1주일 용량; 및 약 20mg/kg의 개시 용량의 (첫 주에는 90분에 걸쳐 이후에는 60분에 걸쳐 IV 주입에 의한) (D) 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체 1주일 용량을 받는 것을 포함한다. 다른 예시적인 치료 프로토콜은 환자가 3주마다 (A) 도세탁셀(60분에 걸쳐 IV 주입에 의해) 약 75mg/m²용량; (B) 트라스투주맙(90분에 걸쳐 최초 IV 주입 동안 약 8mg/kg의 부하 용량으로, 이후 60분에 걸쳐 약 6mg/kg 주입); 및 (C) 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체(첫 주에는 90분에 걸쳐 IV 주입에 의해 약 30mg/kg의 개시 용량으로, 이후에는 60분에 걸쳐)의 용량을 받는 것이다.

다른 구현예에서, 투여되는 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체의 양은 각 용량에 대해 일정하다. 다른 구현예에서, 투여되는 항체의 양은 각 용량에 따라 다르다. 예를 들어, 항체의 유지(또는 후속) 용량은 처음에 투여되는 부하 용량보다 높거나 같을 수 있다. 다른 구현예에서, 항체의 유지 용량은 부하 용량보다 낮거나 같을 수 있다.

일 구현예에서, 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체는 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체 병용 요법의 적어도 하나의 사이클 이전에 단일 요법으로 투여된다.

VII. 결과

치료법에 대한 반응은 다음을 포함할 수 있다:

병리적 완전 관해(Pathologic complete response, pCR): 1차 전신 치료 후 유방 및 림프절에서의 침습성 암의 부재;

완전 관해(Complete Response, CR): 모든 대상 병변의 소멸. 짧은 축이 <10mm로 감소되는 (대상이든 비대상이든) 임의의 병리학적 림프절;

부분 관해(Partial Response, PR): 바탕선 지름 합계를 기준으로 하여 대상 병변 지름 합계의 적어도 30%의 감소;

병의 안정 상태(Stable Disease, SD): 연구 중의 최소 지름 합계를 기준으로 하여, 부분 관해에 적합한 충분한 수축도 없고, 진행성 질병에 적합한 충분한 증가도 없음; 또는

한편, 비 CR/비 PD는 하나 이상의 비대상 병변(들)의 지속 및/또는 정상 한계를 넘는 종양 마커 수준의 유지를 나타낸다.

진행성 질병(PD)은 연구 중의 최소 합계를 기준으로 하여(바탕선 합계가 연구 중의 최소값이라면 이는 바탕선 합계를 포함한다) 대상 병변의 지름 합계의 적어도 20% 증가를 나타낸다. 20%의 상대적인 증가 이외에도, 이러한 합계는 5mm의 절대적인 증가도 증명해야 한다. 하나 이상의 새로운 병변의 출현도 진행으로 간주된다;

예시적인 결과에서, 본 출원에 개시된 방법에 따라 치료된 환자는 유방암의 적어도 하나의 징후의 개선을 겪을 수 있다.

일 구현예에서, 그렇게 치료된 환자는 pCR, CR, PR, 또는 SD를 나타낸다.

다른 구현예에서, 그렇게 치료된 환자는 종양 수축 및/또는 성장 속도의 감소, 즉, 종양 성장의 억제를 경험한다. 다른 구현예에서, 원치 않는 세포 증식은 감소되거나 억제된다. 또 다른 구현예에서, 다음 중 하나 이상이 일어날 수 있다: 암 세포의 수가 감소될 수 있다; 종양 크기가 감소될 수 있다; 말초 기관으로의 암 세포 침투가 저해, 지연, 둔화, 또는 정지될 수 있다; 종양 전이가 둔화 또는 저해될 수 있다; 종양 성장이 저해될 수 있다; 종양 재발이 예방 또는 지연될 수 있다; 암과 관련된 하나 이상의 증상이 어느 정도 경감될 수 있다.

다른 구현예에서, 그러한 개선은 측정 가능한 종양 병변의 수량 및/또는 크기의 감소로 측정된다. 측정 가능한 병변은 CT 스캔(5mm 이하의 CT 스캔 슬라이스 두께)에 의해 >10mm, 임상 시험에 의한 10mm 캘리퍼 측정 또는 가슴 X선에 의한 >20mm로서 적어도 하나의 치수(최대 지름이 기록됨)로 정확하게 측정될 수 있는 것으로 정의된다. 비대상 병변의 크기, 예컨대, 병리적 림프절도 개선에 대해 측정할 수 있다. 일 구현예에서, 병변은 가슴 x선 또는 CT 또는 MRI 필름으로 측정할 수 있다.

다른 구현예에서, 세포학 또는 조직학이 치료법에 대한 반응성을 평가하는 데 이용될 수 있다. 측정 가능한 종양이 반응 또는 안정 상태의 질병 기준을 충족했을 때, 치료 중에 나타나거나 악화되는 임의의 유출물의 종양성 기원에 대한 세포학적 확인은 반응 또는 안정 상태의 질병(유출물은 치료의 부작용일 수 있다)과 진행성 질병 사이를 구분하는 것으로 간주될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 출원에 제공된 임의의 방법에 따른, 유효량의 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체 및, 라파티닙, 파클리탁셀 및 트라스투주맙의 조합 또는 도세탁셀과 트라스투주맙의 조합 중 어느 하나의 투여는 유방 종양 크기의 감소, 시간 경과에 따라 나타나는 전이성 병변 수의 감소, 완전 관해, 부분 관해, 병의 안정 상태, 전체 반응률의 증가, 또는 병리적 완전 관해로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치료적 효과를 가져온다. 일부 구현예에서, 제공된 치료방법은 라파티닙, 파클리탁셀 및 트라스투주맙의 조합 또는 도세탁셀과 트라스투주맙의 조합에 의해 달성되는 것보다 우수한, 비교할 만한 임상적 이득 비율(clinical benefit rate)을 가져온다(CBR = CR+ PR+ SD ≥ 6개월). 다른 구현예에서, 임상적 이득 비율의 개선은 MM-111 부재 하의 라파티닙, 파클리탁셀 및 트라스투주맙의 조합 또는 도세탁셀과 트라스투주맙의 조합과 비교했을 때, 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 이상이다.

VIII. 키트 및 단위 투여 형태

전술한 방법에 사용하도록 맞춰진 치료적으로 유효한 양으로 MM-111과 같은 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약학적 조성물을 포함하는 키트도 제공된다. 이러한 키트는 암 환자에게 조성물을 투여하기 위하여 전문가(예컨대, 의사, 간호사, 또는 환자)가 그 안에 함유된 조성물을 투여할 수 있게 하는 설명서, 예컨대, 투여 스케줄도 선택적으로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 이러한 키트는 파클리탁셀, 라파티닙, 도세탁셀, 및 트라스투주맙 중 하나 이상을 더 포함한다. 일 구현예에서, 이러한 키트는 20mM 히스티딘, 150mM 염화나트륨, pH 6.5 내에 25mg/ml의 농도로 MM-111을 10.1mL 함유하는 멸균, 1회용 바이알로 MM-111을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키트는 주사기를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키트는 저단백질 결합 0.22 마이크로미터 인라인 필터를 포함한다.

선택적으로, 이러한 키트는 위에 제공된 방법에 따라 단일 투여하기 위한 유효량의 항체(예컨대, MM-111)를 함유하는 단일 용량 약학적 조성물(들)의 복수의 포장물을 포함한다. 선택적으로, 약학적 조성물(들)을 투여하는 데 필요한 기구 또는 장치가 키트에 포함될 수 있다. 예를 들어, 키트는 위의 방법에서 투여용으로 표시된 mg/kg의 용량의 약 100배인 MM-111의 양을 함유하는 하나 이상의 사전 충전된 주사기를 제공할 수 있다. 선택적으로, 이러한 키트는 투여를 위한 원하는 단위 투여 형태(예컨대, 파클리탁셀, 라파티닙, 도세탁셀, 및/또는 트라스투주맙의 제조업체에 의해 배포되는 단위 투여 형태)로 파클리탁셀, 라파티닙, 도세탁셀, 및/또는 트라스투주맙 중 하나 이상을 더 포함할 수 있다.

다음의 실시예는 단지 예시적이며, 본 개시 내용을 읽으면 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게는 여러 변형 및 균등물이 명백해질 것이므로, 어떠한 방식으로든 본 개시 내용의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

실시예

인간 임상 시험 : 연구 계획

일 구현예에서, 인간 임상 시험 연구는 다음 치료 중 하나와 병용하는 추가 설계에 있어서의 MM-111의 개방 꼬리표, 멀티센터, 용량의 단계적 확대 연구이다: 시스플라틴, 카페시타빈, 및 트라스투주맙, 라파티닙 및 트라스투주맙, 파클리탁셀 및 트라스투주맙; 라파티닙, 파클리탁셀 및 트라스투주맙; 또는 도세탁셀 및 트라스투주맙. MM-111 및 병용 치료는 아래 실시예에 기술된 사이클로 투여될 것이다. 용량 제한 독성(dose limiting toxicity, DLT) 평가 및 용량 단계적 확대 결정이라는 목적을 위한 안전성 평가 기간은 하나의 완전한 사이클이 될 것이다(3주 사이클의 경우 21일, 4주 사이클의 경우 28일).

이전의 표준 치료법에 실패한 임의의 HER2+ 고형 종양 유형의 환자가 등록될 수 있다. 본 연구는 표준 3 + 3 설계이다. 아래 실시예 1에 기술된 요법(라파티닙, 트라스투주맙 및 파클리탁셀)의 경우, 개시 용량은 MM-111에 대해 20mg/kg이고, MM-111은 주당 1회 투여될 것이다. 아래 실시예 2에 기술된 요법(도세탁셀 및 트라스투주맙)의 경우, MM-111 개시 용량은 30mg/kg이고, MM-111은 3주마다 투여될 것이다. 사이클 중에 3명의 환자 중 1명에서 DLT가 관찰되면, 코호트는 6명의 환자로 확대될 것이다. 그 용량에서 제2의 DLT가 관찰되면, 이전 용량 단계가 최대 내량(maximum tolerable dose, MTD)으로 결정될 것이나, 중간 용량 단계가 평가될 수 있다. 제2의 DLT가 없는 경우라면, 투약은 각각의 병용 요법에 특정된 최고 용량 단계까지 다음 용량 단계의 MM-111 및 병용 요법으로 진행될 것이다. 환자가 최고 용량 단계에서 과잉 독성을 경험한다면, 환자는 더 낮은 용량의 MM-111을 받을 수 있다(예컨대, 20 ㅰ15mg/kg). 다른 치료와 병용하여 MM-111의 PK를 결정하기 위하여, 작용제를 함께 첫 번째로 투여하기 전과 후에 평가 스케줄에 언급된 대로 채혈할 것이다.

실시예 1 : 라파티닙, 파클리탁셀, 트라스투주맙 및 MM-111을 이용한 치료

라파티닙과 트라스투주맙은 개별적인 작용제와 비교할 때 상승 효과를 나타냄이 밝혀진 바 있다(Blackwell 등, 2010). 트라스투주맙과 파클리탁셀의 병용은 HER2-양성 유방암 환자에서 효과적인 요법이다. 최근 Baselga 등은 환자들을 세 개 군으로 무작위 추출하여 6주 동안, (1) 라파티닙 단독 1500mg 매일 경구로(N=154) 또는 (2) 트라스투주맙 부하 용량 4mg/kg 및 2mg/kg 유지(N=149) 또는 (3) 라파티닙(1000mg)과 트라스투주맙 병용(N=152)을 받도록 하는 신보조 연구 결과를 보고하였다. 그 후, 환자들은 추가로 12주 동안 주마다 파클리탁셀 80mg/m²과 병용하는 동일한 치료를 받았다. 이러한 III단계 연구(네오알토(NeoALTTO))의 1차 종말점은 병리학적 완전 관해율(pCR)이었다.

pCR 비율은 트라스투주맙을 단독으로 받은 군(149명의 환자 중 44명 [29.5%; 22.4-37.5])에서보다 라파티닙과 트라스투주맙을 받은 군(152명 환자 중 78명 [51.3%; 95% CI 43.1-59.5])에서 상당히 높았다(차이 21.1%, 9.1-34.2, p=0.0001). 라파티닙(154명 환자 중 38명 [24.7%, 18.1-32.3])과 트라스투주맙 군 사이의 pCR에는 상당한 차이가 없었다(차이 -4.8%, -17.6 내지 8.2, p=0.34). 주요 심장 기능 장애는 발생하지 않았다. 3등급 설사의 빈도는 트라스투주맙 단독(3 [2.0%])에서보다 라파티닙(36명 환자[23.4%]) 및 라파티닙 플러스 트라스투주맙(32 [21.1%])에서 높았다. 트라스투주맙 라파티닙 군의 경우, 이는 라파티닙의 용량을 750mg으로 감소시킨 프로토콜 보정으로 이어졌다. 마찬가지로, 3등급 간 효소 변화는 트라스투주맙 (11 [7.4%])에서보다 라파티닙(27 [17.5%]) 및 라파티닙 플러스 트라스투주맙(15 [9.9%])에서 빈번했다.

요약하자면, 라파티닙, 트라스투주맙 및 파클리탁셀 요법은 효과적이고, 내성이 합리적으로 좋았다. 전임상적으로 MM-111은 모든 세 가지 약물(라파티닙, 트라스투주맙, 파클리탁셀)에 대해 개별적인 제제로서, 그리고 병용하여, 가산적이다. 현재까지 이러한 병용과 서로 중복되는 독성에 대하여 어떠한 증거도 없었으며, (그리고 위의 네오알토(NeoALTTO) 데이터에 의해 입증되었고) 따라서 네 가지 약물 병용의 안전성 및 효능을 평가하는 데 대한 관심이 매우 높다.

치료 요법: 라파티닙, 파클리탁셀, 및 트라스투주맙 + MM 111

라파티닙 + 트라스투주맙 + 파클리탁셀 + MM-111에 대한 요법은 4주 치료 사이클을 따른다. 항암 치료법은 1) 라파티닙 2) 파클리탁셀 3) 트라스투주맙 및 4) MM-111의 순서로 투여될 것이다.

등록	라파티닙 (mg) ^a	파클리탁셀 (mg/m ² ) ^b	트라스투주맙 (mg/kg) ^c	MM-111 (mg/kg) ^d
-2	750	80	2	5
-1	750	80	2	10
1	750	80	2	20
2^e	1000	80	2	20

a. 선택된 음식을 섭취하는 시간 내에 매일 경구로 복용된 250mg 정제, 주입일에는 이 정제는 주입제가 제공되기 직전에 복용된다.

b. 파클리탁셀은 60분에 걸쳐 매주 IV 주입으로 80 mg/m²으로 투여된다. 주입제는 파클리탁셀 처방 정보 및 임의의 제도상 지침에 안내된 대로 제조된다. 파클리탁셀을 받는 모든 환자는 지역의 제도상 지침에 따라 사전에 약물을 투여 받는다.

c. 트라스투주맙의 제1 용량은 90분에 걸쳐 투여된 4mg/kg의 부하 용량이고, 이어서 IV 주입을 통해 30분에 걸쳐 2mg/kg으로 매주 투약된다.

d. MM-111의 제1 용량은 90분에 걸쳐 투여되고, 이어서 주입 관련된 반응 부재시 60분에 걸쳐 매주 투약된다.

e. 진행하는 용량 단계로부터 안전성 및 PK 데이터 평가를 기초로 하여 2단계가 등록될 수 있다.

파클리탁셀 투약은 먼저 사이클 1의 1일에 용량을 개시해야 한다. 주입제는 파클리탁셀 처방 정보에 안내된 대로 제조되어야 한다. 파클리탁셀을 받는 모든 환자는 지역의 제도상 지침에 따라 사전에 약물을 투여 받아야 한다. 또한, 치료 세부 사항 및 용량 변경의 경우, 현장은 그들의 제도상 지침도 참조해야 한다.

이러한 요법을 이용한 치료는 질병 진행, 허용 불가능한 독성, 또는 동의 철회 시까지 계속될 것이다. 그러나, 병용 내의 하나의 약물에 대해 독성이 분리된다면(예를 들어, 파클리탁셀 때문에 신경병증이 발달한다), 진행 시까지 나머지 작용제로 치료를 계속할 수 있다.

다음의 부작용(adverse event, AE)은 상대적으로 흔하며, 라파티닙과 트라스투주맙의 병용에서 예상된다. 병용과 관련된 3등급의 부작용은 설사(17%), 피로(11%), 및 발진(6%)을 포함한다. 다음의 부작용은 상대적으로 흔하며, 라파티닙, 트라스투주맙 및 파클리탁셀의 병용에서 예상된다: 주입 반응 및 혈액학적 독성.

이러한 병용의 경우, 관련성 기준이 적어도 '개연성 있음(probable)' 또는 '확실함(definite)' 또는 '알려지지 않음(unknown)'이라면, 그리고 질병 진행과 관련되지 않았다면, 다음의 부작용이 사이클 1 동안에 발생할 때 DLT로 간주될 것이다.

> 7일의 4등급 호중구 감소증, 또는 ≥ 38.5℃의 열에 의해 더욱 심해진 3등급 또는 4등급의 호중구 감소증(즉, 열성 호중구 감소증) 및/또는 기록된 심각한 감염에 의해 더욱 심해진 3등급 또는 4등급의 호중구 감소증

3등급 또는 4등급 혈소판 감소증 및/또는 > 7일의 빈혈증, 또는 출혈로 더욱 심해진 임의의 3등급 또는 4등급 혈소판 감소증;

3등급 또는 4등급 비혈액학적 독성, (지속기간 < 2주인 피로/무력증, 식욕 부진, 최적의 제토제 부재시의 오심/구토, 최적의 지사제 부재시의 설사, 알칼리 포스파타아제 변화, 또는 탈모증 제외).

MM-111과 관련된 3등급 또는 4등급의 주입 반응

2주를 초과하여 지속되는 3등급 또는 4등급의 발진

약물 관련 독성으로 인하여 치료의 제1 사이클에 걸친 계획된 MM-111 용량 4가지 전부를 전달할 수 없음

MM-111 투여가 직접적으로 원인이 되는 3등급 또는 4등급 주입 반응

다음은 용량 제한적이라 간주되지 않을 것이다:

파클리탁셀 투여로 인한 3등급 또는 4등급 주입 반응

아미노기 전달효소, 총 빌리루빈, 또는 알칼리 포스파타아제 수준의 3등급 상승

라파티닙과 트라스투주맙은 심장 기능 장애와도 관련이 있었다. 심장 기능 장애에 대한 DLT로는 NCI CTCAE 버전 4.0에 의해 > 2등급 이상인 임의의 심장 부전, 또는 기관의 LLN 아래로 떨어지는 임의의 LVEF 환자를 포함할 것이다.

환자는 1) 혈청 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × 정상 상한(upper limit of normal, ULN) 및 2) 아스파르트산 아미노기 전달효소(AST), 알라닌 아미노기 전달효소(ALT) 및 알칼리 포스파타아제 ≤ 2.5 x ULN(간 전이가 존재한다면 5 × ULN이 허용 가능함)에 의해 증명되는 적절한 간 기능을 나타내야 한다.

요법과 명백하게 관련되고, MM-111의 예상하지 못한 임의의 기타 독성은 사이클 1의 DLT 카테고리를 배정하기 전에 연구자, 의료 모니터 요원 및 후원자 사이에서 논의될 것이다. DLT를 경험하는 환자가 MM-111을 이용한 치료로부터 임상적 이익도 얻었다는 증거가 있다면, 연구자, 의료 모니터 요원 및 후원자는 그 사례의 세부 사항을 검토할 것이다. 계속된 치료가 환자의 최선의 이익이라는 것이 합치된 판단이라면, 그러한 환자는 다음의 더 낮은 용량 단계에서 연구를 계속할 수 있다.

실시예 2 : 도세탁셀 및 트라스투주맙 + MM-111을 이용한 치료

전임상적으로, 도세탁셀과 MM-111의 병용은 효능의 관점에서 가산적이다. ErbB3의 저해에 의해, 그러한 요법에 MM-111을 부가하는 것은 HER을 대상으로 하는 요법에 대한 저항성 및 종양 재성장을 방지할 수 있고, 이론적으로 효과적인 요법의 효능을 강화할 수 있다.

현재의 다중군 연구(multi-arm study)에서, MM-111은 매주 제공된 탁산(파클리탁셀)과 트라스투주맙과 병용되었으며, 현재까지 내성이 좋았다. 파클리탁셀, 트라스투주맙 및 MM-111의 임의의 서로 중복되는 독성에 대한 증거는 없다. 트라스투주맙과 병용하는 3주의 도세탁셀 요법과 트라스투주맙과 병용하는 매주 파클리탁셀은 모두 HER2 양성 유방암에 승인되고 있다(FDA; 헤르셉틴(HERCEPTIN®) [트라스투주맙] 미국 처방 정보(U.S. Package Insert) 2010). 그것은 궁극적으로는 도세탁셀, 트라스투주맙 및 MM-111을 포함하는 매 3주 요법을 개발하고자 하는 의도이다. 그러한 요법은 HER2 양성 질병에 이용되는 탁산과 트라스투주맙의 표준(매 3주) 병용에 MM-111이 부가될 때 MM-111의 역할을 평가하는 데 유용할 것이다.

도세탁셀, 트라스투주맙 및 퍼투주맙의 병용은 클레오파트라(CLEOPATRA) 연구(Baselga, New England Journal 2011) 보고서 이후 가능성 있는 승인을 검토 중에 있다. 그 연구에서, 이러한 병용은 도세탁셀과 트라스투주맙 단독과 비교할 때 전이성 HER2 양성 유방암 환자의 최전선 셋팅에서 무진행 생존을 6개월 개선시켰다. 이러한 3중 요법은 신보조 셋팅에서도 평가되었으며, 네오스피어(Neoshpere) 연구(Gianni et al, Lancet 2012)의 도세탁셀 및 트라스투주맙과 비교되었다. 삼중(퍼투주맙 및 트라스투주맙 플러스 도세탁셀)으로 치료된 환자는 트라스투주맙 플러스 도세탁셀을 받은 환자(29.0% [20.6-38.5]; p=0.0141)와 비교할 때 상당히 향상된 pCR을 나타냈다(45.8% [95% CI 36.1-55.7]). 퍼투주맙 플러스 도세탁셀을 받은 여성(24.0% [15.8-33.7])은, 퍼투주맙과 트라스투주맙을 받은 경우(16.8% [10.3-25.3])와 같이 pCR을 나타냈다. 이것이 승인된다면 HER2 양성 유방암 환자의 새로운 치료 기준이 될 가능성이 있다. MM-111의 3주 1회 요법은 위의 클레오파트라(CLEOPATRA) 연구에 기술된 퍼투주맙 기반 요법에 대해 기준을 정하는 데 유용하다.

치료 요법: 도세탁셀, 트라스투주맙 + MM-111

도세탁셀과 트라스투주맙과 MM-111을 이용한 치료 요법은 3주 치료 사이클을 따를 것이다. 항암 치료법은 1) 도세탁셀, 2) 트라스투주맙, 및 3) MM-111의 순서로 투여될 것이다.

단계	도세탁셀 (mg/m ² ) ^a	트라스투주맙 (mg/kg) ^b	MM-111 (mg/kg) ^c
-2	75	6	15
-1	75	6	20
1	75	6	30
2	75	6	40

a. 도세탁셀 투약은 먼저 사이클 1의 1일에 개시해야 하고, 3주마다 60분에 걸쳐 IV 주입제로 투여된다. 주입제는 도세탁셀 처방 정보 및 임의의 제도상 지침에 안내된 대로 제조되어야 한다. 도세탁셀을 받는 모든 환자는 지역의 제도상 지침에 따라 사전에 약물을 투여 받아야 한다.

b. 트라스투주맙의 제1 용량은 90분에 걸쳐 투여된 8mg/kg의 부하 용량이고, 이어서 IV 주입을 통해 60분에 걸쳐 6mg/kg으로 3주마다 투약된다.

c. MM-111의 제1 용량은 90분에 걸쳐 투여되고, 주입 관련된 반응 부재시 60분에 걸쳐 3주 투약이 이어진다.

최대 6회의 3주 도세탁셀 사이클이 투여될 것이다. 그것을 넘어서는, 질병 진행, 허용 불가능한 독성, 또는 동의 철회 시까지 도세탁셀을 이용한 치료를 계속할 것인지는 연구책임자의 재량에 달려 있다. MM-111 및 트라스투주맙을 이용한 치료는 질병 진행, 허용 불가능한 독성, 또는 동의 철회 시까지 계속될 것이다.

G-CSF의 예방적 사용은 연구 치료를 받는 동안 3등급 또는 4등급 호중구 감소증 또는 호중구 감소증 발열의 적어도 하나의 에피소드를 앓았던 환자에서만 허용될 것이다.

주입 반응, 체액 저류 및 혈액학적 독성은 도세탁셀의 경우 흔하다.

이러한 병용의 경우, 관련성 기준이 적어도 '개연성 있음' 또는 '확실함' 또는 '알려지지 않음'이라면, 그리고 질병 진행과 관련되지 않았다면, 다음의 부작용이 사이클 1 동안에 발생할 때 DLT로 간주될 것이다.

임의의 3등급 또는 4등급 비혈액학적 독성(지속기간 < 2주인 피로/무력증, 식욕 부진, 최적의 제토제 부재시의 오심/구토, 최적의 지사제 부재시의 설사, 알칼리 포스파타아제 변화, 또는 탈모증 제외).

심장 기능 장애에 대한 DLT로는 NCI CTCAE(버전 4.0)에 의해 ≥ 2등급인 임의의 심장 부전, 또는 기관의 LLN 아래로 떨어지는 임의의 LVEF 환자를 포함할 것이다.

다음은 용량 제한적이라 간주되지 않을 것이다:

도세탁셀 투여로 인한 3등급 또는 4등급 주입 반응

환자는 1) 정상 한계 내의 혈청 빌리루빈, 및 AST 및/또는 ALT< 1.5 X ULN 및 부수적으로 상승되는 경우, 알칼리 포스파타아제 < 2.5 X ULN에 의해 증명되는 적절한 간 기능을 나타내야 한다.

임의의 기타 독성은 사이클 1의 DLT 카테고리를 배정하기 전에 연구자, 의료 모니터 요원 및 후원자 사이에서 논의될 것이다. DLT를 경험하는 환자가 MM-111을 이용한 치료로부터 임상적 이익도 얻었다는 증거가 있다면, 연구자, 의료 모니터 요원 및 후원자는 그 사례의 세부 사항을 검토할 것이다. 계속된 치료가 환자의 최선의 이익이라는 것이 합치된 판단이라면, 그러한 환자는 다음의 더 낮은 용량 단계에서 연구를 계속할 수 있다.

도세탁셀과 트라스투주맙을 투여 받는 환자의 경우, 과립구 집락 자극인자(G-CSF)의 사용은 호중구 감소증 또는 호중구 감소증 발열 환자 치료에 허용되며, G-CSF의 예방적 사용은 이전의 세포독성 치료법과 함께 3등급 또는 4등급 호중구 감소증 또는 호중구 감소증 발열의 적어도 하나의 에피소드 이력이 있는 환자에서만 허용될 것이다.

실시예 3 :카페시타빈, 시스플라틴, 및 트라스투주맙 + MM-111을 이용한 치료

HER2-양성 암(예컨대, HER2 2+ or HER2 3+) 환자는 MM-111 병용 치료법으로 치료된다. 일 구현예에서, 이전에 치료되지 않은 HER2+ 전이성 위암 또는 GEJ 암 환자는 연구의 시스플라틴, 카페시타빈, 및 트라스투주맙 + MM-111군에 등록될 수 있다. 본 연구는 표준 3 + 3 설계이다. 일 구현예는, MM-111의 초기 용량이 10mg/kg이다. 일부 구현예에서, MM-111의 초기 용량은 5mg/ml이지만, 다른 구현예에서, MM-111은 예컨대, 약 500μg/mL 내지 약 5.0mg/mL의 초기 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 카페시타빈의 용량은 1000mg/m²으로부터 800mg/m²으로 감소된다.

항암 치료법은 1) 카페시타빈, 2) 시스플라틴, 3) 트라스투주맙, 및 4) MM-111의 순서로 투여되어야 한다.

단계	시스플라틴 (mg/m ² ) ^a	카페시타빈 (mg/m ² ) ^b	트라스투주맙 (mg/kg) ^c	MM-111 (mg/kg) ^d
-1	80	1000	6	5
1	80	1000	6	10
2	80	1000	6	20

a. 6 사이클 동안 3주마다 1일에 2시간에 걸쳐 IV 주입을 통해 제공됨. 시스플라틴을 받는 모든 환자는 처방 정보 및 임의의 지역 제도상 지침에 따라 사전에 약물을 투여 받아야 한다.

b. 21일(3주) 사이클의 14일 동안 하루 중 일정한 시간에 하루 2회 경구 투여됨.

c. 트라스투주맙의 제1 용량은 90분에 걸쳐 투여된 8mg/kg의 부하 용량이고, 이어서 3주마다 IV 주입을 통해 30~90분에 걸쳐 6mg/kg으로 투약된다.

실시예 4 : 라파티닙 +/- 트라스투주맙 + MM-111을 이용한 치료

이 요법은 4주 치료 사이클을 따른다. 항암 치료법은 1) 라파티닙, 2) 트라스투주맙, 및 3) MM-111의 순서로 투여되어야 한다.

단계	라파티닙 (mg) ^a	트라스투주맙 (mg/kg) ^b	MM-111 (mg/kg) ^c
-1	1000	2	5
1	1000	2	10
2	1000	2	20
3^d	1250	0	20
4^d,e	1500	0	20

a. 주입 기간 중에 병동에서 음식을 섭취하는 시간 내에 매일 경구로 복용된 250mg 정제.

b. 트라스투주맙의 제1 용량은 90분에 걸쳐 투여된 4mg/kg의 부하 용량이고, 이어서 IV 주입을 통해 30분에 걸쳐 2mg/kg으로 매주 투약된다.

c. MM-111의 제1 용량은 90분에 걸쳐 투여되고, 이어서 주입 관련된 반응 부재시 60분에 걸쳐 매주 투약된다.

d. 호르몬 수용체 양성인 환자는 연구책임자의 재량으로 매일 경구로 레트로졸 2.5mg을 받을 수 있다.

e. 4단계는 안전성에 대한 평가 및 -1~4단계의 PK 데이터를 기초로 하여 등록될 수 있다.

실시예 5 : MM -111의 아미노산 서열(서열목록 제1서열)

GTAPKLLIYDHTNRPAGVPDRFSGSKSGTSASLAISGFRSEDEADYYCASWDYTLSGWVFGGGTKLTVLG

실시예 6 : 파클리탁셀 + 트라스투주맙 + MM-111

HER2-양성 암(예컨대, HER2 2+ 또는 HER2 3+) 환자는 MM-111 병용 치료법으로 치료된다. 일 구현예에서, 전이성 또는 국소적으로 진행된 (절제 불가능한) HER2를 발현하는 말단 식도 암종, GE 접합부 암종 또는 위 암종을 앓고 있으며, 트라스투주맙과 함께 또는 트라스투주맙 없이 최전선의 플루오로피리미딘/백금으로 치료한 후에 진행된 환자가 치료된다. 일 구현예에서, 환자는 IHC에 의해 HER2 2+ 또는 HER2 3+이다. 일부 구현예에서, 환자는 HER2 2+이고 FISH 양성이다. 환자는 7 ± 2일마다 한 번씩 MM-111과 트라스투주맙 용량 투여와 함께 4주간의 치료 사이클을 따르는 요법으로 치료된다. 항암 치료법은 다음 순서로 IV 주입에 의해 투여될 것이다: 1) 파클리탁셀, 2) 트라스투주맙, 및 3) MM-111. 연구 약물은 요법의 각 성분 투여 사이에 임의의 시간 간격 없이 연속하여 투여되어야 한다. 파클리탁셀은 4주간의 치료 사이클 중 처음 3주 동안 투여되고, 파클리탁셀 치료법을 1주간 쉬도록 투여되어야 한다.

파클리탁셀은 약 60분에 걸쳐 IV 주입으로 투여된다. 주입제는 파클리탁셀 처방 정보에 안내된 대로 그리고 임의의 제도상 지침을 준수하여 준비되어야 한다. 파클리탁셀과 트라스투주맙을 받는 모든 환자는 지역의 제도상 지침에 따라 사전에 약물을 투여 받는다.

트라스투주맙의 제1 용량은 약 90분에 걸쳐 투여된 약 4mg/kg의 부하 용량이고, 이어서 IV 주입을 통해 약 30분에 걸쳐 약 2mg/kg으로 매주 투약된다.

MM-111의 제1 용량은 약 90분에 걸쳐 투여되고, 이어서 주입 관련 반응 부재시 약 60분에 걸쳐 매주 투약된다.

단계	파클리탁셀 (mg/m ² ) ^a	트라스투주맙 (mg/kg) ^b	MM-111 (mg/kg) ^c
-1	80	2	5
1	80	2	10
2	80	2	20

a. 파클리탁셀은 60분에 걸쳐 IV 주입으로 투여된다. 주입제는 파클리탁셀 처방 정보 및 임의의 제도상 지침에 안내된 대로 제조되어야 한다. 파클리탁셀을 받는 모든 환자는 지역의 제도상 지침에 따라 사전에 약물을 투여 받아야 한다.

b. 트라스투주맙의 제1 용량은 90분에 걸쳐 투여된 4mg/kg의 부하 용량이고, 이어서 IV 주입을 통해 60분에 걸쳐 2mg/kg으로 매주 투약된다.

c. MM-111의 제1 용량은 90분에 걸쳐 투여되고, 주입 관련 반응 부재시 60분에 걸쳐 매주 투약된다.

실시예 7 : 파클리탁셀 + MM-111

HER2-양성 암(예컨대, HER2 2+ 또는 HER2 3+) 환자는 MM-111 병용 치료법으로 치료된다. 일 구현예에서, 전이성 또는 국소적으로 진행된 (절제 불가능한) HER2를 발현하는 말단 식도 암종, GE 접합부 암종 또는 위 암종을 앓고 있으며, 트라스투주맙과 함께 또는 트라스투주맙 없이 최전선의 플루오로피리미딘/백금으로 치료한 후에 진행된 환자가 치료된다. 일 구현예에서, 환자는 IHC에 의해 HER2 2+ 또는 HER2 3+이다. 일부 구현예에서, 환자는 HER2 2+이고 FISH 음성이다. 이러한 환자는 7 ± 2일마다 한 번씩 MM-111의 용량 투여와 함께 4주간의 치료 사이클을 따르는 요법으로 치료된다. 항암 치료법은 다음 순서로 IV 주입에 의해 투여된다: 1) 파클리탁셀 및 2) MM-111. 연구 약물은 요법의 각 성분 투여 사이에 임의의 시간 간격 없이 연속하여 투여된다.

파클리탁셀은 4주간의 치료 사이클 중 처음 3주 동안 투여되고, 파클리탁셀 치료법을 1주간 쉬도록 투여된다. 파클리탁셀은 약 60분에 걸쳐 IV 주입으로 투여된다. 주입제는 파클리탁셀 처방 정보에 안내된 대로 그리고 임의의 제도상 지침을 준수하여 준비되어야 한다. 파클리탁셀을 받는 모든 환자는 지역의 제도상 지침에 따라 사전에 약물을 투여 받아야 한다.

MM-111의 제1 용량은 약 90분에 걸쳐 투여되고, 주입 관련 반응 부재시 약 60분에 걸쳐 매주 투약된다.

투약 계획

	파클리탁셀 ( mg /m ² )	MM-111 (mg/kg)
용량	80	20

파클리탁셀은 60분에 걸쳐 IV 주입으로 투여된다. 주입제는 파클리탁셀 처방 정보에 안내된 대로 그리고 임의의 제도상 지침을 준수하여 제조된다. 파클리탁셀을 받는 모든 환자는 지역의 제도상 지침에 따라 사전에 약물을 투여 받아야 한다.

MM-111의 제1 용량은 90분에 걸쳐 투여되고, 주입 관련 반응 부재시 60분에 걸쳐 매주 투약된다.

실시예 8 : 유지 투약

다른 구현예에서, 임의의 이전 실시예의 치료 요법 후에, 화학요법을 적어도 6 사이클을 받았고, 병이 안정 상태 이상을 나타내는 환자는 유지 요법을 받게 될 것이다. 환자는 화학요법 완료일로부터 28일 이내에 유지 치료를 진행할 것이다. HER2 IHC-양성 환자는 트라스투주맙 단독 또는 트라스투주맙과 이중특이적 항-HER2, 항-HER3 항체 병용의 유지 용량을 받게 될 것이다.

당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 단지 통상적인 실험을 이용하여 본 출원에 기술된 특정 구현예의 여러 균등물을 확인하고 실시할 수 있음을 인식할 것이고, 할 수 있다. 그러한 균등물은 다음의 특허청구범위에 의해 포함되도록 하였다. 종속 청구항에 개시된 구현예의 임의의 조합은 본 개시의 범위 내에 있다.

본 출원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 출판물은 전체가 참조로써 본 출원에 통합된다.

<110> MERRIMACK PHARMACEUTICALS, INC. <120> DOSAGE AND ADMINISTRATION OF BISPECIFIC SCFV CONJUGATES IN COMBINATION WITH ANTI-CANCER THERAPEUTICS <130> PI140019 <150> US 61/645,892 <151> 2012-05-11 <150> US 61/701,184 <151> 2012-09-14 <150> US 61/726,906 <151> 2012-11-15 <160> 1 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 1095 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> An exemplary bispecific anti-ErbB2/anti-ErbB3 antibody <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Asn Arg Asp Gly Ser Ala Ser Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Val Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala 130 135 140 Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly 145 150 155 160 Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Asp Arg 180 185 190 Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr 195 200 205 Ala Ser Leu Ile Ile Ser Gly Leu Gln Ala Asp Asp Glu Ala Asp Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ser Ser Tyr Gly Ser Ser Ser Thr His Val Ile Phe Gly Gly 225 230 235 240 Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ala Ala Ser Asp Ala His Lys Ser 245 250 255 Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala 260 265 270 Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Ser Pro Phe Glu 275 280 285 Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys 290 295 300 Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu 305 310 315 320 Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly 325 330 335 Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys 340 345 350 Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg 355 360 365 Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr 370 375 380 Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe 385 390 395 400 Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe 405 410 415 Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys 420 425 430 Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg 435 440 445 Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala 450 455 460 Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala 465 470 475 480 Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Thr Glu Cys 485 490 495 Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala 500 505 510 Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu 515 520 525 Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val 530 535 540 Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe 545 550 555 560 Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val 565 570 575 Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His Pro Asp Tyr 580 585 590 Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu Thr Thr Leu 595 600 605 Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr Ala Lys Val 610 615 620 Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys 625 630 635 640 Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn 645 650 655 Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val Ser Thr Pro 660 665 670 Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys 675 680 685 Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu 690 695 700 Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val 705 710 715 720 Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg 725 730 735 Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu 740 745 750 Phe Gln Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser 755 760 765 Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val 770 775 780 Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp 785 790 795 800 Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu 805 810 815 Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser Gln Ala 820 825 830 Ala Leu Gly Leu Ala Ala Ala Leu Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly 835 840 845 Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly 850 855 860 Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met 865 870 875 880 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Met Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser 885 890 895 Asp Thr Lys Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Val 900 905 910 Asp Lys Ser Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Pro 915 920 925 Ser Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg His Asp Val Gly Tyr Cys 930 935 940 Thr Asp Arg Thr Cys Ala Lys Trp Pro Glu Trp Leu Gly Val Trp Gly 945 950 955 960 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly 965 970 975 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro 980 985 990 Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly 995 1000 1005 Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu 1010 1015 1020 Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp His Thr Asn Arg Pro 1025 1030 1035 1040 Ala Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala 1045 1050 1055 Ser Leu Ala Ile Ser Gly Phe Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr 1060 1065 1070 Cys Ala Ser Trp Asp Tyr Thr Leu Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly 1075 1080 1085 Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 1090 1095

Claims

인간 환자의 암 치료를 위한 방법으로서, 유효량의 (a) 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체, 및
(b) 라파티닙,
(c) 파클리탁셀인 탁산, 및
(d) 트라스투주맙
중 하나 이상을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때, 치료는 제1 투여 사이클과 적어도 하나의 후속 투여 사이클을 포함하고, 이때, 각 투여 사이클은 4주간에 걸쳐 이어지며, 이때:
제1 사이클의 각 4주 동안,
(a)는 1주당 적어도 5mg/kg의 용량으로 투여되고,
(b)는 1일당 적어도 750mg의 용량으로 투여되고,
(c)는 1주당 적어도 80mg/m²의 용량으로 투여되고,
(d)는 1주당 적어도 2mg/kg으로 투여되며,
각 후속 사이클의 각 4주 동안,
(a)는 1주당 약 5, 약 10, 약 20, 약 30, 또는 약 50mg/kg의 용량으로 투여되고,
(b)는 1일당 약 750 또는 약 1000mg의 용량으로 투여되고,
(c)는 1주당 약 80mg/m²의 용량으로 투여되고,
(d)는 1주당 약 2mg/kg의 용량으로 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 적어도 초기 투약에서, 제1 투여 사이클 동안, (a), (b), (c) 및 (d) 중 하나 이상은 각각의 후속 사이클에서 투여되는 (a), (b), (c) 및 (d) 중 하나 이상의 상응하는 용량보다 큰 부하 용량으로 투여되는 방법.
인간 환자의 암 치료를 위한 방법으로서, 유효량의 (a) 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체, (e) 도세탁셀인 탁산 및 (d) 트라스투주맙을 환자에 투여하는 단계를 포함하며, 이때, 치료는 제1 투여 사이클 및 적어도 하나의 후속 투여 사이클을 포함하고, 이때, 각 사이클은 3주의 기간이며, 이때:
제1 사이클 중 한 번은:
(a)는 적어도 15mg/kg의 용량으로 투여되고,
(d)는 적어도 6mg/kg의 용량으로 투여되고,
(e)는 적어도 75mg/m²의 용량으로 투여되고,
각 후속 사이클 중 한 번은:
(a)는 약 15, 약 20, 또는 약 40mg/kg의 용량으로 투여되고,
(d)는 약 6mg/kg의 용량으로 투여되고,
(e)는 약 75mg/m²의 용량으로 투여되는 방법.
제3항에 있어서, 제1 사이클에서, (a), (d), 및 (e) 중 하나 이상은 각각의 후속 사이클에서 투여되는 (a), (d), 및 (e) 중 하나 이상의 상응하는 용량보다 큰 부하 용량으로 투여되는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, (a)는 서열목록 제1서열에 기재된 아미노산 서열을 가지고 있는 폴리펩티드를 포함하는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각 사이클의 각 주 동안 투여 순서는 (b)가 첫 번째, (c)가 두 번째, (d)가 세 번째, 그리고 (a)가 네 번째로 투여되는 것인 방법.
제4항 또는 제5항에 있어서, 각 3주 사이클 동안, 투여 순서는 (e)가 첫 번째, (d)가 두 번째, 그리고 (a)가 세 번째로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 탁산 투여 전에 적어도 1회 용량의, 탁산 과민증을 예방하는 작용제로 사전 치료되는 방법.
제8항에 있어서, 과민증을 예방하는 작용제의 적어도 1회 용량은 덱사메타손 20mg 용량 2회분; 디펜히드라민 50mg의 1회 용량; 시메티딘 300mg의 1회 용량; 또는 라니티딘 50mg의 1회 용량인 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 적어도 4 사이클을 포함하는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 종양 크기의 감소, 시간 경과에 따른 전이성 병변 수의 감소, 완전 관해, 부분 관해, 병의 안정 상태(stable disease), 전체 반응률의 증가, 전체 생존의 증가, 및 무진행 생존의 증가로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치료적 효과를 가져오는 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 추가적으로 G-CSF로 치료되는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 고형 종양인 것인 방법.
제13항에 있어서, 종양은 HER2-FISH 양성 종양인 것인 방법.
제13항에 있어서, 종양은 HER2 2+ 종양인 것인 방법.
제13항에 있어서, 종양은 HER2 3+ 종양인 것인 방법.
제13항에 있어서, 종양은 HER2 2+, HER2 FISH-음성 종양인 것인 방법.
제13항에 있어서, 암은 유방암, 식도암, 위암, 위-식도 접합부 암, 방광암, 난소암, 자궁내막암, 결장직장암 또는 비 소세포 폐암인 것인 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 적어도 6회의 치료 사이클을 받았고, 유지 용량의 트라스투주맙, 및 선택적으로 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체가 환자에게 투여되는 방법.
유효량의 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체, 및 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 방법에 따라 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체를 이용하기 위한 설명서를 포함하는 용기.
제20항에 있어서, 적어도 250mg의 이중특이적인 항체를 포함하는 용기.
제20항 또는 제21항에 있어서, 도세탁셀, 라파티닙, 파클리탁셀, 및 트라스투주맙 중 하나 이상을 유효량으로 더 포함하는 용기.
인간 환자의 암을 치료하는 데 이용하기 위한 조합물로서, 임상적으로 증명된 안전하고 효과적인 양의 (a) 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체, (b) 라파티닙, (c) 파클리탁셀 및 (d) 트라스투주맙을 포함하는 조합물.
인간 환자의 암을 치료하는 데 이용하기 위한 조합물로서, 임상적으로 증명된 안전하고 효과적인 양의 (a) 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체, (e) 도세탁셀 및 (d) 트라스투주맙을 포함하는 조합물.
적어도 하나의 사이클에서 라파티닙, 파클리탁셀인 탁산, 및 트라스투주맙의 공동 투여를 위한 항체로서, 이때, 사이클은 4주의 기간이고, 각 사이클의 각 4주 동안 항체는 약 5, 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 또는 약 50mg/kg의 주간 개시 용량으로 투여되고, 라파티닙은 약 750 또는 약 1000mg의 1일 용량으로 투여되고, 파클리탁셀은 약 80mg/m²의 1주일 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 약 2mg/kg의 1주일 용량으로 투여되고, 이때, SEQ ID NO:1에 기재된 아미노산 서열을 가지고 있는 폴리펩티드를 포함하는 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체인 항체.
적어도 하나의 사이클에서 도세탁셀 및 트라스투주맙의 공동 투여를 위한 항체로서, 이때, 사이클은 3주의 기간이고, 각 사이클 동안 1회, 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체가 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 또는 약 50mg/kg의 용량으로 투여되고, 도세탁셀은 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 약 6mg/kg의 용량으로 투여되며, 이때, SEQ ID NO:1에 기재된 아미노산 서열을 가지고 있는 폴리펩티드를 포함하는 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체인 항체.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체는 저단백질 결합 0.22 마이크로미터 인라인 필터를 이용하여 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 코르티코스테로이드, 디펜히드라민, 및 H2 길항제 중 하나 이상으로 사전 치료되는 것인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 부하 용량의 이중특이적 항-ErbB2/항-ErbB3 항체가 사이클 1 동안 투여되는 방법.
제29항에 있어서, 부하 용량은 25mg/kg인 것인 방법.