CN103533961B - 以表皮生长因子受体为靶向的治疗癌症的组合方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗癌症患者的方法，所述癌症由人类表皮生长因子受体(HER/人类EGFR)的失调所导致，其中根据基于平均每日剂量范围为10至50mg的连续给药方案给药不可逆酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，并根据平均每周静脉剂量范围为50至500mg/m2且每周重复三次、两次或一次，或每两周重复一次，或每三周重复一次或至少每月重复一次的给药方案共同给药所述单克隆抗体至有此需要的患者。

Description

以表皮生长因子受体为靶向的治疗癌症的组合方法
本发明涉及治疗癌症患者的方法，所述癌症由人类表皮生长因子受体(HER/人类EGFR)的失调所导致，例如但不限于非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、乳腺癌、食管癌、胃癌、肾癌、子宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、肝细胞癌、恶性胶质瘤、前列腺癌和结肠直肠癌(CRC)，该方法包括向需要此治疗的患者给予不可逆酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和靶向人类EGFR的单克隆抗体(mAB)的灵活有效的联合给药方案，其中在这个方法中，所述TKI根据基于平均每日剂量范围为10至50mg的连续给药方案进行给药，并且所述单克隆抗体根据平均每周静脉剂量范围为50至500mg/m2且每周重复三次、两次或一次，或每两周重复一次，或每三周重复一次或至少每月重复一次的给药方案共同给药。本发明所述的治疗方法包括对未经TKI治疗过的患者(TKI-naivepatients)的治疗，以及对用EGFRTKI预先治疗的患者的治疗，尤其是那些对可逆或不可逆TKI治疗具有先天性或获得性抗性的患者，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其盐，EKB-569(培利替尼)、HKI-272(来那替尼)、HKI-357、拉帕替尼、CI-1033(卡奈替尼)、WZ3146、WZ4002、WZ8040(所述三个WZ化合物的结构公开于WenjunZhou等:Novelmutant-selectiveEGFRkinaseinhibitorsagainstEGFRT790M，inNature2009，Vol.462，1070-1074)、埃克替尼、BIBW2992或PF-00299804(达克替尼)。此外本发明所述治疗方法包括对(可逆的或不可逆的)TKI治疗克服先天性或获得性抗性并阻止或延迟获得性抗性。
本发明的其它方面是药物组合物和药物试剂盒，其中包括所述TKI与所述单克隆抗体共同给药的说明书，其指示将不可逆TKI与靶向的单克隆抗体共同给药以阻止配体结合于EGFR；还涉及不可逆TKI在药物组合物的制备中的用途，所述药物组合物包含有效量的不可逆TKI，以及用于指示与单克隆抗体共同给药的说明书。
发明背景
EGFR表达在多种恶性实体瘤中，包括非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、恶性胶质瘤和结肠直肠癌，并且已知EGFR活性的异常或失调促进多数肿瘤生成过程。肺癌在工业化国家是癌症死亡的主要原因。源于肺部的癌症分为两个主要类型，非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其根据在显微镜下的细胞形态决定。通常，与小细胞肺癌相比，非小细胞肺癌(鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌)扩散到其它器官更慢。大约75%的肺癌病例属于非小细胞肺癌(例如，腺癌)，其余25%是小细胞肺癌。对于癌症晚期患者，化学疗法提供了合适的生存益处，但是却有着显著毒性的代价，因此强调需要对引起肿瘤生长的关键性遗传损伤具有明确靶向的治疗药物(SchillerJH等，NEnglJMed，346:92-98，2002)。
导致EGFR过度表达(上调)或过度活性的突变与许多癌症相关，包括肺癌、肛门癌和多形性成胶质细胞瘤。EGFR或其家族成员的突变、扩增或错误调节与约30%的上皮癌有关。因此，已在几种类型的癌症中鉴定了EGFR的突变，并研发了针对EGFR的抗癌治疗，其中使用两种方法：(1)靶向的单克隆抗体(mAB)，其阻止配体结合到EGFR，和(2)小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其阻止了受体的细胞内催化活性。皮肤毒性(其特征在于疹或粉刺样症状)以及不同程度的腹泻是EGFR靶向治疗最普遍的不良事件(ExpertOpin.Investig.Drugs(2009)18(3),293-300)。
人类/小鼠嵌合型IgG1mAB西妥昔单抗下调EGFR信号并且随后抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡并减少血管发生。西妥昔单抗与化学疗法相结合已被卫生部门批准用于治疗转移性结肠直肠癌以及治疗局部晚期和转移性头颈癌。在预先经EGFRTKI治疗的晚期非小细胞肺癌患者中也已证明了西妥昔单抗作为单一药物几乎没有临床活性(NealJW,HeistRS,FidiasP,TemelJS,HubermanM,MarcouxJP,MuzikanskyA,LynchTJ,SequistLV；JThoracOncol.2010Nov；5(11):1855-8:Cetuximabmonotherapyinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancerafterpriorepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitortherapy)。帕尼单抗()是针对EGFR的人类IgG2单克隆抗体并且被批准治疗转移性结肠直肠癌。在临床上已研发其它的单克隆抗体扎鲁木单抗，尼妥珠单抗，马妥珠单抗和Necitumumab。
第一代小分子HERTKI包括吉非替尼()和厄洛替尼()，两者都可逆地结合到所述EGFR。吉非替尼适用于全线治疗携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌，并且厄洛替尼适用于在先前的化学疗法之后治疗晚期非小细胞肺癌，但正在研发EGFR突变阳性非小细胞肺癌的全线治疗。这些新的药物直接针对所述EGFR。基于组织中是否检测显示突变，已将患者分为EGFR阳性(EGFR+)和阴性(EGFR-)患者。EGFR阳性患者的肿瘤在与药物敏感性相关的外显子19和21上携带EGFR突变(即，G719X、外显子19缺失、L858R、L861Q)，显示高达60%的响应率，其超过常规化学疗法的响应率。
第二代小分子TKI已被设计为不可逆EGFR抑制剂，其不可逆地结合至EGFR，优选结合至EGFR的半胱氨酸773。非限制性实例包括公开于以下的化合物：美国专利No.6,002,008、US7,019,012、US6,251,912、WO02/50043、WO2004/074263、WO2005/037824、WO2008150118(尤其是实施例36的化合物，1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，或与酸性添加剂形成的盐，如WO2011155793中所公开)、EKB-569(培利替尼)、HKI-272(来那替尼)、HKI-357、CI-1033(卡奈替尼)、WZ3146、WZ4002、WZ8040(所述三个WZ化合物的结构公开于WenjunZhou等:Novelmutant-selectiveEGFRkinaseinhibitorsagainstEGFRT790M，inNature2009,Vol.462,1070-1074)、BIBW2992或PF-00299804。BIBW2992(阿伐替尼)和PF-00299804(达克替尼)在治疗非小细胞肺癌的最新临床进展中均为最先进的第二代小分子TKI。
更特别是BIBW2992，在本文用其INN名称阿伐替尼表示，其为化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉,
优选用作马来酸盐BIBW2992:马来酸=1:2:
BIBW2992为erbb1受体(EGFR)与erbB2(Her2/neu)和erbB4(Her4)受体酪氨酸激酶的强效不可逆且选择性双重抑制剂，其可通过口服给药。此外，BIBW2992被设计成共价结合到EGFR和HER2，从而不可逆地使其结合的受体分子失活。这个化合物、其盐例如马来酸氢盐、它们的制备以及包括BIBW2992或其盐的药物制剂、用BIBW2992和包含BIBW2992的组合治疗的适应症公开于WO02/50043、WO2005/037824、WO2007/054550、WO2007/054551、WO2008034776和WO2009147238中。
PF-00299804是一种口服的不可逆泛HERTKI，更具体为HER1、2和4酪氨酸激酶抑制剂。在临床前研究中，PF-00299804显示了在野生型和突变体EGFR(包括对目前可用的EGFR抑制剂，例如厄洛替尼和吉非替尼具有抗性的非小细胞肺癌)中抑制信号传导。临床前的发现表明PF-00299804针对具有EGFR或ERB-B2突变的非小细胞肺癌以及携带EGFRT790M突变的非小细胞肺癌(其对吉非替尼和厄洛替尼产生抗性)可能是临床有效的(ExpertOpin.Investig.Drugs(2010)19(12):1503-1514)。
PF-00299804(达克替尼)为化合物N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-3-哌啶-1-基-丙烯酰胺，其公开于WO2005107758(实施例2和3)中，结构如下所示：
EKB-569(培利替尼)、HKI-272(来那替尼)、HKI-357和CI-1033的特性是公知的，例如ExpertOpin.Investig.Drugs2009,18(3),293-301给予了综述。EKB-569治疗非小细胞肺癌的研发已经中断了若干年。其它的报告显示HKI-272仅在超药理的浓度下可以克服T790M介导的抗性(N.Godin-Heymann等,TheT790M“gatekeeper”mutationinEGFRmediatesresistancetolowconcentrationsofanirreversibleEGFRinhibitor.Mol.CancerTher.7,2008:874–879)。值得注意的是，HKI-272治疗非小细胞肺癌的研发在II期试验后被中断，该II期试验表明所述化合物在先前对TKI有益的患者和在未经TKI治疗过的患者中具有低活性，有可能是因为腹泻加强剂量限制所引起的生物利用度不足(L.V.Sequist等,J.Clin.Onc.28(18),2010,3076-3083)。相比HKI-272令人鼓舞的临床前结果和高效性，这些并没有转化成临床收益，显示了在这一领域低水平的可预见性。
除了在EGFR突变的非小细胞肺癌患者中产生初始应答之外，在约为12个月的中位数时间之后发展成获得性抗性。针对获得性抗性公认的定义包括：在预先用单一药物EGFR-TKI(例如，吉非替尼或厄洛替尼)进行治疗的患者中满足下述一点或两点：肿瘤中携带与药物敏感性相关的EGFR突变(即，G719X、外显子19缺失、L858R、L861Q)或用EGFR-TKI治疗得到客观临床效益；疾病系统性进展应用本领域已知的RECIST标准，而用靶向EGFR进行的治疗至少需要24周的连续治疗。
在实体瘤中的响应评估标准(RECIST)公开于P.Therasse等,JNatlCancerInst2000,92,205-216；在J.Clin.Oncol.Vol24,No.20,2006,pp3245-3251；或EisenhauerEA,TherasseP,BogaertsJ,SchwartzLH,SargentD,FordR等，Newresponseevaluationcriteriainsolidtumours:revisedRECISTguideline(version1.1),EurJCancer2009；45:228-247中。肿瘤进展的监测，可根据比较治疗开始后时间点间的肿瘤状态或通过比较治疗开始后的时间点与治疗开始前的时间点之间的肿瘤状态来决定。在治疗期间，可以以可视的方式监测肿瘤进展，例如通过放射照相术，例如X光、CT扫描或本领域技术人员已知的其它监测方法(包括癌症的跳动)或监测肿瘤生物标记水平的方法。
除了原发性EGFR突变(与厄洛替尼和吉非替尼敏感性相关)，接近一半的具有获得性EGFR-TKI抗性的患者在酪氨酸ATP结合口袋中有继发性EGFR突变(T790M)，其可改变受体对ATP的亲和力。这些继发性突变使得所述癌症细胞通过突变的EGFR继续传导信号，表明对EGFR-TKI的获得性抗性、肿瘤生长和增殖的患者的比例仍然依赖于EGFR。
MET致癌基因的存在已被报道作为抗性的第二来源(JackmanD,PaoW,RielyGJ,EngelmanJA,KrisMG,JannePA等，Clinicaldefinitionofacquiredresistancetoepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitorsinnon-small-celllungcancer，JClinOncol2010；28:357–60)。
截至2010年，对可接受的克服或阻止抗性的方法尚未达成临床共识，在这个方面也没有对具体药物或药物组合的官方批准。
本领域对于满意地治疗癌症存在显著的医学需求，特别是上皮细胞癌例如肺癌、卵巢癌、乳房癌、脑癌、结肠癌和前列腺癌，需要兼有EGFR靶向治疗和克服患者癌症显示的非应答性这两种的好处。因此，本发明问题的关键是针对患有上皮细胞癌的患者建立改进的治疗，其特征在于提高疗效和改善耐受性或使耐受性至少可接受，包括以下患者人群：
(a)未经TKI治疗过的癌症患者，其中所述改进包括阻止或延迟对TKI治疗的抗性，
(b)患者，其肿瘤表达野生型EGFR(在前文中描述为EGFR-)，
(c)患者，其肿瘤表达EGFR的突变形式(在前文中描述为EGFR+)，
(d)患者，其先前已用EGFR抑制剂治疗，所述EGFR抑制剂例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它，其中所述改进包括克服对EGFR抑制剂的先天性或获得性抗性，
(e)患者，其对TKI治疗具有获得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它，其中所述改进包括克服对TKI治疗的抗性，
(g)患者人群，其具有由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M+)，其中所述改进包括阻止/克服对TKI治疗的抗性，和
(h)患者人群，其具有非由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M-)，例如由其它机理所导致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所导致，其中所述改进包括阻止/克服对TKI治疗的抗性。
对吉非替尼或厄洛替尼具有获得性抗性的非小细胞肺癌患者，其治疗选择的改进遵循以下概念：通过组合TKI和抗EGFR单克隆抗体使得总受体被阻断。这在S.Ramalingam等,JournalofThoracicOncologyVol.3,Number3,March2008,258-265中进行了总结。所提出的假设为通过所述组合可能同步垂直抑制EGFR并提高对下游活性的阻断。单独暴露在任一类抑制剂之后，残余EGFR活性可能让癌症细胞仍保持活性，但是同时发生的双重抑制可导致细胞凋亡。异种移植模型的结果支持这一假说：当使用西妥昔单抗与厄洛替尼或吉非替尼的组合进行给药时，与任一种药物的单一治疗相比，已观察出协同作用。西妥昔单抗已被证明在细胞表面下调EGFR，有可能提高对TKI的敏感性。结论就是：西妥昔单抗和厄洛替尼的组合似乎是以激活体外细胞凋亡的方式产生协同作用，并且在体内导致了额外的肿瘤生长抑制。
然而，问题是这些原始的结果是否可以转化成临床收益。S.Ramalingam等报道了I期研究结果，其中当使用西妥昔单抗和吉非替尼组合给药至先前已用基于铂的化学疗法进行治疗的晚期/转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者时，确定了最佳剂量。先前已用基于铂的化学疗法治疗的晚期/转移性非小细胞肺癌患者接受每周递增剂量的西妥昔单抗(100、200和250mg/m2，静脉给药)和固定剂量的吉非替尼(250mg/d，口服给药)直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。报告的结果显示，西妥昔单抗和吉非替尼的组合可以安全地进行给药，但是只在晚期/转移性非小细胞肺癌中具有适度的活性。
Y.Y.Janjigian等,ClinCancerRes2011,17:2521-2527，报告关于西妥昔单抗和厄洛替尼的I/II期试验，其招募19位对厄洛替尼具有获得性抗性的肺腺癌患者。对患有肺腺癌且临床定义为对厄洛替尼具有获得性抗性的患者每日给药厄洛替尼100mg进行治疗，同时按照三个递增的剂量组(250mg/m2、375mg/m2和500mg/m2)每两周给药西妥昔单抗。然后在两阶段试验评估II期推荐剂量，以及客观应答率的最初终点。确定的推荐的II期剂量是西妥昔单抗500mg/m2每两周和厄洛替尼100mg每日。在这一剂量和方案下，没有观察到任何放射影像学响应。事实上，使用西妥昔单抗500mg/m2每两周和厄洛替尼100mg每日组合抑制EGFR，在对厄洛替尼具有获得性抗性的患者中没有显著活性。在II期部分实验中发生了严重的耐受性问题。通常2、3和4级毒性为疹(13个患者，68%)、疲劳(12个患者，63%)和低镁血症(14个患者，74%)。31%(19个患者中的6个)由于不能忍受的疹停止治疗。
S.Ramalingam等和Y.Y.Janjigian等两篇文献均报道了西妥昔单抗和可逆的(第一代)TKI的组合所得的临床结果。相反地，L.Regales等,J.Clin.Invest.119(10),2009:3000-3010，报道了用不可逆的(第二代)TKIBIBW2992在转基因小鼠肺肿瘤模型获得的结果，该模型发展由EGFRL858R(对厄洛替尼敏感)、EGFRT790M(对厄洛替尼有抗性)或EGFRL858R+T790M(对厄洛替尼有抗性)导致的肺腺癌，其目的是为了评估克服最普遍的EGFRTKI抗性突变(T790M)的策略。在研究中提到的其它药物是HKI-272(来那替尼)和PF-00299804，但是没有报道结果。其背后的理论是由其他人公开的临床前研究(E.L.Kwak,等，IrreversibleinhibitorsoftheEGFreceptormaycircumventacquiredresistancetogefitinib，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2005,102:7665–7670；T.A.Carter等，Inhibitionofdrug-resistantmutantsofABL,KITandEGFreceptorkinases，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2005,102:11011–11016)，表明第二代不可逆EGFR抑制剂至少在体外可能克服T790M介导的抗性。携带EGFR突变的肿瘤的小鼠用多种抗癌剂进行治疗，包括不可逆EGFRTKIBIBW2992和EGFR特异性抗体西妥昔单抗。发现只有这两种药物的组合使携带T790M突变的厄洛替尼抗性肿瘤急剧收缩。
ClinicalTrials.gov于所述发明专利申请的优先权提交日期公开了一项开放标签的I期临床试验，其使用BIBW2992与西妥昔单抗的组合进行连续的每日一次的口服治疗，主要目标是确定最大耐受剂量(MTD)以及在对厄洛替尼或吉非替尼有获得性抗性的非小细胞肺癌患者中推荐的II期剂量，记为NCT01090011，其链接到ClinicalTrials.gov档案网站。下列关于给药方案的定性信息是公知的：
·患者接收中等剂量的BIBW2992，每日一次，且每两周输注低、中、高剂量的西妥昔单抗
·BIBW2992中等剂量加上三种剂量水平(低、中、高)的西妥昔单抗。
结果或绝对剂量未被公开。
发明概述
本发明的第一个目标是关于治疗癌症患者的方法，所述癌症由人类表皮生长因子受体(HER/人类EGFR)的失调所导致，该方法包括按照不可逆酪氨酸激酶抑制剂(TKI)与靶向人类EGFR的单克隆抗体(mAB)相结合的灵活有效的给药方案给药至需要此治疗的患者，其中在这个方法中所述TKI根据基于平均每日剂量范围为10至50mg的连续给药方案进行给药，并且所述单克隆抗体根据平均每周静脉剂量范围为50至500mg/m2且每周重复三次、两次或一次，或每两周重复一次，或每三周重复一次或至少每月重复一次的给药方案共同给药。
本发明的第二个目标是药物试剂盒，其包括：包含有效量的靶向人类EGFR的单克隆抗体的第一隔室和包含有效量的不可逆TKI的第二隔室。
本发明的第三个目标是不可逆TKI，其用于通过与靶向人类EGFR的单克隆抗体共同给药来治疗患有由人类表皮生长因子受体(HER/人类EGFR)的失调导致的癌症的患者的方法中，其中所述TKI根据基于平均每日剂量范围为10至50mg的连续给药方案进行给药，并且所述单克隆抗体根据平均每周静脉剂量范围为50至500mg/m2且每周重复三次、两次或一次，或每两周重复一次，或每三周重复一次或至少每月重复一次的给药方案共同给药至有此治疗的患者。
本发明的第四个目标是不可逆TKI在制备药物试剂盒中的用途，所述药物试剂盒用于治疗患有由人类表皮生长因子受体(HER/人类EGFR)的失调导致的癌症患者，包括第一隔室和第二隔室，所述第一隔室包含有效量的靶向人类EGFR的单克隆抗体，所述第二隔室包含有效量的不可逆TKI，其中所述TKI根据基于平均每日剂量范围为10至50mg的连续给药方案进行给药，并且所述单克隆抗体根据平均每周静脉剂量范围为50至500mg/m2且每周重复三次、两次或一次，或每两周重复一次，或每三周重复一次或至少每月重复一次的给药方案共同给药至有此治疗的患者。
发明详述
临床结果支持：已令人惊奇地发现不可逆TKI和靶向人类EGFR的单克隆抗体的组合比它们所预期的具有更显著的活性，这种预期是基于现有技术领域所报道的结果，即吉非替尼/西妥昔单抗或厄洛替尼/西妥昔单抗双靶点对治疗肺腺癌且获得性抗性可逆的TKI的患者无效，以及考虑到报道的该类组合的低耐受性或基于临床前的数据。
所述不可逆TKI和所述单克隆抗体以各药物的推荐剂量联用可产生良好的耐受性。考虑到吉非替尼/西妥昔单抗或厄洛替尼/西妥昔单抗组合的低活性和耐受性(其报道于S.Ramalingam等，JournalofThoracicOncologyVol.3,Number3,March2008,258-265和Y.Y.Janjigian等,ClinCancerRes2011,17:2521-2527)，这一点是没有预料到的，其在上文中进行了总结。
临床试验数据支持：根据本发明所述组合的活性不限于T790M介导的对TKI治疗的抗性，即不仅克服了T790M介导的(T790M+：肿瘤携带T790M)对TKI治疗的获得性抗性，而且克服了非T790M(T790M-：未携带T790M的肿瘤)导致的获得性抗性，例如由其它机理导致的获得性抗性，例如由MET致癌基因或通过未知的起因所导致的。在现有技术领域中没有证据表明这种情况的发生。
这些发现说明根据本发明所述的组合进行治疗有可能显著提高EGFR靶向治疗由人类表皮生长因子受体(HER/人类EGFR)的失调导致的癌症(例如上皮细胞癌)的治疗指数。所述BIBW2992和西妥昔单抗的组合得到的临床结果支持了任何这些发现。
患有由失调的人类表皮生长因子受体(HER/人类EGFR)所导致的癌症的患者包括但不限于患有非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、恶性胶质瘤、乳腺癌、食管癌、胃癌、肾癌、子宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝细胞癌和结肠直肠癌(CRC)，包括其转移性形式的患者。优选的适应症是非小细胞肺癌和头颈鳞状细胞癌，尤其是非小细胞肺癌。
此外，具有上文指定的任一癌症适应症的患者可用本发明所述方法方便的进行治疗，包括下述患者人群：
(a)未经TKI治疗过的癌症患者，其中所述治疗阻止或延迟对TKI治疗的抗性，
(b)患者，其肿瘤表达野生型EGFR，
(c)患者，其肿瘤表达EGFR的突变形式，
(d)患者，其先前已用EGFR抑制剂治疗，所述EGFR抑制剂例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它，其中所述治疗了克服对EGFR抑制剂的先天性或获得性抗性
(e)患者，其对TKI治疗具有获得性抗性，所述TKI例如吉非替尼或厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它，其中所述治疗了克服对TKI治疗的抗性，
(g)患者人群，其具有由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M+)，其中所述治疗了阻止或克服对TKI治疗的抗性，和
(h)患者人群，其具有非由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M-)，例如由其它机理所导致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所导致，其中所述治疗了阻止或克服对TKI治疗的抗性。
优选地，具有上文指定的所述癌症适应症之一的下述患者人群可通过本发明所述的方法方便地进行治疗：
(c)患者，其肿瘤表达EGFR的突变形式(EGFR+)，
(d)患者，其先前已用EGFR抑制剂治疗，所述EGFR抑制剂例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它，其中所述治疗了克服对EGFR抑制剂的先天性或获得性抗性，
(e)患者，其对TKI治疗具有获得性抗性，所述TKI例如吉非替尼或厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它，其中所述治疗了克服对TKI治疗的抗性，
(g)患者人群，其具有由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M+)，其中所述治疗了阻止或克服对TKI治疗的抗性，和
(h)患者人群，其具有非由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M-)，例如由其它机理所导致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所导致，其中所述治疗了阻止/克服对TKI治疗的抗性。
更优选地，具有上文指定的所述癌症适应症之一的下述患者人群可通过本发明所述的方法方便地进行治疗：
(c)肿瘤患者，其在与药物敏感性相关的外显子19和21上携带EGFR突变(即，G719X、外显子19缺失、L858R、L861Q)，
(e)患者，其对TKI治疗具有获得性抗性，所述TKI例如吉非替尼或厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它，其中所述治疗了克服对TKI治疗的抗性，
(g)患者人群，其具有由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M+)，其中所述治疗了阻止或克服对TKI治疗的抗性，和
(h)患者人群，其具有非由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M-)，例如由其它机理所导致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所导致，其中所述治疗了阻止或克服对TKI治疗的抗性。
最优选地，具有上文指定的所述癌症适应症之一的下述患者人群可通过本发明所述的方法方便地进行治疗：
(h)患者人群，其具有非由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M-)，例如由其它机理所导致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所导致，其中所述治疗了阻止或克服对TKI治疗的抗性。
尤其优选地，具有上文指定的所述癌症适应症之一的下述患者人群可通过本发明所述的方法方便地进行治疗：
(h')患者人群，其具有非由T790M所导致的获得性抗性(T790M-)，例如由其它机理所导致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所导致，其中所述治疗了克服对TKI治疗的抗性。
适合本发明任一方面的不可逆TKI包括但不限于EKB-569(培利替尼)、HKI-272(来那替尼)、HKI-357、CI-1033、BIBW2992或PF-00299804及任何盐(优选药学上可接受的盐)、水合物或溶剂合物，包括多晶型物。优选的TKI是BIBW2992和PF-00299804。最优选地是BIBW2992。
关于本发明任一方面的适当的不可逆TKI，可选择1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、WZ3146、WZ4002、WZ8040和任何盐(优选药学上可接受的盐)，水合物或溶剂合物，包括多晶型物。
适合于本发明的任一方面的单克隆抗体，其包括但不限于西妥昔单抗、帕尼单抗、扎鲁木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗。优选的单克隆抗体是西妥昔单抗和帕尼单抗。最优选地是西妥昔单抗。另一种适合于本发明的任一方面的单克隆抗体是Necitumumab。
考虑到本发明具体方面，本发明上下文中所提及的任一所述不可逆TKI和任一所述单克隆抗体可互相组合。
适合于本发明所有方面的具体组合是：
EKB-569/西妥昔单抗、EKB-569/帕尼单抗、EKB-569/扎鲁木单抗、EKB-569/尼妥珠单抗、EKB-569/马妥珠单抗、
HKI-272/西妥昔单抗、HKI-272/帕尼单抗、HKI-272/扎鲁木单抗、HKI-272/尼妥珠单抗、HKI-272/马妥珠单抗、HKI-272/Necitumumab、
HKI-357/西妥昔单抗、HKI-357/帕尼单抗、HKI-357/扎鲁木单抗、HKI-357/尼妥珠单抗、HKI-357/马妥珠单抗、
CI-1033/西妥昔单抗、CI-1033/帕尼单抗、CI-1033/扎鲁木单抗、CI-1033/尼妥珠单抗、CI-1033/马妥珠单抗、
BIBW2992/西妥昔单抗、BIBW2992/帕尼单抗、BIBW2992/扎鲁木单抗、BIBW2992/尼妥珠单抗、BIBW2992/马妥珠单抗、BIBW2992/Necitumumab、
PF-00299804/西妥昔单抗、PF-00299804/帕尼单抗、PF-00299804/扎鲁木单抗、PF-00299804/尼妥珠单抗、PF-00299804/Necitumumab和PF-00299804/马妥珠单抗。
适合于本发明所有方面的所述不可逆TKI和所述单克隆抗体的优选的组合是：
HKI-272/西妥昔单抗、HKI-272/帕尼单抗、HKI-272/扎鲁木单抗、HKI-272/尼妥珠单抗、HKI-272/马妥珠单抗、
BIBW2992/西妥昔单抗、BIBW2992/帕尼单抗、BIBW2992/扎鲁木单抗、BIBW2992/尼妥珠单抗、BIBW2992/马妥珠单抗、
PF-00299804/西妥昔单抗、PF-00299804/帕尼单抗、PF-00299804/扎鲁木单抗、PF-00299804/尼妥珠单抗和PF-00299804/马妥珠单抗。
适合于本发明所有方面的不可逆TKI和所述单克隆抗体的更优选的组合是：
HKI-272/西妥昔单抗、HKI-272/帕尼单抗、
BIBW2992/西妥昔单抗、BIBW2992/帕尼单抗、
PF-00299804/西妥昔单抗和PF-00299804/帕尼单抗。
适合于本发明所有方面的不可逆TKI和所述单克隆抗体的最优选的组合是：
BIBW2992/西妥昔单抗、BIBW2992/帕尼单抗、
PF-00299804/西妥昔单抗和PF-00299804/帕尼单抗，
尤其优选的是BIBW2992/西妥昔单抗。
本文中使用的表述“阻止”、“预防”、“预防性治疗”或“预防性疗法”应被理解为同义词并且意思是发展为本文所提及的症状的风险降低。本发明上下文中的表述"阻止或延迟抗性"或"克服抗性"指的是通过本发明给药方案的组合治疗，避免了对TKI治疗的抗性的发展，或使所述抗性的发生延迟，或克服已存在的(先天性或获得性)抗性，这些反映在通过根据本发明给药方案组合进行治疗的第一患者人群的统计数据中，与接受等量平行治疗的第二患者人群(但是没有靶向人类EGFR的单克隆抗体成分)相比，所述第一患者人群中的发病率减少。
对TKI或EGFR抑制剂治疗的抗性，指的是所述患者没有表现出对治疗的响应。这包括主要抗性当未经TKI治疗过的患者第一次用TKI进行治疗时产生的先天性抗性，以及虽然在TKI治疗一段特定时间表现出响应，但是此后所述疾病再次恶化的获得性抗性。
此外，阻止或延迟对TKI治疗的抗性指的是根据本发明给药方案进行组合治疗(持续或长期治疗)的第一患者人群，与所述第二患者人群相比表现了响应。治疗响应和疾病进展的评估是按照修订的RECIST指导(版本1.1).EurJCancer2009；45:228-247所规定的标准，如上文所述。
本发明第一个目标的优选实施方案是治疗患有非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、恶性胶质瘤、乳腺癌、食管癌、胃癌、肾癌、子宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝细胞癌或结肠直肠癌，包括其转移性形式的患者的方法，其中在这个方法中
TKI选自EKB-569、HKI-272、HKI-357、CI-1033、BIBW2992和PF-00299804，或其药学上可接受的盐，其根据基于平均每日剂量范围为10至50mg的连续给药方案进行给药，并且
单克隆抗体选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎鲁木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗，其根据平均每周静脉剂量范围为50至500mg/m2且每周重复三次、两次或一次，或每两周重复一次，或每三周重复一次或至少每月重复一次的给药方案共同给药，
给药于
(c)患者，其具有表达EGFR的突变形式的肿瘤，或
(d)患者，其先前已用EGFR抑制剂治疗，所述EGFR抑制剂例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它，其中所述方法克服对EGFR抑制剂的先天性或获得性抗性，
(e)患者，其对TKI治疗具有获得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它，其中所述方法克服对TKI治疗的抗性，
(g)患者，其具有由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服对TKI治疗的抗性，或
(h)患者，其具有非由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M-)，例如由其它机理所导致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所导致，其中所述方法阻止或克服对TKI治疗的抗性。
本发明的第一目标的另一优选实施方案是治疗患有非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、恶性胶质瘤、乳腺癌或结肠直肠癌，包括其转移性形式的患者的方法，其中在这个方法中
TKI选自HKI-272、BIBW2992和PF-00299804(BIBW2992和PF-00299804是特别优选的)，或其药学上可接受的盐，其根据基于平均每日剂量范围为10至50mg的连续给药方案进行给药，并且
单克隆抗体选自西妥昔单抗和帕尼单抗，其根据平均每周静脉剂量范围为50至500mg/m2且每周重复两次或一次，或每两周重复一次的给药方案进行共同给药，
给药于
(c)肿瘤患者，其在与药物敏感性相关的外显子19和21上携带EGFR突变(即，G719X、外显子19缺失、L858R、L861Q)，或
(e)患者，其对TKI治疗具有获得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它，其中所述方法克服对TKI治疗的抗性，
(g)患者，其具有由T790M所导致的先天性/获得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服对TKI治疗的抗性，或
(h)患者，其具有非由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M-)，例如由其它机理所导致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所导致，其中所述方法阻止或克服对TKI治疗的抗性。
本发明的第一目标的另一优选实施方案是治疗患有非小细胞肺癌或头颈鳞状细胞癌，包括其转移性形式的患者的方法，其中在这个方法中
TKI选自BIBW2992和PF-00299804(BIBW2992是特别优选的)，或其药学上可接受的盐，其根据基于平均每日剂量范围为10至50mg的连续给药方案进行给药，并且
单克隆抗体选自西妥昔单抗和帕尼单抗(西妥昔单抗是特别优选的)，其根据平均每周静脉剂量范围为50至500mg/m2且每周重复两次或一次，或每两周重复一次的给药方案进行共同给药，
给药于
(e)患者，其对TKI治疗具有获得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它，其中所述方法克服对TKI治疗的抗性，
(g)患者，其具有由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服对TKI治疗的抗性，或
(h)患者，其具有非由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M-)，例如由其它机理所导致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所导致，其中所述方法阻止或克服对TKI治疗的抗性。
本发明的第一目标的另一优选实施方案是治疗患有非小细胞肺癌，包括其转移性形式的患者的方法，其中在这个方法中
BIBW2992，或其药学上可接受的盐，其根据基于平均每日剂量范围为10至50mg的连续给药方案进行给药，并且
西妥昔单抗，其根据平均每周静脉剂量范围为50至500mg/m2且每周重复两次或一次的给药方案进行共同给药，
给药于
(h)患者，其具有非由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M-)，例如由其它机理所导致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所导致，其中所述方法阻止或克服对TKI治疗的抗性，
但是最优选的是至
(h')患者，其具有由非T790M导致的获得性抗性(T790M-)，例如由其它机理所导致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所导致，其中所述方法克服对TKI治疗的抗性。
本发明第二个目标的第一优选实施方案是药物试剂盒，其中第二隔室包含有效量的TKI，其选自EKB-569(培利替尼)、HKI-272(来那替尼)、HKI-357、CI-1033、BIBW2992和PF-00299804或其药学上可接受的盐。
本发明第二个目标的第二优选实施方案是药物试剂盒，其中第二隔室包含有效量的单克隆抗体，其选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎鲁木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗。
本发明第二个目标的第二优选实施方案是药物试剂盒，其中第二隔室包含有效量的单克隆抗体，其选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎鲁木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗。
本发明第二个目标的第三优选实施方案是药物试剂盒，其包括第一隔室和第二隔室，所述第一隔室包含有效量的单克隆抗体，其选自西妥昔单抗和帕尼单抗，所述第二隔室包含有效量TKI，其选自HKI-272、BIBW2992和PF-00299804(BIBW2992和PF-00299804是特别优选的)，或其药学上可接受的盐。
本发明第二个目标的第四优选实施方案是药物试剂盒，其包括第一隔室和第二隔室，所述第一隔室包含有效量的单克隆抗体，其选自西妥昔单抗和帕尼单抗(西妥昔单抗是特别优选的)，所述第二隔室包含有效量的TKI，其选自BIBW2992和PF-00299804(BIBW2992是特别优选的)，或其药学上可接受的盐。
本发明第二个目标的第五优选实施方案是药物试剂盒，其包括第一隔室(其包含有效量的西妥昔单抗)和第二隔室(其包含有效量的BIBW2992，或其药学上可接受的盐)。
本发明第三个目标的第一优选实施方案是不可逆TKI，其用于通过与靶向人类EGFR的单克隆抗体共同给药来治疗患有非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、恶性胶质瘤、乳腺癌、食管癌、胃癌、肾癌、子宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝细胞癌或结肠直肠癌，包括其转移性形式的患者的方法中，
其中所述TKI选自EKB-569、HKI-272、HKI-357、CI-1033、BIBW2992和PF-00299804，或其药学上可接受的盐，并且根据基于平均每日剂量范围为10至50mg的连续给药方案进行给药，并且
所述单克隆抗体选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎鲁木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗，其根据平均每周静脉剂量范围为50至500mg/m2且每周重复三次、两次或一次，或每两周重复一次，或每三周重复一次或至少每月重复一次的给药方案共同给药，
给药于
(c)患者，其具有表达EGFR的突变形式的肿瘤，或
(d)患者，其先前已用EGFR抑制剂治疗，所述EGFR抑制剂例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它，其中所述方法克服对EGFR抑制剂的先天性或获得性抗性，
(e)患者，其对TKI治疗具有获得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它，其中所述方法克服对TKI治疗的抗性，
(g)患者，其具有由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服对TKI治疗的抗性，或
(h)患者，其具有非由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M-)，例如由其它机理所导致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所导致，其中所述方法阻止或克服对TKI治疗的抗性。
本发明第三个目标的第二优选实施方案是不可逆TKI，其用于治疗患有非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、恶性胶质瘤、乳腺癌或结肠直肠癌，包括其转移性形式的患者的方法中，其中在这个方法中
所述TKI选自HKI-272、BIBW2992和PF-00299804(BIBW2992和PF-00299804是特别优选的)，或其药学上可接受的盐，并且根据基于平均每日剂量范围为10至50mg的连续给药方案进行给药，并且
所述单克隆抗体选自西妥昔单抗和帕尼单抗，并且根据平均每周静脉剂量范围为50至500mg/m2且每周重复两次或一次，或每两周重复一次的给药方案进行共同给药，
给药于
(c)肿瘤患者，其在与药物敏感性相关的外显子19和21上携带EGFR突变(即，G719X、外显子19缺失、L858R、L861Q)，或
(e)患者，其对TKI治疗具有获得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它，其中所述方法克服对TKI治疗的抗性，
(g)患者，其具有由T790M所导致的先天性/获得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服对TKI治疗的抗性，或
(h)患者，其具有非由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M-)，例如由其它机理所导致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所导致，其中所述方法阻止或克服对TKI治疗的抗性。
本发明第三个目标的第三优选实施方案是不可逆TKI，其用于治疗患有非小细胞肺癌或头颈鳞状细胞癌，包括其转移性形式的患者的方法中，其中在这个方法中，
所述TKI选自BIBW2992和PF-00299804(BIBW2992是特别优选的)，或其药学上可接受的盐，其根据基于平均每日剂量范围为10至50mg的连续给药方案进行给药，并且
所述单克隆抗体选自西妥昔单抗和帕尼单抗(西妥昔单抗是特别优选的)，并且根据平均每周静脉剂量范围为50至500mg/m2且每周重复两次或一次，或每两周重复一次的给药方案进行共同给药，
给药于
(e)患者，其对TKI治疗具有获得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它，其中所述方法克服对TKI治疗的抗性，
(g)患者，其具有由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服对TKI治疗的抗性，或
(h)患者，其具有非由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M-)，例如由其它机理所导致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所导致，其中所述方法阻止或克服对TKI治疗的抗性。
本发明第三个目标的第四优选实施方案是不可逆TKI，其用于治疗患有非小细胞肺癌，包括其转移性形式的患者的方法中，其中在这个方法中
所述TKI为BIBW2992，或其药学上可接受的盐，并且根据基于平均每日剂量范围为10至50mg的连续给药方案进行给药，并且
所述单克隆抗体是西妥昔单抗，并且根据平均每周静脉剂量范围为50至500mg/m2且每周重复两次或一次的给药方案进行共同给药，
给药于
(h)患者，其具有非由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M-)，例如由其它机理所导致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所导致，其中所述方法阻止或克服对TKI治疗的抗性，
但是最优选至
(h')患者，其具有非由T790M所导致的获得性抗性(T790M-)，例如由其它机理所导致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所导致，其中所述方法克服对TKI治疗的抗性。
本发明第四个目标的第一优选实施方案是不可逆酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其选自EKB-569(培利替尼)、HKI-272(来那替尼)、HKI-357、CI-1033、BIBW2992和PF-00299804或其药学上可接受的盐。
本发明第四个目标的第二优选实施方案是靶向人类EGFR的单克隆抗体(mAB)，其选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎鲁木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗。
本发明第四个目标的第三优选实施方案中，所述癌症选自非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、恶性胶质瘤、乳腺癌、食管癌、胃癌、肾癌、子宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝细胞癌和结肠直肠癌，包括其转移性形式，
所述TKI选自EKB-569、HKI-272、HKI-357、CI-1033、BIBW2992和PF-00299804，或其药学上可接受的盐，
所述单克隆抗体选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎鲁木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗，且
所述患者是
(c)患者，其具有表达EGFR的突变形式的肿瘤，或
(d)患者，其先前已用EGFR抑制剂治疗，所述EGFR抑制剂例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它，其中所述方法克服对EGFR抑制剂的先天性或获得性抗性，
(e)患者，其对TKI治疗具有获得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它，其中所述方法克服对TKI治疗的抗性，
(g)患者，其具有由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服对TKI治疗的抗性，或
(h)患者，其具有非由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M-)，例如由其它机理所导致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所导致，其中所述方法阻止或克服对TKI治疗的抗性。
本发明第四个目标的第四优选实施方案中，所述癌症选自非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、恶性胶质瘤、乳腺癌和结肠直肠癌，包括其转移性形式，
所述TKI选自HKI-272、BIBW2992和PF-00299804(BIBW2992和PF-00299804是特别优选的)，或其药学上可接受的盐，
所述单克隆抗体选自西妥昔单抗和帕尼单抗，并且根据平均每周静脉剂量范围为50至500mg/m2且每周重复两次或一次，或每两周重复一次的给药方案进行共同给药，
且所述患者为
(c)肿瘤患者，其在与药物敏感性相关的外显子19和21上携带EGFR突变(即，G719X、外显子19缺失、L858R、L861Q)，或
(e)患者，其对TKI治疗具有获得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它，其中所述方法克服对TKI治疗的抗性，
(g)患者，其具有由T790M所导致的先天性/获得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服对TKI治疗的抗性，或
(h)患者，其具有非由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M-)，例如由其它机理所导致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所导致，其中所述方法阻止或克服对TKI治疗的抗性。
在本发明第四个目标的第五优选实施方案中，所述癌症选自非小细胞肺癌或头颈鳞状细胞癌，包括其转移性形式，
所述TKI选自BIBW2992和PF-00299804(BIBW2992是特别优选的)，或其药学上可接受的盐，
所述单克隆抗体选自西妥昔单抗和帕尼单抗(西妥昔单抗是特别优选的)，和
所述患者为
(e)患者，其对TKI治疗具有获得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它，其中所述方法克服对TKI治疗的抗性，
(g)患者，其具有由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服对TKI治疗的抗性，或
(h)患者，其具有非由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M-)，例如由其它机理所导致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所导致，其中所述方法阻止或克服对TKI治疗的抗性。
本发明第四个目标的第六优选实施方案中所述癌症是非小细胞肺癌，包括其转移性形式，
所述TKI是BIBW2992，或其药学上可接受的盐，
所述单克隆抗体是西妥昔单抗，并且根据平均每周静脉剂量范围为50至500mg/m2且每周重复两次或一次的给药方案进行共同给药，
给药于
(h)患者，其具有非由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M-)，例如由其它机理所导致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所导致，其中所述方法阻止或克服对TKI治疗的抗性，
本发明第四个目标的第七优选实施方案中
(h’)所述患者具有非由T790M所导致的获得性抗性(T790M-)，例如由其它机理所导致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所导致，其中所述方法克服对TKI治疗的抗性。
剂量/不可逆TKI：
不可逆TKI的制剂可购于市场或在出版物中描述。根据本发明的任一方面，所述TKI，例如BIBW2992，给药的平均每日总剂量为10至50mg，例如平均每日总剂量选自10、15、20、25、30、35、40、45和50mg，任选地分多次给药，例如一天分1、2或3次给药。优选所述TKI每天仅一次口服给药，但是也可应用其它给药途径。
剂量/单克隆抗体：
所述单克隆抗体的制剂也可购于市场或在出版物中描述。根据本发明的任一方面，在本发明上下文中所提及的的给药方案中，所述单克隆抗体成分(例如西妥昔单抗或帕尼单抗)可以以平均每周50至500mg/m2的静脉剂量施用，例如50、75、100、200、250、300、350、375、400、425、450、475和500mg/m2。
在本发明上下文中所提及的给药方案中，所述单克隆抗体成分(例如西妥昔单抗或帕尼单抗)基于体重施用的单次静脉剂量可为1至15mg/kg，例如1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5或15mg/kg。基于一个70kg的成年患者，结果为单次剂量在70至1050mg的范围内。
但是，在限定的范围内，必要时可以任选地偏离对所述TKI和/或所述单克隆抗体成分规定的剂量，其根据体重或给药方法、个体对药物的反应、所使用的制剂的性质以及给药的时间或间隔。当剂量在高位给药时，可适当的在一天内将其分为若干次给药。
共同给药说明书：
共同给药说明可为任一适于药物制剂的形式，例如以小册子的形式加至药剂的二级包装中或印于初级或二级包装上。
下述实施例用于说明本发明而非限制：
实施例1：阿伐替尼(BIBW2992；A)和西妥昔单抗(C)在患有非小细胞肺癌(NSCLC)且对厄洛替尼(E)或吉非替尼(G)具有获得性抗性的患者中的活性和耐受性(ClinicalTrials.govidentifier:NCT01090011)
背景：尽管对可逆的EGFR-TKI例如E或G具有最初响应，然而所有具有EGFR致敏突变的非小细胞肺癌患者均发生疾病恶化。超过一半的情况下，“获得性抗性”(AR)与另一位置上的外显子20EGFRT790M突变(M)相关。到目前为止，还没有证明任何疗法(包括所述抗-EGFR抗体C以及E的疗法)可有效地治疗AR(JanjigianYY.ClinCancerRes；EpubJan2011)。临床前数据显示A(其为有效的不可逆的ErbB受体家族抑制剂)在M细胞系中有活性。组合靶向A和C的EGFR，在T790M转基因鼠模型中已诱导产生接近完全的响应。这是在非小细胞肺癌患者中评估这个组合的安全性和初步疗效的首次临床研究。
方法：临床定义为AR的非小细胞肺癌患者(JackmanD.JClinOncol2010；28:357)每日口服A40mg且每两周接受递增剂量(250和500mg/m2)的C。对接受建议的第二阶段剂量(RP2D)的患者进行客观反应的评估。要求在出现AR之时或之后获得肿瘤组织。
结果：在26例接受治疗的患者中，有22例患者接受预定的最大剂量(RP2D)：A40mg+C500mg/m2。E或G在进入研究的事件中位时间为2.4年。没有观察到剂量限制性毒性。通常的不良事件(AE)是疹(83%)和腹泻(62%)。3例(6.4%)患者有3级疹和2例(4.3%)患者有3级腹泻。在所有RP2D患者中观察到疾病被控制(肿瘤大小减少高达76%，治疗持续时间高达5个月甚至更多)。在12/32(38%)可评估患者中确认局部反应(PR)，在T790M+和T790M-非小细胞肺癌患者中分别有10/17(59%)和6/55(14%)未(尚未)证实PR。
耐受性(不良事件)和治疗响应的所有结果在表1和2中总结。
结论：组合靶向A和C的EGFR在RP2D是可以耐受的。轻度至中度腹泻和皮肤不良事件是可控的。在所有采取RP2D的患者中观察到疾病的控制。对厄洛替尼和吉非替尼具有AR的EGFR突变阳性非小细胞肺癌继续依赖于EGRE信号。A和C的组合克服对先前的厄洛替尼/吉非替尼产生的获得性抗性。临床活性不限于T790M介导的获得性抗性。
表1：疹/粉刺和腹泻不良事件(AE)的总结
(阿伐替尼40+250西妥昔单抗和阿伐替尼40+500西妥昔单抗，指的是阿伐替尼和西妥昔单抗的给药方案，参见方法部分；4(100.0)表示4例患者(100%))。
表2：在MTD(最大耐受剂量)，EGFR突变患者的治疗响应
PR:局部反应
SD:疾病稳定
PD:疾病进展
N:患者数
T790M+:T790M阳性患者
T790M+:T790M阴性患者

Claims (11)

1.不可逆酪氨酸激酶抑制剂(TKI)与靶向人类EGFR的单克隆抗体(mAB)组合用于制备治疗患有非小细胞肺癌(NSCLC)的人类患者的药物的用途，
其中所述不可逆酪氨酸激酶抑制剂(TKI)选自HKI-272(来那替尼)、BIBW2992(阿伐替尼)、PF-00299804(达克替尼)和1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐，
其中所述靶向人类EGFR的单克隆抗体(mAB)选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎鲁木单抗、尼妥珠单抗、马妥珠单抗和Necitumumab，
其中所述治疗包括根据基于平均每日剂量范围为10至50mg的连续给药方案给药所述TKI，并根据平均每周静脉剂量范围为50至500mg/m2且每周重复三次、两次或一次，或每两周重复一次，或每三周重复一次或至少每月重复一次的给药方案共同给药所述单克隆抗体，
其特征在于所述非小细胞肺癌(NSCLC)为：
(a)对TKI治疗具有获得性抗性的非小细胞肺癌(NSCLC)，所述TKI选自吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它，其中所述治疗克服对TKI治疗的抗性，
(b)对TKI治疗具有由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M+)的非小细胞肺癌(NSCLC)，所述TKI选自吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它，且所述治疗克服对TKI治疗的抗性，或
(c)对TKI治疗具有非由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M-)的非小细胞肺癌(NSCLC)，所述TKI选自吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它，且所述治疗克服对TKI治疗的抗性。
2.权利要求1的用途，其中所述不可逆TKI选自阿伐替尼和达克替尼或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的用途，其中所述不可逆TKI为阿伐替尼或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的用途，其中所述靶向人类EGFR的单克隆抗体(mAB)选自西妥昔单抗、帕尼单抗、和尼妥珠单抗。
5.权利要求2的用途，其中所述靶向人类EGFR的单克隆抗体(mAB)选自西妥昔单抗、帕尼单抗、和尼妥珠单抗。
6.权利要求3的用途，其中所述靶向人类EGFR的单克隆抗体(mAB)选自西妥昔单抗、帕尼单抗、和尼妥珠单抗。
7.权利要求1的用途，其中所述靶向人类EGFR的单克隆抗体(mAB)为西妥昔单抗。
8.权利要求2的用途，其中所述靶向人类EGFR的单克隆抗体(mAB)为西妥昔单抗。
9.权利要求3的用途，其中所述靶向人类EGFR的单克隆抗体(mAB)为西妥昔单抗。
10.权利要求1的用途，其中，
所述不可逆TKI是阿伐替尼，或其药学上可接受的盐，并且根据基于平均每日剂量范围为10至50mg的连续给药方案进行给药,
所述单克隆抗体是西妥昔单抗，并且根据平均每周静脉剂量范围为50至500mg/m2且每周重复两次或一次的给药方案进行共同给药，
其中所述非小细胞肺癌(NSCLC)对TKI治疗具有非由T790M所导致的先天性或获得性抗性(T790M-)，所述TKI选自吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它。
11.权利要求1至10中的任一项的用途，其中所述非小细胞肺癌(NSCLC)对TKI治疗具有非由T790M所导致的获得性抗性(T790M-)，所述TKI选自吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、达克替尼或其它。
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