CN107684624A - 表皮生长因子受体相关癌症的组合治疗 - Google Patents

表皮生长因子受体相关癌症的组合治疗 Download PDF

Info

Publication number
CN107684624A
CN107684624A CN201610641441.9A CN201610641441A CN107684624A CN 107684624 A CN107684624 A CN 107684624A CN 201610641441 A CN201610641441 A CN 201610641441A CN 107684624 A CN107684624 A CN 107684624A
Authority
CN
China
Prior art keywords
family members
antibody
erbb family
days
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610641441.9A
Other languages
English (en)
Inventor
王骁颖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Chimerism Biotechnology Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Chimerism Biotechnology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Chimerism Biotechnology Co Ltd filed Critical Jiangsu Chimerism Biotechnology Co Ltd
Priority to CN201610641441.9A priority Critical patent/CN107684624A/zh
Publication of CN107684624A publication Critical patent/CN107684624A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及表达表皮生长因子受体的癌症的治疗。具体而言，本发明涉及使用针对表皮生长因子受体的小分子抑制剂以及特异性抗体组合治疗表达表皮生长因子受体的肿瘤的方法。

Description

表皮生长因子受体相关癌症的组合治疗
发明领域
本发明涉及肿瘤组织表达表皮生长因子受体的癌症的治疗。具体而言，本发明涉及使用针对表皮生长因子受体的小分子抑制剂以及特异性抗体组合治疗肿瘤组织表达表皮生长因子受体的癌症的方法。
发明背景
ErbB或表皮生长因子(EGF)受体家族属于受体酪氨酸激酶(RTK)超家族中第1亚组，包括ErbB1(EGFR,HER1)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)[1]。这些受体定位于细胞膜并具有胞外配体结合区、跨膜区和胞质酪氨酸激酶结构域。配体与受体的结合将导致受体的同二聚化或异二聚化、激酶结构域的活化以及胞质尾部内特定酪氨酸残基的磷酸化。细胞内的信号蛋白与磷酸化的残基结合后，活化多种细胞内信号传导途径，促进细胞生长、增殖、分化和迁移[2]。
这些受体在癌症中非常重要。具体而言，已经证明EGFR和HER2参与癌症的发生。那些肿瘤中ErbB受体发生改变的患者通常疾病进展更严重而临床治疗效果更差。在肿瘤中，ErbB受体会有多种的改变，包括基因扩增、受体过表达、激活突变、受体配体过表达和/或负调控缺失等。最显著的例子是乳腺癌中HER2基因的扩增。25–30％的乳腺癌中观察到HER2的扩增并且其显著地与缩短的无病生存期和总体生存期相关[3]。其他的例子包括发现非小细胞肺癌中EGFR的酪氨酸激酶结构域的激活突变，以及在头颈癌中野生型EGFR的基因扩增和过表达[4]。
许多针对ErbB受体的药物已经被批准临床用于治疗人类癌症。这些药物主要可以分为两大类：针对受体胞外结构域的抗体，例如人源化单克隆抗体曲妥珠单抗(trastuzumab，或赫赛汀)；以及小分子酪氨酸激酶抑制剂，例如厄洛替尼(erlotinib，如盐酸厄洛替尼，也称作特罗凯)，其结合受体胞内酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点。
尽管这些药物的安全性和临床疗效已经得到证明，然而在很多情况下，其抗肿瘤作用并不如临床前研究所预测的那样有效。例如，相对于化疗，赫赛汀在HER2阳性肿瘤患者中能获得显著更好的临床疗效。然而，几乎全部的HER2阳性转移性乳腺癌(MBC)患者最终都会继续发展。尽管曲妥珠单抗具有多种的作用机制，但曲妥珠单抗单一疗法的目标响应率非常低，为12-34％，中位生存期9个月[5]。更为不利的是，大部分对基于赫赛汀的方案具有初始应答的患者通常在一年之内都会对其产生抗性。相同的情况在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)介导的治疗中也存在。尽管与标准化疗相比，使用特异性TKI例如吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼治疗EGFR突变的肺癌能够导致显著的肿瘤收缩和无进展生存以及生活质量的改善[7]，但是，在绝大多数病例中在1-2年以后会发展出对这些TKI的临床获得性抗性[8]。
使用两种或更多种药物的组合疗法通常用于以下目的：(1)通过组合具有最小交叉抗性的药物来降低获得性抗性发生的频率；(2)降低具有不重叠毒性且具有类似治疗谱的药物的施用剂量，从而以较小副作用实现较好疗效，即提高治疗指数；(3)使用一种药物使细胞对另一种药物敏感；以及(4)通过两种药物的加和作用甚至协同作用实现增强的疗效[9]。
已有报道使用针对HER2信号途径的抗体和EGFR的小分子抑制剂用于组合治疗癌症。尽管吉非替尼在体外抑制癌症细胞系增殖比抗-HER2抗体更有效，但其在体内的效果却要弱很多。同时，现有技术中，吉非替尼和抗-HER2抗体的组合疗法无论是在肿瘤物/细胞异种移植免疫缺陷小鼠模型中[10,11]还是在HER2过表达转移性乳腺癌患者的I-II期临床试验中[12]，与单独施用抗体相比都没有实质差别。先前对厄洛替尼的研究也得出相似的结果，即厄洛替尼在体外对乳腺癌细胞系增殖具有很高的抑制，但是在体内抑制能力则很低[13]。而且，在HER2过表达转移性乳腺癌患者的I-II期临床试验中，每日施用厄洛替尼与每周施用曲妥珠单抗的组合疗法的治疗效果令人相当失望[14]。
发明简述
在第一方面，本发明提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括给有需要的患者施用有效量的针对ErbB家族成员的抗体以及有效量的针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以不少于约3天的时间间隔施用。
在第二方面，本发明提供一种包含针对ErbB家族成员的抗体的药物组合物，其用于与针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂组合使用以治疗癌症，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以不少于约3天的时间间隔施用。
在第三方面，本发明还提供一种包含针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物，其用于与针对ErbB家族成员的抗体组合使用以治疗癌症，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以不少于约3天的时间间隔施用。
在第四方面，本发明提供一种针对ErbB家族成员的抗体在制备用于本发明第一方面的方法的药盒中的用途。
在第五方面，本发明提供一种针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂在制备用于本发明第一方面的方法的药盒中的用途。
在第六方面，本发明提供一种用于本发明第一方面的方法的药盒，其包含容纳有针对ErbB家族成员的抗体和针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂的容器，以及标明所述针对ErbB家族成员的抗体和针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂根据本发明第一方面的方法使用的说明书标签。
附图简述
图1示出抗HER2抗体(克隆号7.16.4)和厄洛替尼联合给药抑制肿瘤。
图2示出不同的厄洛替尼给药方案对肿瘤抑制效果的影响。
图3示出抗IFNAR1抗体和抗CD8抗体对抗HER2抗体(克隆号7.16.4)和厄洛替尼联合给药效果的影响。
图4示出每天给药厄洛替尼减少肿瘤内T细胞的比例。
图5示出每天给药厄洛替尼减少肿瘤内CD69+T细胞的比例。
图6示出每天给药厄洛替尼减少肿瘤引流淋巴结内CD69+T细胞的比例。
图7示出厄洛替尼和帕尼单抗联合给药的抗肿瘤效果。
发明详述
在第一方面，本发明提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括给有需要的患者施用有效量的针对ErbB家族成员的抗体以及有效量的针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以不少于约3天的时间间隔施用。
ErbB是一类与癌症相关的受体酪氨酸激酶。ErbB家族成员包括ErbB1(EGFR,HER1)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。已经开发了针对该家族成员的多种靶向药物用于治疗癌症。
ErbB家族成员之间具有很高同源性，并且在肿瘤中经常相互形成异二聚体。因此，预期针对不同ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂和抗体联合施用将会具有增强的抗肿瘤效果。然而如前所述，在已经报道的曲妥珠单抗和厄洛替尼/吉非替尼联合给药临床研究中，这样的联合给药治疗并没有取得显著的效果。这些已有联合给药研究中，针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼/吉非替尼均是每天给药。
在本申请中，发明人令人惊奇地发现，每天给药厄洛替尼会降低肿瘤活化T细胞的比例(实施例4)，以较长的时间间隔施用可以改善这种情况，从而能取得更优异的抗肿瘤效果(实施例2)。不受任何理论限制，在我们的联合治疗中，抗-ErbB家族成员抗体治疗肿瘤依赖于机体的免疫反应，尤其是适应性免疫应答，而针对该家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂会杀死肿瘤细胞，肿瘤细胞在死亡过程中形成游离的抗ErbB抗体和ErbB抗原的复合物，这样的复合物更容易被抗原递呈细胞例如树突状细胞所捕获，进而激活机体的T细胞应答，从而诱导出抗肿瘤适应性免疫应答。而之前的研究没有取得理想效果可能是由于每天使用小分子抑制剂损伤了抗肿瘤免疫应答，从而削弱了两者之间的协同作用。在本发明中，通过以不少于约3天的时间间隔(而不是每日地)施用针对ErbB家族成员的小分子抑制剂，可以显著提高其和抗体组合治疗癌症的效果。
如本文所用，“抗体”指免疫球蛋白和免疫球蛋白片段，无论天然的或者部分或全部合成(例如重组)产生的，包括其至少包含免疫球蛋白分子的部分可变区的保留全长免疫球蛋白的结合特异性能力的任何片段。因此，抗体包括具有与免疫球蛋白抗原结合结构域(抗体结合位点)同源或基本上同源的结合结构域的任何蛋白。抗体包括抗体片段，例如抗ErbB家族成员的抗体片段。如本文所用，因此术语抗体包括合成抗体、重组产生的抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)、人抗体、非人抗体(如骆驼抗体)、人源化抗体、嵌合抗体、胞内抗体以及抗体片段，例如但不限于Fab片段、Fab'片段、F(ab’)2片段、Fv片段、二硫键连接的Fv(dsFv)、Fd片段、Fd’片段、单链Fv(scFv)、单链Fab(scFab)、双抗体、抗独特型(抗Id)抗体、或者上述任何抗体的抗原结合片段。本文所提供的抗体包括任何免疫球蛋白类型(例如，IgG、IgM、IgD、IgE、IgA和IgY)、任何类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类(例如，IgG2a和IgG2b)的成员。
本发明的方法涵盖各种针对ErbB家族成员的抗体，只要其具有抗肿瘤活性，即针对ErbB家族成员的治疗性抗体。
在一些实施方案中，所述针对ErbB家族成员的抗体是针对ErbB1的抗体。在一具体实施方案中，所述针对ErbB1的抗体是西妥昔单抗(cetuximab或Erbitux)。在另一实施方案中，所述针对ErbB1的抗体是帕尼单抗(panitumumab或Vctibix)。在另一实施方案中，所述针对ErbB1的抗体是耐昔妥珠单抗(necitumumab或Portrazza)。其他示例性的针对ErbB1的抗体还包括马妥珠单抗(matuzumab)和尼妥珠单抗(nimotuzumab)。
在一些实施方案中，所述针对ErbB家族成员的抗体是针对ErbB2的抗体。在一具体实施方案中，所述针对ErbB2的抗体是曲妥珠单抗(trastuzumab，或赫赛汀)。赫赛汀是鼠抗ErbB2抗体4D5的重组人源化形式(参见美国专利号5,821,337)。在另一实施方案中，所述针对ErbB2的抗体是帕妥珠单抗(pertuzumab)。
其他抗ErbB2抗体已在下述参考文献中得到描述：Tagliabue等人Int.J.Cancer47：933-937(1991)；McKenzie等人Oncogene 4：543-548(1989)；Maier等人Cancer Res.51：5361-5369(1991)；Bacus等人Molecular Carcinogenesis 3：350-362(1990)；Stancovski等人PNAS(USA)88：8691-8695(1991)；Bacus等人Cancer Research 52：2580-2589(1992)；Xu等人Int.J.Cancer 53：401-408(1993)；WO94/00136；Kasprzyk等人Cancer Research52：2771-2776(1992)；Hancock等人Cancer Res.51：4575-4580(1991)；Shawver等人CancerRes.54：1367-1373(1994)；Arteaga等人Cancer Res.54：3758-3765(1994)；Harwerth等人J.Biol.Chem.267：15160-15167(1992)；美国专利号5,783,186；和Klapper等人Oncogene14：2099-2109(1997)。这些抗体也涵盖在本发明的范围内。
可根据已知的方法将所述针对ErbB家族成员的抗体给予患者，例如静脉内给药、或通过肌肉、腹腔内、脑脊髓内、皮下、关节内、滑膜腔内或鞘内。静脉内给予抗体的方式是优选的。
在本发明的方法中，所述针对ErbB家族成员的抗体以其常规临床剂量和方案施用。例如，所述抗体每4天、每5天、每6天、每周、每两周、每三周给药1次。在本发明的方法中，针对ErbB家族成员的抗体的有效量指所述抗体单独施用时临床上已知能够减小肿瘤大小，或者以其他方式缓解对象的症状(例如实现或延长肿瘤患者的无进展生存期，延长肿瘤患者的总生存期)的量。所述抗体的单次剂量例如可以是0.025-50mg/kg、0.1-50mg/kg、0.1-25mg/kg、0.1-10mg/kg、0.1-9mg/kg、0.1-8mg/kg、0.1-7mg/kg、0.1-6mg/kg、0.1-5mg/kg、0.1-4mg/kg、0.1-3mg/kg、0.1-2mg/kg或0.1-1mg/kg。
“针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂”指的是作用于ErbB家族成员胞内酪氨酸激酶结构域且抑制ErbB家族成员介导的信号转导的小分子化合物。
在本发明的一个实施方案中，所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于吉非替尼(gefitinib)、埃克替尼(icotinib)、厄洛替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、卡纽替尼(canertinib)、凡德他尼(vandetanib)、培利替尼(Pelitinib)、奥希替尼(osimertinib、AZD9291或Tagrisso)或其药用盐。优选的是厄洛替尼或其药用盐例如盐酸厄洛替尼(厄洛替尼HCl)。盐酸厄洛替尼的商品名为
在一些实施方案中，针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以不少于约3天，不少于约4天，不少于约5天，不少于约6天，不少于约1周、不少于约两周、或不少于约三周的时间间隔施用。例如，针对ErbB1的小分子酪氨酸激酶抑制剂每3天、每4天、每5天、每6天、每周、每两周、或每三周给药1次。或者，针对ErbB1的小分子酪氨酸激酶抑制剂每70-84小时(例如每72小时)、每84-108小时(例如每96小时)、每108-132小时(例如每120小时)、每132-156小时(例如每144小时)、每156-170小时(例如每168小时)、每一至两周(例如每10天)、或每两至三周(例如每15天或20天)给药1次。在一些实施方案中，针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以不少于2个体内半衰期的时间间隔施用，例如，以约2个、约3个、约4个、约5个体内半衰期的时间间隔施用。
在本发明的方法中，针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂的有效量指所述抑制剂单独施用时临床上已知能够减小肿瘤大小，或者以其他方式缓解对象的症状(例如实现或延长肿瘤患者的无进展生存期，延长肿瘤患者的总生存期)的量。所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂的单次剂量例如可以是0.1-1000mg/kg、0.1-500mg/kg，0.1-250mg/kg、0.1-150mg/kg、0.1-100mg/kg、0.1-50mg/kg、0.1-40mg/kg、0.1-30mg/kg、0.1-20mg/kg、0.1-15mg/kg、0.1-10mg/kg、0.1-5mg/kg、0.1-4mg/kg、0.1-3mg/kg、0.1-2mg/kg或0.1-1mg/kg。例如，在人患者中，盐酸厄洛替尼的常用推荐剂量为100mg/天或150mg/天。
可根据已知的方法将所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂给予患者，例如静脉内给药、或通过肌肉、腹腔内、脑脊髓内、皮下、关节内、滑膜腔内、鞘内、口服、局部或吸入途径。在一些具体的实施方式中，通过口服给予所述小分子抑制剂。
在本发明的方法的一些实施方案中，以相同的时间间隔施用所述针对ErbB家族成员的抗体和所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，抗体和小分子抑制剂同步施用。例如，所述针对ErbB家族成员的抗体和所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂的第一次施用在同一天进行，之后两者以相同的时间间隔施用。
可用本发明的方法治疗的癌症包括但不限于乳腺癌、膀胱癌、肺癌、头颈癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌、肾癌、结肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰癌和成胶质细胞瘤。优选地，所述癌症是肿瘤组织过表达ErbB家族成员的癌症。优选地，所述癌症是肿瘤组织过表达ErbB1或ErbB2的癌症。更优选地，所述癌症是乳腺癌。
本发明中，术语“治疗”包括使得疾病症状的严重性降低，疾病无症状期的频率和持续时间增加，或者防止因疾病痛苦而引起的损伤或失能。例如，对于肿瘤的治疗，相对于未接受治疗的对象，“治疗”优选地将肿瘤生长抑制至少约10％，优选至少约20％，更优选至少约30％，更优选至少约40％，更优选至少约50％，更优选至少约60％，更优选至少约70％，更优选至少约80％，更优选至少约90％。最优选地，“治疗”包括彻底清除肿瘤而不复发，即治愈。
如本文中所使用的，术语“患者”是指哺乳动物或人。
在第二方面，本发明提供一种包含针对ErbB家族成员的抗体的药物组合物，其用于与针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂组合使用以治疗癌症，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以不少于约3天的时间间隔施用。所述癌症如上所定义。
在第三方面，本发明还提供一种包含针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物，其用于与针对ErbB家族成员的抗体组合使用以治疗癌症，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以不少于约3天的时间间隔施用。所述癌症如上所定义。
本发明第二或第三方面的一些实施方案中，所述针对ErbB家族成员的抗体是针对ErbB1的抗体，例如西妥昔单抗、帕尼单抗、耐昔妥珠单抗、马妥珠单抗或尼妥珠单抗。在另一些实施方案中，所述针对ErbB家族成员的抗体是针对ErbB2的抗体，例如曲妥珠单抗或帕妥珠单抗。在一些实施方案中，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂选自吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼、卡纽替尼、凡德他尼、培利替尼、奥希替尼或其药用盐，优选厄洛替尼或其药用盐。在一些实施方案中，所述针对ErbB家族成员的抗体每4天、每5天、每6天、每周、每两周或每三周给药1次。在一些实施方案中，所述针对ErbB家族成员的抗体以0.025-50mg/kg、0.1-50mg/kg、0.1-25mg/kg、0.1-10mg/kg、0.1-9mg/kg、0.1-8mg/kg、0.1-7mg/kg、0.1-6mg/kg、0.1-5mg/kg、0.1-4mg/kg、0.1-3mg/kg、0.1-2mg/kg或0.1-1mg/kg的单次剂量施用。在一些实施方案中，其中所述针对ErbB家族成员的抗体通过静脉施用。在一些实施方案中，所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以不少于约3天，不少于约4天，不少于约5天，不少于约6天，不少于约1周、不少于约两周或不少于约三周的时间间隔施用。例如，所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂每4天、每5天、每6天、每周、每两周或每三周给药1次。或者，针对ErbB1的小分子酪氨酸激酶抑制剂每70-84小时(例如每72小时)、每84-108小时(例如每96小时)、每108-132小时(例如每120小时)、每132-156小时(例如每144小时)、每156-170小时(例如每168小时)、每一至两周(例如每10天)、或每两至三周(例如每15天或20天)给药1次。在一些实施方案中，针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以不少于2个体内半衰期的时间间隔施用，例如，以大约2个、大约3个、大约4个、大约5个体内半衰期的时间间隔施用。在一些实施方案中，所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以0.1-1000mg/kg、0.1-500mg/kg，0.1-250mg/kg、0.1-150mg/kg、0.1-100mg/kg、0.1-50mg/kg、0.1-40mg/kg、0.1-30mg/kg、0.1-20mg/kg、0.1-15mg/kg、0.1-10mg/kg、0.1-5mg/kg、0.1-4mg/kg、0.1-3mg/kg、0.1-2mg/kg或0.1-1mg/kg的单次剂量施用。在一些实施方案中，所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂口服施用。在一些实施方案中，以相同的时间间隔施用所述针对ErbB家族成员的抗体和所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述针对ErbB家族成员的抗体和所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂同步施用。
在第四方面，本发明提供一种针对ErbB家族成员的抗体在制备用于本发明第一方面的方法的药盒中的用途。
在第五方面，本发明提供一种针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂在制备用于本发明第一方面的方法的药盒中的用途。
在第六方面，本发明提供一种用于本发明第一方面的方法的药盒，其包含容纳有针对ErbB家族成员的抗体和针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂的容器，以及标明所述针对ErbB家族成员的抗体和针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂根据本发明第一方面的方法使用的说明书标签。
实施例
现参照下列意在举例说明本发明(而非限定本发明)的实施例来描述本发明。
实施例1：Erlotinib与抗-HER2抗体组合治疗显著抑制肿瘤
给转大鼠HER2基因的balb/c纯合小鼠(雌性，6-8周龄)[17]皮下接种小鼠乳腺癌细胞系TUBO[16]，4*105细胞/只小鼠。接种16天后把荷瘤鼠分成4组，每组10只小鼠，分别给予如下药物治疗：1)PBS；2)100微克抗-HER2抗体；3)2毫克Erlotinib；4)2毫克Erlotinib+100微克抗-HER2抗体。其中抗-HER2抗体(克隆号7.16.4)[15]通过尾静脉注射，每4天注射一次(实际给药时间为第16、20、24天)；Erlotinib通过灌胃给药(实际给药时间为第16、20、24天)。肿瘤尺寸用游标卡尺测量，每周测量2次。
实验结果见图1。本实施例说明erlotinib或者抗-HER2抗体单独治疗，肿瘤体积短暂下降，但后来又重新进展，这与赫塞汀的临床表现极为相似，而每4天给药1次的抗-HER2抗体和erlotinib联合治疗基本可以完全治愈小鼠乳腺癌。
实施例2：不同Erlotinib施用方案对Erlotinib与抗-HER2抗体组合治疗效果的影响
给野生balb/c(雌性，6-8周龄)皮下接种小鼠乳腺癌细胞系TUBO，5*105细胞/只小鼠。接种12天后把荷瘤鼠分成4组，每组7只小鼠，分别给予如下药物治疗：1)PBS；2)100微克抗-HER2抗体；3)0.5毫克Erlotinib+100微克抗-HER2抗体；4)2.5毫克Erlotinib+100微克抗-HER2抗体。其中抗-HER2抗体(克隆号7.16.4)通过尾静脉注射，每5天注射一次(实际给药时间为第12、17天)；Erlotinib通过灌胃给药，0.5mg剂量组的Erlotinib为每天给药一次(实际给药时间为第12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22天)，2.5mg Erlotinib剂量组的Erlotinib为每5天给药一次(实际给药时间为第12、17天)。肿瘤尺寸用游标卡尺测量，每周测量2次。
实验结果见图2。本实施例说明在所施用erlotinib的总量相等的基础上，每天施用erlotinib联合抗体治疗小鼠乳腺癌，仅仅有限地增强抗体的治疗效果，而每5天服用一次erlotinib并联合抗体治疗，可以彻底清除肿瘤。
实施例3：Erlotinib与抗-HER2抗体组织治疗效果依赖于抗肿瘤免疫应答
给野生balb/c(雌性，6-8周龄)皮下接种小鼠乳腺癌细胞系TUBO，5*105细胞/只小鼠。接种15天后把荷瘤鼠分成5组，每组7只小鼠，分别给予如下药物治疗：1)PBS；2)2毫克Erlotinib；3)100微克抗-HER2抗体+2毫克Erlotinib；4)100微克抗-HER2抗体+2毫克Erlotinib+200微克抗-CD8抗体(Bioxcell,Catalog#BE0117)；5)100微克抗-HER2抗体+2毫克Erlotinib+200微克抗-IFNAR1抗体(Bioxcell,Catalog#BP0241)。其中抗-HER2抗体(克隆号7.16.4)通过尾静脉注射，每6天注射一次(实际给药时间为第15、21天)；Erlotinib通过灌胃给药，每6天一次(实际给药时间为第15、21天)；抗-CD8抗体通过腹腔注射，每3天一次(实际给药时间为第15、18、21、24、27天)；抗-IFNAR1抗体通过腹腔注射，每3天一次(实际给药时间为第15、18、21、24、27天)。肿瘤尺寸用游标卡尺测量，每周测量2次。
实验结果见图3。本实施例说明erlotinib联合抗体治疗肿瘤的效果主要是依赖于机体的I型干扰素信号通路(天然免疫反应)和CD8T细胞(适应性免疫反应)，也就是依赖于抗肿瘤免疫应答，而不是只依赖于药物对肿瘤细胞的直接杀伤。
实施例4：不同Erlotinib施用方案对抗肿瘤免疫应答的影响
给野生balb/c(雌性，6-8周龄)皮下接种小鼠乳腺癌细胞系TUBO，5*105细胞/只小鼠。接种12天后把荷瘤鼠分成3组，每组3只小鼠，分别给予如下药物治疗：1)100微克抗-HER2抗体；2)0.5毫克Erlotinib+100微克抗-HER2抗体；3)2.5毫克Erlotinib+100微克抗-HER2抗体。其中抗-HER2抗体(克隆号7.16.4)通过尾静脉注射，每5天注射一次(实际给药时间为第12、17天)；Erlotinib通过灌胃给药，0.5mg剂量组的Erlotinib为每天给药一次(实际给药时间为第12、13、14、15、16天)，2.5mg剂量组的Erlotinib为每5天给药一次(实际给药时间为第12天)。
在第18天取小鼠的肿瘤和引流淋巴结，用高压匀浆仪破碎，然后用胶原酶IV和透明质酸酶消化，最后用70μm滤膜过滤，获得单细胞悬液，10％小鼠血清+Fc blocker封闭于4℃冰箱作用30min，然后加荧光标记抗体染色30min，最后用含有2％胎牛血清的PBS洗涤一次。样品用流式细胞仪检测(BD LSRFortessaTM)。
实验结果见图4-6。实验结果表明每天给药Erlotinib的确会抑制抗肿瘤免疫应答。
实施例5：Erlotinib和抗EGFR抗体联合施用的效果
抗EGFR抗体主要通过两种方式来治疗EGFR信号通路依赖的肿瘤细胞，一是与EGFR的配体竞争性结合EGFR胞外域，从而阻断EGFR的信号通路；二是通过抗体介导的细胞杀伤效应(ADCC)。但是到目前为止很少有小鼠体内模型来评价抗EGFR抗体阻断肿瘤细胞上面的EGFR信号通路效应。2012年，Xuanming Yang等人构建了具有EGFR信号通路的肿瘤细胞系TUBO-hEGFR，并且用抗人EGFR抗体治疗时，在小鼠肿瘤模型上看到了显著的效果[18]。因为小分子酪氨酸抑制剂主要作用于细胞内部的信号通路，而抗体主要作用于相应抗原的胞外表位，所以构建具有EGFR信号通路的肿瘤细胞系，可以很好的评价本发明的效果。为此，我们给TUBO细胞转染了人EGFR蛋白，并以嘌呤霉素为遗传标记筛出稳定株TUBO-hEGFR，给野生balb/c鼠(雌性，6-8周龄)尾静脉接种TUBO-hEGFR，5*105/只，8天后把荷瘤鼠分成4组，每组9-11只小鼠，分别给予如下药物治疗：1)PBS；2)2毫克Erlotinib；3)200微克抗-EGFR抗体(商品名：panitumumab,Amgen)；4)2毫克Erlotinib+200微克抗-EGFR抗体。其中PBS或者抗-EGFR抗体通过尾静脉注射，每4天注射一次(实际给药时间为第8、12、16天)；Erlotinib通过灌胃给药，每8天给药一次(实际给药时间为第8、16天)。每天观察小鼠状态，出现死亡征兆的即处死。
实验结果见图7，PBS对照组在不到40天即全部死亡，Erlotinib和抗-EGFR抗体单独给药组在80天存活率分别只有大约20％和30％，而Erlotinib和抗-EGFR抗体联合给药组在80天时仍全部存活。实验结果表明，当Erlotinib间隔给药时，其和抗-EGFR抗体联用显示出优异的抗肿瘤效果。
参考文献：
[1]Olayioye MA,Neve RM,Lane HA,Hynes NE.The ErbB signaling network:receptor heterodimerization in development and cancer.EMBO J 2000；19(13):3159–67.
[2]Yarden Y,Sliwkowski MX.Untangling the ErbB signaling network.NatRev Mol Cell Biol 2001；2(2):127–37.
[3]Slamon DJ,Clark GM,Wong SG,et al.Human breast cancer:correlationof relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene.Science1987；235(4785):177–82.
[4]Kalyankrishna S,Grandis JR.Epidermal growth factor receptorbiology in head and neck cancer.J Clin Oncol 2006；24(17):2666–72.
[5]C.L.Vogel,M.A.Cobleigh,D.Tripathy,J.C.Gutheil,L.N.Harris,L.Fehrenbacher,et al.,Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent infirst-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer,J.Clin.Oncol.20(2002)719–726.
[6]D.J.Slamon,B.Leyland-Jones,S.Shak,H.Fuchs,V.Paton,A.Bajamonde,etal.,Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2for metastaticbreast cancer that overex
[7]Mok,T.S.et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonaryadenocarcinoma.N.Engl.J.Med.361,947–957(2009).
[8]Kwak,E.L.et al.Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non smallcell lung cancer.N.Engl.J.Med.2010；363,1693–1703.
[9]Borisy,A.A.et al.Systematic discovery of multicomponenttherapeutics.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2003；100,7977–7982
[10]Warburton C,Dragowska WH,Gelmon K,Chia S,Yan H,Masin D,etal.Treatment of HER-2/neu overexpressing breast cancer xenograft models withtrastuzumab(Herceptin)and gefi tinib(ZD1839):drug combination effects ontumor growth,HER-2/neu and epidermal growth factor receptor expression,andviable hypoxic cell fraction.Clin Cancer Res 2004；10:2512-24.
[11]Formento P,Hannoun-Levi JM,Ge′rard F,Mazeau C,Fischel JL,Etienne-Grimaldi MC,Gugenheim J,Milano G.Gefitinib-trastuzumab combination onhormone-refractory prostate cancer xenograft.Eur J Cancer 2005；41:1467–1473
[12]Arteaga CL,O’Neill A,Moulder SL,et al.A phase I-II study ofcombined blockade of the ErbB receptor network with trastuzumab and gefitinibin patients with HER2(ErbB2)-overexpressing metastatic breast cancer.ClinCancer Res 2008；14:6277-83.
[13]Park,S.,Jiang,Z.,Mortenson,E.D.,Deng,L.,Radkevich-Brown,O.,Yang,X.,...&Fu,Y.X.(2010).The therapeutic effect of anti-HER2/neu antibody dependson both innate and adaptive immunity.Cancer cell,18(2),160-170.
[14]Britten CD,Finn RS,Bosserman LD,Wong SG,Press MF,Malik M,et al.Aphase I/II trial of trastuzumab plus erlotinib in metastatic HER2-positivebreast cancer:a dual ErbB targeted approach.Clin Breast Cancer 2009；9:16–22.
[15]Stagg,J.,Loi,S.,Divisekera,U.,Ngiow,S.F.,Duret,H.,Yagita,H.,…Smyth,M.J.(2011).Anti–ErbB-2 mAb therapy requires type I and II interferonsand synergizes with anti–PD-1 or anti-CD137 mAb therapy.Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America,108(17),7142–7147.http://doi.org/10.1073/pnas.1016569108.
[16]Rovero S,Amici A,Di Carlo E,Bei R,Nanni P,Quaglino E,Porcedda P,Boggio K,Smorlesi A,Lollini PL,Landuzzi L,Colombo MP,Giovarelli M,Musiani P,Forni G.(2000)DNA Vaccination Against Rat Her-2/Neu p185 More EffectivelyInhibits Carcinogenesis Than Transplantable Carcinomas in Transgenic BALB/cMice.J Immunol 2000165:5133-5142；doi:10.4049/jimmunol.165.9.5133.
[17]Muller,William J.et al.(1988)Single-step induction of mammaryadenocarcinoma in transgenic mice bearing the activated c-neu oncogene.Cell,Volume 54,Issue 1,105–115.
[18]Yang,X.,Zhang,X.,Mortenson,E.D.,Radkevich-Brown,O.,Wang,Y.,andFu,Y.X.(2013).Cetuximab-mediated tumor regression depends on innate andadaptive immune responses.Mol.Ther.21,91–100.

Claims (27)

1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给有需要的患者施用有效量的针对ErbB家族成员的抗体以及有效量的针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以不少于约3天的时间间隔施用。
2.权利要求1的方法，其中所述针对ErbB家族成员的抗体每4天、每5天、每6天、每周、每两周或每三周给药1次。
3.权利要求1或2的方法，其中所述针对ErbB家族成员的抗体以0.025-50mg/kg、0.1-50mg/kg、0.1-25mg/kg、0.1-10mg/kg、0.1-9mg/kg、0.1-8mg/kg、0.1-7mg/kg、0.1-6mg/kg、0.1-5mg/kg、0.1-4mg/kg、0.1-3mg/kg、0.1-2mg/kg或0.1-1mg/kg的单次剂量施用。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述针对ErbB家族成员的抗体通过静脉施用。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以不少于约4天，不少于约5天，不少于约6天，不少于约1周、不少于约两周或不少于约三周的时间间隔施用，例如，所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂每3天、每4天、每5天、每6天、每周、每两周或每三周给药1次。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以0.1-1000mg/kg、0.1-500mg/kg，0.1-250mg/kg、0.1-150mg/kg、0.1-100mg/kg、0.1-50mg/kg、0.1-40mg/kg、0.1-30mg/kg、0.1-20mg/kg、0.1-15mg/kg、0.1-10mg/kg、0.1-5mg/kg、0.1-4mg/kg、0.1-3mg/kg、0.1-2mg/kg或0.1-1mg/kg的单次剂量施用。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂口服施用。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中以相同的时间间隔施用所述针对ErbB家族成员的抗体和所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述针对ErbB家族成员的抗体和所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂同步施用。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述针对ErbB家族成员的抗体是针对ErbB1的抗体，例如西妥昔单抗、帕尼单抗、耐昔妥珠单抗、马妥珠单抗或尼妥珠单抗。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述针对ErbB家族成员的抗体是针对ErbB2的抗体，例如曲妥珠单抗或帕妥珠单抗。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂选自吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼、卡纽替尼、凡德他尼、培利替尼、奥希替尼或其药用盐，优选厄洛替尼或其药用盐。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、膀胱癌、肺癌、头颈癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌、肾癌、结肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰癌和成胶质细胞瘤，优选乳腺癌。
14.一种包含针对ErbB家族成员的抗体的药物组合物，其用于与针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂组合使用以治疗患有癌症的患者，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以不少于约3天的时间间隔施用。
15.一种包含针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物，其用于与针对ErbB家族成员的抗体组合使用以治疗患有癌症的患者，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以不少于约3天的时间间隔施用。
16.权利要求14或15的药物组合物，其中所述针对ErbB家族成员的抗体每4天、每5天、每6天、每周、每两周或每三周给药1次。
17.权利要求14或15的药物组合物，其中所述针对ErbB家族成员的抗体以0.025-50mg/kg、0.1-50mg/kg、0.1-25mg/kg、0.1-10mg/kg、0.1-9mg/kg、0.1-8mg/kg、0.1-7mg/kg、0.1-6mg/kg、0.1-5mg/kg、0.1-4mg/kg、0.1-3mg/kg、0.1-2mg/kg或0.1-1mg/kg的单次剂量施用。
18.权利要求14或15的药物组合物，其中所述针对ErbB家族成员的抗体通过静脉施用。
19.权利要求14或15的药物组合物，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以不少于约4天，不少于约5天，不少于约6天，不少于约1周、不少于约两周或不少于约三周的时间间隔施用，例如，所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂每3天、每4天、每5天、每6天、每周、每两周或每三周给药1次。
20.权利要求14或15的药物组合物，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以0.1-1000mg/kg、0.1-500mg/kg，0.1-250mg/kg、0.1-150mg/kg、0.1-100mg/kg、0.1-50mg/kg、0.1-40mg/kg、0.1-30mg/kg、0.1-20mg/kg、0.1-15mg/kg、0.1-10mg/kg、0.1-5mg/kg、0.1-4mg/kg、0.1-3mg/kg、0.1-2mg/kg或0.1-1mg/kg的单次剂量施用。
21.权利要求14或15的药物组合物，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂口服施用。
22.权利要求14或15的药物组合物，其中所述针对ErbB家族成员的抗体和所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以相同的时间间隔施用。
23.权利要求14或15的药物组合物，其中所述针对ErbB家族成员的抗体和所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂同步施用。
24.权利要求14或15的药物组合物，其中所述针对ErbB家族成员的抗体是针对ErbB1的抗体，例如西妥昔单抗、帕尼单抗、耐昔妥珠单抗、马妥珠单抗或尼妥珠单抗。
25.权利要求14或15的药物组合物，其中所述针对ErbB家族成员的抗体是针对ErbB2的抗体，例如曲妥珠单抗或帕妥珠单抗。
26.权利要求14或15的药物组合物，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂选自吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼、卡纽替尼、凡德他尼、培利替尼、奥希替尼或其药用盐，优选厄洛替尼或其药用盐。
27.权利要求14或15的药物组合物，其中所述癌症选自乳腺癌、膀胱癌、肺癌、头颈癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌、肾癌、结肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰癌和成胶质细胞瘤，优选乳腺癌。
CN201610641441.9A 2016-08-05 2016-08-05 表皮生长因子受体相关癌症的组合治疗 Pending CN107684624A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610641441.9A CN107684624A (zh) 2016-08-05 2016-08-05 表皮生长因子受体相关癌症的组合治疗

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610641441.9A CN107684624A (zh) 2016-08-05 2016-08-05 表皮生长因子受体相关癌症的组合治疗

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107684624A true CN107684624A (zh) 2018-02-13

Family

ID=61151962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610641441.9A Pending CN107684624A (zh) 2016-08-05 2016-08-05 表皮生长因子受体相关癌症的组合治疗

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107684624A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109293667A (zh) * 2018-11-29 2019-02-01 中国科学院上海应用物理研究所 喹唑啉化合物、其制备方法和应用
CN113234832A (zh) * 2021-06-30 2021-08-10 深圳市狂风生命科技有限公司 人类egfr基因错义突变分子标志物及其在预测靶向抑制剂抗药性中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101646458A (zh) * 2007-02-01 2010-02-10 健泰科生物技术公司 使用血管发生抑制剂的联合疗法
CN103533961B (zh) * 2011-05-17 2016-08-03 勃林格殷格翰国际有限公司 以表皮生长因子受体为靶向的治疗癌症的组合方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101646458A (zh) * 2007-02-01 2010-02-10 健泰科生物技术公司 使用血管发生抑制剂的联合疗法
CN103533961B (zh) * 2011-05-17 2016-08-03 勃林格殷格翰国际有限公司 以表皮生长因子受体为靶向的治疗癌症的组合方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ERIN C. DENNY ET AL.: ""t-Darpp Promotes Enhanced EGFR Activation and New Drug Synergies in Her2-Positive Breast Cancer Cells"", 《PLOS ONE》 *
GE ET AL.: ""Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib (GW572016) against HER-2-overexpressing and trastuzumab-treated breast cancer cells"", 《CANCER RESEARCH 》 *
THOMAS FRIESS ET AL.: ""CombinationTreatment with Erlotinib and Pertuzumab against HumanTumor Xenografts Is Superior toMonotherapy"", 《CANCER THERAPY: PRECLINICAL》 *
孙启慧等: ""曲妥珠单抗和拉帕替尼对HER2阳性乳腺癌治疗的研究进展"", 《西南国防医药》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109293667A (zh) * 2018-11-29 2019-02-01 中国科学院上海应用物理研究所 喹唑啉化合物、其制备方法和应用
CN109293667B (zh) * 2018-11-29 2020-07-10 中国科学院上海应用物理研究所 喹唑啉化合物、其制备方法和应用
CN113234832A (zh) * 2021-06-30 2021-08-10 深圳市狂风生命科技有限公司 人类egfr基因错义突变分子标志物及其在预测靶向抑制剂抗药性中的应用
CN113234832B (zh) * 2021-06-30 2022-06-03 深圳市狂风生命科技有限公司 人类egfr基因错义突变分子标志物及其在预测靶向抑制剂抗药性中的应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10058610B2 (en) Methods for treating cancer by administering humanized pan-HER antibody compositions
JP5818545B2 (ja) 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療のためのドーセージ
CA2755640C (en) Bispecific antibody with a single antigen-binding domain specific for both her3 and egfr
JP6186277B2 (ja) 抗ｈｅｒ３抗体および組成物
US9346889B2 (en) ErbB3 binding antibody
Park et al. Anti-p185HER2 monoclonal antibodies: biological properties and potential for immunotherapy
CN107684624A (zh) 表皮生长因子受体相关癌症的组合治疗
JP6989645B2 (ja) ＥｒｂＢ３に特異的に結合する抗体、及びその用途
TW202207993A (zh) 位點特異性her2抗體-藥物共軛物之治療
JP7304815B2 (ja) Ｅｒｂｂ－２、ｅｒｂｂ－２／ｅｒｂｂ－３陽性腫瘍を有する個体の処置のための、ｅｒｂ－２及びｅｒｂｂ－３の細胞外部分上のエピトープに結合する抗原結合部位を含むｅｒｂｂ－２標的化剤及び二重特異性抗体
WO2021013207A1 (zh) 用于治疗egfr高表达的癌症的多变剂量方法
US20210206875A1 (en) Erbb-2 targeting agent and a bispecific antibody with antigen-binding sites that bind an epitope on an extracellular part of erb-2 and erbb-3, for treatment of an individual with an erbb-2, erbb-2/erbb-3 positive tumour
BR112013010764A2 (pt) composição de anticorpos anti-her3, molécula de ligação biespecífica, molécula de ácido nucleico, vetor de expressão, linhagem celular policlonal, método para produção da referida composição, composição farmacêutica e uso da referida composição

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180213

RJ01 Rejection of invention patent application after publication