TW202207993A - 位點特異性her2抗體-藥物共軛物之治療 - Google Patents

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宇莉 王
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Abstract

本發明提供用抗HER2抗體-藥物共軛物(ADC)治療患有兒童癌症及/或表現HER2的兒童癌症的患者。

Description

位點特異性HER2抗體-藥物共軛物之治療
本發明係關於對患有兒童癌症及/或人類表皮生長因子受體2 (HER2)表現兒童癌症的患者之治療。標題治療方案涉及向有此需要的兒童患者投與位點特異性HER2抗體-藥物共軛物(ADC)。
ErbB跨膜受體酪胺酸激酶家族的成員係細胞生長、細胞分化、細胞遷移及細胞凋亡之重要介體。該受體家族包括四個不同成員，包括表皮生長因子受體(EGFR或ErbB1)、HER2 (ErbB2或p185)、HER3 (ErbB3)及HER4 (ErbB4或tyro2)。
HER2最初經鑑定為來自化學治療大鼠之神經母細胞瘤之轉化基因之產物。HER2過度表現在體外(Di Fiore等人，1987，Science 237(4811):178-82；Hudziak等人，1987，PNAS 84(20):7159-63；Chazin等人，1992，Oncogene 7(9):1859-66)及在動物模型中(Guy等人，1992，PNAS 89(22):10578-82)均已被證實為具有致瘤性。編碼HER2之基因之擴增與隨之而來之受體過度表現發生在乳癌及卵巢癌中且與不良預後相關(Slamon等人，1987，Science 235(4785):177-82；Slamon等人，1989，Science 244:707-12；Anbazhagan等人，1991，Annals Oncology 2(1):47-53；Andrulis等人，1998，J Clinical Oncology 16(4):1340-9)。亦已在其他腫瘤類型中觀測到HER2的過度表現(經常但不一定是由於基因擴增)，包括胃癌、子宮內膜癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胰臟癌、膀胱癌、腎癌、前列腺癌及子宮頸癌(Scholl等人，2001，Annals Oncology 12 (Suppl. 1):S81-7；Menard等人，2001，Ann Oncol 12(Suppl 1):S15-9；Martin等人，2014，Future Oncology 10:1469-86)。Herceptin® (曲妥珠單抗(trastuzumab))係結合至HER2之胞外域的人類化單株抗體(Carter等人，1992，PNAS 89:4285-9及美國專利第5,821,337號)。Herceptin® 於1998年9月25日獲得美國食品及藥物管理局(Food and Drug Administration)的銷售批准，用於治療腫瘤過度表現HER2蛋白的患有轉移性乳癌的患者。儘管Herceptin® 在治療已接受廣泛先前抗癌療法的患有HER2過度表現乳癌的患者上取得突破，但該人群中的部分患者對Herceptin® 治療沒有反應，反應不佳或變成具有抗性。
Kadcyla® (曲妥珠單抗-DM1或T-DM1)係一種抗體藥物共軛物，其由曲妥珠單抗經由穩定硫醚連接子MCC (4-[N-馬來醯亞胺甲基]環己烷-1-羧酸酯)共軛至類美登素劑(maytansinoid)DM1所組成(Lewis等人，2008，Cancer Res. 68:9280–90；Krop等人，2010，J Clin Oncol. 28:2698–2704；美國專利第8,337,856號)。Kadcyla® 於2013年2月22日獲得美國食品及藥物管理局的銷售批准，用於治療先前已用Herceptin® 及紫杉烷藥物治療且變成Herceptin® 難治性的患者之HER2陽性轉移性乳癌。像利用Herceptin® 所觀測到，HER2過度表現乳癌人群中的部分患者沒有成功使用Kadcyla® 進行長期療法。
因此，對於開發針對於對當前照護標準沒有反應，反應不佳或變成具有抗性的彼等患有HER2過度表現腫瘤或與HER2過度表現相關之其他疾病的患者之其他HER2定向癌症療法(包括但不限於Herceptin® 及/或Kadcyla® 治療)存在顯著臨床需求。
本發明提供用抗HER2抗體-藥物共軛物(ADC)治療或預防兒童癌症及/或表現HER2的兒童癌症之給藥方案。在本發明之一些態樣中，劑量方案包括每週至少兩次、至少每週(QW)、至少每2週(Q2W)、至少每3週(Q3W)或至少每4 週(Q4W)向患者投與有效量之抗HER2抗體-藥物共軛物。在本發明之特定態樣中，劑量方案包括每3週(Q3W)向患者投與有效量之抗HER2抗體-藥物共軛物。
本發明亦提供用於治療或預防兒童癌症及/或表現HER2的兒童癌症之方法，該等方法包括向患者投與有效量之抗HER2抗體-藥物共軛物。在本發明之一些態樣中，該方法包括每週至少兩次、至少每週(QW)、至少每2週(Q2W)、至少每3週(Q3W)或至少每4週(Q4W)向患者投與有效量之抗HER2抗體-藥物共軛物。在本發明之特定態樣中，該方法包括每3週(Q3W)向患者投與有效量之抗HER2抗體-藥物共軛物(ADC)。
本發明亦提供用於治療或預防兒童癌症及/或表現HER2的兒童癌症之抗HER2抗體-藥物共軛物。本發明亦提供一種抗HER2抗體-藥物共軛物於治療或預防兒童癌症及/或表現HER2的兒童癌症之用途。本發明亦提供一種抗HER2抗體-藥物共軛物於製造用於治療或預防兒童癌症及/或表現HER2的兒童癌症之藥物之用途。本發明亦提供包含抗HER2抗體-藥物共軛物之醫藥組合物，其用於治療或預防兒童癌症及/或表現HER2的兒童癌症。
在本發明之一些態樣中，考慮包含抗HER2抗體-藥物共軛物之醫藥組合物或調配物的投與或用途。
本發明亦提供經調配成醫藥組合物的抗HER2抗體-藥物共軛物。本發明亦提供製備及製造抗HER2抗體-藥物共軛物及包含其之醫藥組合物之方法。本發明亦提供包含本文揭示的醫藥組合物之製品及套組。
在本發明之一些態樣中，抗HER2抗體-藥物共軛物係以或可以約0.10 mg/kg至約10 mg/kg之劑量或此等值之間的任何劑量範圍投與。在本發明之另一個態樣中，抗HER2抗體-藥物共軛物係以或可以約0.10 mg/kg至約5 mg/kg、約0.10 mg/kg至約1 mg/kg、或約0.10 mg/kg至約0.50 mg/kg之劑量投與。在本發明之一些態樣中，抗HER2抗體-藥物共軛物係以或可以至少0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.95、1.00、1.10、1.20、1.30、1.40、1.50、2.00、2.50、3.00、3.50、4.00、4.50、5.00、5.50、6.00 mg/kg之劑量投與。在本發明之一些態樣中，尤其考慮約0.15 mg/kg、0.50 mg/kg、1.20 mg/kg、2.00 mg/kg、3.00 mg/kg、4.00 mg/kg、5.00 mg/kg或6.00 mg/kg之劑量。較佳地，抗HER2抗體-藥物共軛物係以或可以約3、4或5 mg/kg之劑量投與。在本發明之一個特定態樣中，抗HER2抗體-藥物共軛物係每週至少兩次、至少每週(QW)、至少每2週(Q2W)、至少每3週(Q3W)或至少每4週(Q4W)投與或可每週至少兩次、至少每週(QW)、至少每2週(Q2W)、至少每3週(Q3W)或至少每4週(Q4W)投與。較佳地，抗HER2抗體-藥物共軛物係以或可以每3週(Q3W)投與。在本發明之一個特定態樣中，抗HER2抗體-藥物共軛物係每3週(Q3W)以或可以約0.15 mg/kg、0.50 mg/kg、1.20 mg/kg、2.00 mg/kg、2.70 mg/kg、3.00 mg/kg、4.00 mg/kg、5.00 mg/kg或6.00 mg/kg之劑量投與。
在本發明之一些態樣中，本發明之抗HER2抗體-藥物共軛物包含抗體，該抗體包含來自具有SEQ ID NO:1所示的胺基酸序列之重鏈可變區(VH)之三個CDR及來自具有SEQ ID NO:7所示的胺基酸序列之輕鏈可變區(VL)之三個CDR。在本發明之另一個態樣中，抗HER2抗體-藥物共軛物包含抗體，該抗體包含具有SEQ ID NO:2所示的胺基酸序列之VH CDR1、具有SEQ ID NO:3所示的胺基酸序列之VH CDR2、及具有SEQ ID NO:4所示的胺基酸序列之VH CDR3、及/或具有SEQ ID NO:8所示的胺基酸序列之VL CDR1、具有SEQ ID NO:9所示的胺基酸序列之VL CDR2、及具有SEQ ID NO: 10所示的胺基酸序列之VL CDR3。在本發明之一些態樣中，抗HER2抗體-藥物共軛物包含抗體，該抗體包含具有SEQ ID NO: 14所示的胺基酸序列之重鏈蛋白及具有SEQ ID NO: 16所示的胺基酸序列之輕鏈蛋白。在本發明之一個特定態樣中，抗HER2抗體-藥物共軛物包含命名為T(kK183C+K290C)的抗體，其描述於美國專利公開案第2017/0151341號及國際專利申請公開案WO 2017/093844，該等案中之各者係以其全文引用之方式併入本文中。在本發明之另一個態樣中，抗HER2抗體-藥物共軛物進一步包含藥物及連接子，其中該藥物係奧瑞司他汀(auristatin)藥物2-甲基丙胺醯基-N-[(3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-側氧基-3-{[(1S)-2-苯基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基}丙基]吡咯啶-1-基}-5-甲基-1-側氧基庚-4-基]-N-甲基-L-纈胺醯胺(亦稱為「0101」)) (表2，同下 )，及該連接子係可切割之連接子馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苄基氧基羰基(亦稱為「vc」) (表2，同下 )。在一個特定態樣中，抗HER2抗體-藥物共軛物係T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC (參見圖1)。
在本發明之一些態樣中，意欲用本發明之位點特異性HER2 ADC治療之表現HER2的兒童癌症可以高、中或低量表現HER2。在一些實施例中，待治療的兒童癌症對曲妥珠單抗及/或曲妥珠單抗美坦新(trastuzumab emtansine) (T-DM1)單獨或與紫杉烷組合之治療具有抗性，對於該治療難治及/或從該治療復發。待治療的兒童癌症包括但不限於室管膜瘤、星形細胞瘤、神經膠質母細胞瘤、高惡性神經膠質瘤(high grade glioma)、神經管胚細胞瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B細胞ALL)、非典型類畸胎瘤/橫紋肌瘤(AT/RT)、神經母細胞瘤、骨肉瘤或肉瘤。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年8月4日申請之美國臨時專利申請案第63/060,873號之權益，該案之全部內容係以引用之方式併入本文中。序列表之參考
本申請案經由EFS-Web以電子方式申請且包括以電子方式提交的.txt格式的序列表。.txt文件包含創建於2021年6月29日且具有32 KB之大小之標題為「PC072656ASEQLISTING_ST25.txt」的序列表。包含於該.txt文件中之序列表係本說明書之一部分且以其全文引用之方式併入本文中。
HER2係一種受體酪胺酸激酶，其參與各種細胞功能的調節。異常HER2受體活化被認為是許多癌症(包括兒童癌症)之腫瘤發生及進展的驅動因子。
ADC係一類藥物，其使用特異性靶向腫瘤相關抗原之抗體作為媒體以將共價附接之小分子毒素遞送至癌細胞中。T-DM1建立於此原理之上且其由經硫醚連接子與微管毒物類美登素美坦新(DM1)偶聯之曲妥珠單抗所組成。美國食品及藥物管理局於2013年2月批准T-DM1主要係基於源自一項III期臨床試驗之關鍵數據，該試驗研究T-DM1在HER2陽性轉移性乳癌患者中之效力及安全性。T-DM1治療將總存活期延長5至6個月，客觀反應率為44%。雖然此等結果令人鼓舞，但其亦顯示T-DM1在效力上之局限性。受體酪胺酸激酶通常在配體結合後路由至溶酶體進行降解，此係調節受體活化之強度及持續時間之主要負反饋機制。不同於大多數受體酪胺酸激酶，HER2沒有天然配體且其似乎在溶酶體遷移中受損。相反地，在自發胞吞作用後，HER2在很大程度上循環回至質膜。相應地，大部分內化T-DM1與HER2被動地循環回至細胞表面且僅一小部分T-DM1路由至溶酶體進行降解。由於釋放至細胞質中之毒素之量決定ADC之細胞殺死效價，故此可解釋T-DM1在表現低量之HER2之腫瘤中缺乏活性。就此而言，極有可能的是，ADC介導之內化及溶酶體遷移之改良將顯著增強毒素之細胞質遞送，此可導致將表現更寬廣範圍之HER2之癌細胞群殺死。
本發明提供用抗HER2抗體-藥物共軛物(ADC)或包含其之醫藥組合物治療或預防兒童癌症及/或表現HER2的兒童癌症。在本發明之一些態樣中，劑量方案可包括每週至少兩次、至少每週(QW)、至少每2週(Q2W)、至少每3週(Q3W)或至少每4 週(Q4W)向患者投與有效量之抗HER2抗體-藥物共軛物。在本發明之特定態樣中，劑量方案可包括每3週(Q3W)向患者投與有效量之抗HER2抗體-藥物共軛物。在本發明之特定態樣中，劑量方案之效力可藉由測定與初始投與抗HER2抗體-藥物共軛物之前患者的腫瘤大小相比腫瘤大小的減小來確定。例如，腫瘤的大小可減小至少1%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至多100%、或至多腫瘤不再可偵測到的點。本發明亦提供用於治療或預防兒童癌症及/或表現HER2的兒童癌症之方法，該等方法包括向患者投與抗HER2 ADC或包含其之醫藥組合物。本發明進一步提供用於治療或預防兒童癌症及/或表現HER2的兒童癌症之方法，其中抗HER2 ADC或包含其之醫藥組合物係每3週(Q3W)經靜脈內投與患者。
本發明亦提供抗HER2 ADC及包含其之醫藥組合物，其用於治療或預防兒童癌症及/或表現HER2的兒童癌症。本發明進一步提供抗HER2 ADC或包含其之醫藥組合物，其用於治療或預防兒童癌症及/或表現HER2的兒童癌症，其中該抗HER2 ADC或包含其之醫藥組合物可或係每3週(Q3W)經靜脈內投與患者。
本發明亦提供一種抗HER2 ADC或包含其之醫藥組合物於治療或預防兒童癌症及/或表現HER2的兒童癌症之用途。本發明進一步提供一種抗HER2 ADC或包含其之醫藥組合物於治療或預防兒童癌症及/或表現HER2的兒童癌症之用途，其中抗HER2 ADC或包含其之醫藥組合物可或係每3週(Q3W)經靜脈內投與患者。
本發明亦提供一種抗HER2 ADC於製造用於治療或預防兒童癌症及/或表現HER2的兒童癌症之藥物之用途。
本發明亦提供包含抗HER2 ADC之醫藥組合物，其用於治療或預防兒童癌症及/或表現HER2的兒童癌症。
本發明亦提供抗HER2 ADC及包含其之醫藥組合物，其用於治療或預防患者之與HER2表現相關之病狀。與HER2表現相關之病狀包括但不限於異常HER2表現、改變或異常之HER2表現、HER2過度表現、及增生性病症(例如癌症)。
本發明亦提供用於治療或預防患者之與HER2表現相關之病狀之方法，該等方法包括向患者投與抗HER2 ADC或包含其之醫藥組合物。
本發明亦提供一種抗HER2 ADC或包含其之醫藥組合物於治療或預防患者之與HER2表現相關之病狀之用途。
本發明亦提供一種抗HER2 ADC於製造用於治療或預防患者之與HER2表現相關之病狀之藥物之用途。
本發明亦提供醫藥組合物，其用於治療或預防患者之與HER2表現相關之病狀。
本發明亦提供抗HER2 ADC及包含其之醫藥組合物，其用於抑制患者之表現HER2的腫瘤之生長或進展。
本發明亦提供用於抑制患者之表現HER2的腫瘤之生長或進展之方法，該等方法包括向患者投與抗HER2 ADC或包含其之醫藥組合物。
本發明亦提供一種抗HER2 ADC或包含其之醫藥組合物於抑制患者之表現HER2的腫瘤之生長或進展之用途。
本發明亦提供一種抗HER2 ADC於製造用於抑制表現HER2的腫瘤之生長或進展之藥物之用途。
本發明亦提供包含抗HER2 ADC之醫藥組合物，其用於抑制表現HER2的腫瘤之生長或進展。
本發明亦提供抗HER2 ADC及包含其之醫藥組合物，其用於抑制患者之表現HER2的癌細胞之轉移。
本發明亦提供用於抑制患者之表現HER2的癌細胞之轉移之方法，該等方法包括向患者投與抗HER2 ADC或包含其之醫藥組合物。
本發明亦提供一種抗HER2 ADC或包含其之醫藥組合物於抑制患者之表現HER2的兒童癌細胞之轉移之用途。
本發明亦提供一種抗HER2 ADC於製造用於抑制表現HER2的兒童癌細胞之轉移之藥物之用途。
本發明亦提供包含抗HER2 ADC之醫藥組合物，其用於抑制表現HER2的兒童癌細胞之轉移。
本發明亦提供抗HER2 ADC及包含其之醫藥組合物，其用於誘導患者之表現HER2的腫瘤之消退。
本發明亦提供用於誘導患者之表現HER2的腫瘤之消退之方法，該等方法包括向患者投與抗HER2 ADC或包含其之醫藥組合物。
本發明亦提供一種抗HER2 ADC或包含其之醫藥組合物於誘導患者之表現HER2的腫瘤之消退之用途。
本發明亦提供一種抗HER2 ADC於製造用於誘導表現HER2的腫瘤之消退之藥物之用途。
本發明亦提供包含抗HER2 ADC之醫藥組合物，其用於誘導表現HER2的腫瘤之消退。
本發明亦提供經調配成醫藥組合物的抗HER2抗體-藥物共軛物。本發明亦提供製備及製造抗HER2抗體-藥物共軛物及包含其之醫藥組合物之方法。本發明亦提供包含本文揭示的醫藥組合物之製品及套組。 一般技術
除非另有指示，否則本發明之實踐將採用分子生物學(包括重組技術)、微生物學、細胞生物學、生物化學及免疫學之習知技術，該等技術係在此項技術範圍內。此類技術在文獻中得到充分解釋，諸如Molecular Cloning: A Laboratory Manual，第二版(Sambrook等人，1989) Cold Spring Harbor Press；Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait編，1984)；Methods in Molecular Biology，Humana Press；Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Gellis編，1998) Academic Press；Animal Cell Culture (RI. Freshney編，1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather及P.E. Roberts，1998) Plenum Press；Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle、J.B. Griffiths及D.G. Newell編，1993-1998) J. Wiley and Sons；Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.)；Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir及C.C. Blackwell編)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller及M.P. Calos編，1987)；Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel等人編，1987)；PCR: The Polymerase Chain Reaction (Mullis等人編，1994)；Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan等人編，1991)；Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons，1999)；lmmunobiology (C.A. Janeway及P. Travers，1997)；Antibodies (P. Finch，1997)；Antibodies: a practical approach (D. Catty.編，IRL Press，1988-1989)；Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd及C. Dean編，Oxford University Press，2000)；Using antibodies：a laboratory manual (E. Harlow及D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press，1999)；The Antibodies (M. Zanetti及J.D. Capra編，Harwood Academic Publishers，1995)。
如本文所用，術語「抗體-藥物共軛物」或「ADC」可互換使用且係指抗體或其抗原結合片段，包括如本文所述的結合至HER2且共軛至藥物(諸如細胞毒性劑、細胞生長抑制劑及/或治療劑)之抗體衍生物。例如，細胞毒性劑可連接或共軛至如本文所述的抗HER2抗體，用於將細胞毒性劑靶向局部遞送至腫瘤(例如表現HER2的腫瘤)。因此，本發明之抗體-藥物共軛物包含結合至HER2的抗體或其抗原結合片段、及連接子-藥物部分。
如本文所用，術語「HER2」係指屬於EGFR家族的跨膜酪胺酸激酶受體。HER2亦稱為ErbB2、p185及CD340。該受體家族包括四個成員(EGFR/HER1、HER2、HER3及HER4)，其藉由刺激生長因子信號傳導路徑(諸如PI3K–AKT–mTOR路徑)發揮作用。HER2之擴增及/或過度表現與多種人類惡性病相關。野生型人類HER2蛋白描述於例如Semba等人，1985，PNAS 82:6497-6501及Yamamoto等人，1986，Nature 319:230-4 及Genbank Accession Number X03363中。術語「HER2」包括變體、同功異型物、同源物、異種同源物(orthologs)及同種同源物(paralogs)。在本發明之一些態樣中，抗體及抗體-藥物共軛物與來自人類以外的物種之HER2(諸如小鼠、大鼠或靈長類動物之HER2)以及HER2之不同形式(例如經糖基化之HER2)交叉反應。在其他態樣中，抗體及抗體-藥物共軛物可對人類HER2完全特異且可不展現物種或其他類型之交叉反應性。如本文所用，除非上下文另有要求，否則術語HER2係指天然生成之人類HER2。因此，「HER2抗體」、「抗HER2抗體」或其他類似名稱意指與HER2型配體或同功異型物、或其片段或衍生物締合、結合或反應的任何抗體(如本文所定義)。此外，「HER2抗體-藥物共軛物」、「抗HER2抗體-藥物共軛物」意指與HER2型配體或同功異型物、或其片段或衍生物締合、結合或反應的任何抗體-藥物共軛物或ADC (如本文所定義)。與許多人類腫瘤中之正常組織相比，HER2在腫瘤中過度表現。
用於本發明中之抗體特異性結合至HER2。在一個特定實施例中，HER2抗體結合至HER2上的與曲妥珠單抗(Herceptin® )相同之抗原決定基。在一個更特定實施例中，HER2抗體具有與曲妥珠單抗(Herceptin® )相同之可變區CDR。在又一個更特定實施例中，HER2抗體具有與曲妥珠單抗(Herceptin® )相同的可變區(亦即VH 及VL )。
如本文所用，術語「連接子」描述抗體與藥物有效負載之直接或間接連接。連接子與抗體之連接可以多種方式來達成，諸如透過表面離胺酸、還原偶聯至氧化碳水化合物、藉由減少鏈間二硫鍵釋放半胱胺酸殘基、在特定位點處工程化之反應性半胱胺酸殘基、及含醯基供體麩醯胺酸標籤或在轉麩醯胺酸酶及胺存在下藉由多肽工程化變得具有反應性之內源性麩醯胺酸。本發明使用位點特異性方法來將抗體連接至藥物有效負載。在一個實施例中，共軛透過已工程化至抗體恆定區中的半胱胺酸殘基發生。在另一個實施例中，共軛透過醯基供體麩醯胺酸殘基發生，該等殘基已a)經由肽標籤添加至抗體恆定區，b)工程化至抗體恆定區中或c)藉由工程化周圍殘基變得可接近/具有反應性。連接子可係可切割的(亦即在細胞內條件下易於切割)或不可切割的。在一些實施例中，連接子係可切割之連接子。在本發明之一個特定態樣中，本發明HER2抗體藥物共軛物之連接子包括但不限於馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苄基氧基羰基(下文稱為「vc」)。
如本文所用，術語「藥物」、「有效負載」或「化合物」係指可用於治療癌症之任何治療劑。該藥物具有生物活性或可偵測活性，例如細胞毒劑、化療劑、細胞生長抑制劑及免疫調節劑。在較佳實施例中，治療劑對腫瘤具有細胞毒性效應，包括耗盡、消除及/或殺死腫瘤細胞。術語藥物、有效負載及藥物有效負載可互換使用。在一個特定實施例中，藥物係抗有絲分裂劑。在一個更特定實施例中，藥物係奧瑞司他汀。在又一個更特定實施例中，藥物係2-甲基丙胺醯基-N-[(3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-側氧基-3-{[(1S)-2-苯基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基}丙基]吡咯啶-1-基}-5-甲基-1-側氧基庚-4-基]-N-甲基-L-纈胺醯胺(亦稱為0101)。在一些實施例中，藥物較佳係膜可滲透的。
如本文所用，術語「連接子-藥物部分」係指由連接或共軛至連接子之藥物產生之分子。
如本文所用，術語「結合親和力」或「KD 」係指特定抗原-抗體相互作用之平衡解離常數。KD 係解離速率(亦稱為「解離率(off-rate)」或「kd 」)與締合速率(或「締合率(on-rate)」或「ka 」)之比。因此，KD 等於kd /ka 且表示為莫耳濃度(M)。因此斷定KD 越小，結合親和力越強。因此，與1 nM之KD 相比，1 μM之KD 指示弱結合親和力。抗體之KD 值可使用此項技術中明確建立的方法來確定。用於確定抗體之KD 之一種方法係藉由使用表面電漿共振，通常使用生物感測器系統，諸如BIACORE®系統。
「抗體」或「Ab」係能夠透過位於免疫球蛋白分子之可變區中的至少一個抗原識別位點識別且結合至特定靶標或抗原之免疫球蛋白分子，特定靶標或抗原為諸如碳水化合物、多核苷酸、脂質、多肽等。如本文所用，術語「抗體」可涵蓋任何類型之抗體，包括但不限於保留特異性結合至給定抗原(例如HER2)之能力的完整抗體之單株抗體、多株抗體、「抗原結合片段」(或部分)(諸如Fab、Fab’、F(ab’)2 、Fd、Fv、Fc等)、分離的互補決定區(CDR)、雙特異性抗體、雜共軛抗體、其突變體、具有抗體或其抗原結合片段之融合蛋白(例如域抗體)、單鏈(ScFv)及單域抗體(例如鯊魚抗體及駱駝科抗體)、大抗體(maxibodies)、微型抗體(minibodies)、胞內抗體(intrabodies)、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、v-NAR及bis-scFv (參見，例如Holliger及Hudson，2005，Nature Biotechnology 23(9): 1126-1136)、人類化抗體、嵌合抗體及免疫球蛋白分子之任何其他修飾構型，該免疫球蛋白分子包含所需特異性之抗原識別位點，包括抗體之糖基化變體、抗體之胺基酸序列變體及共價修飾之抗體。抗體可係鼠類、大鼠、人類或任何其他來源(包括嵌合或人類化抗體)。在本發明之一些態樣中，所揭示的抗HER2抗體-藥物共軛物之抗體或其抗原結合片段係嵌合、人類化或重組人類抗體、或其HER2結合片段。
抗體之「可變區」係指單獨或組合的抗體輕鏈之可變區或抗體重鏈之可變區。如此項技術中已知，重鏈及輕鏈之可變區各由經三個互補決定區(CDR) (亦稱為高度變異區)連接之四個框架區(FR)組成。各鏈中之CDR藉由FR以親密接近方式保持在一起且與來自另一鏈之CDR一起有利於形成抗體之抗原結合位點。有至少兩種用於確定CDR之技術：(1) 基於跨物種序列可變性之方法(亦即Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest (第5版，1991，National Institutes of Health，Bethesda MD))；及(2) 基於抗體-抗原複合物之結晶學研究的方法 (Al-Lazikani等人，J. Molec. Biol. 273:927-948 (1997))。如本文所用，CDR可指由任一方法或由兩種方法之組合定義的CDR。
可變域之CDR包含可變區內的胺基酸殘基，該等胺基酸殘基根據Kabat、Chothia、Kabat及Chothia之累加、VBASE2、AbM、接觸之定義及/或構形定義或此項技術中熟知的任何CDR確定方法來鑑定。抗體CDR可經鑑定為最初由Kabat等人定義的高度變異區。參見，例如Kabat等人，1992，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service，NIH，Washington D.C。CDR之位置亦可經鑑定為最初由Chothia等人描述的結構環結構。參見，例如Chothia等人，Nature 342:877-883 (1989)。CDR位置亦可從VBASE2數據庫之分析導出。(參見，例如Retter等人，Nucleic Acids Res. 33(Database Issue)：D671-D674，2005)。
進行CDR鑑定之其他方法包括「AbM定義」，其係Kabat與Chothia之間的折衷且使用Oxford Molecular的AbM抗體模型化軟體(現為ACCELRYS®)推導出，或基於所觀測到抗原接觸之CDR之「接觸定義」(闡述於MacCallum等人，J. Mol. Biol.，262:732-745 (1996)中)。在本文中稱為CDR之「構形定義」的另一種方法中，CDR之位置可經鑑定為對抗原結合做出焓貢獻的殘基。參見，例如Makabe等人，Journal of Biological Chemistry，283:1156-1166，2008。又其他的CDR邊界定義可能不嚴格遵循上述方法之一，但仍將與Kabat CDR之至少一部分重疊，儘管根據特定殘基或殘基組或甚至整個CDR不顯著影響抗原結合的預測或實驗發現，其等可縮短或延長。如本文所用，CDR可指由此項技術中已知的任何方法(包括方法之組合)定義的CDR。本文中使用之方法可利用根據此等方法中之任何者定義的CDR。對於本文描述的抗HER2抗體-藥物共軛物，CDR可根據Kabat、Chothia、延伸定義、VBASE2、AbM、接觸定義及/或構形定義中之任一者定義。
在本發明之其他態樣中，抗HER2抗體-藥物共軛物包含抗體或其抗原結合片段，其進一步包含抗體或其抗原結合片段之一或多個CDR (諸如一個、兩個、三個、四個、五個或全部六個CDR)。
抗體、抗體域及其抗原結合片段可經描述為「多肽」、「寡肽」、「肽」及「蛋白質」，亦即任何長度，較佳相對地短(例如10至100個胺基酸)之胺基酸鏈。該鏈可係直鏈或分支鏈，其可包含經修飾之胺基酸，及/或可間雜非胺基酸。該等術語亦涵蓋已天然地或藉由干預；例如二硫鍵形成、糖基化、脂化、乙醯化、磷酸化、或任何其他操作或修飾(諸如與標記組分共軛)修飾之胺基酸鏈。該定義中亦包括例如含有胺基酸之一或多種類似物(包括例如非天然胺基酸等)之多肽以及此項技術中已知的其他修飾。應理解，多肽可以單鏈或相關鏈出現。胺基酸在本文中可藉由其通常已知的三個字母符號或藉由IUPAC-IUB生化命名委員會(the IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature)建議的一個字母符號來提及。
如本文所用，「人類化抗體」或「CDR接枝抗體」係指為嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段(諸如抗體之Fv、Fab、Fab’、F(ab')2 或其他抗原結合子序列)的非人類(例如鼠類)抗體之形式，其包含源自非人類免疫球蛋白之最少序列。較佳地，人類化抗體係人類免疫球蛋白(受體抗體)，其中來自受體之一或多個互補決定區(CDR)之殘基經來自具有所需特異性、親和力及能力的非人類物種(供體抗體) (諸如小鼠、大鼠或兔)之一或多個CDR之殘基置換。
如本文所用，術語「給藥方案」係指投與患者的治療(例如用抗HER2 ADC的治療)之整個過程。
如本文所用，「劑量限制性毒性」 (DLT)係指抗HER2抗體-藥物共軛物之劑量，該劑量係進一步增加劑量的禁忌。DLT在第一治療週期期間根據NCI通用術語準則(NCI Common Terminology Criteria)(v 4.03)進行分級，由於潛伏性疾病/進展或外來原因，此不是明確且無可爭議的。血液學：4級嗜中性球減少症持續＞7天；發熱性嗜中性球減少症；伴有感染之≥3級嗜中性球減少症；伴有臨床顯著出血之血小板減少症；或4級血小板減少症。非血液學：≥3級毒性，其被視為臨床上顯著的，不包括持續＜72小時之噁心、嘔吐或腹瀉或電解質異常，其不能自行消退或對習知醫學干預或其他支持照護沒有反應；或由於持續毒性而延遲接受下一個排定週期超過2週。
如本文所用的「最大耐受劑量」 (MTD)係指不引起不可接受之副作用或不能耐受之毒性的抗HER2抗體-藥物共軛物之最高劑量。MTD係使用基於所觀測到的DLT率之mTPI估算，目標DLT率為27.5%及等價區間為22.5至32.5%。至少9名患者將以預測為MTD的劑量累積。
所揭示的抗HER2抗體-藥物共軛物可作為初始治療投與，或用於治療對習知療法無反應之病狀。此外，HER2抗體-藥物共軛物可與其他療法(例如手術切除、放射、另外抗癌藥物等)組合使用以由此引發累加或增強之治療效應及/或降低一些抗癌劑之毒性。本發明之HER2抗體-藥物共軛物可與另外藥劑共同投與或共同調配或經調配用於以任何順序與另外藥劑連續投與。
如本文所用，片語「有效量」或「有效劑量」可互換使用且指達成一或多種有益或所需預防或治療結果所需的藥物(例如抗HER2抗體-藥物共軛物)、化合物或醫藥組合物之量。對於預防用途，有益或所需結果包括消除或降低發展出疾病(例如癌症及/或表現HER2的癌症)之風險，延遲疾病發作，或防止疾病之進展。對於治療用途，有益或所需結果包括消除、降低此等疾病或病狀之一或多種症狀之發生率，或改善此等疾病或病狀之一或多種症狀。有效量或劑量之確定可包括觀察或測定生化或組織學標誌物之變化；疾病之行為症狀；疾病之併發症；及疾病的發展期間呈現的中間病理表型。有效量或劑量之確定亦可包括觀察或測定治療疾病所需的另一藥物/藥療之劑量的減少；或另一藥物/藥療之效力的增加。在本發明之特定態樣中，治療之效力可藉由使用此項技術中已知的方法(例如實體腫瘤中之反應評估準則(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors；RECIST))測定與初始投與抗HER2抗體-藥物共軛物之前患者的腫瘤大小相比的腫瘤大小的減小來確定。例如，腫瘤的大小可減小至少1%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至多100%或至多不再可偵測到腫瘤的點。在一個態樣中，本發明提供一種用於治療患者之與HER2表現相關之病狀之方法。本發明亦提供如本文所述的抗體-藥物共軛物或醫藥組合物，其用於用來治療患者之與HER2表現相關之病狀之方法中。本發明進一步提供一種如本文所述的抗體-藥物共軛物或醫藥組合物於製造用於治療患者之與HER2表現相關之病狀之藥物之用途。
在本發明之一些態樣中，治療患者之與HER2表現相關之病狀之方法包括向有此需要的患者投與有效量之包含如本文所述的HER2抗體-藥物共軛物之組合物(例如醫藥組合物)。與HER2表現相關之病狀包括但不限於異常HER2表現、改變或異常之HER2表現、HER2過度表現及增生性病症(例如癌症)。
在本發明之一些態樣中，意欲用本發明之位點特異性HER2 ADC治療之表現HER2的兒童癌症可以高、中或低量表現HER2。在一些實施例中，待治療的兒童癌症對曲妥珠單抗及/或曲妥珠單抗美坦新(T-DM1)單獨或與紫杉烷組合之治療具有抗性，對於該治療難治及/或從該治療復發。待治療的兒童癌症包括但不限於室管膜瘤、星形細胞瘤、神經膠質母細胞瘤、高惡性神經膠質瘤、神經管胚細胞瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B細胞ALL)、非典型類畸胎瘤/橫紋肌瘤(AT/RT)、神經母細胞瘤、骨肉瘤或肉瘤。在一個更特定實施例中，兒童癌症係室管膜瘤。在另一個實施例中，兒童癌症係非典型類畸胎瘤/橫紋肌瘤(AT/RT)。在另一個實施例中，兒童癌症係神經母細胞瘤。
在本發明之一些態樣中，提供一種抑制患有表現HER2的腫瘤的患者之腫瘤生長或進展之方法，該方法包括向有此需要的患者投與有效量之具有如本文所述的HER2抗體-藥物共軛物之組合物。在本發明之其他態樣中，提供一種抑制患者之表現HER2的兒童癌細胞之轉移之方法，該方法包括向有此需要的患者投與有效量之具有如本文所述的HER2抗體-藥物共軛物之組合物。在本發明之其他態樣中，提供一種誘導患者之表現HER2的腫瘤消退之消退之方法，該方法包括向有此需要的患者投與有效量之具有如本文所述的HER2抗體-藥物共軛物之組合物。在其他態樣中，本發明提供如本文所述的抗體-藥物共軛物或醫藥組合物，其用於如上文所述的方法中。在其他態樣中，本發明提供一種如本文所述的抗體-藥物共軛物或醫藥組合物於製造用於上文描述的方法中之藥物之用途。
如本文所用，術語「個體(individual)」、「個體(subject)」及「患者」可互換使用且指哺乳動物，包括但不限於農場動物、運動動物、寵物、靈長類動物、馬、狗、貓、小鼠及大鼠。在本發明之一個較佳態樣中，哺乳動物係人類。
如本文所用，術語「兒童」或「兒童癌症」係指在診斷或治療之時小於21歲的患者或患者之癌症。術語「兒童」可進一步分為各種亞群，包括：新生兒(從出生至生命的前28天)；嬰兒(29天大至小於兩歲)；兒童(兩歲至小於12歲)；及青少年(12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日))。參見，例如Berhman RE、Kliegman R、Arvin AM、Nelson WE。NelsonTextbook of Pediatrics ， 第15版 Philadelphia: W.B. Saunders Company，1996；Rudolph AM等人，Rudolph's Pediatrics ，第21版， New York: McGraw-Hill，2002；及Avery MD、First LR。Pediatric Medicine ，第2版，Baltimore：Williams & Wilkins；1994。
在一些實施例中，患者係從出生至生命的前28天、從29天大至小於兩歲、從兩歲至小於12歲、或12歲至21歲(至多但不包括第二十二個生日)。在一些實施例中，患者係從出生至生命的前28天、從29天大至小於1歲、從一個月大至小於四個月大、從三個月大至小於七個月大、從六個月大至小於1歲、從1歲至小於2歲、從2歲至小於3歲、從2歲至小於七歲、從3歲至小於5歲、從5歲至小於10歲、從6歲至小於1歲、從10歲至小於15歲、或從1歲至小於22歲。
如本文所用，術語「醫藥上可接受之載劑」及「醫藥可接受之賦形劑」可互換使用且指當與活性成分組合時允許該成分保持生物活性且不與患者的免疫系統反應的任何材料。實例包括但不限於任何標準醫藥載劑，諸如磷酸鹽緩衝鹽水溶液、水、乳液(諸如油/水乳液)及各種類型之潤濕劑。包含此類載劑之組合物係藉由熟知的習知方法來調配(參見，例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，A. Gennaro編，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1990；及Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Mack Publishing，2000)。
本文中提及「約」一值或參數時包括(且描述)關於該值或參數本身之實施例。 例如，提及「約X」之描述包括對「X」之描述。數字範圍包括定義該範圍的數字。
應理解，無論在本文中何處以語言「包含(comprising)」描述實施例，亦提供以「由...組成」及/或「基本上由...組成」描述的其他類似實施例。
除非本文另有指示，否則搭配本發明使用的另外科學及技術術語應具有熟習此項技術的一般技術人員通常所理解的含義。此外，除非上下文另有要求，否則單數術語應包括複數而複數術語應包括單數。一般而言，本文描述的搭配細胞及組織培養、分子生物學、免疫學、微生物學、遺傳學、及蛋白質及核酸化學及雜交使用的命名法及細胞及組織培養、分子生物學、免疫學、微生物學、遺傳學、及蛋白質及核酸化學及雜交之技術係彼等熟知且通常用於此項技術中者。 給藥方案
本發明提供用於用抗HER2抗體-藥物共軛物(ADC)治療患有癌症及/或表現HER2的癌症的患者之給藥含量、給藥方案及方法。本發明進一步提供用於治療患有癌症及/或表現HER2的癌症的患者之給藥含量、給藥方案及方法，其中抗HER2 ADC係經靜脈內、經皮下、經肌肉內、藉由推注注射、經腦內、經顱內或藉由持續釋放投與患者。較佳地，抗HER2 ADC係經靜脈內投與患者。本發明進一步提供用於治療患有癌症及/或表現HER2的癌症的患者之給藥含量、給藥方案及方法，其中抗HER2 ADC係每週至少兩次、至少每週(QW)、至少每2週(Q2W)、至少每3週(Q3W)或至少每4週(Q4W)投與患者。較佳地，抗HER2 ADC係每3週(Q3W)投與患者。本發明進一步提供用於治療患有癌症及/或表現HER2的癌症的患者之給藥含量、給藥方案及方法，其中抗HER2 ADC係每3週(Q3W)經靜脈內投與患者。
在本發明之一些態樣中，抗HER2抗體-藥物共軛物係以或可以約0.10 mg/kg至約10 mg/kg之劑量或此等值之間的任何劑量範圍投與。在本發明之另一個態樣中，抗HER2抗體-藥物共軛物係以或可以約0.10 mg/kg至約5 mg/kg、約0.10 mg/kg至約1 mg/kg、或約0.10 mg/kg至約0.50 mg/kg之劑量投與。在本發明之一些態樣中，抗HER2抗體-藥物共軛物係以或可以至少0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.95、1.00、1.10、1.20、1.30、1.40、1.50、2.00、2.50、2.70、3.00、3.50、4.00、4.50、5.00、5.50、6.00 mg/kg之劑量投與。較佳地，抗HER2抗體-藥物共軛物係以或可以約0.5 mg/kg至6 mg/kg之劑量投與。較佳地，抗HER2抗體-藥物共軛物係以或可以約3 mg/kg至6 mg/kg之劑量投與。較佳地，抗HER2抗體-藥物共軛物係以或可以約3、4或5 mg/kg之劑量投與。在本發明之一些態樣中，尤其考慮約0.15 mg/kg、0.50 mg/kg、1.20 mg/kg、2.00 mg/kg、2.70 mg/kg、3.00 mg/kg、4.00 mg/kg、5.00 mg/kg或6.00 mg/kg之劑量。在本發明之一個特定態樣中，抗HER2抗體-藥物共軛物係每3週(Q3W)以或可以約0.15 mg/kg、0.50 mg/kg、1.20 mg/kg、2.00 mg/kg、2.70 mg/kg、3.00 mg/kg、4.00 mg/kg、5.00 mg/kg或6.00 mg/kg之劑量投與。在本發明之一個特定態樣中，抗HER2抗體-藥物共軛物係每3週(Q3W)以或可以約3 mg/kg或4mg/kg之劑量投與。
本發明進一步提供用於治療患有癌症及/或表現HER2的癌症的患者之給藥含量、給藥方案及方法，其中與初始投與抗HER2抗體-藥物共軛物之前的患者之腫瘤大小相比，該治療導致腫瘤大小減小至少1%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%。可藉由此項技術中使用及接受的任何方法(例如RECIST v.1.1)測定或確定腫瘤大小的減小。 抗HER2抗體-藥物共軛物(ADC)
可使用例如包含特異性結合至人類HER2的抗體之抗HER2 ADC來實施本發明。在本發明之一些態樣中，本發明可使用本發明之抗HER2抗體-藥物共軛物來實施，該共軛物包含抗體，該抗體包含來自具有SEQ ID NO:14所示的胺基酸序列之重鏈蛋白之三個CDR及來自具有SEQ ID NO:16所示的胺基酸序列之輕鏈蛋白之三個CDR。在本發明之另一個態樣中，抗HER2抗體-藥物共軛物包含抗體，該抗體包含具有SEQ ID NO: 2所示的胺基酸序列之VH CDR1、具有SEQ ID NO: 3所示的胺基酸序列之VH CDR2、及具有SEQ ID NO: 4所示的胺基酸序列之VH CDR3、及/或具有SEQ ID NO: 8所示的胺基酸序列之VL CDR1、具有SEQ ID NO: 9所示的胺基酸序列之VL CDR2、及具有SEQ ID NO: 10所示的胺基酸序列之VL CDR3。在本發明之另一個態樣中，抗HER2抗體-藥物共軛物包含抗體，該抗體包含具有SEQ ID NO: 2所示的胺基酸序列之VH CDR1、具有SEQ ID NO: 3所示的胺基酸序列之VH CDR2、具有SEQ ID NO: 4所示的胺基酸序列之VH CDR3、具有SEQ ID NO: 8所示的胺基酸序列之VL CDR1、具有SEQ ID NO: 9所示的胺基酸序列之VL CDR2、具有SEQ ID NO: 10所示的胺基酸序列之VL CDR3、具有SEQ ID NO: 13所示的胺基酸序列之重鏈恆定區及具有SEQ ID NO: 15所示的胺基酸序列之輕鏈恆定區。在本發明之另一個態樣中，抗HER2抗體-藥物共軛物包含抗體，該抗體包含具有SEQ ID NO: 14所示的胺基酸序列之重鏈蛋白及具有SEQ ID NO: 16所示的胺基酸序列之輕鏈蛋白。
表1提供用於建構用於本發明中之位點特異性ADC之人類化HER2抗體之胺基酸(蛋白質)序列及相關核酸(DNA)序列。所顯示的CDR係由Kabat編號方案定義。
顯示於表1中之抗體重鏈及輕鏈具有曲妥珠單抗重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)。重鏈恆定區及輕鏈恆定區衍生自曲妥珠單抗且包含一或多處修飾以在製備用於本發明中之ADC時允許位點特異性共軛。
於抗體恆定區中允許位點特異性共軛之對胺基酸序列的修飾經加底線且加粗。衍生自曲妥珠單抗之抗體之命名法係T (對於曲妥珠單抗)且然後在括號中係修飾胺基酸之位置，其側接野生型殘基之單字母胺基酸代碼及現在衍生抗體中處於該位置之殘基之單字母胺基酸代碼。該命名法之一個例外係「kK183C」，其表示輕(κ)鏈上的位置183已從離胺酸修飾為半胱胺酸。表 1 ： 人類化HER2抗體之序列
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在一個特定態樣中，本發明可使用抗HER2抗體-藥物共軛物來實施，該共軛物包含命名為T(kK183C+K290C)之抗體，其描述於美國專利第10,689,458號及國際專利申請公開案WO 2017/093844中，該等案之各者係以其全文引用之方式併入本文中。在另一個態樣中，本發明可使用抗HER2抗體-藥物共軛物來實施，該共軛物進一步包含藥物及連接子，其中該藥物係奧瑞司他汀藥物2-甲基丙胺醯基-N-[(3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-側氧基-3-{[(1S)-2-苯基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基}丙基]吡咯啶-1-基}-5-甲基-1-側氧基庚-4-基]-N-甲基-L-纈胺醯胺(亦稱為0101)) (表2，同下 )，及該連接子係可切割之連接子馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苄基氧基羰基(vc) (表2，同下 )。在一個特定態樣中，本發明可使用抗HER2抗體-藥物共軛物T(kK183C+K290C)-vc0101來實施(參見圖1)。表 2 ： 連接子及有效負載
名稱 結構
馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苄基氧基羰基(vc)
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2-甲基丙胺醯基-N-[(3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-側氧基-3-{[(1S)-2-苯基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基}丙基]吡咯啶-1-基}-5-甲基-1-側氧基庚-4-基]-N-甲基-L-纈胺醯胺 (0101)
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兒童癌症
在本發明之一些態樣中，意欲用本發明之位點特異性HER2 ADC治療之表現HER2的兒童癌症可以高、中或低量表現HER2。在一些實施例中，待治療的癌症對曲妥珠單抗及/或曲妥珠單抗美坦新(T-DM1)單獨或與紫杉烷組合之治療具有抗性，對於該治療難治及/或從該治療復發。待治療的兒童癌症包括但不限於室管膜瘤、星形細胞瘤、神經膠質母細胞瘤、高惡性神經膠質瘤、神經管胚細胞瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B細胞ALL)、非典型類畸胎瘤/橫紋肌瘤(AT/RT)、神經母細胞瘤、骨肉瘤或肉瘤。在一個更特定實施例中，兒童癌症係室管膜瘤。在另一個實施例中，兒童癌症係非典型類畸胎瘤/橫紋肌瘤(AT/RT)。在另一個實施例中，兒童癌症係神經母細胞瘤。 醫藥組合物
本文進一步提供包含本文揭示的抗HER2 ADC及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。本發明亦提供製品，其包括容器、容器內的包含抗HER2 ADC之組合物、及包含投與一劑抗HER2 ADC的說明之包裝插頁。
本發明之另一個態樣提供包括含有醫藥組合物之調配物之套組。套組可包含抗HER2 ADC及醫藥上可接受之載劑。套組可包含針對用於治療其中抗HER2 ADC的投與係有益的癌症及/或表現HER2的癌症之醫藥組合物的QW及/或Q3W靜脈內給藥之說明。 組合療法
在本發明之一些態樣中，本文描述的方法進一步包括用另外形式之療法治療個體之步驟。在一些態樣中，另外形式之療法係一種另外抗癌療法，包括但不限於化學療法、放射、手術、激素療法及/或另外免疫療法。
所揭示的位點特異性HER2 ADC可作為初始治療投與，或用於治療對習知療法無反應之癌症。此外，位點特異性HER2 ADC可與其他療法(例如手術切除、放射、另外抗癌藥物等)組合使用以由此引發累加或增強之治療效應及/或降低一些抗癌劑之細胞毒性。本發明之位點特異性HER2 ADC可與另外藥劑共同投與或共同調配或經調配用於以任何順序與另外藥劑連續投與。
本發明之位點特異性HER2 ADC可與其他治療劑組合使用，包括但不限於治療性抗體、ADC、免疫調節劑、細胞毒性劑及細胞生長抑制劑。細胞毒性效應係指耗盡、消除及/或殺死目標細胞(亦即腫瘤細胞)。細胞毒性劑係指對細胞具有細胞毒性及/或細胞生長抑制效應之試劑。細胞生長抑制效應係指抑制細胞增殖。細胞生長抑制劑係指於細胞上具有細胞生長抑制效應，藉此抑制特定細胞亞群(亦即腫瘤細胞)之生長及/或擴增的藥劑。免疫調節劑係指藉由允許另一個藥劑更有效，透過產生細胞介素及/或抗體及/或調節T細胞功能來刺激免疫反應藉此直接或間接抑制或減少細胞亞群(亦即腫瘤細胞)之生長的藥劑。
對於組合療法，位點特異性HER2 ADC及/或一或多種另外治療劑在適合進行所欲療法之任何時間範圍內投與。因此，單一藥劑可實質上同時(亦即呈單一調配物或在幾分鐘或幾小時內)或以任何順序連續投與。例如，單一藥劑治療可彼此相隔約1年內，諸如約10、8、6、4或2個月內，或4、3、2或1週內，或約5、4、3、2或1天內投與。
所揭示的組合療法可引起協同治療效應，亦即，大於其個別效應或治療結果之總和的效應。例如，協同治療效應可係比由單一藥劑引起之治療效應或由給定組合之單一藥劑引起之治療效應之總和大至少約兩倍，或大至少約五倍，或大至少約十倍，或大至少約二十倍，或大至少約五十倍，或大至少約一百倍的效應。協同治療效應亦可經觀測為與由單一藥劑引起之治療效應或由給定組合之單一藥劑引起之治療效應之總和相比治療效應增加至少10%、或至少20%、或至少30%、或至少40%、或至少50%、或至少60%、或至少70%、或至少80%、或至少90%、或至少100%、或更多。協同效應亦係當其組合使用時允許減少治療劑之給藥的效應。
例如，本發明涵蓋的組合療法包括但不限於與SOC組合用於治療兒童癌症。 實例
以下實例意圖說明本發明之方法及材料。熟習此項技術者明白的通常會在此項技術中遇到的對所描述的條件及參數之適宜修改及調整在本發明之精神及範疇內。實例 1 T(kK183C+K290C )-vc0101 ADC 之劑型、包裝及投與
T(kK183C+K290C )-vc0101 ADC T(kK183C+K290C )-vc0101 ADC以粉末形式提供用於復水及IV投與。各小瓶裝納40 mg T(kK183C+K290C )-vc0101 ADC，用經塗佈之塞子及外密封件(overseal)密封，且根據當地法規要求貼上標籤。
T(kK183C+K290C )-vc0101 ADC將在各21天週期的第1天投與。一個週期定義為從第1天給藥至下一個第1天給藥之時間。若沒有治療延遲，則一個週期將為21天。此外，可評估替代給藥時程。
T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC將基於門診基礎經靜脈內投與約60分鐘(±15分鐘)。
在資助者與研究人員之間討論後，將決定在所有患者中併入預先藥療。患者應在各PF-06804103投與前約0.5至2小時用乙醯胺酚及苯海拉明(diphenhydramine) (或其他抗組織胺劑)預處理。
建議的起始劑量為650 mg至1000 mg乙醯胺酚及50 mg苯海拉明(或其他抗組織胺劑之等效物)，IV或口服。在初始預處理後約每4至6小時或根據需要，可投與兩個另外劑量之乙醯胺酚。實例 2 以 T(kK183C+K290C )-vc0101 ADC (PF-06804103) 治療兒童患者之 HER2 陽性室管膜瘤
腦腫瘤仍係兒童之癌症相關死亡之主要原因。室管膜瘤係第三大最常見的兒童腦腫瘤，治療需要手術及放射。細胞表面標誌物HER2於跨越位置及分子亞群之絕大多數室管膜瘤上高度表現。因此，HER2充作用於治療室管膜瘤之HER2-ADC療法之基本原理目標。
將進行體外及體內試驗以評估T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC治療兒童患者之室管膜瘤之效力及腫瘤滲透。
圖 1 提供抗HER2免疫球蛋白G1 ADC，T(kK183C+K290C)-vc0101之結構，其包含抗HER2抗體T(kK183C+K290C)、0101有效負載及vc連接子。各黑色圓圈表示經共軛至單株抗體的連接子/有效負載。加底線的實體由抗體上的胺基酸殘基提供，透過該殘基發生共軛。
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Claims (50)

  1. 一種抗HER2抗體-藥物共軛物，其用於治療患者之兒童癌症及/或表現HER2的兒童癌症，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物可或係每週至少兩次、至少每週(QW)、至少每2週(Q2W)、至少每3週(Q3W)或至少每4週(Q4W)投與。
  2. 如請求項1使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物可或係每3週(Q3W)投與。
  3. 如請求項1或2使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物可或係以約0.010 mg/kg至約10 mg/kg、約0.010 mg/kg至約5 mg/kg、約0.10 mg/kg至約1 mg/kg或約0.10 mg/kg至約0.50 mg/kg之劑量投與。
  4. 如請求項1至3中任一項使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物可或係以至少0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.95、1.00、1.10、1.20、1.30、1.40、1.50、2.00、2.50、2.70、3.00、3.50、4.00、4.50、5.00、5.50、6.00 mg/kg之劑量投與。
  5. 如請求項1至4中任一項使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物可或係以約0.15 mg/kg、0.50 mg/kg、1.20 mg/kg、2.00 mg/kg、2.70 mg/kg、3.00 mg/kg、4.00 mg/kg、5.00 mg/kg或6.00 mg/kg之劑量投與。
  6. 如請求項1至5中任一項使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物可或係每3週(Q3W)以約0.15 mg/kg、0.50 mg/kg、1.20 mg/kg、2.00 mg/kg、2.70 mg/kg、3.00 mg/kg、4.00 mg/kg、5.00 mg/kg或6.00 mg/kg之劑量投與。
  7. 如請求項6使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物可或係每3週(Q3W)以約3.00 mg/kg、4.00 mg/kg、5.00 mg/kg或6.00 mg/kg之劑量投與。
  8. 如請求項7使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物可每3週(Q3W)以約4.00 mg/kg之劑量投與。
  9. 如請求項1至8中任一項使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物可或係經靜脈內、經皮下、經肌肉內、藉由推注注射、經腦內、經顱內或藉由持續釋放投與。
  10. 如請求項1至9中任一項使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物係經調配成醫藥組合物。
  11. 如請求項1至10中任一項使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:2所示的胺基酸序列之VH CDR1、具有SEQ ID NO: 3所示的胺基酸序列之VH CDR2、及具有SEQ ID NO: 4所示的胺基酸序列之VH CDR3、及/或具有SEQ ID NO: 8所示的胺基酸序列之VL CDR1、具有SEQ ID NO: 9所示的胺基酸序列之VL CDR2、及具有SEQ ID NO: 10所示的胺基酸序列之VL CDR3。
  12. 如請求項1至11中任一項使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物包含抗體，該抗體具有來自具有SEQ ID NO:14所示的胺基酸序列之重鏈蛋白之三個CDR及來自具有SEQ ID NO: 16所示的胺基酸序列之輕鏈蛋白之三個CDR。
  13. 如請求項1至12中任一項使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該抗體係T(kK183C+K290C)。
  14. 如請求項1至13中任一項使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物進一步包含藥物及連接子。
  15. 如請求項1至14中任一項使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該藥物係2-甲基丙胺醯基-N-[(3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-側氧基-3-{[(1S)-2-苯基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基}丙基]吡咯啶-1-基}-5-甲基-1-側氧基庚-4-基]-N-甲基-L-纈胺醯胺(0101)及該連接子係馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苄基氧基羰基(vc)。
  16. 如請求項1至15中任一項使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物係T(kK183C+K290C)-vc0101。
  17. 如請求項1至16中任一項使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該兒童癌症及/或表現HER2的兒童癌症之特徵係HER2的過度表現。
  18. 如請求項1至17中任一項使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該兒童癌症或表現HER2的兒童癌症係室管膜瘤、星形細胞瘤、神經膠質母細胞瘤、高惡性神經膠質瘤(high grade glioma)、神經管胚細胞瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B細胞ALL)、非典型類畸胎瘤/橫紋肌瘤(AT/RT)、神經母細胞瘤、骨肉瘤或肉瘤。
  19. 如請求項18使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該癌症係室管膜瘤。
  20. 如請求項18使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該癌症係非典型類畸胎瘤/橫紋肌瘤(AT/RT)。
  21. 如請求項18使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該癌症係神經母細胞瘤。
  22. 如請求項1至21中任一項使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中與首次投與該抗HER2抗體-藥物共軛物之前的該患者之腫瘤大小相比，該治療導致腫瘤大小減小至少1%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%。
  23. 如請求項1至22中任一項使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該治療係初始治療。
  24. 如請求項1至22中任一項使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該癌症及/或表現HER2的癌症對習知療法無反應。
  25. 如請求項1至24中任一項使用的抗HER2抗體-藥物共軛物，其中該患者係嬰兒、兒童或青少年。
  26. 一種用於治療患有兒童癌症及/或表現HER2的兒童癌症的患者之方法，該方法包括每週至少兩次、至少每週(QW)、至少每2週(Q2W)、至少每3週(Q3W)或至少每4週(Q4W)向該患者投與有效量之抗HER2抗體-藥物共軛物(ADC)。
  27. 如請求項26之方法，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物係每3週(Q3W)投與。
  28. 如請求項26或27之方法，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物係以約0.010 mg/kg至約10 mg/kg、約0.010 mg/kg至約5 mg/kg、約0.10 mg/kg至約1 mg/kg或約0.10 mg/kg至約0.50 mg/kg之劑量投與。
  29. 如請求項26至28中任一項之方法，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物係以至少0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.95、1.00、1.10、1.20、1.30、1.40、1.50、2.00、2.50、2.70、3.00、3.50、4.00、4.50、5.00、5.50、6.00 mg/kg之劑量投與。
  30. 如請求項26至29中任一項之方法，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物係以約0.15 mg/kg、0.50 mg/kg、1.20 mg/kg、2.00 mg/kg、2.70 mg/kg、3.00 mg/kg、4.00 mg/kg、5.00 mg/kg或6.00 mg/kg之劑量投與。
  31. 如請求項26至30中任一項之方法，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物係每3週(Q3W)以約0.15 mg/kg、0.50 mg/kg、1.20 mg/kg、2.00 mg/kg、2.70 mg/kg、3.00 mg/kg、4.00 mg/kg、5.00 mg/kg或6.00 mg/kg之劑量投與。
  32. 如請求項31之方法，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物可每3週(Q3W)以約3.00 mg/kg、4.00 mg/kg、5.00 mg/kg或6.00 mg/kg之劑量投與。
  33. 如請求項32之方法，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物可每3週(Q3W)以約4.00 mg/kg之劑量投與。
  34. 如請求項26至33中任一項之方法，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物係經靜脈內、經皮下、經肌肉內、藉由推注注射、經腦內、經顱內或藉由持續釋放投與。
  35. 如請求項26至34中任一項之方法，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物係經調配成醫藥組合物。
  36. 如請求項26至35中任一項之方法，其中該抗體包含具有SEQ ID NO: 2所示的胺基酸序列之VH CDR1、具有SEQ ID NO: 3所示的胺基酸序列之VH CDR2、及具有SEQ ID NO: 4所示的胺基酸序列之VH CDR3、及/或具有SEQ ID NO: 8所示的胺基酸序列之VL CDR1、具有SEQ ID NO: 9所示的胺基酸序列之VL CDR2、及具有SEQ ID NO: 10所示的胺基酸序列之VL CDR3。
  37. 如請求項26至36中任一項之方法，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物包含抗體，該抗體包含具有SEQ ID NO: 14所示的胺基酸序列之重鏈蛋白及具有SEQ ID NO: 16所示的胺基酸序列之輕鏈蛋白。
  38. 如請求項26至37中任一項之方法，其中該抗體係T(kK183C+K290C)。
  39. 如請求項26至38中任一項之方法，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物進一步包含藥物及連接子。
  40. 如請求項26至39中任一項之方法，其中該藥物係2-甲基丙胺醯基-N-[(3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-側氧基-3-{[(1S)-2-苯基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基}丙基]吡咯啶-1-基}-5-甲基-1-側氧基庚-4-基]-N-甲基-L-纈胺醯胺(0101)及該連接子係馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苄基氧基羰基(vc)。
  41. 如請求項26至40中任一項之方法，其中該抗HER2抗體-藥物共軛物係T(kK183C+K290C)-vc0101。
  42. 如請求項26至41中任一項之方法，其中該兒童癌症及/或表現HER2的兒童癌症之特徵係HER2的過度表現。
  43. 如請求項26至42中任一項之方法，其中該兒童癌症或表現HER2的兒童癌症係室管膜瘤、星形細胞瘤、神經膠質母細胞瘤、高惡性神經膠質瘤、神經管胚細胞瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B細胞ALL)、非典型類畸胎瘤/橫紋肌瘤(AT/RT)、神經母細胞瘤、骨肉瘤或肉瘤。
  44. 如請求項43之方法，其中該兒童癌症係室管膜瘤。
  45. 如請求項43之方法，其中該兒童癌症係非典型類畸胎瘤/橫紋肌瘤(AT/RT)。
  46. 如請求項43之方法，其中該兒童癌症係神經母細胞瘤。
  47. 如請求項26至46中任一項之方法，其中與首次投與該抗HER2抗體-藥物共軛物之前的該患者之腫瘤大小相比，該治療導致腫瘤大小減小至少1%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%。
  48. 如請求項26至47中任一項之方法，其中該治療係初始治療。
  49. 如請求項26至47中任一項之方法，其中該兒童癌症及/或表現HER2的兒童癌症對習知療法無反應。
  50. 如請求項26至49中任一項之方法，其中該患者係嬰兒、兒童或青少年。
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