JP2014503188A - Pan−her抗体組成物 - Google Patents
Pan−her抗体組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014503188A JP2014503188A JP2013535577A JP2013535577A JP2014503188A JP 2014503188 A JP2014503188 A JP 2014503188A JP 2013535577 A JP2013535577 A JP 2013535577A JP 2013535577 A JP2013535577 A JP 2013535577A JP 2014503188 A JP2014503188 A JP 2014503188A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- antibodies
- egfr
- her2
- her3
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
「抗体」または「抗体分子」という用語は血清の機能性成分を表し、しばしば分子(抗体もしくは免疫グロブリン)の集合体または1つの分子(抗体分子もしくは免疫グロブリン分子)と称される。抗体は、特異的抗原決定基(抗原または抗原性エピトープ)と結合または反応することができ、続いて免疫学的エフェクター機構の誘導を導き得る。個々の抗体は通常単一特異性とみなされ、抗体の組成物はモノクローナル(すなわち同一の抗体分子から成る)またはポリクローナル(すなわち同じ抗原またはさらには別個の異なる抗原上の同一または異なるエピトープと反応する2またはそれ以上の異なる抗体から成る)であり得る。それぞれの抗体は、その対応する抗原に特異的に結合することを可能にする独特の構造を有し、すべての天然抗体は、2つの同一の軽鎖および2つの同一の重鎖の同じ全体的基本構造を有する。抗体はまた、集合的に免疫グロブリンとしても知られる。
1つの態様において、本発明は、組換え抗体組成物、すなわち、少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子が第1のHERファミリー受容体の抗原に結合し、少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子が第2のHERファミリー受容体の抗原に結合する組成物に関する。好ましい態様において、本発明は、組換え抗体組成物、すなわち、少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子が第1のHERファミリー受容体の抗原に結合し、少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子が第2のHERファミリー受容体の抗原に結合し、少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子が第3のHERファミリー受容体の抗原に結合する組成物に関する。さらなる好ましい態様において、抗体組成物は、第1のHERファミリー受容体の抗原に結合することができる少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子、および第2のHERファミリー受容体の抗原に結合することができる少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子を含む。さらなる好ましい態様において、抗体組成物は、第1のHERファミリー受容体の抗原に結合することができる少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子、および第2のHERファミリー受容体の抗原に結合することができる少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子を含む。さらなる好ましい態様において、抗体組成物は、第1のHERファミリー受容体の抗原に結合することができる少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子、第2のHERファミリー受容体の抗原に結合することができる少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子、および第3のHERファミリー受容体の抗原に結合する少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子を含む。さらなる好ましい態様において、抗体組成物は、第1のHERファミリー受容体の抗原に結合することができる少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子、第2のHERファミリー受容体の抗原に結合することができる少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子、および第3のHERファミリー受容体の抗原に結合する少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子を含む。なおさらなる好ましい態様において、抗体組成物は、第1のHERファミリー受容体の抗原に結合することができる少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子、第2のHERファミリー受容体の抗原に結合することができる少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子、および第3のHERファミリー受容体の抗原に結合することができる少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子を含む。
表1:選択した抗HER抗体の重鎖可変領域および軽鎖のDNA配列およびアミノ酸配列についての配列ID番号
表2:選択した抗HER抗体の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列
表3:選択した抗HER抗体の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列
本発明のさらなる態様は、上皮細胞増殖因子受容体(HER)ファミリーを標的とする組換え抗体および本発明の抗体を含む組成物を生産するための方法に関する。本発明のこの態様の1つの実施形態は、抗体を発現することができる上記で定義した宿主細胞を提供すること、前記宿主細胞を抗体の発現に適した条件下で培養すること、および生じた抗体を単離することを含む、本明細書で定義する抗体を生産するための方法に関する。
本発明の別の態様は、本発明の抗体組成物、または組換えFabもしくは別の組換え抗体フラグメント組成物を有効成分として含む医薬組成物である。そのような組成物は、癌の改善、予防および/または処置を目的とする。そのような組成物は、癌の改善、予防および/または処置を目的とする。医薬組成物は、ヒトまたは家畜もしくはペットに投与され得るが、典型的にはヒトに投与される。
本発明による医薬組成物は、哺乳動物における疾患の処置または改善のため、特にヒトにおける癌の処置のために使用され得る。本発明の1つの実施形態は、ヒトまたは他の哺乳動物において癌に伴う1またはそれ以上の症状を予防、処置または改善する方法であって、本発明の医薬抗体組成物の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法である。
本発明の組成物の治療的使用についての別の選択肢は、免疫複合体、すなわち1またはそれ以上の抗癌剤と結合した抗体の形態である。特に別個のエピトープに結合する本発明の組成物の場合、これは細胞表面に架橋した抗体−受容体格子を生成し、それにより単一モノクローナル抗体の使用と比較して受容体インターナリゼーションのレベル上昇を潜在的にもたらし得ることが考えられる。そのような組成物の個別抗体の1またはそれ以上の、1またはそれ以上の抗癌剤への結合は、それゆえ、結合した抗癌剤を特異的かつ有効に腫瘍細胞の内部へと送達する可能性を有し、それにより本発明の抗体組成物の作用を増大させ、改善された腫瘍細胞死滅活性を提供する。
本発明の抗体組成物は、問題の状態の処置に有効な量で、すなわち所望結果を達成するのに必要な投与量および期間で投与される。治療有効量は、治療されている特定の状態、患者の年齢、性別および体重などの因子、ならびに抗体が単独処置として投与されるかまたは1もしくはそれ以上の付加的な抗癌処置と組み合わせて投与されているかによって異なり得る。
免疫化
3匹の雌マウス、すなわち1匹のBALB/cJ、1匹のC57BL/6マウスおよび1匹のC3H(8〜10週齢)を免疫化のために使用した。マウスを市販のHER3タンパク質(R&D Systems、カタログ番号348−RB)で免疫化した。最初の4回の免疫化に関しては、HER3タンパク質をPBSに希釈し、フロイントアジュバントと1:1(v/v)で混合した。5回目および最後の免疫化は、アジュバントなしで、PBS中のHER3タンパク質で行った。
表4:免疫化の要約
赤血球を取り除くため、プールした細胞懸濁液を0.17M NH4Clに溶解した。 溶解後、細胞を2%FBS/PBSで2回洗浄した。細胞を2%FBS/PBS 1mlに再懸濁し、Fc−ブロック(抗マウスCD16/CD32、BD Biosciences、カタログ番号553141) と共にインキュベートして、1回洗浄した。2%FBS/PBSに再懸濁した後、細胞を抗マウスCD43−FITC(BD Biosciences、カタログ番号553270)、抗マウスCD138−PE(BD Biosciences、カタログ番号553714)、抗マウスIgM−Horizon(BD Biosciences、カタログ番号560575)、抗マウスIgG1−APC(BD Biosciences、カタログ番号550874)、抗マウスMHC II(I−A/I−Ed)−ビオチン(BD Biosciences、カタログ番号553622)および抗マウスB220/CD45R−PerCP(BD Biosciences、カタログ番号553093)で20分間、暗所において染色した。 細胞を洗浄し、ストレプトアビジン−APC−Cy7(BD Biosciences、カタログ番号554063)と共に20分間インキュベートして、洗浄した。細胞をFACSAriaセルソーターでFACS選別した。B220lowMHCIIintCD43+CD138+IgM−である細胞を、PCR反応緩衝液を含む384ウェルマイクロタイタープレートに単細胞選別した。プレートを遠心分離し、凍結して、−80℃で保存した。
VHおよびVLコード−配列の連結を、形質細胞としてゲートした単一細胞に関して実施し、VHおよびVLコード配列のコグネイト対合を容易にした。手順は、1段階多重オーバーラップ伸長RT−PCRとそれに続くネステッドPCRに基づく2段階PCR手法を用いた。本実施例で使用したプライマーミックスはκ軽鎖だけを増幅する。しかし、所望する場合は、λ軽鎖を増幅することができるプライマーを多重プライマーミックスおよびネステッドPCRプライマーミックスに添加することができる。λプライマーを添加する場合は、λ陽性細胞が排除されないように選別手順を適合させるべきである。コグネイトVHおよびVL配列の連結についての原理は、国際公開第2005/042774号およびMeijerら(2006)J Mol Biol.358(3):764−72で詳細に説明されている。
HER3に対して結合特異性を有する抗体を同定するために、得られたVHおよびVLコード配列を完全長抗体として発現させた。これには、VHおよびVLコード対のレパートリーを発現ベクターに挿入し、宿主細胞にトランスフェクトすることが含まれた。
組換えHER3タンパク質を抗原として使用して、抗体特異性をELISAによって測定した。
ELISAによりHER3に結合すると同定されたクローンを元のマスタープレート(384ウェル形式)から回収し、寒天プレートに画線接種して単一コロニーを作製し、コロニーをLB培地培養物に取り、激しく振とうしながら37℃でONインキュベートした。Qiaprep 96ターボミニプレップキット(Qiagen、カタログ番号27193)を用いてプラスミドDNAをクローンから単離し、V遺伝子のDNA塩基配列決定に供した。配列を整列させ、すべてのユニークなクローンを選択した。得られた配列のマルチプルアラインメントは個々のクローンのユニーク性を明らかにし、ユニークな抗体の同定を可能にした。配列決定したクローンの配列分析後、2〜40を超える成員を有する関連配列の33のクラスターならびに一度だけ提示された20のクローン型を同定した。関連配列の各クラスターは、おそらく共通の前駆体クローンの体細胞超突然変異を通して誘導された。全体で、各クラスターから1〜2個のクローンを配列および特異性の検証のために選択した。クラスター分析に基づき、119のクローンを小規模発現およびさらなる特性検定のために選択した。選択した抗体可変領域の配列を配列表に示す。配列表に示す軽鎖配列はすべて、アミノ酸−TVAAP−で始まり、C末端の−NRGECで終了する、同じヒトκ定常領域を含む。抗体をコードするクローンを検証するため、DNAプラスミドを調製し、2ml規模でFreeStyle CHO−S細胞(Invitrogen)のトランスフェクションを発現のために実施した。トランスフェクションの6日後に上清を採取した。発現レベルを標準的な抗IgG ELISAで評価し、「組換えHER3タンパク質への結合に関するスクリーニング」で上述したようにHER3特異的ELISAによって、およびHER3過剰発現細胞への抗体結合のハイスループットスクリーニング共焦点顕微鏡検査によって特異性を測定した(下記参照)。
119のクローンを、共焦点顕微鏡検査を用いてHER3過剰発現性乳癌細胞株(MCF−7)への結合に関してスクリーニングした。10000個のMCF−7細胞を384ウェル細胞担体プレート(Perkin Elmer、カタログ番号6007439)の各ウェルに接種し、一晩付着させた。培地を再び廃棄し、細胞を2%ホルムアルデヒド溶液(Aldrichカタログ番号533998)で洗浄し、固定した。洗浄後、抗体上清40μlを各ウェルに移し、プレートを2時間インキュベートして、その後ウェル中の培地を廃棄し、2μg/mlのAlexa−488標識ヤギ抗ヒトIgG(H+L、Invitrogenカタログ番号A11013)、2μg/mlのCellMask Blue(Invitrogenカタログ番号H34558)および1μM Hoechst 33342(Invitrogenカタログ番号H3570)を含む新しい培地30μlを各ウェルに添加して、プレートをさらに30分間インキュベートした。次にOPERAハイスループット共焦点顕微鏡(Perkin Elmer)を用いて蛍光のレベルを測定した。
本実施例は、それぞれ個々のHERファミリー受容体(EGFR、HER2およびHER3)に対する抗体の混合物が、個々の抗体よりも優れていることを証明する。
それぞれの受容体に対する3つのモノクローナル抗体を、本試験のために選択した(表5)。それぞれの受容体に対する抗体は、表面プラズモン共鳴分析により確認されるとおり、非重複エピトープに結合する。
表5:試験において使用された抗体
細胞系A431NSに対する、3つの抗EGFR抗体およびこれらの全ての可能な混合物の滴定の結果は、図1Aに示される。抗体の混合物が個々の抗体よりも優れていることは明らかである。992および1024からなる抗体混合物は、最も高い有効性および効力を有したため、選択された。細胞系NCI−N87に対する、3つの抗HER2抗体およびこれらの全ての可能な混合物の滴定の結果は、図1Bに示される。再び、抗体の混合物が個々の抗体よりも優れていた。4382、4385および4518からなる抗体混合物は、最も高い有効性および効力を有したため、選択された。10nMのヘレグリンベータで刺激された細胞系MCF7に対する、3つの抗HER3抗体およびこれらの全ての可能な混合物の滴定の結果は、図1Cに示される。最も良いモノクローナル抗体5082と最も良い抗体混合物4785+5082間を区別することが難しかった。しかしながら、混合物がより良いわずかな傾向があったため、したがって、それをpan−HER混合物の試験のために選択した。
本実施例は、HERファミリー受容体の2つ以上の最適な標的化が、それぞれの受容体に対する抗体の混合物を混合することにより得られること、および3つの受容体の標的化が2つの受容体の標的化よりも優れていることを証明する。
3つの受容体、992+1024(EGFR)、4382+4385+4518(HER2)および4785+5082(HER3)に対する最適化された混合物、ならびにこれらの全ての可能な混合物を、実施例2に記載されているものと同様の生存性アッセイを使用して、癌細胞系A431NS(EGFR)、NCI−N87(HER2)および10nMのヘレグリンベータで刺激されたMCF−7細胞(HER3)の成長および増殖を阻害する能力について試験した。
細胞系A431NS、MCF7およびNCI−N87に対する3つの抗体混合物およびこれらの全ての可能な混合物の滴定の結果は、それぞれ、図2、3および4に示される。A431NS細胞において、EGFR混合物およびHER3またはHER2混合物の組合せは、癌細胞成長の阻害において相乗的増加を生じた(図2)。HER2およびHER3に対する混合物の組合せは、A431NS細胞に対して阻害効果を有さなかった。しかしながら、全3つの受容体に対する混合物の組合せは、個々の混合物および2つの受容体に対する混合物の組合せよりも優れていた。
本実施例は、抗EGFR混合物およびHER2混合物の組合せが、癌細胞系MCF7、HCC202、BT474、NCI−N87、MDA−MB−175、A431NS、HN5、H292、DU145およびMDA−MB−468を阻害することを証明する。
抗EGFR混合物(992+1024)、抗HER2混合物(4382+4385+4518)およびこれらの2つの混合物の組合せは、EGFRまたはHER2依存で10個のヒト癌細胞系の成長を阻害する能力について試験した。市販のモノクローナル抗体セツキシマブおよびトラスツマブを、コントロールとして含んだ。
細胞成長阻害の研究の結果は、図6において見出すことができ、抗EGFR混合物およびHER2混合物の組合せが、全ての試験される細胞系を阻害することを示す。受容体の1つのみの標的化は、該受容体に依存する細胞系の阻害をもたらす。全般的に、これらの結果は、EGFRおよびHER2に対する抗体の混合物の組合せが、非常に広範な阻害プロフィールを与え、したがって、最後に、受容体のいずれかに依存する腫瘍を有する患者を処置するために使用され得ることを示す。
本実施例は、抗体の混合物が、それらの標的(EGFR、HER2またはHER3)の分解を誘導すること、および全3つの標的に対する混合物の組合せが、同時に全受容体の分解を誘導することができることを証明する。
抗体混合物および混合物の組合せにより誘導されるEGFR、HER2およびHER3分解のレベルを試験するために、ウェスタンブロット分析を、48時間抗体で処置されたHN5、N87およびMCF7細胞の全細胞溶解物にて行った。細胞をT−75培養フラスコで培養し、50%コンフルエントのとき、培養培地を取り出し、細胞を1xPBSで洗浄し、0.5%のFBSを含む5mlの培地で希釈された20μg/mlの抗体で処理した。全細胞溶解物を標準RIPAバッファーを使用して調製した48時間後、細胞を処理した。全タンパク質濃度をそれぞれのサンプルにおいて決定し、1−10μgのタンパク質を、EGFR、HER2またはHER3に対する一次抗体を使用するウェスタンブロッティングにより分析した。β−アクチンに対する抗体を負荷対照として使用した。
ウェスタンブロット研究の結果(図7)は、単一の受容体(EGFR、HER2またはHER3)に対する抗体の混合物が、それらのそれぞれの標的の分解を誘導すること、およびそれぞれの標的に対する抗体混合物の組合せからなるpan−HER混合物が、同時に全3つの受容体の効率的な分解を誘導することができることを示す。
実施例3に記載されている方法を使用して、抗体混合物Sym004(WO2008/104183に記載されている2つの抗EGFR抗体992+1024を含む)、1277+1565(抗−EGFR)、1254+1565(抗−EGFR)、4385+4318(抗−HER2)、4384+4517(抗−HER2)、5038+5082(抗−HER3)、pan−HER抗体混合物1565+4517+5082および1277+4384+5082(EGFR、HER2およびHER3のそれぞれに対する1つの抗体)、および1277+1565+4384+4517+5038+5082および1277+1565+4385+4518+5038+5082(EGFR、HER2およびHER3のそれぞれに対する2つの抗体)、参照抗体セツキシマブ(抗−EGFR)、トラスツマブ(抗−HER2)、8736(MM−121類似体;抗HER3)、および3つの参照抗体の混合物を、ネガティブコントロール抗体と共に、EGFRまたはHER2、EGFR/HER2、HER2/HER3またはEGFR/HER2/HER3に依存する22癌細胞系の成長および増殖を阻害する能力について試験した。5細胞系A431NS(EGFR)、H358(EGFR)、HCC202(HER2)、OE19(HER2)およびH820(EGFR)に対する上記抗体混合物および抗体の滴定の結果は、図8−12に示される。
抗体混合物および個々の抗体の効果が、異なる細胞系間で変化するが、3つの受容体EGFR、HER2およびHER3のそれぞれに対する抗体を含むpan−HER抗体混合物は、一般的に、細胞成長および増殖の阻害に有効であることが、図8−12における結果から見いだすことができる。6つの抗体、すなわち3つの受容体のそれぞれに対する2つの抗体を含むpan−HER混合物は、一般的に、異なる細胞系にわたって最も有効である。
本実施例は、抗体の混合物が、それらの標的(EGFR、HER2またはHER3)の分解を誘導すること、および全3つの標的に対する混合物の組合せが、同時に全受容体の分解を誘導することができることを証明する。
抗体混合物および混合物の組合せにより誘導されるEGFR、HER2およびHER3分解のレベルを試験するために、ウェスタンブロット分析を、48時間抗体で処置されたH292およびOVCAR−8細胞の全細胞溶解物にて行った。細胞をT−75培養フラスコで培養し、50%コンフルエントのとき、培養培地を取り出し、細胞を1xPBSで洗浄し、0.5%のFBSを含む5mlの培地で希釈された20μg/mlの抗体で処理した。全細胞溶解物を標準RIPAバッファーを使用して調製した48時間後、細胞を処理した。全タンパク質濃度をそれぞれのサンプルにおいて決定し、1−10μgのタンパク質を、EGFR、HER2またはHER3に対する一次抗体を使用するウェスタンブロッティングにより分析した。β−アクチンに対する抗体を負荷対照として使用した。
ウェスタンブロット研究の結果(図13)は、単一の受容体(EGFR、HER2およびHER3)に対する抗体の混合物が、それらのそれぞれの標的の分解を誘導すること、およびそれぞれの標的に対する抗体混合物の組合せからなるpan−HER混合物が、同時に全3つの受容体の効率的な分解を誘導することができることを示す。
本実施例は、標的EGFR、HER2およびHER3のそれぞれに対する1つの抗体からなるpan−HER抗体混合物、すなわちそれぞれの標的に対する1つの抗体を含むpan−HER混合物、2つの標的(EGFRおよびHER3)に対する1つの抗体および1つの標的(HER2)に対する2つの抗体を含むpan−HER混合物、およびそれぞれの受容体、すなわちEGFR、HER2およびHER3に対する2つの抗体からなるpan−HER混合物の優れた癌阻害活性を記載する。
実施例3に記載されている方法を使用して、それぞれの受容体に対する抗体混合物1277+1565(抗−EGFR)、4384+4517(抗−HER2)および5038+5082(抗−HER3)、それぞれの受容体に対する2つの抗体を有するpan−HER混合物(1277+1565+4384+4517+5038+5082)、EGFRに対する1つの抗体、HER2に対する2つの抗体およびHER3に対する1つの抗体を含むpan−HER混合物(1277+4384+4517+5038または1277+4384+4517+5082)、それぞれの受容体に対する1つの抗体からなるpan−HER混合物(1277+4384+5038および1277+4384+5082)、参照抗体セツキシマブ(抗−EGFR)、トラスツマブ(抗−HER2)、MM−121類似体(抗−HER3)、3つの参照抗体の混合物およびネガティブコントロール抗体を、EGFRまたはHER2、EGFR/HER2、EGFR/HER3、HER2/HER3またはEGFR/HER2/HER3に依存する11癌細胞系の成長および増殖を阻害する能力について試験した。7細胞系A431NS、N87、A549、OE19、BT474、MDA−MB−175 VIIおよびHCC202に対する上記抗体混合物および抗体の滴定の結果は、図14−20に示される。
図14−20において示される結果は、抗体混合物および個々の抗体の効果が、異なる細胞系間で変化するが、3つの受容体EGFR、HER2およびHER3に対する3つ、4つまたは6つの抗体からなるpan−HER抗体混合物は、一般的に、癌細胞成長および増殖の阻害に非常に有効であることを示す。実施例5に記載されているとおり、6つの抗体、すなわち、3つの受容体のそれぞれに対する2つの抗体を含むpan−HER混合物は、一般的に、試験される細胞系にわたって最も有効である。
本実施例は、抗体混合物の組合せと同時の3つのHERファミリー受容体(EGFR/HER2/HER3)の標的化が、同時の2つのHERファミリー受容体(EGFR/HER2、EGFR/HER3またはHER2/HER3)の標的化または3つの受容体のいずれか単独の標的化と比較して、広範な阻害プロフィールをもたらすことを記載する。
実施例3に記載されている方法を使用して、それぞれの受容体に対する抗体混合物1277+1565(抗−EGFR)、4384+4517(抗−HER2)および5038+5082(抗−HER3)、これらの全ての可能な置換、すなわち1277+1565+4384+4517(抗−EGFR+抗−HER2)、1277+1565+5038+5082(抗−EGFR+抗−HER2)および4384+4517+5038+5082(抗−HER2+抗HER3)、それぞれの受容体に対する2つの抗体を有するpan−HER混合物(1277+1565+4384+4517+5038+5082)、それぞれの受容体に対する1つの抗体からなるpan−HER混合物(1277+4384+5038および1277+4384+5082)、参照抗体セツキシマブ(抗−EGFR)、トラスツマブ(抗−HER2)、MM−121類似体(抗−HER3)、3つの参照抗体の混合物およびネガティブコントロール抗体を、EGFRまたはHER2、EGFR/HER2、EGFR/HER3、HER2/HER3またはEGFR/HER2/HER3に依存する11癌細胞系の成長および増殖を阻害する能力について試験した。5細胞系A431NS、AU565、H358、H1975およびHCC202に対する上記抗体混合物および抗体の滴定の結果は、図21−25に示される。
A431NSにおいて、EGFRおよびHER2またはEGFRおよびHER3に対する混合物の組合せは、実施例3に記載されている結果と同時に癌細胞成長の阻害において相乗的増加をもたらす。HER2およびHER3を標的化する混合物の組合せは、A431NS細胞に対する阻害効果を有さなかった。EGFR、HER2およびHER3に対する抗体混合物の組合せは、個々の混合物および3つの受容体のそれぞれに対する1つの抗体のみを有する抗体混合物よりも優れており、2つの受容体に対する混合物の組合せと同じくらい有効であった。
EGFR、HER2、HER3に対する抗体混合物および3つの受容体の組合せのインビボ有効性を評価するために、本発明者らは、A431NSヒト腫瘍異種移植片モデルにおいて抗体および混合物を試験した。EGFRを過剰発現するヒト表皮癌腫細胞系A431は、インビトロおよびインビボの両方において新規抗EGFR化合物の成長阻害効果を試験するとき、広範囲に使用される。ここに示されているインビボ試験において、本発明者らは、親A431細胞系のより侵襲性に増殖する変異体、A431NS(ATCC番号.CRL−2592)を使用した。結果は図26に示される。
2×106個のA431NS細胞を、8週齢メス無胸腺ヌードマウスの左脇腹に皮下に接種した。腫瘍をキャリパーで週に2回測定し、mm3において腫瘍容量を式:(幅)2×長さ×0.5にしたがって計算した。175mm3の平均腫瘍サイズで、マウスをランダム化し、処置を開始した。マウスを2.5週間、50mg/kg/標的の週に2回腹腔内注射で処理し(全5回注射)、その後観察した。したがって、1つの受容体の標的化は50mg/kgの投与においてもたらされ、2つまたは3つの受容体を標的化する抗体組合せで処理されるマウスは、それぞれ100または150mg/kgで投与された。次の抗体組合せを実験に含んだ:1277+1565(抗−EGFR)、4384+4517(抗−HER2)、5038+5082(抗−HER3)、1277+1565+4384+4517(抗−EGFR+抗−HER2)、1277+1565+5038+5082(抗−EGFR+抗−HER3)、4384+4517+5038+5082(抗−HER2+抗−HER3)、1277+4384+5038(抗−EGFR+抗−HER2+抗−HER3)および1277+1565+4384+4517+5038+5082(抗−EGFR+抗−HER2+抗−HER3)。該実験はまた、上記抗体混合物に対して記載されているとおりの用量で投与される抗EGFRモノクローナル抗体セツキシマブおよび抗HER2モノクローナル抗体トラスツマブを含んだ。
175mm3の平均腫瘍サイズでの接種の12日後、マウスを8匹の動物で11グループにランダム化し、処置を開始した。EGFR+HER3(1277+1565+5038+5082)およびEGFR+HER2+HER3(Pan−HER混合物:1277+4384+5038およびPan−HER混合物:1277+1565+4384+4517+5038+5082)を標的化する抗体で処理された動物は、腫瘍増殖コントロールで非常に効率的であった。腫瘍サイズの増加は、抗EGFR+抗−HER3(1277+1565+5038+5082)および抗EGFR+抗−HER2+抗−HER3(Pan−HER混合物:1277+4384+5038およびPan−HER混合物:1277+1565+4384+4517+5038+5082)で処理されたグループにおいて処置期間中ほとんど観察されなかった。EGFR(1277+1565)またはHER3(5038+5082)に対する抗体またはEGFR+HER2(1277+1565+4384+4517)およびHER2+HER3(4384+4517+5038+5082)を標的とする組合せで処理された動物は全て、処置期間中、腫瘍増殖を続けたが、腫瘍はビヒクル対照と比較してゆっくりな速度で増加した。抗HER3および抗HER2+抗−HER3抗体組合せで処理された動物は、ビヒクル対照グループと比較して、ごくわずかに小さい腫瘍を有した。抗EGFR(1277+1565)または抗EGFR+抗−HER2(1277+1565+4384+4517)で処理されたグループは、ビヒクル対照と比較して、腫瘍阻害およびゆっくりな成長速度を示した。
Claims (50)
- 少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子が第1のHERファミリー受容体の抗原に結合し、少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子が第2のHERファミリー受容体の抗原に結合する、組換え抗体組成物。
- 少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子が第3のHERファミリー受容体の抗原に結合する、請求項1に記載の抗体組成物。
- 少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子が第1のHERファミリー受容体の抗原に結合し、少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子が第2のHERファミリー受容体の抗原に結合する、請求項1に記載の抗体組成物。
- 少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子が第1のHERファミリー受容体の抗原に結合し、少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子が第2のHERファミリー受容体の抗原に結合する、請求項1および3に記載の抗体組成物。
- 第1および第2のHERファミリー受容体がEGFRおよびHER2(または逆もまた同様)である、請求項1および3−4のいずれかに記載の抗体組成物。
- 第1および第2のHERファミリー受容体がEGFRおよびHER3(または逆もまた同様)である、請求項1および3−4のいずれかに記載の抗体組成物。
- 第1および第2のHERファミリー受容体がHER2およびHER3(または逆もまた同様)である、請求項1および3−4のいずれかに記載の抗体組成物。
- 少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子が第1のHERファミリー受容体の抗原に結合し、少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子が第2のHERファミリー受容体の抗原に結合し、少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子が第3のHERファミリー受容体の抗原に結合する、請求項2に記載の抗体組成物。
- 少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子が第1のHERファミリー受容体の抗原に結合し、少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子が第2のHERファミリー受容体の抗原に結合し、少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子が第3のHERファミリー受容体の抗原に結合する、請求項8に記載の抗体組成物。
- 少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子が第1のHERファミリー受容体の抗原に結合し、少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子が第2のHERファミリー受容体の抗原に結合し、少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子が第3のHERファミリー受容体の抗原に結合する、請求項9に記載の抗体組成物。
- 第1、第2および第3のHERファミリー受容体が、EGFRおよびHER2およびHER3、EGFRおよびHER3およびHER2、HER2およびEGFRおよびHER3、HER2およびHER3およびEGFR、HER3およびEGFRおよびHER2またはHER3およびHER2およびEGFRである、請求項2に記載の抗体組成物。
- 別個の抗HER抗体分子が受容体上の非重複エピトープに結合する、請求項1−11のいずれかに記載の抗体組成物。
- 抗体分子がマウス可変鎖およびヒト定常鎖を有するキメラ抗体である、請求項1−12のいずれかに記載の抗体組成物。
- ヒト定常鎖がIgG1またはIgG2である、請求項13に記載の抗体組成物。
- 少なくとも1つの抗体分子がヒト化抗体である、請求項1−12のいずれかに記載の抗体組成物。
- 少なくとも1つの抗体分子がヒト抗体である、請求項1−12のいずれかに記載の抗体組成物。
- 少なくとも2つの別個の抗EGFR抗体分子が、抗体:992、1024、1030、1254、1277および1565の結合を阻害することができる抗体および/または抗体:992、1024、1030、1254、1277および1565のCDRを有する抗体と同じエピトープに結合する抗体から成る群より選択される、請求項1−16のいずれかに記載の抗体組成物。
- 少なくとも2つの別個の抗EGFR抗体分子が、抗体:992+1030、992+1024、1024+1030、1030+1254、1030+1277、1030+1565、1254+1277、1254+1565および1277+1565のCDRを有する抗体からなる組合せの群から選択される、請求項17に記載の抗体組成物。
- 少なくとも2つの別個の抗HER2抗体分子が、抗体:4382、4384、4385、4517および4518の結合を阻害することができる抗体および/または抗体:4382、4384、4385、4517および4518のCDRを有する抗体と同じエピトープに結合する抗体から成る群より選択される、請求項1−16のいずれかに記載の抗体組成物。
- 少なくとも2つの別個の抗HER2抗体分子が、抗体:4382+4384、4382+4385、4382+4517、4382+4518、4384+4385、4384+4517、4384+4518、4385+4517および4385+4518のCDRを有する抗体からなる組合せの群から選択される、請求項19に記載の抗体組成物。
- 少なくとも2つの別個の抗HER3抗体分子が、抗体:4785、5038、5082および5096の結合を阻害することができる抗体および/または抗体:4785、5038、5082および5096のCDRを有する抗体と同じエピトープに結合する抗体から成る群より選択される、請求項1−16のいずれかに記載の抗体組成物。
- 少なくとも2つの別個の抗HER3抗体分子が、抗体:4785+5038、4785+5082、4785+5096、5038+5082、5038+5096および5082+5096のCDRを有する抗体からなる組合せの群から選択される、請求項21に記載の抗体組成物。
- 抗体:992+1024+4785+5082、992+1024+4382+4385+4518、992+1024+4382+4385+4518+4785+5082、4382+4385+4518+4785+5082、1565+4517+5082、1277+4517+5082、1277+4384+5038、1277+4384+5082、1277+1565+5038+5082、1277+1565+4384+4517、4384+4517+5038+5082、1277+4384+4517+5082、1277+4384+4517+5038、1277+1565+4384+4517+5038+5082および1277+1565+4385+4518+5038+5082のCDRを有する抗体からなる組合せの群から選択される、請求項1−22のいずれかに記載の抗体組成物。
- 1254、1277または1565に由来するCDRを有するか、または1254、1277または1565の結合を阻害することができる、および/または1254、1277または1565と同じエピトープに結合する少なくとも1つの抗EGFR抗体;4384、4385、4517または4518に由来するCDRを有するか、または4384、4385、4517または4518の結合を阻害することができる、および/または4384、4385、4517または4518と同じエピトープに結合する少なくとも1つの抗HER2抗体;ならびに、5038または5082に由来するCDRを有するか、または5038または5082の結合を阻害することができる、および/または5038または5082と同じエピトープに結合する少なくとも1つの抗HER3抗体を含む、請求項1−16のいずれかに記載の抗体組成物。
- EGFR、HER2およびHER3のそれぞれに対する2つの抗体を含み、抗EGFR抗体が、1277+1565または1254+1565に由来するCDRを有するか、または1277+1565または1254+1565の結合を阻害することができる、および/または1277+1565または1254+1565と同じエピトープに結合する;抗HER2抗体が、4384+4517または4385+4518に由来するCDRを有するか、または4384+4517または4385+4518の結合を阻害することができる、および/または4384+4517または4385+4518と同じエピトープに結合する;ならびに、抗HER3抗体が、5038+5082に由来するCDRを有するか、または5038+5082の結合を阻害することができる、および/または5038+5082と同じエピトープに結合する、請求項24に記載の抗体組成物。
- 抗体1277+1565+4384+4517+5038+5082のCDRを有する抗体、または、該抗体の結合を阻害することができる、および/または該抗体と同じエピトープに結合する抗体を含む、請求項25に記載の抗体組成物。
- 抗体1277+1565+4385+4518+5038+5082のCDRを有する抗体、または、該抗体の結合を阻害することができる、および/または該抗体と同じエピトープに結合する抗体を含む、請求項25に記載の抗体組成物。
- 別個の抗体分子が、同時、連続または別々の投与のために調製される、請求項1−27のいずれかに記載の抗体組成物。
- ヒトまたは他の哺乳動物対象への組成物の投与が、受容体インターナリゼーション(internalisation)を引き起こす、請求項1−28のいずれかに記載の抗体組成物。
- 癌細胞系A431NS、NCI−N87、MCF7、HCC202、BT474、MDA−MB−175、HN5、NCI−H292、DU145、MDA−MB−468、SKRB−3、H358、OE19、H820、A549、OVCAR−8およびH1975の成長および増殖を阻害することができる、請求項1−29のいずれかに記載の抗体組成物。
- 抗癌剤と結合した請求項1−30のいずれかに記載の組換え抗体組成物を含む免疫複合体。
- 抗癌剤が、細胞毒性剤、サイトカイン、毒素および放射性核種から成る群より選択される、請求項31に記載の免疫複合体。
- 請求項1−30のいずれかに定義の組成物中の抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子。
- 請求項33に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
- 請求項33に記載の核酸分子または請求項34に記載の発現ベクターを含む宿主細胞であって、該宿主細胞が該核酸分子によってコードされる抗体を発現することができる、宿主細胞。
- 興味ある抗体を発現することができる請求項35に記載の多くの宿主細胞を提供すること、興味ある抗体の発現のために適した条件下で該宿主細胞を培養すること、および生じた抗体を単離することを含む、抗体を生産するための方法。
- 宿主細胞を別々のバイオリアクターにおいて培養する、請求項36に記載の方法。
- 宿主細胞を単一のバイオリアクターにおいて培養する、請求項36に記載の方法。
- 請求項1−30のいずれかに記載の抗体組成物または請求項31もしくは32に記載の免疫複合体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- ヒトまたは他の哺乳動物における癌を処置するための方法であって、有効量の請求項1−30のいずれかに記載の抗体組成物または請求項31もしくは32に記載の免疫複合体または請求項39に記載の医薬組成物を該哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 抗体および/またはTKIでの処置に対して耐性の獲得を有するヒトまたは他の哺乳動物における癌を処置するための方法であって、有効量の請求項1−30のいずれかに記載の抗体組成物または請求項31もしくは32に記載の免疫複合体または請求項39に記載の医薬組成物を該哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 医薬として使用するための、請求項1−30のいずれかに記載の抗体組成物または請求項31もしくは32に記載の免疫複合体または請求項39に記載の医薬組成物。
- 癌の処置における使用のための、請求項1−30のいずれかに記載の抗体組成物または請求項31もしくは32に記載の免疫複合体または請求項39に記載の医薬組成物。
- HER依存により特徴付けられる障害の処置における使用のための、請求項1−30のいずれかに記載の抗体組成物または請求項31もしくは32に記載の免疫複合体または請求項39に記載の医薬組成物。
- 抗体および/またはTKIでの処置に対して耐性の獲得を有するヒトまたは他の哺乳動物における癌の処置における使用のための、請求項1−30のいずれかに記載の抗体組成物または請求項31もしくは32に記載の免疫複合体または請求項39に記載の医薬組成物。
- 癌の処置のための医薬の製造のための、請求項1−30のいずれかに記載の抗体組成物または請求項31もしくは32に記載の免疫複合体または請求項39に記載の医薬組成物の使用。
- HER依存により特徴付けられる障害の処置のための医薬の製造のための、請求項1−30のいずれかに記載の抗体組成物または請求項31もしくは32に記載の免疫複合体または請求項39に記載の医薬組成物の使用。
- 癌治療における同時、別々または連続投与のための組合せとして、請求項1−30のいずれかに記載の抗体組成物または請求項31もしくは32に記載の免疫複合体または請求項39に記載の医薬組成物および少なくとも1つの化学療法または抗新生物化合物を含む医薬品。
- 抗新生物化合物が、レチノイン酸、フェニルブチレート、オールトランスレチノイン酸および活性型ビタミンDから成る群より選択される、請求項48に記載の医薬品。
- 化学療法化合物が、アルキル化剤、例えば白金誘導体、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよび/またはオキサリプラチン;植物アルカロイド(alkoid)、例えばパクリタキセル、ドセタキセルおよび/またはイリノテカン;抗腫瘍抗生物質、例えばドキソルビシン(アドリアマイシン)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、アクチノマイシン、ルテオマイシン(luteomycin)および/またはマイトマイシン;トポイソメラーゼインヒビター、例えばトポテカン;および/または代謝拮抗剤、例えばフルオロウラシルおよび/または他のフルオロピリミジンから成る群より選択される、請求項48に記載の医薬品。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40878210P | 2010-11-01 | 2010-11-01 | |
US61/408,782 | 2010-11-01 | ||
DKPA201000988 | 2010-11-01 | ||
DKPA201000988 | 2010-11-01 | ||
DKPA201100672 | 2011-09-05 | ||
DKPA201100672 | 2011-09-05 | ||
US201161531407P | 2011-09-06 | 2011-09-06 | |
US61/531,407 | 2011-09-06 | ||
PCT/IB2011/054834 WO2012059857A2 (en) | 2010-11-01 | 2011-10-31 | Pan-her antibody composition |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014503188A true JP2014503188A (ja) | 2014-02-13 |
JP2014503188A5 JP2014503188A5 (ja) | 2014-12-18 |
JP6033783B2 JP6033783B2 (ja) | 2016-11-30 |
Family
ID=59014867
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013535577A Expired - Fee Related JP6033783B2 (ja) | 2010-11-01 | 2011-10-31 | Pan−her抗体組成物 |
JP2013535578A Expired - Fee Related JP6186277B2 (ja) | 2010-11-01 | 2011-10-31 | 抗her3抗体および組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013535578A Expired - Fee Related JP6186277B2 (ja) | 2010-11-01 | 2011-10-31 | 抗her3抗体および組成物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9217039B2 (ja) |
EP (3) | EP2635604B1 (ja) |
JP (2) | JP6033783B2 (ja) |
KR (2) | KR101773120B1 (ja) |
AU (2) | AU2011324871B2 (ja) |
CA (2) | CA2816519C (ja) |
DK (1) | DK2635604T3 (ja) |
ES (2) | ES2692379T3 (ja) |
IL (2) | IL225953A0 (ja) |
MX (2) | MX348637B (ja) |
PL (1) | PL2635604T3 (ja) |
TW (1) | TW201231066A (ja) |
WO (2) | WO2012059857A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022520649A (ja) * | 2019-02-14 | 2022-03-31 | メルス ナムローゼ フェンノートシャップ | Egfr、her2及びher3に結合する結合部分の組み合わせ |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2732856C (en) * | 2008-08-29 | 2018-08-28 | Symphogen A/S | Cancer treatment with a combination of two different anti-epidermal growth factor receptor antibodies |
WO2010029534A1 (en) | 2008-09-15 | 2010-03-18 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Antibody combinations and use of same for treating cancer |
SI2516469T1 (sl) | 2009-12-22 | 2016-05-31 | Roche Glycart Ag | Protitelesa proti her3 in uporabe le-teh |
US9155802B2 (en) | 2010-11-01 | 2015-10-13 | Symphogen A/S | Pan-HER antibody composition |
EP2635604B1 (en) | 2010-11-01 | 2016-11-30 | Symphogen A/S | Pan-her antibody composition |
JP2014509593A (ja) * | 2011-03-15 | 2014-04-21 | メリマック ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | ErbB経路阻害剤に対する耐性の克服 |
US9040047B2 (en) | 2011-05-16 | 2015-05-26 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Combinations of anti ErbB antibodies for the treatment of cancer |
LT2726600T (lt) * | 2011-07-01 | 2017-05-25 | Amgen Inc. | Žinduolių ląstelių kultūra |
BR112014012539B1 (pt) | 2011-11-23 | 2022-12-20 | Medimmune, Llc | Anticorpo que se liga especificamente a her3, composição compreendendo o mesmo, e usos do anticorpo |
WO2013148315A1 (en) * | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Genentech, Inc. | Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors |
CA2872226A1 (en) * | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Symphogen A/S | Humanized pan-her antibody compositions |
AR094403A1 (es) | 2013-01-11 | 2015-07-29 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos anti-her3 |
HUE062317T2 (hu) * | 2013-09-20 | 2023-10-28 | Bristol Myers Squibb Co | Anti-LAG-3 antitestek és anti-PD-1 antitestek kombinációja tumorok kezeléséhez |
US11305012B2 (en) | 2013-09-24 | 2022-04-19 | Medimmune, Llc | Binding molecules specific for HER3 and uses thereof |
US10745490B2 (en) | 2014-04-11 | 2020-08-18 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-ErbB antibodies and methods of use thereof |
US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
US10526416B2 (en) | 2014-09-08 | 2020-01-07 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Anti-HER3 antibodies and uses of same |
AU2015313811A1 (en) | 2014-09-08 | 2017-04-06 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Compositions and methods for treating cancer resistant to a tyrosine kinase inhibitor (TKI) |
ES2748295T3 (es) | 2014-09-16 | 2020-03-16 | Symphogen As | Anticuerpos anti-MET y composiciones |
EP3176183A1 (en) | 2015-12-02 | 2017-06-07 | Yeda Research and Development Co. Ltd | Compositions and methods for treating cancer not resistant to a tyrosine kinase inhibitor (tki) |
AU2016366521A1 (en) | 2015-12-11 | 2018-06-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing or preventing growth of tumors resistant to EGFR and/or ErbB3 blockade |
BR112018013407A2 (pt) | 2015-12-30 | 2018-12-18 | Kodiak Sciences Inc | anticorpos e conjugados dos mesmos |
WO2017194554A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Combinations therapies for the treatment of cancer |
EP4116328A1 (en) | 2017-04-05 | 2023-01-11 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Combination therapies targeting pd-1, tim-3, and lag-3 |
CA3065304A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising an anti-lag-3 antibody or an anti-lag-3 antibody and an anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody |
KR20200010501A (ko) | 2017-05-30 | 2020-01-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Lag-3 양성 종양의 치료 |
PE20211605A1 (es) * | 2018-09-07 | 2021-08-23 | Pfizer | ANTICUERPOS ANTI-avß8 Y COMPOSICIONES Y USOS DE LOS MISMOS |
CN114426578A (zh) * | 2019-02-14 | 2022-05-03 | 美勒斯公司 | 结合egfr、her2及her3的结合部分的组合 |
AU2020364071A1 (en) | 2019-10-10 | 2022-05-26 | Kodiak Sciences Inc. | Methods of treating an eye disorder |
MX2023007901A (es) | 2020-12-31 | 2023-07-11 | Sanofi Sa | Acopladores de celulas asesinas naturales (nk) multifuncionales que se unen a nkp46 y a cd123. |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003502386A (ja) * | 1999-06-18 | 2003-01-21 | ザ ビクター チャン カーディアック リサーチ インスティチュート リミテッド | 細胞増殖阻害 |
JP2009521913A (ja) * | 2005-12-30 | 2009-06-11 | ウー3・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | Her−3に対して誘導された抗体及びその使用 |
WO2010022736A2 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Symphogen A/S | Recombinant anti-epidermal growth factor receptor antibody compositions |
WO2010108127A1 (en) * | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Genentech, Inc. | Bispecific anti-her antibodies |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3925943B2 (ja) | 1996-03-27 | 2007-06-06 | ジェネンテック インコーポレーテッド | ErbB3抗体 |
US5968511A (en) | 1996-03-27 | 1999-10-19 | Genentech, Inc. | ErbB3 antibodies |
SI2857516T1 (sl) * | 2000-04-11 | 2017-09-29 | Genentech, Inc. | Multivalentna protitelesa in njihove uporabe |
EP1283053A1 (en) | 2001-08-09 | 2003-02-12 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Inhibitors of HER3 activity |
DE602004002275T2 (de) | 2003-01-07 | 2007-09-06 | Symphogen A/S | Verfahren zur herstellung rekombinanterpolyklonaler proteine |
WO2004087763A1 (ja) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cd22に対する改変抗体およびその利用 |
TWI333977B (en) | 2003-09-18 | 2010-12-01 | Symphogen As | Method for linking sequences of interest |
DK2053408T3 (da) | 2004-07-20 | 2012-06-04 | Symphogen As | Fremgangsmåde til strukturel karakterisering af et rekombinant polyklonalt protein eller en polyklonal cellelinje |
KR20180091967A (ko) | 2004-07-22 | 2018-08-16 | 제넨테크, 인크. | Her2 항체 조성물 |
WO2006063042A2 (en) | 2004-12-07 | 2006-06-15 | Genentech, Inc. | Selecting patients for therapy with a her inhibitor |
WO2008031531A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tumor therapy with a combination of anti-her2 antibodies |
PT2716301T (pt) | 2007-02-16 | 2017-07-04 | Merrimack Pharmaceuticals Inc | Anticorpos contra erbb3 e suas utilizações |
JP5726417B2 (ja) * | 2007-03-01 | 2015-06-03 | シムフォゲン・アクティーゼルスカブSymphogen A/S | 組み換え抗上皮成長因子受容体抗体組成物 |
WO2008145133A2 (en) | 2007-05-25 | 2008-12-04 | Symphogen A/S | Method for manufacturing a recombinant polyclonal protein |
US20090186423A1 (en) | 2007-11-22 | 2009-07-23 | Symphogen A/S | Method for Characterization of a Recombinant Polyclonal Protein |
WO2009129814A1 (en) | 2008-04-23 | 2009-10-29 | Symphogen A/S | Methods for manufacturing a polyclonal protein |
UA104868C2 (uk) | 2008-08-15 | 2014-03-25 | Меррімак Фармасьютікалз, Інк. | Спосіб лікування пацієнта, що має неопластичну пухлину, відповідно до спрогнозованої реакції |
US20110224094A1 (en) | 2008-10-06 | 2011-09-15 | Symphogen A/S | Method for identifying and selecting drug candidates for combinatorial drug products |
EP2417156B1 (en) | 2009-04-07 | 2015-02-11 | Roche Glycart AG | Trivalent, bispecific antibodies |
MX2011010166A (es) | 2009-04-07 | 2011-10-11 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos biespecificos anti-erbb-3/anti-c-met. |
AU2010242914B2 (en) | 2009-04-29 | 2014-11-13 | Trellis Bioscience, Llc | Improved antibodies immunoreactive with heregulin-coupled HER3 |
JP5758888B2 (ja) | 2009-07-06 | 2015-08-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 二重特異性ジゴキシゲニン結合抗体 |
BR112012003809A2 (pt) | 2009-08-21 | 2019-09-24 | Merrimack Pharmaceuticals Inc | anticorpa monoclonal isolado ou porção de ligação a antígeno do mesmo, composição e, método para tratar câncer em um indivíduo. |
WO2011044311A2 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Generation, characterization and uses thereof of anti-her 3 antibodies |
PT3351558T (pt) | 2009-11-13 | 2020-04-09 | Daiichi Sankyo Europe Gmbh | Material e métodos para tratamento ou prevenção de doenças associadas a her-3 |
JP6039428B2 (ja) * | 2010-03-04 | 2016-12-07 | シムフォゲン・アクティーゼルスカブSymphogen A/S | 抗her2抗体および組成物 |
ES2566602T3 (es) | 2010-04-09 | 2016-04-14 | Aveo Pharmaceuticals, Inc. | Anticuerpos anti-ErbB3 |
JP6057896B2 (ja) | 2010-08-20 | 2017-01-11 | ノバルティス アーゲー | 上皮細胞増殖因子受容体3(her3)に対する抗体 |
EP2635604B1 (en) | 2010-11-01 | 2016-11-30 | Symphogen A/S | Pan-her antibody composition |
-
2011
- 2011-10-31 EP EP11797354.5A patent/EP2635604B1/en not_active Not-in-force
- 2011-10-31 KR KR1020137013552A patent/KR101773120B1/ko active IP Right Grant
- 2011-10-31 WO PCT/IB2011/054834 patent/WO2012059857A2/en active Application Filing
- 2011-10-31 DK DK11797354.5T patent/DK2635604T3/en active
- 2011-10-31 CA CA2816519A patent/CA2816519C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-31 US US13/882,807 patent/US9217039B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-31 EP EP16200853.6A patent/EP3156421B1/en not_active Not-in-force
- 2011-10-31 EP EP11837656.5A patent/EP2635605B1/en not_active Not-in-force
- 2011-10-31 WO PCT/IB2011/054835 patent/WO2012059858A1/en active Application Filing
- 2011-10-31 MX MX2013004897A patent/MX348637B/es active IP Right Grant
- 2011-10-31 PL PL11797354T patent/PL2635604T3/pl unknown
- 2011-10-31 MX MX2013004899A patent/MX347981B/es active IP Right Grant
- 2011-10-31 ES ES11837656.5T patent/ES2692379T3/es active Active
- 2011-10-31 AU AU2011324871A patent/AU2011324871B2/en not_active Ceased
- 2011-10-31 CA CA2816520A patent/CA2816520C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-31 AU AU2011324870A patent/AU2011324870B2/en not_active Ceased
- 2011-10-31 JP JP2013535577A patent/JP6033783B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-31 JP JP2013535578A patent/JP6186277B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-31 ES ES11797354.5T patent/ES2616961T3/es active Active
- 2011-10-31 KR KR1020137013561A patent/KR101862832B1/ko active IP Right Grant
- 2011-11-01 TW TW100139897A patent/TW201231066A/zh unknown
-
2013
- 2013-04-25 IL IL225953A patent/IL225953A0/en unknown
- 2013-04-25 IL IL225954A patent/IL225954B/en active IP Right Grant
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003502386A (ja) * | 1999-06-18 | 2003-01-21 | ザ ビクター チャン カーディアック リサーチ インスティチュート リミテッド | 細胞増殖阻害 |
JP2009521913A (ja) * | 2005-12-30 | 2009-06-11 | ウー3・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | Her−3に対して誘導された抗体及びその使用 |
WO2010022736A2 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Symphogen A/S | Recombinant anti-epidermal growth factor receptor antibody compositions |
WO2010108127A1 (en) * | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Genentech, Inc. | Bispecific anti-her antibodies |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN5014000822; COYNE C P: 'DUAL POTENCY ANTI-HER2/NEU AND ANTI-EGFR ANTHRACYCLINE IMMUNOCONJUGATES 以下備考' JOURNAL OF DRUG TARGETING V17 N6, 20090701, P474-489, HARWOOD ACADEMIC PUBLISHERS GMBH * |
JPN6015042015; Int. J. Cancer Vol.109,, 2004, p291-301 * |
JPN6015042016; Clin. Cancer Res. Vol.13,No.11, 2007, p3356-3362 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022520649A (ja) * | 2019-02-14 | 2022-03-31 | メルス ナムローゼ フェンノートシャップ | Egfr、her2及びher3に結合する結合部分の組み合わせ |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6033783B2 (ja) | Pan−her抗体組成物 | |
US10221246B2 (en) | Pan-HER antibody composition | |
US8609095B2 (en) | Anti-HER2 antibodies and compositions | |
JP6039428B2 (ja) | 抗her2抗体および組成物 | |
JP6325527B2 (ja) | ヒト化pan−her抗体組成物 | |
JP2024029049A (ja) | EGFR及びcMETに結合する抗体 | |
JP2016182135A (ja) | 抗her2抗体および組成物 | |
BR112013010718A2 (pt) | composição de anticorpo pan-her, composição farmacêutica, método para produção e uso da referida composição | |
BR112013010764A2 (pt) | composição de anticorpos anti-her3, molécula de ligação biespecífica, molécula de ácido nucleico, vetor de expressão, linhagem celular policlonal, método para produção da referida composição, composição farmacêutica e uso da referida composição |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141029 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141029 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151020 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160119 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160208 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20160208 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20160621 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160830 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20160906 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161011 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161026 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6033783 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |