JP6325527B2 - ヒト化pan−her抗体組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年5月2日に出願された米国仮特許出願第61/641,756号、および2013年4月5日に出願された米国仮特許出願第61/809,159号に基づく優先権の利益を主張する。それらの出願の開示は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
本発明は、上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)ファミリーを標的とする新規ヒト化組換え抗体および癌治療における使用のための2種またはそれ以上のこれらの抗体を含む組成物に関する。
上皮細胞増殖因子受容体ファミリー(EGFRまたはErbB/HERファミリー)は、受容体チロシンキナーゼ(RTK)の下位群であり、4つのメンバー:EGFR/ErbB、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3およびHER4/ErbB4を含む。EGFRファミリーのメンバーは、細胞外リガンド結合領域、単一の細胞膜貫通ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインを有する密接に関連した一本鎖モジュラー糖タンパク質である。通常の生理的条件下では、ErbBファミリーは、細胞増殖、分化および移動の調整において重要な事象を調節する。EGFR、HER2およびHER3は、正常細胞の悪性転換および癌細胞の持続的な増殖において極めて重要な役割を果たすと考えられる。EGFRおよびHER2は、多くの上皮癌にて過剰発現されていることが見出されている。EGFRおよびHER2の過剰発現はさらに、いくつかのヒト上皮癌における疾患の進行、生存率の低下、応答不良および化学療法抵抗性に関係している。悪性転換および癌の進行におけるHER4の役割については論争があり、本発明においてはさらに議論しない。
本発明者らはEGFRファミリーの2種またはそれ以上のメンバー(例えば、EGFR、HER2、およびHER3)のヒト化抗体を用いる同時標的化が、癌増殖の効果的な阻害をもたらすことを発見した。本発明者らはまた、多数のEGFRファミリーメンバーを標的化する組成物は、1種のEGFRファミリーメンバーのみを標的化する薬物療法に対する耐性を獲得した癌を含む、膵臓、骨肉腫、大腸癌、子宮内膜癌、または尿管癌のような癌の処置に使用され得ることも見出した。
数種のモノクローナル抗体(例えば、セツキシマブ、トラスツズマブ、およびペルツズマブ)が、EGFファミリー関連疾患の処置に使用されているが、これらの処置は、全ての患者に有効というわけではない。さらに、患者はしばしば、初期使用後にかかる薬物に対して耐性を生じる。本発明は、EGFRファミリーメンバーであるEGFR、HER2、およびHER3を標的とする新規ヒト化抗体の発見に基づき、かかるヒト化抗体(ヒト化pan−HER抗体組成物)の混合物は、標的を効果的に下方制御し、そして種々の癌細胞株の増殖を阻害し得る。本発明者らはまた、EGFRファミリーメンバーであるEGFR、HER2、およびHER3を標的とする抗体混合物が、治療が難しい患者由来の膵臓癌モデルを含む、ヒト癌の多数の異種移植モデルにおける腫瘍増殖を効果的に抑制することを発見した。本発明者はらはまた、2種以上のEGFRファミリーメンバーを標的とする抗体混合物が、セツキシマブ、トラスツズマブ、およびペルツズマブのような治療的モノクローナル抗体に対して耐性を獲得した細胞において阻害効果を保持することを示した。
本発明の一面は、EGFRファミリーメンバーであるEGFR、HER2、およびHER3に結合するヒト化抗体に関する。用語“抗体”または“抗体分子”は、血清の機能性成分を表し、しばしば分子(抗体もしくは免疫グロブリン)の集合体または1つの分子(抗体分子もしくは免疫グロブリン分子)を意味する。抗体は、特異的抗原決定基(抗原または抗原性エピトープ)と結合または反応することができ、続いて免疫学的エフェクター機構の誘導を導き得る。個々の抗体は通常、単一特異性と見なされ、抗体の組成物はモノクローナル(すなわち、同一抗体分子からなる)またはポリクローナル(すなわち、同じ抗原またはさらには別個の異なる抗原上の同一または異なるエピトープと反応する2またはそれ以上の異なる抗体からなる)であり得る。それぞれの抗体は、その対応する抗原に特異的に結合することを可能にするユニークな構造を有し、すべての天然抗体は、2つの同一軽鎖および2つの同一重鎖の同じ全体的基本構造を有する。抗体はまた、集合的に免疫グロブリンとしても知られる。
表4:選択されたヒト化抗体の配列
・(a)配列番号:1の重鎖可変領域配列および配列番号:2または配列番号:3の軽鎖可変領域配列を含む、ヒト化抗EGFR抗体;
・(b)配列番号:4の重鎖可変領域配列および配列番号:5の軽鎖可変領域配列を含む、ヒト化抗EGFR抗体;
・(c)配列番号:6の重鎖可変領域配列および配列番号:7の軽鎖可変領域配列を含む、ヒト化抗HER2抗体;
・(d)配列番号:8の重鎖可変領域配列および配列番号:9の軽鎖可変領域配列を含む、ヒト化抗HER2抗体;
・(e)配列番号:10の重鎖可変領域配列および配列番号:11の軽鎖可変領域配列を含む、ヒト化抗HER3抗体;ならびに、
・(f)配列番号:12の重鎖可変領域配列および配列番号:13の軽鎖可変領域配列を含む、ヒト化抗HER3抗体
を含む。
(i)Arg44およびVal83を含む重鎖可変領域配列(配列番号:1)、およびAla19およびPhe92を含む軽鎖可変領域配列(配列番号:2)を含む抗体[例えば、抗体10292];
(ii)Arg44、Val83およびIle104を含む重鎖可変領域配列(配列番号:1)、およびTyr41、Leu51およびPhe92を含む軽鎖可変領域配列(配列番号:3)を含む抗体[例えば、抗体10460];または
(iii)Arg44、Val83およびIle104を含む重鎖可変領域配列(配列番号:1)、およびLeu34、Tyr41、Leu51およびPhe92を含む軽鎖可変領域配列(配列番号:3)を含む抗体[例えば、抗体11294]が挙げられる。
(i)Leu20、Ile48およびAla68を含む重鎖可変領域配列(配列番号:4)、およびVal75およびPhe87を含む軽鎖可変領域配列(配列番号:5)を含む抗体[例えば、抗体10560];または
(ii)Leu20、Ile48、Leu56、およびAla68を含む重鎖可変領域配列(配列番号:4)、およびVal75およびPhe87を含む軽鎖可変領域配列(配列番号:5)を含む抗体[例えば、抗体11302]が挙げられる。
(i)Ser55、Leu70、Val72、Lys74およびAla79を含む重鎖可変領域配列(配列番号:6)、およびVal44、Met48およびTyr70を含む軽鎖可変領域配列(配列番号:7)を含む抗体[例えば、抗体10704];または
(ii)Ser55およびVal72を含む重鎖可変領域配列(配列番号:6)、およびMet48およびTyr70を含む軽鎖可変領域配列(配列番号:7)を含む抗体[例えば、抗体11249]が挙げられる。
(i)Met49、Ser55およびIle68を含む重鎖可変領域配列(配列番号:10)、およびPhe36、Val44、Phe49およびIle85を含む軽鎖可変領域配列(配列番号:11)を含む抗体[例えば、抗体10738];または
(ii)Asn44、Ser55およびThr93を含む重鎖可変領域配列(配列番号:10)、およびPhe36、Phe49およびLeu73を含む軽鎖可変領域配列(配列番号:11)を含む抗体[例えば、抗体10810]が挙げられる。
(i)Val46、Met49、Ser55およびArg72を含む重鎖可変領域配列(配列番号:12)、およびVal21、Val44およびPhe87、および任意に、Thr29を含む軽鎖可変領域配列(配列番号:13)を含む抗体[例えば、抗体11006];または
(ii)Phe41、Val46、Met49、Ser55およびArg72を含む重鎖可変領域配列(配列番号:12)、およびVal21、Val44、Tyr71、Phe87およびLeu104を含む軽鎖可変領域配列(配列番号:13)を含む抗体[例えば、抗体11052]が挙げられる。
本発明のさらなる面は、EGFR、HER2およびHER3から選択される少なくとも2つの異なる受容体に対する少なくとも2つの本発明のヒト化抗体を含む組換え抗体組成物(または混合物)に関する。用語“ポリクローナル抗体”または“[モノクローナル]抗体の混合物”は、同じかまたは異なる抗原上の異なる特異的抗原決定基と結合するかまたは反応することができる、2またはそれ以上の異なる抗体分子の組成物を意味する。本発明に関連して、抗体の混合物の個々の抗体は、少なくとも2つのHERファミリー受容体の異なる抗原決定基に結合する。同じ受容体に結合する2つの異なる抗体を含む抗体混合物の場合、個々の抗体は、好ましくは、その受容体の異なるエピトープに結合し、より好ましくは、別個の実質的にオーバーラップしないエピトープに結合する。
・抗EGFR抗体(a)および抗HER2抗体(c);
・抗EGFR抗体(a)および抗HER2抗体(d);
・抗EGFR抗体(a)および抗HER3抗体(e);
・抗EGFR抗体(a)および抗HER3抗体(f);
・抗EGFR抗体(b)および抗HER2抗体(c);
・抗EGFR抗体(b)および抗HER2抗体(d);
・抗EGFR抗体(b)および抗HER3抗体(e);
・抗EGFR抗体(b)および抗HER3抗体(f);
・抗HER2抗体(c)および抗HER3抗体(e);
・抗HER2抗体(c)および抗HER3抗体(f);
・抗HER2抗体(d)および抗HER3抗体(e);または
・抗HER2抗体(d)および抗HER3抗体(f)
を含む組成物を包含する。
少なくとも1種のヒト化抗EGFR抗体が、(a)配列番号:1の重鎖可変領域配列および配列番号:2または配列番号:3の軽鎖可変領域配列を含む抗体、および(b)配列番号:4の重鎖可変領域配列および配列番号:5の軽鎖可変領域配列を含む抗体から選択され、
少なくとも1種のヒト化抗HER2抗体が、(c)配列番号:6の重鎖可変領域配列および配列番号:7の軽鎖可変領域配列を含む抗体、および(d)配列番号:8の重鎖可変領域配列および配列番号:9の軽鎖可変領域配列を含む抗体から選択され、そして
少なくとも1種のヒト化抗HER3抗体が、(e)配列番号:10の重鎖可変領域配列および配列番号:11の軽鎖可変領域配列を含む抗体、および(f)配列番号:12の重鎖可変領域配列および配列番号:13の軽鎖可変領域配列を含む抗体から選択される、
組成物に関する。
・抗EGFR抗体(a)、抗HER2抗体(c)、および抗HER3抗体(e);
・抗EGFR抗体(a)、抗HER2抗体(c)、および抗HER3抗体(f);
・抗EGFR抗体(a)、抗HER2抗体(d)、および抗HER3抗体(e);
・抗EGFR抗体(a)、抗HER2抗体(d)、および抗HER3抗体(f);
・抗EGFR抗体(b)、抗HER2抗体(c)、および抗HER3抗体(e);
・抗EGFR抗体(b)、抗HER2抗体(c)、および抗HER3抗体(f);
・抗EGFR抗体(b)、抗HER2抗体(d)、および抗HER3抗体(e);または、
・抗EGFR抗体(b)、抗HER2抗体(d)、および抗HER3抗体(f)
を含み得る。
・抗体10292、10704および10738;
・抗体10292、10704および10810;
・抗体10292、10704および11006;
・抗体10292、10704および11052;
・抗体10460、10704および10738;
・抗体10460、10704および10810;
・抗体10460、10704および11006;
・抗体10460、10704および11052;
・抗体11294、10704および10738;
・抗体11294、10704および10810;
・抗体11294、10704および11006;ならびに
・抗体11294、10704および11052である。
(a)抗EGFR抗体10292、10460、または11294;
(b)抗EGFR抗体10560または11302;
(c)抗HER2抗体10704または11249;
(d)抗HER2抗体11145;
(e)抗HER3抗体10738または10810;および
(f)抗HER3抗体11006または11052
を含む。
本発明のヒト化抗体は、HERまたはEGFRファミリーメンバー、EGFR、HER2、またはHER3に結合する。用語“HER”は、“ヒト上皮細胞増殖因子受容体”を表し、しばしば用語“ErbB”と互換的に使用され、4つのメンバーEGFR/ErbB、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3およびHER4/ErbB4からなる受容体チロシンキナーゼ(RTK)の下位群を特徴付ける。同時に、これらの4つの受容体は、“HERファミリー”(または、ErbBもしくはEGFRファミリー)受容体を構成する。
さらなる面において、本明細書に記載の何れか2つの個々の抗体の結合特異性は、1つの二重特異性結合分子に組み込まれ得る。かかる二重特異性結合分子は、EGFR、HER2およびHER3から選択される2種の異なる受容体を標的とする2種の抗体の結合特異性を有し得るか、または同じ受容体を標的とする2種の抗体の結合特異性を有し得る。例えば、二重特異性結合分子は、抗EGFR抗体(a)および(b)の結合特異性、抗HER2抗体(c)および(d)の結合特異性、または抗HER3抗体(e)および(f)の結合特異性を有し得る。より具体的には、二重特異性結合分子は、例えば、(1)抗EGFR抗体10292、10460または11294、および抗EGFR抗体10560または11302、(2)抗HER2抗体10704または11249、および抗HER2抗体11145、または(3)抗HER3抗体10738または10810、および抗HER3抗体11006または11052の結合特異性を有し得る。二重特異性結合分子は、二重可変ドメイン抗体であってよく、すなわち、抗体の2つのアームが、2つの異なる可変ドメインを含むか、または二重特異性Fabフラグメントまたは二重特異性scFvのような抗体フラグメントの形態であり得る。
本発明のさらなる面は、本発明の抗体、特に抗体10292、10460、11294、10560、11302、10704、11249、11145、10738、10810、11006および11052からなる群より選択される抗体をコード化するか、またはかかる抗体の重鎖および/または軽鎖可変領域配列をコード化するヌクレオチド配列を含む核酸分子、ならびにかかる核酸分子を含む発現ベクター、ならびに該核酸分子または発現ベクターを含む宿主細胞に関し、ここで、該宿主細胞は、核酸分子によりコード化される抗体を発現し得る。
少なくとも第一、第二および第三宿主細胞(ここで、第一宿主細胞は、本発明の組み換え抗EGFR抗体を発現可能であり、第二宿主細胞は、本発明の組み換え抗HER2抗体を発現可能であり、そして第三宿主細胞は、本発明の組み換え抗HER3抗体を発現可能である)を提供し、
該第一、第二および第三宿主細胞を抗EGFR抗体、抗HER2抗体および抗HER3抗体の発現に好適な条件下で培養し、
得られた抗体を単離することを含む方法に関する。
本発明の別の面は、本発明の抗体または抗体組成物を有効成分として含む医薬組成物である。かかる組成物は、癌の改善、予防および/または処置を目的とする。医薬組成物は、ヒトまたは家畜もしくはペットに投与され得るが、典型的にはヒトに投与され得る。
本発明の抗体および組成物は、哺乳動物における疾患の処置または改善のため、特にヒトにおける癌の処置のために使用され得る。本明細書で用いる用語“処置”は、症状または疾患状態を緩和する、軽減する、改善するまたは根絶する(治癒させる)のに十分な量での抗体、または好ましくは本発明の抗体組成物の投与を意味する。本発明の2またはそれ以上のpan−HER抗体の投与は、一般に抗体の同時投与として、好ましくは処置に使用されるすべてのpan−HER抗体を含む組成物の形態で行われ得る。しかしながら、本発明の2またはそれ以上の抗体を別個に投与することも可能である。故に、本明細書における、例えば少なくとも2つの抗HERファミリー抗体を含む組換え抗体組成物の投与と言えば、少なくとも2つの抗体をそのまま含む組成物の投与のみならず、抗体の別個の投与も包含することが理解されるべきである。従って、本発明の2またはそれ以上の抗体の組合せは、同時に、連続的にまたは別個に投与され得る。本発明の一態様は、ヒトまたは他の哺乳動物において癌に伴う1またはそれ以上の症状を予防、処置または改善する方法であって、本発明の医薬抗体組成物の有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法である。
本発明の組成物の治療的使用についての別の選択肢は、免疫複合体、すなわち1またはそれ以上の抗癌剤と結合した抗体の形態である。特に、別個のエピトープに結合する本発明の組成物の場合、これは細胞表面に架橋した抗体−受容体格子を生成し、それにより単一モノクローナル抗体の使用と比較して受容体インターナリゼーションのレベル上昇を潜在的にもたらし得ることが考えられる。故に、そのような組成物の個別抗体の1またはそれ以上の、1またはそれ以上の抗癌剤への結合は、結合した抗癌剤を特異的かつ有効に腫瘍細胞の内部へと送達する可能性を有し、それにより本発明の抗体組成物の作用を増大させ、改善された腫瘍細胞死滅活性を提供する。
本発明の抗体組成物は、問題の病状の処置に有効な量で、すなわち所望の結果を達成するのに必要な投与量および期間で投与され得る。治療的有効量は、処置される特定の病状、患者の年齢、性別および体重などの因子、ならびに抗体が単独処置として投与されるか、または1もしくはそれ以上の付加的な抗癌処置と組み合わせて投与されるかによって異なり得る。
本発明の抗体はまた、診断的方法において有用である(例えば、インビトロ、エキソビボ)。例えば、抗体は、患者からのサンプル(例えば、組織サンプル、または炎症性滲出液、血液、血清、腸液、唾液、もしくは尿のような体液サンプル)中のEGFR、HER2、またはHER3のレベルを検出および/または測定するために使用可能である。好適な検出および測定方法としては、フローサイトメトリー、酵素免疫吸着測定法(ELISA)、化学発光分析法、放射免疫測定法、および免疫組織学のような免疫学的方法が挙げられる。本発明はさらに、本明細書に記載の抗体を含む複数部分のキット(例えば、診断用キット)を包含する。
実施例1:キメラ抗体のヒト化
変異のためのアクセプターフレームワークおよび重要な位置(critical position)の同定
ヒト化のために選択された方法は、相補性決定領域(CDR)移植と、その後のコンビナトリアルライブラリー法を用いる重要な残基の復帰突然変異に基づくもので、同時に、13個までの復帰突然変異の全ての組み合わせが評価された。
各VHおよびVL配列のための復帰突然変異ライブラリーは、配列の60−80塩基対に亘りオリゴDNAをオーバーラップさせるPCR遺伝子アセンブリ法により合成された。軽鎖定常領域を、完全長軽鎖遺伝子を作製するためにオーバーラップ伸張PCRにより加えた。ヒト化抗体変異形の分子ライブラリーは、他の文献に記載の通り(Meijer et al. (2009) Methods Mol Biol. 525:261-77)、哺乳動物の発現ベクターへの各抗体用のVHおよび軽鎖ライブラリーのサブクローニング、その後の384ウェルフォーマットでのHEK293細胞中の個々の抗体変異体の一時的発現により作製した。発現上清を収集し、スクリーニングに用いた。
ライブラリー発現上清を、低密度でコートされた抗ヒトIgG FcによりIgG捕捉し、その後一価のビオチニル化抗原で検出する工程を備えるサンドウィッチELISA法によりスクリーニングした。このELISAは、親和性作用からの干渉を受けない結合親和性の感受性および信頼性のランク付け、または個々のクローンの発現レベルの変更を考慮して設定された。8832の個々のウェルおよびおよそ1のライブラリーサンプル(異なるライブラリーメンバーを回収するためのp=0.65)に対応して、計24枚の384ウェルプレートを各ライブラリースクリーニングに用いた。抗体発現レベルに関わらず、全ての上清が結合平衡に達するのを確実にするため、5μlの各ライブラリー発現上清を、コートした抗ヒトIgG Fc捕捉抗体と共に4℃で一晩インキュベートした。次いで、ウェルを洗浄し、ビオチニル化抗原(ヒトEGFR、HER2またはHER3; Sino Biological, Beijing, P.R. China; 自家ビオチニル化)を、キメラ抗体標準の飽和に十分なことが予め決定された濃度で添加した。プレートを洗浄し、抗原を、キメラ親抗体標準の測定された解離によって変わる所定時間間隔の間、捕捉抗体から解離させた。最後に、ストレプトアビジンペルオキシダーゼポリマー(Sigma)を添加し、プレートをTMB−プラス基質(Kem-En-Tec Diagnostics, Taastrup, Denmark)を用いて作製した。
オフレートランク付け用に選択されたヒットをコード化するプラスミドを、DNA配列決定(MWG Biotech, Ebersberg, Germany)を行い、得られた配列を整列させ、in silicoで作製したCDR移植V領域と比較した。選択したヒットのアライメントを図1−6に示す。抗体1277および1565に基づくイニシャルライブラリーのスクリーニングからの全てのヒットが、脱CDRL1およびCDRH2のそれぞれにアミド化部位(Asn−Gly)を有することが見出され、故に、標的との相互作用に該モチーフが重要であることが示唆された。しかしながら、たった1つの変異置換(AsnからSer)が、両方の場合に計画され、配列モチーフを欠く結合変異体が、該モチーフを構成する一方または両方の位置の飽和突然変異により生じる可能性が高い。脱アミド化部位のPCRに基づく飽和突然変異により作製されるライブラリーのスクリーニングによって、この望ましくない配列モチーフを欠くヒットが得られた(図1および2)。望ましくない配列モチーフを欠く強力に結合する抗体変異体が、全ての他のライブラリーで見出された。
精製したヒト化変異体の結合反応速度分析を、一価の条件下での可溶性抗原に対する全体のIgG分子の抗体親和性の測定を可能とする、Canzianiら(Anal. Biochem. (2004) 325:301-307)が報告したIgG捕捉アッセイを利用するProteOn(商標)XPR36バイオセンサー(BioRad, USA)を用いて行った。簡単には、モノクローナルマウス抗ヒトIgG Fc抗体(GE Healthcare, Denmark)のおよそ5000の共鳴単位(RU:Resonance Unit)を、製造業者の指示書に従いGLCチップ表面(BioRad, USA)へ結合させ、その後、抗Fcセンサー表面上に本発明の個々の抗体またはネガティブコントロールを捕捉させる。捕捉抗体の密度を各クローンに対して最適化し、アッセイにおいて用いた最も高い抗原濃度の結合は、〜30 RUを超過しなかった。次に、100nM ストック溶液からの連続する3倍希釈の250μlの一価抗原(Sino Biologicals)を、50μl/分の流速で注入し、応答曲線を作成した。チップ表面を、3M MgCl2(GE Healthcare, Denmark)の10秒間注入により捕捉抗体/抗原複合体を該表面から剥がすことを3回反復して、各サイクル間で再構成した。最後に、結合レスポンスを、ダブル リファレンシング(double referencing)を用いて、オンレート(konまたはka)、オフレート(koffまたはkd)および親和性(KD)定数の計算のためにLangmuir 1:1結合モデルに適合させた。結合反応速度分析の結果を、選択された変異体が、キメラ親抗体と比較して、ヒトおよびカニクイザル抗原に対して保持されたか、または改善された親和性を有することを示す(表6)。
ヒト化抗体変異体を、同じ受容体を標的とする2つの抗体間の機能的相乗効果がヒト化後に保存されたかどうかを決定するために、特定の標的の異なるエピトープに対する2つの抗体を含む抗体混合物中のキメラ“パートナー抗体”と組み合わせて生存性アッセイにおける機能的効果について試験した(ここで、“パートナー抗体”は、抗体1277変異体(抗EGFR)が、キメラ抗EGFR抗体1565と共に試験され、抗体4384変異体(抗HER2)が、キメラ抗HER2抗体4517と組み合わせて試験されたことなどを意味する)。各ヒト化変異体を、2つの細胞株で試験し、2つのキメラ抗体の親混合物およびネガティブコントロール抗体と比較した。用いた細胞株を、それらの予め決定された受容体依存性、すなわち、A431NS 上皮癌、H358 非小細胞肺癌、およびEGFRによるFaDu 頭頸部癌、OE19 食道癌およびHER2によるBT474 乳癌、ならびにHER3によるMDA−MB−175 VIIおよびMCF−7 乳癌に基づいて選択した。
キメラ親抗体および選択したヒト化変異体を、ヒト、カニクイザルおよびマウス由来のEGFR、HER2およびHER3、ならびにヒトおよびマウスHER4への結合について試験し、交差反応性パターンに変化をもたらすかどうかを決定した。
PCT/IB2011/054834に記載のキメラ抗EGFR、抗HER2および抗HER3抗体の多数のヒト化変異体は、可能性のある重要なフレームワーク領域の復帰突然変異により、およびいくつかの場合には、望ましくないCDR配列モチーフの改変により作製されるCDR移植ライブラリーのスクリーニングにより製造された。関連標的抗原への結合親和性について選択された各ライブラリーからのおよそ100ヒットは、オフレートランク付けを行い、そして、親キメラ抗体の解離速度と同程度またはそれより遅い速度を有する変異体を、選択し、配列決定した。各ライブラリースクリーニングからの4ないし10ヒットが、ヒトおよびカニクイザル抗原への維持または改善された結合、復帰突然変異の数およびラージスケールでの発現および精製のための望ましくない配列モチーフの欠失に基づいて選択された。選択した精製ヒト化変異体を、ヒトおよびカニクイザル抗原に対する結合親和性を決定するために結合反応速度分析を行い、同じ受容体の異なるエピトープに結合するキメラパートナー抗体と組み合わせて生存性アッセイにてインビトロ機能分析を行い、および交差反応アッセイを行った。
・同程度またはより高い結合親和性;
・同程度またはより遅い解離速度;
・同じヒトおよびカニクイザル抗原に結合し、同時に、マウス抗原または他のEGFRファミリー受容体への結合を欠き;そして
・キメラパートナー抗体と併用して機能的インビトロアッセイで試験したとき、2つの異なる細胞株における高度に類似した抗増殖効果
を含む特性を示すことが見出された。
図21Aに示す通り、EGFR(すなわち、1277および1565)、HER2(すなわち、4384および4517)、およびHER3(すなわち、5038および5082)上のオーバーラップしないエピトープに対する抗体を、癌細胞株A431NS、HCC202、およびMDA−MB−175−VIIそれぞれの成長および増殖を阻害する能力について、生存性アッセイを用いて試験した。各受容体に対する抗体からなる抗体処理を、単独で、または以下の組み合わせ:1277および1565混合物、4384および4517混合物、および5038および5082混合物を用いて行った。細胞損傷は、代謝細胞機能および増殖のためのエネルギーを維持し、提供する細胞の能力の欠失を伴い得る。代謝活性アッセイはこの前提に基づき、通常、ミトコンドリア活性を測定する。細胞増殖試薬 WST−1(Roche Cat. No 11 644 807 001)は、生細胞の代謝活性を測定する、すぐに使用できる基質である。代謝活性が生細胞数と相関すると仮定される。この例において、WST−1アッセイは、癌細胞を種々の濃度の抗体で96時間処理後に、代謝活性細胞の数を測定するために使用された。
抗体混合物が、EGFRおよびHER3リガンドの存在下で有効かどうかを決定するために、1、2または3種のHERファミリー受容体に対する抗体混合物を、ヘレグリン存在下、EGF存在下、またはリガンド不存在下で、膵臓癌細胞株の成長および増殖を阻害する能力を試験した。Pan−HER(EGFR、HER2およびHER3に対する6つのモノクローナル抗体の混合物;抗体1277、1565、4384、4517、5038、および5082)、HERファミリーメンバー(すなわち、EGFRおよびHER2、EGFRおよびHER3、およびHER2およびHER3)に対する抗体混合物、および1種のHERファミリーメンバー(すなわち、EGFR、HER2およびHER3)に対する抗体混合物での処理の効果を、以下の細胞株について測定した:CAPAN−1、PK−1、CFPAC−1、BxPC3、ASPC1、CAPAN−2、Panc08.13、PANC−1、KP4、MiaPaca−2およびPSN1)。これらの細胞株の変異状態を図26に示す。1、2または3種のHERファミリー受容体に対する抗体混合物の、ヘレグリン存在下、EGF存在下、またはリガンド不存在下での多種の癌細胞株の成長および増殖の阻害能もまた、試験した(図23−25)。細胞を、抗体およびリガンドを含む培地に96時間暴露した(リガンドおよび抗体を、細胞に同時に添加した)。代謝活性を、実施例2の記載と同様のWST−1アッセイを用いて96時間インキュベート後に決定した。“EGFR”とは、抗体1277および1565の混合物を意味する。“HER2”とは、抗体4384および4517の混合物を意味する。“HER3”とは、抗体5038および5082の混合物を意味する。“EGFR+HER2”とは、抗体1277、1565、4384、および4517の混合物を意味する。“EGFR+HER3”とは、抗体1277、1565、5038、および5082の混合物を意味する。“HER2+HER3”とは、抗体4384、4517、5038、および5082の混合物を意味する。Pan−Herは、EGFまたはヘレグリンの存在下で、多種の癌細胞株の効果的阻害を示した。
Pan−HER(EGFR、HER2およびHER3に対する6つのモノクローナル抗体の混合物;抗体1277、1565、4384、4517、5038、および5082)を、セツキシマブ、トラスツズマブまたはペルツズマブのそれぞれに対して獲得耐性を有するHN5、OE19およびMDA−MB−175−VII細胞株または細胞集団の成長および増殖を阻害するその能力について試験した。セツキシマブ耐性HN5細胞株を、実施例11に記載の通りに作製した。トラスツズマブ耐性OE19細胞およびペルツズマブ耐性MDA−MB−175−VII細胞は、親細胞を、増加濃度のトラスツズマブ[10−100μg/ml]およびペルツズマブ[1−50μg/ml]それぞれに、それぞれ8ヶ月間および12ヶ月間暴露することにより確立した。細胞を、細胞を指数増殖に維持するために、週に1または2回継代した。耐性レベルを、実施例2に記載のWST−1 生存性アッセイにて、耐性細胞集団が確立されるまで毎月試験した。トラスツズマブ耐性OE19細胞の単一細胞クローンを、実施例11に記載のOE19細胞のトラスツズマブ獲得耐性集団の限界希釈クローニングにより作製した。
代償性受容体上方制御が、本発明の抗体混合物での処理の結果生じるかどうかを決定するために、EGFR、HER2およびHER3レベルを、48時間の抗体処理(20μg/ml)後のH292およびOVCAR8細胞株からの全細胞溶解物にて、ウェスタンブロット分析により測定した。Pan−HER(EGFR、HER2およびHER3に対する6つのモノクローナル抗体の混合物;抗体1277、1565、4384、4517、5038、および5082)、ならびに1種のHERファミリーメンバー(すなわち、EGFR(抗体1277、1565、または1277+1565)、HER2(抗体4384、4517、または4384+4517)およびHER3(抗体5038、5082、または5038+5082))に対する抗体混合物での処理の効果を決定した。β−アクチンを、ローディングコントロールとして用いた。結果は、抗EGFR処理が、H292細胞にてHER2の上方制御をもたらすこと(図29、上;セツキシマブレーン、1277、1565、および1277+1565レーン)、および抗HER3処理が、OVCAR−8にてHER2の上方制御をもたらすこと(図29、下;MM−121レーン、5038、5082、および5038+5082レーン)、一方、Pan−HER処理が、EGFR、HER2およびHER3の下方制御をもたらすこと(図29;Pan−Herレーン)を示した。これらの結果は、Pan−HERが、獲得耐性の可能性のある機序である、3つの標的全ての同時の下方制御を効果的にもたらし、代償性受容体上方制御を阻止することを証明した。
ヒト癌の異種移植モデルにおけるEGFR、HER2、HER3ならびに2および3種の受容体標的の組み合わせに対する抗体混合物の効果を評価するために、BxPC−3(膵臓癌)異種移植モデルを抗体混合物で処理し、腫瘍サイズに対する効果をアッセイした。
ヒト癌の異種移植モデルにおけるEGFR、HER2、HER3ならびに2および3種の受容体標的の組み合わせに対する抗体混合物の効果を評価するために、Calu−3(NSCLC)異種移植モデルを抗体混合物で処理し、腫瘍サイズに対する効果をアッセイした。
本発明の抗体混合物での処理の結果としてインビボで代償性受容体上方制御の阻止が起こるかどうかを決定するため、EGFR、HER2およびHER3レベルを、ウェスタンブロット分析により抗体処理したBxPC−3腫瘍溶解物で測定した。Pan−HER(EGFR、HER2およびHER3に対する6つのモノクローナル抗体の混合物;抗体1277、1565、4384、4517、5038、および5082)、2種のHERファミリーメンバー(すなわち、EGFRおよびHER2、EGFRおよびHER3、およびHER2およびHER3)を標的とする抗体混合物、および1種のHERファミリーメンバー(すなわち、EGFR、HER2およびHER3)を標的とする抗体混合物での処理の効果を決定した。β−アクチンをローディングコントロールとして用いた。
KRAS変異膵臓癌の患者由来の腫瘍異種移植モデル(START Discovery, San Antonio, TX)におけるEGFR、HER2、HER3ならびに2および3種の受容体標的の組み合わせに対する抗体混合物のインビボ効果を評価するために、抗体混合物で処理し、腫瘍サイズに対する効果をアッセイした。
セツキシマブ耐性HN5クローンを、親HN5細胞をセツキシマブの増加濃度[1−100μg/ml]で6ヶ月間暴露することにより確立した。細胞を、対数増殖を維持するために、週に2回継代した。セツキシマブに対する耐性レベルを、実施例2に記載のWST−1 生存性アッセイにて、セツキシマブ耐性細胞集団が確立されるまで毎月試験した。単細胞クローンを、セツキシマブ獲得耐性を有するHN5細胞集団の限界希釈クローニングにより作製した。0.5細胞/ウェルを、384ウェルプレートにプレートした。単細胞コロニーの成長および増殖を、Novartis Cellavista Imagerを用いて行った。最も耐性の個々のクローンHN5 CR2、HN5 CR6、HN5 CR13、およびHN5 CR14を、さらなる特性化のために選択した(図36)。
個々のクローンHN5 CR2、HN5 CR6、HN5 CR13、およびHN5 CR14のセツキシマブ耐性レベルを、実施例1に記載のWST−1 生存性アッセイにて試験した。簡単には、細胞を一定の範囲の濃度のセツキシマブで処理し、96時間後にアッセイした。親NH5細胞とは異なり、耐性クローンは増加濃度のセツキシマブ処理に生存性であった(図37)。
親HN5および耐性クローンHN5 CR2、HN5 CR6、HN5 CR13、およびHN5 CR14へのセツキシマブの結合強度を決定した。結合曲線を、細胞数(DRAQ−5染色)およびセツキシマブ濃度に対して標準化した蛍光シグナルをプロットすることにより作成した。結果は、セツキシマブの最大半量の結合(すなわち、EC50値)は親細胞と比較して変化しないが、最大結合は耐性クローンで低減したことを証明する(図38)。
EGFRの比表面レベルを、親HN5および耐性クローンHN5 CR2、HN5 CR6、HN5 CR13、およびHN5 CR14で決定した。簡単には、細胞を抗EGFR−FITC(abcam、#11400)またはアイソタイプ・コントロール(abcam、#18446)で染色するし、生細胞の比蛍光をフローサイトメトリーで定量した。EGFRの比表面レベルは、親細胞と比較してセツキシマブ耐性HN5クローンでより低かった(図39)。
EGFR上のオーバーラップしないエピトープを標的とする抗体の混合物を、セツキシマブ耐性HN5クローンHN5 CR2およびHN5 CR14にて誘導されたセツキシマブ耐性を部分的に克服するその能力について試験した。親HN5、HN5 CR2、およびHN5 CR14細胞を、EGFR−LNA(商標)(EGFR標的化を欠失する核酸、Exiqon)、セツキシマブまたはEGFR−2ミックス(抗体1277および1565)で48時間処理した。成長および増殖を、実施例2に記載のWST−1アッセイを用いて測定し、効果の定量を、データ点を平均+/−SEM(n=4)で示してプロットした(図42)。EGFR−LNA、およびEGFR−2ミックスは、両方とも、細胞生存性の同程度の減少を誘導した。これらの結果は、EGFR上のオーバーラップしないエピトープを標的とする抗体の混合物が、誘導されたセツキシマブ耐性を部分的に克服し、セツキシマブ耐性クローンが依然として成長および増殖に関してEGFRに依存することを証明した(図42)。
しかしながら、抗EGFR混合物による耐性クローンの観察される阻害レベルは、親細胞におけるのと同程度の効率的な増殖阻害を誘導せず、別の受容体チロシンキナーゼ(RTK)がセツキシマブ獲得耐性の機序に関与し得ることを示唆した。親NH5および耐性クローンHN5 CR2、HN5 CR6、HN5 CR13、およびHN5 CR14における、HER3活性の役割を試験するために、細胞を、2種のEGFR抗体の混合物(抗体1277および1565)、2種のHER3抗体の混合物(抗体5038および5082)、2種のEGFRおよび2種のHER3抗体の混合物(抗体1277、1565、5038および5082)、またはセツキシマブで48時間処理した。成長および増殖を、実施例2に記載のWST−1 アッセイを用いて測定し、効果の定量を、平均+/−SEM(n=6)として表すデータ点でプロットした。結果は、EGFR抗体混合物のみにより誘導される効果と比較して、HER3およびEGFRの両方を標的とする抗体を含む混合物のより優れた効果を示した。これらの結果は、セツキシマブ獲得耐性における別のRTKの関与の仮説を支持する(図44)。親HN5および耐性HN5 CR2細胞の抗体混合物に対する用量応答曲線を、図45AおよびBに示す。
Claims (19)
- 少なくとも1種のヒト化抗EGFR抗体またはその抗原結合フラグメント、少なくとも1種のヒト化抗HER2抗体またはその抗原結合フラグメント、および少なくとも1種のヒト化抗HER3抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、抗体組成物であって、該少なくとも1種のヒト化抗HER3抗体は、それぞれ配列番号:54および55;それぞれ配列番号:56および57;それぞれ配列番号:58および59;またはそれぞれ配列番号:60および61中の、重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む、抗体組成物。
- a)配列番号:42の重鎖可変領域配列および配列番号:43の軽鎖可変領域配列を含む抗体;
b)配列番号:46の重鎖可変領域配列および配列番号:47の軽鎖可変領域配列を含む抗体;
c)配列番号:50の重鎖可変領域配列および配列番号:51の軽鎖可変領域配列を含む抗体;
d)配列番号:52の重鎖可変領域配列および配列番号:53の軽鎖可変領域配列を含む抗体;
e)配列番号:54の重鎖可変領域配列および配列番号:55の軽鎖可変領域配列を含む抗体;ならびに
f)配列番号:60の重鎖可変領域配列および配列番号:61の軽鎖可変領域配列を含む抗体
を含む、抗体組成物。 - a)抗EGFR抗体が、
i)Arg44、Val83およびIle104を有する配列番号:1を含む重鎖可変領域配列、ならびにLeu34、Tyr41、Leu51およびPhe92を有する配列番号:3を含む軽鎖可変領域配列;
ii)Arg44、Val83およびIle104を有する配列番号:1を含む重鎖可変領域配列、ならびにTyr41、Leu51およびPhe92を有する配列番号:3を含む軽鎖可変領域配列;
iii)Arg44およびVal83を有する配列番号:1を含む重鎖可変領域配列、ならびにAla19およびPhe92を有する配列番号:2を含む軽鎖可変領域配列;
iv)Leu20、Ile48およびAla68を有する配列番号:4を含む重鎖可変領域配列、ならびにVal75およびPhe87を有する配列番号:5を含む軽鎖可変領域配列;または
v)Leu20、Ile48、Leu56およびAla68を有する配列番号:4を含む重鎖可変領域配列、ならびにVal75およびPhe87を有する配列番号:5を含む軽鎖可変領域配列
を含み
b)抗HER2抗体が、
i)Ser55、Leu70、Val72、Lys74およびAla79を有する配列番号:6を含む重鎖可変領域配列、ならびにVal44、Met48およびTyr70を有する配列番号:7を含む軽鎖可変領域配列;
ii)Ser55およびVal72を有する配列番号:6を含む重鎖可変領域配列、ならびにMet48およびTyr70を有する配列番号:7を含む軽鎖可変領域配列;または
iii)Ala49、Ile74およびSer77を有する配列番号:8を含む重鎖可変領域配列、ならびにThr56、Tyr71、Ser85およびLeu104を有する配列番号:9を含む軽鎖可変領域配列
を含み;そして
c)抗HER3抗体が、
i)Met49、Ser55およびIle68を有する配列番号:10を含む重鎖可変領域配列、ならびにPhe36、Val44、Phe49およびIle85を有する配列番号:11を含む軽鎖可変領域配列;
ii)Asn44、Ser55およびThr93を有する配列番号:10を含む重鎖可変領域配列、ならびにPhe36、Phe49およびLeu73を有する配列番号:11を含む軽鎖可変領域配列;
iii)Val46、Met49、Ser55およびArg72を有する配列番号:12を含む重鎖可変領域配列、ならびにVal21、Thr29、Val44およびPhe87を有する配列番号:13を含む軽鎖可変領域配列;または
iv)Phe41、Val46、Met49、Ser55およびArg72を有する配列番号:12を含む重鎖可変領域配列、ならびにVal21、Val44、Tyr71、Phe87およびLeu104を有する配列番号:13を含む軽鎖可変領域配列
を含む、
請求項1に記載の抗体組成物。 - a)それぞれ配列番号:38および39、それぞれ配列番号:40および41、またはそれぞれ配列番号:42および43のアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗EGFR抗体;
b)それぞれ配列番号:44および45、またはそれぞれ配列番号:46および47のアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗EGFR抗体;
c)それぞれ配列番号:48および49、またはそれぞれ配列番号:50および51のアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗HER2抗体;
d)それぞれ配列番号:52および53のアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗HER2抗体;
e)それぞれ配列番号:54および55、またはそれぞれ配列番号:56および57のアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗HER3抗体;および
f)それぞれ配列番号:58および59、またはそれぞれ配列番号:60および61のアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗HER3抗体
を含む、請求項1に記載の抗体組成物。 - 請求項1ないし4のいずれか一項に記載の抗体組成物および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
- 組成物中の少なくとも1種の抗体が、抗体が抗癌剤と結合した免疫複合体である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種のヒト化抗EGFR抗体、少なくとも1種のヒト化抗HER2抗体、および少なくとも1種のヒト化抗HER3抗体を含む抗体組成物の製造方法であって、
少なくとも第一、第二および第三の宿主細胞であって、該第一の宿主細胞が、請求項4のa)またはb)に記載の抗EGFR抗体を発現することができ、該第二の宿主細胞が、請求項4のc)またはd)に記載の抗HER2抗体を発現することができ、該第三の宿主細胞が、請求項4のe)またはf)に記載の抗HER3抗体を発現することができる、細胞を提供し、
該第一、第二および第三の宿主細胞を、抗EGFR抗体、抗HER2抗体および抗HER3抗体の発現に適する条件下で培養し、そして
得られた抗体を単離すること
を含む、方法。 - EGFR、HER2および/またはHER3の発現または過剰発現により特徴付けられる障害を有する患者の処置における使用のための、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の抗体組成物または請求項5もしくは6に記載の医薬組成物を含む医薬組成物。
- 患者における癌の処置における使用のための、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の抗体組成物または請求項5もしくは6に記載の医薬組成物を含む医薬組成物。
- 患者が抗体および/またはチロシンキナーゼ阻害剤を用いる処置に対して獲得耐性を有する、請求項8もしくは9に記載の医薬組成物。
- 患者における癌の増殖の阻害における使用のための、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の抗体組成物または請求項5もしくは6に記載の医薬組成物を含む医薬組成物。
- 癌患者において、EGFR、HER2もしくはHER3の発現の低減またはEGFR、HER2もしくはHER3の上方制御の阻止における使用のための、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の抗体組成物または請求項5もしくは6に記載の医薬組成物を含む医薬組成物。
- 患者が膵臓癌、所望によりKRAS変異を有する膵臓癌;骨肉腫;大腸癌;子宮内膜癌;または尿管癌を患う、請求項9ないし12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種の抗体が抗癌剤と複合体を形成している、請求項9ないし13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 患者がこれまでに癌の処置を受けていない、請求項9ないし14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 患者がこれまでに癌の処置を受けている、請求項9ないし14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 患者が、これまでにセツキシマブ、トラスツズマブ、またはペルツズマブの処置を受けている、請求項9ないし14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 患者が、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはペルツズマブに対して獲得耐性を有する、請求項9ないし14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 患者がヒトである、請求項8ないし18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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