JP2009522316A - 抗egfr抗体と抗her2抗体を用いる併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
ErbB受容体は、上皮、間充織、ニューロン由来の種々の組織において発現される。正常状態の下でのErbB受容体の活性化は、成長因子のEGFファミリーの一種であるそれらのリガンドの空間的且つ一時的発現によって制御される。ErbB受容体へのリガンド結合は、受容体ホモ二量体やヘテロ二量体の形成と固有のキナーゼドメインの活性化を誘発し、細胞質尾部の中の特定のチロシンキナーゼ残基に対してリン酸化が生じる。これらのリン酸化残基は、種々のタンパク質のドッキング部位として役に立ち、それらの動員によって細胞内シグナル伝達経路が活性化することになる。
EGFRとHER2が、細胞増殖や分化を調節するのに不可欠な役割を果たすことは既知である。これらは、細胞外成長因子結合時に他のHER受容体とホモ二量体及び/又はヘテロ二量体に構築する強い傾向を有し、シグナル導入経路活性化の種々の形が得られ、アポトーシス、生存、又は細胞増殖につながる。受容体発現又は受容体過剰発現だけでなくHER受容体間の伝達も腫瘍動態において重要な役割を果たすことが山のような証拠から示されている(Kumagai et al., 2001, PNAS 98, 5526)。特に、EGFR外部ドメインへの受容体特異的リガンドの結合によって、好ましいヘテロ二量体化パートナーとしてHER2の動員がしばしば生じる(例えば、Klapper et al., 1999, PNAS 96, 4995)。HER2は既知の特異的リガンドを結合しない唯一のHERファミリーであるので、シグナルトランスデューサとしての主要な生物学的機能は、EGFR又は他のHER受容体とのヘテロ二量体受容体複合体の関与から生じると思われる(例えば、Konecny et al., 2006, Cancer Res. 96, 1630)。
最近の研究(J. Schlessinger, 2002, Cell 110, 669)は、受容体二量体化が受容体-受容体相互作用によって仲介され、隣接した受容体から突出するループが受容体二量体化と活性化を仲介することを示している。受容体二量体化は、固有の触媒活性の刺激に、また、チロシン残基についての成長因子受容体の自己リン酸化に不可欠である。
受容体タンパク質チロシンキナーゼがホモ二量体化もヘテロ二量体化も受けることができ、ホモ二量体の受容体の組合わせが対応するヘテロ二量体の組合わせより分裂促進も形質転換も少ない(シグナリングの開始が全くないか弱い)ことは述べられなければならない。ErbB2を含有するヘテロ二量体は、最も強力な複合体である(Yarden and Sliwkowski, 2001, Nature Reviews, Molecular cell Biology, volume 2, 127 - 137; Tzahar and Yarden, 1998, BBA 1377, M25-M37)。
従って、ErbB(HER)ファミリーのこれらの二種類、EGFRとHER2に高い親和性で結合するmAbの使用は、受容体二量体化を阻害する可能性を有する新たな癌治療戦略の開発に合理的であると思われる。しかしながら、これまで、二つのmAbの各々は、種々の化学療法薬と共に(Slamon et al., 2001, New Engl. J. Med 344, 783; Baselga et al., 2000, J Clin Oncol. 18, 904)又はより最近ではチロシンキナーゼ受容体阻害特性を有する異なる薬剤に関連して(例えば、Normanno et al., 2002, Ann Oncol 13, 65)個々に癌治療に用いられてきた。しかしながら、小チロシンキナーゼ阻害剤分子の作用は、高分子量抗体分子の結合によって誘導される潜在的生物活性と比較することができない。
個々の抗ErbB/HER受容体mAbの抗腫瘍活性のメカニズムは、完全には理解されていない。Fc受容体に対するマウスKOにおける一連の実験結果は、大部分の抗癌効果が抗体依存性細胞仲介細胞毒性(ADCC)メカニズムによるエフェクターNK細胞の動員によるものであったことを強く示した。しかしながら、抗ErbB/HER受容体mAbによって腫瘍細胞に誘発される受容体リン酸化と受容体内在化の阻害の証拠は、受容体によって導入されるアポトーシスシグナル又は細胞増殖抑制シグナルを支持している(例えば、Friedman et al., 2005, PNAS 102, 1915)。
臨床研究中の、また、既に認可された、また、市販されている、いくつかの抗HER/ErbB抗体、例えば、マツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブがある。
いずれもEGF受容体に対する、マツズマブとも呼ばれるヒト化モノクローナル抗体425 (hMAb 425、US 5,558,864; EP 0531 472)及びキメラモノクローナル抗体225(cMAb 225)は、臨床試験においてそれらの効力が示された。
c225抗体(セツキシマブ、ERBITUX(登録商標))は、試験管内でEGF仲介腫瘍細胞成長を阻害するとともに生体内でヒト結腸直腸腫瘍を阻害することが示され、2003年に商標認可を受けた。一般に全ての抗EGFR抗体だけでなく抗体は、とりわけ、ある種の化学療法剤(即ち、ドキソルビシン、アドリアマイシン、タキソール、及びシスプラチン)と相乗効果で作用して、異種移植片マウスモデルにおける生体内でヒト腫瘍を根絶する思われる(例えば、EP 0667165)。更にまた、抗EGFR抗体c225と第二抗EGFR抗体マツズマブとの併用が生体外モデルにおいて相乗効果を示し、同様の受容体に対するこれらの二つの抗体がEGFRの異なるエピトープに結合することを示すことがわかった(WO 2004/032960)。
上述の通り、乳癌におけるトラスツズマブの治療効力は充分に証明されているが、それは厳しく制限され、腫瘍がHER2を過剰発現させる乳癌患者の30%に認められるにすぎない。乳癌患者の70%は、それらの個々の腫瘍がHER2を過剰発現させず又は充分に発現させないないことから、トラスツズマブに応答しないか又はほとんど応答しない。他の癌及び又は個体の癌において、HER2は、43-69%の範囲にある場合のかなりの割合で過剰発現するが、EGFRは、通常45-95%の範囲において過剰発現する。しかしなから、一般に、HER2発現レベルは、大多数の腫瘍が原則として低い。更にまた、EGFRとHER2の受容体の過剰発現は、遺伝子増幅をエンコードすることによってしばしば引き起こされる(Hynes et al., 2005, Nat Rev Cancer 5, 341)。従って、今日の意見の一致は、抗HER2 mAbがHER2発現の低い又は過剰発現のない腫瘍において非効率的であり、それは、例えば、クリニックにおけるほとんどの膵臓癌の場合である (例えば、Saxby et al., 2005, J Surg Pathol 29, 1125)。
パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標))は、完全なヒト抗EGFR抗体であり、米国において商標認可を最近受けた(Schwartz et al., 2002, Proc. Am Soc Clin Oncol 21, 24)。
膵臓の腺癌は、依然として治療するのに最も難しい悪性腫瘍の一つである。発病率は、過去40年にわたって徐々に増加し、早期診断及び治療の相当な努力にもかかわらずその予後はなお最悪である。診断時に、大多数の患者(80-90%)は局所的に又は転移性の腫瘍を持っている。完全な外科的切除においてさえ、五年の生存率は20%未満である(Wagner et al., Br J Surg 2004;91: 586-94)。手術と放射線療法とのみ又は化学療法と組合わせて伴う従来の治療は、局所制御と一時的緩和において適度の効力を示し、患者生存において実際の進歩を示していない(Azria et al., Bull Cancer 2002;89: 369-79, Azria et al., Pancreas 2002;25: 360-5, Li et al. Lancet 2004;363:1049-57.2-4)。従って、ヒト膵臓癌治療に対する新規な方法が、緊急に求められている。
EGFRとHER2を遮断する概念は、原則として既知であり、高レベルのEGFR及び/又はHER2を発現する他のモデルにおいて適用されてきた。ヒト卵巣癌細胞系OVCAR 420に対してキメラ抗EGFR抗体mAb c225(セツキシマブ)とヒト化抗HER2抗体4D5(トラスツズマブ)(Ye et al. 1999, Oncogene 18, 731)によるか又はEGFR依存性大腸癌細胞系に対してトラスツズマブとmAb 225のマウス変異体(Kuwada et al., Int J Cancer 2004;109: 291-301)による併用治療を用いて試験管内で細胞増殖を低下させるのに相乗効果でない相加効果が示された。
更にまた、異なるグループが、化学EGFRキナーゼ阻害剤ZD1839(イレッサ)をトラスツズマブと関連させることによってHER1とHER2の同時攻撃を言及し(Normanno et al., Ann Oncol 2002;13: 65-72)、細胞系SK-BR-3とBT-474においてこれらの後者の化合物の併用が、特にアポトーシスの誘導に関して、個別に用いられた二つの化合物より良好な抗増殖効果を誘導することを見い出した。
しかしながら、EGFRとHER2の受容体の抗体効力と実際の機能に関する情報は、これらの受容体の少なくとも一つが低レベルを発現する特定の癌組織、例えば、抗ErbB特異抗体が標的とする膵臓癌においてほとんど利用可能でなく、今日まで臨床研究は、適切なモノクローナル抗体によるこれらの腫瘍におけるこれらの二受容体を同時に標的とする効力を評価していない。
受容体のこれらの二つのタイプのうち少なくとも一つが低レベルを発現する特定の癌において、効果的な治療がないこと、また、EGFRとHER2との関連に基づいて、好ましくは高EGFR発現とほとんど発現しないか又は低レベルの発現を示す、癌特定モデルにおいて同時にEGFRとHER2を遮断することが動機であり、ここで、前記発現パターンは、免疫細胞化学的な分析によって又はフローサイトメトリ分析技術を用いることにより評価される。
驚くべきことに、癌治療のための抗Her2抗体、例えば、トラスツズマブと適切な抗EGFR抗体、例えば、マツズマブとの併用治療が、治療された癌がEGFRを過剰発現させるがHER2を発現させない場合に、又は治療された癌がHER2を全く発現させないか又はほとんど発現させず(低レベル発現)且つ対応する正常な(非腫瘍)組織より高レベルでEGFRを発現させる場合に強く相乗的である。
このような併用治療の効力は、更に、用いられる抗HER2抗体がHER2二量体化を阻害する能力を全くもたないか又はほとんどもたず、用いられる抗EGFR抗体が有意にEGFR二量体化を阻害する能力をもつ場合に相乗作用で増加する。
これらの知見は、EGFRとHER2、又はEGFRや上記の異なるエピトープによるEGFRを遮断する主に既知の概念の観点からさえも新規であり予見できない。
併用の相乗効果は、個体の癌がHER2を過剰発現させず、EGFRを過剰発現させる場合に、非常に明瞭である。
腫瘍増殖に対する、例えば、トラスツズマブ(Herceptin)やマツズマブ(EMD72000)による本発明に従って記載される相乗効果は、いかなる理論も仮説にも縛られずに、EGFR/HER2ヘテロ二量体化についての各抗体の異なる機械的作用によって説明することができる: 本発明の、トラスツズマブと、いかなる潜在機能的に同様の抗HER2抗体もが、本発明によれば、二量体化を阻害せず、代わりにHER2受容体のエンドサイトーシス及び細胞膜からのその消失を増強すると思われる方法で、ドメインIVに結合すると考えられる。
それとは対照的に、EMD72000と、いかなる潜在機能的に同様の抗EGFR抗体もが、EGFRの二量体化を直接阻害すると考えられる。Natha et al. (Cancer Res 2004;64: 2343-6)は、トラスツズマブとペルツズマブと呼ばれる他の抗Her2抗体が相乗作用的に作用することを見い出した。ペルツズマブがHER2二量体化を阻害することは既知であるので、抗EGFR抗体マツズマブと、他のいかなる機能的に同様の抗EGFR抗体もが、驚くべきことに、本発明によればEGFR二量体化の同様の役割を果たすことができた。
本発明の結果によれば、適切なモノクローナル抗体によってEGFRとHER2を同時に標的にする戦略によって、病的状態下にHER2受容体発現が低い生物系において特定の必要条件下で相乗的効力を与える治療的有益性につながることができる。本発明によれば、適切な併用EGFR/HER2モノクローナル抗体の影響と効力は、それらのそれぞれの受容体発現に依存するだけでなく、細胞のそれらホモ及び/又はヘテロ二量体化の可能性のそれらの能力にも依存するようである。これらの結果は、EGFRとHER2又はEGFRと異なるエピトープによるEGFR(上記参照)を遮断する既知の概念に関連して考慮されたとしても新規であり予見できない。
HER2の中程度発現による二つの膵臓癌系と双方のHER受容体を過剰発現させると一つの卵巣悪性腫瘍系に対する二つの抗EGFRと抗HER2のmAbの相乗的治療効果の本実証の観点から、これらの実験結果の程度は、膵臓の治療技術に対する影響を有するものであり、他の種類の癌腫も考慮される。膵臓癌において、EGFRもHER2も共に、その症例の著しい割合で発現されることは既知であり(例えば、Tobita et al., 2003, Int J Mol Med 11, 305)、これらの受容体の発現が、この腫瘍の開始と進行に関与することがわかった。
従って、この種類の癌における化学療法と放射線療法の最も進歩した集中的な用法の毒性と非常に適度な結果の観点から(例えば、Czito et al., 2006, J Clin Oncol 24, 656)、二つのHER受容体の少なくとも一つが低レベルでさえ発現する癌患者において二つの抗EGFRと抗HER2のmAbによる併用治療を考慮することが望ましい。抗HER2 mAbについて、受容体の過剰発現が著しい腫瘍に臨床的有益性が制限されることは充分に確立されている(Slamon et al., 2001, Semin Oncol 28, 13)が、本実験によって、抗EGFR特異抗体と抗HER2特異抗体の相乗作用は、HER2発現が低〜中程度の二つの膵臓癌について実証された。
チロシンキナーゼ受容体を阻害する小分子による治療、例えば、EGFRのためのイレッサ(Normanno et al., 2002, ann Oncol 13, 65)又はEGFRとHER2双方のための二重キナーゼ阻害剤ラバニチブ(Konecny et al., 2006, Cancer Res 66, 1630)が、抗HER2 mAb治療において相乗効果を有し得ることが種々の癌腫細胞系において示された。しかしながら、相乗効果は、主に、試験管内でHER2を過剰発現させる標的癌腫系にのみ実証された。更にまた、チロシンキナーゼ阻害特性を有する小分子の作用は、受容体の外部ドメインに結合する大きな抗体分子の作用と同一とみなすことができない。
従って、本明細書に示される結果は、二つの抗EGFRとHER2のmAbの相乗的作用による癌治療の長く期待された新規な改善の最初の生体内実験を実証するものである。更にまた、ここで提示される結果は、抗HER2 mAb治療により治療することができなかった、HER2の発現が中程度の乳癌患者が、腫瘍がEGFRを発現するならば、2抗HER/ErbB mAbの相乗的治療から利益を得ることができることを示している。
異なる特異性の二つのmAbの相乗効果に基づく三つの他の癌治療は、現在研究中である。まず、第1相臨床試験は、抗CD20とCD22のmAbの併用による非ホジキンリンパ腫の治療が進行中である(Leonard et al., 2005, J Clin Oncol 23, 5044)。これらの二つのmAbによって認識される抗原は、しかしながら、非常に異なり、我々の研究において標的とされる二つのHER受容体抗体に特徴的であるヘテロ二量体化特性を有しない。
実験全体で第二の研究は、乳癌や肺癌の異種移植片モデルにおいて、化学療法剤(ビノレルビン)か又は抗EGFR mAbと、相乗的抗腫瘍効果を有することが報告されている、抗インスリン様増殖因子受容体(IGF-IR)mAbが関与する(Goetsch et al., 2005, Int J Cancer 113, 316)。しかしながら、IGF-IRは、HER受容体ファミリーに属さず、潜在的治療に関して、IGF-IRの適用は、HER2受容体より限局される腫瘍が少ない。
第三実験研究は、膵臓癌異種移植片モデルにおいて抗EGFRと抗VEGFRのmAbが関与する(Tonra et al., 2006, Clin Cancer Res 12, 2197))。この研究に用いられる二つのmAbは、同一の腫瘍標的細胞に対向しない。実際に、抗VEGFR mAbは、内皮細胞上で発現されるが、膵臓癌細胞上で発現されない、受容体に結合する。従って、研究が、腫瘍血管系パラメータに関連していると思われ、同一標的癌腫細胞にある二つのHER/ErbB受容体上の二つのmAbの結合と異なるという点で、二つのmAbの作用機序は、ここで示される相乗的抗腫瘍効果に関与すると思われる。
概要では、本発明は、
・抗EGFR抗体及び抗HER2(ErbB2)抗体又はそれらの免疫学的に有効な断片を有効な量で含み、所望により、薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と共に含んでもよい医薬組成物であって、抗EGFR抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 425(マツズマブ、EMD72000)であり、抗HER2抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 4D5(トラスツズマブ、HERCEPTIN(登録商標))であり、好ましくは前記抗体の各々のヒト化変異体である、前記医薬組成物に関する。
・対応する医薬組成物であって、前記抗EGFR抗体が、腫瘍細胞に結合し、ここで、EGF受容体が、中程度に又は高度に発現されるか又は過剰発現される、前記医薬組成物に関する。
・対応する医薬組成物であって、前記抗HER2抗体が、腫瘍細胞に結合し、ここで、HER2受容体発現が、低いか、又はEGFR発現より低い、前記医薬組成物に関する。
・対応する医薬組成物であって、腫瘍細胞が、膵臓腫瘍細胞である、前記医薬組成物に関する。
・細胞毒性剤を更に含む対応する医薬組成物に関する。
・対応する医薬組成物であって、細胞毒性剤が、好ましくは、シスプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ドセタキセル、パクリタキセル、ブレオマイシン及びイリノテカンからなる群より選ばれる、化学療法剤である、前記医薬組成物に関する。
・対応する医薬組成物であって、細胞毒性剤が、第三ErbB受容体阻害剤、VEGF受容体阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、蛋白質キナーゼA阻害剤、抗血管新生剤又はサイトカインである、前記医薬組成物に関する。
・対応する医薬組成物であって、前記抗体の一つ又は各々が、そのC末端で生物学的に有効なペプチド、ポリペチド又はタンパク質に融合して、所望により、リンカーペプチドによって結合してもよく、免疫複合体、好ましくは免疫サイトカインを形成する、前記医薬組成物に関する。
・(iii)上で明記された細胞毒性剤を含む第三パッケージを含む対応する医薬キットに関する。
・ErbB受容体を発現する腫瘍の治療用薬剤の製造のための上で明記された医薬組成物の使用に関する。
・前記医薬組成物の対応する使用であって、前記腫瘍が、HER2を過剰発現させないか又はHer2をEGFRより少量でのみ発現させる、前記使用に関する。
・前記医薬組成物の対応する使用であって、前記腫瘍細胞が、EGFRを過剰発現させるが、HER2を発現させない、前記使用に関する。
・膵臓癌の治療用前記医薬組成物の対応する使用に関する。
・放射線療法及び/又は化学療法と組合わせた癌に対向する薬剤の製造のための記載された全ての医薬組成物の使用に関する。
・本発明の一般態様と原則においていかなる抗EGFR抗体も及びいかなる抗HER2抗体もを含む医薬組成物であって、前記抗体単独が、EGFRとHER2のヘテロ二量体化を阻害せず、併用して投与される場合にそのように阻害する、前記医薬組成物に関する。
・対応する医薬組成物であって、抗EGFR抗体が、EGFRを過剰発現させる治療すべき腫瘍細胞に結合し、抗体が、HER2を過剰発現させず、又は前記EGFR過剰発現と比較して少量又は中程度の量でHER2を発現させる、治療すべき腫瘍細胞に結合する、前記医薬組成物に関する。
・対応する医薬組成物であって、前記抗EGFR抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 425(マツズマブ)の群より選ばれ、前記抗HER2抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 4D5(トラスツズマブ)より選ばれる、前記医薬組成物に関する。
・好ましくは、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 425(マツズマブ)に由来する、EGFRに結合する第一抗原結合部位及び好ましくは、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 4D5(トラスツズマブ)に由来する、HER2に結合する第二抗原結合部位を含む二重特異性抗体に関する。
・対応する使用であって、前記抗HER2が、単独で投与された場合、HER2二量体化及び/又はHER2/EGFRヘテロ二量体化を全く阻害しないか又はほとんど阻害せず、前記抗EGFR抗体が、単独で投与された場合、EGFR二量体化及び/又はEGFR/HER2ヘテロ二量体化を著しく阻害する、前記使用に関する。
・対応する使用であって、前記癌が、HER2を過剰発現させず及び/又はEGFRを過剰発現させない、前記使用に関する。
・対応する使用であって、前記抗HER2抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 4D5(トラスツズマブ)である、前記使用に関する。
・対応する使用であって、前記抗EGFR抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 425(マツズマブ)である、前記使用に関する。
・対応する使用であって、前記抗HER2抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 4D5(トラスツズマブ)であり、前記抗EGFR抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 425(マツズマブ)である、前記使用に関する。
・対応する使用であって、前記癌が、膵臓癌又は乳癌である、前記使用に関する。
・対応する使用であって、前記抗体が、免疫学的に有効な断片、例えば、Fab'-(Fab')2フラグメントである、前記使用に関する。
・対応する使用であって、更に、細胞毒性剤、例えば、好ましくは、シスプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ドセタキセル、パクリタキセル、ブレオマイシン及びイリノテカン、又はVEGF受容体阻害剤、小分子チロシンキナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、又はサイトカインからなる群より選ばれる化学療法剤が投与される、前記使用に関する。
・対応する使用であって、前記抗体の一つ又は双方が、好ましくはそのC末端で生物学的に有効なペプチド、ポリペチド又はタンパク質に融合して、所望により、リンカーペプチドによって結合してもよく、従って、免疫複合体を形成する、前記使用に関する。
・対応する使用であって、上で、また、下で明記される二つの抗体の特異性を有する二重特異性抗体を含む、前記使用に関する。
・前記抗HER2抗体をもつ個体において癌の治療の効力を改善する薬剤の製造のための抗HER2及び抗EGFR抗体を含む医薬組成物の使用であって、前記個体における前記癌が低レベル又は前記抗HER2抗体治療にのみ有意に応答するのに充分でないレベルでHER2を発現させ、且つ抗EGFR抗体に有意に応答するために充分であるレベルでEGFRを発現させる、前記使用に関する。
・対応する使用であって、単独で示される場合の前記抗HER2が、HER2二量体化及び/又はHER2/EGFRヘテロ二量体化を全く阻害しないか又はほとんど阻害せず、単独で示される場合の前記抗EGFR抗体が、EGFR二量体化及び/又はEGFR/HER2ヘテロ二量体化を著しく阻害する、前記使用に関する。
・対応する使用であって、前記癌においてHER2が過剰発現せず、EGFRが過剰発現される、前記使用に関する。
・対応する使用であって、前記抗HER2抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 4D5(トラスツズマブ)であり、前記抗EGFR抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 425(マツズマブ)である、前記使用に関する。
・対応する使用であって、前記癌が、膵臓癌又は乳癌である、前記使用に関する。
・個体においてHER2及びEGFRを発現させる癌を治療するための方法であって、前記個体における前記癌が、個体に単独で投与された場合に、抗HER2抗体に有意に応答するのに充分でないレベルでHER2を発現させる、前記方法であって、単独で投与された場合、HER2二量体化及び/又はHER2/EGFRヘテロ二量体化を全く阻害しないか又はほとんど阻害しない抗HER2抗体と、単独で投与された場合、EGFR二量体化及び/又はEGFR/HER2ヘテロ二量体化を著しく阻害する抗EGFR抗体とを個体に投与することを含む、前記方法に関する。
・対応する方法であって、前記抗HER2抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 4D5(トラスツズマブ)である、前記方法に関する。
・対応する方法であって、前記抗EGFR抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 425(マツズマブ)である、前記方法に関する。
・対応する方法であって、前記抗HER2抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 4D5(トラスツズマブ)であり、前記抗EGFR抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 425(マツズマブ)である、前記方法に関する。
・対応する方法であって、前記癌が、膵臓癌又は乳癌である、前記方法に関する。
・抗HER2抗体でHER2を発現させ、好ましくはEGFRを過剰発現させる癌の治療の効力を改善するための方法であって、前記癌が、HER2を過剰発現させないか又はHER2を低レベル又は単独での前記抗HER2抗体治療に有意に応答するのに充分でないレベルで発現させる、前記方法であって; 単独で投与された場合、HER2二量体化及び/又はHER2/EGFRヘテロ二量体化を全く阻害しないか又はほとんど阻害しない抗HER2抗体と、単独で投与された場合、EGFR二量体化及び/又はEGFR/HER2ヘテロ二量体化を著しく阻害する抗EGFR抗体とを個体に投与することを含む、前記方法に関する。
・対応する方法であって、前記抗HER2抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 4D5(トラスツズマブ)であり、及び/又は前記抗EGFR抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 425(マツズマブ)である、前記方法に関する。
・対応する方法であって、癌が、膵臓癌又は乳癌である、前記方法に関する。
ヒト膵臓癌BxPC-3細胞に関する免疫細胞化学分析から、ヒト癌腫卵巣細胞SK-OV-3と比較して高レベルのEGFR(+++として分類された)が示されるが、検出可能なレベルのHER2受容体発現は示されず、表皮癌腫対照細胞A-431は、同様の分析によって、それぞれ、HER2については+++、EGFRについては+++として分類される(図1)。
第二膵臓癌細胞系MiaPaCa-2は、また、HER2については負でEGFRについては++に分類される。
対照的に、より感度が良いフローサイトメトリー法を用いて(Mimura et al., 2005, Clin Cancer Res 11, 4898)、HER2の中程度の発現が、SK-OV-3細胞と比較して、BxPC-3細胞とMiaPaCa-2細胞に見ることができる。
BxPC-3細胞によるEGFRの過剰発現は、確認され得るが、対照A-431の細胞よりわずかに低レベル状態にある。MiaPaCa-2は、EGFR受容体とHER2受容体共にの中程度の等しい発現を示す。SK-OV-3は、EGFRの中程度の発現とHER2の高発現を示す(図1)。
BxPC-3腫瘍細胞についてHER2の極めて低い発現レベルと生体分布結果に基づいて、試験管内と生体内で得られるトラスツズマブの制限された腫瘍活性を予想することができた。実際に、HER2の過剰発現は、トラスツズマブ治療の乳癌患者を評価する確立された診断手段であり(Slamon et al., 2001, Semin Oncol; 28, 13)、従って、免疫組織化学3+ HER2-腫瘍発現患者だけがこのターゲッティング療法から利益を得る。
まれなHER2/neu過剰発現によって、トラスツズマブがなぜ膵臓癌の治療のクリニックにおいて現在用いられないかを説明することができる。研究から、低HER2発現を示す緩慢な腫瘍増殖にトラスツズマブの単一療法の無能力が確認された。これらの研究に用いられるトラスツズマブの用量が本発明の実験に用いられるより3〜12倍多いことは留意されるべきである。
まずヌードマウスにおけるBxPC-3異種移植片について抗EGFRと抗HER2のmAbs単独又は併用での治療効力を試験する。種々のサイズの腫瘍異種移植片について異なる形のmAb治療を評価するために、第一に比較的小さい体積の腫瘍(77±49 mm3、実験S)と第二により大きな腫瘍(503±205 mm3、実験L)について、二組の代表的実験結果を分析する。50μgの各抗体で週二回4週間治療した8匹のマウスのグループにおいて得られる、実験Sからの結果(図2)は、各抗体単独(P = 0.002)で治療したグループと比較して併用された抗体グループにおいて腫瘍増殖の著しく高い阻害を示している。同様の実験結果の分析から、更に、治療の終わりの腫瘍増分係数が、併用されたmAb群0.7±0.5と比較して抗EGFRと抗HER2のmAb単独、4.9±2.1と6.4±4.4で治療したマウスにおいて著しく高いことが示される(表1、上の部分)。更にまた、併用されたmAb治療だけが、二つの完全な腫瘍寛解を誘導する。同様のサイズのBxPC-3異種移植片が4倍量の各mAb(200μg)単独又は併用で治療されたマウスについて追加の実験から結果は、過去の結果を完全に確認し、腫瘍増分係数は、併用されたmAb治療と比較して単一mAb治療が非常に大きい(表1、下の部分)。
試験管内BxPC-3とMiaPaCa-2の細胞に対するEGFRとHER2のチロシンキナーゼ活性を阻害する単独で又は併用して用いられるマツズマブ又はトラスツズマブの能力を、デンシトメトリによるリン酸化されたタンパク質を定量化したウェスタンブロット及びNIHイメージャ6.3を用いた分析によって評価し得る(図5)。二つの膵臓癌細胞系についての分析を、二つのmAbと単独で又は併用して48時間インキュベートし、続いてEGFと10分間活性化した後に比較する。いずれの細胞系もEGFRとHER2受容体に対して比較的高いリン酸化ベースラインを示すことが最初に留意されなければならない。予想されるように、外因性EGFによる治療がいずれの細胞系においてもEGFRとHER2の高レベルのチロシン自己リン酸化を誘導する。興味深いことに、併用したmAbとインキュベートすることによって、抗HER2 mAb単独で得られるよりいずれの細胞系においてもHER2のリン酸化の阻害が非常に高くなる。EGFRについては、二つのmAbによるリン酸化阻害は、より対比されない; MiaPaCa-2とBxPC-3の細胞に対してそれぞれ抗EGFR mAb単独で得られたものとほぼ同一でわずかに優れているだけである。これらの結果だけでなく、文献(22-24)からのより広範囲な試験管内実験は、ここで記載されるヒト癌腫異種移植片に対して二つの抗HER受容体Mabの著しい生体内治療の相乗作用を説明することができる。
膵臓BxPC-3細胞系における高EGFR発現にもかかわらず、マツズマブ(EMD72000)は50又は200g/注射の用量で単独で用いられる腫瘍増殖阻害に効果的でないか又はほとんど効果的でなく、抗EGFR抗体のEGFR発現と治療効力との間に相関がないことが確認される。このことは、マウスが週二回四週間EMD72000の50μg/注射で治療される第二生体内膵臓癌モデル(MiaPaca)においても示され得る。しかしながら、併用の抗腫瘍活性は、単一成分として単独で用いられる抗体のごくわずかな抗腫瘍活性より非常に強い。腫瘍体積の減少及び試験管内生存率研究に関して、併用された抗体の作用は、BxPC-3モデルにおいて、相乗効果であり、単一成分の効力から算出された単なる相加効果でないことは明らかである。この効果は、特に4週間の治療の間、著しく、腫瘍進行が併用された治療グループにおいて認められ得ない。この療法の同様の効力は、小さい膵臓腫瘍にも大きい膵臓腫瘍にも認められ得る。
定義により、用語“過剰発現”は、本発明によれば、対応する受容体が、正常な非腫瘍細胞、好ましくは同様の組織に由来する細胞の表面より腫瘍細胞の表面により大きい、好ましくは著しく大きい速度及び/又は量で発現されることを意味する。
通常、EGFRとHER2は、特定の組織及び試験片によっては、多くの正常な組織細胞に低速度までの非常に低速度で発現される。腫瘍組織内で又は腫瘍組織上で、これらの速度は、一般に、特にEGFRに関して、かなり高くなる。乳癌に関して、例えば、HER2は、患者の少なくとも30%において著しく過剰発現され、EGFRより高いレベルで発現される。膵臓癌における状況は、一般に、その逆である。多くの場合、状況は、また、治療すべき個体の遺伝子の素因に依存するようである。従って、用語“中程度発現”、“有意な発現”等は、相対する用語であり、個々の状況に関連して見なければならない。しかしながら、一般に本発明によれば、用語“低発現”は、特に明記されなければ、上記の意味において“過剰発現”でないことを意味する。用語“中程度の発現”又は“有意な”発現は、特に指示されない場合には、より小さい/中程度の又は有意な/より大きい速度で“過剰発現される”ことを意味する。“有意な”は、これに関連して、対応する腫瘍細胞が、個々の個体の正常な非腫瘍細胞より測定可能に大きい量で受容体を発現することを意味する。“受容体”又は“受容分子”は、リガンドが結合して受容体-リガンド複合体を形成する一つ以上のドメインを含む可溶性又は膜結合/付随タンパク質又は糖タンパク質である。アゴニスト又はアンタゴニストであってもよいリガンドを結合することによって、受容体は、活性化されるか又は不活性化され、経路シグナル伝達を開始するか又は遮断することができる。
用語“ErbB受容体アンタゴニスト/インヒビター”は、ErbB受容体を結合し、遮断するか又は阻害する、生物学的に有効な分子を意味する。従って、受容体を遮断することによって、アンタゴニストは、ErbBリガンド(アゴニスト)の結合とアゴニスト/リガンド受容体複合体の活性化を防止する。ErbBアンタゴニストは、HER1(ErbB1、EGFR)、HER2(ErbB2)及びErbB3及びErbB4に対するのがよい。
本発明の好ましい抗体は、抗Her1及び抗Her2の抗体である。好ましい抗Her1抗体は、MAb 425、好ましくはヒト化MAb 425(hMAb 425、マツズマブ、EMD 72000、US 5,558,864; EP 0531 472)及びキメラMAb 225(セツキシマブ、ERBITUX(登録商標))である。ほとんどの好ましい抗HER2抗体は、Genentech/Rocheによって市販されているHERCEPTIN(登録商標)である。
用語“チロシンキナーゼアンタゴニスト/インヒビター”は、本発明によれば、チロシンキナーゼ、含まれる受容体チロシンキナーゼを阻害するか又は遮断することを可能にする天然又は合成の物質を意味する。従って、用語には、上で定義されたErbB受容体アンタゴニスト/インヒビターそれ自体が含まれる。前述され後述される抗ErbB受容体抗体以外に、本定義の中でより好ましいチロシンキナーゼ拮抗薬は、乳癌や前立腺癌のための単一薬物療法において効力を示す化学的化合物である。これに関連して最も有望な抗癌剤の一つは、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標)、Astra Zeneca)であり、非小細胞肺癌(NSCLC)だけでなく、進行性頭頚部癌をもつ患者において、顕著な治療効力及び優れた許容性を有することが報告されている。好ましくは、上で定義された化学チロシンキナーゼ阻害剤の用量は、1日1pg/kg〜1g/kg体重である。より好ましくは、チロシンキナーゼ阻害剤の用量は、1日0.01mg/kg〜100mg/kg体重である。
それらの定常部のアミノ酸配列によっては、無傷の抗体は、異なる“抗体(免疫グロブリン)クラス”に割り当てることができる。無傷の抗体の主要なクラスが五種類: IgA、IgD、IgE、IgG、IgMあり、これらのいくつかは、更に、“サブクラス”(イソタイプ)、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgA2に分けることができる。異なるクラスの抗体に対応する重鎖定常領域は、それぞれα、β、γ、μと呼ばれる。本発明の抗体に好ましい主要なクラスは、IgG、より詳細には、IgG1及びIgG2である。
本明細書に用いられる用語“モノクローナル抗体”は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を意味する。即ち、集団を含む個々の抗体は、微量に存在することができる可能な天然に存在する突然変異を除いて同一である。単一抗原部位に対向するモノクローナル抗体は、高度に特異的である。更にまた、異なる決定基(エピトープ)に対向する異なる抗体を含むポリクロナール抗体標品と対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原の単一決定基に対向する。モノクローナル抗体の製造方法は、Kohler and Milstein (1975, Nature 256, 495)や“Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterization of Rodent and Human Hybridomas”(1985, Burdon et al., Eds, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Volume 13, Elsevier Science Publishers, Amsterdam)に記載されるハイブリードーマ法を含み、又は周知の組換えDNA法によって製造されてもよい(US 4,816,567を参照)。モノクローナル抗体は、また、例えば、Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991)やMarks et al., J. Mol. Biol., 222:58, 1-597(1991)に記載される技術を用いてファージ抗体ライブラリーから分離することができる。
用語“キメラ抗体”は、重鎖及び/又は軽鎖の一部が、特定の種に由来する抗体における対応配列と同一か又は相同であるか又は特定の抗体クラス又はサブクラスに属し、残りの一つ又は複数の鎖が、他の種に由来する抗体における対応配列と同一か又は相同であるか又は他の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体だけでなく、それらが所望の生物活性を示す限り、このような抗体の断片を意味する(例えば: US 4,816,567; Morrison et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))。キメラ抗体及びヒト化抗体の製造方法は、また、当該技術において既知である。例えば、キメラ抗体の製造方法としては、Boss (Celltech)やCabilly (Genentech) (US 4,816,397; US 4,816,567)による特許に記載される方法が挙げられる。
“抗体断片”は、無傷抗体の一部を含み、好ましくは抗原結合領域又はその可変領域を含む。抗体断片の例としては、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv及びFcフラグメント、ジアボディ、線形抗体、単鎖抗体分子; 及び一つ又は複数の抗体断片から形成されるマルチ特異性抗体が挙げられる。“無傷”抗体は、抗原結合可変領域だけでなく、軽鎖不変領域(CL)と重鎖不変領域、CH1、CH2、CH3を含むものである。好ましくは、無傷抗体は、一つ以上のエフェクター機能を有する。抗体のパパイン消化は、それぞれが単一抗原結合部位及びCL及びCH1領域を含む、“Fab”フラグメントと呼ばれる、二つの同一の抗原結合断片と、名前が容易に結晶する能力を反映している残りの“Fc”フラグメントを生成させる。抗体の“Fc”領域は、一般に、CH2、CH3及びIgG1又はIgG2抗体主要クラスのヒンジ領域を含む。ヒンジ領域は、CH1領域とCH2-CH3領域とを組合わせている約15のアミノ酸残基のグループである。ペプシン処理によって、二つの抗原結合部位を有し且つ架橋抗原がなお可能である“F(ab')2”フラグメントが生じる。“Fv”は、完全抗原認識と抗原結合部位を含有する最小抗体断片である。この領域は、一つの重鎖と一つの軽鎖可変ドメインの強固な非共有結合の二量体からなる。この構成においては、各可変ドメインの3つの高頻度可変領域(CDR)が相互作用してVH-VL二量体の表面に抗原結合部位が形成される。まとめると、6つの高頻度可変領域は、抗体に対する抗原結合特異性を与える。しかしながら、単一可変ドメイン(又は抗原に特異的な三つの高頻度可変領域だけを含むFvの半分)さえ、全体の結合部位より低い親和性であるが抗原を認識し結合する能力を有する。
“二重特異性抗体”(BAb)は、二つの異なる特異的抗原結合部位を有する二価の単一抗体(又はその免疫治療的に有効な断片)である。本発明によれば、BAbは、BAb <MAb 1、 MAb 2>として特徴づけられ、ここで、<MAb 1>と<MAb 2>は、MAb 1とMAb 2に由来する抗原結合部位を示す。例えば、第一抗原結合部位は、血管形成受容体(例えば、インテグリン又はVEGF受容体)に対するが、第二抗原結合部位は、ErbB受容体(例えば、EGFR又はHER2)に対するものである。二重特異性抗体は、化学技術(例えば、Kranz et al. (1981) Proc. Natl.Acad. Sci. USA 78, 5807を参照)によって、“ポリドーマ”技術(US 4,474,893を参照)によって又は組換えDNA技術によって生成させることができ、それらは全てそれ自体既知である。方法は、更に、WO 91/00360、WO 92/05793、WO 96/04305に記載されている。二重特異性抗体は、また、単鎖抗体から調製することができる(例えば、Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85, 5879; Skerra and Plueckthun (1988) Science 240, 1038を参照)。これらは、単一ポリペプチド鎖として生成される抗体可変領域の類似体である。二重特異性結合物質を形成するために、単鎖抗体は、化学的に又は当該技術において既知である遺伝子工学法によって共に結合することができる。ロイシンジッパー配列を用いることにより本発明によって二重特異性抗体を生成させることも可能である。使われる配列は、転写因子FosとJunのロイシンジッパー領域に由来する(Landschulz et al., 1988, Science 240,1759; 総説についてはManiatis and Abel, 1989, Nature 341, 24を参照)。ロイシンジッパーは、長い20-40残基の特定のアミノ酸配列であり、典型的には、7残基毎にロイシンが存在する。このようなジッパー配列は、両親媒性ヘリックスを形成し、ロイシン残基が二量体形成のために疎水側に並んでいる。FosとJunのタンパク質のロイシンジッパーに対応するペプチドは、優先してヘテロ二量体を形成する(O'Shea et al., 1989, Science 245, 646)。ジッパー含有二重特異性抗体及びその製造方法は、WO 92/10209、WO 93/11162にも開示されている。
用語“免疫治療的に又は免疫生物学的に有効な”は、哺乳動物において免疫応答を引き起こす生体分子を意味する。より詳しくは、用語は、抗原を認識し結合することができる分子を意味する。典型的には、抗原結合部位(相補的決定領域、CDR)を含む、抗体、抗体断片及び抗体融合タンパク質が、免疫治療的に有効である。
これに関連して用いられる用語“細胞毒性剤”は、非常に広く定義され、細胞の機能を阻害するか又は防止し及び/又は細胞の破壊(細胞死)を引き起こし及び/又は抗腫瘍効果/抗増殖効果を示す物質、例えば、新生物性腫瘍細胞の発生、成熟又は拡散を直接又は間接に予防する物質を意味する。用語には、また、表現的に、細胞静止効果のみを引き起こし、単なる細胞毒性効果を引き起こさないような薬剤も含まれる。
用語“化学療法剤”は、用語“細胞毒性剤”のサブセットであり、特に、好ましくは、腫瘍細胞に直接に、また、生物応答修飾のような機序による間接でなく、抗腫瘍薬効果を示す化学剤を意味する。本発明の適切な化学療法剤は、好ましくは天然又は合成の化学的化合物である。本発明において主張され記載される受容体アンタゴニストとの併用療法によって腫瘍/新生物の治療のために本発明において含まれ得る、市販で、臨床評価で及び臨床前の開発で利用可能な多数の抗腫瘍化学剤がある。用語には、特に、下で指定される薬剤だけでなく、他のErbBアンタゴニスト(例えば、抗ErbB抗体)、抗血管新生剤、チロシンキナーゼ阻害剤、プロテインキナーゼA阻害剤、サイトカインファミリーの種類、放射性同位元素、及び毒素、例えば、細菌、真菌、植物又は動物由来の酵素的に活性な毒素が含まれる。好ましい化学療法剤は、アミホスチン(エチオール)、シスプラチン、ダカルバジン(DTIC)、ダクチノマイシン、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ドキソルビシンリポ(ドキシル)、ゲムシタビン(ジェムザール)、ダウノルビシン、ダウノルビシンリポ(ダウノキソム)、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、5-フルオロウラシル(5-FU)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル(タキソール)、ドセタキセル(タキソテール)、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、CPT-11、10-ヒドロキシ-7-エチルカンプトセシン(SN38)、ゲフィチニブ(イレッサ)、ダカルバジン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンα、インターフェロンβ、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル及びそれらの組合わせである。
用語“癌”及び“腫瘍”は、典型的には無秩序な細胞増殖によって特徴づけられる哺乳動物における生理的条件を意味するか又は記載される。本発明の医薬組成物によって、腫瘍、例えば、乳房、心臓、肺、小腸、結腸、脾臓、腎、膀胱、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、血液、胸腺、子宮、睾丸、子宮頸管及び肝臓の腫瘍を治療することができる。本発明の抗体分子で治療することができることが好ましい腫瘍は、ErbB受容体、特にErbB1受容体を多量に発現する固形腫瘍又は腫瘍転移、例えば、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、SCLC、膵臓癌であるが、ErbB2(HER2)受容体に関してはより少量に発現する。
用語“生物学的に/機能的に有効な”又は“治療的に有効な(量)”は、生体内又は試験管内で生物学的機能又は生物学的機能の変化を引き起こし、且つ哺乳動物において、好ましくはヒトにおいて疾患又は疾病を治療する特定の量で有効である、薬剤/分子を意味する。
“放射線療法”: 本発明によれば、更に、放射線又は放射性医薬品で腫瘍を治療することができる。放射線源は、治療される患者の外部又は内部であり得る。供給源が患者の外部である場合、治療は、外照射療法(EBRT)として既知である。放射線源が患者の内部である場合、治療は、小線源療法(BT)と呼ばれる。用いられてきたある典型的な放射性原子としては、ラジウム、セシウム-137、及びイリジウム-192、アメリシウム-241及び金-198、Cobalt-57; 銅-67; テクネチウム-99; ヨウ素-123; ヨウ素-131; 及びインジウム-111が挙げられる。本発明の薬剤を放射性同位元素で標識することも可能である。今日放射線療法は、切除不能な又は手術不能な腫瘍及び/又は腫瘍転移を制御する標準治療である。放射線療法が化学療法と併用された場合、改善された結果が見られた。
“薬剤の治療”: 本発明の薬剤は、注射によって又は経時漸次注入によって非経口的に投与することができる。治療すべき組織が、典型的には、全身系投与によって体内で到達され得るので、ほとんどの場合、治療用組成物の静脈内投与によって治療されるが、標的にされる組織が標的分子を含有する可能性がある場合に他の組織と送達手段が企図される。従って、本発明の薬剤は、眼内に、静脈内に、腹膜内に、筋肉内に、皮下に、腔内、経皮に、同所性注射や注入によって投与することができ、蠕動性手段によっても送達することができる。本発明の治療用組成物は、有効成分としてその中に溶解又は分散された本明細書に記載される適切な薬剤と共に生理的に許容できる担体を含有する。
好ましくは本発明の化学細胞毒性剤又は化学療法剤である活性薬剤の典型的な用量(免疫療法薬でも非免疫療法ペプチド/タンパク質でもない)は、1日体重1キログラム当たり10mg〜1000mg、好ましくは約20〜200mg、より好ましくは50〜100mgである。
本発明の医薬組成物は、例えば、抗癌剤の毒作用を低下させる薬剤、例えば、骨吸収阻害剤、心臓保護剤を含むがこれに限定されない、本発明の併用療法と関連する副作用を低下させるか又は避ける薬剤による被検者の治療を含むことができる(“補助療法”)。前記補助薬は、化学療法、放射線療法又は手術と関連する悪心や嘔吐の発生率を予防するか又は低下させ、又は骨髄抑制抗癌剤の投与と関連する感染の発生率を低下させる。補助薬剤は、当該技術において周知である。本発明の免疫療法剤は、更に、BCG及び免疫系刺激剤のような補助剤と投与され得る。更にまた、組成物は、細胞毒性有効な放射性標識同位元素、又は他の細胞毒性剤、例えば、細胞毒性ペプチド(例えば、サイトカイン)又は細胞毒性剤等を含有する免疫療法剤又は化学療法剤を含むことができる。
細胞系の供給源。
細胞系及び培養条件。ヒト膵臓(BxPC-3 and MiaPaCa-2)、卵巣(SK-OV-3)、及び外陰類表皮(A-431)癌細胞系をアメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC;ロックビル、メリーランド州、米国)から入手した。BxPC-3細胞系をRPMI-1640培養液(Gibco、ペイズリー、英国)内で培養した; MiaPaCa-2、SK-OV-3、及びA-431の細胞系をDMEM培養液(Gibco)内で培養した。培養液は、ATCCが推奨するように補充した。
図2. ヌードマウスにおける小サイズBxPC-3異種移植片の増殖に対するトラスツズマブとマツズマブ単独又は併用の影響(実験S)。平均前処理腫瘍体積は、77±49 mm3であった。マウス(1グループ8匹)は、50ngの各mAbのi.p.注射を週に二回四週間受けた。結果は腫瘍進行: [(最終体積)-(最初の体積)]/(最初の体積)として表される。C: 対照; トラスツズマブ; M: マツズマブ; T+M: トラスツズマブ+マツズマブ。
図3. ヌードマウスにおける大サイズBxPC-3異種移植片の増殖に対するトラスツズマブとマツズマブ単独又は併用の影響(実験L)。平均前処理腫瘍体積は、502±205 mm3であった。マウス(1グループ5匹)は、50ng又は200ngの各mAbのi.p.注射を週に二回四週間受けた。A、原発腫瘍が1500 mm3の体積に達するように適合された時間の関数として得たカプラン・マイヤー生存曲線。C:対照; T: トラスツズマブ(1回の注射につき200μg); M: マツズマブ(1回の注射につき200μg); T+M: トラスツズマブ+マツズマブ(1回の注射につき50又は200μgの各mAb)。B、腫瘍進行曲線として表される同様の実験からの結果。二重先端矢印は、治療期間を示す。
図5. BxPC-3及びMiaPaCa-2細胞系についてEGFRとHER2のリン酸化に対するトラスツズマブとマツズマブ単独又は併用の試験管内影響。細胞を、10ng/mlの各mAbと48時間、続いて100ng/mlのEGF又はEGFと10分間インキューベートした。上のパネル: ウエスタンブロット分析、GAPDH = ローディング・コントロール。下のパネル: 対照のパーセントで表され棒グラフとして表示される受容体リン酸化の定量化は、指示された治療条件によって誘導される阻害を示す。C:対照; T: トラスツズマブ; M: マツズマブ; T+M: トラスツズマブ+マツズマブ。
図6. ヒト膵臓癌BxPC-3(A)又はMiaPaCa-2(B)異種移植片を持つ無胸腺NMRIマウスにおける放射性標識マツズマブとトラスツズマブの抗体の腫瘍局在と生体分布。マウスは、125I-マツズマブと131I-トラスツズマブのi.v.混注を受けた。注射の48時間後、マウスを犠牲にした。腫瘍と、全ての正常な臓器を、計量し、微分放射能を、二重チャネルシンチレーションカウンタで測定した。結果は、組織1グラム当たりに存在する放射能の注入量のパーセント(%ID/g)として表される。
図7. トラスツズマブとマツズマブ単独又は併用で治療したBxPC-3細胞の試験管内増殖阻害。BxPC-3細胞を、96ウェルプレートにおいて10,000細胞/ウェルで播種し、一晩付着させた。翌日、細胞をトラスツズマブとマツズマブ単独又は併用で所定の1:1比で治療した。5日後、材料及び方法に記載したように、MTS分析を行った。各値は、平均±SEM(n = 6)を示す。
生体内腫瘍増殖阻害研究.
全ての生体内実験を、実験動物研究のためのフランスのガイドラインに従って行った(合意書No. B34-172-27 )。ヌードマウス、生後6-8週の雌の無胸腺NMRIマウスとBALB/c 無胸腺マウスを、それぞれ、Janvier, Le Genest(St Isle、フランス)とCharles Rivers Laboratories(L'Arbresle、フランス)から購入した。BxPC-3( 3.5 X 106)、MiaPaCa-2(5×106)及びSK-OV-3(5×106)細胞を無胸腺NMRI(BxPC-3モデル)とBALB/c(MiaPaCa-2及びSK-OV-3)ヌードマウスの右の脇腹に皮下注射した(s.c.)。MiaPaCa-2細胞を50%培養液と50%Matrigel(BD biosciences、Le Pont De claix、フランス)に浮遊させた。癌をもつマウスを、腫瘍が各実験に必要とされるおよその体積に達した場合に異なる治療グループにおいて無作為化した。BxPC-3モデルについて、抗体治療の影響を、小腫瘍(実験S)と大腫瘍(実験L)について研究した。マウスを、0.9% NaCl、トラスツズマブ、マツズマブ、又は1:1の比の双方のmAbによる腹腔内注射(i.p.)によって治療した。それぞれの注射されたmAbの量は、実験によっては一回の注射につき50ng又は200ng、週に2回連続して4週間であった。腫瘍寸法を、キャリパによって週二回測定し、体積を式: D1×D2×D3/2によって算出した。腫瘍進行を式: [(最終の体積)−(最初の体積)]/(最初の体積)を用いて算出した。結果を、腫瘍の増殖の速さによって、腫瘍がSK-OV-3異種移植片については1000mm3、BxPC-3異種移植片については1500mm3及びMiaPaCa-2異種移植片については2000mm3に達するのにかかった時間を用いて、適合されたカプラン・マイヤー生存曲線によって表した。遅延中央値を、マウスの50%が所定の体積に達した腫瘍を有する時間として定義した。BxPC-3モデルにおける実験Sについては、治療終了(55日目)の腫瘍体積を治療の開始(27日目)の腫瘍体積で割ることによって治療期間の間の増分係数を算出した。
免疫細胞化学的分析.
AFA(アルコールホルモール酢酸)に固定したパラフィン包埋細胞において受容体の発現を分析した。EGFR発現の分析を、製造業者の推奨に従ってEGFR pharmDxキット(DakoCytomation、Carpinteria、カリフォルニア州、米国)を用いることにより行った。クロモゲンとしてジアミノベンジジン(Dakocytomation)を用い、切片をヘマトキシリンでわずかに対比染色させた。HER2の検出に用いられる一次抗体は、ウサギポリクローナル抗体(Dakocytomation)であった。
106細胞でペトリ皿に24時間塗布したBxPC-3及びMiaPaCa-2細胞を成長因子のない培地(SM培地)で2日間飢餓させ、10Ng/mlのトラスツズマブ、マツズマブ又は所定の1:1比の双方の抗体(又は抗体のない対照)で処理した。48時間インキュベートした後、細胞を、100ng/mlのEGFを含む又は含まないSM培地で10分間インキューベートし、二回洗浄し、100 NM PMSF、100mMフッ化ナトリウム、1mMオルトバナジン酸ナトリウム、及び1つの完全なプロテアーゼインヒビター混合物タブレット(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)を含有する緩衝液(CliniSciences SA、Montrouge、フランス)によって溶解した。非還元条件下、8%SDS-PAGEによる電気泳動後、タンパク質を、0.1%トゥイーン20と5%脱脂乾燥乳を含有するPBSで飽和した二フッ化ポリビニリデン膜(Millipore Co.、ベッドフォード、マサチューセッツ州)に転写し、その後、Cell Signaling Technology(ベヴァリー、マサチューセッツ州)から入手した、EGFRとHER2のリン酸化された形に対する抗体とインキューベートした。均等負荷を確実にするために、免疫ブロットを、抗GAPDH(グリセルアルデヒド-3-リン酸デスヒドロゲナーゼ)抗体(Chemicon international、オーストラリア)によってプローブした。
細胞生存率分析.
細胞生存率に対するトラスツズマブ及び/又はEMD72000の影響を、テトラゾリウム塩(MTS)及び電子カップリング試薬(PMSF)分析を用いて評価した。概要としては、BxPC-3細胞を、96ウェルマイクロタイタープレートに100Hlの培地中10,000細胞/ウェルで塗布した。24時間後、細胞を、5〜100Hg/mlの範囲にある濃度の抗体で処理した。96時間インキュベートした後、細胞を、MTS(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム)試薬にさらし、37℃で2時間インキューベートした。490nmの吸光度を測定し、未処理培養物と比較した増殖細胞のパーセントとして生存率の阻害パーセントを算出した。全ての実験を、三回の実験で行った。
Claims (37)
- 個体における癌の治療用薬剤の製造のための抗HER2抗体及び抗EGFR抗体を含む医薬組成物の使用であって、前記個体における前記癌が、EGFR及びHER2を発現させ、ここで、HER"が、抗HER2抗体治療単独で有意に応答するのに充分でない低レベルで発現される、前記使用。
- 前記抗HER2抗体が、単独で投与される場合、HER2二量体化及び/又はHER2/EGFRヘテロ二量体化を全く阻害しないか又はほとんど阻害せず、前記抗EGFR抗体が、単独で投与される場合、EGFR二量体化及び/又はEGFR/HER2ヘテロ二量体化を著しく阻害する、請求項1に記載の医薬組成物の使用。
- 前記癌が、HER2を過剰発現させない、請求項1又は2に記載の医薬組成物の使用。
- 前記癌が、EGFRを過剰発現させる、請求項1又は2に記載の医薬組成物の使用。
- 前記癌が、HER2を過剰発現させないが、EGFRを過剰発現させる、請求項1又は2に記載の医薬組成物の使用。
- 前記抗HER2抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 4D5(トラスツズマブ)である、請求項1-5のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記抗EGFR抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 425(マツズマブ)である、請求項1-5のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記抗HER2抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 4D5(トラスツズマブ)であり、前記抗EGFR抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 425(マツズマブ)である、請求項1-5のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記癌が、膵臓癌又は乳癌である、請求項1-8のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記抗体が、免疫学的に有効な断片である、請求項1-9のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 細胞毒性剤が、更に、投与される、請求項1-10のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 細胞毒性剤が、好ましくは、シスプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ドセタキセル、パクリタキセル、ブレオマイシン及びイリノテカンからなる群より選ばれる、化学療法剤である、請求項11に記載の医薬組成物の使用。
- 細胞毒性剤が、VEGF受容体阻害剤、小分子チロシンキナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、又はサイトカインである、請求項11に記載の医薬組成物の使用。
- 前記抗体の一方又は双方が、そのC末端で生物学的に有効なペプチド、ポリペチド又はタンパク質に融合され、所望によりリンカーペプチドを経て融合されてもよく、それにより免疫複合体を形成する、請求項1-13のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記免疫複合体が、免疫サイトカインである、請求項14に記載の医薬組成物の使用。
- 請求項1-15のいずれか1項で特定された二つの抗体の特異性を有する二重特異性抗体を含む医薬組成物の使用。
- 抗HER2抗体による個体における癌の治療の効力を改善する薬剤の製造のための抗HER2抗体及び抗EGFR抗体を含む医薬組成物の使用であって、前記個体における前記癌が、前記抗HER2抗体治療単独に有意に応答するのに充分でないレベルでのHER2と、抗EGFR抗体に著しく応答するのに充分であるレベルでのEGFRを発現させる、前記医薬組成物の使用。
- 前記抗HER2抗体が、単独で投与される場合、HER2二量体化及び/又はHER2/EGFRヘテロ二量体化を全く又はほとんど阻害せず、前記抗EGFR抗体が、単独で投与される場合、EGFR二量体化及び/又はEGFR/HER2ヘテロ二量体化を著しく阻害する、請求項17に記載の医薬組成物の使用。
- 前記癌において、HER2が過剰発現せず、EGFRが過剰発現する、請求項17又は18の医薬組成物の使用。
- 前記抗HER2抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 4D5(トラスツズマブ)であり、前記抗EGFR抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 425(マツズマブ)である、請求項17-19のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記癌が、膵臓又は乳房癌である、請求項17-20のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 個体においてHER2とEGFRを発現する癌を治療するための方法であって、前記個体における前記癌が、個体に単独で投与される場合、抗HER2抗体に有意に応答するのに充分でないレベルでHER2を発現させ、単独で投与される場合、HER2二量体化及び/又はHER2/EGFRヘテロ二量体化を全く又はほとんど阻害しない抗HER2抗体と、単独で投与される場合、EGFR二量体化及び/又はEGFR/HER2ヘテロ二量体化を著しく阻害する抗EGFR抗体を、個体に投与することを含む、前記方法。
- HER2が過剰発現しない、請求項22に記載の方法。
- EGFRが過剰発現する、請求項22に記載の方法。
- HER2が過剰発現しないが、EGFRが過剰発現する、請求項22に記載の方法。
- 前記抗HER2抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 4D5(トラスツズマブ)である、請求項22-25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗EGFR抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 425(マツズマブ)である、請求項22-25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗HER2抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 4D5(トラスツズマブ)であり、前記抗EGFR抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 425(マツズマブ)である、請求項22-25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、膵臓癌又は乳房癌である、請求項22に記載の方法。
- 抗HER2抗体によるHER2及びEGFRを発現させる癌の治療の効力を改善するための方法であって、前記癌が、前記抗HER2抗体治療単独に有意に応答するのに充分でないレベルでHER2を発現させ; 単独で投与される場合、HER2二量体化及び/又はHER2/EGFRヘテロ二量体化を全く阻害しないか又はほとんど阻害しない抗HER2抗体と、単独で投与される場合、EGFR二量体化及び/又はEGFR/HER2ヘテロ二量体化を著しく阻害する抗EGFR抗体を、個体に投与することを含む、前記方法。
- HER2が発現しない、請求項30に記載の方法。
- EGFRが、前記癌において過剰発現する、請求項30に記載の方法。
- HER2が発現しないが、EGFRが過剰発現する、請求項30に記載の方法。
- 前記抗HER2抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 4D5(トラスツズマブ)である、請求項30に記載の方法。
- 前記抗EGFR抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 425(マツズマブ)である、請求項30に記載の方法。
- 前記抗HER2抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 4D5(トラスツズマブ)であり、前記抗EGFR抗体が、マウス、キメラ又はヒト化のmAb 425(マツズマブ)である、請求項30に記載の方法。
- 癌が、膵臓癌又は乳癌である、請求項30に記載の方法。
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