JP6033783B2 - Pan−her抗体組成物 - Google Patents
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Description
「抗体」または「抗体分子」という用語は血清の機能性成分を表し、しばしば分子(抗体もしくは免疫グロブリン)の集合体または1つの分子(抗体分子もしくは免疫グロブリン分子)と称される。抗体は、特異的抗原決定基(抗原または抗原性エピトープ)と結合または反応することができ、続いて免疫学的エフェクター機構の誘導を導き得る。個々の抗体は通常単一特異性とみなされ、抗体の組成物はモノクローナル(すなわち同一の抗体分子から成る)またはポリクローナル(すなわち同じ抗原またはさらには別個の異なる抗原上の同一または異なるエピトープと反応する2またはそれ以上の異なる抗体から成る)であり得る。それぞれの抗体は、その対応する抗原に特異的に結合することを可能にする独特の構造を有し、すべての天然抗体は、2つの同一の軽鎖および2つの同一の重鎖の同じ全体的基本構造を有する。抗体はまた、集合的に免疫グロブリンとしても知られる。
1つの態様において、本発明は、組換え抗体組成物、すなわち、少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子が第1のHERファミリー受容体の抗原に結合し、少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子が第2のHERファミリー受容体の抗原に結合する組成物に関する。好ましい態様において、本発明は、組換え抗体組成物、すなわち、少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子が第1のHERファミリー受容体の抗原に結合し、少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子が第2のHERファミリー受容体の抗原に結合し、少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子が第3のHERファミリー受容体の抗原に結合する組成物に関する。さらなる好ましい態様において、抗体組成物は、第1のHERファミリー受容体の抗原に結合することができる少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子、および第2のHERファミリー受容体の抗原に結合することができる少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子を含む。さらなる好ましい態様において、抗体組成物は、第1のHERファミリー受容体の抗原に結合することができる少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子、および第2のHERファミリー受容体の抗原に結合することができる少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子を含む。さらなる好ましい態様において、抗体組成物は、第1のHERファミリー受容体の抗原に結合することができる少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子、第2のHERファミリー受容体の抗原に結合することができる少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子、および第3のHERファミリー受容体の抗原に結合する少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子を含む。さらなる好ましい態様において、抗体組成物は、第1のHERファミリー受容体の抗原に結合することができる少なくとも1つの別個の抗HER抗体分子、第2のHERファミリー受容体の抗原に結合することができる少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子、および第3のHERファミリー受容体の抗原に結合する少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子を含む。なおさらなる好ましい態様において、抗体組成物は、第1のHERファミリー受容体の抗原に結合することができる少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子、第2のHERファミリー受容体の抗原に結合することができる少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子、および第3のHERファミリー受容体の抗原に結合することができる少なくとも2つの別個の抗HER抗体分子を含む。
表1:選択した抗HER抗体の重鎖可変領域および軽鎖のDNA配列およびアミノ酸配列についての配列ID番号
表2:選択した抗HER抗体の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列
表3:選択した抗HER抗体の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列
本発明のさらなる態様は、上皮細胞増殖因子受容体(HER)ファミリーを標的とする組換え抗体および本発明の抗体を含む組成物を生産するための方法に関する。本発明のこの態様の1つの実施形態は、抗体を発現することができる上記で定義した宿主細胞を提供すること、前記宿主細胞を抗体の発現に適した条件下で培養すること、および生じた抗体を単離することを含む、本明細書で定義する抗体を生産するための方法に関する。
本発明の別の態様は、本発明の抗体組成物、または組換えFabもしくは別の組換え抗体フラグメント組成物を有効成分として含む医薬組成物である。そのような組成物は、癌の改善、予防および/または処置を目的とする。そのような組成物は、癌の改善、予防および/または処置を目的とする。医薬組成物は、ヒトまたは家畜もしくはペットに投与され得るが、典型的にはヒトに投与される。
本発明による医薬組成物は、哺乳動物における疾患の処置または改善のため、特にヒトにおける癌の処置のために使用され得る。本発明の1つの実施形態は、ヒトまたは他の哺乳動物において癌に伴う1またはそれ以上の症状を予防、処置または改善する方法であって、本発明の医薬抗体組成物の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法である。
本発明の組成物の治療的使用についての別の選択肢は、免疫複合体、すなわち1またはそれ以上の抗癌剤と結合した抗体の形態である。特に別個のエピトープに結合する本発明の組成物の場合、これは細胞表面に架橋した抗体−受容体格子を生成し、それにより単一モノクローナル抗体の使用と比較して受容体インターナリゼーションのレベル上昇を潜在的にもたらし得ることが考えられる。そのような組成物の個別抗体の1またはそれ以上の、1またはそれ以上の抗癌剤への結合は、それゆえ、結合した抗癌剤を特異的かつ有効に腫瘍細胞の内部へと送達する可能性を有し、それにより本発明の抗体組成物の作用を増大させ、改善された腫瘍細胞死滅活性を提供する。
本発明の抗体組成物は、問題の状態の処置に有効な量で、すなわち所望結果を達成するのに必要な投与量および期間で投与される。治療有効量は、治療されている特定の状態、患者の年齢、性別および体重などの因子、ならびに抗体が単独処置として投与されるかまたは1もしくはそれ以上の付加的な抗癌処置と組み合わせて投与されているかによって異なり得る。
免疫化
3匹の雌マウス、すなわち1匹のBALB/cJ、1匹のC57BL/6マウスおよび1匹のC3H(8〜10週齢)を免疫化のために使用した。マウスを市販のHER3タンパク質(R&D Systems、カタログ番号348−RB)で免疫化した。最初の4回の免疫化に関しては、HER3タンパク質をPBSに希釈し、フロイントアジュバントと1:1(v/v)で混合した。5回目および最後の免疫化は、アジュバントなしで、PBS中のHER3タンパク質で行った。
表4:免疫化の要約
赤血球を取り除くため、プールした細胞懸濁液を0.17M NH4Clに溶解した。 溶解後、細胞を2%FBS/PBSで2回洗浄した。細胞を2%FBS/PBS 1mlに再懸濁し、Fc−ブロック(抗マウスCD16/CD32、BD Biosciences、カタログ番号553141) と共にインキュベートして、1回洗浄した。2%FBS/PBSに再懸濁した後、細胞を抗マウスCD43−FITC(BD Biosciences、カタログ番号553270)、抗マウスCD138−PE(BD Biosciences、カタログ番号553714)、抗マウスIgM−Horizon(BD Biosciences、カタログ番号560575)、抗マウスIgG1−APC(BD Biosciences、カタログ番号550874)、抗マウスMHC II(I−A/I−Ed)−ビオチン(BD Biosciences、カタログ番号553622)および抗マウスB220/CD45R−PerCP(BD Biosciences、カタログ番号553093)で20分間、暗所において染色した。 細胞を洗浄し、ストレプトアビジン−APC−Cy7(BD Biosciences、カタログ番号554063)と共に20分間インキュベートして、洗浄した。細胞をFACSAriaセルソーターでFACS選別した。B220lowMHCIIintCD43+CD138+IgM−である細胞を、PCR反応緩衝液を含む384ウェルマイクロタイタープレートに単細胞選別した。プレートを遠心分離し、凍結して、−80℃で保存した。
VHおよびVLコード−配列の連結を、形質細胞としてゲートした単一細胞に関して実施し、VHおよびVLコード配列のコグネイト対合を容易にした。手順は、1段階多重オーバーラップ伸長RT−PCRとそれに続くネステッドPCRに基づく2段階PCR手法を用いた。本実施例で使用したプライマーミックスはκ軽鎖だけを増幅する。しかし、所望する場合は、λ軽鎖を増幅することができるプライマーを多重プライマーミックスおよびネステッドPCRプライマーミックスに添加することができる。λプライマーを添加する場合は、λ陽性細胞が排除されないように選別手順を適合させるべきである。コグネイトVHおよびVL配列の連結についての原理は、国際公開第2005/042774号およびMeijerら(2006)J Mol Biol.358(3):764−72で詳細に説明されている。
HER3に対して結合特異性を有する抗体を同定するために、得られたVHおよびVLコード配列を完全長抗体として発現させた。これには、VHおよびVLコード対のレパートリーを発現ベクターに挿入し、宿主細胞にトランスフェクトすることが含まれた。
組換えHER3タンパク質を抗原として使用して、抗体特異性をELISAによって測定した。
ELISAによりHER3に結合すると同定されたクローンを元のマスタープレート(384ウェル形式)から回収し、寒天プレートに画線接種して単一コロニーを作製し、コロニーをLB培地培養物に取り、激しく振とうしながら37℃でONインキュベートした。Qiaprep 96ターボミニプレップキット(Qiagen、カタログ番号27193)を用いてプラスミドDNAをクローンから単離し、V遺伝子のDNA塩基配列決定に供した。配列を整列させ、すべてのユニークなクローンを選択した。得られた配列のマルチプルアラインメントは個々のクローンのユニーク性を明らかにし、ユニークな抗体の同定を可能にした。配列決定したクローンの配列分析後、2〜40を超える成員を有する関連配列の33のクラスターならびに一度だけ提示された20のクローン型を同定した。関連配列の各クラスターは、おそらく共通の前駆体クローンの体細胞超突然変異を通して誘導された。全体で、各クラスターから1〜2個のクローンを配列および特異性の検証のために選択した。クラスター分析に基づき、119のクローンを小規模発現およびさらなる特性検定のために選択した。選択した抗体可変領域の配列を配列表に示す。配列表に示す軽鎖配列はすべて、アミノ酸−TVAAP−で始まり、C末端の−NRGECで終了する、同じヒトκ定常領域を含む。抗体をコードするクローンを検証するため、DNAプラスミドを調製し、2ml規模でFreeStyle CHO−S細胞(Invitrogen)のトランスフェクションを発現のために実施した。トランスフェクションの6日後に上清を採取した。発現レベルを標準的な抗IgG ELISAで評価し、「組換えHER3タンパク質への結合に関するスクリーニング」で上述したようにHER3特異的ELISAによって、およびHER3過剰発現細胞への抗体結合のハイスループットスクリーニング共焦点顕微鏡検査によって特異性を測定した(下記参照)。
119のクローンを、共焦点顕微鏡検査を用いてHER3過剰発現性乳癌細胞株(MCF−7)への結合に関してスクリーニングした。10000個のMCF−7細胞を384ウェル細胞担体プレート(Perkin Elmer、カタログ番号6007439)の各ウェルに接種し、一晩付着させた。培地を再び廃棄し、細胞を2%ホルムアルデヒド溶液(Aldrichカタログ番号533998)で洗浄し、固定した。洗浄後、抗体上清40μlを各ウェルに移し、プレートを2時間インキュベートして、その後ウェル中の培地を廃棄し、2μg/mlのAlexa−488標識ヤギ抗ヒトIgG(H+L、Invitrogenカタログ番号A11013)、2μg/mlのCellMask Blue(Invitrogenカタログ番号H34558)および1μM Hoechst 33342(Invitrogenカタログ番号H3570)を含む新しい培地30μlを各ウェルに添加して、プレートをさらに30分間インキュベートした。次にOPERAハイスループット共焦点顕微鏡(Perkin Elmer)を用いて蛍光のレベルを測定した。
本実施例は、それぞれ個々のHERファミリー受容体(EGFR、HER2およびHER3)に対する抗体の混合物が、個々の抗体よりも優れていることを証明する。
それぞれの受容体に対する3つのモノクローナル抗体を、本試験のために選択した(表5)。それぞれの受容体に対する抗体は、表面プラズモン共鳴分析により確認されるとおり、非重複エピトープに結合する。
表5:試験において使用された抗体
細胞系A431NSに対する、3つの抗EGFR抗体およびこれらの全ての可能な混合物の滴定の結果は、図1Aに示される。抗体の混合物が個々の抗体よりも優れていることは明らかである。992および1024からなる抗体混合物は、最も高い有効性および効力を有したため、選択された。細胞系NCI−N87に対する、3つの抗HER2抗体およびこれらの全ての可能な混合物の滴定の結果は、図1Bに示される。再び、抗体の混合物が個々の抗体よりも優れていた。4382、4385および4518からなる抗体混合物は、最も高い有効性および効力を有したため、選択された。10nMのヘレグリンベータで刺激された細胞系MCF7に対する、3つの抗HER3抗体およびこれらの全ての可能な混合物の滴定の結果は、図1Cに示される。最も良いモノクローナル抗体5082と最も良い抗体混合物4785+5082間を区別することが難しかった。しかしながら、混合物がより良いわずかな傾向があったため、したがって、それをpan−HER混合物の試験のために選択した。
本実施例は、HERファミリー受容体の2つ以上の最適な標的化が、それぞれの受容体に対する抗体の混合物を混合することにより得られること、および3つの受容体の標的化が2つの受容体の標的化よりも優れていることを証明する。
3つの受容体、992+1024(EGFR)、4382+4385+4518(HER2)および4785+5082(HER3)に対する最適化された混合物、ならびにこれらの全ての可能な混合物を、実施例2に記載されているものと同様の生存性アッセイを使用して、癌細胞系A431NS(EGFR)、NCI−N87(HER2)および10nMのヘレグリンベータで刺激されたMCF−7細胞(HER3)の成長および増殖を阻害する能力について試験した。
細胞系A431NS、MCF7およびNCI−N87に対する3つの抗体混合物およびこれらの全ての可能な混合物の滴定の結果は、それぞれ、図2、3および4に示される。A431NS細胞において、EGFR混合物およびHER3またはHER2混合物の組合せは、癌細胞成長の阻害において相乗的増加を生じた(図2)。HER2およびHER3に対する混合物の組合せは、A431NS細胞に対して阻害効果を有さなかった。しかしながら、全3つの受容体に対する混合物の組合せは、個々の混合物および2つの受容体に対する混合物の組合せよりも優れていた。
本実施例は、抗EGFR混合物およびHER2混合物の組合せが、癌細胞系MCF7、HCC202、BT474、NCI−N87、MDA−MB−175、A431NS、HN5、H292、DU145およびMDA−MB−468を阻害することを証明する。
抗EGFR混合物(992+1024)、抗HER2混合物(4382+4385+4518)およびこれらの2つの混合物の組合せは、EGFRまたはHER2依存で10個のヒト癌細胞系の成長を阻害する能力について試験した。市販のモノクローナル抗体セツキシマブおよびトラスツマブを、コントロールとして含んだ。
細胞成長阻害の研究の結果は、図6において見出すことができ、抗EGFR混合物およびHER2混合物の組合せが、全ての試験される細胞系を阻害することを示す。受容体の1つのみの標的化は、該受容体に依存する細胞系の阻害をもたらす。全般的に、これらの結果は、EGFRおよびHER2に対する抗体の混合物の組合せが、非常に広範な阻害プロフィールを与え、したがって、最後に、受容体のいずれかに依存する腫瘍を有する患者を処置するために使用され得ることを示す。
本実施例は、抗体の混合物が、それらの標的(EGFR、HER2またはHER3)の分解を誘導すること、および全3つの標的に対する混合物の組合せが、同時に全受容体の分解を誘導することができることを証明する。
抗体混合物および混合物の組合せにより誘導されるEGFR、HER2およびHER3分解のレベルを試験するために、ウェスタンブロット分析を、48時間抗体で処置されたHN5、N87およびMCF7細胞の全細胞溶解物にて行った。細胞をT−75培養フラスコで培養し、50%コンフルエントのとき、培養培地を取り出し、細胞を1xPBSで洗浄し、0.5%のFBSを含む5mlの培地で希釈された20μg/mlの抗体で処理した。全細胞溶解物を標準RIPAバッファーを使用して調製した48時間後、細胞を処理した。全タンパク質濃度をそれぞれのサンプルにおいて決定し、1−10μgのタンパク質を、EGFR、HER2またはHER3に対する一次抗体を使用するウェスタンブロッティングにより分析した。β−アクチンに対する抗体を負荷対照として使用した。
ウェスタンブロット研究の結果(図7)は、単一の受容体(EGFR、HER2またはHER3)に対する抗体の混合物が、それらのそれぞれの標的の分解を誘導すること、およびそれぞれの標的に対する抗体混合物の組合せからなるpan−HER混合物が、同時に全3つの受容体の効率的な分解を誘導することができることを示す。
実施例3に記載されている方法を使用して、抗体混合物Sym004(WO2008/104183に記載されている2つの抗EGFR抗体992+1024を含む)、1277+1565(抗−EGFR)、1254+1565(抗−EGFR)、4385+4318(抗−HER2)、4384+4517(抗−HER2)、5038+5082(抗−HER3)、pan−HER抗体混合物1565+4517+5082および1277+4384+5082(EGFR、HER2およびHER3のそれぞれに対する1つの抗体)、および1277+1565+4384+4517+5038+5082および1277+1565+4385+4518+5038+5082(EGFR、HER2およびHER3のそれぞれに対する2つの抗体)、参照抗体セツキシマブ(抗−EGFR)、トラスツマブ(抗−HER2)、8736(MM−121類似体;抗HER3)、および3つの参照抗体の混合物を、ネガティブコントロール抗体と共に、EGFRまたはHER2、EGFR/HER2、HER2/HER3またはEGFR/HER2/HER3に依存する22癌細胞系の成長および増殖を阻害する能力について試験した。5細胞系A431NS(EGFR)、H358(EGFR)、HCC202(HER2)、OE19(HER2)およびH820(EGFR)に対する上記抗体混合物および抗体の滴定の結果は、図8−12に示される。
抗体混合物および個々の抗体の効果が、異なる細胞系間で変化するが、3つの受容体EGFR、HER2およびHER3のそれぞれに対する抗体を含むpan−HER抗体混合物は、一般的に、細胞成長および増殖の阻害に有効であることが、図8−12における結果から見いだすことができる。6つの抗体、すなわち3つの受容体のそれぞれに対する2つの抗体を含むpan−HER混合物は、一般的に、異なる細胞系にわたって最も有効である。
本実施例は、抗体の混合物が、それらの標的(EGFR、HER2またはHER3)の分解を誘導すること、および全3つの標的に対する混合物の組合せが、同時に全受容体の分解を誘導することができることを証明する。
抗体混合物および混合物の組合せにより誘導されるEGFR、HER2およびHER3分解のレベルを試験するために、ウェスタンブロット分析を、48時間抗体で処置されたH292およびOVCAR−8細胞の全細胞溶解物にて行った。細胞をT−75培養フラスコで培養し、50%コンフルエントのとき、培養培地を取り出し、細胞を1xPBSで洗浄し、0.5%のFBSを含む5mlの培地で希釈された20μg/mlの抗体で処理した。全細胞溶解物を標準RIPAバッファーを使用して調製した48時間後、細胞を処理した。全タンパク質濃度をそれぞれのサンプルにおいて決定し、1−10μgのタンパク質を、EGFR、HER2またはHER3に対する一次抗体を使用するウェスタンブロッティングにより分析した。β−アクチンに対する抗体を負荷対照として使用した。
ウェスタンブロット研究の結果(図13)は、単一の受容体(EGFR、HER2およびHER3)に対する抗体の混合物が、それらのそれぞれの標的の分解を誘導すること、およびそれぞれの標的に対する抗体混合物の組合せからなるpan−HER混合物が、同時に全3つの受容体の効率的な分解を誘導することができることを示す。
本実施例は、標的EGFR、HER2およびHER3のそれぞれに対する1つの抗体からなるpan−HER抗体混合物、すなわちそれぞれの標的に対する1つの抗体を含むpan−HER混合物、2つの標的(EGFRおよびHER3)に対する1つの抗体および1つの標的(HER2)に対する2つの抗体を含むpan−HER混合物、およびそれぞれの受容体、すなわちEGFR、HER2およびHER3に対する2つの抗体からなるpan−HER混合物の優れた癌阻害活性を記載する。
実施例3に記載されている方法を使用して、それぞれの受容体に対する抗体混合物1277+1565(抗−EGFR)、4384+4517(抗−HER2)および5038+5082(抗−HER3)、それぞれの受容体に対する2つの抗体を有するpan−HER混合物(1277+1565+4384+4517+5038+5082)、EGFRに対する1つの抗体、HER2に対する2つの抗体およびHER3に対する1つの抗体を含むpan−HER混合物(1277+4384+4517+5038または1277+4384+4517+5082)、それぞれの受容体に対する1つの抗体からなるpan−HER混合物(1277+4384+5038および1277+4384+5082)、参照抗体セツキシマブ(抗−EGFR)、トラスツマブ(抗−HER2)、MM−121類似体(抗−HER3)、3つの参照抗体の混合物およびネガティブコントロール抗体を、EGFRまたはHER2、EGFR/HER2、EGFR/HER3、HER2/HER3またはEGFR/HER2/HER3に依存する11癌細胞系の成長および増殖を阻害する能力について試験した。7細胞系A431NS、N87、A549、OE19、BT474、MDA−MB−175 VIIおよびHCC202に対する上記抗体混合物および抗体の滴定の結果は、図14−20に示される。
図14−20において示される結果は、抗体混合物および個々の抗体の効果が、異なる細胞系間で変化するが、3つの受容体EGFR、HER2およびHER3に対する3つ、4つまたは6つの抗体からなるpan−HER抗体混合物は、一般的に、癌細胞成長および増殖の阻害に非常に有効であることを示す。実施例5に記載されているとおり、6つの抗体、すなわち、3つの受容体のそれぞれに対する2つの抗体を含むpan−HER混合物は、一般的に、試験される細胞系にわたって最も有効である。
本実施例は、抗体混合物の組合せと同時の3つのHERファミリー受容体(EGFR/HER2/HER3)の標的化が、同時の2つのHERファミリー受容体(EGFR/HER2、EGFR/HER3またはHER2/HER3)の標的化または3つの受容体のいずれか単独の標的化と比較して、広範な阻害プロフィールをもたらすことを記載する。
実施例3に記載されている方法を使用して、それぞれの受容体に対する抗体混合物1277+1565(抗−EGFR)、4384+4517(抗−HER2)および5038+5082(抗−HER3)、これらの全ての可能な置換、すなわち1277+1565+4384+4517(抗−EGFR+抗−HER2)、1277+1565+5038+5082(抗−EGFR+抗−HER2)および4384+4517+5038+5082(抗−HER2+抗HER3)、それぞれの受容体に対する2つの抗体を有するpan−HER混合物(1277+1565+4384+4517+5038+5082)、それぞれの受容体に対する1つの抗体からなるpan−HER混合物(1277+4384+5038および1277+4384+5082)、参照抗体セツキシマブ(抗−EGFR)、トラスツマブ(抗−HER2)、MM−121類似体(抗−HER3)、3つの参照抗体の混合物およびネガティブコントロール抗体を、EGFRまたはHER2、EGFR/HER2、EGFR/HER3、HER2/HER3またはEGFR/HER2/HER3に依存する11癌細胞系の成長および増殖を阻害する能力について試験した。5細胞系A431NS、AU565、H358、H1975およびHCC202に対する上記抗体混合物および抗体の滴定の結果は、図21−25に示される。
A431NSにおいて、EGFRおよびHER2またはEGFRおよびHER3に対する混合物の組合せは、実施例3に記載されている結果と同時に癌細胞成長の阻害において相乗的増加をもたらす。HER2およびHER3を標的化する混合物の組合せは、A431NS細胞に対する阻害効果を有さなかった。EGFR、HER2およびHER3に対する抗体混合物の組合せは、個々の混合物および3つの受容体のそれぞれに対する1つの抗体のみを有する抗体混合物よりも優れており、2つの受容体に対する混合物の組合せと同じくらい有効であった。
EGFR、HER2、HER3に対する抗体混合物および3つの受容体の組合せのインビボ有効性を評価するために、本発明者らは、A431NSヒト腫瘍異種移植片モデルにおいて抗体および混合物を試験した。EGFRを過剰発現するヒト表皮癌腫細胞系A431は、インビトロおよびインビボの両方において新規抗EGFR化合物の成長阻害効果を試験するとき、広範囲に使用される。ここに示されているインビボ試験において、本発明者らは、親A431細胞系のより侵襲性に増殖する変異体、A431NS(ATCC番号.CRL−2592)を使用した。結果は図26に示される。
2×106個のA431NS細胞を、8週齢メス無胸腺ヌードマウスの左脇腹に皮下に接種した。腫瘍をキャリパーで週に2回測定し、mm3において腫瘍容量を式:(幅)2×長さ×0.5にしたがって計算した。175mm3の平均腫瘍サイズで、マウスをランダム化し、処置を開始した。マウスを2.5週間、50mg/kg/標的の週に2回腹腔内注射で処理し(全5回注射)、その後観察した。したがって、1つの受容体の標的化は50mg/kgの投与においてもたらされ、2つまたは3つの受容体を標的化する抗体組合せで処理されるマウスは、それぞれ100または150mg/kgで投与された。次の抗体組合せを実験に含んだ:1277+1565(抗−EGFR)、4384+4517(抗−HER2)、5038+5082(抗−HER3)、1277+1565+4384+4517(抗−EGFR+抗−HER2)、1277+1565+5038+5082(抗−EGFR+抗−HER3)、4384+4517+5038+5082(抗−HER2+抗−HER3)、1277+4384+5038(抗−EGFR+抗−HER2+抗−HER3)および1277+1565+4384+4517+5038+5082(抗−EGFR+抗−HER2+抗−HER3)。該実験はまた、上記抗体混合物に対して記載されているとおりの用量で投与される抗EGFRモノクローナル抗体セツキシマブおよび抗HER2モノクローナル抗体トラスツマブを含んだ。
175mm3の平均腫瘍サイズでの接種の12日後、マウスを8匹の動物で11グループにランダム化し、処置を開始した。EGFR+HER3(1277+1565+5038+5082)およびEGFR+HER2+HER3(Pan−HER混合物:1277+4384+5038およびPan−HER混合物:1277+1565+4384+4517+5038+5082)を標的化する抗体で処理された動物は、腫瘍増殖コントロールで非常に効率的であった。腫瘍サイズの増加は、抗EGFR+抗−HER3(1277+1565+5038+5082)および抗EGFR+抗−HER2+抗−HER3(Pan−HER混合物:1277+4384+5038およびPan−HER混合物:1277+1565+4384+4517+5038+5082)で処理されたグループにおいて処置期間中ほとんど観察されなかった。EGFR(1277+1565)またはHER3(5038+5082)に対する抗体またはEGFR+HER2(1277+1565+4384+4517)およびHER2+HER3(4384+4517+5038+5082)を標的とする組合せで処理された動物は全て、処置期間中、腫瘍増殖を続けたが、腫瘍はビヒクル対照と比較してゆっくりな速度で増加した。抗HER3および抗HER2+抗−HER3抗体組合せで処理された動物は、ビヒクル対照グループと比較して、ごくわずかに小さい腫瘍を有した。抗EGFR(1277+1565)または抗EGFR+抗−HER2(1277+1565+4384+4517)で処理されたグループは、ビヒクル対照と比較して、腫瘍阻害およびゆっくりな成長速度を示した。
Claims (17)
- a)配列番号73−75および118−120、配列番号76−78および121−123、または配列番号70−72および115−117の重鎖および軽鎖CDR1−3アミノ酸配列をそれぞれ含む、抗EGFR抗体分子;
b)配列番号82−84および127−129、配列番号85−87および130−132、配列番号88−90および133−135または配列番号91−93および136−138の重鎖および軽鎖CDR1−3アミノ酸配列をそれぞれ含む、抗HER2抗体分子;および
c)配列番号97−99および142−144、または配列番号100−102および145−147の重鎖および軽鎖CDR1−3アミノ酸配列をそれぞれ含む、抗HER3抗体分子
を含む、医薬組成物。 - a)それぞれ、配列番号73−75および118−120、および配列番号76−78および121−123の重鎖および軽鎖CDR1−3アミノ酸配列を含む2つの別個の抗EGFR抗体分子;
b)それぞれ、配列番号82−84および127−129、および配列番号88−90および133−135の重鎖および軽鎖CDR1−3アミノ酸配列を含む2つの別個の抗HER2抗体分子;および
c)それぞれ、配列番号97−99および142−144、および配列番号100−102および145−147の重鎖および軽鎖CDR1−3アミノ酸配列を含む2つの別個の抗HER3抗体分子
を含む、請求項1に記載の組成物。 - a)それぞれ、配列番号73−75および118−120、および配列番号76−78および121−123の重鎖および軽鎖CDR1−3アミノ酸配列を含む2つの別個の抗EGFR抗体分子;
b)それぞれ、配列番号85−87および130−132、および配列番号91−93および136−138の重鎖および軽鎖CDR1−3アミノ酸配列を含む2つの別個の抗HER2抗体分子;および
c)それぞれ、配列番号97−99および142−144、および配列番号100−102および145−147の重鎖および軽鎖CDR1−3アミノ酸配列を含む2つの別個の抗HER3抗体分子
を含む、請求項1に記載の組成物。 - a)抗EGFR抗体分子が、配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号20の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む軽鎖、または配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号24の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む軽鎖を含む;
b)抗HER2抗体分子が、配列番号30のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号32の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む軽鎖、または配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号40の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む軽鎖を含む;および
c)抗HER3抗体分子が、配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号52の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む軽鎖、または配列番号54のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号56の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む軽鎖を含む
請求項1に記載の組成物。 - a)それぞれ、配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号20の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号24の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む軽鎖を含む2つの別個の抗EGFR抗体分子;
b)それぞれ、配列番号30のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号32の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号40の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む軽鎖を含む2つの別個の抗HER2抗体分子;および
c)それぞれ、配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号52の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号54のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号56の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む軽鎖を含む2つの別個の抗HER3抗体分子
を含む、請求項4に記載の組成物。 - ヒト化されている請求項1に記載の抗EGFR抗体分子、抗HER2抗体分子および抗HER3抗体分子を含み、抗体分子の少なくとも1つがヒトIgG1またはIgG2定常ドメインを含む、医薬組成物
- 抗体分子の少なくとも1つが、抗癌剤と結合した抗体を含む免疫複合体である、請求項1−6のいずれかに記載の組成物。
- 請求項1−6のいずれかに記載の組成物を生産するための方法であって、該組成物の抗体分子を発現することができるそれぞれの宿主細胞を提供すること、抗体分子の発現のために適した条件下で該宿主細胞を培養すること、および生じた抗体分子を単離することを含む、方法。
- i)配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号20のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体;
ii)配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体;
iii)配列番号30のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号32のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体;
iv)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体;
v)配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体;および
vi)配列番号54のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号56のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体
を含む医薬組成物。 - i)配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号20のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体;
ii)配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体;
iii)配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体;
iv)配列番号42のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体;
v)配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体;および
vi)配列番号54のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号56のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体
を含む医薬組成物。 - 請求項9または10に記載の組成物を生産するための方法であって、該組成物の抗体を発現することができるそれぞれの宿主細胞を提供すること、抗体の発現のために適した条件下で該宿主細胞を培養すること、および生じた抗体を単離することを含む、方法。
- 宿主細胞を単一のバイオリアクターにおいて培養する、請求項8または11に記載の方法。
- 請求項1−7、9および10のいずれかに記載の組成物であって、それを必要とする患者を処置することにおける使用のための、組成物。
- 請求項1−7、9および10のいずれかに記載の組成物であって、患者における癌の処置における使用のための、組成物。
- 癌が抗HER抗体またはチロシンキナーゼインヒビターでの処置に対して耐性の獲得を有する、請求項14に記載の組成物。
- 請求項1−7、9および10のいずれかに記載の組成物であって、患者におけるEGFR、HER2またはHER3依存により特徴付けられる障害の処置における使用のための、組成物。
- 患者がヒトである、請求項13−16のいずれかに記載の組成物。
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