WO2023176881A1

WO2023176881A1 - 多重特異的分子と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ

Info

Publication number: WO2023176881A1
Application number: PCT/JP2023/010071
Authority: WO
Inventors: 淳也市川; 谷津彩香松井
Original assignee: 第一三共株式会社
Priority date: 2022-03-16
Filing date: 2023-03-15
Publication date: 2023-09-21
Also published as: TW202400232A

Abstract

新たながんの治療のための医薬品の組み合わせを提供すること。下記［ｉｉ］記載の化合物を組み合わせて使用される、下記［ｉ］記載の多重特異性抗体を含むがんの治療及び／又は予防のための医薬組成物：［ｉ］多重特異性抗体又はその抗原結合断片、［ｉｉ］　免疫チェックポイント阻害剤又は化学療法剤。

Description

多重特異的分子と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ

　本発明は、免疫チェックポイント阻害剤等と組み合わせて使用される、多重特異的分子を含む医薬組成物、治療又は予防方法等に関する。

　癌の治療では、手術による癌部分の除去、抗癌剤や放射線により癌細胞を殺すことで治癒や延命効果が期待される。しかしながら、多くの癌に対しては単独の抗癌剤治療だけでは十分な効果が得られないため、様々な薬剤との併用により治療が試みられている。抗癌剤にはドキソルビシン、カルボプラチン、タキソール、あるいはカンプトテシンなどの化学療法剤や、イマチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ラパチニブなどの分子標的薬、トラスツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ラムシルマブなどの癌治療抗体などがあり、癌の種類や進行度、治療状況により、使われる抗癌剤やその併用療法も決定される。

　近年標準治療薬になりつつある免疫チェックポイント阻害剤は、免疫抑制系を阻害し、抗腫瘍免疫を活性化する薬剤である（非特許文献１～３）。免疫チェックポイント阻害剤としては、抗ＰＤ－１抗体である、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）（特許文献１）、ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（特許文献２）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（特許文献３）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（特許文献４）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）（特許文献５）、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）（特許文献６）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）（特許文献７）、スパルタリズマブ　（Ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ）（特許文献８）、セミプリマブ（Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）（特許文献９）、抗ＴＩＧＩＴ抗体である、チラゴルマブ（Ｔｉｒａｇｏｌｕｍａｂ）（特許文献１０）、ビボストリマブ（Ｖｉｂｏｓｔｏｌｉｍａｂ）（特許文献１１）等が知られている。また化学療法剤との組み合わせにより延命効果が認められている事例もある（非特許文献４）。さらにはがん抗原とＣＤ３を標的とした二重特異的抗体との併用効果を検討した事例も報告されている（非特許文献５及び６）。

　しかしながら、抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ抗体、及び抗ＣＤ３抗体で構成される二重特異的抗体（特許文献１２）と併用することにより、抗癌作用が増強される薬剤についてはほとんど知られていない。

特許文献１：　国際公開第２００６／１２１１６８号
特許文献２：　国際公開第２００８／１５６７１２号
特許文献３：　国際公開第２０１０／０７７６３４号
特許文献４：　国際公開第２０１１／０６６３８９号
特許文献５：　国際公開第２０１３／０７９１７４号
特許文献６：　国際公開第２００１／０１４４２４号
特許文献７：　国際公開第２０００／０３７５０４号
特許文献８：　国際公開第２０１５／１１２９００号
特許文献９：　国際公開第２０１５／１９６０５１号
特許文献１０：国際公開第２０１７／０５３７４８号
特許文献１１：国際公開第２０１６／０２８６５６号
特許文献１２：国際公開第２０２１／２００８５７号

非特許文献１：　Ｍｅｎｏｎ　Ｓ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃａｎｃｅｒｓ　（２０１６）　８，　１０６．
非特許文献２：　Ｐａｒｄｏｌｌ　ＤＭ．，　Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｃａｎｃｅｒ　（２０１２）　１２，　２５２－２６４．
非特許文献３：　Ｗｏｌｃｈｏｋ　ＪＤ．，　Ｃｅｌｌ　（２０１５）　１６２，　９３７．
非特許文献４：　Ｍｏｔｚｅｒ，　Ｒ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．　（２０２１）　３８４：１２８９－３００．
非特許文献５：　Ｄｅｅｇｅｎ　Ｐ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｌｉｎｃａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ．　（２０２１）　２７：２９２８－３７．
非特許文献６：　Ｔｅｂｅｒｎｅｒｏ　Ｊ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．　（２０１７）　３５：１５＿ｓｕｐｐｌ，　３００２－３００２．

　本発明の一つの課題は抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ抗体、及び抗ＣＤ３抗体で構成される多重特異的抗体および他剤の組合せ、ならびに、他剤と組み合わせて使用される、該抗体又は該抗体を含有する医薬組成物等を提供することである。

　また、本発明の他の一つの課題は、癌の治療又は予防に使用される抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ抗体、及び抗ＣＤ３抗体で構成される多重特異的抗体および他剤を組み合わせて癌の治療又は予防に使用される、該抗体又は該抗体を含有する医薬組成物を提供することにある。

　さらに、本発明の他の一つの課題は、抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ抗体、及び抗ＣＤ３抗体で構成される多重特異的抗体と他剤とを組み合わせて投与することにより、または、該組成物を投与することにより、癌を治療又は予防する方法を提供することにある。

　発明者らは上記課題を解決するために検討を行い、抗癌活性を有する抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ抗体、及び抗ＣＤ３抗体で構成される二重特異的抗体に様々な抗癌剤（例えば、カルボプラチン、パクリタキセル、Ｎａｂパクリタキセルなどの化学療法剤や、ペンブロリズマブなどの免疫チェックポイント阻害剤など）を組み合わせて使用することにより、優れた抗腫瘍効果が得られることを見出し、本発明を完成させた。

　本発明は、
（１）
　下記［ｉｉ］記載の化合物を組み合わせて使用される、下記［ｉ］記載の多重特異性抗体を含むがんの治療及び／又は予防のための医薬組成物：
［ｉ］
　配列番号１で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号２で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号３で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、若しくは配列番号３で表されるアミノ酸配列において、６番目のアミノ酸がＮであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号４で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、若しくは配列番号４で表されるアミノ酸配列において、７番目のアミノ酸がＷ及び／若しくは８番目のアミノ酸がＫであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｓｐ　Ａｓｎ　Ａｓｎ（図１１の上から５番目の配列：図８２の配列番号５）で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、並びに
配列番号６で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３、若しくは配列番号６で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＡ若しくはＳであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３
を含む、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合する抗体又はその抗原結合断片、
並びに、
　配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号８で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２若しくは配列番号８で表されるアミノ酸配列において、３番目のアミノ酸がＮ又はＳであるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２若しくはＡｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＧ、Ｑ、Ｎ、Ｓ又はＡであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、並びに
配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３
を含む、ＣＤ３に結合する抗体又はその抗原結合断片、
を含む、多重特異性抗体；
［ｉｉ］
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物、又は、化学療法剤、
（２）
　多重特異性抗体が二重特異性抗体である、（１）記載の医薬組成物。

（３）
　ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合する抗体又はその抗原結合断片が、下記（ｉ）～（ｖ）のセットからなる群より選択される１つ又は２つ以上のセットのＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３及びＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３を含む、（１）又は（２）記載の医薬組成物：
（ｉ）
　配列番号１で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号２で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号３で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号４で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｓｐ　Ａｓｎ　Ａｓｎ（図１１の上から５番目の配列：図８２の配列番号５）で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び、
配列番号６で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３
（ｉｉ）
　配列番号１で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号２で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号３で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号４で表されるアミノ酸配列において、７番目のアミノ酸がＷであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｓｐ　Ａｓｎ　Ａｓｎ（図１１の上から５番目の配列：図８２の配列番号５）で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び、
配列番号６で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３
（ｉｉｉ）
　配列番号１で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号２で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号３で表されるアミノ酸配列において、６番目のアミノ酸がＮであるアミノ酸配からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号４で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｓｐ　Ａｓｎ　Ａｓｎ（図１１の上から５番目の配列：図８２の配列番号５）で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び、
配列番号６で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＡであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３、
（ｉｖ）
　配列番号１で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号２で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号３で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号４で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｓｐ　Ａｓｎ　Ａｓｎ（図１１の上から５番目の配列：図８２の配列番号５）で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び、
配列番号６で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＳであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３、並びに
　（ｖ）
　配列番号１で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号２で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号３で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号４で表されるアミノ酸配列において、７番目のアミノ酸がＷであり、８番目のアミノ酸がＫであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｓｐ　Ａｓｎ　Ａｓｎ（図１１の上から５番目の配列：図８２の配列番号５）で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び、
配列番号６で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＡであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３、
（４）
　ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合する抗体又はその抗原結合断片が、配列番号１８で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０のアミノ酸配列、又は配列番号６９若しくは配列番号７０で表されるアミノ酸配列と９５％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列番号１８若しくは配列番号２８で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１５６～２６６のアミノ酸配列、又は配列番号２３で表されるアミノ酸配列と９５％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、（１）～（３）のいずれか一つに記載の医薬組成物、

（５）
　ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合する抗体又はその抗原結合断片が、
　配列番号１３で表されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域
配列番号１５で表されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号２０で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号１７で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号１８で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号１９で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号２２で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号２４で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号２５で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号２６で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号２７で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号２８で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号２９で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号２１で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、若しくは、
　配列番号７１で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、並びに
配列番号１４で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号１６で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２０で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号１７で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号１８で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号１９で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２２で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２４で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２５で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２６で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２７で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２８で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２９で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２１で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号５５で表されるアミノ酸配列の１６１番目～２７１番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、若しくは、
　配列番号７１で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、（１）乃至（４）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（６）
　配列番号１３で表されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号１４で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号１５で表されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号１６で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２０で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号２０で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号１７で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号１７で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号１８で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号１８で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号１９で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号１９で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２２で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号２２で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２４で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号２４で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２５で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号２５で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２６で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号２６で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２７で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号２７で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２８で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号２８で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２９で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号２９で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２１で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号２１で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号５５で表されるアミノ酸配列の１６１番目～２７１番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、又は、
配列番号７１で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号７１で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、（１）～（５）記載のいずれか一つに記載の医薬組成物、

（７）
　ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合する抗体又はその抗原結合断片がｓｃＦｖである、請求項１～６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
（８）
　ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合する抗体又はその抗原結合断片が、
　配列番号３０で表されるアミノ酸配列の２１～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号１５で表されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号１６で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含むｓｃＦｖ、
配列番号２０で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号１７で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号１８で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号１９で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号２２で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号２４で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号２５で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号２６で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号２７で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号２８で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号２９で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号２１で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２１番目～２７１番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、又は、
　配列番号７１で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖである、（１）～（７）のいずれか一つに記載の医薬組成物、

（９）
　ＣＤ３に結合する抗体又はその抗原結合断片が、下記（ｉ）～（Ｘ）のセットからなる群より選択される１つ又は２つ以上のセットのＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３及びＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３を含む、（１）～（８）のいずれか一つに記載の医薬組成物：
（ｉ）
配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号８で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び
配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３
（ｉｉ）
配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号８で表されるアミノ酸配列において、３番目のアミノ酸がＮであるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び
配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３
（ｉｉｉ）
配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号８で表されるアミノ酸配列において、３番目のアミノ酸がＳであるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び
配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３
（ｉｖ）
配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号８で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＧであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び
配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３
（ｖ）
配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号８で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＱであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び、
配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３
（ｖｉ）
配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号８で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＮであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び、
配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３
（ｖｉｉ）
配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号８で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＳであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び、
配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３、
（ｖｉｉｉ）
配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号８で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＡであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び、
配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３、
（ｉＸ）
配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号８で表されるアミノ酸配列において、３番目のアミノ酸がＳであるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＮであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び、
配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３
並びに
（Ｘ）
配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号８で表されるアミノ酸配列において、３番目のアミノ酸がＳであるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＳであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び、
配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３、

（１０）
　ＣＤ３に結合する抗体又はその抗原結合断片が、
配列番号４６で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号４７で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号５１で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号４８で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号４９で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号５０で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号５４で表されるアミノ酸配列の２７２番目～３８９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２７７番目～３９４番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、若しくは
配列番号５６で表されるアミノ酸配列の２７７番目～３９４番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、並びに、
配列番号４６で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号４７で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４１番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号５１で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号４８で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４１番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号４９で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号５０で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号５４で表されるアミノ酸配列の４０５番目～５１１番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号５５で表されるアミノ酸配列の４１０番目～５１６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、若しくは
配列番号５６で表されるアミノ酸配列の４１０番目～５１６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
を含む、（９）に記載の医薬組成物、
（１１）
　ＣＤ３に結合する抗体又はその抗原結合断片が、
配列番号４６で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４６で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号４７で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４７で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４１番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号５１で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号５１で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号４８で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４８で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４１番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号４９で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４９で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号５０で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号５０で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号５４で表されるアミノ酸配列の２７２番目～３８９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号５４で表されるアミノ酸配列の４０５番目～５１１番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２７７番目～３９４番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号５５で表されるアミノ酸配列の４１０番目～５１６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、又は、
配列番号５６で表されるアミノ酸配列の２７７番目～３９４番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号５６で表されるアミノ酸配列の４１０番目～５１６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、を含む、（８）又は（９）に記載の医薬組成物、

（１２）
　ＣＤ３に結合する抗体又はその抗原結合断片が、ｓｃＦｖである、（１）～（１１）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１３）
　ＣＤ３に結合する抗体又はその抗原結合断片が、
配列番号４６で表されるアミノ酸配列の２番目～２４３番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号４７で表されるアミノ酸配列の２番目～２４１番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号５１で表されるアミノ酸配列の２番目～２４３番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号４８で表されるアミノ酸配列の２番目～２４１番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号４９で表されるアミノ酸配列の２番目～２４３番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号５０で表されるアミノ酸配列の２番目～２４３番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号５４で表されるアミノ酸配列の２７２番目～５１１番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２７７番目～５１６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、または
配列番号５６で表されるアミノ酸配列の２７７番目～５１６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖである、（１）～（１２）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１４）
　Ｎ末端からＣ末端に向かって、ｓｃＦｖであるＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合する抗体又はその抗原結合断片、ｓｃＦｖであるＣＤ３に結合する抗体又はその抗原結合断片及びＦｃ領域（ｉ）をその順に含んでなる第１のポリペプチド；並びに、Ｆｃ領域（ｉｉ）を含む第２ポリペプチドを含み、好適には、Ｆｃ領域（ｉ）とＦｃ領域（ｉｉ）において会合してなる、（１）～（１３）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１５）
　第１ポリペプチドが、配列番号３２で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３４で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３５で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３６で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３７で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３８で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３９で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４０で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４１で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４２で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４３で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３３で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５２で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５３で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５４で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１６番目のアミノ酸配列、又は、配列番号５６で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１６番目のアミノ酸配列を含む、（１４）に記載の医薬組成物、
（１６）
　第１ポリペプチドが、配列番号３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、３３、５２、５３もしくは５４で表されるアミノ酸配列の５２９番目～７４５番目のアミノ酸配列、又は、配列番号５５もしくは５６で表されるアミノ酸配列の５３４番目～７５０番目のアミノ酸配列を含む、（１４）又は（１５）に記載の医薬組成物、

（１７）
　第１ポリペプチドが、配列番号３２で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３４で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３５で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３６で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３７で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３８で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３９で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４０で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４１で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４２で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４３で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３３で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号５２で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号５３で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号５４で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、列番号５５で表されるアミノ酸配列の２０番目～７５０番目のアミノ酸配列、又は、配列番号５６で表されるアミノ酸配列の２０番目～７５０番目のアミノ酸配列からなる、（１４）～（１６）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１８）
　第２ポリペプチドが、配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２０番目～２４６番目のアミノ酸配列を含んでなる、（１４）～（１７）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１９）
　第１ポリペプチド、第２ポリペプチド及び、第３ポリペプチドを含み、
第１ポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端に向かって、ｓｃＦｖであるＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合する抗体又はその抗原結合断片、ｓｃＦｖであるＣＤ３に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片及びＦｃ領域（ｉ）を、その順に含んでなり、
　第２ポリペプチドが、Ｆｃ領域（ｉｉ）を含む免疫グロブリン重鎖からなり、
　第３ポリペプチドが免疫グロブリン軽鎖からなり、
　好適には、第２ポリペプチドと第３ポリペプチドが会合しており、
　第１ポリペプチドと第２ペプチドが、それぞれのＦｃ領域において会合している、（１）～（１３）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（２０）
　第２ポリペプチドが、配列番号４４で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２０～２４２のアミノ酸配列を含む、（１９）に記載の医薬組成物、
（２１）
　第３ポリペプチドが配列番号４５で表されるアミノ酸配列を含む、（１９）又は（２０）に記載の医薬組成物、
（２２）
　第１ポリペプチドが、配列番号３２で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３４で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３５で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３６で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３７で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３８で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３９で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４０で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４１で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４２で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４３で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３３で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５２で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５３で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５４で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１６番目のアミノ酸配列、又は、配列番号５６で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１６番目のアミノ酸配列を含む、（１９）～（２１）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（２３）
　第１ポリペプチドが、配列番号３２で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３４で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３５で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３６で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３７で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３８で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３９で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４０で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４１で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４２で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４３で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列及び配列番号３３で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号５２で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号５３で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号５４で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２０番目～７５０番目のアミノ酸配列、又は、配列番号５６で表されるアミノ酸配列の２０番目～７５０番目のアミノ酸配列からなる、（１９）～（２２）のいずれか一つに記載の医薬組成物、

（２４）
　Ｎ末端からＣ末端に向かって、
ｓｖＦｖであるＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片、ＣＤ３に結合する抗体の重鎖可変領域及び定常領域ＣＨ１並びに免疫グロブリンＦｃ領域（ｉ）をその順で含んでなる第１ポリペプチド、
免疫グロブリンのヒンジ領域及びＦｃ領域（ｉｉ）を含んでなる第２ポリペプチド、並びに、
可変領域及び定常領域からなるＣＤ３に結合する抗体軽鎖を含む第３ポリペプチドを含み、
好適には、第１ポリペプチドと第２ポリペプチドがＦｃ領域（ｉ）とＦｃ領域（ｉｉ）において会合しており、第１ポリペプチドが抗体重鎖の可変領域及び定常領域ＣＨ１において第３ポリペプチドと会合してなる、（９）～（１１）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（２５）
　第１ポリペプチドが、配列番号５７で表されるアミノ酸配列の２０番目～７２４番目のアミノ酸配列、配列番号６０で表されるアミノ酸配列の２０番目～７１９番目のアミノ酸配、又は、配列番号６１で表されるアミノ酸配列２０番目～７１９番目のアミノ酸配列を含む、（９）～（１１）及び（２４）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（２６）
　第２ポリペプチドが、配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２０番目～２４６番目のアミノ酸配列を含んでなる、（９）～（１１）、（２４）及び（２５）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（２７）
　第３ポリペプチドが、配列番号５８で表されるアミノ酸配列の２１番目～１２７番目のアミノ酸配列を含んでなる、（９）～（１１）及び（２４）～（２６）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（２８）
　第３ポリペプチドが、配列番号５８で表されるアミノ酸配列の２１番目～２３３番目のアミノ酸配列を含んでなる、（９）～（１１）及び（２４）～（２７）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（２９）
　（１）～（２８）のいずれか一つに記載の医薬組成物であって、該医薬組成物に含まれる１つ又は２つ以上のポリペプチドの有するアミノ酸配列において、該配列のカルボキシル末端から１つ又は２つのアミノ酸が欠失してなる、該医薬組成物、
（３０）
　がんが、腎がん、メラノーマ、有棘細胞がん、基底細胞がん、結膜がん、口腔がん、喉頭がん、咽頭がん、甲状腺がん、肺がん（非小細胞肺がん（腺がん、扁平上皮がん、大細胞がん）、小細胞肺がん）、乳がん、食道がん、胃がん、十二指腸がん、小腸がん、大腸がん、直腸がん、虫垂がん、肛門がん、肝がん、胆嚢がん、胆管がん、膵がん、副腎がん、膀胱がん、前立腺がん、子宮がん、膣がん、脂肪肉腫、血管肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、未分化多型肉腫、粘液型線維肉腫、悪性末梢性神経鞘腫、後腹膜肉腫、滑膜肉腫、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、平滑筋肉腫、類上皮肉腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ・ＮＫ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、精巣がん及び卵巣がんからなる群から選択される１つ又は２つ以上である、（１）～（２９）のいずれか一つに記載の医薬組成物、

（３１）
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物又は化学療法剤の後に投与される、（１）～（３０）のいずれか一つに記載の医薬組成物。
（３２）
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物又は化学療法剤より前に投与される、（１）～（３０）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（３３）
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物又は化学療法剤と同時に投与される、（１）～（３０）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（３４）
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物又は化学療法剤を含む、（１）～（３０）及び（３３）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（３５）
　さらなる１つ又は２つ以上の医薬及び／又は治療と組み合わせて使用される、（１）～（３４）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（３６）
　［ｉｉ］記載の化合物が免疫チェックポイント分子を阻害する化合物である、（１）～（３５）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（３７）
　免疫チェックポイント分子がＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４及びＴＩＧＩＴよりなる群から選択される、（１）～（３６）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（３８）
　免疫チェックポイント分子がＰＤ－１である、（１）～（３７）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（３９）
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物がニボルマブ若しくはペムブロリズマブ、その抗原結合断片、又は、その抗原結合断片を含む化合物である、（３８）記載の医薬組成物。
（４０）
　免疫チェックポイント分子がＰＤ－Ｌ１である、（１）～（３７）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（４１）
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物がアテゾリズマブ、デュルバルマブ若しくはアベルマブ、その抗原結合断片、又は、その抗原結合断片を含む化合物である、（４０）記載の医薬組成物、
（４２）
　免疫チェックポイント分子がＣＴＬＡ－４である、（１）～（３７）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（４３）
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物がイピリムマブ、トレメリムマブ、スパルタリズマブ若しくはセミプリマブ、その抗原結合断片、又は、その抗原結合断片を含む化合物である、（４２）記載の医薬組成物、
（４４）
　免疫チェックポイント分子がＴＩＧＩＴである、（１）～（３７）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（４５）
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物がチラゴルマブ若しくはビボストリマブ、その抗原結合断片、又は、その抗原結合断片を含む化合物である、（４４）記載の医薬組成物、
（４６）
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物がペムブロリズマブ、ニボルマブ、スパルタリズマブ、セミプリマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ヂュルバルマブ、イピリムマブ、又は、トレメリムマブである、（１）～（３６）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（４７）
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物が、ペムブロリズマブ若しくはペムブロリズマブの抗原結合断片、又は、その抗原結合断片を含む化合物である、（１）～（３９）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（４８）
　［ｉｉ］記載の化合物が化学療法剤である、（１）～（３５）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（４９）
　化学療法剤が微小管形成阻害剤である、（１）～（３５）及び（４８）のいずれか一つに記載の医薬組成物、

（５０）
　化学療法剤がタキサン系の微小管形成阻害剤である、（１）～（３５）、（４８）及び（４９）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（５１）
　化学療法剤がパクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エリブリン、ビノレルビン、アルブミン懸濁型パクリタキセルオキサリプラチン、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、アザシチジン、デシタビン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、リポソーマルドキソルビシン、イホスファミド、シクロホスファミド、及び、ダカルバジンよりなる群から選択される、（１）～（３５）及び（４８）～（５０）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（５２）
　化学療法剤がパクリタキセル又はアルブミン懸濁型パクリタキセルである、（１）～（３５）及び（４８）～（５１）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（５３）
　さらにマルチキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用される、（１）～（５２）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（５４）
　マルチキナーゼ阻害剤がソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、及びレンバチニブよりなる群から選択される１つ又は２つ以上である、（５３）に記載の医薬組成物、
（５５）
　マルチキナーゼ阻害剤が、レンバチニブである、（５３）又は（５４）記載の医薬組成物、
（５６）
　［ｉｉ］記載の化合物が、免疫チェックポイント分子を阻害する化合物であり、好適には、ペムブロリズマブ若しくはペムブロリズマブの抗原結合断片、又はその抗原結合断片を含む化合物である、（５３）～（５５）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（５７）
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物が、ペムブロリズマブ若しくはペムブロリズマブの抗原結合断片、又はその抗原結合断片を含む化合物であり、マルチキナーゼ阻害剤が、レンバチニブである、（５３）～（５６）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（５８）
　化学療法剤がパクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エリブリン、ビノレルビン及びアルブミン懸濁型パクリタキセルよりなる群から選択されるタキサン系の微小管形成阻害剤である、（１）～（３５）及び（４８）～（５２）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（５９）
　がんの治療及び／又は予防のための、（１）～（４７）のいずれか一つに記載の［ｉ］多重特異性抗体及び[ｉｉ] 免疫チェックポイント分子を阻害する化合物又は化学療法剤、
（６０）
　がんの治療及び／又は予防のための、（５３）～（５７）のいずれか一つに記載の［ｉ］多重特異性抗体及び[ｉｉ] 免疫チェックポイント分子を阻害する化合物又は化学療法剤、並びに、マルチキナーゼ阻害剤、
（６１）
　がんの治療及び／又は予防のための、（１）～（４７）のいずれか一つに記載の［ｉ］多重特異性抗体及び[ｉｉ] 免疫チェックポイント分子を阻害する化合物又は化学療法剤、
（６２）
　がんの治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための、（５３）～（５７）のいずれか一つに記載の［ｉ］多重特異性抗体及び[ｉｉ] 免疫チェックポイント分子を阻害する化合物又は化学療法剤、並びに、マルチキナーゼ阻害剤の使用、
（６３）
　（１）～（４７）のいずれか一つに記載の［ｉ］多重特異性抗体及び[ｉｉ] 免疫チェックポイント分子を阻害する化合物又は化学療法剤を投与することを含む、がんを治療及び／又は予防する方法、
（６４）
　（５３）～（５７）のいずれか一つに記載の［ｉ］多重特異性抗体及び[ｉｉ] 免疫チェックポイント分子を阻害する化合物又は化学療法剤、並びに、マルチキナーゼ阻害剤を投与することを含む、がんを治療及び／又は予防する方法、
等に関する。

　本発明の提供する抗体および他剤の組合せを用いることにより各種癌の治療または予防が可能となる。

図1（１）は、ヒトＴ細胞移入モデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ単独投与、及びＮＹＺ－１０１０とＰａｃｌｉｔａｘｅｌの併用投与での抗腫瘍活性を示した図である。図中のエラーバーは標準誤差（ｎ＝５）を示す。図１（２）はヒトＴ細胞移入モデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ単独投与、及びＮＹＺ－１０１０とＰａｃｌｉｔａｘｅｌの併用投与でのＤａｙ１２の腫瘍体積をベースラインとした各個体のＤａｙ３１の腫瘍体積変化率を示した図である。図２（１）は、ヒトＴ細胞移入モデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、Ｎａｂ　Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ単独投与、及びＮＹＺ－１０１０とＮａｂＰａｃｌｉｔａｘｅｌの併用投与での抗腫瘍活性を示した図である。図中のエラーバーは標準誤差（ｎ＝５）を示す。図２（２）はヒトＴ細胞移入モデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、ＮａｂＰａｃｌｉｔａｘｅｌ単独投与、及びＮＹＺ－１０１０とＮａｂＰａｃｌｉｔａｘｅｌの併用投与でのＤａｙ１３の腫瘍体積をベースラインとした各個体のＤａｙ３８の腫瘍体積変化率を示した図である。図３は、ヒトＴ細胞移入モデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ単独投与、及びＮＹＺ－１０１０とＰｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂの併用投与での抗腫瘍活性を示した図である。図中のエラーバーは標準誤差（ｎ＝５）を示す。図４は、ヒトＣＤ３εノックインマウスモデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＦ－００１６単独投与、抗マウスＰＤ－１抗体単独投与、及びＮＹＦ－００１６と抗マウスＰＤ－１抗体の併用投与での抗腫瘍活性を示した図である。図中のエラーバーは標準誤差（ｎ＝５）を示す。本発明に示される抗体のフォーマットを示した図。(5a) ｓｃＦｖ：抗体Ｈ鎖可変領域（ＶＨ、後述）及び抗体Ｌ鎖可変領域（ＶＬ、後述）（いずれも白）をリンカーで繋げたフォーマットである。本発明の実施例では抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ及びＣＤ３のｓｃＦｖを評価に用いた。(5b) Ｆａｂ：ＶＨ（白）と抗体Ｈ鎖定常領域(ＣＨ１：市松模様)及びＶＬ（白）と抗体Ｌ鎖定常領域(横線)からなるフォーマットである。本発明の実施例では抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ　Ｆａｂ等を評価に用いた。(5c) ｔａＦｖ：２種類のｓｃＦｖ（白と右上斜線）をリンカーでつなげたフォーマットである。本発明の実施例では抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ　ｓｃＦｖと抗ＣＤ３　ｓｃＦｖを含むｔａＦｖを評価に用いた。(5d) ｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型：ｔａＦｖのＣ末端側にヘテロダイマーを形成する変異をいれたＦｃ（左上斜線）が付加し（第１ポリペプチドともいう）、もう一つのＦｃ（黒塗り：第２ポリペプチドともいう）とヘテロに会合したフォーマットである。本発明の実施例では抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ　ｓｃＦｖと抗ＣＤ３　ｓｃＦｖを含むｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃを評価に用いた。(5e) ｔａＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型：上記ｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型にＦａｂを付加したフォーマットである。本発明の実施例では抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ　ｓｃＦｖと抗ＣＤ３　ｓｃＦｖを含むｔａＦｖ及びＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ　Ｆａｂを用いたｔａＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ等を評価に用いた。本発明に示される抗体のフォーマットを示した図。(6a) ｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型及びｔａＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型に共通である第１ポリペプチドを示す。第１ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、ヒトＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに特異的に結合するｓｃＦｖ、ＣＤ３に特異的に結合するｓｃＦｖ及びＦｃ領域（ｉ）を、その順に含んでなる。(6b) ｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型の第２ポリペプチドを示す。第２ポリペプチドは、ヒンジ領域及びＦｃ領域（ｉｉ）を含んでなる。(6c) ｔａＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型の第２ポリペプチドを示す。第２ポリペプチドは、ヒンジ領域及びＦｃ領域（ｉｉ）を含む免疫グロブリン重鎖を含んでなる。(6d) ｔａＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型の第３ポリペプチドを示す。第３ポリペプチドは、免疫グロブリン軽鎖を含んでなる。本発明に含まれる抗体のフォーマットを示した図。(７a) Ｈｙｂrｉｄ型：Ｆａｂ及びｓｃＦｖそれぞれのＣ末端側にへテロダイマーを形成する変異をいれたＦｃ（斜線及び黒塗り）が付加し、２つのＦｃが会合したフォーマットである。本発明の実施例では抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ　Ｆａｂと抗ＣＤ３　ｓｃＦｖを含むＨｙｂrｉｄ型を評価に用いた。(７b) Ｄｕａｌ型：２種類の異なるｓｃＦｖそれぞれのＣ末端側にへテロダイマーを形成する変異をいれたＦｃ（左上斜線及び黒塗り）が付加し、２つのＦｃヘテロに会合したフォーマットである。本発明の実施例では抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ　ｓｃＦｖと抗ＣＤ３　ｓｃＦｖを含むＤｕａｌ型を評価に用いた。(７c) ｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型：ｓｃＦｖとＦａｂをリンカーで繋げたＣ末端側にヘテロダイマーを形成する変異をいれたＦｃ（左上斜線）が付加し、もう１つのＦｃ（黒塗り）と会合したフォーマットである。本発明の実施例では抗ＣＤ３　ｓｃＦｖ（右上斜線）と抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ　Ｆａｂを含むｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型を評価に用いた。また、抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ　ｓｃＦｖ（右上斜線）と抗ＣＤ３　Ｆａｂを含むｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型も評価に用いた。本発明に示される抗体のフォーマットを示した図。(8a) ｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型：図５(5d)に同じ。ｔａＦｖのＣ末端側にヘテロダイマーを形成する変異をいれたＦｃ（左上斜線）が付加し、もう１つのＦｃ（黒塗り）とヘテロに会合したフォーマットである。本発明の実施例では抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ　ｓｃＦｖと抗ＣＤ３　ｓｃＦｖからなるｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型を評価に用いた。(8b) ｔａＦｖ（ｉｎｖｅｒｓｅｄ）－ヘテロダイマーＦｃ型：上記ｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型における２つのｓｃＦｖの順序を入れかえたもの。本発明に示される抗体のフォーマットを示した図。(9a) ｔａＦｖ（ｉｎｖｅｒｓｅｄ）－ヘテロダイマーＦｃ型の第１ポリペプチドを示す。第１ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、ＣＤ３に特異的に結合するｓｃＦｖ、ヒトＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに特異的に結合するｓｃＦｖ及びＦｃ領域（ｉ）をその順に含んでなる。(9b) ｔａＦｖ（ｉｎｖｅｒｓｅｄ）－ヘテロダイマーＦｃ型の第２ポリペプチドを示す。第２ポリペプチドは、ヒンジ領域及びＦｃ領域（ｉｉ）を含んでなる。ヒトＣＤ３εのアミノ酸配列。ＮＣＢＩ／ＧｅｎＰｅｐｔにアクセッション番号：ＮＰ＿０００７２４（ＮＭ＿０００７２４．１）で登録されている。ＮＹＡ－０００１に含まれるＣＤＲＨ１～３及びＣＤＲＬ１～３のアミノ酸配列（配列番号１～４及び６。５番目はＤＮＮであり図８２の配列番号５）。Ｃ３Ｅ－７０８５の重鎖ＣＤＲH１～ＣＤＲH３及び軽鎖ＣＤＲL１～ＣＤＲL３のアミノ酸配列（配列番号７～１０及び１２。１１番目はＲＤＤであり図８２の配列番号１１）。ＮＹＡ－０００１の重鎖可変領域のアミノ酸配列（配列番号１３）。ＮＹＡ－０００１の軽鎖可変領域のアミノ酸配列（配列番号１４）。ＮＹＡ－００８２の重鎖可変領域のアミノ酸配列（配列番号１５）。ＮＹＡ－００８２の軽鎖可変領域のアミノ酸配列（配列番号１６）。ＮＹＡ－１１６３全長のアミノ酸配列（配列番号１７）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－１１６３（２１－２６６）、ＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ（２６７－２９２）。ＮＹＡ－２０２３全長のアミノ酸配列（配列番号１８）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２０２３（２１－２６６）、ＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ（２６７－２９２）。ＮＹＡ－２０２７全長のアミノ酸配列（配列番号１９）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２０２７（２１－２６６）、ＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ（２６７－２９２）。ＮＹＡ－１１４３全長のアミノ酸配列（配列番号２０）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－１１４３（２１－２６６）、ＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ（２６７－２９２）。ＮＹＡ－２１４３全長のアミノ酸配列（配列番号２１）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２１４３（２１－２６６）、ＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ（２６７－２９２）。ＮＹＡ－２０３５全長のアミノ酸配列（配列番号２２）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２０３５（２１－２６６）、ＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ（２６７－２９２）。ＮＹＡ－１１４３－ＶＬ０１のアミノ酸配列（配列番号２３）。ＮＹＡ－２０４４全長のアミノ酸配列（配列番号２４）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２０４４（２１－２６６）、ＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ（２６７－２９２）。ＮＹＡ－２０４５全長のアミノ酸配列（配列番号２５）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２０４５（２１－２６６）、ＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ（２６７－２９２）。ＮＹＡ－２０４７全長のアミノ酸配列（配列番号２６）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２０４７（２１－２６６）、ＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ（２６７－２９２）。ＮＹＡ－２０４８全長のアミノ酸配列（配列番号２７）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２０４８（２１－２６６）、ＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ（２６７－２９２）ＮＹＡ－２０６０全長のアミノ酸配列（配列番号２８）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２０６０（２１－２６６）、ＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ（２６７－２９２）。ＮＹＡ－２０６１全長のアミノ酸配列（配列番号２９）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２０６１（２１ー２６６）、ＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ（２６７－２９２）。ＮＹＡ－０００１全長のアミノ酸配列（配列番号３０）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－０００１（２１－２６６）、ＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ（２６７－２９２）ＨＣ１全長のアミノ酸配列（配列番号３１）。シグナル配列（１－１９）、Ｈｉｎｇｅ（２０－２９）、ＣＨ２（３０－１３９）、ＣＨ３（１４０－２４６）。ＮＹＦ－００１６－ＨＣ２全長のアミノ酸配列（配列番号３２）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－１１４３（２１－２６６）、ｌｉｎｋｅｒ（２６７－２７１）、Ｃ３Ｅ－７０８５（２７２－５１１）、ｌｉｎｋｅｒ（５１２－５１３）、Ｈｉｎｇｅ（５１４－５２８）、ＣＨ２（５２９－６３８）、ＣＨ３（６３９－７４５）。ＮＹＦ－００１９－ＨＣ２全長のアミノ酸配列（配列番号３３）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２１４３（２１－２６６）、ｌｉｎｋｅｒ（２６７－２７１）、Ｃ３Ｅ－７０８５（２７２－５１１）、ｌｉｎｋｅｒ（５１２－５１３）、Ｈｉｎｇｅ（５１４－５２８）、ＣＨ２（５２９－６３８）、ＣＨ３（６３９－７４５）。ＮＹＦ－００２２－ＨＣ２全長のアミノ酸配列（配列番号３４）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－１１６３（２１－２６６）、ｌｉｎｋｅｒ（２６７－２７１）、Ｃ３Ｅ－７０８５（２７２－５１１）、ｌｉｎｋｅｒ（５１２－５１３）、Ｈｉｎｇｅ（５１４－５２８）、ＣＨ２（５２９－６３８）、ＣＨ３（６３９－７４５）。ＮＹＦ－００２３－ＨＣ２全長のアミノ酸配列（配列番号３５）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２０２３（２１－２６６）、ｌｉｎｋｅｒ（２６７－２７１）、Ｃ３Ｅ－７０８５（２７２－５１１）、ｌｉｎｋｅｒ（５１２－５１３）、Ｈｉｎｇｅ（５１４－５２８）、ＣＨ２（５２９－６３８）、ＣＨ３（６３９－７４５）。ＮＹＦ－００２７－ＨＣ２全長のアミノ酸配列（配列番号３６）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２０２７（２１－２６６）、ｌｉｎｋｅｒ（２６７－２７１）、Ｃ３Ｅ－７０８５（２７２－５１１）、ｌｉｎｋｅｒ（５１２－５１３）、Ｈｉｎｇｅ（５１４－５２８）、ＣＨ２（５２９－６３８）、ＣＨ３（６３９－７４５）。ＮＹＦ－００３５－ＨＣ２全長のアミノ酸配列（配列番号３７）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２０３５（２１－２６６）、ｌｉｎｋｅｒ（２６７－２７１）、Ｃ３Ｅ－７０８５（２７２－５１１）、ｌｉｎｋｅｒ（５１２－５１３）、Ｈｉｎｇｅ（５１４－５２８）、ＣＨ２（５２９－６３８）、ＣＨ３（６３９－７４５）。ＮＹＦ－００４４－ＨＣ２全長のアミノ酸配列（配列番号３８）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２０４４（２１－２６６）、ｌｉｎｋｅｒ（２６７－２７１）、Ｃ３Ｅ－７０８５（２７２－５１１）、ｌｉｎｋｅｒ（５１２－５１３）、Ｈｉｎｇｅ（５１４－５２８）、ＣＨ２（５２９－６３８）、ＣＨ３（６３９－７４５）。ＮＹＦ－００４５－ＨＣ２全長のアミノ酸配列（配列番号３９）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２０４５（２１－２６６）、ｌｉｎｋｅｒ（２６７－２７１）、Ｃ３Ｅ－７０８５（２７２－５１１）、ｌｉｎｋｅｒ（５１２－５１３）、Ｈｉｎｇｅ（５１４－５２８）、ＣＨ２（５２９－６３８）、ＣＨ３（６３９－７４５）。ＮＹＦ－００４７－ＨＣ２全長のアミノ酸配列（配列番号４０）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２０４７（２１－２６６）、ｌｉｎｋｅｒ（２６７－２７１）、Ｃ３Ｅ－７０８５（２７２－５１１）、ｌｉｎｋｅｒ（５１２－５１３）、Ｈｉｎｇｅ（５１４－５２８）、ＣＨ２（５２９－６３８）、ＣＨ３（６３９－７４５）。ＮＹＦ－００４８－ＨＣ２全長のアミノ酸配列（配列番号４１）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２０４８（２１－２６６）、ｌｉｎｋｅｒ（２６７－２７１）、Ｃ３Ｅ－７０８５（２７２－５１１）、ｌｉｎｋｅｒ（５１２－５１３）、Ｈｉｎｇｅ（５１４－５２８）、ＣＨ２（５２９－６３８）、ＣＨ３（６３９－７４５）。ＮＹＦ－００６０－ＨＣ２全長のアミノ酸配列（配列番号４２）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２０６０（２１－２６６）、ｌｉｎｋｅｒ（２６７－２７１）、Ｃ３Ｅ－７０８５（２７２－５１１）、ｌｉｎｋｅｒ（５１２－５１３）、Ｈｉｎｇｅ（５１４－５２８）、ＣＨ２（５２９－６３８）、ＣＨ３（６３９－７４５）。ＮＹＦ－００６１－ＨＣ２全長のアミノ酸配列（配列番号４３）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２０６１（２１－２６６）、ｌｉｎｋｅｒ（２６７－２７１）、Ｃ３Ｅ－７０８５（２７２－５１１）、ｌｉｎｋｅｒ（５１２－５１３）、Ｈｉｎｇｅ（５１４－５２８）、ＣＨ２（５２９－６３８）、ＣＨ３（６３９－７４５）。ＮＹＡ－０００１－Ｆａｂ－ＨＣ１－κ　ｄｅｌｅｔｅ全長のアミノ酸配列（配列番号４４）。シグナル配列（１－１９），　ＮＹＡ－０００１＿ＶＨ（２０－１３９）、ＣＨ１（１４０－２３７）、Ｈｉｎｇｅ（２３８－２５２）、ＣＨ２（２５３－３６２）、ＣＨ３（３６３－４６８）。ＮＹＡ－０００１－ＬＣ全長のアミノ酸配列（配列番号４５）。シグナル配列（１－２０）、ＮＹＡ－０００１＿ＶＬ（２１－１３１），ＣＬ（１３２－２３７）。Ｃ３Ｅ－７０３４のアミノ酸配列（配列番号４６）。Ｃ３Ｅ－７０３４（１－２６７）、ｓｃＦｖ（２－２４１）、ＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ（２４２－２６７）。Ｃ３Ｅ－７０３６のアミノ酸配列（配列番号４７）。Ｃ３Ｅ－７０３６（１－２６９）、ＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ（２４４－２６９）。Ｃ３Ｅ－７０８５のアミノ酸配列（配列番号４８）。Ｃ３Ｅ－７０８５（１－２６７）、ｓｃＦｖ（２－２４１）、ＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ（２４２－２６７）。Ｃ３Ｅ－７０８８のアミノ酸配列（配列番号４９）。Ｃ３Ｅ－７０８８（１－２６９）、ＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ（２４４－２６９）。Ｃ３Ｅ－７０９３のアミノ酸配列（配列番号５０）。Ｃ３Ｅ－７０９３（１－２６９）、ＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ（２４４－２６９）。Ｃ３Ｅ－７０７８のアミノ酸配列（配列番号５１）。Ｃ３Ｅ－７０７８（１－２６９）、ＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ（２４４－２６９）。ＮＹＦ－００１４－ＨＣ２全長のアミノ酸配列（配列番号５２）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－０００１（２１－２６６）、ｌｉｎｋｅｒ（２６７－２７１）、Ｃ３Ｅ－７０８５（２７２－５１１）、ｌｉｎｋｅｒ（５１２－５１３）、Ｈｉｎｇｅ（５１４－５２８）、ＣＨ２（５２９－６３８）、ＣＨ３（６３９－７４５）。ＮＹＦ－００８２－ＨＣ２全長のアミノ酸配列（配列番号５３）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－００８２（２１－２６６）、ｌｉｎｋｅｒ（２６７－２７１）、Ｃ３Ｅ－７０８５（２７２－５１１）、ｌｉｎｋｅｒ（５１２－５１３）、Ｈｉｎｇｅ（５１４－５２８）、ＣＨ２（５２９－６３８）、ＣＨ３（６３９－７４５）。ＮＹＦ－００８３－ＨＣ２全長のアミノ酸配列（配列番号５４）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２０６１（２１－２６６）、ｌｉｎｋｅｒ（２６７－２７１）、Ｃ３Ｅ－７０９５（２７２－５１１）、ｌｉｎｋｅｒ（５１２－５１３）、Ｈｉｎｇｅ（５１４－５２８）、ＣＨ２（５２９－６３８）、ＣＨ３（６３９－７４５）。ＮＹＺ－００８２－ＨＣ２全長のアミノ酸配列（配列番号５５）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－３０６１（２１－２７１）、ｌｉｎｋｅｒ（２７２－２７６）、Ｃ３Ｅ－７０９６（２７７－５１６）、ｌｉｎｋｅｒ（５１７－５１８）、Ｈｉｎｇｅ（５１９－５３３）、ＣＨ２（５３４－６４３）、ＣＨ３（６４４－７５０）。ＮＹＺ－００８３－ＨＣ２全長のアミノ酸配列（配列番号５６）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－３０６１（２１－２７１）、ｌｉｎｋｅｒ（２７２－２７６）、Ｃ３Ｅ－７０９７（２７７－５１６）、ｌｉｎｋｅｒ（５１７－５１８）、Ｈｉｎｇｅ（５１９－５３３）、ＣＨ２（５３４－６４３）、ＣＨ３（６４４－７５０）。ＮＹＺ－１０１０－ＨＣ２全長のアミノ酸配列（配列番号５７）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－３０６１（２１－２７１）、ｌｉｎｋｅｒ（２７２－２７６）、Ｃ３Ｅ－７０８５－ＶＨ（２７７－３９４），　ＣＨ１（３９５－４９２）Ｈｉｎｇｅ（４９３－５０７）、ＣＨ２（５０８－６１７）、ＣＨ３（６１８－７２４）。Ｃ３Ｅ－７０８５－ＬＣ全長のアミノ配列（配列番号５８）。シグナル配列（１－２０）、Ｃ３Ｅ－７０８５＿ＶＬ（２１－１２７），ＣＬ（１２８－２３３）。ＮＹＡ－３０６１全長のアミノ酸配列（配列番号５９）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－３０６１（２１ー２７１）、ＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ（２７２－２９７）。ＮＹＺ－１００７－ＨＣ２全長のアミノ酸配列（配列番号６０）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２０６１（２１－２６６）、ｌｉｎｋｅｒ（２６７－２７１）、Ｃ３Ｅ－７０８５－ＶＨ（２７２－３８９）、ＣＨ１（３９０－４８７）、Ｈｉｎｇｅ（４８８－５０２）、ＣＨ２（５０３－６１２）、ＣＨ３（６１３－７１９）。ＮＹＺ－１０１７－ＨＣ２全長のアミノ酸配列（配列番号６１）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－２０４７（２１－２６６）、ｌｉｎｋｅｒ（２６７－２７１）、Ｃ３Ｅ－７０８５－ＶＨ（２７２－３８９）　、ＣＨ１（３９０－４８７）、Ｈｉｎｇｅ（４８８－５０２）、ＣＨ２（５０３－６１２）、ＣＨ３（６１３－７１９）。Ｃ３Ｅ－７０９６全長アミノ酸配列（配列番号６２）。Ｃ３Ｅ－７０９７全長アミノ酸配列（配列番号６３）。Ｃ３Ｅ－７０９８全長アミノ酸配列（配列番号６４）。Ｃ３Ｅ－７０９９全長アミノ酸配列（配列番号６５）。ＮＹ－ＥＳＯのアミノ酸配列（配列番号６６）。ＨＬＡ－Ａ＊０２０１（ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＳＡ４７５３４．１）のトランケート体のアミノ酸配列（配列番号６７）。 β２－マイクログロブリンのアミノ酸配列（配列番号６８）。ＮＹＡ－１１４３－ＶＨ０２のアミノ酸配列（配列番号６９）。ＮＹＡ－１１４３－ＶＨ０３のアミノ酸配列（配列番号７０）。ＮＹＡ－１１５４全長のアミノ酸配列（配列番号７１）。シグナル配列（１－１９）、ＮＹＡ－１１５４（２１－２６６）、ＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ（２６７－２９２）。図７２（１）は、ヒトＴ細胞移入モデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂとＰｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ併用投与、及びＮＹＺ－１０１０とｌｅｎｖａｔｉｎｉｂとＰｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂの併用投与での抗腫瘍活性を示した図である。図中のエラーバーは標準誤差（ｎ＝５）を示す。図７２（２）はヒトＴ細胞移入モデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂとＰｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ併用投与、及びＮＹＺ－１０１０とｌｅｎｖａｔｉｎｉｂとＰｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂの併用投与でのＤａｙ２８の腫瘍体積をベースラインとした各個体のＤａｙ５２の腫瘍体積変化率を示した図である。図７３（１）は、ＢＡＬＢ／Ｃ系統ヒトＣＤ３εノックインマウスモデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、抗マウスＰＤ－１抗体単独投与、及びＮＹＺ－１０１０と抗マウスＰＤ－１抗体の併用投与での抗腫瘍活性を示した図である。図中のエラーバーは標準誤差（ｎ＝５～１０）を示す。図７３（２）は、ＢＡＬＢ／Ｃ系統ヒトＣＤ３εノックインマウスモデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、抗マウスＰＤ－１抗体単独投与、及びＮＹＺ－１０１０と抗マウスＰＤ－１抗体の併用投与での各個体の推定腫瘍体積、及び完全退縮マウスとＮａiｖｅマウスにおける、ＣＴ２６　ＮＹ－ＳＣＴ再移植後の推定腫瘍体積を示した図である。図７４（１）は、ヒトＴ細胞移入モデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ単独投与、及びＮＹＺ－１０１０とＤｕｒｖａｌｕｍａｂの併用投与での抗腫瘍活性を示した図である。図中のエラーバーは標準誤差（ｎ＝５）を示す。図７４（２）はヒトＴ細胞移入モデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ単独投与、及びＮＹＺ－１０１０とＤｕｒｖａｌｕｍａｂの併用投与でのＤａｙ２４の腫瘍体積をベースラインとした各個体のＤａｙ４９の腫瘍体積変化率を示した図である。図７５（１）は、ＢＡＬＢ／Ｃ系統ヒトＣＤ３εノックインマウスモデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体単独投与、及びＮＹＺ－１０１０と抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体の併用投与での抗腫瘍活性を示した図である。図中のエラーバーは標準誤差（ｎ＝５～１０）を示す。図７５（２）は、ＢＡＬＢ／Ｃ系統ヒトＣＤ３εノックインマウスモデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、抗マウスＣＴＬＡ－４抗体単独投与、及びＮＹＺ－１０１０と抗マウスＣＴＬＡ－４抗体の併用投与での各個体の推定腫瘍体積、及び完全退縮マウスとＮａiｖｅマウスにおける、ＣＴ２６　Ｍｏｃｋ再移植後の推定腫瘍体積を示した図である。図７６（１）は、ＢＡＬＢ／Ｃ系統ヒトＣＤ３εノックインマウスモデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、抗マウスＣＴＬＡ－４抗体単独投与、及びＮＹＺ－１０１０と抗マウスＣＴＬＡ－４抗体の併用投与での抗腫瘍活性を示した図である。図中のエラーバーは標準誤差（ｎ＝５～１０）を示す。図７６（２）は、ＢＡＬＢ／Ｃ系統ヒトＣＤ３εノックインマウスモデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、抗マウスＣＴＬＡ－４抗体単独投与、及びＮＹＺ－１０１０と抗マウスＣＴＬＡ－４抗体の併用投与での各個体の推定腫瘍体積、及び完全退縮マウスとＮａiｖｅマウスにおける、ＣＴ２６　ＮＹ－ＳＣＴ再移植後の推定腫瘍体積を示した図である。図７７（１）は、ＢＡＬＢ／Ｃ系統ヒトＣＤ３εノックインマウスモデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、抗マウスＴＩＧＩＴ抗体単独投与、及びＮＹＺ－１０１０と抗マウスＴＩＧＩＴ抗体の併用投与での抗腫瘍活性を示した図である。図中のエラーバーは標準誤差（ｎ＝５～１０）を示す。図７７（２）は、ＢＡＬＢ／Ｃ系統ヒトＣＤ３εノックインマウスモデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、抗マウスＴＩＧＩＴ抗体単独投与、及びＮＹＺ－１０１０と抗マウスＴＩＧＩＴ抗体の併用投与での各個体の推定腫瘍体積、及び完全退縮マウスとＮａiｖｅマウスにおける、ＣＴ２６　ＮＹ－ＳＣＴ再移植後の推定腫瘍体積を示した図である。図７８は、ヒトＴ細胞移入モデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ単独投与、及びＮＹＺ－１０１０とＣａｒｂｏｐｌａｔｉｎの併用投与での抗腫瘍活性を示した図である。図中のエラーバーは標準誤差（ｎ＝５）を示す。図７９（１）は、ヒトＴ細胞移入モデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、ｓａｃｉｔｕｚｕｍａｂ　ｇｏｖｉｔｅｃａｎ－ｈｚｉy単独投与、及びＮＹＺ－１０１０とｓａｃｉｔｕｚｕｍａｂ　ｇｏｖｉｔｅｃａｎ－ｈｚｉyの併用投与での抗腫瘍活性を示した図である。図中のエラーバーは標準誤差（ｎ＝５）を示す。図７９（２）はヒトＴ細胞移入モデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、ｓａｃｉｔｕｚｕｍａｂ　ｇｏｖｉｔｅｃａｎ－ｈｚｉy単独投与、及びＮＹＺ－１０１０とｓａｃｉｔｕｚｕｍａｂ　ｇｏｖｉｔｅｃａｎ－ｈｚｉyの併用投与でのＤａｙ６の腫瘍体積をベースラインとした各個体のＤａｙ２１の腫瘍体積変化率を示した図である。図８０（１）は、ヒトＴ細胞移入モデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ単独投与、及びＮＹＺ－１０１０とＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎの併用投与での抗腫瘍活性を示した図である。図中のエラーバーは標準誤差（ｎ＝５）を示す。図８０（２）はヒトＴ細胞移入モデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ単独投与、及びＮＹＺ－１０１０とＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎの併用投与でのＤａｙ４０の腫瘍体積をベースラインとした各個体のＤａｙ５５の腫瘍体積変化率を示した図である。図８１（１）は、ヒトＴ細胞移入モデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ単独投与、及びＮＹＺ－１０１０とＤｅｃｉｔａｂｉｎｅの併用投与での抗腫瘍活性を示した図である。図中のエラーバーは標準誤差（ｎ＝５）を示す。図８１（２）はヒトＴ細胞移入モデルにおける、Ｆｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子、ＮＹＺ－１０１０単独投与、Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ単独投与、及びＮＹＺ－１０１０とＤｅｃｉｔａｂｉｎｅの併用投与でのＤａｙ７の腫瘍体積をベースラインとした各個体のＤａｙ３２の腫瘍体積変化率を示した図である。２０２２年３月１６日出願の特願２０２２－０４１２５３の配列表

　以下、本発明を詳細に説明する。
１．定義
　本発明において、「遺伝子」とは、蛋白質のアミノ酸をコードする塩基配列が含まれるヌクレオチド鎖又はその相補鎖を意味し、例えば、蛋白質のアミノ酸をコードする塩基配列が含まれるヌクレオチド鎖又はその相補鎖であるポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ｃＲＮＡ等は「遺伝子」の意味に含まれる。かかる遺伝子は一本鎖、二本鎖又は三本鎖以上のヌクレオチドであり、ＤＮＡ鎖とＲＮＡ鎖の会合体、一本のヌクレオチド鎖上にリボヌクレオチド（ＲＮＡ）とデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）が混在するもの及びそのようなヌクレオチド鎖を含む二本鎖又は三本鎖以上のヌクレオチドも「遺伝子」の意味に含まれる。本発明において塩基配列とヌクレオチド配列は同義である。

　本発明において、「ポリヌクレオチド」、「ヌクレオチド鎖」、「核酸」及び「核酸分子」は同義であり、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、プローブ、オリゴヌクレオチド、プライマー等も「ポリヌクレオチド」の意味に含まれる。かかるポリヌクレオチドは一本鎖、二本鎖又は三本以上の鎖からなるポリヌクレオチドであり、ＤＮＡ鎖とＲＮＡ鎖の会合体、一本のポリヌクレオチド鎖上にリボヌクレオチド（ＲＮＡ）とデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）が混在するもの及びそのようなポリヌクレオチド鎖を含む二本鎖又は三本以上の鎖の会合体も「ポリヌクレオチド」の意味に含まれる。

　本発明において、「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「蛋白質」は同義である。

　本発明において、「抗原」を「免疫原」の意味に用いることがある。

　本発明において、「細胞」には、動物個体に由来する各種細胞、継代培養細胞、初代培養細胞、細胞株、組換え細胞及び微生物等も含まれる。

　本発明において、「抗体」は免疫グロブリンと同義である。ただし、本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体という場合の「抗体」は、定常領域と可変領域とを有する免疫グロブリンの意味で用いる。抗体は、天然のものであるか、又は、部分的若しくは完全合成により製造された免疫グロブリンであるかは特に限定されない。本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体は後述の「分子」に含まれる。

　本発明において、「ＮＹ－ＥＳＯペプチド」とは、ＮＹ－ＥＳＯ－１とＬＡＧＥ－１の１５７番目から１６５番目の９アミノ酸からなるペプチド（ＳＬＬＭＷＩＴＱＣ：配列番号１）を意味する。

　本発明において、「ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ」とは、ＮＹ－ＥＳＯペプチド及びＨｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ　Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ　Ａｎｔｉｇｅｎ－Ａ２（ＨＬＡ－Ａ２）の複合体を意味し、「ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ」とも表記される。

　本発明において、「抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ抗体」とは、ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯに結合する抗体、言い換えればＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯを認識する抗体を意味する。同様に、「抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ　ｓｃＦｖ」とは、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合する、言い換えればＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯを認識するｓｃＦｖを意味する。「抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ抗体」及び「抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ　ｓｃＦｖ」は、それぞれ「抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体」及び「抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ　ｓｃＦｖ」とも表記される。

　基本的な４鎖抗体の構造は、２つの同一な軽鎖（Ｌ鎖）、及び、２つの同一な重鎖（Ｈ鎖）から構成される。軽鎖は１つの共有ジスルフィド結合により重鎖に結合する。２つの重鎖は、重鎖のアイソタイプに応じて１つ又は複数のジスルフィド結合により互いに結合している。それぞれの軽鎖、重鎖は規則的な間隔を持つ鎖内ジスルフィド結合を持つ。重鎖と軽鎖には、アミノ酸配列が非常に高い類似性を示す定常領域とアミノ酸配列の類似性が低い可変領域とが存在する。軽鎖は、定常領域（ＣＬ）が続く可変領域（ＶＬ）をアミノ末端に有する。重鎖は３つの定常領域（ＣＨ１／ＣＨ２／ＣＨ３）が続く可変領域（ＶＨ）をアミノ末端に有する。ＶＬとＶＨは対となり、ＣＬは重鎖の第一定常領域（ＣＨ１）と並んでいる。ＶＬとＶＨは対となって、単一の抗原結合部位を形成する。

　本発明の抗体の定常領域としては、特に限定されるものではないが、ヒトの疾患を治療又は予防するための本発明の抗体としては、好適にはヒト抗体のものが使用される。ヒト抗体の重鎖定常領域としては、例えば、Ｃγ１、Ｃγ２、Ｃγ３、Ｃγ４、Ｃμ、Ｃδ、Ｃα１、Ｃα２、Ｃε等を挙げることができる。ヒト抗体の軽鎖定常領域としては、例えば、Ｃκ、Ｃλ等を挙げることができる。

　Ｆａｂは、重鎖のＶＨとそれに続くＣＨ１、及び、軽鎖のＶＬとそれに続くＣＬからなる。ＶＨとＶＬは、相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。

　Ｆｃ（Ｆｃ領域ともいう）は、重鎖の定常領域のカルボキシル末端領域であって、ＣＨ２とＣＨ３を含み、二量体である。本発明のＦｃは、天然の配列のＦｃであっても、天然の配列に変異がなされた変異型のＦｃ（「変異型Ｆｃ」という）であってもよく、本発明の多重特異性分子及び二重特異性分子において、好適なＦｃ領域は変異型Ｆｃであり、より好適にはヘテロ２量体を形成し得る１組のＦｃである。１組のＦｃとしては、後述の、第１ポリペプチドに含まれるＦｃ（ｉ）及び第２ポリペプチドに含まれるＦｃ（ｉｉ）の組合せをあげることができるが、１組のＦｃが会合（ヘテロ２量体形成）することができれば、それらに限定されるものではない。

　変異型Ｆｃとしては、ＷＯ２０１３／０６３７０２に開示される、向上した安定性を有するヘテロ多量体に含まれる改変Ｆｃ領域（ヘテロ二量体Ｆｃ領域を含む）、ＷＯ１９９６／２７０１１に開示される、異種多量体に含まれる、「突起」及び「空隙」を有するＩｇＧ抗体から誘導されるイムノグロブリンのＣＨ３領域を含むＦｃ、ＷＯ２００９／０８９００４に開示される、１以上のアミノ酸残基を荷電アミノ酸に置換することで静電的に有利であるヘテロ二量体に含まれるＣＨ３ドメインを含むＦｃ、ＷＯ２０１４／１１０６０１に開示される、立体構造変異及び／又はｐＩ（等電点）変異を用いた異種二量体に含まれる異種二量体Ｆｃ領域、ＷＯ２０１０／１５１７９２に開示される、プロテインＡへの結合を無くすか又は減少させる改変を含むＣＨ３ドメインを含む、ヘテロ二量体のＦｃ等が例示されるが、これらに限定されるものではない。

　可変領域は、超可変領域（ＨＶＲ：ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ　ｒｅｇｉｏｎ）と称される極度の可変性を有する領域と、その領域により分離されたフレームワーク領域（ＦＲ：Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ　ｒｅｇｉｏｎ）と呼ばれる比較的不変の領域からなる。天然の重鎖と軽鎖の可変領域は、３つの超可変領域により接続される４つのＦＲを含み、各鎖の超可変領域はＦＲにより他の鎖の超可変領域とともに極近傍に保持され、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している。

　抗体分子の重鎖及び軽鎖にはそれぞれ３箇所の相補性決定領域（ＣＤＲ：Ｃｏｍｐｌｅｍｅｔａｒｉｔｙ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ　ｒｅｇｉｏｎ）があることが知られている。相補性決定領域は、超可変領域とも呼ばれ、抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域内にあって、一次構造の変異性が特に高い部位であり、重鎖及び軽鎖のポリペプチド鎖の一次構造上において、通常、それぞれ３ヶ所に分離している。本発明においては、抗体の相補性決定領域について、重鎖の相補性決定領域を重鎖アミノ酸配列のアミノ末端側からＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３と表記し、軽鎖の相補性決定領域を軽鎖アミノ酸配列のアミノ末端側からＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３と表記する。これらの部位は立体構造の上で相互に近接し、結合する抗原に対する特異性を決定している。

　本発明において、ＣＤＲの位置と長さは、ＩＭＧＴの定義（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　２７　（２００３）　５５－７７）により決定した。

　ＦＲは、ＣＤＲ残基以外の可変領域である。可変領域は、一般にＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４の４つのＦＲを持つ。

　重鎖並びに軽鎖に含まれるＣＤＲとＦＲは、アミノ末端からカルボキシル末端に向かって、ＦＲＨ１－ＣＤＲＨ１－ＦＲＨ２－ＣＤＲＨ２－ＦＲＨ３－ＣＤＲＨ３－ＦＲＨ４、並びに、ＦＲＬ１－ＣＤＲＬ１－ＦＲＬ２－ＣＤＲＬ２－ＦＲＬ３－ＣＤＲＬ３－ＦＲＬ４、の順にそれぞれ配置される。

　ＣＤＲとＦＲの位置は、当技術分野で周知の様々な定義、例えば、ＩＭＧＴ以外にも、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、ｃｏｎｔａｃｔ等の定義により決定することもできる。

　本発明において、「抗体の抗原結合断片」とは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域から構成される、抗原との結合活性を有する抗体の部分断片を意味する。「抗体の抗原結合断片」としては、例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、ｓｉｎｇｌｅ－ｄｏｍａｉｎ　ａｎｔｉｂｏｄｙ（ｓｄＡｂ）等の抗原結合断片を挙げることができるが、それらに限定されるものではない。かかる抗体の抗原結合断片は、抗体蛋白質の全長分子をパパイン、ペプシン等の酵素で処理することによって得られたものに加え、組換え遺伝子を用いて適当な宿主細胞において産生された組換え蛋白質であってもよい。本発明において、「抗体の結合断片」は「抗体の抗原結合断片」と同義である。

　本発明において、抗体が結合する「部位」、すなわち抗体が認識する「部位」とは、抗体が結合又は認識する抗原上の部分ペプチド又は部分高次構造を意味する。本発明においては、かかる部位のことをエピトープ、抗体の結合部位とも呼ぶ。本発明において、「変異抗体」とは、元の抗体が有するアミノ酸配列においてアミノ酸が置換、欠失、付加（付加には挿入が含まれる）（以下、「変異」と総称する）してなるアミノ酸配列を有し、且つ本発明のＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合するポリペプチドを意味する。かかる変異抗体における変異アミノ酸の数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、２５、３０、４０又は５０個である。かかる変異抗体も本発明の「抗体」に包含される。

　本発明において、「１又は数個」における「数個」とは、２～１０個を指す。

　本発明において、「多重特異性分子」とは、複数の互いに異なるエピトープ、及び／又は、２つ以上の分子上の互いに異なるエピトープに結合することが可能な２つ又はそれ以上の部分を含む分子であれば特に限定されず、好適には、かかる部分のうち２つ又はそれ以上がそれぞれ抗体又はその抗原結合断片である「多重特異的抗体」であるか又は「多重特異的抗体」を含む分子である。多重特異的抗体には、１種又は２種以上の重鎖可変領域（ＶＨ）及び/又は軽鎖可変領域（ＶＬ）が含まれてよく、異なる２種類以上の重鎖及び軽鎖を有する完全長抗体すなわちＩｇＧ型多重特異的抗体であってもよく、２種類以上のＶＬ及びＶＨを有する抗原結合断片からなる抗体関連分子、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｓｄＡｂ等を組み合せてなるか又はそれらから派生してなる分子（ｔａｎｄｅｍ　ｓｃＦｖ、ダイアボディ、一本鎖ダイアボディ、トリアボディ等）であってもよいが、それらに限定されない。多重特異的抗体には、免疫グロブリン骨格を有さない部分が含まれていてもよい。

　本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体又は該抗体の抗原結合断片、あるいは、本発明の分子が奏する活性・性質としては、例えば、生物学的活性、物理化学的性質（物性ともいう）等を挙げることができ、具体的には、細胞傷害活性、ＡＤＣＣ活性、抗腫瘍活性（いずれも後述）等の各種生物活性、抗原やエピトープに対する結合活性、製造や保存時における安定性、熱安定性等の物性をあげることができる。

　本発明において、「ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする」とは、５×ＳＳＣを含む溶液中で６５℃にてハイブリダイゼーションを行い、ついで２×ＳＳＣ－０．１％ＳＤＳを含む水溶液中で６５℃にて２０分間、０．５×ＳＳＣ－０．１％ＳＤＳを含む水溶液中で６５℃にて２０分間、並びに、０．２×ＳＳＣ－０．１％ＳＤＳを含む水溶液中で６５℃にて２０分間、それぞれ洗浄する条件又はそれと同等の条件でハイブリダイズすることを意味する。ＳＳＣとは１５０ｍＭＮａＣｌ－１５ｍＭクエン酸ナトリウムの水溶液であり、ｎ×ＳＳＣはｎ倍濃度のＳＳＣを意味する。

　本発明において「細胞傷害」とは、何らかの形で、細胞に病理的な変化をもたらすことを指し、直接的な外傷にとどまらず、ＤＮＡの切断や塩基の二量体の形成、染色体の切断、細胞分裂装置の損傷、各種酵素活性の低下などあらゆる細胞の構造や機能上の損傷を意味する。本発明において「細胞傷害活性」とは上記細胞傷害を引き起こすことを意味する。

　本発明において「抗体依存性細胞傷害活性」とは、「ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ（ＡＤＣＣ）活性」を指し、ＮＫ細胞が抗体を介して腫瘍細胞等の標的細胞を傷害する作用活性を意味する。

　本発明において「Ｔ細胞リダイレクションによる細胞傷害活性」とは抗腫瘍抗原抗体と抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体とを含む多重特異的な分子を介して上記細胞傷害を引き起こすことを意味する。すなわち抗腫瘍抗原抗体が標的腫瘍細胞と結合し、抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体がＴ細胞に結合することにより標的腫瘍細胞とＴ細胞の距離を近づけ、Ｔ細胞活性化を介して細胞傷害を誘導することを意味する。該分子は、医薬組成物に含めることができる。

２．抗原
２－１．ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗原　
　本発明において、「ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ」は、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ蛋白質と同じ意味で用いられる。

　ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯは、ＨＬＡ－Ａ２、β２－Ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ、ＮＹ－ＥＳＯペプチドの三者複合体である。ＨＬＡ－Ａ２はＨＬＡのアレルの一種であり、Ｃａｕｃａｓｉａｎで最も頻度の高いアレルとして知られる。ＨＬＡは、細胞の小胞体内でβ２－ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎと自己蛋白のペプチド断片の三者複合体を形成して細胞外に提示し、Ｔ細胞のＴＣＲ（Ｔ　Ｃｅｌｌ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に認識を受ける。ＮＹ－ＥＳＯペプチド（ＳＬＬＭＷＩＴＱＣ：配列番号６６）は、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＬＡＧＥ－１の１５７番目から１６５番目の９アミノ酸からなるペプチドであり、ＨＬＡ－Ａ２に提示されることが報告されている。

２－２．ＣＤ３抗原
　本発明において、「ＣＤ３」は、ＣＤ３蛋白質と同じ意味で用いられている。ＣＤ３は、多分子Ｔ細胞レセプター複合体の一部分としてＴ細胞上に発現され、γ鎖、δ鎖、ε鎖、ζ鎖、η鎖の５種類のポリペプチド（分子量は順に２５０００－２８０００、２１０００、２００００、１６０００、２２０００）の複合体である。ＣＤ３複合体としては、γ、δ、ε、ζ、η鎖が挙げられる。これらはサブユニットとも称される。抗ＣＤ３抗体がＴ細胞に結合することにより、Ｔ細胞活性化を介して細胞傷害を誘導する。多くの抗ＣＤ３抗体は、ＣＤ３εに結合する。ヒトＣＤ３εをコードするｃＤＮＡのヌクレオチド配列は、ＮＣＢＩ／ＧｅｎＢａｎｋにアクセッション番号：ＮＭ＿０００７３３（ＮＭ＿０００７３３．３）で、ヒトＣＤ３εのアミノ酸配列はＮＣＢＩ／ＧｅｎＰｅｐｔにアクセッション番号：ＮＰ＿０００７２４（ＮＭ＿０００７２４．１）で、それぞれ登録されている。カニクイザルＣＤ３をコードするｃＤＮＡのヌクレオチド配列は、ＧｅｎＢａｎｋにアクセッション番号：ＮＭ＿００１２８３６１５．１で登録されている。ヒトＣＤ３εのアミノ酸配列は図１０に記載されている。

２－３．抗原の調製
　本発明で用いる上述の抗原蛋白質；ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ、ＣＤ３（以下、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ、ＣＤ３をまとめて、該抗原蛋白質とも記す）は、動物組織（体液を含む）、該組織由来の細胞若しくは該細胞培養物からの精製及び単離、遺伝子組換え、インビトロ翻訳、化学合成等により調製することができる。該抗原蛋白質のｃＤＮＡは、例えば、該抗原蛋白質のｍＲＮＡを発現している臓器のｃＤＮＡライブラリーを鋳型として、該抗原蛋白質のｃＤＮＡを特異的に増幅するプライマーを用いてポリメラーゼ連鎖反応（以下「ＰＣＲ」という）（Ｓａｉｋｉ，Ｒ．　Ｋ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８）２３９，４８７－４９）を行う、いわゆるＰＣＲ法により取得することができる。ヒト又はラットに発現している該抗原蛋白質をコードするヌクレオチド配列と相補的なヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズし、且つ、該抗原蛋白質と同等の生物活性を有する蛋白質をコードするポリヌクレオチドも、該抗原蛋白質のｃＤＮＡに含まれる。さらに、ヒト又はラットに発現している該抗原蛋白質遺伝子座から転写されるスプライシングバリアント又はこれにストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチドであって、且つ、該抗原蛋白質と同等の生物活性を有する蛋白質をコードするポリヌクレオチドも、該抗原蛋白質のｃＤＮＡに含まれる。ヒト又はラットの該抗原蛋白質のアミノ酸配列、又はこれらの配列からシグナル配列が除かれたアミノ酸配列において、１乃至数個のアミノ酸が、置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列からなり、該抗原蛋白質と同等の生物活性を有する蛋白質をコードするヌクレオチド配列も、該抗原蛋白質遺伝子のヌクレオチド配列に含まれる。ヒト又はラットの該抗原蛋白質の遺伝子座から転写されるスプライシングバリアントにコードされるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において、１又は数個のアミノ酸が、置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列からなり、且つ、該抗原蛋白質と同等の生物活性を有する蛋白質も、該抗原蛋白質に含まれる。

２－４　抗原蛋白質への結合特異性
　本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体及びその抗原結合断片等は、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯを認識する。すなわち、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗原に結合する。ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯは、マウス、ラット、カニクイサル等の非ヒト動物における存在は知られていない。本発明の多重特異的抗体に含まれる抗ＣＤ３抗体及びその結合断片等は、ＣＤ３抗原を認識、すなわち、結合する。かかる抗ＣＤ３抗体等は、好適には、ヒトＣＤ３、サルＣＤ３等に結合し、より好適には、ヒトＣＤ３及びカニクイザルＣＤ３に結合する。一方、かかる好適な抗ＣＤ３抗体は、ラット及び／又はマウスのＣＤ３には結合しない。

　本発明において「認識」、すなわち「結合」とは、非特異的な吸着ではない結合を意味する。認識しているか否か、すなわち、結合しているか否の判定基準としては、例えば、解離定数（Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　Ｃｏｎｓｔａｎｔ：以下、「ＫＤという」）を挙げることができる。本発明の好適な抗体等のＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ又はＣＤ３に対するＫＤ値は、１×１０^－５Ｍ以下、５×１０^－６Ｍ以下、２×１０^－６Ｍ以下、１×１０^－６Ｍ以下であり、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに対する好適なＫＤ値は、５×１０^－７Ｍ以下、２×１０^－７Ｍ以下、１×１０^－７Ｍ以下、５×１０^－８Ｍ以下、２×１０^－８Ｍ以下、１×１０^－８Ｍ以下、５×１０^－９Ｍ以下、又は２×１０^－９Ｍ以下であり、より好適には１×１０^－９Ｍ以下である。優れた抗原結合活性を有する本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ　ｓｃＦｖとして、ＮＹＡ－１１４３、ＮＹＡ－２０２３、ＮＹＡ－２１４３、ＮＹＡ－２０４４、ＮＹＡ－２０４５、ＮＹＡ－２０６０、ＮＹＡ－２０６１、ＮＹＡ－３０６１を例示することができ、ＮＹＡ－１１４３、ＮＹＡ－２０４４、ＮＹＡ－２０４５、ＮＹＡ－２１４３及びＮＹＡ－１１５４等のＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに対するＫＤ値は１×１０^－９Ｍ以下である。本発明における抗原と抗体の結合は、ＳＰＲ法、ＢＬＩ法等の生体分子間相互作用解析システム、あるいはＥＬＩＳＡ法、ＲＩＡ法等により測定又は判定することができる（ＷＯ２０２１／２００８５７参照）。本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体等のうち、優れた抗原結合特異性を有するものとして、抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ　ｓｃＦｖであるＮＹＡ－０００１、ＮＹＡ－１１４３、ＮＹＡ－１１６３、ＮＹＡ－２０２３、ＮＹＡ－２０２７、ＮＹＡ－２０３５、ＮＹＡ－２０４４、ＮＹＡ－２０４５、ＮＹＡ－２０４７、ＮＹＡ－２０４８、ＮＹＡ－２０６０、ＮＹＡ－２０６１、ＮＹＡ－２１４３及びＮＹＡ－３０６１を例示することができる。

３．ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに特異的に結合する抗体又はその結合断片
３－１　抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ又はその結合断片
　本発明は、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯを認識し結合する抗体又はその結合断片を提供する。前述の通り、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯは、ＨＬＡ－Ａ２と９ｍｅｒのＮＹ－ＥＳＯペプチド（ＳＬＬＭＷＩＴＱＣ：配列番号６６）を含む複合体である。ＮＹ－ＥＳＯペプチドは、細胞内タンパク質でありＣａｎｃｅｒ－Ｔｅｓｔｉｓ抗原であるＮＹ－ＥＳＯ－１又はＬＡＧＥ－１由来のペプチドである。ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯは、がん細胞表面に提示される。本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体及び該抗体の抗原結合断片（以下、本発明の抗体等とも記す）は、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体のいずれであってもよい。本発明のモノクローナル抗体のアイソタイプは、特に限定されるものではなく、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４等のＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２等のＩｇＡ、ＩｇＤ、Ｉｇ等をあげることができる。モノクローナル抗体のアイソタイプ及びサブクラスは、例えば、オクテロニー法、ＥＬＩＳＡ法、ＲＩＡ法等で決定することができる。本発明のモノクローナル抗体としては、非ヒト動物由来の抗体（非ヒト動物抗体）、ヒト抗体、キメラ化抗体（「キメラ抗体」ともいう）、ヒト化抗体などを挙げることができ、好ましくはヒト抗体を用いることができる。本発明の抗体の範囲には、抗体の変異体（後述の「変異抗体」）も含まれ、例えば、ヒト抗体の範囲には、ヒト変異抗体も含まれる。非ヒト動物抗体としては、哺乳類、鳥類等の脊椎動物に由来する抗体などを挙げることができる。哺乳類由来の抗体としては、マウス抗体、ラット抗体などのげっ歯類由来の抗体などを挙げることができる。鳥類由来の抗体としては、ニワトリ抗体等を挙げることができる。キメラ化抗体としては、非ヒト動物抗体由来の可変領域とヒト抗体（ヒト免疫グロブリン）定常領域とを結合してなる抗体などを挙げることができるが、それらに限定されるものではない。ヒト化抗体としては、非ヒト動物抗体の可変領域中のＣＤＲをヒト抗体（ヒト免疫グロブリンの可変領域）に移植したもの、ＣＤＲに加え非ヒト動物抗体のフレームワーク領域の配列も一部ヒト抗体に移植したもの、それらのいずれかの非ヒト動物抗体由来の１つ又は２つ以上のアミノ酸をヒト型のアミノ酸で置換したものなどを挙げることができるが、それらに限定されるものではない。

　抗体は、公知の種々の方法で作製することができる。公知の方法として、ハイブリドーマを用いる方法や細胞免疫法等により作製し、遺伝子組換えの手法により作製することができる。また、ヒト抗体ライブラリーより選別したファージディスプレイ由来のヒト抗体を取得する方法も知られている。例えば、ヒト抗体の可変領域をｓｃＦｖとしてファージ表面に発現させて、抗原に結合するファージを選択するファージディスプレイ法を用いることができる。抗原に結合することで選択されたファージの遺伝子を解析することによって、抗原に結合するヒト抗体の可変領域をコードするＤＮＡ配列を決定することができる。抗原に結合するｓｃＦｖのＤＮＡ配列が明らかになれば、当該配列を有する発現ベクターを作製し、適当な宿主に導入して発現させることによりヒト抗体を取得することができる（ＷＯ９２／０１０４７，ＷＯ９２／２０７９１，ＷＯ９３／０６２１３，ＷＯ９３／１１２３６，ＷＯ９３／１９１７２，ＷＯ９５／０１４３８，ＷＯ９５／１５３８８、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ（１９９４）１２，４３３－４５５）。このようにして得られた高活性を有する抗体をリード抗体として用い、該リード抗体をコードする遺伝子を変異させて、より高活性の変異体（後述の「変異抗体」）を作製することもできる。

　本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体又はその抗原結合断片の重鎖に含まれるＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３としては、好適には、配列番号１で表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１、配列番号２で表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２、並びに、列番号３で表されるアミノ酸配列、若しくは、配列番号３で表されるアミノ酸配列において６番目のアミノ酸がＮ（Ａｓｎ）であるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３の組合せをあげることができる。より好適には、配列番号１３で表されるアミノ酸配列からなるＮＹＡ－０００１重鎖可変領域、配列番号１５で表されるアミノ酸配列からなるＮＹＡ－００８２重鎖可変領域、配列番号１８で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０からなるＮＹＡ－２０２３重鎖可変領域、配列番号１９で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０からなるＮＹＡ－２０２７重鎖可変領域、配列番号２０で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０からなるＮＹＡ－１１４３重鎖可変領域、配列番号１７で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０からなるＮＹＡ－１１６３重鎖可変領域、配列番号１８で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０からなるＮＹＡ－２０２３重鎖可変領域、配列番号１９で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０からなるＮＹＡ－２０２７重鎖可変領域、配列番号２２で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０からなるＮＹＡ－２０３５重鎖可変領域、配列番号２４で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０からなるＮＹＡ－２０４４重鎖可変領域、配列番号２５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０からなるＮＹＡ－２０４５重鎖可変領域、配列番号２６で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０からなるＮＹＡ－２０４７重鎖可変領域、配列番号２７で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０からなるＮＹＡ－２０４８重鎖可変領域、配列番号２８で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０からなるＮＹＡ－２０６０重鎖可変領域、配列番号５３で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０からなるＮＹＡ－２０６１重鎖可変領域、又は、配列番号２１で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０からなるＮＹＡ－２１４３重鎖可変領域に含まれるＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３の組合せをあげることができる。さらに、配列番号５５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０からなるＮＹＡ－３０６１重鎖可変領域に含まれるＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３の組合せ、及び、配列番号７１で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０からなるＮＹＡ－１１５４重鎖可変領域に含まれるＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３の組合せをあげることができる。

　本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体又はその抗原結合断片の軽鎖に含まれるＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３としては、好適には、配列番号４で表されるアミノ酸配列、若しくは、配列番号４で表されるアミノ酸配列において７番目のアミノ酸がＷ（Ｔｒｐ）及び／若しくは８番目のアミノ酸がＫ（Ｌｙｓ）であるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１、配列番号５で表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２、並びに、配列番号６で表されるアミノ酸配列、若しくは、配列番号６で表されるアミノ酸配列において２番目のアミノ酸がＡ（Ａｌａ）若しくはＳ（Ｓｅｒ）であるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３の組合せをあげることができる。

　より好適には、配列番号１４で表されるアミノ酸配列からなるＮＹＡ－０００１軽鎖可変領域、配列番号１６で表されるアミノ酸配列からなるＮＹＡ－００８２軽鎖可変領域、配列番号２０で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１５６～２６６からなるＮＹＡ－１１４３軽鎖可変領域、配列番号２６で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１５６～２６６からなるＮＹＡ－１１６３軽鎖可変領域、配列番号１８で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１５６～２６６からなるＮＹＡ－２０２３軽鎖可変領域、配列番号１９で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１５６～２６６からなるＮＹＡ－２０２７軽鎖可変領域、配列番号２２で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１５６～２６６からなるＮＹＡ－２０３５軽鎖可変領域、配列番号２４で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１５６～２６６からなるＮＹＡ－２０４４軽鎖可変領域、配列番号２５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１５６～２６６からなるＮＹＡ－２０４５軽鎖可変領域、配列番号２６で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１５６～２６６からなるＮＹＡ－２０４７軽鎖可変領域、配列番号２７で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１５６～２６６からなるＮＹＡ－２０４８軽鎖可変領域、配列番号２８で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１５６～２６６からなるＮＹＡ－２０６０軽鎖可変領域、配列番号２９で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１５６～２６６からなるＮＹＡ－２０６１軽鎖可変領域、又は、配列番号２１で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１５６～２６６からなるＮＹＡ－２１４３軽鎖可変領域に含まれるＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３の組合せをあげることができる。　さらに、配列番号５５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１６１～２７１からなるＮＹＡ－３０６１軽鎖可変領域に含まれるＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３の組合せ、及び、配列番号７１で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１５６～２６６からなるＮＹＡ－１１５４軽鎖可変領域に含まれるＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３の組合せをあげることができる。

　本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体又はその抗原結合断片の重鎖に含まれるＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３及び軽鎖に含まれるＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３としては、好適には、配列番号１で表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１、配列番号２で表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２、配列番号３で表されるアミノ酸配列、若しくは、配列番号３で表されるアミノ酸配列において６番目のアミノ酸がＮ（Ａｓｎ）であるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、配列番号４で表されるアミノ酸配列、若しくは、配列番号４で表されるアミノ酸配列において７番目のアミノ酸がＷ（Ｔｒｐ）及び／若しくは８番目のアミノ酸がＫ（Ｌｙｓ）であるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１、ＤＮＮ（図１１の上から５番目の配列：図８２の配列番号５）で表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２、並びに、配列番号６で表されるアミノ酸配列、若しくは、配列番号６で表されるアミノ酸配列において２番目のアミノ酸がＡ（Ａｌａ）若しくはＳ（Ｓｅｒ）であるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３の組合せをあげることができる。より好適には、配列番号１３及び１４でそれぞれ表されるアミノ酸配列からなるＮＹＡ－０００１重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、配列番号２０で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０及び１５６～２６６からなるＮＹＡ－１１４３重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、配列番号１７で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０及び１５６～２６６からなるＮＹＡ－１１６３重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、配列番号１８で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０及び１５６～２６６からなるＮＹＡ－２０２３重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、配列番号１９で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０及び１５６～２６６からなるＮＹＡ－２０２７重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、配列番号２２で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０及び１５６～２６６からなるＮＹＡ－２０３５重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、配列番号２４で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０及び１５６～２６６からなるＮＹＡ－２０４４重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、配列番号２５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０及び１５６～２６６からなるＮＹＡ－２０４５重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、配列番号２６で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０及び１５６～２６６からなるＮＹＡ－２０４７重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、配列番号２７で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０及び１５６～２６６からなるＮＹＡ－２０４８重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、配列番号２８で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０及び１５６～２６６からなるＮＹＡ－２０６０重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、配列番号２９で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０及び１５６～２６６からなるＮＹＡ－２０６１重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、又は、配列番号２１で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０及び１５６～２６６からなるＮＹＡ－２１４３重鎖可変領域及び軽鎖可変領域に、それぞれ含まれるＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３及びＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３の組合せをあげることができる。さらに、配列番号５５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０及び１６１～２７１からなるＮＹＡ－３０６１重鎖可変領域及び軽鎖可変領域に、それぞれ含まれるＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３及びＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３の組合せ、及び、配列番号７１で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０及び１５６～２６６からなるＮＹＡ－１１５４重鎖可変領域及び軽鎖可変領域に含まれるＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３及びＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３の組合せをあげることができる。

　本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体又はその抗原結合断片の重鎖可変領域としては、上記重鎖ＣＤＲ又はそれらの組合せを含むものを、好適な例としてあげることができ、より好適には、ＮＹＡ－０００１重鎖可変領域、ＮＹＡ－００８２重鎖可変領域、ＮＹＡ－１１４３重鎖可変領域、ＮＹＡ－１１６３重鎖可変領域、ＮＹＡ－２０２３重鎖可変領域、ＮＹＡ－２０２７重鎖可変領域、ＮＹＡ－２０３５重鎖可変領域、ＮＹＡ－２０４４重鎖可変領域、ＮＹＡ－２０４５重鎖可変領域、ＮＹＡ－２０４７重鎖可変領域、ＮＹＡ－２０４８重鎖可変領域、ＮＹＡ－２０６０重鎖可変領域、ＮＹＡ－２０６１重鎖可変領域、ＮＹＡ－２１４３重鎖可変領域、ＮＹＡ－３０６１重鎖可変領域、及び、ＮＹＡ－１１５４重鎖可変領域を例示することができる。それぞれの重鎖可変領域のアミノ酸配列は上記のとおりである。

　本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体又はその抗原結合断片の軽鎖可変領域としては、上記軽鎖ＣＤＲ又はそれらの組合せを含むものを、好適な例としてあげることができ、より好適には、ＮＹＡ－０００１軽鎖可変領域、ＮＹＡ－００８２軽鎖可変領域、ＮＹＡ－１１４３軽鎖可変領域、ＮＹＡ－１１６３軽鎖可変領域、ＮＹＡ－２０２３軽鎖可変領域、ＮＹＡ－２０２７軽鎖可変領域、ＮＹＡ－２０３５軽鎖可変領域、ＮＹＡ－２０４４軽鎖可変領域、ＮＹＡ－２０４５軽鎖可変領域、ＮＹＡ－２０４７軽鎖可変領域、ＮＹＡ－２０４８軽鎖可変領域、ＮＹＡ－２０６０軽鎖可変領域、ＮＹＡ－２０６１軽鎖可変領域、ＮＹＡ－２１４３軽鎖可変領域、ＮＹＡ－３０６１軽鎖可変領域、及び、ＮＹＡ－１１５４軽鎖可変領域を例示することができる。それぞれの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は上記のとおりである。

　本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体又はその抗原結合断片の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域としては、上記重鎖及び軽鎖のＣＤＲ又はそれらの組合せを含むものを、好適な例としてあげることができ、より好適には、ＮＹＡ－０００１重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、ＮＹＡ－００８２重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、ＮＹＡ－１１４３重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、ＮＹＡ－１１６３重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、ＮＹＡ－２０２３重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、ＮＹＡ－２０２７重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、ＮＹＡ－２０３５重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、ＮＹＡ－２０４４重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、ＮＹＡ－２０４５重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、ＮＹＡ－２０４７重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、ＮＹＡ－２０４８重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、ＮＹＡ－２０６０重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、ＮＹＡ－２０６１重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、ＮＹＡ－２１４３重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の組合せ、ＮＹＡ－３０６１重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の組合せ、及び、ＮＹＡ－１１５４重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の組合せを例示することができる。

　本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体又はその抗原結合断片の重鎖としては、上記好適又はより好適な重鎖可変領域を含むものを、好適な例としてあげることができ、より好適には、ＮＹＡ－０００１重鎖、ＮＹＡ－００８２重鎖、ＮＹＡ－１１４３重鎖、ＮＹＡ－１１６３重鎖、ＮＹＡ－２０２３重鎖、ＮＹＡ－２０２７重鎖、ＮＹＡ－２０３５重鎖、ＮＹＡ－２０４４重鎖、ＮＹＡ－２０４５重鎖、ＮＹＡ－２０４７重鎖、ＮＹＡ－２０４８重鎖、ＮＹＡ－２０６０重鎖、ＮＹＡ－２０６１重鎖、ＮＹＡ－２１４３重鎖、ＮＹＡ－３０６１重鎖、及び、ＮＹＡ－１１５４重鎖を例示することができる。

　本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体又はその抗原結合断片の軽鎖としては、上記好適又はより好適な軽鎖可変領域を含むものを、好適な例としてあげることができ、より好適には、ＮＹＡ－０００１軽鎖、ＮＹＡ－００８２軽鎖、ＮＹＡ－１１４３軽鎖、ＮＹＡ－１１６３軽鎖、ＮＹＡ－２０２３軽鎖、ＮＹＡ－２０２７軽鎖、ＮＹＡ－２０３５軽鎖、ＮＹＡ－２０４４軽鎖、ＮＹＡ－２０４５軽鎖、ＮＹＡ－２０４７軽鎖、ＮＹＡ－２０４８軽鎖、ＮＹＡ－２０６０軽鎖、ＮＹＡ－２０６１軽鎖、ＮＹＡ－２１４３軽鎖、ＮＹＡ－３０６１軽鎖、及び、ＮＹＡ－１１５４軽鎖を例示することができる。

　本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体又はその抗原結合断片の重鎖及び軽鎖としては、上記好適又はより好適な重鎖可変領域及び軽鎖可変領域をそれぞれ含むものを、好適な例としてあげることができ、より好適には、ＮＹＡ－０００１、ＮＹＡ－１１４３、ＮＹＡ－１１６３、ＮＹＡ－２０２３、ＮＹＡ－２０２７、ＮＹＡ－２０３５、ＮＹＡ－２０４４、ＮＹＡ－２０４５、ＮＹＡ－２０４７、ＮＹＡ－２０４８、ＮＹＡ－２０６０、ＮＹＡ－２０６１、ＮＹＡ－２１４３、ＮＹＡ－３０６１、及びＮＹＡ－１１５４の重鎖及び軽鎖の組合せを例示することができる。

　抗体の抗原結合断片とは、該抗体の有する機能のうち少なくとも抗原結合性を保持する断片又はその修飾物を意味する。かかる抗体の機能としては、一般的には、抗原結合活性、抗原の活性を調節する活性、抗体依存性細胞傷害活性及び補体依存性細胞傷害活性等を挙げることができる。本発明の抗体等及び本発明の抗体等を含む多重特異的な分子とした場合の機能としては、例えばＴ細胞のリダイレクション、Ｔ細胞の活性化、Ｔ細胞を活性化することによるがん細胞の細胞傷害活性を挙げることができる。

　抗体の抗原結合断片としては、該抗体の有する活性のうち少なくとも抗原結合性を保持している該抗体の断片であれば特に限定されないが、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、重鎖及び軽鎖のＦｖを適当なリンカーで連結させた一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、等を挙げることができるが、それらに限定されるものではない。リンカー部分を保有するｓｃＦｖのように、本発明の抗体の抗原結合断片以外の部分を含む分子も、本発明の抗体の抗原結合断片の意味に包含される。

　抗体蛋白質のアミノ末端及び／又はカルボキシル末端のアミノ酸が１若しくは数個又はそれ以上を欠失してなり、且つ該抗体の有する機能の少なくとも一部を保持している分子も、抗体の抗原結合断片の意味に包含される。そのような抗体の抗原結合断片の修飾体も、本発明の抗体若しくはその抗原結合断片、又はその修飾体（後述）に包含される。

　本発明の抗体又はその抗原結合断片の一つの態様は、ｓｃＦｖである。ｓｃＦｖは、抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域とをポリペプチドのリンカーで連結することにより得られる（Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ　Ａ．Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ及びＭｏｏｒｅ編，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，２６９－３１５（１９９４），Ｎａｔｕｒｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００５），２３，１１２６－１１３６）。また、２つのｓｃＦｖをポリペプチドリンカーで結合させて作製されるタンデムｓｃＦｖも二重特異性分子として使用することができる。さらに３つ以上のｓｃＦｖより成るトリアボディ等も多重特異性分子として使用することができる。

　ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに特異的なｓｃＦｖ（「抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ　ｓｃＦｖ」とも呼ばれる）としては、好適には上記ＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３及びＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３を含むもの、より好適には上記重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含むもの、より一層好適にはＮＹＡ－０００１（配列番号３０）で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～２６６）、ＮＹＡ－００８２（配列番号１５で表されるアミノ酸配列及び配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含む）、ＮＹＡ－１１４３（配列番号２０で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～２６６）、ＮＹＡ－１１６３（配列番号１７で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～２６６）、ＮＹＡ－２０２３（配列番号１８で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～２６６）、ＮＹＡ－２０２７（配列番号１９で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～２６６）、ＮＹＡ－２０３５（配列番号２２で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～２６６）、ＮＹＡ－２０４４（配列番号２４で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～２６６）、ＮＹＡ－２０４５（配列番号２５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～２６６）、ＮＹＡ－２０４７（配列番号２６で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～２６６）、ＮＹＡ－２０４８（配列番号２７で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～２６６）、ＮＹＡ－２０６０（配列番号２８で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～２６６）、ＮＹＡ－２０６１（配列番号２９で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～２６６）、及び、ＮＹＡ－２１４３（配列番号２１で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～２６６）をそれぞれ例示することができる。さらに、ＮＹＡ－３０６１（配列番号５５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～２７１）、及び、ＮＹＡ－１１５４（配列番号７１で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～２６６）を例示することができる。

　抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ　ｓｃＦｖの好適な態様にはカルボキシル末端側にＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグが融合したもの（単に「タグ付加体」とも呼ばれる）が含まれる。好適なタグ付加体としては、ＮＹＡ－０００１タグ付加体（配列番号３０のアミノ酸番号２０～２９２）、ＮＹＡ－１１４３タグ付加体（配列番号２０のアミノ酸番号２０～２９２）、ＮＹＡ－１１６３タグ付加体（配列番号１７のアミノ酸番号２０～２９２）、ＮＹＡ－２０２３タグ付加体（配列番号１８のアミノ酸番号２０～２９２）、ＮＹＡ－２０２７タグ付加体（配列番号１９のアミノ酸番号２０～２９２）、ＮＹＡ－２０３５タグ付加体（配列番号２２のアミノ酸番号２０～２９２）、ＮＹＡ－２０４４タグ付加体（配列番号２４のアミノ酸番号２０～２９２）、ＮＹＡ－２０４５タグ付加体（配列番号２５のアミノ酸番号２０～２９２）、ＮＹＡ－２０４７タグ付加体（配列番号２６のアミノ酸番号２０～２９２）、ＮＹＡ－２０４８タグ付加体（配列番号２７のアミノ酸番号２０～２９２）、ＮＹＡ－２０６０タグ付加体（配列番号２８のアミノ酸番号２０～２９２）、ＮＹＡ－２０６１タグ付加体（配列番号２９のアミノ酸番号２０～２９２）、ＮＹＡ－２１４３タグ付加体（配列番号２１のアミノ酸番号２０～２９２）、ＮＹＡ－３０６１ＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ付加体（配列番号５６のアミノ酸番号２１～２７１のカルボキシル末端に配列番号２２のアミノ酸番号２６７～２９２が付加してなるアミノ酸配列）、及び、ＮＹＡ－１１５４タグ付加体（配列番号７１のアミノ酸番号２１～２９２）をあげることができる。

　それらのうち、ＮＹＡ－２０２３及びそのタグ付加体、ＮＹＡ－２０４７及びそのタグ付加体、ＮＹＡ－２０４８及びそのタグ付加体、ＮＹＡ－２０６０及びそのタグ付加体、並びに、ＮＹＡ－２０６１及びそのタグ付加体は、Ｆｃ付加型二重特異性分子において、優れた生物活性、物性等を有し、より好適である。

　また、抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ　ｓｃＦｖ及びそのタグ付加体を宿主細胞において発現させる場合、そのアミノ末端にシグナルペプチドを付加させることができる。シグナルペプチドが付加した抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ　ｓｃＦｖタグ付加体のアミノ酸配列としては、配列番号３０、２０、１７～１９、２２、２４、２５、２６～２９、２１、及び、配列番号５６のアミノ酸番号２１～２７１のカルボキシル末端にＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグ（配列番号２２のアミノ酸番号２６７～２９２）が付加してなるアミノ酸配列をあげることができる。

　ｓｃＦｖは、抗体の可変領域を一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）としてファージ表面に発現させて、抗原に結合するファージを選択するファージディスプレイ法（ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００５），２３，（９），ｐ．１１０５－１１１６）により取得することができる。抗原に結合することで選択されたファージの遺伝子を解析することによって、抗原に結合するヒト抗体の可変領域をコードするＤＮＡ配列を決定することができる。抗原に結合するｓｃＦｖのＤＮＡ配列が明らかになれば、当該配列を有する発現ベクターを作製し、適当な宿主に導入して発現させることによりヒト抗体を取得することができる（ＷＯ９２／０１０４７、ＷＯ９２／２０７９１、ＷＯ９３／０６２１３、ＷＯ９３／１１２３６、ＷＯ９３／１９１７２、ＷＯ９５／０１４３８、ＷＯ９５／１５３８８、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ（１９９４）１２，ｐ．４３３－４５５、ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００５）２３（９），ｐ．１１０５－１１１６）。

　本発明の抗体は、単一の重鎖可変領域を有し、軽鎖配列を有さない抗体であってもよい。このような抗体は、単一ドメイン抗体（ｓｉｎｇｌｅ　ｄｏｍａｉｎ　ａｎｔｉｂｏｄｙ：ｓｄＡｂ）又はナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｙ）と呼ばれており、抗原結合能が保持されていることが報告されている（Ｍｕｙｌｄｅｍａｎｓ　Ｓ．ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｅｎｇ．，（１９９４）７（９），１１２９－３５，Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎ　Ｃ．ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）３６３（６４２８），４４６－４４８）。これらの抗体も、本発明における抗体の抗原結合断片の意味に包含される。

　また、本発明には、抗体の重鎖及び軽鎖の全長配列を適切なリンカーを用いて連結した一本鎖イムノグロブリン（ｓｉｎｇｌｅ　ｃｈａｉｎ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）が含まれる（Ｌｅｅ，Ｈ－Ｓ，ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９９）３６，６１－７１；Ｓｈｉｒｒｍａｎｎ，Ｔ．ｅｔ．ａｌ．，ｍＡｂｓ（２０１０），２（１），１－４）。このような一本鎖イムノグロブリンは二量体化することによって、本来は四量体である抗体と類似した構造と活性を保持することが可能である。本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体は、一本鎖イムノグロブリンであってもよい。

　本発明のｓｃＦｖにおいて、重鎖可変領域および軽鎖可変領域がジスルフィド結合していてもよい。

　本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体は、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合すれば、複数の異なる抗体に由来する部分から構成される抗体であってもよく、例えば、複数の異なる抗体間で重鎖及び／又は軽鎖を交換したもの、重鎖及び／又は軽鎖の全長を交換したもの、可変領域のみ又は定常領域のみを交換したもの、ＣＤＲの全部又は一部のみを交換したもの等を挙げることができる。キメラ化抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域は、異なる本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体に由来してもよい。ヒト化抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域中の重鎖ＣＤＲ１乃至重鎖ＣＤＲ３並びに軽鎖ＣＤＲ１乃至軽鎖ＣＤＲ３は、２種又はそれ以上の本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体に由来してもよい。ヒト抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域中の重鎖ＣＤＲ１乃至重鎖ＣＤＲ３並びに軽鎖ＣＤＲ１乃至軽鎖ＣＤＲ３は、２種又はそれ以上の本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体が有するＣＤＲの組合せであってもよい。

　本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体には、本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体に含まれるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドの相補鎖とストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドに含まれるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含み、且つ、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合する抗体も含まれる。

　本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体又はその抗原結合断片の重鎖可変領域に含まれるアミノ酸配列（好適には、配列番号１８で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０のアミノ酸配列、配列番号６９又は配列番号７０で表されるアミノ酸配列、配列番号３９で表されるアミノ酸配列、又は、配列番号５７、配列番号６０もしくは配列番号６１で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０のアミノ酸配列）、及び／又は、軽鎖可変領域に含まれるアミノ酸配列（好適には、配列番号１８で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１５６～２６６のアミノ酸配列、配列番号２８で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１５６～２６６のアミノ酸配列、配列番号２３で表されるアミノ酸配列、配列番号５７で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１６１～２７１のアミノ酸配列、又は、配列番号６０もしくは配列番号６１で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１５６～２６６のアミノ酸配列）と、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％以上同一のアミノ酸配列を含み、且つＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合する抗体又はその抗原結合断片であってもよい。

　軽鎖可変領域の位置と長さは、ＩＭＧＴの定義により決定する場合と比べ、ＩＭＧＴとは異なる定義（例えば、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ，ｃｏｎｔａｃｔ等）を用いて決定した場合、ＩＭＧＴの定義により決定した該軽鎖可変領域アミノ酸配列のカルボキシル末端に、さらに、１つ又は２つ以上のアミノ酸、例えば、アルギニンやグリシンが含まれることがある。このような軽鎖可変領域を有する抗体又はその結合断片も本発明の抗体又はその結合断片に包含される。

　本発明の抗体等としては、本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体の結合断片に変異を導入して、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ、特にヒト及び／又はカニクイザルのＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに対する結合能を最適化させたものであってもよい。変異を導入する具体的な方法として、エラープローンＰＣＲ法を用いたランダム突然変異誘発法、ＮＮＫライブラリーを用いた部位特異的アミノ酸変異導入、構造情報を利用した部位特異的変異導入、及びそれら組合せを挙げることができる。

３－２．抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体の変異体（変異抗体）
　本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体の変異抗体には、好適には、蛋白質の分解若しくは酸化に対する感受性の低下、生物活性や機能の維持、改善若しくは低下や変化の抑制、抗原結合能の改善若しくは調節、又は物理化学的性質若しくは機能的性質の付与等がなされ得る。蛋白質は、その表面にある特定のアミノ酸側鎖が変化して当該蛋白質の機能や活性が変化することが知られ、そのような例には、アスパラギン側鎖の脱アミド化、アスパラギン酸側鎖の異性化等が含まれる。そのようなアミノ酸側鎖の変化を防ぐために別のアミノ酸に置き換えたものも、本発明の変異抗体の範囲に含まれる。

　本発明の変異抗体の例として、抗体の有するアミノ酸配列において保存的アミノ酸置換されてなるアミノ酸配列を有する抗体を挙げることができる。保存的アミノ酸置換とは、アミノ酸側鎖に関連のあるアミノ酸グループ内で生じる置換である。

　好適なアミノ酸グループは、以下の通りである：酸性グループ＝アスパラギン酸、グルタミン酸；塩基性グループ＝リジン、アルギニン、ヒスチジン；非極性グループ＝アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン；及び非帯電極性ファミリー＝グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、スレオニン、チロシン。他の好適なアミノ酸グループは次のとおりである：脂肪族ヒドロキシグループ＝セリン及びスレオニン；アミド含有グループ＝アスパラギン及びグルタミン；脂肪族グループ＝アラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシン；並びに芳香族グループ＝フェニルアラニン、トリプトファン及びチロシン。かかる変異抗体におけるアミノ酸置換は、元の抗体が有する抗原結合活性を低下させない範囲で行うのが好ましい。

　ＮＹＡ－２０２３等の本発明の抗体が有するアミノ酸配列において保存的アミノ酸置換及び／又はその他の変異がなされたアミノ酸配列を有し、且つ、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合する変異抗体、それらの抗原結合断片、それらを含む分子等；ＮＹＡ－２０２３等を含む本発明の抗体由来のＣＤＲＨ１乃至ＣＤＲＨ３及びＣＤＲＬ１乃至ＣＤＲＬ３のいずれかのアミノ酸配列において保存的アミノ酸置換及び／又はその他の変異がなされたアミノ酸配列を有し、且つ、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合する該ＣＤＲを含むキメラ化抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、それらの抗原結合断片、それらを含む分子等も本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体、その抗原結合断片、その変異体（変異抗体又はその抗原結合断片）、又は本発明の分子に包含される。

３－３．抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体の結合断片
　本発明の一つの態様として、本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体の抗原結合断片（以下、単に「結合断片」という）を提供する。本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体の結合断片には、キメラ化抗体、ヒト化抗体、又は、ヒト抗体の結合断片が包含される。抗体の結合断片とは、該抗体の有する機能のうち少なくとも抗原結合性を保持する断片又はその修飾物を意味する。かかる抗体の機能としては、一般的には、抗原結合活性、抗原の活性を調節する活性（例えばアゴニスト活性）、抗原を細胞内に内在化させる活性、抗原と相互作用する物質との相互作用を阻害若しくは促進する活性等を挙げることができる。

　抗体の結合断片としては、該抗体の有する活性のうち少なくとも抗原結合性を保持している該抗体の断片であれば特に限定されない。このような抗体の結合断片として、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２Ｆａｂ軽鎖のカルボキシル末端とＦａｂ重鎖のアミノ末端とが適当なリンカーで連結された一本鎖Ｆａｂ（ｓｃＦａｂ）、Ｆｖ、重鎖及び軽鎖のＦｖが適当なリンカーで連結された一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、単一の重鎖可変領域を有し軽鎖配列を有さない単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、又はナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｙ）とも呼ばれる。（Ｍｕｙｌｄｅｍａｎｓ　Ｓ．ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｅｎｇ．，（１９９４）７（９），１１２９－３５，Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎ　Ｃ．ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）３６３（６４２８），４４６－４４８）］等を挙げることができるが、それらに限定されるものではない。リンカー部分を保有するｓｃＦａｂ、ｓｃＦｖのように、本発明の抗体の結合断片以外の部分を含む分子も、本発明の抗体の結合断片の意味に包含される。

３－４．抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体又はその結合断片の修飾体、複合体
　本発明は、抗体又はその結合断片の修飾体を提供する。本発明の抗体又はその結合断片の修飾体とは、本発明の抗体又はその結合断片に化学的又は生物学的な修飾が施されてなるものを意味する。化学的な修飾体には、アミノ酸骨格への化学部分の結合、Ｎ－結合又はＯ－結合炭水化物鎖の化学修飾体等が含まれる。生物学的な修飾体には、翻訳後修飾（例えば、Ｎ－結合又はＯ－結合への糖鎖付加、アミノ末端領域又はカルボキシル末端領域のプロセッシング、脱アミド化、アスパラギン酸の異性化、メチオニンの酸化）されたもの、原核生物宿主細胞を用いて発現させることによりアミノ末端にメチオニン残基が付加したもの等が含まれる。また、本発明の抗体又は抗原の検出又は単離を可能にするために標識されたもの、例えば、酵素標識体、蛍光標識体、アフィニティー標識体もかかる修飾物の意味に含まれる。このような本発明の抗体又はその結合断片の修飾物は、元の本発明の抗体又はその結合断片の安定性及び血中滞留性の改善、抗原性の低減、かかる抗体又は抗原の検出又は単離等に有用である。

　化学的修飾体に含まれる化学部分としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール等の水溶性ポリマーを例示することができる。

　生物学的な修飾物としては、酵素処理や細胞処理等により修飾が施されたもの、遺伝子組換えによりタグ等他のペプチドが付加された融合体、並びに内因性又は外来性の糖鎖修飾酵素を発現する細胞を宿主として調製されたもの等を挙げることができる。

　かかる修飾は、抗体又はその結合断片における任意の位置に、又は所望の位置において施されてもよく、１つ又は２つ以上の位置に同一又は２種以上の異なる修飾がなされてもよい。

　しかし、これらの重鎖配列の欠失、あるいは、重鎖又は軽鎖配列の修飾は、抗体の抗原結合能及びエフェクター機能（補体の活性化や抗体依存性細胞傷害作用など）にはあまり影響を及ぼさない。

　従って、本発明には当該欠失又は修飾を受けた抗体も含まれる。例えば、重鎖カルボキシル末端において１又は２つのアミノ酸が欠失した欠失体（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　Ａ；７０５；１２９－１３４（１９９５））、重鎖カルボキシル末端のグリシン、リジンの２アミノ酸残基が欠失し、新たにカルボキシル末端に位置するプロリン残基がアミド化された当該欠失体（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６０：７５－８３（２００７））、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端のグルタミン又はグルタミン酸残基がピログルタミル化修飾された抗体（国際特許公開ＷＯ２０１３／１４７１５３号）等を挙げることができる（それらをまとめて「欠失体」と呼ぶ）。ただし、抗原結合能及びエフェクター機能が保たれている限り、本発明に係る抗体の重鎖及び軽鎖のカルボキシル末端の欠失体は上記の種類に限定されない。本発明に係る抗体が２本以上の鎖（例えば重鎖）を含む場合、当該２本以上の鎖（例えば重鎖）は、完全長及び上記の欠失体からなる群から選択される重鎖のいずれか一種であっても良いし、いずれか二種を組合せたものであっても良い。各欠失体の量比又は分子数比は本発明に係る抗体を産生する哺乳類培養細胞の種類及び培養条件に影響を受け得るが、本発明に係る抗体の主成分としては２本の重鎖の双方でカルボキシル末端の１つのアミノ酸残基が欠失している場合を挙げることができる。

　さらに、本発明の抗体又はその抗原結合断片（本発明の多重特異的抗体に含まれるもの等）に、発現ベクター及び／又はシグナル配列等に由来する１乃至数個のアミノ酸がアミノ末端及び／又はカルボキシル末端に付加され（且つその一部又は全部が前記のように修飾され）ていても、所望の抗原結合活性が維持されていれば、本発明の抗体の修飾体又はその抗原結合断片の修飾体の範囲に包含され、そのような抗体又は抗原結合断片の修飾体を含む多重特異的抗体も本発明の範囲に包含される。

　本発明において「抗体又はその結合断片」は「抗体又はその抗原結合断片の修飾体」もその意味に含むものである。また、本発明の多重特異的抗体に含まれる「抗体又はその抗原結合断片」はかかる「抗体又はその抗原結合断片の修飾体」もその意味に含むものである。

　また、本発明の抗体に結合している糖鎖修飾を調節すること（グリコシル化、脱フコース化等）によって、抗体依存性細胞傷害活性を増強することが可能である。抗体の糖鎖修飾の調節技術としては、国際特許公開ＷＯ９９／５４３４２号、ＷＯ００／６１７３９号、ＷＯ０２／３１１４０号等が知られているが、これらに限定されるものではない。

　本発明には、上述の抗体と他の分子がリンカーでつながれた複合体（Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ）も含まれる。該抗体が放射性物質や薬理作用を有する化合物（薬物）と結合している抗体－薬物複合体の例としては、ＡＤＣ（Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ　Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を挙げることができる（（Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ．（２０１３）１０４５：１－２７；Ｎａｔｕｒｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００５）２３，ｐ．１１３７－１１４６）。

　更に本発明には、これらの抗体と他の機能性ポリペプチドを繋げた複合体も含まれる。このような抗体－ペプチド複合体の例としては、該抗体がアルブミン結合ポリペプチドと複合体を挙げることができる（Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｅｎｇ　Ｄｅｓ　Ｓｅｌ．（２０１２）（２）：８１－８）。

　上述の抗体の修飾体、糖鎖修飾を調節された抗体、複合体は、本発明の抗体に包含され、上述の抗体の修飾体、糖鎖修飾を調節された抗体、複合体の結合断片は、本発明の抗体の結合断片に包含される。
４．抗体の産生方法
　本発明の抗体は、例えば、重鎖可変領域をコードするＤＮＡ又は軽鎖可変領域をコードするＤＮＡを発現ベクターに挿入し、発現用の宿主細胞を該ベクターで形質転換し、宿主細胞を培養することにより、リコンビナント抗体として細胞に産生させることができる。

　抗体をコードするＤＮＡは、重鎖可変領域をコードするＤＮＡと重鎖定常領域をコードするＤＮＡを連結することにより重鎖をコードするＤＮＡが得られ、さらに軽鎖可変領域をコードするＤＮＡと軽鎖定常領域をコードするＤＮＡを連結することにより軽鎖をコードするＤＮＡが得られる。

　本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体は、上記の重鎖をコードするＤＮＡ及び軽鎖をコードするＤＮＡを発現ベクターに挿入し、宿主細胞を該ベクターで形質転換し、該宿主細胞を培養して産生させることができる。この際、上記の重鎖をコードするＤＮＡ及び軽鎖をコードするＤＮＡを同じ発現ベクターに導入し、該ベクターを用いて宿主細胞を形質転換してもよいし、重鎖をコードするＤＮＡと軽鎖をコードするＤＮＡを別々のベクターに挿入し、２つのベクターを用いて宿主細胞を形質転換してもよい。この際、重鎖定常領域をコードするＤＮＡ及び軽鎖定常領域をコードするＤＮＡを予め導入したベクターに重鎖可変領域及び軽鎖可変領域をコードするＤＮＡを導入してもよい。また、該ベクターは宿主細胞からの抗体の分泌を促進するシグナルペプチドをコードするＤＮＡを含んでいてもよい、この場合、シグナルペプチドをコードするＤＮＡと抗体をコードするＤＮＡをインフレームで連結しておく。抗体が産生された後にシグナルペプチドを除去することにより、抗体を成熟タンパク質として得ることができる。

　この際、重鎖可変領域をコードするＤＮＡ、軽鎖可変領域をコードするＤＮＡ、重鎖可変領域をコードするＤＮＡ及び重鎖定常領域をコードするＤＮＡを連結したＤＮＡ、軽鎖可変領域をコードするＤＮＡと軽鎖定常領域をコードするＤＮＡを連結したＤＮＡをプロモータ、エンハンサー、ポリアデニル化シグナル等のエレメントと機能的に連結してもよい。ここで機能的に連結とは、エレメントがその機能を果たすように連結することをいう。

　発現ベクターは、動物細胞、細菌、酵母等の宿主中で複製可能なものであれば特に限定されず、例えば、公知のプラスミド、ファージ等が挙げられる。発現ベクターの構築に用いられるベクターとしては、例えば、ｐｃＤＮＡ（商標）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｓｈｅｒ　ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社）、Ｆｌｅｘｉ（登録商標）ベクター（プロメガ社）、ｐＵＣ１９、ｐＵＥＸ２（アマシャム社製）、ｐＧＥＸ－４Ｔ、ｐＫＫ２３３－２（ファルマシア社製）、ｐＭＡＭ－ｎｅｏ（クロンテック社製）等が挙げられる。宿主細胞としては、大腸菌、枯草菌等の原核細胞も酵母、動物細胞等の真核細胞も用いることができるが、真核細胞を用いることが好ましい。例えば、動物細胞として、ヒト胎児腎細胞株であるＨＥＫ２９３細胞、チャイニーズ・ハムスター・卵巣（ＣＨＯ）細胞等を用いればよい。発現ベクターは公知の方法で宿主細胞に導入し、宿主細胞を形質転換すればよい。例えば、エレクトロポレーション法、リン酸カルシウム沈殿法、ＤＥＡＥ－デキストラントランスフェクション法等が挙げられる。産生された抗体は、通常のタンパク質で使用されている分離、精製方法を使用して精製することができる。例えば、アフィニティー・クロマトグラフィー、その他のクロマトグラフィー、フィルター、限外濾過、塩析、透析等を適宜選択し、組合せればよい。

５．ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合する多重特異的抗体
　本発明の多重特異的抗体は、本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体又はその抗原結合断片を含む。本発明の多重特異的抗体は、好適には、２以上の抗原結合部位を持つ多重特異的抗体である。すなわち、１つの分子上の２つ以上の互いに異なるエピトープ又は２つ以上の分子上の互いに異なるエピトープに結合することが可能な多重特異的抗体であり、複数の互いに異なる抗原結合断片を包む。このような多重特異的抗体には、ＩｇＧ型多重特異的抗体、２種類以上の可変領域を有する多重特異的抗体、例えばタンデムｓｃＦｖ（ｔａＦｖ）、一本鎖ダイアボディ、ダイアボディ及びトリアボディのような抗体断片、共有結合又は非共有結合して連結されている抗体断片を含むが、これらに限定されない。多重特異的抗体はＦｃを含んでいてもよい。

　本発明の多重特異的抗体は、本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体又はその抗原結合断片に加え、１つ又は２つ以上のさらなる抗体又は該抗体の抗原結合断片を含んでよい。さらなる抗体の抗原結合断片としては、例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）’、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｓｄＡｂを挙げることができる。

　本発明の好適な多重特異的抗体は、さらに、抗ＣＤ３抗体又はその抗原結合断片を含み、ＣＤ３にも特異的に結合する。

　本発明の多重特異的抗体に含まれる抗ＣＤ３抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＣＤ３に結合する抗体又はその結合断片であれば特に限定されるものではないが、好適にはカニクイザル等の非ヒト霊長類のＣＤ３にも結合する。より好適な抗ＣＤ３抗体又はその抗原結合断片としては、配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域ＣＤＲＨ１、配列番号８で表されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域ＣＤＲＨ２、配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域ＣＤＲＨ３、配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域ＣＤＲＬ１、ＲＤＤ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域ＣＤＲＬ２、及び、配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域ＣＤＲＬ３を含んでなる抗体又はその抗原結合断片を例示することができる。

　該ＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３及びＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３を含むより好適な抗体又はその抗原結合断片としては、配列番号４６で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２～１１９のアミノ酸配列からなるＣ３Ｅ－７０３４重鎖可変領域、配列番号４７で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２～１１９のアミノ酸配列からなるＣ３Ｅ－７０３６重鎖可変領域、配列番号４８で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２～１１９のアミノ酸配列からなるＣ３Ｅ－７０８５重鎖可変領域、配列番号４９で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２～１１９のアミノ酸配列からなるＣ３Ｅ－７０８８重鎖可変領域、配列番号１４０で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２～１１９のアミノ酸配列からなるＣ３Ｅ－７０９３重鎖可変領域、配列番号５４で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２７２～３８９のアミノ酸配列からなるＣ３Ｅ－７０９６重鎖可変領域、配列番号５５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２７７～３９４のアミノ酸配列からなるＣ３Ｅ－７０９６重鎖可変領域、配列番号５６で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２７７～３９４のアミノ酸配列からなるＣ３Ｅ－７０９７重鎖可変領域を含んでなる抗体又はその抗原結合断片を例示することができる。

　また、該ＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３及びＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３を含むより好適な抗体又はその抗原結合断片としては、配列番号４６で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１３５～２４３のアミノ酸配列からなるＣ３Ｅ－７０３４軽鎖可変領域、配列番号４７で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１３５～２４１のアミノ酸配列からなるＣ３Ｅ－７０３６軽鎖可変領域、配列番号４８で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１３５～２４１のアミノ酸配列からなるＣ３Ｅ－７０８５軽鎖可変領域、配列番号４９で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１３５～２４３のアミノ酸配列からなるＣ３Ｅ－７０８８軽鎖可変領域、配列番号５０で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１３５～２４３のアミノ酸配列からなるＣ３Ｅ－７０９３軽鎖可変領域、配列番号５４で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号４０５～５１１のアミノ酸配列からなるＣ３Ｅ－７０９６軽鎖可変領、配列番号５５で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号４１０～５１６のアミノ酸配列からなるＣ３Ｅ－７０９６軽鎖可変領、配列番号５６で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号４１０～５１６のアミノ酸配列からなるＣ３Ｅ－７０９７軽鎖可変領を含んでなる抗体又はその抗原結合断片を例示することができる。

　また、該ＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３及びＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３を含むより好適な抗体又はその抗原結合断片としては、配列番号４６で表されるアミノ酸番号２～１１９及び１３５～２４３からなるＣ３Ｅ－７０３４重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の組合せ、配列番号４７で表されるアミノ酸番号２～１１９及び１３５～２４１からなるＣ３Ｅ－７０３６重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の組合せ、配列番号５１で表されるアミノ酸番号２～１１９及び１３５～２４３からなるＣ３Ｅ－７０７８重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の組合せ、配列番号４８で表されるアミノ酸番号２～１１９及び１３５～２４１からなるＣ３Ｅ－７０８５重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の組合せ、配列番号４９で表されるアミノ酸番号２～１１９及び１３５～２４３からなるＣ３Ｅ－７０８８重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の組合せ、配列番号５０で表されるアミノ酸番号２～１１９及び１３５～２４３からなるＣ３Ｅ－７０９３重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の組合せ、配列番号５４で表されるアミノ酸番号２７２～３８９及び４０５～５１１からなるＣ３Ｅ－７０９６重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の組合せ、配列番号５５で表されるアミノ酸番号２７７～３９４及び４１０～５１６からなるＣ３Ｅ－７０９６重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の組合せ、配列番号５６で表されるアミノ酸番号２７７～３９４及び４１０～５１６からなるＣ３Ｅ－７０９７重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の組合せを含んでなる抗体又はその抗原結合断片を例示することができる。

　さらに、該ＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３及びＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３を含むより好適な抗体又はその抗原結合断片としては、配列番号４６で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２～２４３のアミノ酸配列からなるＣ３Ｅ－７０３４ｓｃＦｖ、配列番号４７で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２～２４１のアミノ酸配列からなるＣ３Ｅ－７０３６ｓｃＦｖ、配列番号５１で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２～２４３のアミノ酸配列からなるＣ３Ｅ－７０７８ｓｃＦｖ、配列番号４８で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２～２４１のアミノ酸配列からなるＣ３Ｅ－７０８５ｓｃＦｖ、配列番号４９で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２～２４３のアミノ酸配列からなるＣ３Ｅ－７０８８ｓｃＦｖ、配列番号５０で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２～２４３のアミノ酸配列からなるＣ３Ｅ－７０９３ｓｃＦｖ、及び、それらのｓｃＦｖのいずれか一つを含む抗体又は抗体の結合断片等を例示することができる。ＣＤ３に特異的なｓｃＦｖ（「抗ＣＤ３　ｓｃＦｖ」とも呼ばれる）の好適な態様にはカルボキシル末端側にＦＬＡＧ－Ｈｉｓタグを付加したもの（単に「タグ付加体」とも呼ばれる）が含まれる。好適なタグ付加体としては、Ｃ３Ｅ－７０３４（配列番号４６）、Ｃ３Ｅ－７０３６（配列番号４７）、Ｃ３Ｅ－７０８５（配列番号４８）、Ｃ３Ｅ－７０８８（配列番号４９）及びＣ３Ｅ－７０９３（配列番号５０）を例示することができ、より好適にはＣ３Ｅ－７０８５をあげることができる。

　本発明の多重特異性分子の好適な例として、二重特異性分子を挙げることができる。「二重特異性」とは、同一分子の２つの互いに異なるエピトープ又は２つ分子上の互いに異なるエピトープに結合することが可能であることを意味し、このような二重特異性を有する抗体又は抗原結合断片を包含する。本発明の二重特異性分子は、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合し、さらにＣＤ３に結合する。

　本発明の二重特異性分子として以下の構造（フォーマット）を有するものが挙げられる。

　Ｄｕａｌ　ｓｃＦｖ型の二重特異性分子では、異なるエピトープに結合する２種のｓｃＦｖが、二量体のＦｃの一方とそれぞれリンカーにて連結され又はリンカーなしで直接結合されている。あるいは、異なるエピトープに結合する２種類のｓｃＦｖがそれぞれＣＨ、ＣＬにリンカーにて連結され、さらに二量体のＦｃの一方とそれぞれリンカーにて連結されている。該二重特異性分子は、２種類の異なるｓｃＦｖ其々の下流にヘテロダイマーを形成する変異をいれたＦｃがヘテロに会合したフォーマットである。Ｄｕａｌ　ｓｃＦｖ型の二重特異性分子を、Ｄｕａｌ型二重特異性分子、又は単にＤｕａｌ型と呼ぶ（図７(7b))。

　本発明においては、例えば、抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ　ｓｃＦｖと抗ＣＤ３ｓｃＦｖからなるＤｕａｌ型二重特異性分子を用いればよい。

　あるいは、本発明の二重特異性分子として、異なるエピトープに結合するＦａｂとｓｃＦｖが、二量体のＦｃの一方に第１の抗体のＦａｂ、もう一方に第２の抗体のｓｃＦｖを、リンカーを介して結合させた二重特異性分子であってもよい。該二重特異性分子は、Ｆａｂ及びｓｃＦｖのそれぞれ下流にへテロダイマーを形成する変異をいれたＦｃがヘテロに会合したフォーマットである。このような二重特異性分子を、Ｈｙｂｒｉｄ型二重特異性分子、又はＨｙｂｒｉｄ型と呼ぶ（図７(7a)）。本発明においては、例えば、抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ　Ｆａｂと抗ＣＤ３ｓｃＦｖからなるＨｙｂrｉｄ型を用いることができる。

　さらに、二量体のＦｃの一方に第１の抗体のＦａｂと第２の抗体のｓｃＦｖを、リンカーを介して結合させた二重特異性分子であってもよい。この場合、ＦｃにＦａｂを結合させ、該ＦａｂにｓｃＦｖを結合させてもよいし、ＦｃにｓｃＦｖを結合させ、該ｓｃＦｖにＦａｂを結合させてもよい。好ましくは、Ｆａｂを結合させ、該ＦａｂにｓｃＦｖを結合させる。ＦａｂとｓｃＦｖの結合は、Ｆａｂの可変領域にリンカーを介してｓｃＦｖを結合させればよい。該二重特異性分子は、ｓｃＦｖとＦａｂをリンカーでつなげた下流にヘテロダイマーを形成する変異をいれたＦｃが会合したフォーマットである。このような二重特異性分子をｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子又はｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型と呼ぶ（図７(７c))。

　本発明においては、例えば、抗ＣＤ３ｓｃＦｖと抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ　ＦａｂからなるｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型を用いればよい。

　さらに、第１の抗体と第２の抗体の２種類のｓｃＦｖをリンカーでつなげたフォーマットを有するｔａＦｖ（図５(5c))を、二量体のＦｃの一方にリンカーを介するか又はリンカーを介さずに直接結合させてもよい。このような二重特異性分子をｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子又はｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型と呼ぶ（図５(5d)）。該二重特異性分子は、ｔａＦｖの下流にヘテロダイマーを形成する変異をいれたＦｃがヘテロに会合したフォーマットである。ｔａＦｖにおける第１の抗体と第２の抗体の連結順序は限定されないが、ｔａＦｖにおける第１の抗体と第２の抗体の連結順序を逆にした場合、最初の二重特異性分子をｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型と呼ぶのに対して、ｔａＦｖ（ｉｎｖｅｒｓｅｄ）－ヘテロダイマーＦｃ型（ｔａＦｖ（ｉｎｖｅｒｓｅｄ）－Ｆｃ型ともいう）と呼ぶ。

　図７(7a)にＨｙｂｒｉｄ型二重特異性分子、図７(７b)にＤｕａｌ型二重特異的抗体、図７(7c)にｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異的抗体の構造を示す。また、図５(5a)にｓｃＦｖ、図５(5b)にＦａｂ、図５(5c)にｔａＦｖ、図５(5d)にｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異的抗体、図５(5e)にｔａＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異的抗体の構造を示す。さらに、図８(８a)にｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異的抗体（図５(5d)に同じ）、図８(8b)にｔａＦｖ（ｉｎｖｅｒｓｅｄ）－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異的抗体、図９(9a)にｔａＦｖ（ｉｎｖｅｒｓｅｄ）－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異的抗体に含まれる第１ポリペプチド、図９(9b)にｔａＦｖ（ｉｎｖｅｒｓｅｄ）－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異的抗体に含まれる第２ポリペプチドの構造を示す。

　本発明の二重特異的抗体は、複数のポリペプチドが会合した構造を有している。

　本発明においては、例えば、ｔａＦｖとしては、抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯｓｃＦｖと抗ＣＤ３ｓｃＦｖのｔａＦｖを用いればよい。ｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異的抗体は、好適には、（ａ）Ｎ末端からＣ末端に向かって、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに特異的に結合するｓｃＦｖ、ＣＤ３に特異的に結合するｓｃＦｖ及び免疫グロブリンＦｃ領域（ｉ）をその順に含んでなる第１ポリペプチドと、免疫グロブリンのヒンジ領域及びＦｃ領域（ｉｉ）を含んでなる第２ポリペプチドを含み、より好適には、（ｂ）第１ポリペプチドと第２ポリペプチドがＦｃ領域（ｉ）とＦｃ領域（ｉｉ）において会合してなる。第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドのＦｃ領域は、ヘテロダイマーを形成するための変異を含んでもよい。ｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異的抗体の例を図５(5d)に示す。図５(5d)に示すように、第１ポリペプチドのＦｃ領域（ｉ）部分と黒塗で示す第２ポリペプチドのＦｃ領域（ｉｉ）部分が結合し、第１ポリペプチドと第２ポリペプチドが会合している。図６(6a)が第１ポリペプチドを示し、図６(6b)が第２ポリペプチドを示す。例えば、図５(5d)において、白で表されたｓｃＦｖが抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ　ｓｃＦｖであり、右上斜線で表されたｓｃＦｖが抗ＣＤ３　ｓｃＦｖである。

　本発明のより好適なｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異的抗体に含まれる第１ポリペプチドは、配列番号３２で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３４で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３５で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３６で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３７で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３８で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３９で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４０で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４１で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４２で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４３で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３３で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５２で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５３で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５４で表されるアミノ酸配列の２０番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２０番目～５１６番目のアミノ酸配列、又は配列番号５６で表されるアミノ酸配列の２０番目～５１６番目のアミノ酸配列を含み、より一層好適なｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子に含まれる第１ポリペプチドは、配列番号３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、３２、５２、５３は５４で表されるアミノ酸配列の５２９番目～７４５番目のアミノ酸配列、あるいは配列番号５５又は５６で表されるアミノ酸配列の５３４番目～７５０番目のアミノ酸配列を含み、さらにより層好適なｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子に含まれる第１ポリペプチドは、配列番号３２で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３４で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３５で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３６で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３７で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３８で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３９で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４０で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４１で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番４２で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４３で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３３で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列）、配列番号５２で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配、列配列番号５３で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列又は配列番号５４で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列からなる。あるいは、配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２０番目～７５０番目のアミノ酸配列又は配列番号５６で表されるアミノ酸配列の２０番目～７５０番目のアミノ酸配列からなる。

　本発明の好適なｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子に含まれる第２ポリペプチドは、ヒト抗体由来のヒンジ領域及び変異型Ｆｃを含んでなり、より一層好適なｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子に含まれる第２ポリペプチドは、配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２０番目～２４６番目のアミノ酸配列を含んでなる。

　これらのうち、配列番号３２で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列からなる第１ポリペプチド及び配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２１番目～２４６番目からなる第２ポリペプチドが会合してなるＮＹＦ－００１６、配列番号８４で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列からなる第１ポリペプチド及び配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２１番目～２４６番目からなる第２ポリペプチドが会合してなるＮＹＦ－００２２、配列番号３５で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列からなる第１ポリペプチド及び配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２１番目～２４６番目からなる第２ポリペプチドが会合してなるＮＹＦ－００２３、配列番号３６で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列からなる第１ポリペプチド及び配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２１番目～２４６番目からなる第２ポリペプチドが会合してなるＮＹＦ－００２７、配列番号３７で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列からなる第１ポリペプチド及び配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２１番目～２４６番目からなる第２ポリペプチドが会合してなるＮＹＦ－００３５、配列番号３８で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列からなる第１ポリペプチド及び配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２１番目～２４６番目からなる第２ポリペプチドが会合してなるＮＹＦ－００４４、配列番号３９で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列からなる第１ポリペプチド及び配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２１番目～２４６番目からなる第２ポリペプチドが会合してなるＮＹＦ－００４５、配列番号４０で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列からなる第１ポリペプチド及び配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２１番目～２４６番目からなる第２ポリペプチドが会合してなるＮＹＦ－００４７、配列番号４１で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列からなる第１ポリペプチド及び配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２１番目～２４６番目からなる第２ポリペプチドが会合してなるＮＹＦ－００４８、配列番号４２で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列からなる第１ポリペプチド及び配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２１番目～２４６番目からなる第２ポリペプチドが会合してなるＮＹＦ－００６０、配列番号４３で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列からなる第１ポリペプチド及び配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２１番目～２４６番目からなる第２ポリペプチドが会合してなるＮＹＦ－００６１、配列番号３３で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列からなる第１ポリペプチド及び配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２１番目～２４６番目からなる第２ポリペプチドが会合してなるＮＹＦ－００１９、配列番号５２で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列からなる第１ポリペプチド及び配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２１番目～２４６番目からなる第２ポリペプチドが会合してなるＮＹＦ－００１４、並びに、配列番号５３で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列からなる第１ポリペプチド及び配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２１番目～２４６番目からなる第２ポリペプチドが会合してなるＮＹＦ－００８２を、本発明の好適なｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異的抗体として例示することができる。さらに、配列番号５４で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列からなる第１ポリペプチド及び配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２０番目～２４６番目からなる第２ポリペプチドが会合してなるＮＹＺ－００３８、配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２０番目～７５０番目のアミノ酸配列からなる第１ポリペプチド及び配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２０番目～２４６番目からなる第２ポリペプチドが会合してなるＮＹＺ－００８２、配列番号５６で表されるアミノ酸配列の２０番目～７５０番目のアミノ酸配列からなる第１ポリペプチド及び配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２０番目～２４６番目からなる第２ポリペプチドが会合してなるＮＹＺ－００８３を、本発明の好適なｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異的抗体として例示することができる。

　それらのうち、ＮＹＦ－００２３、ＮＹＦ－００４７、ＮＹＦ－００４８、ＮＹＦ－００６０、ＮＹＦ－００６１、ＮＹＺ－００３８、ＮＹＺ－００８２、及びＮＹＺ－００８３は、とりわけ優れた生物活性、物性等を有し、好適である。

　さらに、二量体のＦｃの一方に第１の抗体のｔａＦｖを、リンカーを介するか又はリンカーを介さずに直接結合させ、もう一方のＦｃに第１の抗体若しくは第２の抗体のＦａｂを、リンカーを介するか又はリンカーを介さずに直接結合させてもよい。該二重特異性分子は、ｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型の第２ポリペプチドのＦｃ領域（ｉｉ）(黒塗り)側の上流にＦａｂを付加したフォーマットである。このような二重特異性分子をｔａＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子又はｔａＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型と呼ぶ（図５(5e)）。

　本発明においては、ｔａＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子に含まれるｔａＦｖとしては、例えば、抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯｓｃＦｖと抗ＣＤ３ｓｃＦｖのｔａＦｖを用いればよく、Ｆａｂとしては、例えば、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ　Ｆａｂを用いればよい。

　ｔａＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異的抗体は、好適には、（ａ）Ｎ末端からＣ末端に向かって、ヒトＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに特異的に結合するｓｃＦｖ、ＣＤ３に特異的に結合するｓｃＦｖ及び免疫グロブリンＦｃ領域（ｉ）をその順で含んでなる第１ポリペプチド、Ｆｃ領域（ｉｉ）を含む免疫グロブリン重鎖からなる第２ポリペプチド、及び、免疫グロブリン軽鎖からなる第３ポリペプチドを含み、より好適には、（ｂ）第２ポリペプチドと第３ポリペプチドが会合しており、（ｃ）第１ポリペプチドと第２ポリペプチドがＦｃ領域（ｉ）とＦｃ領域（ｉｉ）において会合してなる。ｔａＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異的抗体の例を図５(5e）に示し、第１ポリペプチドを図６(6a）に示し、第２ポリペプチドを図６(6c）に示し、第３ポリペプチドを図６（6d）に示す。図５(5e）に示すように、第１ポリペプチドのＦｃ領域（ｉ）部分と黒塗で示すＦｃ領域（ｉｉ）を含む免疫グロブリン重鎖からなる第２ポリペプチドが第１ポリペプチドのＦｃ領域（ｉ）部分と第２ポリペプチドのＦｃ領域（ｉｉ）部分で結合し、さらに、第２ポリペプチドに免疫グロブリン軽鎖が結合している。かかる好適なｔａＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子は、ｔａＦｖ及び免疫グロブリンのＦｃ領域を含むｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子に、Ｆａｂが結合してなる、ということもできる。好適なｔａＦｖ－ＦａｂヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子に含まれる第１ポリペプチドに含まれるアミノ酸配列としては、配列番号３２で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３４で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３５で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３６で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３７で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３８で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３９で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４０で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４１で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４２で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４３で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３３で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５２で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５３で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５４で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１６番目のアミノ酸配列、及び、配列番号５６で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１６番目のアミノ酸配列を例示することができ、さらに好適なｔａＦｖ－ＦａｂヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子に含まれる第１ポリペプチドは、配列番号３２で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３４で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３５で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３６で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３７で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３８で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３９で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４０で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４１で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４２で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４３で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列及び配列番号３３で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号５２で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号５３で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号５４で表されるアミノ酸配列の２１番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２１番目～７５０番目のアミノ酸配列、又は、配列番号５６で表されるアミノ酸配列の２１番目～７５０番目のアミノ酸配列からなる。

　本発明の好適なｔａＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異的抗体に含まれる第２ポリペプチドは、ヒト抗体又はヒト化抗体重鎖の可変領域、ＣＨ１領域及びヒンジ領域、並びに変異型Ｆｃを含んでなり、より好適なｔａＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異的抗体に含まれる第２ポリペプチドは、配列番号４４で表されるアミノ酸配列の２０番目～２４２番目のアミノ酸配列を含んでなる。

　本発明の好適なｔａＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異的抗体に含まれる第３ポリペプチドは、ヒト抗体又はヒト化抗体軽鎖の可変領域及び定常領域を含んでなり、より好適なｔａＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子に含まれる第３ポリペプチドは、配列番号４５で表されるアミノ酸配列の２１番目～１３１番目を含んでなる。

　かかる好適なｔａＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子に含まれる第２ポリペプチドのうち可変領域及びＣＨ１領域並びに第３ポリペプチドはＦａｂを構成し、好適なＦａｂは抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体のＦａｂであり、例えば、ＮＹＡ－０００１のＦａｂである。

　本発明においては、ｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異的抗体に含まれるｓｃＦｖとしては、例えば、抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯｓｃＦｖ又は抗ＣＤ３ｓｃＦｖを用いればよく、Ｆａｂとしては、例えば、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ　Ｆａｂ又は抗ＣＤ３　Ｆａｂを用いればよい。

　ｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子は、好適には、（ａ）Ｎ末端からＣ末端に向かって、ヒトＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに特異的に結合するｓｃＦｖ、ＣＤ３に特異的に結合する抗体重鎖の可変領域及び定常領域ＣＨ１並びに免疫グロブリンＦｃ領域（ｉ）をその順で含んでなる第１ポリペプチド、免疫グロブリンのヒンジ領域及びＦｃ領域（ｉｉ）を含んでなる第２ポリペプチド、並びに、可変領域及び定常領域からなる抗体軽鎖を含む第３ポリペプチドを含み、より好適には、（ｂ）第１ポリペプチドと第２ポリペプチドがＦｃ領域（ｉ）とＦｃ領域（ｉｉ）において会合し、第１ポリペプチドが抗体重鎖の可変領域及び定常領域ＣＨ１において第３ポリペプチド（の抗体軽鎖）と会合してなる。第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドのＦｃ領域は、野生型であっても、ヘテロダイマーを形成する変異を含んでいてもよい。ｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子の例を図７（7ｃ）に示す。図７（7ｃ）の右半分が第１ポリペプチド及び第３ポリペプチドであり、左半分が第２ポリペプチドである。図７（７ｃ）に示すように、第１ポリペプチドのＦｃ領域（ｉ）部分と黒塗で示す第２ポリペプチドのＦｃ領域（ｉｉ）部分が会合し、第１ポリペプチドと第３ポリペプチドが会合している。例えば、図７(7c)において、右上斜線で表されたｓｃＦｖが抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ　ｓｃＦｖであり、白及び市松模様及び横線で表されたＦａｂが抗ＣＤ３　Ｆａｂである。

　好適なｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異的抗体に含まれる第１ポリペプチドに含まれるアミノ酸配列としては、配列番号５７で表されるアミノ酸配列の２１番目～３９４番目のアミノ酸配列を、さらに好適には２０番目～７２４番目のアミノ酸配列を、それぞれ例示することができる。

　また、好適なｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異的抗体に含まれる第１ポリペプチドに含まれる他のアミノ酸配列としては、配列番号６０で表されるアミノ酸配列の２１番目～３８９番目のアミノ酸配列を、さらに好適には２０番目～７１９番目のアミノ酸配列を、それぞれ例示することができる。

　さらに、好適なｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異的抗体に含まれる第１ポリペプチドに含まれる他のアミノ酸配列としては、配列番号６１で表されるアミノ酸配列の２１番目～３８９番目のアミノ酸配列を、さらに好適には２０番目～７１９番目のアミノ酸配列を、それぞれ例示することができる。

　本発明の好適なｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異的抗体に含まれる第２ポリペプチドは、ヒト抗体由来のヒンジ領域及び変異型Ｆｃを含んでなり、より一層好適なｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子に含まれる第２ポリペプチドは、配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２０番目～２４６番目のアミノ酸配列を含んでなる。

　本発明の好適なｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子に含まれる第３ポリペプチドは、ヒト抗体由来の軽鎖を含んでなり、より好適なｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子に含まれる第３ポリペプチドとしては、配列番号５８で示されるアミノ酸配列の２１番目～１２７番目のアミノ酸配列、より一層好適には２１番目～２３３番目のアミノ酸配列を、それぞれ例示することができる。

　これらのうち、配列番号５７で表されるアミノ酸配列の２０番目～７２４番目のアミノ酸配列からなる第１ポリペプチド、配列番号３1で示されるアミノ酸配列の２０番目～２４６番目からなる第２ポリペプチド、及び、配列番号５８で示されるアミノ酸配列の２１番目～２３３番目からなる第３のポリペプチドが会合してなるＮＹＺ－１０１０を、本発明の好適なｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子として例示することができる。

　また、配列番号６０で表されるアミノ酸配列の２０番目～７１９番目のアミノ酸配列からなる第１ポリペプチド、配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２０番目～２４６番目からなる第２ポリペプチド、及び、配列番号５８で示されるアミノ酸配列の２１番目～２３３番目からなる第３のポリペプチドが会合してなるＮＹＺ－１００７も、本発明の好適なｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子として例示することができる。

　さらに、配列番号６１で表されるアミノ酸配列の２０番目～７１９番目のアミノ酸配列からなる第１ポリペプチド、配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２０番目～２４６番目からなる第２ポリペプチド、及び、配列番号５８で示されるアミノ酸配列の２１番目～２３３番目からなる第３のポリペプチドが会合してなるＮＹＺ－１０１７も、本発明の好適なｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子として例示することができる。

　本発明の二重特異性分子に含まれる１つ、２つ又は３つ以上のペプチドは、前述の「欠失体」であってよく、すなわち、そのカルボキシル末端、とりわけ抗体重鎖に由来するカルボキシル末端において、１又は２個（又はそれ以上）のアミノ酸が変異（欠失を含む）していてよい。例えば、本発明の好適なｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子の一つであるＮＹＺ－１０１０に含まれる第１ポリペプチドが有するアミノ酸配列のカルボキシル末端は、配列番号５７の７２４番目Ｌｙｓ、１アミノ酸が欠失してなる７２３番目Ｇｌｙ、それらを含む混合物、のいずれであってもよい。同様に、本発明の好適なｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型二重特異性分子に含まれる第２ポリペプチドが有するアミノ酸配列のカルボキシル末端は、配列番号８４の２４６番目Ｌｙｓ、１アミノ酸が欠失してなる２４５番目Ｇｌｙ、それらを含む混合物、のいずれであってもよい。

　本発明の二重特異性分子に含まれるｓｃＦｖ及びＦａｂは、好ましくは、ヒト化抗体又はヒト抗体のｓｃＦｖ及びＦａｂであり、Ｆｃは、好ましくは、ヒト抗体のＦｃである。

　本発明の二重特異性分子に含まれる可変領域においては、抗体のアミノ末端側から重鎖可変領域、軽鎖可変領域の順で結合していてもよく、あるいは、軽鎖可変領域、重鎖可変領域の順で結合していてもよい。両可変領域の間に、リンカーを有していてもよい（任意で）。また、アミノ末端側の可変領域のアミノ末端にグリシン残基を有していてもよい（任意で）。タンデムｓｃＦｖ型の二重特異性分子では、カルボキシル末端側の可変領域のカルボキシル末端に、リンカー、ＦＬＡＧタグ、及び／又は、Ｈｉｓタグが結合していてもよい（任意で）。好適な態様の一つとして、アミノ末端から、重鎖可変領域、第１のリンカー、軽鎖可変領域、第２のリンカー、ＦＬＡＧタグ、及び、Ｈｉｓタグの順に結合したものを例示することができる。

　リンカーは、一本鎖ポリペプチド又は一本鎖オリゴペプチド、あるいは、ＰＥＧ、ヌクレオチド、糖鎖、化合物等の合成品も含まれる。その他、二つのポリペプチドを結合するものであれば特に限定されず、公知のリンカーを使用することが可能である。

　リンカーの長さとしては、例えば、ペプチドリンカーの場合５～３０アミノ酸である。二重特異性分子に複数のリンカーが含まれる場合、すべて同じ長さのペプチドリンカーを用いてもよいし、異なる長さのペプチドリンカーを用いてもよい。

　ペプチドリンカーとしては、例えば、（Ｇｌｙ・Ｇｌｙ・Ｇｌｙ・Ｇｌｙ・Ｓｅｒ）の繰り返しが例示されるが、これらに１～数個のＧｌｙ、Ｓｅｒとは異なるアミノ酸残基が付加していてもよい。

　上述のような、本発明の多重特異性抗体、特に二重特異性抗体が採り得る構造（フォーマット）のうち、好適なものは、ｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型、ｔａＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型及びｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型であり、より好適なものはｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型であり、Ｎ末端からＣ末端に向かって、抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ　ｓｃＦｖ、抗ＣＤ３　ｓｃＦｖの順に位置している型（ｔａＦｖ－ヘテロダイマーＦｃ型）は、その逆に位置している型（ｔａＦｖ（ｉｎｖｅｒｓｅｄ）－ヘテロダイマーＦｃ型）に比してより一層好適である。また、他のより好適なものはｓｃＦｖ－Ｆａｂ－ヘテロダイマーＦｃ型である。

　本発明には、本発明の分子に含まれるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドの相補鎖とストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドに含まれるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含み、且つ、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合し、好適にはさらにＣＤ３にも結合する分子も含まれる。

　本発明には、本発明の分子に含まれるアミノ酸配列と９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％以上同一のアミノ酸配列を含み、且つ、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合し、好適にはさらにＣＤ３にも結合する分子も含まれる。

　本発明の抗体、その結合断片及びそれらを含む多重特異性抗体は、優れた生物学的活性、物理化学的性質（以下「物性」という。）、安全性、体内動態等の性質を具備している。（ａ）生物学的活性又はその指標としては、抗原結合活性、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ細胞傷害活性、ｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍活性等を例示することができる。例えば、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに対する解離定数（ＫＤ値）は、１００ｎＭ以下又は５０ｎＭ以下、好適には２０ｎＭ以下又は１０ｎＭ以下、より好適には５ｎＭ以下である。また、例えば、内因性ヒトＮＹ－ＥＳＯ発現細胞株であるＵ２６６Ｂ１及び／又はＮＣＩ－Ｈ１７０３に対して、ヒト末梢血単核細胞をエフェクター細胞として用いて発揮される細胞傷害活性のＥＣ_５０値は２０ｎＭ以下、好適には１０ｎＭ以下、より好適には５ｎＭ以下である（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ細胞傷害活性の測定及び算出としては、ＷＯ２０２１／２００８５７の実施例８記載の方法を例示できるが、それに限定されない）。さらに、例えば、ヒト扁平上皮肺がん細胞株ＮＣＩ－Ｈ１７０３の６×１０^７細胞／ｍＬ懸濁液をＮＯＧマウスの皮下に０．１ｍＬ移植し、４日後ヒト末梢血単核細胞の３．７５×１０^７細胞／ｍＬ懸濁液を０．２ｍＬ尾静脈内移植し、１４日後から週１回、抗体を３回投与後腫瘍の体積を測定した際の、溶媒を投与した対照群に対する腫瘍増殖阻害活性は、５０％以上、好適には７５％以上、より好適には９０％以上である（ｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍活性の測定及び算出としては、実施例９記載の方法を例示できるが、それに限定されない）。（ｂ）バイオ医薬品に含まれる不純物は、医薬品の安全性に関与するため、製造時および保存中での増加の有無を適切に規格設定し管理することが求められている。その中でもＨＭＷＳ（凝集物）は、主要な不純物の一つであり、免疫原性リスクや薬効の低下等にも関与するため、特に厳重に管理すべき項目である。不純物の管理は製造時のみでなく、製造工程中や製造後の経時的な安定性（増加の有無）も含めて評価を実施する必要がある。長期安定性試験の結果に基づいて医薬品の有効期間が設定されるため、経時的に安定な抗体のほうがより長い有効期間を設定することができる。よってバイオ医薬品をめざし好適な抗体を選抜する際の指標となる、本発明における物理化学的性質としては、耐酸性（ＨＭＷＳ生成抑制等）、溶液安定性（ＨＭＷＳ生成抑制等）が挙げられる。また他の指標としては、本発明の抗体若しくはその結合断片又はそれらを含む分子の産生に適した宿主細胞、例えば、Ｅｘｐｉ２９３Ｆ細胞にそれらに含まれるアミノ酸配列をコードする遺伝子を導入して得られる組換え細胞の培養物における収量が多い、収率が高いことなどを例示することができる。それらの物理化学的性質特徴を有する本発明の好適な抗体、その抗原結合断片、及び、それらを含有する多重特異性抗体は：それらの溶液を酸性条件下に晒すことが可能となり、それらの製造、例えば、プロテインＡ、イオン交換等のクロマトグラフィー、ウイルス不活性化等の工程の実施が可能又は容易になる；それらを溶液としてもＨＭＷＳの生成が低く抑えられるので、それらの製造、製剤化、それらを含む医薬品の流通や保存等の実施が可能又は容易になる；それらを効率よく生産することが可能となる。耐酸性について、例えば、ｐＨ３．５、室温、１時間保温し、次いでサイズ排除クロマトグラフィーによりＨＭＷＳを測定して算出される生じるＨＭＷＳの含有量は５％以下、好適には２％以下、より好適には１％以下である（耐酸性評価のためのＨＭＷＳ含有量の測定及び算出としては、ＷＯ２０２１／２００８５７の実施例１９－１記載の方法を例示できるが、それに限定されない）。溶液安定性について、例えば、２５ｍＭヒスチジン及び５％ソルビトールからなるｐＨ６．０に濃度２５ｍｇ/ｍｌになるよう溶解させ、２５℃、６日間保存し、次いでサイズ排除クロマトグラフィーによりＨＭＷＳを測定して算出されるＨＭＷＳの含有量は２０％以下、好適には１０％以下である（溶液安定性評価のためのＨＭＷＳ含有量の測定及び算出としては、ＷＯ２０２１／２００８５７の実施例１９－２記載の方法を例示できるが、それに限定されない）。生産効率又は収率の測定及び算出としては、ＷＯ２０２１／２００８５７の実施例２０及び２１記載の方法を例示できるが、それに限定されない。（ｃ）安全性又はその指標としては、抗原認識特性、投与時の所見等を例示することができる。例えば、野生型ＮＹ－ＥＳＯペプチド上の複数のアミノ酸を認識し、野生型ＮＹ－ＥＳＯペプチドに類似するが同一ではないアミノ酸配列を有する相同性ペプチドには結合せず、オフターゲット効果に起因する副作用リスクが低い。また、ＩＳＰＲＩウェブベース免疫原性スクリーニング（ＥｐｉＶａｘ，Ｉｎｃ）において免疫原性が低く、抗抗体に起因するサイトカイン産生等の副作用リスクが低いことが予測できる。また、例えば、本発明の二重特異性抗体に含まれるＮＹＦ－００２３、ＮＹＦ－００４５、ＮＹＦ－００４７、ＮＹＦ－００４８、ＮＹＦ－００６０、ＮＹＦ－００６１、ＮＹＺ－００８２、又は、ＮＹＺ－１０１０をＢａｌｂ／ｃマウスに投与したところ、血中半減期には問題となるような所見は認められず、体重減少、その他の顕著な毒性所見も認められなかった。また、ＮＹＺ－００８２、又は、ＮＹＺ－１０１０をカニクイザルに単回投与したところ、血中半減期には問題となるような所見は認められず、一般状態、体重、摂餌量、体温測定、及び血漿中サイトカイン量について投与に起因する変化は認められなかった。（ｄ）動態又はその指標としては、血中半減期等を例示することができる。例えば、本発明において取得した数個の二重特異性抗体をＢａｌｂ／ｃマウス、又は、カニクイザルに投与したところ、血中半減期には問題となるような所見は認められなかった。このような、優れた生物学的活性、物理化学的性質、安全性、体内動態等の性質を具備する本発明の抗体、その結合断片及び分子は、医薬組成物に好適に含有せしめることができる。（ａ）記載の抗原結合活性及び（ｂ）記載の諸性質を有する本発明の好適な抗体又はその抗原結合断片としては、ＮＹＡ－１１４３，ＮＹＡ－１１６３、ＮＹＡ－２０２３、ＮＹＡ－２０２７、ＮＹＡ－２０３５、ＮＹＡ－２０４４，ＮＹＡ－２０４５、ＮＹＡ－２０４７、ＮＹＡ－２０４８、ＮＹＡ－２０６０、ＮＹＡ－２０３１、ＮＹＡ－２０４７、ＮＹＡ－２０６１、ＮＹＡ－２１４３及びＮＹＡ－３０６１を、より好適にはＮＹＡ－２０４７、ＮＹＡ－２０６１、ＮＹＡ－２１４３及びＮＹＡ－３０６１を、それぞれ例示することができるが、それらに限定されない。また、（ａ）～（ｄ）記載の性質を有する本発明の好適な多重特異性抗体としては、ＮＹＦ－００１６、ＮＹＦ－００１９、ＮＹＦ－００２２、ＮＹＦ－００２３、ＮＹＦ－００２７、ＮＹＦ－００３５、ＮＹＦ－００４４、ＮＹＦ－００４５、ＮＹＦ－００４７、ＮＹＦ－００４８、ＮＹＦ－００５８、ＮＹＦ－００６０、ＮＹＦ－００６１、ＮＹＺ－００３８、ＮＹＺ－００８２、ＮＹＺ－００８８及びＮＹＺ－１０１０を、より好適には、ＮＹＦ－００６１、ＮＹＺ－００３８、ＮＹＺ－００８２、ＮＹＺ－００８８、ＮＹＺ－１００７、ＮＹＺ－１０１０、ＮＹＺ－１０１７を、それぞれ例示することができるが、それらに限定されない。

　本発明において、抗体が結合する「部位」、すなわち抗体が認識する「部位」とは、抗体が結合又は認識する抗原上の部分ペプチド又は部分高次構造を意味する。本発明においては、かかる部位のことをエピトープ、抗体の結合部位とも呼ぶ。本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体が結合又は認識するＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ上の部位としては、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯペプチド中の複数のアミノ酸、部分高次構造等を例示することができる。

　本発明の抗体又は結合断片と「同一の部位に結合する抗体又はその結合断片」も本発明に含まれる。ある抗体と「同一の部位に結合する抗体」とは、該抗体が認識する抗原分子上の部位に結合する他の抗体を意味する。第一抗体が結合する抗原分子上の部分ペプチド又は部分立体構造に第二抗体が結合すれば、第一抗体と第二抗体は同一の部位に結合すると判定することができる。本発明の第一抗体が上記（ａ）記載の抗原結合活性を有する場合、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ上の同一の部位に結合する第二抗体は、同様の活性を有する蓋然性が極めて高く、かかる第二抗体も本発明に包含される。また、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯへの結合において本発明の第一抗体と競合する抗体も、（ａ）記載の抗原結合活性を有していれば、本発明に包含される。そのような本発明のモノクローナル抗体が認識するＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ上の部位に結合する抗体、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯへの結合において本発明のモノクローナル抗体と競合する抗体、及びそれらの結合断片は、好適には、（ａ）記載のｉｎ　ｖｉｔｒｏ細胞傷害活性及びｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍活性並びに（ｂ）～（ｄ）記載の性質のうち１つ又は２つ以上、より好適にはそれらの３つ以上、最適には全てを有する。

　抗体の結合部位は、免疫アッセイ法など当業者に周知の方法により決定することができる。例えば、抗原のアミノ酸配列をＣ末またはＮ末から適宜削ってなる一連のペプチドを作製し、それらに対する抗体の反応性を検討し、大まかな認識部位を決定した後に、さらに短いペプチドを合成してそれらのペプチドへの抗体の反応性を検討することにより、結合部位を決定することができる。または、例えば、抗原もしくは抗原断片ペプチド等のアミノ酸配列のうち、特定の部位や領域を削除もしくは別のアミノ酸配列に置換もしくはアミノ酸配列に変異を導入し、それらのペプチドへの抗体の反応性を検討することにより、結合部位を決定することができる。抗原断片ペプチドは、遺伝子組換、ペプチド合成等の技術を用いて調製することができる。

　抗体が抗原の部分高次構造に結合又は認識している場合、かかる抗体の結合部位は、Ｘ線構造解析を用いて、当該抗体に隣接する抗原上のアミノ酸残基を特定することにより決定することができる。例えば、抗体又はその断片および抗原又はその断片を結合させて結晶化し、構造解析を行うことにより、抗体と相互作用距離を有する抗原上のアミノ酸残基を特定することができる。相互作用距離は８Å以下であり、好適には６Å以下であり、より好適には４Å以下である。そのような抗体との相互作用距離を有するアミノ酸残基は１つまたはそれ以上で抗体の抗原結合部位（エピトープ）を構成し得る。かかるアミノ酸残基が２つ以上の場合、各アミノ酸は一次配列上で互いに隣接していなくてもよい。

　本発明の抗ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯ抗体又はその結合断片は、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯのアミノ酸配列中に存在する複数のアミノ酸を特異的に認識する。それら複数のアミノ酸を認識するか、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯへの結合において本発明の抗体又はその結合断片と競合するか、または、それら複数のアミノ酸と相互作用距離を有する抗体又はその結合断片も、本発明に包含される。さらに、そのような抗体又はその結合断片を含む多重特異性抗体も、本発明に包含される。

　本発明の多重特的抗体は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。
［免疫チェックポイント阻害剤］
　本発明において「免疫チェックポイント阻害剤」とは、免疫抑制系を阻害し、腫瘍免疫を活性化する薬剤を示し、「免疫チェックポイント分子を阻害する化合物」と同義である。

　本発明において使用される免疫チェックポイント阻害剤は、特に制限はないが、好適には、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、及び抗ＴＩＧＩＴ抗体を挙げることができ、より好適には、抗ＰＤ－１抗体、及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体を挙げることができる。　本発明において「抗ＰＤ－１抗体」とは、ＰＤ－１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ－１；　ＣＤ２７９；　ＰＤＣＤ１）に特異的に結合する抗体を示し、好適には、ＰＤ－１と、その結合相手である、ＰＤ－Ｌ１やＰＤ－Ｌ２との相互作用から生じるシグナル伝達を低減、阻害、及び／又は干渉する作用を有する抗体を示す。本発明において使用される抗ＰＤ－１抗体としては、臨床での有効性と安全性が確認されていれば特に制限はないが、好適には、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）（国際公開第２００６／１２１１６８号等）、及び、ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（国際公開第２００８／１５６７１２号等）を例示することができる。また、本発明において使用される抗ＨＬＡ―Ａ２／ＮＹ―ＥＳＯ抗体を含む多重特異性抗体との併用効果を前臨床研究において確認する目的で、市販の研究用抗ＰＤ－１抗体（例：ｃｌｏｎｅ　ＲＭＰ１－１４）等を用いることもできる。　本発明において「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」とは、ＰＤ－Ｌ１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ　ｌｉｇａｎｄ　１；　ＣＤ２７４；　Ｂ７－Ｈ１）に特異的に結合する抗体を示し、好適には、ＰＤ－Ｌ１と、その結合相手である、ＰＤ－１やＢ７．１（ＣＤ８０）との相互作用から生じるシグナル伝達を低減、阻害、及び／又は干渉する作用を有する抗体を示す。本発明において使用される抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、臨床での有効性と安全性が確認されていれば特に制限はないが、好適には、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（国際公開第２０１０／０７７６３４号等）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（国際公開第２０１１／０６６３８９号等）、及び、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）（国際公開第２０１３／０７９１７４号等）を例示することができる。また、本発明において使用される抗ＨＬＡ―Ａ２／ＮＹ―ＥＳＯ抗体を含む多重特異性抗体との併用効果を前臨床研究において確認する目的で、市販の研究用抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例：ｃｌｏｎｅ　１０Ｆ．９Ｇ２）等を用いることもできる。本発明において「抗ＣＴＬＡ－４抗体」とは、ＣＴＬＡ－４（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　４；　ＣＤ１５２）に特異的に結合する抗体を示し、好適には、ＣＴＬＡ－４と、その結合相手である、Ｂ７．１（ＣＤ８０）やＢ７．２（ＣＤ８６）との相互作用から生じるシグナル伝達を低減、阻害、及び／又は干渉する作用を有する抗体を示す。本発明において使用される抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、臨床での有効性と安全性が確認されていれば特に制限はないが、好適には、イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）（国際公開第２００１／０１４４２４号等）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）（国際公開第２０００／０３７５０４号等）、スパルタリズマブ　（Ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ）（国際公開第２０１５／１１２９００号等）、セミプリマブ（Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）（国際公開第２０１５／１９６０５１号等）を例示することができる。また、本発明において使用される抗ＨＬＡ―Ａ２／ＮＹ―ＥＳＯ抗体を含む多重特異性抗体との併用効果を前臨床研究において確認する目的で、市販の研究用抗ＣＴＬＡ－４抗体（例：ｃｌｏｎｅ　９Ｈ１０）等を用いることもできる。本発明において「抗ＴＩＧＩＴ抗体」とは、ＴＩＧＩＴ（Ｔ　ｃｅｌｌ　ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｗｉｔｈ　Ｉｇ　ａｎｄ　ＩＴＩＭ　ｄｏｍａｉｎｓ）に特異的に結合する抗体を示し、好適には、ＴＩＧＩＴと、その結合相手である、ＣＤ１５５との相互作用から生じるシグナル伝達を低減、阻害、及び／又は干渉する作用を有する抗体を示す。本発明において使用される抗ＴＩＧＩＴ抗体としては、臨床での有効性と安全性が確認されていれば特に制限はないが、好適には、チラゴルマブ（Ｔｉｒａｇｏｌｕｍａｂ）（国際公開第２０１７／０５３７４８号）、ビボストリマブ（Ｖｉｂｏｓｔｏｌｉｍａｂ）（国際公開第２０１６／０２８６５６号）を例示することができる。また、本発明において使用される抗ＨＬＡ―Ａ２／ＮＹ―ＥＳＯ抗体を含む多重特異性抗体との併用効果を前臨床研究において確認する目的で、市販の研究用抗ＴＩＧＩＴ抗体（例：ｃｌｏｎｅ　１Ｂ４）等を用いることもできる。
　本発明において「免疫チェックポイント阻害剤」が抗体である場合、当該抗体の抗原結合断片も「抗体」の範囲に包含される。本発明において、多重特異性抗体と組み合わせて使用される免疫チェックポイント阻害剤は上記いずれかの抗体の抗原結合断片であってもよく、当該抗原結合断片は他の部分を含んでいてもよい。

［化学療法剤］
　本発明において「化学療法剤」とは、抗がん、抗腫瘍活性を有する化合物のうち化学的に合成された薬剤を意味する。

　本発明において使用される化学療法剤は、特に限定されないが、好適には、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管阻害剤、プラチナ製剤、ＤＮＡ脱メチル化剤、抗がん性抗生物質、及びアルキル化剤でありトポイソメラーゼ阻害剤の好適な例としては、イリノテカン、トポテカン、エトポシドや、薬物複合体としてイリノテカンの活性代謝物であるＳＮ－３８を結合させたサシツズマブ　ゴビテカン等を挙げることができる。微小管阻害剤の好適な例としては、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エリブリン、ビノレルビン、アルブミン懸濁型パクリタキセル（Ｎａｂパクリタキセル）等を挙げることができる。プラチナ製剤の好適な例としては、オキサリプラチン、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン等を挙げることができる。ＤＮＡ脱メチル化剤の好適な例としては、アザシチジン、デシタビン等を挙げることができる。抗がん性抗生物質の好適な例としては、ドキソルビシン、ブレオマイシン、リポソーマルドキソルビシン等を挙げることができる。アルキル化剤の好適な例としては、イホスファミド、シクロホスファミド、ダカルバジン等を挙げることができる。ただし、本発明の多重特異性抗体と組み合わせて使用される化学療法剤はこれらに限定されるものではない。

［医薬］
　本発明は、多重特異性分子と免疫チェックポイント阻害剤又は化学療法剤が組み合わされてなる医薬組成物及び治療方法を提供する。

　本発明の医薬組成物及び治療方法は、多重特異性分子と、免疫チェックポイント阻害剤又は化学療法剤が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とするものであってもよいし、多重特異性分子と、免疫チェックポイント阻害剤又は化学療法剤が、単一の製剤に有効成分として含有され、投与されることを特徴とするものであってもよい。また、抗腫瘍免疫を活性化する作用により改善される疾患の治療用に、本発明に係る多重特異性分子が単一の製剤に有効成分として含有され、投与されるものであってもよい。

　本発明の医薬組成物及び治療方法は、がんの治療のために使用することができ、好適には、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、尿路上皮癌、大腸癌（結腸直腸癌と呼ぶこともあり、結腸癌及び直腸癌を含む）、前立腺癌、卵巣癌、膵癌、乳癌、膀胱癌、胃癌（胃腺癌と呼ぶこともある）、胃食道接合部腺癌、胃腸間質腫瘍、子宮頸癌、食道癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、子宮内膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲状腺癌、陰茎癌、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、神経上皮組織性腫瘍、神経鞘性腫瘍、頭頸部癌、皮膚癌、咽頭癌、胆のう癌、胆管癌、中皮腫、ページェット病、及び肉腫からなる群より選択される少なくとも一つの疾患の治療のために使用することができる。

　本発明の医薬組成物及び治療方法は、がんの主要な治療法である薬物療法のための薬剤として選択して使用することができ、その結果として、がん細胞の成長を遅らせ、増殖を抑え、さらにはがん細胞を破壊することができる。これらの作用によって、がん患者において、がんによる症状からの解放や、ＱＯＬの改善を達成でき、がん患者の生命を保って治療効果が達成される。がん細胞の破壊には至らない場合であっても、がん細胞の増殖の抑制やコントロールによってがん患者においてより高いＱＯＬを達成しつつより長期の生存を達成させることができる。このような薬物療法においての薬物単独での使用の他、本発明の医薬組成物及び治療方法は、アジュバント療法において他の療法と組み合わせる薬剤としても使用でき、外科手術や、放射線療法、ホルモン療法等と組み合わせることができる。さらにはネオアジュバント療法における薬物療法の薬剤として使用することもできる。以上のような治療的使用の他、本発明の医薬組成物及び治療方法は、微細な転移がん細胞の増殖を押さえ、さらには破壊するといった予防効果も期待することができる。例えば、転移過程で体液中にあるがん細胞を抑制し破壊する効果や、いずれかの組織に着床した直後の微細ながん細胞に対する抑制、破壊等の効果が期待できる。したがって、特に外科的な癌の除去後においての癌転移の抑制、予防効果が期待できる。本発明の医薬組成物及び治療方法は、患者に対しては全身療法として適用する他、癌組織に局所的に適用して治療効果を期待することができる。本発明の医薬組成物及び治療方法は、哺乳動物に対して好適に使用することができるが、より好適にはヒトに対して使用することができる。本発明の医薬組成物は、1種以上の薬学的に適合性の成分を含む薬学的組成物として投与され得る。本発明の医薬組成物において使用される物質としては、投与量や投与濃度において、この分野において通常使用される製剤添加物その他から適宜選択して適用することができる。例えば、上記薬学的組成物は、代表的には、1種以上の薬学的キャリア（例えば、滅菌した液体）を含む。ここで液体には、例えば、水及び油（石油、動物起源、植物起源、又は合成起源の油）が含まれる。油は、例えば、ラッカセイ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等であってよい。水は、上記薬学的組成物が静脈内投与される場合に、より代表的なキャリアである。食塩水溶液、並びにデキストロース水溶液及びグリセロール水溶液もまた、液体キャリアとして、特に、注射用溶液のために使用され得る。適切な薬学的賦形剤は、この分野で公知のものから適宜選択することができる。上記組成物はまた、所望であれば、微量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はpH緩衝化剤を含み得る。適切な薬学的キャリアの例は、Ｅ．　Ｗ．　Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載される。その処方は、投与の態様に対応する。

　種々の送達システムが公知であり、本発明の医薬組成物を投与するために使用され得る。導入経路としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、及び皮下の経路を挙げることができるが、これらに限定されることはない。投与は、例えば、注入又はボーラス注射によるものであり得る。特定の好ましい実施形態において、本発明において使用される多重特異的分子及び免疫チェックポイント阻害剤又は化学療法剤の投与は、注入によるものである。非経口的投与は、好ましい投与経路である。代表的実施形態において、上記医薬組成物は、ヒトへの静脈内投与に適合した薬学的組成物として、常習的手順に従って処方される。代表的には、静脈内投与のための組成物は、滅菌の等張性の水性緩衝液中の溶液である。必要である場合、上記薬学的組成物はまた、可溶化剤及び注射部位での疼痛を和らげるための局所麻酔剤（例えば、リグノカイン）を含み得る。一般に、上記成分は、例えば、活性剤の量を示すアンプル又はサシェ等に密封してシールされた容器中の乾燥凍結乾燥粉末又は無水の濃縮物として、別個に、又は単位剤形中で一緒に混合して、のいずれかで供給される。上記薬学的組成物が注入によって投与される形態の場合、それは、例えば、滅菌の製薬グレードの水又は食塩水を含む注入ボトルで投薬され得る。上記薬学的組成物が注射によって投与される場合、注射用滅菌水又は食塩水のアンプルは、例えば、上記成分が投与前に混合され得るように、提供され得る。

　本発明の医薬組成物及び治療方法は、本発明に係る多重特異性分子及び免疫チェックポイント阻害剤又は化学療法剤化学療法剤以外の癌治療剤を含んでいてもよい。本発明の医薬組成物及び治療方法は、他の癌治療剤と併用して投与することもでき、これによって抗腫瘍効果を増強させることができる。この様な目的で使用される他の癌治療剤は、本発明の医薬組成物と同時に、別々に、或は連続して個体に投与されてもよいし、それぞれの投与間隔を変えて投与されてもよい。この様な癌治療剤として、ペメトレキセド（Pemetrexed）、ソラフェニブ（Sorafenib）、エベロリムス（Everolims）、タネスピマイシン（Tanespimycin）、ベバシズマブ（Bevacizumab））等を挙げることができるが、抗腫瘍活性を有する薬剤であれば限定されることはない。

　本発明において使用される分子標的薬は、特に限定されないが、好適には、ＶＥＧＦ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、及びマルチキナーゼ阻害剤でありＶＥＧＦ阻害剤の好適な例としては、ベバシズマブ、ラムシルマブ、ザルトラップ、アキシチニブ等を例示することができる。ＦＧＦＲ阻害剤の好適な例としては、ペミガチニブ、フチバチニブ等を例示することができる。マルチキナーゼ阻害剤の好適な例としては、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ等を例示すことができる。ただし、本発明の多重特異性抗体と組み合わせて使用される化学療法剤はこれらに限定されるものではない。　　　

　この様な医薬組成物は、選択された組成と必要な純度を持つ製剤として、凍結乾燥製剤或は液状製剤として製剤化することができる。凍結乾燥製剤として製剤化する際には、この分野において使用される適当な製剤添加物が含まれる製剤であってもよい。また液剤においても同様にして、この分野において使用される各種の製剤添加物を含む液状製剤として製剤化することができる。

　医薬組成物の組成及び濃度は投与方法によっても変化するが、本発明の医薬組成物に含まれる多重特異性分子及び免疫チェックポイント阻害剤又は化学療法剤は、抗原に対する親和性、すなわち、抗原に対する解離定数（Kd値）の点において、親和性が高い（Kd値が低い）ほど、少量の投与量であっても薬効を発揮させことができる。したがって、多重特異性分子及び免疫チェックポイント阻害剤又は化学療法剤の投与量は、抗原との親和性の状況に基づいて設定することもできる。本発明の多重特異性分子及び免疫チェックポイント阻害剤又は化学療法剤をヒトに対して投与する際には、例えば、０．０００１ｍｇ～１００ｍｇである。所定の投与量は１～１８０日に１回投与してもよいし、１日当たり２回、３回、４回又はそれ以上の分割投与とし適当な間隔で投与してもよい。

　本発明の多重特異性分子の場合、投与方法として、例えば、０．００１ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ/ｋｇを3週に1度投与する方法を挙げることができる。また、投与は3週に1度（ｑ３ｗ）であればよいが、1週に1度（ｑ１ｗ）、2週に1度（ｑ２ｗ）、または4週に1度（ｑ４ｗ）であってもよい。
以下に示す例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されるものではない。

　以下、実施例において本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。

　なお、下記実施例において遺伝子操作に関する各操作は特に明示がない限り、当業者が使用する実験書に記載の方法により行うか、または、市販の試薬やキットを用いる場合には市販品の指示書に従って行った。

実施例１．　ヒト扁平上皮肺がん細胞株に対するＦｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０）とＰａｃｌｉｔａｘｅｌとのｉｎ　ｖｉｖｏ併用効果
　ヒト扁平上皮肺がん細胞株ＮＣＩ－Ｈ１７０３（ＡＴＣＣ）を５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＣＯＲＮＩＮＧ社）含有ＰＢＳで６×１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、ＮＳＧマウス（雌性、４～６週齢）の皮下に０．１ｍＬ移植した（Ｄａｙ０）。約１週間後（Ｄａｙ６～７）より経時的に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式により推定腫瘍体積を算出した。

　　Ｅｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ（ｍｍ^３）＝各個体の推定腫瘍体積の平均値：
　　各個体の推定腫瘍体積（ｍｍ^３）＝１／２×［腫瘍長径］×［腫瘍短径］×［腫瘍短径］

　Ｄａｙ１２に各群ｎ＝５になるよう腫瘍体積による群分けを実施し、ヒトＰＢＭＣをＣＤ３／ＣＤ２８Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）により刺激して増殖させたＴ細胞をＰＢＳで５×１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、０．２ｍＬ尾静脈内移植した。３－４時間後に抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０、０．０２ｍｇ／ｋｇ：ＷＯ２０２１／２００８５７記載の方法により調製した。）を尾静脈内投与した。またＰａｃｌｉｔａｘｅｌ（２０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。投与はＤａｙ１３、Ｄａｙ２０に実施した。Ｔｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）は以下に示す計算式により算出した。

　　Ｔｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）＝１００－（各群のＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ／Ｖｅｈｉｃｌｅ　ＣｏｎｔｒｏｌのＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ×１００）

　ＮＹＺ－１０１０単独投与、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ単独投与、及びＮＹＺ－１０１０とＰａｃｌｉｔａｘｅｌ併用投与の結果を図１（１）に示した。移植３１日後におけるＴＧＩは、ＮＹＺ－１０１０単独投与群で７９．８％、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ単独投与群で７４．１％であったのに対し、ＮＹＺ－１０１０とＰａｃｌｉｔａｘｅｌ併用群では９９．１％であり、併用により抗腫瘍効果が増強されることが示された。またＤａｙ１２の腫瘍体積をベースラインとした各個体のＤａｙ３１の腫瘍体積の変化率Ｃｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）を以下に示す計算式により算出し、図１（２）に示した。また各群のＣｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）平均値を表１に記載した。ＮＹＺ－１０１０とＰａｃｌｉｔａｘｅｌの併用による腫瘍退縮効果が示された。

　Ｃｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）＝各個体の（Ｄａｙ３１におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ－Ｄａｙ１２におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ）／Ｄａｙ１２におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ×１００

実施例２．　ヒト扁平上皮肺がん細胞株に対するＦｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０）とＮａｂ　Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌとのｉｎ　ｖｉｖｏ併用効果
　ヒト扁平上皮肺がん細胞株ＮＣＩ－Ｈ１７０３（ＡＴＣＣ）を５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＣＯＲＮＩＮＧ社）含有ＰＢＳで６×１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、ＮＳＧマウス（雌性、４～６週齢）の皮下に０．１ｍＬ移植した（Ｄａｙ０）。約１週間後（Ｄａｙ６～７）より経時的に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式により推定腫瘍体積を算出した。

　　Ｅｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ（ｍｍ^３）＝各個体の推定腫瘍体積の平均値:　　各個体の推定腫瘍体積（ｍｍ^３）＝１／２×［腫瘍長径］×［腫瘍短径］×［腫瘍短径］

　Ｄａｙ１３に各群ｎ＝５になるよう腫瘍体積による群分けを実施し、ヒトＰＢＭＣをＣＤ３／ＣＤ２８Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）により刺激して増殖させたＴ細胞をＰＢＳで５×１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、０．２ｍＬ尾静脈内移植した。３－４時間後に抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０、０．０２ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈内投与した。またＮａｂＰａｃｌｉｔａｘｅｌ（２０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。投与はＤａｙ１３、Ｄａｙ２０に実施した。Ｔｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）は以下に示す計算式により算出した。

　ＮＹＺ－１０１０単独投与、ＮａｂＰａｃｌｉｔａｘｅｌ単独投与、及びＮＹＺ－１０１０とＮａｂＰａｃｌｉｔａｘｅｌ併用投与の結果を図２（１）に示した。移植３８日後におけるＴＧＩは、ＮＹＺ－１０１０単独投与群で５５．４％、ＮａｂＰａｃｌｉｔａｘｅｌ単独投与群で８６．３％であったのに対し、ＮＹＺ－１０１０とＮａｂＰａｃｌｉｔａｘｅｌ併用群では１００％であり、併用により抗腫瘍効果が増強されることが示された。とりわけＮａｂＰａｃｌｉｔａｘｅｌとの併用では、３８日において５例中５例に腫瘍の完全消失が認められた。またＤａｙ１３の腫瘍体積をベースラインとした各個体のＤａｙ３８の腫瘍体積の変化率Ｃｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）を以下に示す計算式により算出し、図１（２）に示した。また各群のＣｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）平均値を表２に記載した。ＮＹＺ－１０１０とＮａｂＰａｃｌｉｔａｘｅｌの併用による腫瘍退縮効果が示された。

　Ｃｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）＝各個体の（Ｄａｙ３８におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ－Ｄａｙ１３におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ）／Ｄａｙ１３におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ×１００

実施例３．　ヒト肺腺がん細胞株に対するＦｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０）と抗ＰＤ－１抗体Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂとのｉｎ　ｖｉｖｏ併用効果
　ヒト肺腺がん細胞株ＮＣＩ－Ｈ５２２（ＡＴＣＣ）を５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＣＯＲＮＩＮＧ社）含有ＰＢＳで５×１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、ＮＳＧマウス（雌性、４～６週齢）の皮下に０．１ｍＬ移植した（Ｄａｙ０）。約２週間後より経時的に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式により推定腫瘍体積を算出した。

　Ｄａｙ２５に各群ｎ＝５になるよう腫瘍体積による群分けを実施し、ヒトＰＢＭＣをＣＤ３／ＣＤ２８Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）により刺激して増殖させたＴ細胞をＰＢＳで５×１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、０．２ｍＬ尾静脈内移植した。３－４時間後に抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０、０．０１ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈内投与した。またＰｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（Ｍｅｒｃｋ社、１０ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈内投与した。投与はＤａｙ２５、Ｄａｙ３２、Ｄａｙ３９（ＮＹＺ－１０１０）、もしくはＤａｙ２８、Ｄａｙ３２、Ｄａｙ３５、Ｄａｙ３９、Ｄａｙ４２（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）に実施した。Ｔｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）は以下に示す計算式により算出した。

　ＮＹＺ－１０１０単独投与、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ単独投与、及びＮＹＺ－１０１０とＰｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ併用投与の結果を図３に示した。移植５３日後におけるＴＧＩは、ＮＹＺ－１０１０単独投与群で５０．５％、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ単独投与群で３．１％であったのに対し、ＮＹＺ－１０１０とＰｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ併用群では７９.０％であり、併用により抗腫瘍効果が増強されることが示された。

実施例４．　ヒトＣＤ３εノックインマウスの作製
　抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子はヒトＣＤ３εには結合するものの、げっ歯類のＣＤ３εには交差しない。そこで抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子のｉｎ　ｖｉｖｏでの評価を可能にするため、ヒトＣＤ３εノックインマウスを作製した。マウスＣＤ３εにＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９と抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子の結合するヒトＣＤ３ε配列をノックインしたベクターを作製し、マイクロインジェクション法にてＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの受精卵に導入した。インジェクション後の受精卵を雌マウスの卵管もしくは子宮に移植し、得られた産仔の尾部組織を生検しＰＣＲおよびシーケンス解析を実施した。目的の変異を持つ個体を選別し、以降の実験に供した。

実施例５．　ヒトＣＤ３εノックインマウスを用いたＦｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＦ－００１６）と抗マウスＰＤ－１抗体のｉｎ　ｖｉｖｏ併用効果
　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ社より導入したマウス大腸がん細胞株ＭＣ－３８にレトロウイルスベクターを用いてＨＬＡ－Ａ２、ＮＹ－ＥＳＯ、β２Ｍ　Ｓｉｎｇｌｅ　Ｃｈａｉｎ　Ｔｒｉｍｅｒ（ＮＹ－ＳＣＴと略記)を導入したＭＣ－３８　ＮＹ－ＳＣＴ細胞を用いた。この細胞は細胞膜上にＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯを発現している。ＭＣ－３８　ＮＹ－ＳＣＴをＰＢＳ（Ｗａｋｏ社）で８×１０^６細胞／ｍＬになるよう調製し、実施例４で作製したヒトＣＤ３εノックインマウス（雌性、６～７週齢）の皮下に０．１ｍＬ移植した（Ｄａｙ０）。Ｄａｙ７より経時的に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式により推定腫瘍体積を算出した。

　Ｄａｙ７に各群ｎ＝５になるよう腫瘍体積による群分けを実施し、抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＦ－００１６、５ｍｇ／ｋｇ：ＷＯ２０２１／２００８５７記載の方法により調製した。）を尾静脈内投与した。また抗マウスＰＤ－１抗体 (ｃｌｏｎｅ　ＲＭＰ１－１４、Ｂｉｏ　Ｘ　Ｃｅｌｌ社、５ｍｇ／ｋｇ)を尾静脈内投与した。投与はＤａｙ７、Ｄａｙ１０に実施した。Ｔｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）は以下に示す計算式により算出した。

　ＮＹＦ－００１６単独投与、抗マウスＰＤ－１抗体単独投与、及びＮＹＦ－００１６と抗マウスＰＤ－１抗体併用投与の結果を図４に示した。移植１７日後におけるＴＧＩは、ＮＹＦ－００１６単独投与群で３１．５％、抗マウスＰＤ－１抗体単独投与群で３５．３％であったのに対し、ＮＹＦ－００１６と抗マウスＰＤ－１抗体併用群では５７．５％であり、併用により抗腫瘍効果が増強されることが示された。

実施例６．　ヒト肺腺がん細胞株に対するＦｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０）と抗ＰＤ－１抗体Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ及びマルチキナーゼ阻害剤ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂとのｉｎ　ｖｉｖｏ併用効果
　ヒト肺腺がん細胞株ＮＣＩ－Ｈ５２２（ＡＴＣＣ）を５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＣＯＲＮＩＮＧ社）含有ＰＢＳで５×１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、ＮＳＧマウス（雌性、４～６週齢）の皮下に０．１ｍＬ移植した（Ｄａｙ０）。約３週間後より経時的に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式により推定腫瘍体積を算出した。

　Ｄａｙ２８に各群ｎ＝５になるよう腫瘍体積による群分けを実施し、ヒトＰＢＭＣをＣＤ３／ＣＤ２８Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）により刺激して増殖させたＴ細胞をＰＢＳで５×１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、０．２ｍＬ尾静脈内移植した。３－４時間後に抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０、０．０１ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈内投与した。またＰｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（Ｍｅｒｃｋ社、１０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与、ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ（３０ｍｐｋ）を経口投与した。投与はＤａｙ２８、Ｄａｙ３５、Ｄａｙ４２（ＮＹＺ－１０１０）、Ｄａｙ３２、Ｄａｙ３９、Ｄａｙ４６（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、もしくはＤａｙ２８からＤａｙ３２まで一日一回、Ｄａｙ３５からＤａｙ３９まで一日一回、Ｄａｙ４２からＤａｙ３６まで一日一回（ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）に実施した。Ｔｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）は以下に示す計算式により算出した。

　ＮＹＺ－１０１０単独投与、ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂとＰｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ併用投与、及びＮＹＺ－１０１０とｌｅｎｖａｔｉｎｉｂとＰｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ併用投与の結果を図７２（１）に示した。移植５２日後におけるＴＧＩは、ＮＹＺ－１０１０単独投与群で５１．４％、ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂとＰｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ併用投与群で５０．６％であったのに対し、ＮＹＺ－１０１０とＬｅｎｖａｔｉｎｉｂとＰｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ併用群では８４．１％となり、３剤併用により抗腫瘍効果が増強されることが示された。また、Ｄａｙ２８の腫瘍体積をベースラインとした各個体のＤａｙ５２の腫瘍体積の変化率　Ｃｈａｎｇｅ　ｆｒоｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）を以下に示す計算式により算出し、図７２（２）に示した。各群のＣｈａｎｇｅ　ｆｒоｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）平均値を表３に記載した。ＮＹＺ－１０１０とｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂの併用による腫瘍退縮効果が示された。

　　Ｃｈａｎｇｅ　ｆｒоｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）＝各個体の（Ｄａｙ５２におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ－Ｄａｙ２８におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ）／Ｄａｙ２８におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ×１００

実施例７．　ＢＡＬＢ／Ｃ系統ヒトＣＤ３εノックインマウスの作製
実施例４で作製したＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス系統のヒトＣＤ３εノックインマウスをＢＡＬＢ／Ｃ系統と戻し交配し、ＢＡＬＢ／Ｃ系統ヒトＣＤ３εノックインマウスを作製した。得られた産仔の尾部組織をＰＣＲおよびシークエンス解析を実施した。ホモ置換率の高い個体を選別して繁殖し、以降の実験に供した。

実施例８．　ＢＡＬＢ／Ｃ系統ヒトＣＤ３εノックインマウスを用いたＦｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０）と抗マウスＰＤ－１抗体のｉｎ　ｖｉｖｏ併用効果
　ＡＴＣＣ社より導入したマウス大腸がん細胞株ＣＴ２６．ＷＴにレトロウイルスベクターを用いてＨＬＡ－Ａ２、ＮＹ－ＥＳＯ、β２Ｍ　Ｓｉｎｇｌｅ　Ｃｈａｉｎ　Ｔｒｉｍｅｒ（ＮＹ－ＳＣＴと略記)を導入したＣＴ２６　ＮＹ－ＳＣＴ細胞を用いた。この細胞は細胞膜上にＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯを発現している。ＣＴ２６　ＮＹ－ＳＣＴをＰＢＳ（Ｗａｋｏ社）で１×１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、実施例７で作製したＢＡＬＢ／Ｃ系統ヒトＣＤ３εノックインマウス（雌性、７～９週齢）の皮下に０．１ｍＬ移植した（Ｄａｙ０）。Ｄａｙ８より経時的に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式により推定腫瘍体積を算出した。

　Ｄａｙ８に各群ｎ＝５～１０になるよう腫瘍体積による群分けを実施し、抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０、５ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈内投与した。また抗マウスＰＤ－１抗体 (ｃｌｏｎｅ　ＲＭＰ１－１４、Ｂｉｏ　Ｘ　Ｃｅｌｌ社、５ｍｇ／ｋｇ)を腹腔内投与した。投与はＤａｙ８に実施した。Ｔｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）は以下に示す計算式により算出した。

　ＮＹＺ－１０１０単独投与、抗マウスＰＤ－１抗体単独投与、及びＮＹＺ－１０１０と抗マウスＰＤ－１抗体併用投与の結果を図７３（１）に示した。移植２１日後におけるＴＧＩは、ＮＹＺ－１０１０単独投与群で７０．８％、抗マウスＰＤ－１抗体単独投与群で３８．０％であったのに対し、ＮＹＺ－１０１０と抗マウスＰＤ－１抗体併用群では８４．８％であり、併用により抗腫瘍効果が増強されることが示された。

　図７３（２）。各単独投与群では腫瘍が残存し、薬効が限定的であった（それぞれ灰色の実線と細かい破線）のに対し、ＮＹＺ－１０１０と抗マウスＰＤ－１抗体併用群１０例中３例の推定腫瘍体積は０ｍｍ^３を示し、その後も完全退縮を維持した（黒丸、実線）。ＣＴ２６　ＮＹ－ＳＣＴを完全退縮マウスに再移植、あるいは腫瘍移植経験のないＢＡＬＢ／Ｃ系統ヒトＣＤ３εノックインマウス（以下、Ｎａiｖｅマウスと表記、雌性、７～９週齢）に移植した。ＣＴ２６　ＮＹ－ＳＣＴはＰＢＳ（Ｗａｋｏ社）で１×１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、皮下に０．１ｍＬ移植した（Ｄａｙ５９）。Ｎａiｖｅマウスでは腫瘍が生着して増殖したが（粗い破線）、完全退縮マウスでは腫瘍が生着せず、ＮＹＺ－１０１０と抗マウスＰＤ－１抗体による完全退縮が維持され（黒丸、実線）、腫瘍細胞に対する免疫記憶が成立したことが示された。
実施例９．　ヒト肺腺がん細胞株に対するＦｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０）と抗ＰＤ－Ｌ１抗体Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂとのｉｎ　ｖｉｖｏ併用効果
　ヒト肺腺がん細胞株ＮＣＩ－Ｈ５２２（ＡＴＣＣ）を５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＣＯＲＮＩＮＧ社）含有ＰＢＳで５×１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、ＮＳＧマウス（雌性、４～６週齢）の皮下に０．１ｍＬ移植した（Ｄａｙ０）。約１週間後（Ｄａｙ６～７）より経時的に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式により推定腫瘍体積を算出した。

　　Ｅｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ（ｍｍ３）＝各個体の推定腫瘍体積の平均値：
　　各個体の推定腫瘍体積（ｍｍ^３）＝１／２×［腫瘍長径］×［腫瘍短径］×［腫瘍短径］

　Ｄａｙ２４に各群ｎ＝５になるよう腫瘍体積による群分けを実施した。Ｄａｙ２５にヒトＰＢＭＣをＣＤ３／ＣＤ２８Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）により刺激して増殖させたＴ細胞をＰＢＳで５ｘ１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、０．２ｍＬ尾静脈内移植した。３－４時間後に抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０、０．０２ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈内投与した。またＤｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社、１０ｍｇ／ｋｇ）は腹腔内投与した。投与はＤａｙ２５、Ｄａｙ３２（ＮＹＺ－１０１０）、もしくはＤａｙ２８、Ｄａｙ３２、Ｄａｙ３５、Ｄａｙ３９（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）に実施した。Ｔｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）、及びＣｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）は以下に示す計算式により算出した。

　ＮＹＺ－１０１０単独投与、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ単独投与、及びＮＹＺ－１０１０とＤｕｒｖａｌｕｍａｂ併用投与の結果を図７４（１）に示した。移植４９日後におけるＴＧＩは、ＮＹＺ－１０１０単独投与群で６７．７％、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ単独投与群で－０．８％であったのに対し、ＮＹＺ－１０１０とＤｕｒｖａｌｕｍａｂ併用群では９２．５％であり、併用により抗腫瘍効果が増強されることが示された。またＤａｙ２４の腫瘍体積をベースラインとした各個体のＤａｙ４９の腫瘍体積の変化率Ｃｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）を以下に示す計算式により算出し、図７４（２）に示した。また各群のＣｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）平均値を表４に記載した。ＮＹＺ－１０１０とＤｕｒｖａｌｕｍａｂの併用による強い腫瘍退縮効果が示された。

　Ｃｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）＝各個体の（Ｄａｙ４９におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ－Ｄａｙ２４におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ）／Ｄａｙ２４におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ×１００

実施例１０．　ＢＡＬＢ／Ｃ系統ヒトＣＤ３εノックインマウスを用いたＦｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０）と抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体のｉｎ　ｖｉｖｏ併用効果
　実施例８で作製したＣＴ２６　ＮＹ－ＳＣＴをＰＢＳ（Ｗａｋｏ社）で１×１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、実施例７で作製したＢＡＬＢ／Ｃ系統ヒトＣＤ３εノックインマウス（雌性、６～週齢）の皮下に０．１ｍＬ移植した（Ｄａｙ０）。Ｄａｙ８より経時的に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式により推定腫瘍体積を算出した。

　Ｄａｙ８に各群ｎ＝５～１０になるよう腫瘍体積による群分けを実施し、抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０、５ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈内投与した。また抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体 (ｃｌｏｎｅ　１０Ｆ．９Ｇ２、Ｂｉｏ　Ｘ　Ｃｅｌｌ社、５ｍｇ／ｋｇ)を腹腔内投与した。投与はＤａｙ８に実施した。Ｔｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）は以下に示す計算式により算出した。

　ＮＹＺ－１０１０単独投与、抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体単独投与、及びＮＹＺ－１０１０と抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体併用投与の結果を図７５（１）に示した。移植２１日後におけるＴＧＩは、ＮＹＺ－１０１０単独投与群で６８．７％、抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体単独投与群で３６．４％であったのに対し、ＮＹＺ－１０１０と抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体併用群では７７．４％であり、併用により抗腫瘍効果が増強されることが示された。

　図７５（２）。各単独投与群では腫瘍が残存し、薬効が限定的であった（それぞれ灰色の実線と細かい破線）のに対し、ＮＹＺ－１０１０と抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体併用群１０例中２例の推定腫瘍体積は０ｍｍ^３を示し、その後も完全退縮を維持した（黒丸、実線）。レトロウイルスベクターのみを導入したＣＴ２６．ＷＴ（以下、ＣＴ２６　Ｍｏｃｋと表記）を完全退縮マウスに再移植、及びＮａiｖｅマウス（雌性、１５～１７週齢）に移植した。ＣＴ２６　ＭｏｃｋはＰＢＳ（Ｗａｋｏ社）で１×１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、皮下に０．１ｍＬ移植した（Ｄａｙ６４）。Ｎａiｖｅマウスでは腫瘍が生着して増殖したが（粗い破線）、完全退縮マウスでは腫瘍が生着せず、ＮＹＺ－１０１０と抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体による完全退縮が維持され（黒丸、実線）、腫瘍細胞に対する免疫記憶が成立したことが示された。

実施例１１．　ＢＡＬＢ／Ｃ系統ヒトＣＤ３εノックインマウスを用いたＦｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０）と抗マウスＣＴＬＡ－４抗体のｉｎ　ｖｉｖｏ併用効果
　実施例８で作製したＣＴ２６　ＮＹ－ＳＣＴをＰＢＳ（Ｗａｋｏ社）で１×１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、実施例７で作製したＢＡＬＢ／Ｃ系統ヒトＣＤ３εノックインマウス（雌性、７～９週齢）の皮下に０．１ｍＬ移植した（Ｄａｙ０）。Ｄａｙ８より経時的に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式により推定腫瘍体積を算出した。

　Ｄａｙ８に各群ｎ＝５～１０になるよう腫瘍体積による群分けを実施し、抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０、５ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈内投与した。また抗マウスＣＴＬＡ－４抗体 (ｃｌｏｎｅ　９Ｄ９、Ｂｉｏ　Ｘ　Ｃｅｌｌ社、５ｍｇ／ｋｇ)を腹腔内投与した。投与はＤａｙ８に実施した。Ｔｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）は以下に示す計算式により算出した。

　　Ｔｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）＝１００－（各群のＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ／Ｖｅｈｉｃｌｅ　ＣｏｎｔｒｏｌのＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ×１００）

　ＮＹＺ－１０１０単独投与、抗マウスＣＴＬＡ－４抗体単独投与、及びＮＹＺ－１０１０と抗マウスＣＴＬＡ－４抗体併用投与の結果を図７６（１）に示した。移植２１日後におけるＴＧＩは、ＮＹＺ－１０１０単独投与群で７０．８％、抗マウスＣＴＬＡ－４抗体単独投与群で１２．１％であったのに対し、ＮＹＺ－１０１０と抗マウスＣＴＬＡ－４抗体併用群では８０．４％であり、併用により抗腫瘍効果が増強されることが示された。

　図７６（２）。各単独投与群では腫瘍が残存し、薬効が限定的であった（それぞれ灰色の実線と細かい破線）のに対し、ＮＹＺ－１０１０と抗マウスＣＴＬＡ－４抗体併用群１０例中１例の推定腫瘍体積は０ｍｍ^３を示し、その後も完全退縮を維持した（黒丸、実線）。ＣＴ２６　ＮＹ－ＳＣＴを完全退縮マウスに再移植、及びＮａiｖｅマウス（雌性、７～９週齢）に移植した。ＣＴ２６　ＮＹ－ＳＣＴはＰＢＳ（Ｗａｋｏ社）で１×１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、皮下に０．１ｍＬ移植した（Ｄａｙ５９）。Ｎａiｖｅマウスでは腫瘍が生着して増殖したが（粗い破線）、完全退縮マウスでは腫瘍が生着せず、ＮＹＺ－１０１０と抗マウスＣＴＬＡ－４抗体による完全退縮が維持され（黒丸、実線）、腫瘍細胞に対する免疫記憶が成立したことが示された。

実施例１２．　ヒトＣＤ３εノックインマウスを用いたＦｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０）と抗マウスＴＩＧＩＴ抗体のｉｎ　ｖｉｖｏ併用効果
　実施例８で作製したＣＴ２６　ＮＹ－ＳＣＴをＰＢＳ（Ｗａｋｏ社）で１×１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、実施例７で作製したＢＡＬＢ／Ｃ系統ヒトＣＤ３εノックインマウス（雌性、７～９週齢）の皮下に０．１ｍＬ移植した（Ｄａｙ０）。Ｄａｙ８より経時的に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式により推定腫瘍体積を算出した。

　Ｄａｙ８に各群ｎ＝５～１０になるよう腫瘍体積による群分けを実施し、抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０、５ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈内投与した。また抗マウスＴＩＧＩＴ抗体 (ｃｌｏｎｅ　１Ｂ４、Ａｂｓｏｌｕｔｅ　Ａｎｔｉｂｏｄｙ社、５ｍｇ／ｋｇ)を腹腔内投与した。投与はＤａｙ８に実施した。Ｔｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）は以下に示す計算式により算出した。

　ＮＹＺ－１０１０単独投与、抗マウスＴＩＧＩＴ抗体単独投与、及びＮＹＺ－１０１０と抗マウスＴＩＧＩＴ抗体併用投与の結果を図７７（１）に示した。移植２４日後におけるＴＧＩは、ＮＹＺ－１０１０単独投与群で５５．５％、抗マウスＴＩＧＩＴ抗体単独投与群で－１．２％であったのに対し、ＮＹＺ－１０１０と抗マウスＴＩＧＩＴ抗体併用群では７８．３％であり、併用により抗腫瘍効果が増強されることが示された。

　図７７（２）。各単毒投与群では腫瘍が残存し、薬効が限定的である（それぞれ灰色の実線と細かい破線）のに対し、併用群１０例中２例の推定腫瘍体積は０ｍｍ^３を示し、その後も完全退縮を維持した（黒丸、実線）。ＣＴ２６　ＮＹ－ＳＣＴを完全退縮マウスに再移植、及びＮａiｖｅマウス（雌性、１５～１７週齢）に移植した。ＣＴ２６　ＮＹ－ＳＣＴはＰＢＳ（Ｗａｋｏ社）で１×１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、皮下に０．１ｍＬ移植した（Ｄａｙ５８）。Ｎａiｖｅマウスでは腫瘍が生着して増殖したが（粗い破線）、完全退縮マウスでは腫瘍が生着せず、ＮＹＺ－１０１０と抗マウスＴＩＧＩＴ抗体による完全退縮が維持され（黒丸、実線）、腫瘍細胞に対する免疫記憶が成立したことが示された。

実施例１３．　ヒト扁平上皮肺がん細胞株に対するＦｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０）とＣａｒｂｏｐｌａｔｉｎとのｉｎ　ｖｉｖｏ併用効果
　ヒト扁平上皮肺がん細胞株ＮＣＩ－Ｈ１７０３（ＡＴＣＣ）を５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＣＯＲＮＩＮＧ社）含有ＰＢＳで６×１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、ＮＳＧマウス（雌性、４～６週齢）の皮下に０．１ｍＬ移植した（Ｄａｙ０）。約１週間後（Ｄａｙ６～７）より経時的に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式により推定腫瘍体積を算出した。

　Ｄａｙ１４に各群ｎ＝５になるよう腫瘍体積による群分けを実施し、ヒトＰＢＭＣをＣＤ３／ＣＤ２８Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）により刺激して増殖させたＴ細胞をＰＢＳで５ｘ１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、０．２ｍＬ尾静脈内移植した。３－４時間後に抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０、０．０２ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈内投与した。またＣａｒｂｏｐｌａｔｉｎ（ＴＣＩ社、５０ｍｇ／ｋｇ）は腹腔内投与した。投与はＤａｙ１４、Ｄａｙ２１に実施した。Ｔｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）、及びＣｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）は以下に示す計算式により算出した。

　ＮＹＺ－１０１０単独投与、Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ単独投与、及びＮＹＺ－１０１０とＣａｒｂｏｐｌａｔｉｎ併用投与の結果を図７８に示した。移植３４日後におけるＴＧＩは、ＮＹＺ－１０１０単独投与群で４７．２％、Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ単独投与群で１５.０％であったのに対し、ＮＹＺ－１０１０とＣａｒｂｏｐｌａｔｉｎ併用群では６１．６％であり、併用により抗腫瘍効果が増強されることが示された。

実施例１４．　ヒト食道がん細胞株に対するＦｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０）とｓａｃｉｔｕｚｕｍａｂ　ｇｏｖｉｔｅｃａｎ－ｈｚｉyとのｉｎ　ｖｉｖｏ併用効果
　ヒト食道がん細胞株ＯＥ－１９（ＤＳＭＺ）を５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＣＯＲＮＩＮＧ社）含有ＰＢＳで５×１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、ＮＳＧマウス（雌性、４～６週齢）の皮下に０．１ｍＬ移植した（Ｄａｙ０）。約１週間後（Ｄａｙ６～７）より経時的に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式により推定腫瘍体積を算出した。

　Ｄａｙ６に各群ｎ＝５になるよう腫瘍体積による群分けを実施し、ｓａｃｉｔｕｚｕｍａｂ　ｇｏｖｉｔｅｃａｎ－ｈｚｉy（２５ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈内投与した。Ｄａｙ７にヒトＰＢＭＣをＣＤ３／ＣＤ２８Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）により刺激して増殖させたＴ細胞をＰＢＳで５ｘ１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、０．２ｍＬ尾静脈内移植した。３－４時間後に抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０、０．０１ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈内投与した。投与はＤａｙ７（ＮＹＺ－１０１０）、もしくはＤａｙ６、Ｄａｙ１３（ｓａｃｉｔｕｚｕｍａｂ　ｇｏｖｉｔｅｃａｎ－ｈｚｉy）に実施した。Ｔｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）、及びＣｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）は以下に示す計算式により算出した。

　ＮＹＺ－１０１０単独投与、ｓａｃｉｔｕｚｕｍａｂ　ｇｏｖｉｔｅｃａｎ－ｈｚｉy単独投与、及びＮＹＺ－１０１０とｓａｃｉｔｕｚｕｍａｂ　ｇｏｖｉｔｅｃａｎ－ｈｚｉy併用投与の結果を図７９（１）に示した。移植２１日後におけるＴＧＩは、ＮＹＺ－１０１０単独投与群で７９．９％、ｓａｃｉｔｕｚｕｍａｂ　ｇｏｖｉｔｅｃａｎ－ｈｚｉy単独投与群で３５．４％であったのに対し、ＮＹＺ－１０１０とｓａｃｉｔｕｚｕｍａｂ　ｇｏｖｉｔｅｃａｎ－ｈｚｉy併用群では９６．７％であり、併用により抗腫瘍効果が増強されることが示された。またＤａｙ６の腫瘍体積をベースラインとした各個体のＤａｙ２１の腫瘍体積の変化率Ｃｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）を以下に示す計算式により算出し、図７９（２）に示した。また各群のＣｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）平均値を表５に記載した。ＮＹＺ－１０１０とｓａｃｉｔｕｚｕｍａｂ　ｇｏｖｉｔｅｃａｎ－ｈｚｉyの併用による腫瘍退縮効果が示された。

　Ｃｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）＝（Ｄａｙ２１におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ－Ｄａｙ６におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ）／Ｄａｙ６におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ×１００

実施例１５．　ヒト肺腺がん細胞株に対するＦｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０）とＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎとのｉｎ　ｖｉｖｏ併用効果
　ヒト滑膜肉腫細胞株ＳＷ９８２（ＡＴＣＣ）を５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＣＯＲＮＩＮＧ社）含有ＰＢＳで５×１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、ＮＳＧマウス（雌性、４～６週齢）の皮下に０．１ｍＬ移植した（Ｄａｙ０）。約１週間後（Ｄａｙ６～７）より経時的に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式により推定腫瘍体積を算出した。

　Ｄａｙ４０に各群ｎ＝５になるよう腫瘍体積による群分けを実施し、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ（サンド社、２．５ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈内投与した。Ｄａｙ４１にヒトＰＢＭＣをＣＤ３／ＣＤ２８Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）により刺激して増殖させたＴ細胞をＰＢＳで５ｘ１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、０．２ｍＬ尾静脈内移植した。３－４時間後に抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０、０．０１ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈内投与した。投与はＤａｙ４１（ＮＹＺ－１０１０）、もしくはＤａｙ４０、Ｄａｙ４７（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）に実施した。Ｔｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）、及びＣｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）は以下に示す計算式により算出した。

　　Ｔｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）＝１００－（各群のＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ／Ｖｅｈｉｃｌｅ　ＣｏｎｔｒｏｌのＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ×１００）

　ＮＹＺ－１０１０単独投与、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ単独投与、及びＮＹＺ－１０１０とＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ併用投与の結果を図８０（１）に示した。移植５５日後におけるＴＧＩは、ＮＹＺ－１０１０単独投与群で７１．８％、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ単独投与群で２５．６％であったのに対し、ＮＹＺ－１０１０とＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ併用群では９０．２％であり、併用により抗腫瘍効果が増強されることが示された。またＤａｙ４０の腫瘍体積をベースラインとした各個体のＤａｙ５５の腫瘍体積の変化率Ｃｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）を以下に示す計算式により算出し、図８０（２）に示した。また各群のＣｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）平均値を表６に記載した。ＮＹＺ－１０１０とＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎの併用による腫瘍退縮効果が示された。

　Ｃｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）＝（Ｄａｙ５５におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ－Ｄａｙ４０におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ）／Ｄａｙ４０におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ×１００

実施例１６．　ヒト扁平上皮肺がん細胞株に対するＦｃ付加型抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０）とＤｅｃｉｔａｂｉｎｅとのｉｎ　ｖｉｖｏ併用効果
　ヒト扁平上皮肺がん細胞株ＮＣＩ－Ｈ１７０３（ＡＴＣＣ）を５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＣＯＲＮＩＮＧ社）含有ＰＢＳで６×１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、ＮＳＧマウス（雌性、４～６週齢）の皮下に０．１ｍＬ移植した（Ｄａｙ０）。約１週間後（Ｄａｙ６～７）より経時的に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式により推定腫瘍体積を算出した。

　Ｄａｙ７に各群ｎ＝５になるよう腫瘍体積による群分けを実施し、Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ（東京化成工業株式会社、３ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈内投与した。Ｄａｙ１４にヒトＰＢＭＣをＣＤ３／ＣＤ２８Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）により刺激して増殖させたＴ細胞をＰＢＳで５ｘ１０^７細胞／ｍＬになるよう調製し、０．２ｍＬ尾静脈内移植した。３－４時間後に抗ＨＬＡ－Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－抗ＣＤ３二重特異性分子（ＮＹＺ－１０１０、０．０２ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈内投与した。投与はＤａｙ１４、Ｄａｙ２１（ＮＹＺ－１０１０）、もしくはＤａｙ７、Ｄａｙ９、Ｄａｙ１１（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）に実施した。Ｔｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）、及びＣｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）は以下に示す計算式により算出した。

　　Ｔｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）＝１００－（各群のＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ／Ｖｅｈｉｃｌｅ　ＣｏｎｔｒｏｌのＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ×１００）

　Ｃｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）＝（Ｄａｙ３２におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ－Ｄａｙ７におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ）／Ｄａｙ７におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ×１００

　ＮＹＺ－１０１０単独投与、Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ単独投与、及びＮＹＺ－１０１０とＤｅｃｉｔａｂｉｎｅ併用投与の結果を図８１（１）に示した。移植３２日後におけるＴＧＩは、ＮＹＺ－１０１０単独投与群で６８．０％、Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ単独投与群で４６．７％であったのに対し、ＮＹＺ－１０１０とＤｅｃｉｔａｂｉｎｅ併用群では９３．０％であり、併用により抗腫瘍効果が増強されることが示された。
またＤａｙ７の腫瘍体積をベースラインとした各個体のＤａｙ３２の腫瘍体積の変化率Ｃｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）を以下に示す計算式により算出し、図８１（２）に示した。また各群のＣｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）平均値を表７に記載した。

　本発明の提供する抗体と他剤の組合せにより各種癌の治療または予防が可能となる。

配列番号１：ＮＹＡ－０００１に含まれるＣＤＲＨ１のアミノ酸配列
配列番号２：ＮＹＡ－０００１に含まれるＣＤＲＨ２のアミノ酸配列
配列番号３：欠番（２０２２年３月１６日出願した特願２０２２－０４１２５３の配列番号３はＮＹＡ－０００１に含まれるＣＤＲＨ３のアミノ酸配列であった）
配列番号４：ＮＹＡ－０００１に含まれるＣＤＲＬ１のアミノ酸配列
配列番号５：ＮＹＡ－０００１に含まれるＣＤＲＬ２のアミノ酸配列
配列番号６：ＮＹＡ－０００１に含まれるＣＤＲＬ３のアミノ酸配列
配列番号７：Ｃ３Ｅ－７０８５の重鎖ＣＤＲ１のアミノ酸配列
配列番号８：Ｃ３Ｅ－７０８５の重鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列
配列番号９：Ｃ３Ｅ－７０８５の重鎖ＣＤＲ４のアミノ酸配列
配列番号１０：Ｃ３Ｅ－７０８５の軽鎖ＣＤＲ１のアミノ酸配列
配列番号１１：欠番（２０２２年３月１６日出願の優先権の配列番号１１はＣ３Ｅ－７０８５の軽鎖ＣＤＲ２のアミノ酸配列であった）
配列番号１２：Ｃ３Ｅ－７０８５の軽鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列
配列番号１３：ＮＹＡ－０００１の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号１４：ＮＹＡ－０００１の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号１５：ＮＹＡ－００８２の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号１６：ＮＹＡ－００８２の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号１７：ＮＹＡ－１１６３全長のアミノ酸配列
配列番号１８：ＮＹＡ－２０２３全長のアミノ酸配列
配列番号１９：ＮＹＡ－２０２７全長のアミノ酸配列
配列番号２０：ＮＹＡ－１１４３全長のアミノ酸配列
配列番号２１：ＮＹＡ－１１４３全長のアミノ酸配列
配列番号２２：ＮＹＡ－２１４３全長のアミノ酸配列
配列番号２３：ＮＹＡ－１１４３－ＶＬ０１のアミノ酸配列
配列番号２４：ＮＹＡ－２０４４全長のアミノ酸配列
配列番号２５：ＮＹＡ－２０４５全長のアミノ酸配列
配列番号２６：ＮＹＡ－２０４７全長のアミノ酸配列
配列番号２７：ＮＹＡ－２０４８全長のアミノ酸配列
配列番号２８：ＮＹＡ－２０６０全長のアミノ酸配列
配列番号２９：ＮＹＡ－２０６１全長のアミノ酸配列
配列番号３０：ＮＹＡ－０００１全長のアミノ酸配列
配列番号３１：ＨＣ１全長のアミノ酸配列
配列番号３２：ＮＹＦ－００１６－ＨＣ２全長のアミノ酸配列
配列番号３３：ＮＹＦ－００１９－ＨＣ２全長のアミノ酸配列
配列番号３４：ＮＹＦ－００２２－ＨＣ２全長のアミノ酸配列
配列番号３５：ＮＹＦ－００２３－ＨＣ２全長のアミノ酸配列
配列番号３６：ＮＹＦ－００２７－ＨＣ２全長のアミノ酸配列
配列番号３７：ＮＹＦ－００３５－ＨＣ２全長のアミノ酸配列
配列番号３８：ＮＹＦ－００４４－ＨＣ２全長のアミノ酸配列
配列番号３９：ＮＹＦ－００４５－ＨＣ２全長のアミノ酸配列
配列番号４０：ＮＹＦ－００４７－ＨＣ２全長のアミノ酸配列
配列番号４１：ＮＹＦ－００４８－ＨＣ２全長のアミノ酸配列
配列番号４２：ＮＹＦ－００６０－ＨＣ２全長のアミノ酸配列
配列番号４３：ＮＹＦ－００６１－ＨＣ２全長のアミノ酸配列
配列番号４４：ＮＹＡ－０００１－Ｆａｂ－ＨＣ１－κ　ｄｅｌｅｔｅ全長のアミノ酸配列
配列番号４５：ＮＹＡ－０００１－ＬＣ全長のアミノ酸配列
配列番号４６：Ｃ３Ｅ－７０３４のアミノ酸配列
配列番号４７：Ｃ３Ｅ－７０３６のアミノ酸配列
配列番号４８：Ｃ３Ｅ－７０８５のアミノ酸配列
配列番号４９：Ｃ３Ｅ－７０８８のアミノ酸配列
配列番号５０：Ｃ３Ｅ－７０９３のアミノ酸配列
配列番号５１：Ｃ３Ｅ－７０７８のアミノ酸配列
配列番号５２：ＮＹＦ－００１４－ＨＣ２全長のアミノ酸配列
配列番号５３：ＮＹＦ－００８２－ＨＣ２全長のアミノ酸配列
配列番号５４：ＮＹＦ－００８３－ＨＣ２全長のアミノ酸配列
配列番号５５：ＮＹＺ－００８２－ＨＣ２全長のアミノ酸配列
配列番号５６：ＮＹＺ－００８３－ＨＣ２全長のアミノ酸配列
配列番号５７：ＮＹＺ－１０１０－ＨＣ２全長のアミノ酸配列
配列番号５８：Ｃ３Ｅ－７０８５－ＬＣ全長のアミノ酸配列
配列番号５９：Ｃ３Ｅ－７０８５　ｓｃＦｖ全長アミノ酸配列
配列番号６０：ＮＹＺ－１００７－ＨＣ２全長のアミノ酸配列
配列番号６１：ＮＹＺ－１０１７－ＨＣ２全長のアミノ酸配列
配列番号６２：Ｃ３Ｅ－７０９６全長アミノ酸配列
配列番号６３：Ｃ３Ｅ－７０９７全長アミノ酸配列
配列番号６４：Ｃ３Ｅ－７０９８全長アミノ酸配列
配列番号６５：Ｃ３Ｅ－７０９９全長アミノ酸配列
配列番号６６：ＮＹ－ＥＳＯのアミノ酸配列
配列番号６７：ＨＬＡ－Ａ＊０２０１（ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＳＡ４７５３４．１）のトランケート体のアミノ酸配列
配列番号６８：β２－マイクログロブリンのアミノ酸配列
配列番号６９：ＮＹＡ－１１４３－ＶＨ０２のアミノ酸配列
配列番号７０：ＮＹＡ－１１４３－ＶＨ０３のアミノ酸配列
配列番号７１：ＮＹＡ－１１５４全長のアミノ酸配列

Claims

　下記［ｉｉ］記載の化合物を組み合わせて使用される、下記［ｉ］記載の多重特異性抗体を含むがんの治療及び／又は予防のための医薬組成物：
［ｉ］
　配列番号１で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号２で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号３で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、若しくは配列番号３で表されるアミノ酸配列において、６番目のアミノ酸がＮであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号４で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、若しくは配列番号４で表されるアミノ酸配列において、７番目のアミノ酸がＷ及び／若しくは８番目のアミノ酸がＫであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｓｐ　Ａｓｎ　Ａｓｎ（図１１の上から５番目の配列：図８２の配列番号５）で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、並びに
配列番号６で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３、若しくは配列番号６で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＡ若しくはＳであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３
を含む、ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合する抗体又はその抗原結合断片、
並びに、
　配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号８で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２若しくは配列番号８で表されるアミノ酸配列において、３番目のアミノ酸がＮ又はＳであるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２若しくはＡｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＧ、Ｑ、Ｎ、Ｓ又はＡであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、並びに
配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３
を含む、ＣＤ３に結合する抗体又はその抗原結合断片、
を含む、多重特異性抗体；
［ｉｉ］
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物、又は、化学療法剤。
　多重特異性抗体が二重特異性抗体である、請求項１記載の医薬組成物。
　ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合する抗体又はその抗原結合断片が、下記（ｉ）～（ｖ）のセットからなる群より選択される１つ又は２つ以上のセットのＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３及びＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３を含む、請求項１又は２記載の医薬組成物：
（ｉ）
　配列番号１で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号２で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号３で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号４で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｓｐ　Ａｓｎ　Ａｓｎ（図１１の上から５番目の配列：図８２の配列番号５）で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び、
配列番号６で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３
（ｉｉ）
　配列番号１で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号２で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号３で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号４で表されるアミノ酸配列において、７番目のアミノ酸がＷであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｓｐ　Ａｓｎ　Ａｓｎ（図１１の上から５番目の配列：図８２の配列番号５）で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び、
配列番号６で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３

（ｉｉｉ）
　配列番号１で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号２で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号３で表されるアミノ酸配列において、６番目のアミノ酸がＮであるアミノ酸配からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号４で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｓｐ　Ａｓｎ　Ａｓｎ（図１１の上から５番目の配列：図８２の配列番号５）で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び、
配列番号６で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＡであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３、
（ｉｖ）
　配列番号１で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号２で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号３で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号４で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｓｐ　Ａｓｎ　Ａｓｎ（図１１の上から５番目の配列：図８２の配列番号５）で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び、
配列番号６で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＳであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３、並びに
　（ｖ）
　配列番号１で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号２で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号３で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号４で表されるアミノ酸配列において、７番目のアミノ酸がＷであり、８番目のアミノ酸がＫであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｓｐ　Ａｓｎ　Ａｓｎ（図１１の上から５番目の配列：図８２の配列番号５）で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び、
配列番号６で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＡであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３。
　ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合する抗体又はその抗原結合断片が、配列番号１８で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２１～１４０のアミノ酸配列、又は配列番号６９若しくは配列番号７０で表されるアミノ酸配列と９５％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列番号１８若しくは配列番号２８で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号１５６～２６６のアミノ酸配列、又は配列番号２３で表されるアミノ酸配列と９５％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、請求項１～３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合する抗体又はその抗原結合断片が、
　配列番号１３で表されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域
配列番号１５で表されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号２０で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号１７で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号１８で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号１９で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号２２で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号２４で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号２５で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号２６で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号２７で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号２８で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号２９で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号２１で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、若しくは、
　配列番号７１で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、並びに
配列番号１４で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号１６で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２０で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号１７で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号１８で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号１９で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２２で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２４で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２５で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２６で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２７で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２８で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２９で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２１で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号５５で表されるアミノ酸配列の１６１番目～２７１番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、若しくは、
　配列番号７１で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、請求項１乃至４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　配列番号１３で表されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号１４で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号１５で表されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号１６で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２０で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号２０で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号１７で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号１７で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号１８で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号１８で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号１９で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号１９で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２２で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号２２で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２４で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号２４で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２５で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号２５で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２６で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号２６で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２７で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号２７で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２８で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号２８で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２９で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号２９で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号２１で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号２１で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号５５で表されるアミノ酸配列の１６１番目～２７１番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、又は、
配列番号７１で表されるアミノ酸配列の２１番目～１４０番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号７１で表されるアミノ酸配列の１５６番目～２６６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、請求項１～５記載のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合する抗体又はその抗原結合断片がｓｃＦｖである、請求項１～６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　ＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合する抗体又はその抗原結合断片が、
　配列番号３０で表されるアミノ酸配列の２１～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号１５で表されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号１６で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含むｓｃＦｖ、
配列番号２０で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号１７で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号１８で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号１９で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号２２で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号２４で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号２５で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号２６で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号２７で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号２８で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号２９で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号２１で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２１番目～２７１番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、又は、
　配列番号７１で表されるアミノ酸配列の２１番目～２６６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖである、請求項１～７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　ＣＤ３に結合する抗体又はその抗原結合断片が、下記（ｉ）～（X）のセットからなる群より選択される１つ又は２つ以上のセットのＣＤＲＨ１～ＣＤＲＨ３及びＣＤＲＬ１～ＣＤＲＬ３を含む、請求項１～８のいずれか一つに記載の医薬組成物：
（ｉ）
配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号８で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び
配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３
（ｉｉ）
配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号８で表されるアミノ酸配列において、３番目のアミノ酸がＮであるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び
配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３
（ｉｉｉ）
配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号８で表されるアミノ酸配列において、３番目のアミノ酸がＳであるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び
配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３
（ｉｖ）
配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号８で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＧであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び
配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３
（ｖ）
配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号８で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＱであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び、
配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３
（ｖｉ）
配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号８で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＮであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び、
配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３
（ｖｉｉ）
配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号８で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＳであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び、
配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３、
（ｖｉｉｉ）
配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号８で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＡであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び、
配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３、
（ｉX）
配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号８で表されるアミノ酸配列において、３番目のアミノ酸がＳであるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＮであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び、
配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３
並びに
（X）
配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ１、
配列番号８で表されるアミノ酸配列において、３番目のアミノ酸がＳであるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ２、
配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲＨ３、
配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ１、
Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｓｐ（図１２の上から５番目の配列：図８２の配列番号１１）で表されるアミノ酸配列において、２番目のアミノ酸がＳであるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ２、及び、
配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲＬ３。
　ＣＤ３に結合する抗体又はその抗原結合断片が、
配列番号４６で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号４７で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号５１で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号４８で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号４９で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号５０で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号５４で表されるアミノ酸配列の２７２番目～３８９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、
配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２７７番目～３９４番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、若しくは
配列番号５６で表されるアミノ酸配列の２７７番目～３９４番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、並びに、
配列番号４６で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号４７で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４１番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号５１で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号４８で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４１番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号４９で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号５０で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号５４で表されるアミノ酸配列の４０５番目～５１１番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号５５で表されるアミノ酸配列の４１０番目～５１６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、若しくは
配列番号５６で表されるアミノ酸配列の４１０番目～５１６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
　ＣＤ３に結合する抗体又はその抗原結合断片が、
配列番号４６で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４６で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号４７で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４７で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４１番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号５１で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号５１で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号４８で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４８で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４１番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号４９で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４９で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号５０で表されるアミノ酸配列の２番目～１１９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号５０で表されるアミノ酸配列の１３５番目～２４３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号５４で表されるアミノ酸配列の２７２番目～３８９番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号５４で表されるアミノ酸配列の４０５番目～５１１番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２７７番目～３９４番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号５５で表されるアミノ酸配列の４１０番目～５１６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、又は、
配列番号５６で表されるアミノ酸配列の２７７番目～３９４番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号５６で表されるアミノ酸配列の４１０番目～５１６番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、を含む、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
　ＣＤ３に結合する抗体又はその抗原結合断片が、ｓｃＦｖである、請求項１～１１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　ＣＤ３に結合する抗体又はその抗原結合断片が、
配列番号４６で表されるアミノ酸配列の２番目～２４３番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号４７で表されるアミノ酸配列の２番目～２４１番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号５１で表されるアミノ酸配列の２番目～２４３番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号４８で表されるアミノ酸配列の２番目～２４１番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号４９で表されるアミノ酸配列の２番目～２４３番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号５０で表されるアミノ酸配列の２番目～２４３番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号５４で表されるアミノ酸配列の２７２番目～５１１番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、
配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２７７番目～５１６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖ、または
配列番号５６で表されるアミノ酸配列の２７７番目～５１６番目のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖである、請求項１～１２のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　Ｎ末端からＣ末端に向かって、ｓｃＦｖであるＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合する抗体又はその抗原結合断片、ｓｃＦｖであるＣＤ３に結合する抗体又はその抗原結合断片及びＦｃ領域（ｉ）をその順に含んでなる第１のポリペプチド；並びに、Ｆｃ領域（ｉｉ）を含む第２ポリペプチドを含み、好適には、Ｆｃ領域（ｉ）とＦｃ領域（ｉｉ）において会合してなる、請求項１～１３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　第１ポリペプチドが、配列番号３２で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３４で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３５で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３６で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３７で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３８で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３９で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４０で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４１で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４２で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４３で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３３で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５２で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５３で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５４で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１６番目のアミノ酸配列、又は、配列番号５６で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１６番目のアミノ酸配列を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
　第１ポリペプチドが、配列番号３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、３３、５２、５３もしくは５４で表されるアミノ酸配列の５２９番目～７４５番目のアミノ酸配列、又は、配列番号５５もしくは５６で表されるアミノ酸配列の５３４番目～７５０番目のアミノ酸配列を含む、請求項１４又は１５に記載の医薬組成物。
　第１ポリペプチドが、配列番号３２で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３４で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３５で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３６で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３７で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３８で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３９で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４０で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４１で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４２で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４３で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３３で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号５２で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号５３で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号５４で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、列番号５５で表されるアミノ酸配列の２０番目～７５０番目のアミノ酸配列、又は、配列番号５６で表されるアミノ酸配列の２０番目～７５０番目のアミノ酸配列からなる、請求項１４～１６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　第２ポリペプチドが、配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２０番目～２４６番目のアミノ酸配列を含んでなる、請求項１４～１７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　第１ポリペプチド、第２ポリペプチド及び、第３ポリペプチドを含み、
第１ポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端に向かって、ｓｃＦｖであるＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに結合する抗体又はその抗原結合断片、ｓｃＦｖであるＣＤ３に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片及びＦｃ領域（ｉ）を、その順に含んでなり、
　第２ポリペプチドが、Ｆｃ領域（ｉｉ）を含む免疫グロブリン重鎖からなり、
　第３ポリペプチドが免疫グロブリン軽鎖からなり、
　好適には、第２ポリペプチドと第３ポリペプチドが会合しており、
　第１ポリペプチドと第２ペプチドが、それぞれのＦｃ領域において会合している、請求項１～１３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　第２ポリペプチドが、配列番号４４で表されるアミノ酸配列のアミノ酸番号２０～２４２のアミノ酸配列を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
　第３ポリペプチドが配列番号４５で表されるアミノ酸配列を含む、請求項１９又は２０に記載の医薬組成物。
　第１ポリペプチドが、配列番号３２で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３４で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３５で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３６で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３７で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３８で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３９で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４０で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４１で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４２で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号４３で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号３３で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５２で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５３で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５４で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１１番目のアミノ酸配列、配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１６番目のアミノ酸配列、又は、配列番号５６で表されるアミノ酸配列の２１番目～５１６番目のアミノ酸配列を含む、請求項１９～２１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　第１ポリペプチドが、配列番号３２で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３４で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３５で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３６で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３７で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３８で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号３９で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４０で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４１で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４２で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号４３で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列及び配列番号３３で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号５２で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号５３で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号５４で表されるアミノ酸配列の２０番目～７４５番目のアミノ酸配列、配列番号５５で表されるアミノ酸配列の２０番目～７５０番目のアミノ酸配列、又は、配列番号５６で表されるアミノ酸配列の２０番目～７５０番目のアミノ酸配列からなる、請求項１９～２２のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　Ｎ末端からＣ末端に向かって、
ｓｖＦｖであるＨＬＡ／ＮＹ－ＥＳＯに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片、ＣＤ３に結合する抗体の重鎖可変領域及び定常領域ＣＨ１並びに免疫グロブリンＦｃ領域（ｉ）をその順で含んでなる第１ポリペプチド、
免疫グロブリンのヒンジ領域及びＦｃ領域（ｉｉ）を含んでなる第２ポリペプチド、並びに、
可変領域及び定常領域からなるＣＤ３に結合する抗体軽鎖を含む第３ポリペプチドを含み、
好適には、第１ポリペプチドと第２ポリペプチドがＦｃ領域（ｉ）とＦｃ領域（ｉｉ）において会合しており、第１ポリペプチドが抗体重鎖の可変領域及び定常領域ＣＨ１において第３ポリペプチドと会合してなる、請求項９～１１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　第１ポリペプチドが、配列番号５７で表されるアミノ酸配列の２０番目～７２４番目のアミノ酸配列、配列番号６０で表されるアミノ酸配列の２０番目～７１９番目のアミノ酸配、又は、配列番号６１で表されるアミノ酸配列２０番目～７１９番目のアミノ酸配列を含む、請求項９～１１及び２４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　第２ポリペプチドが、配列番号３１で示されるアミノ酸配列の２０番目～２４６番目のアミノ酸配列を含んでなる、請求項９～１１、２４及び２５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　第３ポリペプチドが、配列番号５８で表されるアミノ酸配列の２１番目～１２７番目のアミノ酸配列を含んでなる、請求項９～１１及び２４～２６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　第３ポリペプチドが、配列番号５８で表されるアミノ酸配列の２１番目～２３３番目のアミノ酸配列を含んでなる、請求項９～１１及び２４～２７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　請求項１～２８のいずれか一つに記載の医薬組成物であって、該医薬組成物に含まれる１つ又は２つ以上のポリペプチドの有するアミノ酸配列において、該配列のカルボキシル末端から１つ又は２つのアミノ酸が欠失してなる、該医薬組成物。
　がんが、腎がん、メラノーマ、有棘細胞がん、基底細胞がん、結膜がん、口腔がん、喉頭がん、咽頭がん、甲状腺がん、肺がん（非小細胞肺がん（腺がん、扁平上皮がん、大細胞がん）、小細胞肺がん）、乳がん、食道がん、胃がん、十二指腸がん、小腸がん、大腸がん、直腸がん、虫垂がん、肛門がん、肝がん、胆嚢がん、胆管がん、膵がん、副腎がん、膀胱がん、前立腺がん、子宮がん、膣がん、脂肪肉腫、血管肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、未分化多型肉腫、粘液型線維肉腫、悪性末梢性神経鞘腫、後腹膜肉腫、滑膜肉腫、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、平滑筋肉腫、類上皮肉腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ・ＮＫ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、精巣がん及び卵巣がんからなる群から選択される１つ又は２つ以上である、請求項１～２９のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物又は化学療法剤の後に投与される、請求項１～３０のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物又は化学療法剤より前に投与される、請求項１～３０のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物又は化学療法剤と同時に投与される、請求項１～３０のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物又は化学療法剤を含む、請求項１～３０及び３３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　さらなる１つ又は２つ以上の医薬及び／又は治療と組み合わせて使用される、請求項１～３４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　［ｉｉ］記載の化合物が免疫チェックポイント分子を阻害する化合物である、請求項１～３５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　免疫チェックポイント分子がＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４及びＴＩＧＩＴよりなる群から選択される、請求項１～３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　免疫チェックポイント分子がＰＤ－１である、請求項１～３７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物がニボルマブ若しくはペムブロリズマブ、その抗原結合断片、又は、その抗原結合断片を含む化合物である、請求項３８記載の医薬組成物。
　免疫チェックポイント分子がＰＤ－Ｌ１である、請求項１～３７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物がアテゾリズマブ、デュルバルマブ若しくはアベルマブ、その抗原結合断片、又は、その抗原結合断片を含む化合物である、請求項４０記載の医薬組成物。
　免疫チェックポイント分子がＣＴＬＡ－４である、請求項１～３７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物がイピリムマブ、トレメリムマブ、スパルタリズマブ若しくはセミプリマブ、その抗原結合断片、又は、その抗原結合断片を含む化合物である、請求項４２記載の医薬組成物。
　免疫チェックポイント分子がＴＩＧＩＴである、請求項１～３７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物がチラゴルマブ若しくはビボストリマブ、その抗原結合断片、又は、その抗原結合断片を含む化合物である、請求項４４記載の医薬組成物。
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物がペムブロリズマブ、ニボルマブ、スパルタリズマブ、セミプリマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ヂュルバルマブ、イピリムマブ、又は、トレメリムマブである、請求項１～３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物が、ペムブロリズマブ若しくはペムブロリズマブの抗原結合断片、又は、その抗原結合断片を含む化合物である、請求項１～３９のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　［ｉｉ］記載の化合物が化学療法剤である、請求項１～３５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　化学療法剤が微小管形成阻害剤である、請求項１～３５及び４８のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　化学療法剤がタキサン系の微小管形成阻害剤である、請求項１～３５、４８及び４９のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　化学療法剤がパクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エリブリン、ビノレルビン、アルブミン懸濁型パクリタキセルオキサリプラチン、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、アザシチジン、デシタビン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、リポソーマルドキソルビシン、イホスファミド、シクロホスファミド、及び、ダカルバジンよりなる群から選択される、請求項１～３５及び４８～５０のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　化学療法剤がパクリタキセル又はアルブミン懸濁型パクリタキセルである、請求項１～３５及び４８～５１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　さらにマルチキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用される、請求項１～５２のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　マルチキナーゼ阻害剤がソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、及びレンバチニブよりなる群から選択される１つ又は２つ以上である、請求項５３に記載の医薬組成物。
　マルチキナーゼ阻害剤が、レンバチニブである、請求項５３又は５４記載の医薬組成物。
　［ｉｉ］記載の化合物が、免疫チェックポイント分子を阻害する化合物であり、好適には、ペムブロリズマブ若しくはペムブロリズマブの抗原結合断片、又はその抗原結合断片を含む化合物である、請求項５３～５５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　免疫チェックポイント分子を阻害する化合物が、ペムブロリズマブ若しくはペムブロリズマブの抗原結合断片、又はその抗原結合断片を含む化合物であり、マルチキナーゼ阻害剤が、レンバチニブである、請求項５３～５６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　化学療法剤がパクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エリブリン、ビノレルビン及びアルブミン懸濁型パクリタキセルよりなる群から選択されるタキサン系の微小管形成阻害剤である、請求項１～３５及び４８～５２のいずれか一つに記載の医薬組成物。
　がんの治療及び／又は予防のための、請求項１～４７のいずれか一つに記載の［ｉ］多重特異性抗体及び[ｉｉ] 免疫チェックポイント分子を阻害する化合物又は化学療法剤。
　がんの治療及び／又は予防のための、請求項５３～５７のいずれか一つに記載の［ｉ］多重特異性抗体及び[ｉｉ] 免疫チェックポイント分子を阻害する化合物又は化学療法剤、並びに、マルチキナーゼ阻害剤。
　がんの治療及び／又は予防のための、請求項１～４７のいずれか一つに記載［ｉ］多重特異性抗体及び[ｉｉ] 免疫チェックポイント分子を阻害する化合物又は化学療法剤。
　がんの治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための、請求項５３～５７のいずれか一つに記載の［ｉ］多重特異性抗体及び[ｉｉ] 免疫チェックポイント分子を阻害する化合物又は化学療法剤、並びに、マルチキナーゼ阻害剤の使用。
　請求項１～４７のいずれか一つに記載の［ｉ］多重特異性抗体及び[ｉｉ] 免疫チェックポイント分子を阻害する化合物又は化学療法剤を投与することを含む、がんを治療及び／又は予防する方法。
　請求項５３～５７のいずれか一つに記載の［ｉ］多重特異性抗体及び[ｉｉ] 免疫チェックポイント分子を阻害する化合物又は化学療法剤、並びに、マルチキナーゼ阻害剤を投与することを含む、がんを治療及び／又は予防する方法。