TW202400232A - 多特異性分子與免疫檢查點抑制劑之組合 - Google Patents
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Abstract
提供新穎之用於癌症治療的醫藥品之組合。
一種與下述[ii]記載之化合物組合而使用之包含下述[i]記載之多特異性抗體的用於癌症治療及/或預防之醫藥組成物,
[i] 多特異性抗體或其抗原結合片段,
[ii] 免疫檢查點抑制劑或化學療法劑。
Description
本發明係關於與免疫檢查點抑制劑等組合使用之醫藥組成物、治療或預防方法等,該醫藥組成物包含多特異性分子。
在癌症的治療中,利用手術切除癌部分、利用抗癌劑或放射線殺死癌細胞,藉此可期待治癒及延長生命的效果。然而,對於許多癌症,因僅以單獨的抗癌劑治療無法得到充分效果,故已嘗試藉由與各式各樣藥劑的併用來治療。抗癌劑中有阿黴素(Doxorubicin)、卡鉑(Carboplatin)、紫杉醇(taxol)、或喜樹鹼(Camptothecin)等之化學療法劑;伊馬替尼(Imatinib)、克唑替尼(Crizotinib)、達沙替尼(Dasatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)等之分子標的藥;曲妥珠單抗(Trastuzumab)、貝伐單抗(Bevacizumab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)等之癌治療抗體等,依癌症的種類、進展程度、治療狀況,亦決定了使用的抗癌劑、及其併用療法。
近年來成為標準治療藥的免疫檢查點抑制劑係抑制免疫抑制系統並活化抗腫瘤免疫的藥劑(非專利文獻1~3)。就免疫檢查點抑制劑而言,已知有為抗PD-1抗體之納武單抗(Nivolumab)(專利文獻1)、派姆單抗(Pembrolizumab)(專利文獻2);為抗PD-L1抗體之阿特珠單抗(Atezolizumab)(專利文獻3)、度伐魯單抗(Durvalumab)(專利文獻4)、阿維魯單抗(Avelumab)(專利文獻5);為抗CTLA-4抗體之伊匹單抗(Ipilimumab)(專利文獻6)、托美利姆單抗(Tremelimumab)(專利文獻7)、斯巴達珠單抗(Spartalizumab)(專利文獻8)、西米普利單抗(Cemiplimab)(專利文獻9);為抗TIGIT抗體之替瑞利尤單抗(Tiragolumab)(專利文獻10)、維博利單抗(Vibostolimab)(專利文獻11)等。又亦有觀察到藉由與化學療法劑之組合而延長生命效果的事例(非專利文獻4)。再者,亦已報告研討與以癌抗原與CD3為標的之雙特異性抗體的併用效果之事例(非專利文獻5及6)。
然而,關於藉由與由抗HLA-A2/NY-ESO抗體及抗CD3抗體所構成的雙特異性抗體(專利文獻12)併用而使抗癌作用增強的藥劑,則鮮為人知。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
專利文獻1: 國際公開第2006/121168號
專利文獻2: 國際公開第2008/156712號
專利文獻3: 國際公開第2010/077634號
專利文獻4: 國際公開第2011/066389號
專利文獻5: 國際公開第2013/079174號
專利文獻6: 國際公開第2001/014424號
專利文獻7: 國際公開第2000/037504號
專利文獻8: 國際公開第2015/112900號
專利文獻9: 國際公開第2015/196051號
專利文獻10:國際公開第2017/053748號
專利文獻11:國際公開第2016/028656號
專利文獻12:國際公開第2021/200857號
[非專利文獻]
非專利文獻1: Menon S., et al., Cancers (2016) 8, 106.
非專利文獻2: Pardoll DM., Nat Rev Cancer (2012) 12, 252-264.
非專利文獻3: Wolchok JD., Cell (2015) 162, 937.
非專利文獻4: Motzer, R., et al., New England Journal of Medicine. (2021) 384:1289-300.
非專利文獻5: Deegen P., et al., Clincal Cancer Research. (2021) 27:2928-37.
非專利文獻6: Tebernero J., et al., Journal of Clinical Oncology. (2017) 35:15_suppl, 3002-3002.
[發明欲解決之課題]
本發明之一個課題為提供一種由抗HLA-A2/NY-ESO抗體及抗CD3抗體所構成的多特異性抗體及其他劑之組合、以及與其他劑組合而使用之該抗體或含有該抗體的醫藥組成物等。
又,本發明之其他之一個課題為提供一種組合癌症之治療或預防中使用的由抗HLA-A2/NY-ESO抗體及抗CD3抗體所構成的多特異性抗體及其他劑而使用於癌症之治療或預防的該抗體或含有該抗體的醫藥組成物。
再者,本發明之其他之一個課題為提供一種藉由組合由抗HLA-A2/NY-ESO抗體及抗CD3抗體所構成的多特異性抗體與其他劑而投予、或藉由投予該組成物,而治療或預防癌症之方法。
[用以解決課題之手段]
發明人等為了解決上述課題而進行研討,發現藉由組合使用由具有抗癌活性的抗HLA-A2/NY-ESO抗體、及抗CD3抗體所構成的雙特異性抗體與各式各樣的抗癌劑(例如,卡鉑、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、Nab太平洋紫杉醇等之化學療法劑、派姆單抗等之免疫檢查點抑制劑等),可獲得優異的抗腫瘤效果,完成本發明。
本發明係關於:
(1)一種用於癌症之治療及/或預防之醫藥組成物,其包含下述[i]記載之多特異性抗體,與下述[ii]記載之化合物組合而使用:
[i]多特異性抗體,其包含:會與HLA/NY-ESO結合的抗體或其抗原結合片段、以及會與CD3結合的抗體或其抗原結合片段,
該會與HLA/NY-ESO結合的抗體或其抗原結合片段包含:
由序列識別號1所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、
由序列識別號2所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、
由序列識別號3所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、或由在序列識別號3所表示的胺基酸序列中第6號之胺基酸為N的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRH3、
由序列識別號4所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、或由在序列識別號4所表示的胺基酸序列中第7號之胺基酸為W及/或第8號之胺基酸為K的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、
由Asp Asn Asn(圖11之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號5)所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、以及
由序列識別號6所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3、或由在序列識別號6所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為A或S的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3;
該會與CD3結合的抗體或其抗原結合片段包含:
由序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、
由序列識別號8所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2或由在序列識別號8所表示的胺基酸序列中第3號之胺基酸為N或S的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、
由序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、
由序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、
由Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、或由在Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為G、Q、N、S或A的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、以及
由序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3;
[ii]
阻礙免疫檢查點分子的化合物、或化學療法劑。
(2)如(1)記載之醫藥組成物,其中多特異性抗體為雙特異性抗體。
(3)如(1)或(2)記載之醫藥組成物,其中會與HLA/NY-ESO結合的抗體或其抗原結合片段包含:選自由下述(i)~(ⅴ)之組所組成的群組的1個或2個以上之組的CDRH1~CDRH3及CDRL1~CDRL3:
(i)
由序列識別號1所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、
由序列識別號2所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、
由序列識別號3所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、
由序列識別號4所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、
由Asp Asn Asn(圖11之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號5)所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及
由序列識別號6所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3;
(ii)
由序列識別號1所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、
由序列識別號2所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、
由序列識別號3所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、
由在序列識別號4所表示的胺基酸序列中第7號之胺基酸為W的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、
由Asp Asn Asn(圖11之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號5)所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及
由序列識別號6所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3;
(iii)
由序列識別號1所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、
由序列識別號2所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、
由在序列識別號3所表示的胺基酸序列中第6號之胺基酸為N的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、
由序列識別號4所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、
由Asp Asn Asn(圖11之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號5)所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及
由在序列識別號6所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為A的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3;
(iⅴ)
由序列識別號1所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、
由序列識別號2所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、
由序列識別號3所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、
由序列識別號4所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、
由Asp Asn Asn(圖11之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號5)所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及
由在序列識別號6所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為S的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3;以及
(v)
由序列識別號1所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、
由序列識別號2所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、
由序列識別號3所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、
由在序列識別號4所表示的胺基酸序列中第7號之胺基酸為W且第8號之胺基酸為K的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、
由Asp Asn Asn(圖11之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號5)所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及
由在序列識別號6所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為A的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3。
(4)如(1)~(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中會與HLA/NY-ESO結合的抗體或其抗原結合片段包含:由序列識別號18所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140的胺基酸序列、或與序列識別號69或序列識別號70所表示的胺基酸序列具有95%以上之序列同一性的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、及由序列識別號18或序列識別號28所表示的胺基酸序列之胺基酸編號156~266的胺基酸序列、或與序列識別號23所表示的胺基酸序列具有95%以上之序列同一性的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區。
(5)如(1)至(4)中任一項記載之醫藥組成物,其中會與HLA/NY-ESO結合的抗體或其抗原結合片段包含:
由序列識別號13所表示的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、
由序列識別號15所表示的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、
由序列識別號20所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、
由序列識別號17所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、
由序列識別號18所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、
由序列識別號19所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、
由序列識別號22所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、
由序列識別號24所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、
由序列識別號25所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、
由序列識別號26所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、
由序列識別號27所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、
由序列識別號28所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、
由序列識別號29所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、
由序列識別號21所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、
由序列識別號55所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、或
由序列識別號71所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區;以及
由序列識別號14所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號16所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號20所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號17所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號18所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號19所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號22所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號24所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號25所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號26所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號27所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號28所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號29所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號21所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號55所表示的胺基酸序列之第161號~第271號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、或
由序列識別號71所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區。
(6)如(1)~(5)中任一項記載之醫藥組成物,其包含:
由序列識別號13所表示的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號14所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號15所表示的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號16所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號20所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號20所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號17所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號17所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號18所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號18所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號19所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號19所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號22所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號22所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號24所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號24所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號25所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號25所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號26所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號26所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號27所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號27所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號28所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號28所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號29所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號29所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號21所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號21所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號55所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號55所表示的胺基酸序列之第161號~第271號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、或
由序列識別號71所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號71所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區。
(7)如請求項(1)~(6)中任一項記載之醫藥組成物,其中會與HLA/NY-ESO結合的抗體或其抗原結合片段為scFv。
(8)如(1)~(7)中任一項記載之醫藥組成物,其中會與HLA/NY-ESO結合的抗體或其抗原結合片段為:
由序列識別號30所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、
包含由序列識別號15所表示的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號16所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區的scFv、
由序列識別號20所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、
由序列識別號17所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、
由序列識別號18所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、
由序列識別號19所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、
由序列識別號22所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、
由序列識別號24所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、
由序列識別號25所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、
由序列識別號26所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、
由序列識別號27所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、
由序列識別號28所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、
由序列識別號29所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、
由序列識別號21所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、由序列識別號55所表示的胺基酸序列之第21號~第271號的胺基酸序列所構成的scFv、或
由序列識別號71所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv。
(9)如(1)~(8)中任一項記載之醫藥組成物,其中會與CD3結合的抗體或其抗原結合片段包含選自由下述(i)~(ⅹ)之組所組成的群組的1個或2個以上之組的CDRH1~CDRH3及CDRL1~CDRL3:
(i)
由序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、
由序列識別號8所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、
由序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、
由序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、
由Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及
由序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3;
(ii)
由序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、
由在序列識別號8所表示的胺基酸序列中第3號之胺基酸為N的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、
由序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、
由序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、
由Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及
由序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3;
(iii)
由序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、
由在序列識別號8所表示的胺基酸序列中第3號之胺基酸為S的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、
由序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、
由序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、
由Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及
由序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3;
(iⅴ)
由序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、
由序列識別號8所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、
由序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、
由序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、
由Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為G的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及
由序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3;
(ⅴ)
由序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、
由序列識別號8所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、
由序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、
由序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、
由在Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為Q的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及
由序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3;
(ⅴi)
由序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、
由序列識別號8所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、
由序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、
由序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、
由在Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為N的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及
由序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3;
(ⅴii)
由序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、
由序列識別號8所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、
由序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、
由序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、
由Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為S的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及
由序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3;
(ⅴiii)
由序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、
由序列識別號8所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、
由序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、
由序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、
由Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為A的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及
由序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3;
(iⅹ)
由序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、
由在序列識別號8所表示的胺基酸序列中第3號之胺基酸為S的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、
由序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、
由序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、
由在Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為N的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及
由序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3;
以及
(ⅹ)
由序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、
由在序列識別號8所表示的胺基酸序列中第3號之胺基酸為S的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、
由序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、
由序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、
由Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為S的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及
由序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3。
(10)如(9)記載之醫藥組成物,其中會與CD3結合的抗體或其抗原結合片段包含:
由序列識別號46所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、
由序列識別號47所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、
由序列識別號51所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、
由序列識別號48所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、
由序列識別號49所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、
由序列識別號50所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、
由序列識別號54所表示的胺基酸序列之第272號~第389號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、
由序列識別號55所表示的胺基酸序列之第277號~第394號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、或
由序列識別號56所表示的胺基酸序列之第277號~第394號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區;以及
由序列識別號46所表示的胺基酸序列之第135號~第243號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號47所表示的胺基酸序列之第135號~第241號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號51所表示的胺基酸序列之第135號~第243號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號48所表示的胺基酸序列之第135號~第241號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號49所表示的胺基酸序列之第135號~第243號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號50所表示的胺基酸序列之第135號~第243號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號54所表示的胺基酸序列之第405號~第511號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號55所表示的胺基酸序列之第410號~第516號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、或
由序列識別號56所表示的胺基酸序列之第410號~第516號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區。
(11)如(8)或(9)記載之醫藥組成物,其中會與CD3結合的抗體或其抗原結合片段包含:
由序列識別號46所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號46所表示的胺基酸序列之第135號~第243號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號47所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號47所表示的胺基酸序列之第135號~第241號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號51所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號51所表示的胺基酸序列之第135號~第243號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號48所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號48所表示的胺基酸序列之第135號~第241號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號49所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號49所表示的胺基酸序列之第135號~第243號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號50所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號50所表示的胺基酸序列之第135號~第243號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號54所表示的胺基酸序列之第272號~第389號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號54所表示的胺基酸序列之第405號~第511號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、
由序列識別號55所表示的胺基酸序列之第277號~第394號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號55所表示的胺基酸序列之第410號~第516號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、或
由序列識別號56所表示的胺基酸序列之第277號~第394號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號56所表示的胺基酸序列之第410號~第516號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區。
(12)如(1)~(11)中任一項記載之醫藥組成物,其中會與CD3結合的抗體或其抗原結合片段為scFv。
(13)如(1)~(12)中任一項記載之醫藥組成物,其中會與CD3結合的抗體或其抗原結合片段為:
由序列識別號46所表示的胺基酸序列之第2號~第243號的胺基酸序列所構成的scFv、
由序列識別號47所表示的胺基酸序列之第2號~第241號的胺基酸序列所構成的scFv、
由序列識別號51所表示的胺基酸序列之第2號~第243號的胺基酸序列所構成的scFv、
由序列識別號48所表示的胺基酸序列之第2號~第241號的胺基酸序列所構成的scFv、
由序列識別號49所表示的胺基酸序列之第2號~第243號的胺基酸序列所構成的scFv、
由序列識別號50所表示的胺基酸序列之第2號~第243號的胺基酸序列所構成的scFv、
由序列識別號54所表示的胺基酸序列之第272號~第511號的胺基酸序列所構成的scFv、
由序列識別號55所表示的胺基酸序列之第277號~第516號的胺基酸序列所構成的scFv、或
由序列識別號56所表示的胺基酸序列之第277號~第516號的胺基酸序列所構成的scFv。
(14)如(1)~(13)中任一項記載之醫藥組成物,其包含:
從N末端向C末端,依序包含為scFv之會與HLA/NY-ESO結合的抗體或其抗原結合片段、為scFv之會與CD3結合的抗體或其抗原結合片段及Fc區域(i)而成的第1多肽;以及
包含Fc區域(ii)的第2多肽,
較佳地,在Fc區域(i)與Fc區域(ii)上締合而成。
(15)如(14)記載之醫藥組成物,其中第1多肽包含:序列識別號32所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號34所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號35所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號36所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號37所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號38所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號39所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號40所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號41所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號42所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號43所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號33所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號52所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號53所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號54所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號55所表示的胺基酸序列之第21號~第516號的胺基酸序列、或序列識別號56所表示的胺基酸序列之第21號~第516號的胺基酸序列。
(16)如(14)或(15)記載之醫藥組成物,其中第1多肽包含:序列識別號32、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、33、52、53或54所表示的胺基酸序列之第529號~第745號的胺基酸序列、或序列識別號55或56所表示的胺基酸序列之第534號~第750號的胺基酸序列。
(17)如(14)~(16)中任一項記載之醫藥組成物,其中第1多肽由下列所構成:序列識別號32所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號34所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號35所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號36所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號37所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號38所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號39所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號40所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號41所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號42所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號43所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號33所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號52所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號53所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號54所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號55所表示的胺基酸序列之第20號~第750號的胺基酸序列、或序列識別號56所表示的胺基酸序列之第20號~第750號的胺基酸序列。
(18)如(14)~(17)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2多肽係包含序列識別號31所示的胺基酸序列之第20號~第246號的胺基酸序列而成。
(19)如(1)~(13)中任一項記載之醫藥組成物,其包含第1多肽、第2多肽及、第3多肽,其中
第1多肽係從N末端向C末端,依序包含為scFv之會與HLA/NY-ESO結合的抗體或其抗原結合片段、為scFv之會與CD3特異性結合的抗體或其抗原結合片段及Fc區域(i)而成,
第2多肽係由包含Fc區域(ii)的免疫球蛋白重鏈所構成,
第3多肽係由免疫球蛋白輕鏈所構成,
較佳地,第2多肽與第3多肽締合,
第1多肽與第2肽在各自之Fc區域締合。
(20)如(19)記載之醫藥組成物,其中第2多肽包含序列識別號44所表示的胺基酸序列之胺基酸編號20~242的胺基酸序列。
(21)如(19)或(20)記載之醫藥組成物,其中第3多肽包含序列識別號45所表示的胺基酸序列。
(22)如(19)~(21)中任一項記載之醫藥組成物,其中第1多肽包含:序列識別號32所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號34所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號35所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號36所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號37所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號38所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號39所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號40所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號41所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號42所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號43所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號33所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號52所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號53所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號54所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號55所表示的胺基酸序列之第21號~第516號的胺基酸序列、或序列識別號56所表示的胺基酸序列之第21號~第516號的胺基酸序列。
(23)如(19)~(22)中任一項記載之醫藥組成物,其中第1多肽係由下列所構成:
序列識別號32所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號34所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號35所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號36所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號37所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號38所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號39所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號40所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號41所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號42所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號43所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列及序列識別號33所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號52所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號53所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號54所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號55所表示的胺基酸序列之第20號~第750號的胺基酸序列、或序列識別號56所表示的胺基酸序列之第20號~第750號的胺基酸序列。
(24)如(9)~(11)中任一項記載之醫藥組成物,其包含:
從N末端向C末端,依序包含為svFv之會與HLA/NY-ESO特異性結合的抗體或其抗原結合片段、會與CD3結合的抗體之重鏈可變區及恆定區CH1以及免疫球蛋白Fc區域(i)而成的第1多肽,
包含免疫球蛋白之鉸鏈區及Fc區域(ii)而成的第2多肽,以及
包含會與由可變區及恆定區構成的CD3結合的抗體輕鏈的第3多肽,
較佳地,第1多肽與第2多肽在Fc區域(i)與Fc區域(ii)締合,第1多肽在抗體重鏈之可變區及恆定區CH1與第3多肽締合。
(25)如(9)~(11)及(24)中任一項記載之醫藥組成物,其中第1多肽包含:序列識別號57所表示的胺基酸序列之第20號~第724號的胺基酸序列、序列識別號60所表示的胺基酸序列之第20號~第719號之胺基酸序列、或序列識別號61所表示的胺基酸序列第20號~第719號的胺基酸序列。
(26)如(9)~(11)、(24)及(25)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2多肽包含序列識別號31所示的胺基酸序列之第20號~第246號的胺基酸序列而成。
(27)如(9)~(11)及(24)~(26)中任一項記載之醫藥組成物,其中第3多肽包含序列識別號58所表示的胺基酸序列之第21號~第127號的胺基酸序列而成。
(28)如(9)~(11)及(24)~(27)中任一項記載之醫藥組成物,其中第3多肽包含序列識別號58所表示的胺基酸序列之第21號~第233號的胺基酸序列而成。
(29)如(1)~(28)中任一項記載之醫藥組成物,其中該醫藥組成物中所包含的1個或2個以上之多肽之具有的胺基酸序列中,有1個或2個之胺基酸從該序列之羧基末端缺失。
(30)如(1)~(29)中任一項記載之醫藥組成物,其中癌症為選自由腎癌、黑色素瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、結膜癌、口腔癌、喉頭癌、咽頭癌、甲狀腺癌、肺癌(非小細胞肺癌(腺癌、鱗狀上皮癌、大細胞癌)、小細胞肺癌)、乳癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、小腸癌、大腸癌、直腸癌、闌尾癌、肛門癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、胰臟癌、腎上腺癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌、陰道癌、脂肪肉瘤、血管肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、伊文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、骨肉瘤、未分化多型肉瘤、黏液型纖維肉瘤、惡性周邊神經鞘瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor)、腹膜後肉瘤(retroperitoneal sarcoma)、滑膜肉瘤、子宮肉瘤、胃腸道間質瘤、平滑肌肉瘤、類上皮肉瘤、B細胞淋巴瘤、T・NK細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、骨髓性白血病、淋巴性白血病、骨髓增殖性疾病、骨髓化生不良症候群(myelodysplastic syndrome)、多發性骨髓瘤、睾丸癌及卵巢癌所組成的群組之1個或2個以上。
(31)如(1)~(30)中任一項記載之醫藥組成物,其於阻礙免疫檢查點分子的化合物或化學療法劑之後被投予。
(32)如(1)~(30)中任一項記載之醫藥組成物,其於比阻礙免疫檢查點分子的化合物或化學療法劑更早前被投予。
(33)如(1)~(30)中任一項記載之醫藥組成物,其與阻礙免疫檢查點分子的化合物或化學療法劑同時地被投予。
(34)如(1)~(30)及(33)中任一項記載之醫藥組成物,其包含阻礙免疫檢查點分子的化合物或化學療法劑。
(35)如(1)~(34)中任一項記載之醫藥組成物,其進一步與1個或2個以上之醫藥及/或治療組合而使用。
(36)如(1)~(35)中任一項記載之醫藥組成物,其中[ii]記載之化合物為阻礙免疫檢查點分子的化合物。
(37)如(1)~(36)中任一項記載之醫藥組成物,其中免疫檢查點分子為選自由PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4及TIGIT所組成的群組。
(38)如(1)~(37)中任一項記載之醫藥組成物,其中免疫檢查點分子為PD-1。
(39)如(38)記載之醫藥組成物,其中阻礙免疫檢查點分子的化合物為納武單抗或派姆單抗、或包含其抗原結合片段的化合物。
(40)如(1)~(37)中任一項記載之醫藥組成物,其中免疫檢查點分子為PD-L1。
(41)如(40)記載之醫藥組成物,其中阻礙免疫檢查點分子的化合物為阿特珠單抗、度伐魯單抗或阿維魯單抗納武單抗、或包含其抗原結合片段的化合物。
(42)如(1)~(37)中任一項記載之醫藥組成物,其中免疫檢查點分子為CTLA-4。
(43)如(42)記載之醫藥組成物,其中阻礙免疫檢查點分子的化合物為伊匹單抗、托美利姆單抗、斯巴達珠單抗或西米普利單抗、或包含其抗原結合片段的化合物。
(44)如(1)~(37)中任一項記載之醫藥組成物,其中免疫檢查點分子為TIGIT。
(45)如(44)記載之醫藥組成物,其中阻礙免疫檢查點分子的化合物為替瑞利尤單抗或維博利單抗、或包含其抗原結合片段的化合物。
(46)如(1)~(36)中任一項記載之醫藥組成物,其中阻礙免疫檢查點分子的化合物為派姆單抗、納武單抗、斯巴達珠單抗、西米普利單抗、阿維魯單抗、阿特珠單抗、度伐魯單抗、伊匹單抗、或托美利姆單抗。
(47)如(1)~(39)中任一項記載之醫藥組成物,其中阻礙免疫檢查點分子的化合物為派姆單抗或派姆單抗之抗原結合片段、或包含其抗原結合片段的化合物。
(48)如(1)~(35)中任一項記載之醫藥組成物,其中[ii]記載之化合物為化學療法劑。
(49)如(1)~(35)及(48)中任一項記載之醫藥組成物,其中化學療法劑為微小管形成抑制劑。
(50)如(1)~(35)、(48)及(49)中任一項記載之醫藥組成物,其中化學療法劑為紫杉烷(taxane)系之微小管形成抑制劑。
(51)如(1)~(35)及(48)~(50)中任一項記載之醫藥組成物,其中化學療法劑係選自由太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇(docetaxel)、長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、艾日布林(eribulin)、長春瑞濱(vinorelbine)、白蛋白懸浮型太平洋紫杉醇奧沙利鉑(paclitaxel oxaliplatin)、卡鉑、順鉑(cisplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、阿扎胞苷(azacytidine)、地西他濱(decitabine)、阿黴素、博萊黴素(bleomycin)、微脂體阿黴素(liposomal doxorubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、及達卡巴仁(dacarbazine)所組成的群組。
(52)如(1)~(35)及(48)~(51)中任一項記載之醫藥組成物,其中化學療法劑為太平洋紫杉醇或白蛋白懸浮型太平洋紫杉醇。
(53)如(1)~(52)中任一項記載之醫藥組成物,其進一步與多重激酶抑制劑(multikinase inhibitor)組合而使用。
(54)如(53)記載之醫藥組成物,其中多重激酶抑制劑為選自由索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、及樂伐替尼(Lenvatinib)所組成的群組之1個或2個以上。
(55)如(53)或(54)記載之醫藥組成物,其中多重激酶抑制劑為樂伐替尼。
(56)如(53)~(55)中任一項記載之醫藥組成物,其中[ii]記載之化合物為阻礙免疫檢查點分子的化合物,較佳為派姆單抗或派姆單抗之抗原結合片段、或包含其抗原結合片段的化合物。
(57)如(53)~(56)中任一項記載之醫藥組成物,其中阻礙免疫檢查點分子的化合物為派姆單抗或派姆單抗之抗原結合片段、或包含其抗原結合片段的化合物,多重激酶抑制劑為樂伐替尼。
(58)如(1)~(35)及(48)~(52)中任一項記載之醫藥組成物,其中化學療法劑為選自由太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇、長春新鹼、長春花鹼、長春地辛、艾日布林、長春瑞濱及白蛋白懸浮型太平洋紫杉醇所組成的群組之紫杉烷系的微小管形成抑制劑。
(59)一種癌症之治療及/或預防用之如(1)~(47)中任一項記載之[i]多特異性抗體及[ii]阻礙免疫檢查點分子的化合物或化學療法劑。
(60)一種癌症之治療及/或預防用之如(53)~(57)中任一項記載之[i]多特異性抗體及[ii]阻礙免疫檢查點分子的化合物或化學療法劑、以及多重激酶抑制劑。
(61)一種癌症之治療及/或預防用之如(1)~(47)中任一項記載之[i]多特異性抗體及[ii]阻礙免疫檢查點分子的化合物或化學療法劑。
(62)一種調製用於癌症之治療及/或預防之醫藥組成物用之如(53)~(57)中任一項記載之[i]多特異性抗體及[ii]阻礙免疫檢查點分子的化合物或化學療法劑、以及多重激酶抑制劑之用途。
(63)一種治療及/或預防癌症之方法,其包含投予如(1)~(47)中任一項記載之[i]多特異性抗體及[ii]阻礙免疫檢查點分子的化合物或化學療法劑。
(64)一種治療及/或預防癌症之方法,其包含投予如(53)~(57)中任一項記載之[i]多特異性抗體及[ii]阻礙免疫檢查點分子的化合物或化學療法劑、以及多重激酶抑制劑。
[發明之效果]
藉由使用本發明之提供的抗體及其他劑之組合,各種癌症之治療或預防成為可能。
[用以實施發明的形態]
以下,詳細地說明本發明。
1.定義
於本發明中,「基因」意指包含編碼蛋白質的胺基酸之鹼基序列的核苷酸鏈或其互補鏈,例如,包含編碼蛋白質的胺基酸之鹼基序列的核苷酸鏈或其互補鏈之多核苷酸、寡核苷酸、DNA、mRNA、cDNA、cRNA等係包含在「基因」之含意中。該基因為單股、雙股或三股以上之核苷酸,DNA鏈和RNA鏈的締合體、核糖核酸(RNA)與去氧核糖核酸(DNA)於單股的核苷酸鏈上混合存在者及包含該種核苷酸鏈的雙股或三股以上之核苷酸亦包含於「基因」的含意中。於本發明中,鹼基序列和核苷酸序列係同意義。
於本發明中,「多核苷酸」、「核苷酸鏈」、「核酸」及「核酸分子」係同意義,例如,DNA、RNA、探針、寡核苷酸、引子等,亦包含在「多核苷酸」之含意中。該多核苷酸為由單股、雙股或三股以上之鏈所構成的多核苷酸,DNA鏈和RNA鏈的締合體、核糖核酸(RNA)與去氧核糖核酸(DNA)於單股的多核苷酸鏈上混合存在者及包含該種多核苷酸鏈的雙股或三股以上之鏈的締合體亦包含於「多核苷酸」的含意中。
於本發明中,「多肽」、「肽」及「蛋白質」係同意義。
於本發明中,有時會將「抗原」用於「免疫原」之含意。
於本發明中,「細胞」中亦包含源自動物個體的各種細胞、繼代培養細胞、初代培養細胞、細胞株、重組細胞及微生物等。
於本發明中,「抗體」係與免疫球蛋白同意義。惟,本發明之稱抗HLA/NY-ESO抗體的情形之「抗體」係以具有恆定區和可變區的免疫球蛋白之含意使用。抗體為天然物、或藉由部分地或完全地合成而製造的免疫球蛋白,但未特別被限定。本發明之抗HLA/NY-ESO抗體包含於後述之「分子」。
於本發明中,「NY-ESO肽」係意指NY-ESO-1和LAGE-1之由第157號至第165號的9個胺基酸所構成的肽(SLLMWITQC:序列識別號1)。
於本發明中,「HLA-A2/NY-ESO」係意指NY-ESO肽及組織相容性白血球抗原-A2(Histocompatibility Leukocyte Antigen-A2 (HLA-A2))之複合體,亦標記為「HLA/NY-ESO」。
於本發明中,「抗HLA-A2/NY-ESO抗體」係意指會與HLA-A2/NY-ESO結合的抗體,換言之,辨識HLA-A2/NY-ESO的抗體。同樣地,「抗HLA-A2/NY-ESO scFv」係意指會與HLA/NY-ESO結合之scFv,換言之,辨識HLA-A2/NY-ESO的scFv。「抗HLA-A2/NY-ESO抗體」及「抗HLA-A2/NY-ESO scFv」亦各自標記為「抗HLA/NY-ESO抗體」及「抗HLA/NY-ESO scFv」。
基本的4鏈抗體之結構係由2個相同輕鏈(L鏈)、及2個相同重鏈(H鏈)所構成。輕鏈係藉由1個之共價雙硫鍵與重鏈鍵結。2個重鏈係因應重鏈的同型(isotype),藉由1個或複數個雙硫鍵而彼此鍵結。各自之輕鏈、重鏈具有持有規律間隔的鏈內雙硫鍵。於重鏈和輕鏈,係存在胺基酸序列顯示非常高類似性的恆定區和胺基酸序列之類似性低的可變區。輕鏈係於胺基末端具有後接有恆定區(CL)的可變區(VL)。重鏈係於胺基末端具有後接有3個恆定區(CH1/CH2/CH3)的可變區(VH)。VL和VH成對,且CL係與重鏈的第一恆定區(CH1)並排。VL和VH成對,而形成單一之抗原結合部位。
就本發明之抗體的恆定區而言,並不特別限定,但就用以治療或預防人類之疾病的本發明之抗體而言,較佳為使用人類抗體的恆定區。就人類抗體的重鏈恆定區而言,可列舉例如,Cγ1、Cγ2、Cγ3、Cγ4、Cμ、Cδ、Cα1、Cα2、Cε等。就人類抗體的輕鏈恆定區而言,可列舉例如,Cκ、Cλ等。
Fab係由重鏈之VH和後接於其的CH1、及輕鏈之VL和後接於其的CL構成。VH與VL包含互補性決定區(CDR)。
Fc(亦稱為Fc區域)係重鏈之恆定區的羧基末端區域,包含CH2與CH3,為二聚體。本發明之Fc可為天然的序列的Fc,亦可為在天然的序列發生變異之變異型的Fc(稱為「變異型Fc」),於本發明之多特異性分子及雙特異性分子中,較佳的Fc區為變異型Fc,更佳為可形成異二聚體之1組的Fc。就1組的Fc而言,可列舉後述之第1多肽所包含的Fc(i)及第2多肽所包含的Fc(ii)之組合,但只要1組的Fc可締合(形成異二聚體),則不限定於彼等。
就變異型Fc而言,可例示WO2013/063702多聚體具有提升安定性的異多聚體中所包含的變異Fc區域(包含異二聚體Fc區域)、WO1996/27011多聚體異種多量體所包含的由具有「突起」及「空隙」的IgG抗體所誘導的包含免疫球蛋白的CH3區域的Fc、WO2009/089004所揭示之藉由將1個以上之胺基酸殘基取代為荷電胺基酸而靜電上有利的異二聚體中所包含的包含CH3域的Fc、WO2014/110601所揭示之使用立體結構變異及/或pI(等電點)變異的異種二聚體中所包含的異種二聚體Fc區域、WO2010/151792中揭示之包含含有使對蛋白質A的結合消失或減少的變異的CH3域之異二聚體的Fc等,但並不限定於此等。
可變區係由被稱為高度變異區(HVR:hypervariable region)之具有極度的可變性之區域、及藉由該區域分離的被稱為框架區(FR:Framework region)之比較不變的區域所構成。天然的重鏈和輕鏈之可變區包含藉由3個高度變異區所接續的4個FR,各鏈之高度變異區係藉由FR而與其他鏈之高度變異區一起被保持極靠近,並有助於抗體之抗原結合部位的形成。
已知抗體分子的重鏈及輕鏈中有各自3處的互補性決定區(CDR:Complementarity determining region)。互補性決定區亦稱為高度變異區,於抗體之重鏈及輕鏈的可變區內,為一次結構之變異性特別高的部位,於重鏈及輕鏈之多肽鏈的一次結構上,通常各自分離在3個部位。於本發明中,係針對抗體的互補性決定區,將重鏈的互補性決定區由重鏈胺基酸序列的胺基末端側起標記為CDRH1、CDRH2、CDRH3,將輕鏈的互補性決定區由輕鏈胺基酸序列的胺基末端側起標記為CDRL1、CDRL2、CDRL3。此等之部位係在立體結構之上彼此鄰近,且決定對於會結合之抗原的特異性。
於本發明中,CDR的位置和長度係藉由IMGT的定義(Developmental and Comparative Immunology 27(2003) 55-77)而決定。
FR為CDR殘基以外的可變區。可變區一般具有FR1、FR2、FR3、FR4的4個FR。
重鏈以及輕鏈中所包含的CDR和FR,係各自由胺基末端朝向羧基末端,依FRH1-CDRH1-FRH2-CDRH2-FRH3-CDRH3-FRH4、以及FRL1-CDRL1-FRL2-CDRL2-FRL3-CDRL3-FRL4的順序配置。
CDR和FR的位置,可藉由該技術領域中周知之各式各樣的定義而決定,例如於IMGT以外,還可藉由Kabat、Chothia、AbM、contact等之定義而決定。
於本發明中,「抗體之抗原結合片段」係意指由重鏈可變區及輕鏈可變區所構成之具有與抗原之結合活性的抗體之部分片段。就「抗體之抗原結合片段」而言,可列舉例如,Fab、F(ab’)
2、scFv、Fab’、Fv、單域抗體(single-domain antibody(sdAb))等之抗原結合片段,但並不限定於此等。該抗體之抗原結合片段除了可藉由將抗體蛋白質的全長分子以木瓜酵素、胃蛋白酶等之酵素處理而獲得者,亦可為使用重組基因而於適當宿主細胞中產生的重組蛋白質。於本發明中,「抗體之結合片段」與「抗體之抗原結合片段」為同意義。
於本發明中,抗體所結合之「部位」,亦即抗體所辨識之「部位」,意指抗體所結合或辨識之抗原上的部分肽或部分高級結構。於本發明中,亦將該部位稱為表位、抗體之結合部位。於本發明中,「變異抗體」意指具有在原本之抗體所具有的胺基酸序列中的胺基酸取代、缺失、附加(附加中包含插入)(以下,總稱為「變異」)而成的胺基酸序列,且會與本發明之HLA/NY-ESO結合的多肽。該變異抗體中的變異胺基酸的數目為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、40或50個。該變異抗體亦包含於本發明之「抗體」中。
於本發明中,「1或數個」中的「數個」係指2~10個。
於本發明中,「多特異性分子」係若包含能與複數個彼此不同的表位、及/或2個以上之分子上的彼此不同的表位結合的2個或以上的部分的分子,則未特別限定,較佳為該部分中2個或以上係各自為抗體或其抗原結合片段的「多特異性抗體」或包含「多特異性抗體」的分子。多特異性抗體中可為含有1種或2種以上之重鏈可變區(VH)及/或輕鏈可變區(VL),亦可為具有不同的2種類以上之重鏈及輕鏈的完全長度抗體,即IgG型多特異性抗體,亦可為由具有2種類以上之VL及VH的抗原結合片段所構成的抗體關連分子,例如,組合Fab、Fab’、Fv、scFv、sdAb等而成或由彼等衍生而成的分子(串接scFv(tandem scFv)、雙抗體(diabody)、單股雙抗體、三抗體(triabody)等),不限定於彼等。多特異性抗體中可含有不具免疫球蛋白骨架的部分。
就本發明之抗HLA/NY-ESO抗體或該抗體之抗原結合片段、或本發明之分子產生的活性・性質而言,可列舉例如,生物學的活性、物理化學的性質(亦稱為物性)等,具體而言,可列舉細胞毒殺活性、ADCC活性、抗腫瘤活性(皆於下文描述)等之各種生物活性、對抗原或表位的結合活性、製造或保存時的安定性、熱安定性等之物性。
於本發明中,「於嚴格條件下雜交」意指在含5×SSC的溶液中於65℃進行雜交,繼而以各自清洗之條件或與其同等之條件在含2×SSC-0.1%SDS的水溶液中於65℃進行20分鐘、在含0.5×SSC-0.1%SDS的水溶液中於65℃進行20分鐘、以及在含0.2×SSC-0.1%SDS的水溶液中於65℃進行20分鐘雜交。SSC意指150mMNaCl-15mM檸檬酸鈉的水溶液,而n×SSC意指n倍濃度的SSC。
於本發明中「細胞毒殺」係指以某種形式於細胞引起病理的變化,且不只是意指直接的外傷而且意指DNA的切斷或鹼基之二聚體的形成、染色體的切斷、細胞分裂構造的損傷、各種酵素活性的降低等所有的細胞之結構或功能上的損傷。於本發明中「細胞毒殺活性」意指引起上述細胞毒殺。
於本發明中「抗體依賴性細胞毒殺活性」係指「抗體依賴性細胞毒殺作用(antibody dependent cellular cytotoxicity(ADCC))活性」,意指NK細胞透過抗體而毒殺腫瘤細胞等之標的細胞的作用活性。
於本發明中「藉由T細胞重定向之細胞毒殺活性」意指透過包含抗腫瘤抗原抗體與抗HLA/NY-ESO抗體的多特異性的分子,而引起上述細胞毒殺。即意指藉由抗腫瘤抗原抗體與標的腫瘤細胞結合,且抗HLA/NY-ESO抗體與T細胞結合,而使標的腫瘤細胞與T細胞的距離接近,透過T細胞活性化而誘導細胞毒殺。該分子可包含於醫藥組成物中。
2.抗原
2-1.HLA/NY-ESO抗原
於本發明中,「HLA/NY-ESO」係與HLA/NY-ESO蛋白質以相同意義使用。
HLA/NY-ESO為HLA-A2、β2-微球蛋白、NY-ESO肽之三者複合體。HLA-A2為HLA之對偶基因的一種,已知為在高加索人種(Caucasian)頻率最高的對偶基因。HLA係在細胞的內質網內形成β2-微球蛋白與自體蛋白之肽片段的三者複合體,而於細胞外呈現,且於T細胞之TCR(T細胞受體)受到辨識。NY-ESO肽(SLLMWITQC:序列識別號66)為由NY-ESO-1、LAGE-1之第157號至第165號之9個胺基酸所構成的肽,有報告其在HLA-A2呈現。
2-2.CD3抗原
於本發明中,「CD3」係以與CD3蛋白質相同之意義使用。CD3係作為多分子T細胞受體複合體的一部分而於T細胞上表現,為γ鏈、δ鏈、ε鏈、ζ鏈、η鏈之5種類的多肽(分子量依序為25000-28000、21000、20000、16000、22000)的複合體。就CD3複合體而言,可列舉γ、δ、ε、ζ、η鏈。此等亦被稱為次單元。抗CD3抗體藉由與T細胞結合,透過T細胞活性化,而誘導細胞毒殺。許多的抗CD3抗體會與CD3ε結合。編碼人類CD3ε的cDNA之核苷酸序列各自以登錄號:NM_000733(NM_000733.3)被登錄於NCBI/GenBank,人類CD3ε的胺基酸序列以登錄號:NP_000724(NM_000724.1)被登錄於NCBI/GenPept。編碼食蟹猴CD3的cDNA之核苷酸序列係以登錄號:NM_001283615.1被登錄於GenBank。人類CD3ε的胺基酸序列係記載於圖10。
2-3.抗原之調製
本發明中使用之上述抗原蛋白質:HLA/NY-ESO、CD3(以下,亦將HLA/NY-ESO、CD3整合而記載為該抗原蛋白質),係可藉由從動物組織(包含體液)、源自該組織的細胞或從該細胞培養物之純化及單離、基因重組、生體外轉譯(in vitro translation)、化學合成等來調製。該抗原蛋白質的cDNA可藉由所謂的PCR法而取得,其係例如以表現該抗原蛋白質之mRNA的臟器的cDNA庫為模板,使用特異性增幅該抗原蛋白質的cDNA的引子,而進行聚合酶連鎖反應(以下稱為「PCR」)(Saiki, R. K., et al., Science(1988)239, 487-49)。於嚴格條件下會與由與編碼於人類或大鼠表現的該抗原蛋白質之核苷酸序列互補的核苷酸序列所構成的多核苷酸雜交,且編碼具有與該抗原蛋白質同等之生物活性的蛋白質的多核苷酸,亦包含於該抗原蛋白質的cDNA中。再者,為從於人類或大鼠表現之該抗原蛋白質基因座所轉錄的剪接變異體或嚴格條件下會與其雜交之多核苷酸,且編碼具有與該抗原蛋白質同等之生物活性的蛋白質之多核苷酸,亦包含於該抗原蛋白質之cDNA中。人類或大鼠之該抗原蛋白質的胺基酸序列、或由此等之序列去除了訊息序列的胺基酸序列中,有1至數個胺基酸被取代、缺失或附加的胺基酸序列所構成,編碼具有與該抗原蛋白質同等之生物活性的蛋白質之核苷酸序列,亦包含於該抗原蛋白質基因之核苷酸序列中。於從人類或大鼠之該抗原蛋白質的基因座轉錄的剪接變異體所編碼的胺基酸序列或該胺基酸序列中有1或數個胺基酸被取代、缺失或附加的胺基酸序列所構成,且具有與該抗原蛋白質同等之生物活性的蛋白質,亦包含於該抗原蛋白質中。
2-4 對抗原蛋白質之結合特異性
本發明之抗HLA/NY-ESO抗體及其抗原結合片段等會辨識HLA/NY-ESO。即,會與HLA/NY-ESO抗原結合。並未知悉HLA/NY-ESO在小鼠、大鼠、食蟹猴等之非人類動物中的存在。本發明之多特異性抗體中所包含的抗CD3抗體及其結合片段等會辨識CD3抗原,即,會結合CD3抗原。該抗CD3抗體等較佳為與人類CD3、猴CD3等結合,更佳為與人類CD3及食蟹猴CD3結合。另一方面,該適合的抗CD3抗體不與大鼠及/或小鼠之CD3結合。
於本發明中,「辨識」,即「結合」,係指非特異性吸附的結合。就是否辨識即是否結合的判定基準而言,可列舉例如,解離常數(Dissociation Constant:以下,稱為「KD」)。本發明之較佳的抗體等之對HLA/NY-ESO或CD3的KD值為1×10
-5M以下、5×10
-6M以下、2×10
-6M以下、1×10
-6M以下,對HLA/NY-ESO的較佳的KD值為5×10
-7M以下、2×10
-7M以下、1×10
-7M以下、5×10
-8M以下、2×10
-8M以下、1×10
-8M以下、5×10
-9M以下、或2×10
-9M以下,更佳為1×10
-9M以下。作為具有優異的抗原結合活性的本發明之抗HLA/NY-ESO scFv,可例示NYA-1143、NYA-2023、NYA-2143、NYA-2044、NYA-2045、NYA-2060、NYA-2061、NYA-3061,NYA-1143、NYA-2044、NYA-2045、NYA-2143及NYA-1154等之對HLA/NY-ESO的KD值為1×10
-9M以下。本發明中的抗原與抗體之結合,可藉由SPR法、BLI法等之生體分子間相互作用解析系統,或藉由ELISA法、RIA法等而測定或判定(參照WO2021/200857)。本發明之抗HLA/NY-ESO抗體等中,作為具有優異的抗原結合特異性者,可例示為抗HLA/NY-ESO scFv的NYA-0001、NYA-1143、NYA-1163、NYA-2023、NYA-2027、NYA-2035、NYA-2044、NYA-2045、NYA-2047、NYA-2048、NYA-2060、NYA-2061、NYA-2143及NYA-3061。
3.與HLA/NY-ESO特異性結合的抗體或其結合片段
3-1 抗HLA/NY-ESO或其結合片段
本發明係提供辨識HLA/NY-ESO並與其結合之抗體或其結合片段。如前述,HLA/NY-ESO係包含HLA-A2與9mer之NY-ESO肽(SLLMWITQC:序列識別號66)的複合體。NY-ESO肽為細胞內蛋白質且為源自癌症睪丸(Cancer-Testis)抗原之NY-ESO-1或LAGE-1之肽。HLA/NY-ESO係呈現於癌細胞表面。本發明之抗HLA/NY-ESO抗體及該抗體之抗原結合片段(以下,亦記載為本發明之抗體等)可為單株抗體及多株抗體之任一者。本發明之單株抗體的同型並未特別限定,可列舉例如,IgG1、IgG2、IgG3、IgG4等之IgG、IgM、IgA1、IgA2等之IgA、IgD、Ig等。單株抗體之同型及亞型可藉由例如歐氏擴散法(Ouchterlony method)、ELISA法、RIA法等而決定。就本發明之單株抗體而言,可列舉源自非人類動物之抗體(非人類動物抗體)、人類抗體、嵌合化抗體(亦稱為「嵌合抗體」)、人類化抗體等,較佳為可使用人類抗體。本發明之抗體的範圍中亦包含抗體之變異體(後述之「變異抗體」),例如,在人類抗體之範圍中,亦包含人類變異抗體。就非人類動物抗體而言,可列舉源自哺乳類、鳥類等之脊椎動物的抗體等。就源自哺乳類之抗體而言,可列舉小鼠抗體、大鼠抗體等之源自齧齒類的抗體等。就源自鳥類之抗體而言,可列舉雞抗體等。就嵌合化抗體而言,可列舉將源自非人類動物抗體之可變區與人類抗體(人類免疫球蛋白)恆定區結合而成的抗體等,但並不限定於此等。就人類化抗體而言,可列舉將非人類動物抗體之可變區中的CDR移植至人類抗體(人類免疫球蛋白之可變區)者、除了CDR以外亦將非人類動物抗體之框架區的序列一部分移植至人類抗體者、將彼等之任一者之源自非人類動物抗體之1個或2個以上的胺基酸以人類型之胺基酸取代者,但並不限定於此等。
抗體可利用習知的各種方法來製作。作為習知的方法,可藉由使用融合瘤的方法或藉由細胞免疫法等製作,且藉由基因重組的手法製作。又,亦已知取得源自從人類抗體庫選出的噬菌體展現(Phage display)之人類抗體的方法。例如,可使用噬菌體展現法,其係使人類抗體之可變區作為scFv而在噬菌體表面上表現,而選擇與抗原結合的噬菌體。可藉由解析以與抗原結合所選出之噬菌體的基因,而決定編碼會與抗原結合的人類抗體之可變區的DNA序列。若會與抗原結合的scFv之DNA序列為清楚的,則可藉由製作具有該序列的表現載體,並導入適當宿主中而使其表現而取得人類抗體(WO92/01047、WO92/20791、WO93/06213、WO93/11236、WO93/19172、WO95/01438、WO95/15388、Annu.Rev.Immunol(1994)12,433-455)。亦可使用如此進行所獲得的具有高活性之抗體作為先導抗體(lead antibody),使編碼該先導抗體的基因變異,而製作更高活性的變異體(後述之「變異抗體」)。
就本發明之抗HLA/NY-ESO抗體或其抗原結合片段的重鏈中所包含的CDRH1~CDRH3而言,可列舉較佳為由序列識別號1所表示的胺基酸序列所構成的CDRH1、由序列識別號2所表示的胺基酸序列所構成的CDRH2、以及由序列識別號3所表示的胺基酸序列或由在序列識別號3所表示的胺基酸序列中第6號之胺基酸為N(Asn)的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3之組合。更佳地,可列舉:由序列識別號13所表示的胺基酸序列所構成的NYA-0001重鏈可變區、由序列識別號15所表示的胺基酸序列所構成的NYA-0082重鏈可變區、由序列識別號18所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140所構成的NYA-2023重鏈可變區、由序列識別號19所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140所構成的NYA-2027重鏈可變區、由序列識別號20所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140所構成的NYA-1143重鏈可變區、由序列識別號17所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140所構成的NYA-1163重鏈可變區、由序列識別號18所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140所構成的NYA-2023重鏈可變區、由序列識別號19所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140所構成的NYA-2027重鏈可變區、由序列識別號22所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140所構成的NYA-2035重鏈可變區、由序列識別號24所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140所構成的NYA-2044重鏈可變區、由序列識別號25所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140所構成的NYA-2045重鏈可變區、由序列識別號26所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140所構成的NYA-2047重鏈可變區、由序列識別號27所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140所構成的NYA-2048重鏈可變區、由序列識別號28所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140所構成的NYA-2060重鏈可變區、由序列識別號53所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140所構成的NYA-2061重鏈可變區、或由序列識別號21所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140所構成的NYA-2143重鏈可變區中所包含的CDRH1~CDRH3之組合。再者,可列舉:由序列識別號55所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140所構成的NYA-3061重鏈可變區中所包含的CDRH1~CDRH3之組合、及由序列識別號71所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140所構成的NYA-1154重鏈可變區中所包含的CDRH1~CDRH3之組合。
就本發明之抗HLA/NY-ESO抗體或其抗原結合片段之輕鏈中所包含的CDRL1~CDRL3而言,較佳地可列舉:由序列識別號4所表示的胺基酸序列或序列識別號4所表示的胺基酸序列中第7號之胺基酸為W(Trp)及/或第8號之胺基酸為K(Lys)的胺基酸序列所構成的CDRL1、序列識別號5所表示的胺基酸序列所構成的CDRL2、以及由序列識別號6所表示的胺基酸序列或序列識別號6所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為A(Ala)或S(Ser)的胺基酸序列所構成的CDRL3之組合。
更佳地,較佳地可列舉:由序列識別號14所表示的胺基酸序列所構成的NYA-0001輕鏈可變區、由序列識別號16所表示的胺基酸序列所構成的NYA-0082輕鏈可變區、由序列識別號20所表示的胺基酸序列之胺基酸編號156~266所構成的NYA-1143輕鏈可變區、由序列識別號26所表示的胺基酸序列之胺基酸編號156~266所構成的NYA-1163輕鏈可變區、由序列識別號18所表示的胺基酸序列之胺基酸編號156~266所構成的NYA-2023輕鏈可變區、由序列識別號19所表示的胺基酸序列之胺基酸編號156~266所構成的NYA-2027輕鏈可變區、由序列識別號22所表示的胺基酸序列之胺基酸編號156~266所構成的NYA-2035輕鏈可變區、由序列識別號24所表示的胺基酸序列之胺基酸編號156~266所構成的NYA-2044輕鏈可變區、由序列識別號25所表示的胺基酸序列之胺基酸編號156~266所構成的NYA-2045輕鏈可變區、由序列識別號26所表示的胺基酸序列之胺基酸編號156~266所構成的NYA-2047輕鏈可變區、由序列識別號27所表示的胺基酸序列之胺基酸編號156~266所構成的NYA-2048輕鏈可變區、由序列識別號28所表示的胺基酸序列之胺基酸編號156~266所構成的NYA-2060輕鏈可變區、由序列識別號29所表示的胺基酸序列之胺基酸編號156~266所構成的NYA-2061輕鏈可變區、或由序列識別號21所表示的胺基酸序列之胺基酸編號156~266所構成的NYA-2143輕鏈可變區中所包含的CDRL1~CDRL3之組合。再者,可列舉:由序列識別號55所表示的胺基酸序列之胺基酸編號161~271所構成的NYA-3061輕鏈可變區中所包含的CDRL1~CDRL3之組合、及由序列識別號71所表示的胺基酸序列之胺基酸編號156~266所構成的NYA-1154輕鏈可變區中所包含的CDRL1~CDRL3之組合。
就本發明之抗HLA/NY-ESO抗體或其抗原結合片段之重鏈中所包含的CDRH1~CDRH3及輕鏈中所包含的CDRL1~CDRL3而言,較佳地可列舉:由序列識別號1所表示的胺基酸序列所構成的CDRH1、由序列識別號2所表示的胺基酸序列所構成的CDRH2、由序列識別號3所表示的胺基酸序列或序列識別號3所表示的胺基酸序列中第6號之胺基酸為N(Asn)的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、由序列識別號4所表示的胺基酸序列或序列識別號4所表示的胺基酸序列中第7號之胺基酸為W(Trp)及/或第8號之胺基酸為K(Lys)的胺基酸序列所構成的CDRL1、由DNN(圖11之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號5)所表示的胺基酸序列所構成的CDRL2、以及由序列識別號6所表示的胺基酸序列或序列識別號6所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為A(Ala)或S(Ser)的胺基酸序列所構成的CDRL3之組合。更佳地,可列舉:由以序列識別號13及14各自表示的胺基酸序列所構成的NYA-0001重鏈可變區及輕鏈可變區、由序列識別號20所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140及156~266所構成的NYA-1143重鏈可變區及輕鏈可變區、由序列識別號17所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140及156~266所構成的NYA-1163重鏈可變區及輕鏈可變區、由序列識別號18所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140及156~266所構成的NYA-2023重鏈可變區及輕鏈可變區、由序列識別號19所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140及156~266所構成的NYA-2027重鏈可變區及輕鏈可變區、由序列識別號22所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140及156~266所構成的NYA-2035重鏈可變區及輕鏈可變區、由序列識別號24所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140及156~266所構成的NYA-2044重鏈可變區及輕鏈可變區、由序列識別號25所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140及156~266所構成的NYA-2045重鏈可變區及輕鏈可變區、由序列識別號26所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140及156~266所構成的NYA-2047重鏈可變區及輕鏈可變區、由序列識別號27所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140及156~266所構成的NYA-2048重鏈可變區及輕鏈可變區、由序列識別號28所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140及156~266所構成的NYA-2060重鏈可變區及輕鏈可變區、由序列識別號29所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140及156~266所構成的NYA-2061重鏈可變區及輕鏈可變區、或由序列識別號21所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140及156~266所構成的NYA-2143重鏈可變區及輕鏈可變區中各自包含的CDRH1~CDRH3及CDRL1~CDRL3之組合。再者,可列舉:由序列識別號55所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140及161~271所構成的NYA-3061重鏈可變區及輕鏈可變區中各自所包含的CDRH1~CDRH3及CDRL1~CDRL3之組合、及由序列識別號71所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140及156~266所構成的NYA-1154重鏈可變區及輕鏈可變區中所包含的CDRH1~CDRH3及CDRL1~CDRL3之組合。
就本發明之抗HLA/NY-ESO抗體或其抗原結合片段之重鏈可變區而言,可列舉包含上述重鏈CDR或彼等之組合者作為較佳例,更佳地,可例示NYA-0001重鏈可變區、NYA-0082重鏈可變區、NYA-1143重鏈可變區、NYA-1163重鏈可變區、NYA-2023重鏈可變區、NYA-2027重鏈可變區、NYA-2035重鏈可變區、NYA-2044重鏈可變區、NYA-2045重鏈可變區、NYA-2047重鏈可變區、NYA-2048重鏈可變區、NYA-2060重鏈可變區、NYA-2061重鏈可變區、NYA-2143重鏈可變區、NYA-3061重鏈可變區、及NYA-1154重鏈可變區。各自的重鏈可變區的胺基酸序列如上所述。
就本發明之抗HLA/NY-ESO抗體或其抗原結合片段之輕鏈可變區而言,可列舉包含上述輕鏈CDR或彼等之組合者作為較佳例,更佳地,可例示NYA-0001輕鏈可變區、NYA-0082輕鏈可變區、NYA-1143輕鏈可變區、NYA-1163輕鏈可變區、NYA-2023輕鏈可變區、NYA-2027輕鏈可變區、NYA-2035輕鏈可變區、NYA-2044輕鏈可變區、NYA-2045輕鏈可變區、NYA-2047輕鏈可變區、NYA-2048輕鏈可變區、NYA-2060輕鏈可變區、NYA-2061輕鏈可變區、NYA-2143輕鏈可變區、NYA-3061輕鏈可變區、及NYA-1154輕鏈可變區。各自的輕鏈可變區的胺基酸序列如上所述。
就本發明之抗HLA/NY-ESO抗體或其抗原結合片段之重鏈可變區及輕鏈可變區而言,可列舉包含上述重鏈及輕鏈之CDR或彼等之組合者作為較佳例,更佳地,可例示NYA-0001重鏈可變區及輕鏈可變區、NYA-0082重鏈可變區及輕鏈可變區、NYA-1143重鏈可變區及輕鏈可變區、NYA-1163重鏈可變區及輕鏈可變區、NYA-2023重鏈可變區及輕鏈可變區、NYA-2027重鏈可變區及輕鏈可變區、NYA-2035重鏈可變區及輕鏈可變區、NYA-2044重鏈可變區及輕鏈可變區、NYA-2045重鏈可變區及輕鏈可變區、NYA-2047重鏈可變區及輕鏈可變區、NYA-2048重鏈可變區及輕鏈可變區、NYA-2060重鏈可變區及輕鏈可變區、NYA-2061重鏈可變區及輕鏈可變區、NYA-2143重鏈可變區及輕鏈可變區之組合、NYA-3061重鏈可變區及輕鏈可變區之組合、及NYA-1154重鏈可變區及輕鏈可變區之組合。
就本發明之抗HLA/NY-ESO抗體或其抗原結合片段之重鏈而言,可列舉包含上述較佳或更佳的重鏈可變區者作為較佳例,更佳地,可例示NYA-0001重鏈、NYA-0082重鏈、NYA-1143重鏈、NYA-1163重鏈、NYA-2023重鏈、NYA-2027重鏈、NYA-2035重鏈、NYA-2044重鏈、NYA-2045重鏈、NYA-2047重鏈、NYA-2048重鏈、NYA-2060重鏈、NYA-2061重鏈、NYA-2143重鏈、NYA-3061重鏈、及NYA-1154重鏈。
就本發明之抗HLA/NY-ESO抗體或其抗原結合片段之輕鏈而言,可列舉包含上述較佳或更佳的輕鏈可變區者作為較佳例,更佳地,可例示NYA-0001輕鏈、NYA-0082輕鏈、NYA-1143輕鏈、NYA-1163輕鏈、NYA-2023輕鏈、NYA-2027輕鏈、NYA-2035輕鏈、NYA-2044輕鏈、NYA-2045輕鏈、NYA-2047輕鏈、NYA-2048輕鏈、NYA-2060輕鏈、NYA-2061輕鏈、NYA-2143輕鏈、NYA-3061輕鏈、及NYA-1154輕鏈。
就本發明之抗HLA/NY-ESO抗體或其抗原結合片段之重鏈及輕鏈而言,可列舉各自包含上述較佳或更佳的重鏈可變區及輕鏈可變區者作為較佳例,更佳地,可例示NYA-0001、NYA-1143、NYA-1163、NYA-2023、NYA-2027、NYA-2035、NYA-2044、NYA-2045、NYA-2047、NYA-2048、NYA-2060、NYA-2061、NYA-2143、NYA-3061、及NYA-1154之重鏈及輕鏈之組合。
抗體之抗原結合片段意指該抗體所具有的功能之中至少保持抗原結合性之片段或其修飾物。就該抗體的功能而言,一般來說可列舉抗原結合活性、調節抗原活性的活性、抗體依賴性細胞毒殺活性及補體依賴性細胞毒殺活性等。就本發明之抗體等及作成包含本發明之抗體等的多特異性分子的情形之功能而言,可列舉例如T細胞之重定向、T細胞之活性化、利用將T細胞活化所致的癌細胞之細胞毒殺活性。
就抗體之抗原結合片段而言,若為該抗體所具有的活性中至少保持抗原結合性之該抗體的片段,則不被特別限定,但可列舉例如使Fab、Fab’、F(ab’)
2、Fv、重鏈及輕鏈之Fv以適當的連接子連結而成的單股Fv(scFv)、單域抗體(sdAb)等,但並不限定於此等。如同保有連接子部分的scFv,包含本發明之抗體的抗原結合片段以外之部分的分子亦包含於本發明之抗體的抗原結合片段之意義中。
抗體蛋白質之胺基末端及/或羧基末端之胺基酸有1或數個或其以上缺失而成且保持該抗體之具有的功能之至少一部分的分子,亦包含於抗體之抗原結合片段的意義中。如此的抗體之抗原結合片段的修飾體亦包含於本發明之抗體或其抗原結合片段、或其修飾體(後述)中。
本發明之抗體或其抗原結合片段之一個態樣為scFv。scFv係藉由將抗體的重鏈可變區與輕鏈可變區以多肽的連接子連結而可獲得(Pluckthun A.The Pharmacology of Monoclonal Antibodies113,Rosenburg及Moore編,Springer Verlag,New York,269-315(1994),Nature Biotechnology(2005),23,1126-1136)。又,亦可使用以多肽連接子使2個scFv結合而製作的串聯scFv作為雙特異性分子。進一步亦可使用由3個以上之scFv而成的三抗體等作為多特異性分子。
就對HLA/NY-ESO特異性的scFv(亦稱為「抗HLA/NY-ESO scFv」)而言,較佳地可例示包含上述CDRH1~CDRH3及CDRL1~CDRL3者,更佳地可例示包含上述重鏈可變區及輕鏈可變區者,更進一步較佳地可各自例示NYA-0001(序列識別號30)所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~266)、NYA-0082(包含序列識別號15所表示的胺基酸序列及序列識別號16所表示的胺基酸序列)、NYA-1143(序列識別號20所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~266)、NYA-1163(序列識別號17所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~266)、NYA-2023(序列識別號18所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~266)、NYA-2027(序列識別號19所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~266)、NYA-2035(序列識別號22所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~266)、NYA-2044(序列識別號24所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~266)、NYA-2045(序列識別號25所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~266)、NYA-2047(序列識別號26所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~266)、NYA-2048(序列識別號27所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~266)、NYA-2060(序列識別號28所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~266)、NYA-2061(序列識別號29所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~266)、及NYA-2143(序列識別號21所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~266)。再者,可例示NYA-3061(序列識別號55所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~271)、及NYA-1154(序列識別號71所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~266)。
在抗HLA/NY-ESO scFv之較佳的態樣中包含於羧基末端側融合有FLAG-His標籤者(亦僅稱為「標籤附加體」)。就較佳的標籤附加體而言,可列舉NYA-0001標籤附加體(序列識別號30之胺基酸編號20~292)、NYA-1143標籤附加體(序列識別號20之胺基酸編號20~292)、NYA-1163標籤附加體(序列識別號17之胺基酸編號20~292)、NYA-2023標籤附加體(序列識別號18之胺基酸編號20~292)、NYA-2027標籤附加體(序列識別號19之胺基酸編號20~292)、NYA-2035標籤附加體(序列識別號22之胺基酸編號20~292)、NYA-2044標籤附加體(序列識別號24之胺基酸編號20~292)、NYA-2045標籤附加體(序列識別號25之胺基酸編號20~292)、NYA-2047標籤附加體(序列識別號26之胺基酸編號20~292)、NYA-2048標籤附加體(序列識別號27之胺基酸編號20~292)、NYA-2060標籤附加體(序列識別號28之胺基酸編號20~292)、NYA-2061標籤附加體(序列識別號29之胺基酸編號20~292)、NYA-2143標籤附加體(序列識別號21之胺基酸編號20~292)、NYA-3061FLAG-His標籤附加體(序列識別號22之胺基酸編號267~292附加於序列識別號56之胺基酸編號21~271之羧基末端而成的胺基酸序列)、及NYA-1154標籤附加體(序列識別號71之胺基酸編號21~292)。
彼等中,NYA-2023及其標籤附加體、NYA-2047及其標籤附加體、NYA-2048及其標籤附加體、NYA-2060及其標籤附加體、以及NYA-2061及其標籤附加體係於Fc附加型雙特異性分子中具有優異的生物活性、物性等,為更佳。
又,使抗HLA/NY-ESO scFv及其標籤附加體於宿主細胞中表現的情形,可使訊息肽附加於其胺基末端。就有訊息肽附加的抗HLA/NY-ESO scFv標籤附加體的胺基酸序列而言,可列舉序列識別號30、20、17~19、22、24、25、26~29、21、及序列識別號56之胺基酸編號21~271的羧基末端有FLAG-His標籤(序列識別號22之胺基酸編號267~292)附加而成的胺基酸序列。
scFv可藉由使抗體之可變區作為單股抗體(scFv)表現於噬菌體表面,而選擇與抗原結合的噬菌體之噬菌體展現法(Nature Biotechnology(2005),23,(9),p.1105-1116)而取得。可藉由解析以與抗原結合而選擇的噬菌體之基因,而決定編碼會與抗原結合的人類抗體之可變區的DNA序列。若明白會與抗原結合的scFv之DNA序列,可製作具有該序列的表現載體,藉由導入至適當宿主中使表現而取得人類抗體(WO92/01047、WO92/20791、WO93/06213、WO93/11236、WO93/19172、WO95/01438、WO95/15388、Annu.Rev.Immunol(1994)12, p.433-455、Nature Biotechnology(2005)23(9), p.1105-1116)。
本發明之抗體亦可為具有單一重鏈可變區而不具有輕鏈序列的抗體。此種抗體被稱為單域抗體(single domain antibody:sdAb)或奈米抗體(nanobody),有報告其保持了抗原結合能力(Muyldemans S.et.al., Protein Eng., (1994)7(9), 1129-35;Hamers-Casterman C.et.al., Nature (1993) 363 (6428), 446-448)。此等之抗體亦包含在本發明中之抗體的抗原結合片段的意義中。
又,本發明中包含將抗體之重鏈及輕鏈的全長序列使用適當的連接子而連結的單鏈免疫球蛋白(single chain immunoglobulin)(Lee, H-S, et.al., Molecular Immunology(1999)36, 61-71;Shirrmann, T.et.al., mAbs(2010), 2(1), 1-4)。此種單鏈免疫球蛋白能夠藉由二聚體化,而保持與原來為四聚體之抗體類似的結構與活性。本發明之抗HLA/NY-ESO抗體亦可為單鏈免疫球蛋白。
於本發明之scFv中,亦可重鏈可變區及輕鏈可變區形成雙硫鍵。
本發明之抗HLA/NY-ESO抗體若會與HLA/NY-ESO結合即可,可為源自複數個不同抗體的部分所構成的抗體,可列舉例如,在複數個不同抗體間交換重鏈及/或輕鏈而成者、交換重鏈及/或輕鏈之全長而成者、僅交換可變區或僅交換恆定區者、交換CDR之全部或僅交換一部分者等。嵌合化抗體之重鏈可變區與輕鏈可變區可源自不同的本發明之抗HLA/NY-ESO抗體。人類化抗體之重鏈及輕鏈的可變區中之重鏈CDR1至重鏈CDR3以及輕鏈CDR1至輕鏈CDR3亦可源自2種或以上之本發明之抗HLA/NY-ESO抗體。人類抗體之重鏈及輕鏈的可變區中之重鏈CDR1至重鏈CDR3以及輕鏈CDR1至輕鏈CDR3係亦可為2種或以上之本發明之抗HLA/NY-ESO抗體所具有的CDR之組合。
在本發明之抗HLA/NY-ESO抗體中,包含藉由在嚴格條件下與包含編碼本發明之抗HLA/NY-ESO抗體中所包含的胺基酸序列的核苷酸序列的多核苷酸之互補鏈雜交的多核苷酸中所包含的核苷酸序列所編碼的胺基酸序列,且亦包含會與HLA/NY-ESO結合的抗體。
亦可為包含與本發明之抗HLA/NY-ESO抗體或其抗原結合片段之重鏈可變區中所包含的胺基酸序列(較佳為序列識別號18所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140的胺基酸序列、序列識別號69或序列識別號70所表示的胺基酸序列、序列識別號39所表示的胺基酸序列、或序列識別號57、序列識別號60或序列識別號61所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140的胺基酸序列)、及/或輕鏈可變區中所包含的胺基酸序列(較佳為序列識別號18所表示的胺基酸序列之胺基酸編號156~266的胺基酸序列、序列識別號28所表示的胺基酸序列之胺基酸編號156~266的胺基酸序列、序列識別號23所表示的胺基酸序列、序列識別號57所表示的胺基酸序列之胺基酸編號161~271的胺基酸序列、或序列識別號60或序列識別號61所表示的胺基酸序列之胺基酸編號156~266的胺基酸序列)為90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%以上相同的胺基酸序列,且會與HLA/NY-ESO結合的抗體或其抗原結合片段。
輕鏈可變區的位置與長度,與藉由IMGT之定義而決定的情形相比,使用與IMGT不同的定義(例如,Kabat、Chothia、AbM,contact等)而決定的情形,有時會在藉由IMGT之定義而決定的該輕鏈可變區胺基酸序列之羧基末端進一步包含1個或2個以上之胺基酸,例如,精胺酸或甘胺酸。具有此種輕鏈可變區的抗體或其結合片段亦包含於本發明之抗體或其結合片段中。
就本發明之抗體等而言,亦可為對本發明之抗HLA/NY-ESO抗體之結合片段導入變異,而使對HLA/NY-ESO的結合能,特別是對人類及/或食蟹猴之HLA/NY-ESO的結合能最適化者。作為導入變異的具體方法,可列舉使用易錯(error-prone)PCR法之隨機突變誘發法、使用NNK庫(NNK library)之部位特異性胺基酸變異導入、利用結構資訊之部位特異性變異導入、及彼等之組合。
3-2.抗HLA/NY-ESO抗體之變異體(變異抗體)
在本發明之抗HLA/NY-ESO抗體的變異抗體中,較佳為可進行對蛋白質之分解或氧化感受性的降低、生物活性或功能的維持、改善或降低或變化之抑制、抗原結合能力的改善或調節、或物理化學的性質或功能的性質之賦予等。已知蛋白質係位於其表面的特定之胺基酸側鏈變化而該蛋白質之功能或活性會變化,該種例中包含天冬醯胺酸側鏈之脫醯胺化、天冬醯胺酸側鏈之異構化等。為了防止該種胺基酸側鏈之變化而取代為別的胺基酸者,亦包含於本發明之變異抗體的範圍中。
作為本發明之變異抗體之例,可列舉具有於抗體之具有的胺基酸序列中經保存性胺基酸取代而成的胺基酸序列的抗體。保存性胺基酸取代係指在與胺基酸側鏈有關連的胺基酸群內發生的取代。
較佳的胺基酸群係如下:酸性群=天冬醯胺酸、麩胺酸;鹼基性群=離胺酸、精胺酸、組胺酸;非極性群=丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸;及非帶電極性家族=甘胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、半胱胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸。其他之較佳胺基酸群如下:脂肪族羥基群=絲胺酸及蘇胺酸;含醯胺群=天冬醯胺酸及麩醯胺酸;脂肪族群=丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸;以及芳香族群=苯丙胺酸、色胺酸及酪胺酸。該變異抗體中的胺基酸取代係較佳在不使原抗體具有的抗原結合活性降低的範圍下進行。
NYA-2023等之本發明之抗體所具有的胺基酸序列中具有進行了保存性胺基酸取代及/或其他之變異的胺基酸序列,且會與HLA/NY-ESO結合的變異抗體、彼等之抗原結合片段、包含彼等的分子等;具有源自包含NYA-2023等的本發明之抗體的CDRH1至CDRH3及CDRL1至CDRL3之任一者的胺基酸序列中有進行保存性胺基酸取代及/或其他之變異的胺基酸序列,且會與HLA/NY-ESO結合的包含該CDR的嵌合化抗體、人類化抗體、人類抗體、彼等之抗原結合片段、包含彼等之分子等亦包含於本發明之抗HLA/NY-ESO抗體、其抗原結合片段、其變異體(變異抗體或其抗原結合片段)、或本發明之分子中。
3-3.抗HLA/NY-ESO抗體之結合片段
作為本發明之一個態樣,提供本發明之抗HLA/NY-ESO抗體之抗原結合片段(以下,簡稱為「結合片段」)。本發明之抗HLA/NY-ESO抗體之結合片段,包含嵌合化抗體、人類化抗體、或人類抗體之結合片段。抗體之結合片段意指該抗體之具有的功能中至少保持抗原結合性的片段或其修飾物。就該抗體之功能而言,一般來說可列舉抗原結合活性、調節抗原之活性的活性(例如促效(agonist)活性)、使抗原內在化至細胞內的活性、阻礙或促進與抗原相互作用的物質之相互作用的活性等。
就抗體之結合片段而言,若為該抗體所具有的活性之中至少保持抗原結合性之該抗體的片段,則不被特別限定。作為此種抗體的結合片段,可列舉例如,Fab、Fab’、F(ab’)
2Fab輕鏈之羧基末端與Fab重鏈之胺基末端以適當連接子連結的單股Fab(scFab)、Fv、重鏈及輕鏈之Fv以適當連接子連結的單股Fv(scFv)、具有單一之重鏈可變區而不具有輕鏈序列的單域抗體(sdAb)或亦稱為奈米抗體(nanobody)。(Muyldemans S.et.al., Protein Eng., (1994)7(9), 1129-35, Hamers-Casterman C.et.al., Nature(1993)363(6428), 446-448)]等,但並不限定於此等。如保有連接子部分的scFab、scFv,包含本發明之抗體之結合片段以外的部分的分子亦包含於本發明之抗體之結合片段的意義中。
3-4.抗HLA/NY-ESO抗體或其結合片段之修飾體、複合體
本發明提供抗體或其結合片段之修飾體。本發明之抗體或其結合片段之修飾體係意指對本發明之抗體或其結合片段施予化學或生物學性修飾而成者。化學性修飾體中包含對胺基酸骨架的化學部分之鍵結、N-鍵結或O-鍵結碳水化合物鏈的化學修飾體。生物學性修飾體中包含經轉譯後修飾(例如,對N-鍵結或O-鍵結之糖鏈附加、胺基末端區域或羧基末端區域之處理、脫醯胺化、天冬胺酸之異構化、甲硫胺酸之氧化)者;藉由使用原核生物宿主細胞使其表現而甲硫胺酸殘基經附加於胺基末端者。又,為了能夠進行本發明之抗體或抗原的檢出或單離而經標識者,例如酵素標識體、螢光標識體、親和性標識體亦包含在該修飾物之意義中。此種本發明之抗體或其結合片段的修飾物有用於原本的本發明之抗體或其結合片段之安定性及血中滯留性的改善、抗原性的減少、該抗體或抗原的檢出或單離等。
就化學性修飾體中所包含的化學部分而言,可例示聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇等之水溶性聚合物。
就生物學性修飾物而言,可列舉藉由酵素處理或細胞處理等而施予修飾者、藉由基因重組而附加標記等其他的肽而成之融合體、以及以表現內因性或外生性之糖鏈修飾酵素的細胞作為宿主所調製而成者等。
該修飾可在抗體或其結合片段中之任意的位置、或所欲之位置實施,亦可於1個或2個以上之位置進行相同或2種以上之不同的修飾。
然而,此等之重鏈序列之缺失、或者重鏈或輕鏈序列之修飾,對於抗體之抗原結合能力及效應功能(補體之活性化或抗體依賴性細胞傷害作用等)不太會帶來影響。
因此,本發明中亦包含受到該缺失或修飾的抗體。可列舉例如,在重鏈羧基末端中缺失了1或2個胺基酸的缺失體(Journal of Chromatography A;705;129-134(1995));重鏈羧基末端之甘胺酸、離胺酸的2個胺基酸殘基缺失,且在新的位於羧基末端的脯胺酸殘基被醯胺化的該缺失體(Analytical Biochemistry, 360:75-83(2007))、抗體之重鏈或輕鏈的胺基末端之麩醯胺酸或麩胺酸殘基被焦麩胺醯基(pyroglutamyl)化修飾而成之抗體(國際專利公開WO2013/147153號)等(將該等整合而稱為「缺失體」)。惟,只要保有抗原結合能力及效應功能,涉及本發明之抗體的重鏈及輕鏈之羧基末端的缺失體未限定於上述之種類。涉及本發明之抗體包含2條以上之鏈(例如重鏈)的情形,該2條以上之鏈(例如重鏈)可為選自由完全長度及上述之缺失體所組成的群組的重鏈之任一種,亦可為組合任意二種而成者。各缺失體之量比或分子數比可受到產生涉及本發明之抗體的哺乳類培養細胞的種類及培養條件影響,但就涉及本發明之抗體的主成分而言,可列舉在2條重鏈雙方有羧基末端之1個胺基酸殘基缺失的情形。
再者,即使於本發明之抗體或其抗原結合片段(本發明之多特異性抗體所包含者等),有源自表現載體及/或訊息序列等的1至數個之胺基酸被附加於胺基末端及/或羧基末端(且其一部分或全部如前述修飾),若維持了所欲之抗原結合活性,則包含於本發明之抗體的修飾體或其抗原結合片段的修飾體之範圍且包含此種抗體或抗原結合片段之修飾體的多特異性抗體亦包含於本發明之範圍。
於本發明中「抗體或其結合片段」,「抗體或其抗原結合片段之修飾體」亦包含於其含義中。又,本發明之多特異性抗體中所包含的「抗體或其抗原結合片段」係該「抗體或其抗原結合片段之修飾體」亦包含於其含義中。
又,能夠藉由調節與本發明之抗體結合的糖鏈修飾(醣苷化、脫岩藻醣化(defucosylation)等),而增強抗體依賴性細胞毒殺活性。就抗體之糖鏈修飾的調節技術而言,已知國際專利公開WO99/54342號、WO00/61739號、WO02/31140號等,但並不限定於此等。
本發明中亦包含上述之抗體與其他分子以連接子連結而成的複合體(免疫結合物(Immunoconjugate))。就該抗體與放射性物質或具有藥理作用的化合物(藥物)結合的抗體-藥物複合體之例而言,可列舉ADC(抗體-藥物結合物(Antibody-Drug Conjugate))((Methods Mol Biol.(2013)1045:1-27;Nature Biotechnology(2005)23, p.1137-1146)。
進而本發明中亦包含連結此等之抗體與其他之功能性多肽的複合體。就此種抗體-肽複合體之例而言,可列舉該抗體與白蛋白結合多肽的複合體(Protein Eng Des Sel.(2012)(2):81-8)。
上述之抗體的修飾體、調節糖鏈修飾的抗體、複合體係包含於本發明之抗體中,且上述之抗體的修飾體、調節糖鏈修飾的抗體、複合體之結合片段係包含於本發明之抗體的結合片段中。
4.抗體之產生方法
本發明之抗體係例如可藉由將編碼重鏈可變區的DNA或編碼輕鏈可變區的DNA插入至表現載體中,以該載體將表現用之宿主細胞轉形,並培養宿主細胞,而使呈重組抗體於細胞產生。
編碼抗體的DNA係藉由將編碼重鏈可變區的DNA與編碼重鏈恆定區的DNA進行連結,而獲得編碼重鏈的DNA,且進一步藉由將編碼輕鏈可變區的DNA與編碼輕鏈恆定區的DNA進行連結,而獲得編碼輕鏈的DNA。
本發明之抗HLA/NY-ESO抗體係可藉由將上述之編碼重鏈的DNA及編碼輕鏈的DNA插入至表現載體中,以該載體將宿主細胞轉形,培養該宿主細胞而使產生。此時,可將上述編碼重鏈的DNA及編碼輕鏈的DNA導入相同表現載體,且使用該載體來將宿主細胞轉形,亦可將編碼重鏈的DNA與編碼輕鏈的DNA插入個別的載體,且使用2個載體來將宿主細胞轉形。此時,亦可對預先導入了編碼重鏈恆定區的DNA及編碼輕鏈恆定區的DNA之載體導入編碼重鏈可變區及輕鏈可變區的DNA。又,該載體可包含編碼會促進由宿主細胞分泌抗體之訊息肽的DNA。此情形,係先將編碼訊息肽的DNA與編碼抗體的DNA以同框(in-frame)連結。可藉由在抗體產生後將訊息肽去除,而獲得為成熟蛋白質之抗體。
此時,可將編碼重鏈可變區的DNA、編碼輕鏈可變區的DNA、連結編碼重鏈可變區的DNA及編碼重鏈恆定區的DNA而成的DNA、連結編碼輕鏈可變區的DNA和編碼輕鏈恆定區的DNA而成的DNA,與啟動子、強化子、多腺苷酸化訊息等之單元進行功能性地連結。此處,功能性地連結係指單元以發揮其功能的方式連結。
表現載體,若為在動物細胞、細菌、酵母等之宿主中能夠複製者,則不特別限定,可列舉例如習知的質體、噬菌體等。就表現載體之構築所使用的載體而言,例如,pcDNA(商標)(ThermoFissher SCIENTIFIC公司)、Flexi(註冊商標)載體(Promega公司)、pUC19、pUEX2(Amersham公司製)、pGEX-4T、pKK233-2(Pharmacia公司製)、pMAM-neo(Clontech公司製)等。就宿主細胞而言,大腸菌、枯草菌等之原核細胞、或酵母、動物細胞等之真核細胞皆可使用,但較佳為使用真核細胞。例如,作為動物細胞,使用為人類胎兒腎細胞株之HEK293細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞等即可。表現載體係以習知之方法導入至宿主細胞,並將宿主細胞轉形即可。可列舉例如,電穿孔法、磷酸鈣沉澱法、DEAE-葡聚糖轉染法等。所生產之抗體可使用通常在蛋白質所使用的分離、純化方法進行純化。例如,適當選擇親和層析法、其他的層析法、過濾器、超過濾、鹽析、透析等,進行組合即可。
5.會與HLA/NY-ESO結合的多特異性抗體
本發明之多特異性抗體係包含本發明之抗HLA/NY-ESO抗體或其抗原結合片段。本發明之多特異性抗體較佳為具有2個以上之抗原結合部位的多特異性抗體。即,能與1個分子上之2個以上的彼此不同的表位或2個以上之分子上的彼此不同的表位結合的多特異性抗體,包含複數個彼此不同的抗原結合片段。此種多特異性抗體中包含IgG型多特異性抗體、具有2種類以上之可變區的多特異性抗體,例如串聯scFv(taFv)、單股雙抗體、雙抗體及三抗體之類的抗體片段、共價鍵結或非共價鍵結而連結的抗體片段,但未限定於此等。多特異性抗體可包含Fc。
本發明之多特異性抗體係除了本發明之抗HLA/NY-ESO抗體或其抗原結合片段之外,還包含1個或2個以上之另外的抗體或該抗體之抗原結合片段。就另外的抗體之抗原結合片段而言,可列舉例如,Fab、F(ab)’、Fv、scFv、sdAb。
本發明之較佳的多特異性抗體係進一步包含抗CD3抗體或其抗原結合片段,亦會與CD3特異性結合。
本發明之多特異性抗體中所包含的抗CD3抗體或其抗原結合片段若為會與人類CD3結合的抗體或其結合片段,則未特別限定,較佳為亦會與食蟹猴等之非人類靈長類的CD3結合。就更佳的抗CD3抗體或其抗原結合片段而言,可例示包含序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈可變區CDRH1、序列識別號8所表示的胺基酸序列所構成的重鏈可變區CDRH2、序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈可變區CDRH3、序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區CDRL1、RDD(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區CDRL2、及序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區CDRL3而成的抗體或其抗原結合片段。
就包含該CDRH1~CDRH3及CDRL1~CDRL3之更佳的抗體或其抗原結合片段而言,可例示包含序列識別號46所表示的胺基酸序列之胺基酸編號2~119的胺基酸序列所構成的C3E-7034重鏈可變區、序列識別號47所表示的胺基酸序列之胺基酸編號2~119的胺基酸序列所構成的C3E-7036重鏈可變區、序列識別號48所表示的胺基酸序列之胺基酸編號2~119的胺基酸序列所構成的C3E-7085重鏈可變區、序列識別號49所表示的胺基酸序列之胺基酸編號2~119的胺基酸序列所構成的C3E-7088重鏈可變區、序列識別號140所表示的胺基酸序列之胺基酸編號2~119的胺基酸序列所構成的C3E-7093重鏈可變區、序列識別號54所表示的胺基酸序列之胺基酸編號272~389的胺基酸序列所構成的C3E-7096重鏈可變區、序列識別號55所表示的胺基酸序列之胺基酸編號277~394的胺基酸序列所構成的C3E-7096重鏈可變區、序列識別號56所表示的胺基酸序列之胺基酸編號277~394的胺基酸序列所構成的C3E-7097重鏈可變區而成的抗體或其抗原結合片段。
又,就包含該CDRH1~CDRH3及CDRL1~CDRL3的更佳的抗體或其抗原結合片段而言,可例示包含序列識別號46所表示的胺基酸序列之胺基酸編號135~243的胺基酸序列所構成的C3E-7034輕鏈可變區、序列識別號47所表示的胺基酸序列之胺基酸編號135~241的胺基酸序列所構成的C3E-7036輕鏈可變區、序列識別號48所表示的胺基酸序列之胺基酸編號135~241的胺基酸序列所構成的C3E-7085輕鏈可變區、序列識別號49所表示的胺基酸序列之胺基酸編號135~243的胺基酸序列所構成的C3E-7088輕鏈可變區、序列識別號50所表示的胺基酸序列之胺基酸編號135~243的胺基酸序列所構成的C3E-7093輕鏈可變區、序列識別號54所表示的胺基酸序列之胺基酸編號405~511的胺基酸序列所構成的C3E-7096輕鏈可變區、序列識別號55所表示的胺基酸序列之胺基酸編號410~516的胺基酸序列所構成的C3E-7096輕鏈可變區、序列識別號56所表示的胺基酸序列之胺基酸編號410~516的胺基酸序列所構成的C3E-7097輕鏈可變區而成的抗體或其抗原結合片段。
又,就包含該CDRH1~CDRH3及CDRL1~CDRL3之更佳的抗體或其抗原結合片段而言,可例示包含由序列識別號46所表示的胺基酸編號2~119及135~243所構成的C3E-7034重鏈可變區及輕鏈可變區之組合、由序列識別號47所表示的胺基酸編號2~119及135~241所構成的C3E-7036重鏈可變區及輕鏈可變區之組合、由序列識別號51所表示的胺基酸編號2~119及135~243所構成的C3E-7078重鏈可變區及輕鏈可變區之組合、由序列識別號48所表示的胺基酸編號2~119及135~241所構成的C3E-7085重鏈可變區及輕鏈可變區之組合、由序列識別號49所表示的胺基酸編號2~119及135~243所構成的C3E-7088重鏈可變區及輕鏈可變區之組合、由序列識別號50所表示的胺基酸編號2~119及135~243所構成的C3E-7093重鏈可變區及輕鏈可變區之組合、由序列識別號54所表示的胺基酸編號272~389及405~511所構成的C3E-7096重鏈可變區及輕鏈可變區之組合、由序列識別號55所表示的胺基酸編號277~394及410~516所構成的C3E-7096重鏈可變區及輕鏈可變區之組合、由序列識別號56所表示的胺基酸編號277~394及410~516所構成的C3E-7097重鏈可變區及輕鏈可變區之組合而成的抗體或其抗原結合片段。
再者,就包含該CDRH1~CDRH3及CDRL1~CDRL3之更佳的抗體或其抗原結合片段而言,可例示包含由序列識別號46所表示的胺基酸序列之胺基酸編號2~243的胺基酸序列所構成的C3E-7034scFv、由序列識別號47所表示的胺基酸序列之胺基酸編號2~241的胺基酸序列所構成的C3E-7036scFv、由序列識別號51所表示的胺基酸序列之胺基酸編號2~243的胺基酸序列所構成的C3E-7078scFv、由序列識別號48所表示的胺基酸序列之胺基酸編號2~241的胺基酸序列所構成的C3E-7085scFv、由序列識別號49所表示的胺基酸序列之胺基酸編號2~243的胺基酸序列所構成的C3E-7088scFv、由序列識別號50所表示的胺基酸序列之胺基酸編號2~243的胺基酸序列所構成的C3E-7093scFv、及彼等之scFv的任一者的抗體或抗體之結合片段等。對CD3特異性的scFv(亦稱為「抗CD3 scFv」)之較佳的態樣中包含在羧基末端側附加FLAG-His標籤者(亦簡稱為「標籤附加體」)。就較佳的標籤附加體而言,可例示C3E-7034(序列識別號46)、C3E-7036(序列識別號47)、C3E-7085(序列識別號48)、C3E-7088(序列識別號49)及C3E-7093(序列識別號50),更佳為C3E-7085。
就本發明之多特異性分子的較佳例而言,可列舉雙特異性分子。「雙特異性」係意指能與同一分子之2個彼此不同的表位或2個分子上之彼此不同的表位結合,包含具有此種雙特異性的抗體或抗原結合片段。本發明之雙特異性分子係會與HLA/NY-ESO結合,且進一步會與CD3結合。
作為本發明之雙特異性分子,可列舉具有以下之結構(型式)者。
於雙重scFv(Dual scFv)型之雙特異性分子,會與不同表位結合的2種之scFv係與二聚體之Fc的一者各自以連接子連結或不以連接子而直接結合。或者,與不同表位結合的2種類之scF係各自以連接子與CH、CL連結,進而二聚體之Fc的一者各自以連接子連結。該雙特異性分子係在2種類之不同scFv其各別的下游置入會形成異二聚體的變異的Fc異種締合而成的型式。將雙重scFv型之雙特異性分子稱為雙重型雙特異性分子,或簡稱為雙重型(圖7(7b))。
於本發明中,例如,使用由抗HLA-A2/NY-ESO scFv與抗CD3scFv所構成的雙重型雙特異性分子即可。
或者,作為本發明之雙特異性分子,亦可為會與不同表位結合的Fab與scFv係在二聚體之Fc的一者使第1抗體之Fab、在另一者使第2抗體之scFv,通過連接子而結合的雙特異性分子。該雙特異性分子係在Fab及scFv之各自下游置入會形成異二聚體的變異的Fc異種締合而成的型式。將此種雙特異性分子稱為混成型雙特異性分子、或混成型(圖7(7a))。於本發明中,例如,可使用由抗HLA-A2/NY-ESO Fab與抗CD3scFv所構成的混成型。
進一步,亦可為在二聚體之Fc的一者使第1抗體之Fab與第2抗體之scFv通過連接子而結合的雙特異性分子。此情形,可使Fab結合於Fc,且使scFv結合於該Fab,亦可使scFv結合於Fc,且使Fab結合於該scFv。較佳為使Fab結合且使scFv結合於該Fab。Fab與scFv之結合係通過連接子使scFv結合於Fab之可變區即可。該雙特異性分子為在以連接子將scFv與Fab連繫的下游有置入形成異二聚體的變異的Fc締合之型式。將此種雙特異性分子稱為scFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性分子或scFv-Fab-異二聚體Fc型(圖7(7c))。
於本發明中,例如,若使用由抗CD3scFv與抗HLA-A2/NY-ESO Fab所構成的scFv-Fab-異二聚體Fc型即可。
再者,亦可為將具有第1抗體與第2抗體之2種類的scFv以連接子連繫的型式的taFv(圖5(5c)),在二聚體之Fc的一者通過連接子或不通過連接子而直接鍵結。將此種雙特異性分子稱為taFv-異二聚體Fc型雙特異性分子或taFv-異二聚體Fc型(圖5(5d))。該雙特異性分子係在taFv之下游置入形成異二聚體的變異的Fc異種締合而成的型式。taFv中的第1抗體與第2抗體之連結順序並未限定,但taFv中的第1抗體與第2抗體的連結順序相反的情形,相對於最初之雙特異性分子稱為taFv-異二聚體Fc型,稱為taFv(反向的)-異二聚體Fc型(taFv(反向的)-Fc型)。
於圖7(7a)中呈示混成型雙特異性分子,於圖7(7b)中呈示雙重型雙特異性抗體,於圖7(7c)中呈示scFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性抗體之結構。又,於圖5(5a)中呈示scFv,於圖5(5b)中呈示Fab,於圖5(5c)中呈示taFv,於圖5(5d)中呈示taFv-異二聚體Fc型雙特異性抗體,於圖5(5e)中呈示taFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性抗體之結構。再者,於圖8(8a)中呈示taFv-異二聚體Fc型雙特異性抗體(與圖5(5d)相同),於圖8(8b)中呈示taFv(反向的)-異二聚體Fc型雙特異性抗體,於圖9(9a)中呈示taFv(反向的)-異二聚體Fc型雙特異性抗體中所包含的第1多肽,於圖9(9b)中呈示taFv(反向的)-異二聚體Fc型雙特異性抗體中所包含的第2多肽之結構。
本發明之雙特異性抗體具有複數個多肽締合的結構。
於本發明中,例如,就taFv而言,若使用抗HLA-A2/NY-ESOscFv與抗CD3scFv之taFv即可。taFv-異二聚體Fc型雙特異性抗體較佳為(a)包含從N末端向C末端,依序包含會與HLA/NY-ESO特異性結合的scFv、會與CD3特異性結合的scFv及免疫球蛋白Fc區域(i)而成之第1多肽、與包含免疫球蛋白之鉸鏈區及Fc區域(ii)而成的第2多肽,更佳為(b)第1多肽與第2多肽在Fc區域(i)與Fc區域(ii)締合而成。第1多肽及第2多肽之Fc區域可包含用以形成異二聚體的變異。將taFv-異二聚體Fc型雙特異性抗體之例示於圖5(5d)。如圖5(5d)所示,第1多肽之Fc區域(i)部分與塗黑所示的第2多肽之Fc區域(ii)部分結合,且第1多肽與第2多肽締合。圖6(6a)呈示第1多肽,圖6(6b)呈示第2多肽。例如,於圖5(5d),以白色表示的scFv為抗HLA-A2/NY-ESO scFv,以右上斜線表示的scFv為抗CD3 scFv。
本發明之更佳的taFv-異二聚體Fc型雙特異性抗體中所包含的第1多肽,係包含序列識別號32所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號34所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號35所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號36所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號37所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號38所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號39所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號40所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號41所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號42所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號43所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號33所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號52所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號53所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號54所表示的胺基酸序列之第20號~第511號的胺基酸序列、序列識別號55所表示的胺基酸序列之第20號~第516號的胺基酸序列、或序列識別號56所表示的胺基酸序列之第20號~第516號的胺基酸序列,進一層較佳的taFv-異二聚體Fc型雙特異性分子中所包含的第1多肽係包含序列識別號32、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、32、52、53或54所表示的胺基酸序列之第529號~第745號的胺基酸序列、或者序列識別號55或56所表示的胺基酸序列之第534號~第750號的胺基酸序列,進一步更佳的taFv-異二聚體Fc型雙特異性分子中所包含的第1多肽,係由序列識別號32所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號34所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號35所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號36所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號37所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號38所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號39所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號40所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號41所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列番42所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號43所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號33所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列)、序列識別號52所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、列序列識別號53所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列或序列識別號54所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列所構成的。或者,由序列識別號55所表示的胺基酸序列之第20號~第750號的胺基酸序列或序列識別號56所表示的胺基酸序列之第20號~第750號的胺基酸序列所構成。
本發明之較佳的taFv-異二聚體Fc型雙特異性分子中所包含的第2多肽係包含源自人類抗體之鉸鏈區及變異型Fc而成,更進一步較佳的taFv-異二聚體Fc型雙特異性分子中所包含的第2多肽係包含序列識別號31所示的胺基酸序列之第20號~第246號的胺基酸序列而成。
此等之中,作為本發明之較佳的taFv-異二聚體Fc型雙特異性抗體,可例示:由序列識別號32所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列所構成的第1多肽及由序列識別號31所示的胺基酸序列之第21號~第246號所構成的第2多肽締合而成的NYF-0016、由序列識別號84所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列所構成的第1多肽及由序列識別號31所表示的胺基酸序列之第21號~第246號所構成的第2多肽締合而成的NYF-0022、由序列識別號35所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列所構成的第1多肽及由序列識別號31所表示的胺基酸序列之第21號~第246號所構成的第2多肽締合而成的NYF-0023、由序列識別號36所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列所構成的第1多肽及由序列識別號31所表示的胺基酸序列之第21號~第246號所構成的第2多肽締合而成的NYF-0027、由序列識別號37所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列所構成的第1多肽及由序列識別號31所表示的胺基酸序列之第21號~第246號所構成的第2多肽締合而成的NYF-0035、由序列識別號38所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列所構成的第1多肽及由序列識別號31所表示的胺基酸序列之第21號~第246號所構成的第2多肽締合而成的NYF-0044、由序列識別號39所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列所構成的第1多肽及由序列識別號31所表示的胺基酸序列之第21號~第246號所構成的第2多肽締合而成的NYF-0045、由序列識別號40所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列所構成的第1多肽及由序列識別號31所表示的胺基酸序列之第21號~第246號所構成的第2多肽締合而成的NYF-0047、由序列識別號41所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列所構成的第1多肽及由序列識別號31所表示的胺基酸序列之第21號~第246號所構成的第2多肽締合而成的NYF-0048、由序列識別號42所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列所構成的第1多肽及由序列識別號31所表示的胺基酸序列之第21號~第246號所構成的第2多肽締合而成的NYF-0060、由序列識別號43所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列所構成的第1多肽及由序列識別號31所表示的胺基酸序列之第21號~第246號所構成的第2多肽締合而成的NYF-0061、由序列識別號33所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列所構成的第1多肽及由序列識別號31所表示的胺基酸序列之第21號~第246號所構成的第2多肽締合而成的NYF-0019、由序列識別號52所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列所構成的第1多肽及由序列識別號31所表示的胺基酸序列之第21號~第246號所構成的第2多肽締合而成的NYF-0014、以及由序列識別號53所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列所構成的第1多肽及由序列識別號31所表示的胺基酸序列之第21號~第246號所構成的第2多肽締合而成的NYF-0082。進一步,作為本發明之較佳的taFv-異二聚體Fc型雙特異性抗體,可例示:由序列識別號54所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列所構成的第1多肽及由序列識別號31所表示的胺基酸序列之第20號~第246號所構成的第2多肽締合而成的NYZ-0038、由序列識別號55所表示的胺基酸序列之第20號~第750號的胺基酸序列所構成的第1多肽及由序列識別號31所表示的胺基酸序列之第20號~第246號所構成的第2多肽締合而成的NYZ-0082、由序列識別號56所表示的胺基酸序列之第20號~第750號的胺基酸序列所構成的第1多肽及由序列識別號31所表示的胺基酸序列之第20號~第246號所構成的第2多肽締合而成的NYZ-0083。
該等之中,NYF-0023、NYF-0047、NYF-0048、NYF-0060、NYF-0061、NYZ-0038、NYZ-0082、及NYZ-0083係具有特別優異的生物活性、物性等,為較佳。
進一步,可於二聚體之Fc的一者,使第1抗體之taFv通過連接子或不通過連接子而直接結合,可於另一者之Fc使第1抗體或第2抗體之Fab通過連接子或不通過連接子而直接結合。該雙特異性分子係於taFv-異二聚體Fc型之第2多肽的Fc區域(ii)(塗黑)側之上游附加Fab的型式。將此種雙特異性分子稱為taFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性分子或taFv-Fab-異二聚體Fc型(圖5(5e))。
於本發明中,就taFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性分子中所包含的taFv而言,例如,若使用抗HLA-A2/NY-ESO scFv與抗CD3scFv之taFv即可,就Fab而言,例如,若使用HLA/NY-ESO Fab即可。
taFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性抗體,較佳為(a)包含從N末端向C末端,依序包含會與人類HLA/NY-ESO特異性結合的scFv、會與CD3特異性結合的scFv及免疫球蛋白Fc區域(i)而成的第1多肽、由包含Fc區域(ii)的免疫球蛋白重鏈所構成的第2多肽、及由免疫球蛋白輕鏈所構成的第3多肽,更佳為(b)第2多肽與第3多肽締合,(c)第1多肽與第2多肽為在Fc區域(i)與Fc區域(ii)締合而成。將taFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性抗體之例示於圖5(5e),將第1多肽示於圖6(6a),將第2多肽示於圖6(6c),將第3多肽示於圖6(6d)。如圖5(5e)所示,第1多肽之Fc區域(i)部分與以塗黑表示的由包含Fc區域(ii)的免疫球蛋白重鏈所構成的第2多肽在第1多肽之Fc區域(i)部分與第2多肽之Fc區域(ii)部分結合,再者,免疫球蛋白輕鏈與第2多肽結合。該較佳的taFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性分子係亦可稱為在taFv及包含免疫球蛋白之Fc區域的taFv-異二聚體Fc型雙特異性分子,有Fab結合而成。就較佳的taFv-Fab異二聚體Fc型雙特異性分子中所包含的第1多肽中所包含的胺基酸序列而言,可例示:序列識別號32所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號34所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號35所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號36所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號37所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號38所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號39所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號40所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號41所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號42所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號43所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號33所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號52所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號53所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號54所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號55所表示的胺基酸序列之第21號~第516號的胺基酸序列、及序列識別號56所表示的胺基酸序列之第21號~第516號的胺基酸序列,進一步較佳的taFv-Fab異二聚體Fc型雙特異性分子中所包含的第1多肽係由序列識別號32所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號34所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號35所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號36所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號37所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號38所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號39所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號40所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號41所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號42所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號43所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列及序列識別號33所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號52所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號53所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號54所表示的胺基酸序列之第21號~第745號的胺基酸序列、序列識別號55所表示的胺基酸序列之第21號~第750號的胺基酸序列、或序列識別號56所表示的胺基酸序列之第21號~第750號的胺基酸序列所構成的。
本發明之較佳的taFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性抗體中所包含的第2多肽係包含人類抗體或人類化抗體重鏈之可變區、CH1區域及鉸鏈區、以及變異型Fc而成,更佳的taFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性抗體中所包含的第2多肽係包含序列識別號44所表示的胺基酸序列之第20號~第242號的胺基酸序列而成。
本發明之較佳的taFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性抗體中所包含的第3多肽係包含人類抗體或人類化抗體輕鏈之可變區及恆定區而成,更佳的taFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性分子中所包含的第3多肽係包含序列識別號45所表示的胺基酸序列之第21號~第131號而成。
該較佳的taFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性分子中所包含的第2多肽中可變區及CH1區域以及第3多肽構成Fab,較佳的Fab為抗HLA/NY-ESO抗體之Fab,例如,NYA-0001之Fab。
於本發明中,就scFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性抗體中所包含的scFv而言,例如,若使用抗HLA-A2/NY-ESO scFv或抗CD3scFv即可,就Fab而言,例如,若使用HLA/NY-ESO Fab或抗CD3 Fab即可。
scFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性分子係較佳為:包含(a)從N末端向C末端,依序包含會與人類HLA/NY-ESO特異性結合的scFv、會與CD3特異性結合的抗體重鏈之可變區及恆定區CH1以及免疫球蛋白Fc區域(i)而成的第1多肽、包含免疫球蛋白之鉸鏈區及Fc區域(ii)而成的第2多肽、以及包含由可變區及恆定區所構成的抗體輕鏈的第3多肽,更佳為:(b)第1多肽與第2多肽在Fc區域(i)與Fc區域(ii)締合,第1多肽在抗體重鏈之可變區及恆定區CH1,與第3多肽(之抗體輕鏈)締合而成。第1多肽及第2多肽之Fc區域可為野生型,亦可包含形成異二聚體的變異。將scFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性分子之例示於圖7(7c)。圖7(7c)之右半部為第1多肽及第3多肽,左半部為第2多肽。如圖7(7c)所示,第1多肽之Fc區域(i)部分與以塗黑表示的第2多肽之Fc區域(ii)部分締合,第1多肽與第3多肽締合。例如,在圖7(7c)中,以右上斜線表示的scFv為抗HLA-A2/NY-ESO scFv,白色及棋盤格模樣及橫線表示的Fab為抗CD3 Fab。
就較佳的scFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性抗體中所包含的第1多肽中所包含的胺基酸序列而言,可各自例示序列識別號57所表示的胺基酸序列之第21號~第394號的胺基酸序列,進一步較佳為例示第20號~第724號的胺基酸序列。
又,就較佳的scFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性抗體中所包含的第1多肽中所包含的其他的胺基酸序列而言,可各自例示序列識別號60所表示的胺基酸序列之第21號~第389號的胺基酸序列,進一步較佳為第20號~第719號的胺基酸序列。
再者,就較佳的scFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性抗體中所包含的第1多肽中所包含的其他的胺基酸序列而言,可各自例示序列識別號61所表示的胺基酸序列之第21號~第389號的胺基酸序列,進一步較佳為第20號~第719號的胺基酸序列。
本發明之較佳的scFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性抗體中所包含的第2多肽係包含源自人類抗體之鉸鏈區及變異型Fc而成,更進一步較佳的scFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性分子中所包含的第2多肽係包含序列識別號31所表示的胺基酸序列之第20號~第246號的胺基酸序列而成。
本發明之較佳的scFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性分子中所包含的第3多肽係包含源自人類抗體之輕鏈而成,就更佳的scFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性分子中所包含的第3多肽而言,可各自例示序列識別號58所表示的胺基酸序列之第21號~第127號的胺基酸序列,進一步較佳為第21號~第233號的胺基酸序列。
此等之中,可將由序列識別號57所表示的胺基酸序列之第20號~第724號的胺基酸序列所構成的第1多肽、由序列識別號31所表示的胺基酸序列之第20號~第246號所構成的第2多肽、及由序列識別號58所表示的胺基酸序列之第21號~第233號所構成的第3多肽締合而成的NYZ-1010,例示作為本發明之較佳的scFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性分子。
又,由序列識別號60所表示的胺基酸序列之第20號~第719號的胺基酸序列所構成的第1多肽、由序列識別號31所表示的胺基酸序列之第20號~第246號所構成的第2多肽、及由序列識別號58所表示的胺基酸序列之第21號~第233號所構成的第3多肽締合而成的NYZ-1007,亦可例示作為本發明之較佳的scFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性分子。
再者,由序列識別號61所表示的胺基酸序列之第20號~第719號的胺基酸序列所構成的第1多肽、由序列識別號31所表示的胺基酸序列之第20號~第246號所構成的第2多肽、及由序列識別號58所表示的胺基酸序列之第21號~第233號所構成的第3多肽締合而成的NYZ-1017,亦可例示作為本發明之較佳的scFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性分子。
本發明之雙特異性分子中所包含的1個、2個或3個以上之肽可為前述之「缺失體」,即,在其羧基末端,特別是在源自抗體重鏈的羧基末端,有1或2個(或其以上)之胺基酸變異(包含缺失)。例如,本發明之較佳的scFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性分子之一的NYZ-1010中所包含的第1多肽所具有的胺基酸序列之羧基末端,可為以下之任一者:序列識別號57之第724號Lys、1個胺基酸缺失而成的第723號Gly、包含彼等的混合物。同樣地,本發明之較佳的scFv-Fab-異二聚體Fc型雙特異性分子中所包含的第2多肽所具有的胺基酸序列之羧基末端,可為以下之任一者:序列識別號84之第246號Lys、1個胺基酸缺失而成的第245號Gly、包含彼等的混合物。
本發明之雙特異性分子中所包含的scFv及Fab,較佳為人類化抗體或人類抗體之scFv及Fab,Fc較佳為人類抗體之Fc。
於本發明之雙特異性分子中所包含的可變區,可自抗體之胺基末端側,以重鏈可變區、輕鏈可變區的順序結合,或者,以輕鏈可變區、重鏈可變區的順序結合。在兩可變區之間,可具有連接子(任意)。又,亦可在胺基末端側之可變區之胺基末端具有甘胺酸殘基(任意)。在串聯scFv型之雙特異性分子中,羧基末端側之可變區的羧基末端,可有連接子、FLAG標籤、及/或His標籤結合(任意)。作為較佳的態樣之一者,可例示,從胺基末端起,依序有重鏈可變區、第1連接子、輕鏈可變區、第2連接子、FLAG標籤、及His標籤結合而成者。
連接子為單鏈多肽或單鏈寡肽、或亦包含PEG、核苷酸、糖鏈、化合物等之合成品。除此之外,若為二個多肽結合者亦未特別限定,可使用周知之連接子。
就連接子的長度而言,例如,肽連接子的情形,為5~30個胺基酸。在雙特異性分子有包含複數個連接子的情形,可使用全部相同長度之肽連接子,亦可使用不同長度之肽連接子。
就肽連接子而言,可例示例如,(Gly・Gly・Gly・Gly・Ser)的重複,但亦可為1~數個之與Gly、Ser不同的胺基酸殘基附加於此等。
如上述,本發明之多特異性抗體,特別是雙特異性抗體可採用的結構(型式)中,較佳者為taFv-異二聚體Fc型、taFv-Fab-異二聚體Fc型及scFv-Fab-異二聚體Fc型,更佳者為taFv-異二聚體Fc型,從N末端向C末端,位於抗HLA/NY-ESO scFv、抗CD3 scFv之順序的型(taFv-異二聚體Fc型),與和位於與其相反的型(taFv(反向的)-異二聚體Fc型)相比,為進一步較佳。又,其他之更佳者為scFv-Fab-異二聚體Fc型。
本發明中包含在嚴格條件下與包含編碼本發明之分子中所包含的胺基酸序列的核苷酸序列的多核苷酸之互補鏈雜交的多核苷酸中所包含的核苷酸序列所編碼的胺基酸序列,且會與HLA/NY-ESO結合,較佳為亦包含會進一步與CD3結合的分子。
本發明中包含與本發明之分子中所包含的胺基酸序列90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%以上相同的胺基酸序列,且會與HLA/NY-ESO結合,較佳為亦包含會進一步與CD3結合的分子。
本發明之抗體、其結合片段及包含彼等的多特異性抗體,具備優異的生物學的活性、物理化學的性質(以下稱為「物性」)、安全性、體內動態等之性質。(a)就生物學的活性或其指標而言,可例示抗原結合活性、生體外細胞毒殺活性、生體內抗腫瘤活性等。例如,對HLA/NY-ESO的解離常數(KD值)為100nM以下或50nM以下,較佳為20nM以下或10nM以下,更佳為5nM以下。又,例如,對於為內因性人類NY-ESO表現細胞株的U266B1及/或NCI-H1703,使用人類末梢血單核細胞作為效應細胞(effector cell)而發揮的細胞毒殺活性之EC
50值為20nM以下,較佳為10nM以下,更佳為5nM以下(就生體外細胞毒殺活性之測定及計算而言,可例示WO2021/200857之實施例8記載之方法,但未限定於此)。再者,例如,將人類鱗狀上皮肺癌細胞株NCI-H1703之6×10
7細胞/mL懸浮液移植0.1mL至NOG小鼠的皮下,4日後將人類末梢血單核細胞之3.75×10
7細胞/mL懸浮液尾靜脈內移植0.2mL,14日後起每週1次,3次投予抗體後測定腫瘤的體積之際,相對於投予溶媒的對照組之腫瘤增殖抑制活性為50%以上,較佳為75%以上,更佳為90%以上(就生體內抗腫瘤活性之測定及計算而言,可例示實施例9記載之方法,但未限定於此)。(b)生物醫藥品(biopharmaceuticals)中所包含的不純物因涉及醫藥品的安全性,故要求切實地將製造時及保存中的增加之有無進行規格設定並管理。其中又以HMWS(凝集物)為主要的不純物之一,由於亦涉及免疫原性風險或藥效的降低等,因此為應特別嚴格管理的項目。不純物之管理不僅在製造時,亦包含製造步驟中或製造後之經時的安定性(增加之有無)而有實施評價的必要。基於長期安定性試驗之結果,而設定醫藥品之有效期間,因此經時地安定的抗體可設定更長的有效期間。因此,就成為以生物醫藥品為目標而挑選較佳的抗體之際的指標之本發明中的物理化學的性質而言,可列舉耐酸性(HMWS生成抑制等)、溶液安定性(HMWS生成抑制等)。又,就其他的指標而言,可例示對於適合本發明之抗體或其結合片段或包含彼等的分子之產生的宿主細胞,例如,Expi293F細胞中導入編碼彼等中所包含的胺基酸序列的基因而獲得的重組細胞之培養物中的產量多、產率高等。具有彼等之物理化學的性質特徵的本發明之較佳的抗體、其抗原結合片段、及含有彼等之多特異性抗體係:能夠將彼等之溶液暴露於酸性條件下,能夠實施或容易實施彼等之製造,例如,蛋白質A、離子交換等之層析、病毒失活等之步驟;因即使將彼等作成溶液也能壓低HMWS的生成,所以能夠實施或容易實施彼等的製造、製劑化、包含彼等之醫藥品的流通或保存等;成為能夠效率良好地生產彼等。關於耐酸性,例如於pH3.5、室溫下保溫1小時,接著藉由粒徑篩析層析法測定HMWS而計算的產生之HMWS之含量為5%以下,較佳為2%以下,更佳為1%以下(就用於耐酸性評價之HMWS含量的測定及計算而言,可例示WO2021/200857之實施例19-1記載之方法,但未限定於此)。關於溶液安定性,例如,使由25mM組胺酸及5%山梨醇溶解成pH6.0、濃度25mg/ml,於25℃保存6日,接著藉由粒徑篩析層析法測定HMWS而計算的HMWS之含量為20%以下,較佳為10%以下(就溶液安定性評價用之HMWS含有量的測定及計算而言,可例示WO2021/200857之實施例19-2記載之方法,但未限定於此)。就生產效率或產率之測定及計算而言,可例示WO2021/200857之實施例20及21記載之方法,但未限定於此。(c)就安全性或其指標而言,可例示抗原辨識特性、投予時之觀察結果等。例如,辨識野生型NY-ESO肽上之複數個胺基酸,不與具有與野生型NY-ESO肽類似但並非相同的胺基酸序列之相同性肽結合,起因於脫靶效應(off-target effects)的副作用風險低。又,於基於ISPRI網路免疫原性篩選(Web-Based Immunogenicity Screening)(EpiVax,Inc)中免疫原性低,可預測起因於抗體的細胞激素產生等之副作用風險低。又,例如,將本發明之雙特異性抗體中所包含的NYF-0023、NYF-0045、NYF-0047、NYF-0048、NYF-0060、NYF-0061、NYZ-0082、或NYZ-1010對Balb/c小鼠投予,結果在血中半衰期未確認到有成為問題之觀察結果,亦未確認到體重減少、其他顯著的毒性觀察結果。又,將NYZ-0082、或NYZ-1010對食蟹猴單次投予,結果在血中半衰期未確認到有成為問題之觀察結果,在一般狀態、體重、攝食量、體溫測定、及血漿中細胞激素量方面,未確認到有起因於投予之變化。(d)就動態或其指標而言,可例示血中半衰期等。例如,對Balb/c小鼠、或食蟹猴投予在本發明中取得的數個雙特異性抗體,結果在血中半衰期未確認到有成為問題之觀察結果。可較佳使醫藥組成物含有具有此種優異的生物學的活性、物理化學的性質、安全性、體內動態等之性質的本發明之抗體、其結合片段及分子。就具有(a)記載之抗原結合活性及(b)記載之諸性質的本發明之較佳的抗體或其抗原結合片段而言,可例示NYA-1143,NYA-1163、NYA-2023、NYA-2027、NYA-2035、NYA-2044,NYA-2045、NYA-2047、NYA-2048、NYA-2060、NYA-2031、NYA-2047、NYA-2061、NYA-2143及NYA-3061,更佳為可各自例示NYA-2047、NYA-2061、NYA-2143及NYA-3061,但不限定於彼等。又,就具有(a)~(d)記載之性質的本發明之較佳的多特異性抗體而言,各自可例示NYF-0016、NYF-0019、NYF-0022、NYF-0023、NYF-0027、NYF-0035、NYF-0044、NYF-0045、NYF-0047、NYF-0048、NYF-0058、NYF-0060、NYF-0061、NYZ-0038、NYZ-0082、NYZ-0088及NYZ-1010,可例示更佳為NYF-0061、NYZ-0038、NYZ-0082、NYZ-0088、NYZ-1007、NYZ-1010、NYZ-1017,但不限定於彼等。
於本發明中,抗體所結合的「部位」,即抗體所辨識的「部位」係意指抗體所結合或辨識的抗原上之部分肽或部分高級結構。於本發明中,亦將該部位稱為表位、抗體之結合部位。就本發明之抗HLA/NY-ESO抗體所結合或辨識的HLA/NY-ESO上之部位而言,可例示HLA/NY-ESO肽中之複數個胺基酸、部分高級結構等。
與本發明之抗體或結合片段「結合於相同部位的抗體或其結合片段」亦包含於本發明。與某抗體「結合於相同部位的抗體」意指會與該抗體所辨識的抗原分子上之部位結合的其他抗體。若第二抗體會與第一抗體所結合的抗原分子上之部分肽或部分立體結構結合,則可判定第一抗體與第二抗體會與相同部位結合。本發明之第一抗體具有上述(a)記載之抗原結合活性的情形,會與HLA/NY-ESO上之相同部位結合的第二抗體具有同樣的活性的蓋然性極高,該第二抗體亦包含於本發明中。又,於對HLA/NY-ESO的結合上,與本發明之第一抗體競爭的抗體,若為具有(a)記載之抗原結合活性,則亦包含於本發明。與如此本發明之單株抗體辨識的HLA/NY-ESO上的部位結合的抗體、於對HLA/NY-ESO的結合上與本發明之單株抗體競爭的抗體、及彼等之結合片段,係較佳為具有(a)記載之生體外細胞毒殺活性及生體內抗腫瘤活性以及(b)~(d)記載之性質中的1個或2個以上,更佳為彼等之3個以上,最佳為具有全部。
抗體之結合部位可藉由免疫測定法等發明所屬技術領域中具有通常知識者周知的方法而決定。例如,可製作將抗原的胺基酸序列由C末端或N末端適當刪去而成之一連串的肽,探討抗體對彼等之反應性,於決定大致的辨識部位之後,進一步合成短的肽而探討抗體對彼等之肽的反應性,藉此而決定結合部位。或者,例如,可藉由刪除抗原或抗原片段肽等的胺基酸序列中特定的部位或區域或者取代別的胺基酸序列或在胺基酸序列導入變異,探討抗體對彼等肽之反應性,而決定結合部位。抗原片段肽可使用基因重組、肽合成等之技術而調製。
抗體會結合或辨識抗原之部分高級結構的情形,該抗體之結合部位可使用X射線結構解析,可藉由特定與該抗體鄰接的抗原上之胺基酸殘基而決定。例如,可藉由使抗體或其片段及抗原或其片段結合而結晶化,且進行結構分析,而特定出與抗體具有相互作用距離之抗原上的胺基酸殘基。相互作用距離為8Å以下,較佳為6Å以下,更佳為4Å以下。該種具有與抗體之相互作用距離的胺基酸殘基能夠以1個或其以上而構成抗體之抗原結合部位(表位)。該胺基酸殘基為2個以上的情形,各胺基酸可在一級序列上彼此不鄰接。
本發明之抗HLA/NY-ESO抗體或其結合片段係特異性地辨識存在於HLA/NY-ESO的胺基酸序列中的複數個胺基酸。辨識彼等複數個胺基酸、或於對HLA/NY-ESO的結合上與本發明之抗體或其結合片段競爭、或具有與彼等複數個胺基酸相互作用距離的抗體或其結合片段,亦包含於本發明中。再者,包含此種抗體或其結合片段的多特異性抗體亦包含於本發明。
本發明之多重特的抗體係可與免疫檢查點抑制劑組合而使用。
[免疫檢查點抑制劑]
於本發明,「免疫檢查點抑制劑」表示抑制免疫抑制系統並將腫瘤免疫活化的藥劑,與「阻礙免疫檢查點分子的化合物」同意義。
於本發明中使用的免疫檢查點抑制劑並未特別限制,但較佳可列舉抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體、及抗TIGIT抗體,更佳可列舉抗PD-1抗體、及抗PD-L1抗體。於本發明中「抗PD-1抗體」係表示會與PD-1(程式性細胞死亡-1(Programmed cell death-1);CD279;PDCD1)特異性結合的抗體,較佳為表示具有會降低、阻礙及/或干擾從PD-1與為其結合夥伴的PD-L1或PD-L2的相互作用所產生的訊息傳遞的作用的抗體。就於本發明中使用的抗PD-1抗體而言,若臨床上的有效性及安全性被確認則未特別限制,但較佳可列舉納武單抗(Nivolumab)(國際公開第2006/121168號等)、及派姆單抗(Pembrolizumab)(國際公開第2008/156712號等)。又,以與包含於本發明中使用的抗HLA-A2/NY-ESO抗體的多特異性抗體之併用效果在前臨床研究中確認的目的下,亦可使用市售之研究用抗PD-1抗體(例:clone(選殖株) RMP1-14)等。於本發明,「抗PD-L1抗體」係表示會與PD-L1(程式性細胞死亡配體1;CD274;B7-H1)特異性結合的抗體,較佳為表示具有會降低、阻礙及/或干擾從PD-L1與為其結合夥伴的PD-1或B7.1(CD80)的相互作用所產生的訊息傳遞的作用的抗體。就於本發明中使用的抗PD-L1抗體而言,若於臨床的有效性與安全性被確認,則未特別限制,但較佳可例示阿特珠單抗(Atezolizumab)(國際公開第2010/077634號等)、度伐魯單抗(Durvalumab)(國際公開第2011/066389號等)、及阿維魯單抗(Avelumab)(國際公開第2013/079174號等)。又,以於前臨床研究中確認與本發明所使用的包含抗HLA-A2/NY-ESO抗體的多特異性抗體之併用效果的目的上,亦可使用市售之研究用抗PD-L1抗體(例:clone 10F.9G2)等。於本發明,「抗CTLA-4抗體」係表示會與CTLA-4(細胞毒性T細胞相關蛋白4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4);CD152)特異性結合的抗體,較佳為表示具有會降低、阻礙及/或干擾從CTLA-4與為其結合夥伴的B7.1(CD80)或B7.2(CD86)的相互作用所產生的訊息傳遞的作用的抗體。就於本發明中使用的抗CTLA-4抗體而言,若臨床上的有效性及安全性被確認,則未特別限制,但較佳可例示伊匹單抗(Ipilimumab)(國際公開第2001/014424號等)、托美利姆單抗(Tremelimumab)(國際公開第2000/037504號等)、斯巴達珠單抗(Spartalizumab)(國際公開第2015/112900號等)、西米普利單抗(Cemiplimab)(國際公開第2015/196051號等)。又,在於前臨床研究中確認與包含於本發明中使用的抗HLA-A2/NY-ESO抗體的多特異性抗體之併用效果的目的上,亦可使用市售之研究用抗CTLA-4抗體(例:clone 9H10)等。於本發明中「抗TIGIT抗體」係表示會與TIGIT(具有Ig與ITIM域的T細胞免疫受體(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains))特異性結合的抗體,較佳為表示具有會降低、阻礙及/或干擾從TIGIT與為其結合夥伴的CD155的相互作用所產生的訊息傳遞的作用的抗體。就於本發明中使用的抗TIGIT抗體而言,若臨床上的有效性及安全性被確認,則未特別限制,但較佳可例示替瑞利尤單抗(Tiragolumab)(國際公開第2017/053748號)、維博利單抗(Vibostolimab)(國際公開第2016/028656號)。又,在於前臨床研究中確認與包含於本發明中使用的抗HLA-A2/NY-ESO抗體的多特異性抗體之併用效果的目的上,亦可使用市售之研究用抗TIGIT抗體(例:clone 1B4)等。
於本發明中「免疫檢查點抑制劑」為抗體的情形,該抗體之抗原結合片段亦被包含於「抗體」之範圍內。於本發明中,與多特異性抗體組合而使用的免疫檢查點抑制劑可為上述任一者之抗體的抗原結合片段,該抗原結合片段可包含其他部分。
[化學療法劑]
於本發明中,「化學療法劑」係意指具有抗癌、抗腫瘤活性的化合物中經化學性合成的藥劑。
於本發明中使用的化學療法劑並未特別限定,但較佳為拓樸異構酶抑制劑、微小管抑制劑、鉑製劑、DNA脫甲基化劑、抗癌性抗生素、及烷基化劑,就拓樸異構酶抑制劑之較佳例而言,可列舉愛萊諾迪肯(Irinotecan)、托普迪肯(Topotecan)、依託泊苷(Etoposide)、作為藥物複合體之結合愛萊諾迪肯的活性代謝物的SN-38的戈沙妥珠單抗(Sacituzumab govitecan)等。就微小管抑制劑之較佳例而言,可列舉太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇、長春新鹼、長春花鹼、長春地辛、艾日布林、長春瑞濱、白蛋白懸浮型太平洋紫杉醇(Nab太平洋紫杉醇)等。就鉑製劑之較佳例而言,可列舉奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、奈達鉑等。就DNA脫甲基化劑之較佳例而言,可列舉阿扎胞苷、地西他濱等。就抗癌性抗生素之較佳例而言,可列舉阿黴素、博萊黴素、微脂體阿黴素等。就烷基化劑之較佳例而言,可列舉異環磷醯胺、環磷醯胺、達卡巴仁等。惟,與本發明之多特異性抗體組合而使用的化學療法劑並不限定於此等。
[醫藥]
本發明係提供多特異性分子與免疫檢查點抑制劑或化學療法劑組合而成的醫藥組成物及治療方法。
本發明之醫藥組成物及治療方法係可為特徵為多特異性分子、及免疫檢查點抑制劑或化學療法劑各自在不同的製劑中作為有效成分而含有,且於同時或不同時間被投予者,也可為特徵為多特異性分子、與免疫檢查點抑制劑或化學療法劑在單一製劑中作為有效成分而含有、被投予者。又,藉由將抗腫瘤免疫活化的作用而可被改善的疾病之治療用上,可為本發明有關的多特異性分子在單一製劑中作為有效成分而含有、被投予者。
本發明之醫藥組成物及治療方法可使用於用以治療癌症,較佳為可使用於選自由下列所組成的群組中之至少一者之疾病的治療:肺癌(包含非小細胞肺癌)、尿道上皮癌、大腸癌(有時亦稱為結腸直腸癌,包含結腸癌及直腸癌)、前列腺癌、卵巢癌、胰臟癌、乳癌、膀胱癌、胃癌(有時亦稱為胃腺癌)、胃食道接合部腺癌、胃腸間質腫瘤、子宮頸癌、食道癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、形質細胞腫、骨髓瘤、神經上皮組織性腫瘤、神經鞘性腫瘤、頭頸部癌、皮膚癌、咽頭癌、膽囊癌、膽管癌、間皮瘤、佩吉特氏病、及肉瘤。
本發明之醫藥組成物及治療方法可被選擇作為癌症之主要治療法的藥物療法用之藥劑而使用,就其結果而言,可使癌細胞的生長遲緩、抑制增殖、進而破壞癌細胞。藉由此等之作用,於癌患者中,可達成自因癌所致的症狀之解放、QOL之改善,保持癌患者之生命而達成治療效果。即使為未達到癌細胞之破壞的情形,亦可藉由抑制或控制癌細胞之增殖,而於癌患者達成較高的QOL的同時,達成更長期之生存。除了於此種藥物療法中的藥物單獨的使用之外,本發明之醫藥組成物及治療方法亦可於輔助療法中作為與其他療法組合的藥劑而使用,可與外科手術、放射線療法、荷爾蒙療法等組合。再者,亦可作為新輔助療法(neoadjuvant therapy)中藥物療法之藥劑來使用。除了如以上的治療用途之外,本發明之醫藥組成物及治療方法亦可期待壓制微細轉移癌細胞之增殖,進而破壞此等之預防效果。例如,可期待抑制、破壞在轉移過程位於體液中的癌細胞的效果;或對於剛在任一組織著床的微細癌細胞的抑制、破壞等之效果。因此,特別是可期待在外科的癌症之去除後的癌轉移之抑制、預防效果。本發明之醫藥組成物及治療方法,除了對患者應用作為全身療法之外,局部應用於癌組織亦可期待治療效果。本發明之醫藥組成物及治療方法較佳可對哺乳動物使用,但更佳可對人類使用。本發明之醫藥組成物可作為包含1種以上之藥學上適合性成分的藥學組成物而被投予。就於本發明之醫藥組成物中使用的物質而言,於投予量或投予濃度,可由此領域中通常使用的其他製劑添加物適當選擇。例如,上述藥學組成物係代表性地包含1種以上之藥學載劑(carrier)(例如,經滅菌的液體)。此處液體包含例如水及油(石油、動物起源、植物起源、或合成起源的油)。油可為例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。於上述藥學組成物係進行靜脈內投予的情形,水為更代表性的載劑。食鹽水溶液、以及右旋糖(dextrose)水溶液及甘油水溶液亦可作為液體載劑,尤其可用於注射用溶液。適當的藥學賦形劑可自此領域周知者適當選擇。又,上述組成物,若需要亦可包含微量的濕潤劑或乳化劑、或pH緩衝化劑。適當之藥學載劑之例係記載於E. W. Martin之「Remington’s Pharmaceutical Sciences」。其處方係對應投予之態樣。
各種遞輸系統為周知,可使用於投予本發明之醫藥組成物。就導入路徑而言,可列舉皮內、肌肉內、腹腔內、靜脈內、及皮下之路徑,但並未限定於此等。投予可為例如利用注入或彈丸注射(bolus injection)者。於特定之較佳實施形態,本發明所使用的多特異性分子及免疫檢查點抑制劑或化學療法劑之投予係利用注入者。非經口的投予係較佳的投予路徑。於代表性的實施形態中,上述醫藥組成物按照常用程序而進行調配作為適合對人類之靜脈內投予的藥學組成物。代表性地,靜脈內投予用之組成物為滅菌之等張性的水性緩衝液中之溶液。必要的情形,上述藥學組成物亦可包含助溶劑及用以緩和注射部位的疼痛的局部麻醉劑(例如,利卡多因(lignocaine))。一般而言,上述成分係例如作為密封於顯示活性劑的量的安瓿或小袋(sachet)等而經封口的容器中之乾燥冷凍乾燥粉末或無水之濃縮物,而以各別、或於單位劑型中一起混合之任一種方式供給。上述藥學組成物藉由注入而投予的形態之情形,其可例如以包含滅菌的製藥等級的水或食鹽水的注入瓶而被投藥。上述藥學組成物藉由注射而投予的情形,注射用滅菌水或食鹽水之安瓿可例如以將上述成分於投予前混合的方式提供。
本發明之醫藥組成物及治療方法係亦可包含本發明之多特異性分子及免疫檢查點抑制劑或化學療法劑化學療法劑以外的癌治療劑。本發明之醫藥組成物及治療方法亦可與其他之癌治療劑併用而投予,藉此而使抗腫瘤效果增強。以此種目的使用的其他癌治療劑係可與本發明之醫藥組成物同時地、各別地或連續對個體投予,亦可變更各自的投予間隔而投予。作為此種癌治療劑,可列舉培美曲塞(Pemetrexed)、索拉非尼(Sorafenib)、依維莫司(Everolims)、坦螺旋黴素(Tanespimycin)、貝伐單抗(Bevacizumab)等)等,但若為具有抗腫瘤活性的藥劑則未限定。
於本發明使用的分子標的藥並未特別限定,但較佳為VEGF抑制劑、FGFR抑制劑、及多重激酶抑制劑,就VEGF抑制劑之較佳例而言,可例示貝伐單抗、雷莫蘆單抗、柔癌捕(Zaltrap)、阿昔替尼(Axitinib)等。就FGFR抑制劑之較佳例而言,可例示培米替尼(Pemigatinib)、富替巴替尼(Futibatinib)等。就多重激酶抑制劑之較佳例而言,可例示索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、樂伐替尼等。惟,與本發明之多特異性抗體組合而使用的化學療法劑並不限定於此等。
此類醫藥組成物,作為具有所選擇的組成及必要純度的製劑,可製劑化為冷凍乾燥製劑或液狀製劑。製劑化為冷凍乾燥製劑之際,可為包含此領域使用的適當製劑添加物的製劑。又,於液劑亦同樣地可製劑化為包含此領域所使用的各種製劑添加物的液狀製劑。
醫藥組成物之組成及濃度亦依投予方法而變化,但本發明之醫藥組成物中所包含的多特異性分子及免疫檢查點抑制劑或化學療法劑,於對抗原的親和性,即對抗原的解離常數(Kd值)的點,係親和性越高(Kd值越低)越能即使為少量的投予量亦發揮藥效。因此,多特異性分子及免疫檢查點抑制劑或化學療法劑之投予量,亦可基於與抗原之親和性的狀況而設定。對人類投予本發明之多特異性分子及免疫檢查點抑制劑或化學療法劑之際,例如,為0.0001mg~100mg。所設定之投予量可為1~180日投予1次,亦可為每1日2次、3次、4次或其以上之分次投予而以適當間隔投予。
本發明之多特異性分子的情形,作為投予方法,可列舉例如,於3週1次投予0.001mg/kg~8mg/kg的方法。又,投予係於3週1次(q3w)即可,但亦可為1週1次(q1w)、2週1次(q2w)、或4週1次(q4w)。
藉由以下所示之例而具體說明本發明,但本發明並未限定於此等。又,此等於任何的意義上皆非作限定解釋者。
[實施例]
以下,於實施例中更詳細地說明本發明,但本發明並未限定於此等。
又,於下述實施例中關於基因操作的各操作只要未特別明示,係藉由所屬技術領域中具通常知識者使用的實驗書記載之方法進行,或於使用市售之試藥或套組的情形,按照市售品之指示書進行。
實施例1. 對人類鱗狀上皮肺癌細胞株之Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010)與Paclitaxel的生體內併用效果
將人類鱗狀上皮肺癌細胞株NCI-H1703(ATCC)以含有50%Matrigel(CORNING公司)的PBS調製成6×10
7細胞/mL,將0.1mL移植到NSG小鼠(雌性、4~6週齡)的皮下(第0日)。約1週後(第6~7日)起經時地以電子數位卡尺測量腫瘤的長徑(mm)及短徑(mm),藉由以下所示計算式算出估算腫瘤體積。
估算的腫瘤體積(mm
3)=各個體之估算腫瘤體積之平均值:
各個體之估算腫瘤體積(mm
3)=1/2×[腫瘤長徑]×[腫瘤短徑]×[腫瘤短徑]
於第12日實施按腫瘤體積的分組成各組n=5,將人類PBMC以CD3/CD28 Dynabeads (ThermoFisher公司)刺激而增殖的T細胞以PBS調製成5×10
7細胞/mL,進行0.2mL尾靜脈內移植。於3-4小時後,將抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010、0.02 mg/kg:利用WO2021/200857記載之方法進行調製)進行尾靜脈內投予。又將Paclitaxel(20 mg/kg)進行腹腔內投予。投予係於第13日、第20日實施。腫瘤生長抑制(Tumor Growth Inhibition)(%)係藉由以下所示計算式算出。
腫瘤生長抑制(%)=100-(各組之估算的腫瘤體積/媒劑對照組之估算的腫瘤體積×100)
將NYZ-1010單獨投予、Paclitaxel單獨投予、及NYZ-1010與Paclitaxel併用投予之結果示於圖1(1)。移植31日後中的TGI,相對於在NYZ-1010單獨投予組中為79.8%,在Paclitaxel單獨投予組中為74.1%,在NYZ-1010與Paclitaxel併用組中為99.1%,顯示藉由併用而抗腫瘤效果被增強。又將第12日之腫瘤體積作為基線的各個體之第31日之腫瘤體積的變化率Change from baseline(自基線的變化)(%)藉由以下所示計算式而算出,示於圖1(2)。又將各組之自基線的變化(%)平均值記載於表1。顯示了NYZ-1010與Paclitaxel之併用所致的腫瘤退縮效果。
自基線的變化(%)=各個體之(第31日中的估算的腫瘤體積-第12日中的估算的腫瘤體積)/第12日中的估算的腫瘤體積×100
[表1]
化合物 | 自基線的變化(%) |
NYZ-1010 | 101.7(n=5) |
Paclitaxel | 164.0(n=5) |
NYZ-1010+Paclitaxel | -91.1(n=5) |
實施例2. 對人類鱗狀上皮肺癌細胞株之Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010)與Nab Paclitaxel之生體內併用效果
將人類鱗狀上皮肺癌細胞株NCI-H1703(ATCC)以含有50%Matrigel(CORNING公司)的PBS調製成6×10
7細胞/mL,將0.1mL移植到NSG小鼠(雌性、4~6週齡)的皮下(第0日)。約1週後(第6~7日)起經時地以電子數位卡尺測量腫瘤的長徑(mm)及短徑(mm),藉由以下所示計算式算出估算腫瘤體積。
估算的腫瘤體積(mm
3)=各個體之估算腫瘤體積之平均值:各個體之估算腫瘤體積(mm
3)=1/2×[腫瘤長徑]×[腫瘤短徑]×[腫瘤短徑]
於第13日實施按腫瘤體積的分組成各組n=5,將人類PBMC以CD3/CD28 Dynabeads (ThermoFisher公司)刺激而增殖的T細胞以PBS調製成5×10
7細胞/mL,進行0.2mL尾靜脈內移植。於3-4小時後,將抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010、0.02 mg/kg)進行尾靜脈內投予。又將Nab Paclitaxel(20 mg/kg)進行腹腔內投予。投予係於第13日、第20日實施。腫瘤生長抑制(%)係藉由以下所示計算式算出。
腫瘤生長抑制(%)=100-(各組之估算的腫瘤體積/媒劑對照組之估算的腫瘤體積×100)
將NYZ-1010單獨投予、Paclitaxel單獨投予、及NYZ-1010與Nab Paclitaxel併用投予之結果示於圖2(1)。移植38日後中的TGI,相對於在NYZ-1010單獨投予組中為55.4%,在Nab Paclitaxel單獨投予組中為86.3%,在NYZ-1010與Nab Paclitaxel併用組中為100%,顯示藉由併用而抗腫瘤效果被增強。特別是在與Nab Paclitaxel的併用中,於38日,5例中的5例觀察到腫瘤的完全消失。又將第13日之腫瘤體積作為基線的各個體之第38日之腫瘤體積的變化率Change from baseline(自基線的變化)(%)藉由以下所示計算式而算出,示於圖1(2)。又將各組之自基線的變化(%)平均值記載於表2記載。顯示了NYZ-1010與Nab Paclitaxel之併用所致的腫瘤退縮效果。
自基線的變化(%)=各個體之(第38日中的估算的腫瘤體積-第13日中的估算的腫瘤體積)/第13日中的估算的腫瘤體積×100
[表2]
化合物 | 自基線的變化(%) |
NYZ-1010 | 389.1(n=5) |
Nab Paclitaxel | 47.8(n=5) |
NYZ-1010+Nab Paclitaxel | -100.0(n=5) |
實施例3. 對人類肺腺癌細胞株之Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010)與抗PD-1抗體Pembrolizumab之生體內併用效果
將人類肺腺癌細胞株NCI-H522(ATCC)以含有50%Matrigel(CORNING公司)的PBS調製成5×10
7細胞/mL,將0.1mL移植到NSG小鼠(雌性、4~6週齡)的皮下(第0日)。約2週後起經時地以電子數位卡尺測量腫瘤的長徑(mm)及短徑(mm),藉由以下所示計算式算出估算腫瘤體積。
估算的腫瘤體積(mm
3)=各個體之估算腫瘤體積之平均值:
各個體之估算腫瘤體積(mm
3)=1/2×[腫瘤長徑]×[腫瘤短徑]×[腫瘤短徑]
於第25日實施按腫瘤體積的分組成各組n=5,將人類PBMC以CD3/CD28 Dynabeads (ThermoFisher公司)刺激而增殖的T細胞以PBS調製成5×10
7細胞/mL,進行0.2mL尾靜脈內移植。於3-4小時後,將抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010、0.01 mg/kg)進行尾靜脈內投予。又將Pembrolizumab (Merck公司、10 mg/kg)進行尾靜脈內投予。投予係於第25日、第32日、第39日(NYZ-1010)、或第28日、第32日、第35日、第39日、第42日(Pembrolizumab)實施。腫瘤生長抑制(%)係藉由以下所示計算式算出。
腫瘤生長抑制(%)=100-(各組之估算的腫瘤體積/媒劑對照組之估算的腫瘤體積×100)
將NYZ-1010單獨投予、Pembrolizumab單獨投予、及NYZ-1010與Pembrolizumab併用投予之結果示於圖3。移植53日後中的TGI,相對於在NYZ-1010單獨投予組中為50.5%,在Pembrolizumab單獨投予組中為3.1%,在NYZ-1010與Pembrolizumab併用組中為79.0%,顯示藉由併用而抗腫瘤效果被增強。
實施例4. 人類CD3ε嵌入小鼠之製作
抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子雖與人類CD3ε結合,但與嚙齒類的CD3ε未交叉。因此為了能進行抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子之生體內的評價,製作人類CD3ε嵌入小鼠。製作基因嵌入了會與小鼠CD3ε結合的CRISPR-Cas9與抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子的人類CD3ε序列之載體,以顯微注射法導入至C57BL/6J小鼠之受精卵。將注射後之受精卵移植至雌小鼠之輸卵管或子宮,將獲得的後代之尾部組織進行生檢,實施PCR及序列分析。篩選出具有目的變異的個體,並提供於以後的實驗。
實施例5. 使用人類CD3ε嵌入小鼠的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYF-0016)與抗小鼠PD-1抗體之生體內併用效果
使用MC-38 NY-SCT細胞,其係使用反轉錄病毒載體,對由National Cancer Institute公司引入的小鼠大腸癌細胞株MC-38,導入HLA-A2、NY-ESO、β2M Single Chain Trimer(縮寫為NY-SCT)。此細胞係在細胞膜上表現HLA-A2/NY-ESO。將MC-38 NY-SCT以PBS(Wako公司)調製成8×10
6細胞/mL,將0.1mL移植至在實施例4製作的人類CD3ε嵌入小鼠(雌性、6~7週齡)的皮下(第0日)。從第7日起經時地以電子數位卡尺測量腫瘤的長徑(mm)及短徑(mm),藉由以下所示計算式算出估算腫瘤體積。
估算的腫瘤體積(mm
3)=各個體之估算腫瘤體積之平均值:
各個體之估算腫瘤體積(mm
3)=1/2×[腫瘤長徑]×[腫瘤短徑]×[腫瘤短徑]
在第7日實施按腫瘤體積的分組成各組n=5,將抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYF-0016、5 mg/kg:利用WO2021/200857記載之方法進行調製)進行尾靜脈內投予。又將抗小鼠PD-1抗體(clone RMP1-14、Bio X Cell公司、5 mg/kg)進行尾靜脈內投予。投予係於第7日、第10日實施。腫瘤生長抑制(%)係藉由以下所示計算式算出。
腫瘤生長抑制(%)=100-(各組之估算的腫瘤體積/媒劑對照組之估算的腫瘤體積×100)
將NYF-0016單獨投予、抗小鼠PD-1抗體單獨投予、及NYF-0016與抗小鼠PD-1抗體併用投予之結果示於圖4。移植17日後中的TGI,相對於在NYF-0016單獨投予組中為31.5%,在抗小鼠PD-1抗體單獨投予組中為35.3%,在NYF-0016與抗小鼠PD-1抗體併用組中為57.5%,顯示藉由併用而抗腫瘤效果被增強。
實施例6. 對人類肺腺癌細胞株之Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010)與抗PD-1抗體Pembrolizumab及多重激酶抑制劑Lenvatinib之生體內併用效果
將人類肺腺癌細胞株NCI-H522(ATCC)以含有50%Matrigel(CORNING公司)的PBS調製成5×10
7細胞/mL,將0.1mL移植到NSG小鼠(雌性、4~6週齡)的皮下(第0日)。從約3週後起經時地以電子數位卡尺測量腫瘤的長徑(mm)及短徑(mm),藉由以下所示計算式算出估算腫瘤體積。
估算的腫瘤體積(mm
3)=各個體之估算腫瘤體積之平均值:
各個體之估算腫瘤體積(mm
3)=1/2×[腫瘤長徑]×[腫瘤短徑]×[腫瘤短徑]
於第28日實施按腫瘤體積的分組成各組n=5,將人類PBMC以CD3/CD28 Dynabeads (ThermoFisher公司)刺激而增殖的T細胞以PBS調製成5×10
7細胞/mL,進行0.2mL尾靜脈內移植。於3-4小時後,將抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010、0.01 mg/kg)進行尾靜脈內投予。又將Pembrolizumab (Merck公司、10 mg/kg)進行腹腔內投予,將Lenvatinib (30mpk)進行經口投予。投予係從第28日、第35日、第42日(NYZ-1010)、第32日、第39日、第46日(Pembrolizumab)、或第28日至第32日為止,一日一次,從第35日至第39日為止一日一次,從第42日至第36日為止一日一次(Lenvatinib)實施。腫瘤生長抑制(%)係藉由以下所示計算式算出。
腫瘤生長抑制(%)=100-(各組之估算的腫瘤體積/媒劑對照組之估算的腫瘤體積×100)
將NYZ-1010單獨投予、Lenvatinib與Pembrolizumab併用投予、及NYZ-1010和Lenvatinib與Pembrolizumab併用投予之結果示於圖72(1)。移植52日後中的TGI,相對於在NYZ-1010單獨投予組中為51.4%、在Lenvatinib與Pembrolizumab併用投予組中為50.6%,在NYZ-1010、Lenvatinib與Pembrolizumab併用組中為84.1%,顯示藉由3劑併用而抗腫瘤效果被增強。又,將第28日之腫瘤體積作為基線的各個體之第52日之腫瘤體積的變化率Change frоm baseline(自基線的變化)(%)藉由以下所示計算式而算出,示於圖72(2)。將各組之自基線的變化(%)平均值記載於表3。顯示了NYZ-1010與Lenvatinib、Pembrolizumab之併用所致的腫瘤退縮效果。
自基線的變化(%)=各個體之(第52日中的估算的腫瘤體積-第28日中的估算的腫瘤體積)/第28日中的估算的腫瘤體積×100
[表3]
化合物 | 自基線的變化(%) |
NYZ-1010 | 68.4(n=5) |
Lenvatinib+Pembrolizumab | 66.3(n=5) |
NYZ-1010+Lenvatinib+Pembrolizumab | -46.8(n=5) |
實施例7. BALB/C系統人類CD3ε嵌入小鼠之製作
將實施例4所製作的C57BL/6J小鼠系統之人類CD3ε嵌入小鼠與BALB/C系統進行回交(back-crossing),而製作BALB/C系統人類CD3ε嵌入小鼠。將獲得的後代之尾部組織實施PCR及序列分析。篩選、繁殖高同型置換率的個體並用於後續實驗。
實施例8. 使用BALB/C系統人類CD3ε嵌入小鼠的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010)與抗小鼠PD-1抗體之生體內併用效果
使用CT26 NY-SCT細胞,其係使用反轉錄病毒載體,對由ATCC公司引入的小鼠大腸癌細胞株CT26.WT,導入HLA-A2、NY-ESO、β2M Single Chain Trimer(縮寫為NY-SCT)。此細胞係在細胞膜上表現HLA-A2/NY-ESO。將CT26 NY-SCT以PBS(Wako公司)調製成1×10
7細胞/mL,將0.1mL移植至在實施例7製作的BALB/C系統人類CD3ε嵌入小鼠(雌性、7~9週齡)的皮下(第0日)。從第8日起經時地以電子數位卡尺測量腫瘤的長徑(mm)及短徑(mm),藉由以下所示計算式算出估算腫瘤體積。
估算的腫瘤體積(mm
3)=各個體之估算腫瘤體積之平均值:
各個體之估算腫瘤體積(mm
3)=1/2×[腫瘤長徑]×[腫瘤短徑]×[腫瘤短徑]
在第8日實施按腫瘤體積的分組成各組n=5~10,將抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010、5 mg/kg)進行尾靜脈內投予。又將抗小鼠PD-1抗體(clone RMP1-14、Bio X Cell公司、5 mg/kg)進行腹腔內投予。投予係於第8日實施。腫瘤生長抑制(%)係藉由以下所示計算式算出。
腫瘤生長抑制(%)=100-(各組之估算的腫瘤體積/媒劑對照組之估算的腫瘤體積×100)
將NYZ-1010單獨投予、抗小鼠PD-1抗體單獨投予、及NYZ-1010與抗小鼠PD-1抗體併用投予之結果示於圖73(1)。移植21日後中的TGI,相對於在NYZ-1010單獨投予組中為70.8%,在抗小鼠PD-1抗體單獨投予組中為38.0%,在NYZ-1010與抗小鼠PD-1抗體併用組中為84.8%,顯示藉由併用而抗腫瘤效果被增強。
圖73(2)。相對於在各單獨投予組中腫瘤殘存,且藥效為有限的(分別為灰色實線和細虛線),NYZ-1010與抗小鼠PD-1抗體併用組10例中3例之估算腫瘤體積顯示0mm
3,之後亦維持完全退縮(黑色圓圈、實線)。將CT26 NY-SCT再移植至完全退縮小鼠、或者移植至無腫瘤移植經驗的BALB/C系統人類CD3ε嵌入小鼠(以下,標計為Naive小鼠,雌性、7~9週齡)。CT26 NY-SCT係以PBS(Wako公司)調製成1×10
7細胞/mL,移植0.1mL至皮下(第59日)。在Naive小鼠中腫瘤附著存活而增殖(粗虛線),在完全退縮小鼠中腫瘤未附著存活,NYZ-1010與抗小鼠PD-1抗體所致的完全退縮被維持(黑色圓圈、實線),顯示建立了對腫瘤細胞的免疫記憶。
實施例9. 對人類肺腺癌細胞株之Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010)與抗PD-L1抗體Durvalumab之生體內併用效果
將人類肺腺癌細胞株NCI-H522(ATCC)以含有50%Matrigel(CORNING公司)的PBS調製成5×10
7細胞/mL,將0.1mL移植到NSG小鼠(雌性、4~6週齡)的皮下(第0日)。約1週後(第6~7日)起經時地以電子數位卡尺測量腫瘤的長徑(mm)及短徑(mm),藉由以下所示計算式算出估算腫瘤體積。
估算的腫瘤體積(mm
3)=各個體之估算腫瘤體積之平均值:
各個體之估算腫瘤體積(mm
3)=1/2×[腫瘤長徑]×[腫瘤短徑]×[腫瘤短徑]
在第24日實施按腫瘤體積的分組成各組n=5。在第25日將人類PBMC以CD3/CD28 Dynabeads (ThermoFisher公司)刺激而增殖的T細胞以PBS調製成5x10
7細胞/mL,進行0.2mL尾靜脈內移植。於3-4小時後,將抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010、0.02 mg/kg)進行尾靜脈內投予。又Durvalumab (AstraZeneca公司、10 mg/kg)係腹腔內投予。投予係在第25日、第32日(NYZ-1010)、或第28日、第32日、第35日、第39日(Durvalumab)實施。腫瘤生長抑制(%)、及自基線的變化(%)係藉由以下所示計算式算出。
腫瘤生長抑制(%)=100-(各組之估算的腫瘤體積/媒劑對照組之估算的腫瘤體積×100)
將NYZ-1010單獨投予、Durvalumab單獨投予、及NYZ-1010與Durvalumab併用投予之結果示於圖74(1)。移植49日後中的TGI,相對於在NYZ-1010單獨投予組中為67.7%,在Durvalumab單獨投予組中為-0.8%,在NYZ-1010與Durvalumab併用組中為92.5%,顯示藉由併用而抗腫瘤效果被增強。又將第24日之腫瘤體積作為基線的各個體之第49日之腫瘤體積的變化率Change from baseline(自基線的變化)(%)藉由以下所示計算式而算出,示於圖74(2)。又將各組之自基線的變化(%)平均值記載於表4。顯示了NYZ-1010與Durvalumab之併用所致的強腫瘤退縮效果。
自基線的變化(%)=各個體之(第49日中的估算的腫瘤體積-第24日中的估算的腫瘤體積)/第24日中的估算的腫瘤體積×100
[表4]
化合物 | 自基線的變化(%) |
NYZ-1010 | -3.1(n=5) |
Durvalumab | 204.7(n=5) |
NYZ-1010+Durvalumab | -76.9(n=5) |
實施例10. 使用BALB/C系統人類CD3ε嵌入小鼠之Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010)與抗小鼠PD-L1抗體之生體內併用效果
將實施例8製作的CT26 NY-SCT以PBS(Wako公司)調製成1×10
7細胞/mL,移植0.1mL至實施例7製作的BALB/C系統人類CD3ε嵌入小鼠(雌性、6~週齡)的皮下(第0日)。從第8日起經時地以電子數位卡尺測量腫瘤的長徑(mm)及短徑(mm),藉由以下所示計算式算出估算腫瘤體積。
估算的腫瘤體積(mm
3)=各個體之估算腫瘤體積之平均值:
各個體之估算腫瘤體積(mm
3)=1/2×[腫瘤長徑]×[腫瘤短徑]×[腫瘤短徑]
在第8日實施按腫瘤體積的分組成各組n=5~10,將抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010、5 mg/kg)進行尾靜脈內投予。又將抗小鼠PD-L1抗體 (clone 10F.9G2、Bio X Cell公司、5 mg/kg)進行腹腔內投予。投予係於第8日實施。腫瘤生長抑制(%)係藉由以下所示計算式算出。
腫瘤生長抑制(%)=100-(各組之估算的腫瘤體積/媒劑對照組之估算的腫瘤體積×100)
將NYZ-1010單獨投予、抗小鼠PD-L1抗體單獨投予、及NYZ-1010與抗小鼠PD-L1抗體併用投予之結果示於圖75(1)。移植21日後中的TGI,相對於在NYZ-1010單獨投予組中為68.7%,在抗小鼠PD-L1抗體單獨投予組中為36.4%,在NYZ-1010與抗小鼠PD-L1抗體併用組中為77.4%,顯示藉由併用而抗腫瘤效果被增強。
圖75(2)。相對於在各單獨投予組中腫瘤殘存,且藥效為有限的(分別為灰色實線和細虛線),NYZ-1010與抗小鼠PD-L1抗體併用組10例中2例之估算腫瘤體積顯示0mm
3,之後亦維持完全退縮(黑色圓圈、實線)。將僅導入反轉錄病毒載體的CT26.WT(以下,標記為CT26 Mock)再移植至完全退縮小鼠,及移植至Naive小鼠(雌性、15~17週齡)。CT26 Mock係以PBS(Wako公司)調製成1×10
7細胞/mL,移植0.1mL至皮下(第64日)。在Naive小鼠中腫瘤附著存活而增殖(粗虛線),但在完全退縮小鼠中腫瘤未附著存活,NYZ-1010與抗小鼠PD-L1抗體所致的完全退縮被維持(黑色圓圈、實線),顯示建立了對腫瘤細胞的免疫記憶。
實施例11. 使用BALB/C系統人類CD3ε嵌入小鼠的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010)與抗小鼠CTLA-4抗體之生體內併用效果
將實施例8所製作的CT26 NY-SCT以PBS(Wako公司)調製成1×10
7細胞/mL,移植0.1mL至實施例7所製作的BALB/C系統人類CD3ε嵌入小鼠(雌性、7~9週齡)的皮下(第0日)。從第8日起經時地以電子數位卡尺測量腫瘤的長徑(mm)及短徑(mm),藉由以下所示計算式算出估算腫瘤體積。
估算的腫瘤體積(mm
3)=各個體之估算腫瘤體積之平均值:
各個體之估算腫瘤體積(mm
3)=1/2×[腫瘤長徑]×[腫瘤短徑]×[腫瘤短徑]
在第8日實施按腫瘤體積的分組成各組n=5~10,將抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010、5 mg/kg)進行尾靜脈內投予。又將抗小鼠CTLA-4抗體(clone 9D9、Bio X Cell公司、5 mg/kg)進行腹腔內投予。投予係於第8日實施。腫瘤生長抑制(%)係藉由以下所示計算式算出。
腫瘤生長抑制(%)=100-(各組之估算的腫瘤體積/媒劑對照組之估算的腫瘤體積×100)
將NYZ-1010單獨投予、抗小鼠CTLA-4抗體單獨投予、及NYZ-1010與抗小鼠CTLA-4抗體併用投予之結果示於圖76(1)。移植21日後中的TGI,相對於在NYZ-1010單獨投予組中為70.8%,在抗小鼠CTLA-4抗體單獨投予組中為12.1%,在NYZ-1010與抗小鼠CTLA-4抗體併用組中為80.4%,顯示藉由併用而抗腫瘤效果被增強。
圖76(2)。相對於在各單獨投予組中腫瘤殘存,且藥效為有限的(分別為灰色實線和細虛線),NYZ-1010與抗小鼠CTLA-4抗體併用組10例中1例之估算腫瘤體積顯示0mm
3,之後亦維持完全退縮(黑色圓圈、實線)。將CT26 NY-SCT再移植至完全退縮小鼠,及移植至Naive小鼠(雌性、7~9週齡)。CT26 NY-SCT係以PBS(Wako公司)調製成1×10
7細胞/mL,移植0.1mL至皮下(第59日)。在Naive小鼠中腫瘤附著存活而增殖(粗虛線),但在完全退縮小鼠中腫瘤未附著存活,NYZ-1010與抗小鼠CTLA-4抗體所致的完全退縮被維持(黑色圓圈、實線),顯示建立了對腫瘤細胞的免疫記憶。
實施例12. 使用人類CD3ε嵌入小鼠的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010)與抗小鼠TIGIT抗體之生體內併用效果
將實施例8所製作的CT26 NY-SCT以PBS(Wako公司)調製成1×10
7細胞/mL,移植0.1mL至實施例7所製作的BALB/C系統人類CD3ε嵌入小鼠(雌性、7~9週齡)的皮下(第0日)。從第8日起經時地以電子數位卡尺測量腫瘤的長徑(mm)及短徑(mm),藉由以下所示計算式算出估算腫瘤體積。
估算的腫瘤體積(mm
3)=各個體之估算腫瘤體積之平均值:
各個體之估算腫瘤體積(mm
3)=1/2×[腫瘤長徑]×[腫瘤短徑]×[腫瘤短徑]
在第8日實施按腫瘤體積的分組成各組n=5~10,將抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010、5 mg/kg)進行尾靜脈內投予。又將抗小鼠TIGIT抗體 (clone 1B4、Absolute Antibody公司、5 mg/kg)進行腹腔內投予。投予係於第8日實施。腫瘤生長抑制(%)係藉由以下所示計算式算出。
腫瘤生長抑制(%)=100-(各組之估算的腫瘤體積/媒劑對照組之估算的腫瘤體積×100)
將NYZ-1010單獨投予、抗小鼠TIGIT抗體單獨投予、及NYZ-1010與抗小鼠TIGIT抗體併用投予之結果示於圖77(1)。移植24日後中的TGI,相對於在NYZ-1010單獨投予組中為55.5%,在抗小鼠TIGIT抗體單獨投予組中為-1.2%,在NYZ-1010與抗小鼠TIGIT抗體併用組中為78.3%,顯示藉由併用而抗腫瘤效果被增強。
圖77(2)。相對於在各單獨投予組中腫瘤殘存,且藥效為有限的(分別為灰色實線和細虛線),併用組10例中2例之估算腫瘤體積顯示0mm
3,之後亦維持完全退縮(黑色圓圈、實線)。將CT26 NY-SCT再移植至完全退縮小鼠,及移植至Naive小鼠(雌性、15~17週齡)。CT26 NY-SCT係以PBS(Wako公司)調製成1×10
7細胞/mL,移植0.1mL至皮下(第58日)。在Naive小鼠中腫瘤附著存活而增殖(粗虛線),在完全退縮小鼠中腫瘤未附著存活,NYZ-1010與抗小鼠TIGIT抗體所致的完全退縮被維持(黑色圓圈、實線),顯示建立了對腫瘤細胞的免疫記憶。
實施例13. 對人類鱗狀上皮肺癌細胞株之Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010)與Carboplatin之生體內併用效果
將人類鱗狀上皮肺癌細胞株NCI-H1703(ATCC)以含有50%Matrigel(CORNING公司)的PBS調製成6×10
7細胞/mL,將0.1mL移植到NSG小鼠(雌性、4~6週齡)的皮下(第0日)。約1週後(第6~7日)起經時地以電子數位卡尺測量腫瘤的長徑(mm)及短徑(mm),藉由以下所示計算式算出估算腫瘤體積。
估算的腫瘤體積(mm
3)=各個體之估算腫瘤體積之平均值:
各個體之估算腫瘤體積(mm
3)=1/2×[腫瘤長徑]×[腫瘤短徑]×[腫瘤短徑]
在第14日實施按腫瘤體積的分組成各組n=5,將人類PBMC以CD3/CD28 Dynabeads (ThermoFisher公司)刺激而增殖的T細胞以PBS調製成5x10
7細胞/mL,進行0.2mL尾靜脈內移植。於3-4小時後,將抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010、0.02 mg/kg)進行尾靜脈內投予。又Carboplatin (TCI公司、50 mg/kg)係進行腹腔內投予。投予係在第14日、第21日實施。腫瘤生長抑制(%)、及自基線的變化(%)係藉由以下所示計算式算出。
腫瘤生長抑制(%)=100-(各組之估算的腫瘤體積/媒劑對照組之估算的腫瘤體積×100)
將NYZ-1010單獨投予、Carboplatin單獨投予、及NYZ-1010與Carboplatin併用投予之結果示於圖78。移植34日後中的TGI,相對於在NYZ-1010單獨投予組中為47.2%、在Carboplatin單獨投予組中為15.0%,在NYZ-1010與Carboplatin併用組中為61.6%,顯示藉由併用而抗腫瘤效果被增強。
實施例14. 對人類食道癌細胞株之Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010)與sacituzumab govitecan-hziy之生體內併用效果
將人類食道癌細胞株OE-19(DSMZ)以含有50%Matrigel(CORNING公司)的PBS調製成5×10
7細胞/mL,將0.1mL移植到NSG小鼠(雌性、4~6週齡)的皮下(第0日)。約1週後(第6~7日)起經時地以電子數位卡尺測量腫瘤的長徑(mm)及短徑(mm),藉由以下所示計算式算出估算腫瘤體積。
估算的腫瘤體積(mm
3)=各個體之估算腫瘤體積之平均值:
各個體之估算腫瘤體積(mm
3)=1/2×[腫瘤長徑]×[腫瘤短徑]×[腫瘤短徑]
在第6日實施按腫瘤體積的分組成各組n=5,將sacituzumab govitecan-hziy(25 mg/kg)進行尾靜脈內投予。在第7日將人類PBMC以CD3/CD28 Dynabeads(ThermoFisher公司)刺激而增殖的T細胞以PBS調製成5x10
7細胞/mL,進行0.2mL尾靜脈內移植。於3-4小時後,將抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010、0.01 mg/kg)進行尾靜脈內投予。投予係在第7日(NYZ-1010)、或第6日、第13日(sacituzumab govitecan-hziy)實施。腫瘤生長抑制(%)、及自基線的變化(%)係藉由以下所示計算式算出。
腫瘤生長抑制(%)=100-(各組之估算的腫瘤體積/媒劑對照組之估算的腫瘤體積×100)
將NYZ-1010單獨投予、sacituzumab govitecan-hziy單獨投予、及NYZ-1010與sacituzumab govitecan-hziy併用投予之結果示於圖79(1)。移植21日後中的TGI,相對於在NYZ-1010單獨投予組中為79.9%、在sacituzumab govitecan-hziy單獨投予組中為35.4%,在NYZ-1010與sacituzumab govitecan-hziy併用組中為96.7%,顯示藉由併用而抗腫瘤效果被增強。又將第6日之腫瘤體積作為基線的各個體之第21日之腫瘤體積的變化率Change from baseline(自基線的變化)(%)藉由以下所示計算式而算出,示於圖79(2)。又將各組之自基線的變化(%)平均值記載於表5記載。顯示了NYZ-1010與sacituzumab govitecan-hziy之併用所致的腫瘤退縮效果。
自基線的變化(%)=(第21日中的估算的腫瘤體積-第6日中的估算的腫瘤體積)/第6日中的估算的腫瘤體積×100
[表5]
化合物 | 自基線的變化(%) |
NYZ-1010 | 252.7(n=5) |
sacituzumab govitecan-hziy | 1027.8(n=5) |
NYZ-1010+sacituzumab govitecan-hziy | -40.9(n=5) |
實施例15. 對人類肺腺癌細胞株之Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010)與Doxorubicin之生體內併用效果
將人類滑膜肉瘤細胞株SW982(ATCC)以含有50%Matrigel(CORNING公司)的PBS調製成5×10
7細胞/mL,將0.1mL移植到NSG小鼠(雌性、4~6週齡)的皮下(第0日)。約1週後(第6~7日)起經時地以電子數位卡尺測量腫瘤的長徑(mm)及短徑(mm),藉由以下所示計算式算出估算腫瘤體積。
估算的腫瘤體積(mm
3)=各個體之估算腫瘤體積之平均值:
各個體之估算腫瘤體積(mm
3)=1/2×[腫瘤長徑]×[腫瘤短徑]×[腫瘤短徑]
在第40日實施按腫瘤體積的分組成各組n=5,將Doxorubicin (Sandoz K.K.、2.5 mg/kg)進行尾靜脈內投予。在第41日將人類PBMC以CD3/CD28 Dynabeads(ThermoFisher公司)刺激而增殖的T細胞以PBS調製成5x10
7細胞/mL,進行0.2mL尾靜脈內移植。於3-4小時後,將抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010、0.01 mg/kg)進行尾靜脈內投予。投予係在第41日(NYZ-1010)、或第40日、第47日(Doxorubicin)實施。腫瘤生長抑制(%)、及自基線的變化(%)係藉由以下所示計算式算出。
腫瘤生長抑制(%)=100-(各組之估算的腫瘤體積/媒劑對照組之估算的腫瘤體積×100)
將NYZ-1010單獨投予、Doxorubicin單獨投予、及NYZ-1010與Doxorubicin併用投予之結果示於圖80(1)。移植55日後中的TGI,相對於在NYZ-1010單獨投予組中為71.8%、在Doxorubicin單獨投予組為25.6%,在NYZ-1010與Doxorubicin併用組中為90.2%,顯示藉由併用而抗腫瘤效果被增強。又將第40日之腫瘤體積作為基線的各個體之第55日之腫瘤體積的變化率Change from baseline(自基線的變化)(%)藉由以下所示計算式而算出,示於圖80(2)。又將各組之自基線的變化(%)平均值記載於表6。顯示了NYZ-1010與Doxorubicin之併用所致的腫瘤退縮效果。
自基線的變化(%)=(第55日中的估算的腫瘤體積-第40日中的估算的腫瘤體積)/第40日中的估算的腫瘤體積×100
[表6]
化合物 | 自基線的變化(%) |
NYZ-1010 | 37.1(n=5) |
Doxorubicin | 214.1(n=5) |
NYZ-1010+Doxorubicin | -48.2(n=5) |
實施例16. 對人類鱗狀上皮肺癌細胞株之Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010)與Decitabine之生體內併用效果
將人類鱗狀上皮肺癌細胞株NCI-H1703(ATCC)以含有50%Matrigel(CORNING公司)的PBS調製成6×10
7細胞/mL,將0.1mL移植到NSG小鼠(雌性、4~6週齡)的皮下(第0日)。約1週後(第6~7日)起經時地以電子數位卡尺測量腫瘤的長徑(mm)及短徑(mm),藉由以下所示計算式算出估算腫瘤體積。
估算的腫瘤體積(mm
3)=各個體之估算腫瘤體積之平均值:
各個體之估算腫瘤體積(mm
3)=1/2×[腫瘤長徑]×[腫瘤短徑]×[腫瘤短徑]
在第7日實施按腫瘤體積的分組成各組n=5,將Decitabine (XXX公司、3 mg/kg)進行尾靜脈內投予。在第14日將人類PBMC以CD3/CD28 Dynabeads (ThermoFisher公司)刺激而增殖的T細胞以PBS調製成5x10
7細胞/mL,進行0.2mL尾靜脈內移植。於3-4小時後,將抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子(NYZ-1010、0.02 mg/kg)進行尾靜脈內投予。投予係在第14日、第21日(NYZ-1010)、或第7日、第9日、第11日(Decitabine)實施。腫瘤生長抑制(%)、及自基線的變化(%)係藉由以下所示計算式算出。
腫瘤生長抑制(%)=100-(各組之估算的腫瘤體積/媒劑對照組之估算的腫瘤體積×100)
自基線的變化(%)=(第32日中的估算的腫瘤體積-第7日中的估算的腫瘤體積)/第7日中的估算的腫瘤體積×100
將NYZ-1010單獨投予、Decitabine單獨投予、及NYZ-1010與Decitabine併用投予之結果示於圖81(1)。移植32日後中的TGI,相對於在NYZ-1010單獨投予組中為68.0%、在Decitabine單獨投予組中為46.7%,在NYZ-1010與Decitabine併用組中為93.0%,顯示藉由併用而抗腫瘤效果被增強。
又將第7日之腫瘤體積作為基線的各個體之第32日之腫瘤體積的變化率Change from baseline(自基線的變化)(%)藉由以下所示計算式而算出,示於圖81(2)。又將各組之自基線的變化(%)平均值記載於表7。
[表7]
[產業上利用之可能性]
化合物 | 自基線的變化(%) |
NYZ-1010 | 531.3(n=5) |
Decitabine | 947.6(n=5) |
NYZ-1010+Decitabine | 38.0(n=5) |
藉由本發明之提供的抗體與其他劑之組合,各種癌症之治療或預防成為可能。
[序列表非關鍵詞文字]
序列識別號1:NYA-0001中所包含的CDRH1的胺基酸序列
序列識別號2:NYA-0001中所包含的CDRH2的胺基酸序列
序列識別號3:缺號(2022年3月16日申請的日本特願2022-041253之序列識別號3為NYA-0001中所包含的CDRH3的胺基酸序列)
序列識別號4:NYA-0001中所包含的CDRL1的胺基酸序列
序列識別號5:NYA-0001中所包含的CDRL2的胺基酸序列
序列識別號6:NYA-0001中所包含的CDRL3的胺基酸序列
序列識別號7:C3E-7085之重鏈CDR1的胺基酸序列
序列識別號8:C3E-7085之重鏈CDR3的胺基酸序列
序列識別號9:C3E-7085之重鏈CDR4的胺基酸序列
序列識別號10:C3E-7085之輕鏈CDR1的胺基酸序列
序列識別號11:缺號(2022年3月16日申請的優先權之序列識別號11為C3E-7085之輕鏈CDR2的胺基酸序列)
序列識別號12:C3E-7085之輕鏈CDR3的胺基酸序列
序列識別號13:NYA-0001之重鏈可變區的胺基酸序列
序列識別號14:NYA-0001之輕鏈可變區的胺基酸序列
序列識別號15:NYA-0082之重鏈可變區的胺基酸序列
序列識別號16:NYA-0082之輕鏈可變區的胺基酸序列
序列識別號17:NYA-1163全長的胺基酸序列
序列識別號18:NYA-2023全長的胺基酸序列
序列識別號19:NYA-2027全長的胺基酸序列
序列識別號20:NYA-1143全長的胺基酸序列
序列識別號21:NYA-1143全長的胺基酸序列
序列識別號22:NYA-2143全長的胺基酸序列
序列識別號23:NYA-1143-VL01的胺基酸序列
序列識別號24:NYA-2044全長的胺基酸序列
序列識別號25:NYA-2045全長的胺基酸序列
序列識別號26:NYA-2047全長的胺基酸序列
序列識別號27:NYA-2048全長的胺基酸序列
序列識別號28:NYA-2060全長的胺基酸序列
序列識別號29:NYA-2061全長的胺基酸序列
序列識別號30:NYA-0001全長的胺基酸序列
序列識別號31:HC1全長的胺基酸序列
序列識別號32:NYF-0016-HC2全長的胺基酸序列
序列識別號33:NYF-0019-HC2全長的胺基酸序列
序列識別號34:NYF-0022-HC2全長的胺基酸序列
序列識別號35:NYF-0023-HC2全長的胺基酸序列
序列識別號36:NYF-0027-HC2全長的胺基酸序列
序列識別號37:NYF-0035-HC2全長的胺基酸序列
序列識別號38:NYF-0044-HC2全長的胺基酸序列
序列識別號39:NYF-0045-HC2全長的胺基酸序列
序列識別號40:NYF-0047-HC2全長的胺基酸序列
序列識別號41:NYF-0048-HC2全長的胺基酸序列
序列識別號42:NYF-0060-HC2全長的胺基酸序列
序列識別號43:NYF-0061-HC2全長的胺基酸序列
序列識別號44:NYA-0001-Fab-HC1-κ delete全長的胺基酸序列
序列識別號45:NYA-0001-LC全長的胺基酸序列
序列識別號46:C3E-7034的胺基酸序列
序列識別號47:C3E-7036的胺基酸序列
序列識別號48:C3E-7085的胺基酸序列
序列識別號49:C3E-7088的胺基酸序列
序列識別號50:C3E-7093的胺基酸序列
序列識別號51:C3E-7078的胺基酸序列
序列識別號52:NYF-0014-HC2全長的胺基酸序列
序列識別號53:NYF-0082-HC2全長的胺基酸序列
序列識別號54:NYF-0083-HC2全長的胺基酸序列
序列識別號55:NYZ-0082-HC2全長的胺基酸序列
序列識別號56:NYZ-0083-HC2全長的胺基酸序列
序列識別號57:NYZ-1010-HC2全長的胺基酸序列
序列識別號58:C3E-7085-LC全長的胺基酸序列
序列識別號59:C3E-7085 scFv全長胺基酸序列
序列識別號60:NYZ-1007-HC2全長的胺基酸序列
序列識別號61:NYZ-1017-HC2全長的胺基酸序列
序列識別號62:C3E-7096全長胺基酸序列
序列識別號63:C3E-7097全長胺基酸序列
序列識別號64:C3E-7098全長胺基酸序列
序列識別號65:C3E-7099全長胺基酸序列
序列識別號66:NY-ESO的胺基酸序列
序列識別號67:HLA-A*0201(GenBank:ASA47534.1)之截切體的胺基酸序列
序列識別號68:β2-微球蛋白的胺基酸序列
序列識別號69:NYA-1143-VH02的胺基酸序列
序列識別號70:NYA-1143-VH03的胺基酸序列
序列識別號71:NYA-1154全長的胺基酸序列
無
圖1(1)係呈示人類T細胞移入模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、Paclitaxel單獨投予、及NYZ-1010與Paclitaxel之併用投予下的抗腫瘤活性的圖。圖中之誤差槓表示標準誤差(n=5)。
圖1(2)係呈示人類T細胞移入模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、Paclitaxel單獨投予、及NYZ-1010與Paclitaxel之併用投予下的第12日之腫瘤體積作為基線的各個體之第31日之腫瘤體積變化率的圖。
圖2(1)係呈示人類T細胞移入模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、Nab Paclitaxel單獨投予、及NYZ-1010與Nab Paclitaxel之併用投予下的抗腫瘤活性的圖。圖中之誤差槓表示標準誤差(n=5)。
圖2(2)係呈示人類T細胞移入模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、Nab Paclitaxel單獨投予、及NYZ-1010與Nab Paclitaxel之併用投予下的第13日之腫瘤體積作為基線的各個體之第38日之腫瘤體積變化率的圖。
圖3係呈示人類T細胞移入模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、Pembrolizumab單獨投予、及NYZ-1010與Pembrolizumab之併用投予下的抗腫瘤活性的圖。圖中之誤差槓表示標準誤差(n=5)。
圖4係呈示人類CD3ε嵌入小鼠模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYF-0016單獨投予、抗小鼠PD-1抗體單獨投予、及NYF-0016與抗小鼠PD-1抗體之併用投予下的抗腫瘤活性的圖。圖中之誤差槓表示標準誤差(n=5)。
圖5係呈示本發明所示的抗體之型式的圖。(5a) scFv:將抗體H鏈可變區(VH,後述)及抗體L鏈可變區(VL,後述)(皆為白色)以連接子連繫的型式。在本發明之實施例中使用抗HLA-A2/NY-ESO及CD3之scFv進行評價。(5b) Fab:由VH(白)與抗體H鏈恆定區(CH1:棋盤格模樣)及VL(白)與抗體L鏈恆定區(橫線)所構成的型式。在本發明之實施例中使用抗HLA-A2/NY-ESO Fab等進行評價。(5c) taFv:將2種類之scFv(白與右上斜線)以連接子連繫的型式。在本發明之實施例中使用包含抗HLA-A2/NY-ESO scFv與抗CD3 scFv的taFv進行評價。(5d) taFv-異二聚體Fc型:在taFv之C末端側附加置入了形成異二聚體的變異的Fc(左上斜線)(亦稱為第1多肽),並與另一個Fc(塗黑:亦稱為第2多肽)異種締合而成的型式。在本發明之實施例中使用包含抗HLA-A2/NY-ESO scFv與抗CD3 scFv的taFv-異二聚體Fc進行評價。(5e) taFv-Fab-異二聚體Fc型:在上述taFv-異二聚體Fc型附加Fab而成的型式。在本發明之實施例中使用包含抗HLA-A2/NY-ESO scFv與抗CD3 scFv的taFv及使用了HLA-A2/NY-ESO Fab的taFv-Fab-異二聚體Fc等進行評價。
圖6係呈示本發明所示的抗體之型式的圖。(6a)呈示於taFv-異二聚體Fc型及taFv-Fab-異二聚體Fc型共通的第1多肽。第1多肽係從N末端向C末端,依序包含會與人類HLA/NY-ESO特異性結合的scFv、會與CD3特異性結合的scFv及Fc區域(i)而成。(6b)呈示taFv-異二聚體Fc型之第2多肽。第2多肽係包含鉸鏈區及Fc區域(ii)而成。(6c)呈示taFv-Fab-異二聚體Fc型之第2多肽。第2多肽係包含鉸鏈區及包含Fc區域(ii)的免疫球蛋白重鏈而成。(6d)呈示taFv-Fab-異二聚體Fc型之第3多肽。第3多肽係包含免疫球蛋白輕鏈而成。
圖7係呈示本發明所包含的抗體之型式的圖。(7a) 混成(Hybrid)型:在Fab及scFv各自之C末端側附加置入了形成異二聚體的變異的Fc(斜線及塗黑),為2個Fc締合而成的型式。在本發明之實施例中使用包含抗HLA-A2/NY-ESO Fab與抗CD3 scFv的混成型進行評價。(7b) 雙重(Dual)型:在2種類之不同scFv各自之C末端側附加置入了形成異二聚體的變異的Fc(左上斜線及塗黑),為2個Fc異種締合而成的型式。在本發明之實施例中使用包含抗HLA-A2/NY-ESO scFv與抗CD3 scFv的Dual型進行評價。(7c) scFv-Fab-異二聚體Fc型:在將scFv與Fab以連接子連繫的C末端側附加置入了形成異二聚體的變異的Fc(左上斜線),與另一個Fc(塗黑)締合的型式。在本發明之實施例中使用包含抗CD3 scFv(右上斜線)與抗HLA-A2/NY-ESO Fab的scFv-Fab-異二聚體Fc型進行評價。又,亦使用包含抗HLA-A2/NY-ESO scFv(右上斜線)與抗CD3 Fab的scFv-Fab-異二聚體Fc型進行評價。
圖8係呈示本發明所示的抗體之型式的圖。(8a) taFv-異二聚體Fc型:與圖5(5d)相同。在taFv之C末端側附加置入了形成異二聚體的變異的Fc(左上斜線),並與另1個Fc(塗黑)異種締合而成的型式。在本發明之實施例中使用由抗HLA-A2/NY-ESO scFv與抗CD3 scFv所構成的taFv-異二聚體Fc型進行評價。(8b) taFv(反向的(inversed))-異二聚體Fc型:將上述taFv-異二聚體Fc型中的2個scFv的順序調換者。
圖9係呈示本發明所示的抗體之型式的圖。(9a)呈示taFv(反向的)-異二聚體Fc型之第1多肽。第1多肽係從N末端向C末端,依序包含會與CD3特異性結合的scFv、會與人類HLA/NY-ESO特異性結合的scFv及Fc區域(i)而成。(9b)呈示taFv(反向的)-異二聚體Fc型之第2多肽。第2多肽係包含鉸鏈區及Fc區域(ii)而成。
圖10為人類CD3ε的胺基酸序列。已在NCBI/GenPept以登錄號:NP_000724(NM_000724.1)登錄。
圖11為NYA-0001中所包含的CDRH1~3及CDRL1~3的胺基酸序列(序列識別號1~4及6。第5號為DNN,圖82之序列識別號5)。
圖12為C3E-7085之重鏈CDRH1~CDRH3及輕鏈CDRL1~CDRL3的胺基酸序列(序列識別號7~10及12。第11號為RDD,圖82之序列識別號11)。
圖13為NYA-0001之重鏈可變區的胺基酸序列(序列識別號13)。
圖14為NYA-0001之輕鏈可變區的胺基酸序列(序列識別號14)。
圖15為NYA-0082之重鏈可變區的胺基酸序列(序列識別號15)。
圖16為NYA-0082之輕鏈可變區的胺基酸序列(序列識別號16)。
圖17為NYA-1163全長的胺基酸序列(序列識別號17)。訊息序列(1-19)、NYA-1163(21-266)、FLAG-His標籤(267-292)。
圖18為NYA-2023全長的胺基酸序列(序列識別號18)。訊息序列(1-19)、NYA-2023(21-266)、FLAG-His標籤(267-292)。
圖19為NYA-2027全長的胺基酸序列(序列識別號19)。訊息序列(1-19)、NYA-2027(21-266)、FLAG-His標籤(267-292)。
圖20為NYA-1143全長的胺基酸序列(序列識別號20)。訊息序列(1-19)、NYA-1143(21-266)、FLAG-His標籤(267-292)。
圖21為NYA-2143全長的胺基酸序列(序列識別號21)。訊息序列(1-19)、NYA-2143(21-266)、FLAG-His標籤(267-292)。
圖22為NYA-2035全長的胺基酸序列(序列識別號22)。訊息序列(1-19)、NYA-2035(21-266)、FLAG-His標籤(267-292)。
圖23為NYA-1143-VL01的胺基酸序列(序列識別號23)。
圖24為NYA-2044全長的胺基酸序列(序列識別號24)。訊息序列(1-19)、NYA-2044(21-266)、FLAG-His標籤(267-292)。
圖25為NYA-2045全長的胺基酸序列(序列識別號25)。訊息序列(1-19)、NYA-2045(21-266)、FLAG-His標籤(267-292)。
圖26為NYA-2047全長的胺基酸序列(序列識別號26)。訊息序列(1-19)、NYA-2047(21-266)、FLAG-His標籤(267-292)。
圖27為NYA-2048全長的胺基酸序列(序列識別號27)。訊息序列(1-19)、NYA-2048(21-266)、FLAG-His標籤(267-292)
圖28為NYA-2060全長的胺基酸序列(序列識別號28)。訊息序列(1-19)、NYA-2060(21-266)、FLAG-His標籤(267-292)。
圖29為NYA-2061全長的胺基酸序列(序列識別號29)。訊息序列(1-19)、NYA-2061(21-266)、FLAG-His標籤(267-292)。
圖30為NYA-0001全長的胺基酸序列(序列識別號30)。訊息序列(1-19)、NYA-0001(21-266)、FLAG-His標籤(267-292)
圖31為HC1全長的胺基酸序列(序列識別號31)。訊息序列(1-19)、Hinge(20-29)、CH2(30-139)、CH3(140-246)。
圖32為NYF-0016-HC2全長的胺基酸序列(序列識別號32)。訊息序列(1-19)、NYA-1143(21-266)、連接子(267-271)、C3E-7085(272-511)、連接子(512-513)、鉸鏈(514-528)、CH2(529-638)、CH3(639-745)。
圖33為NYF-0019-HC2全長的胺基酸序列(序列識別號33)。訊息序列(1-19)、NYA-2143(21-266)、連接子(267-271)、C3E-7085(272-511)、連接子(512-513)、鉸鏈(514-528)、CH2(529-638)、CH3(639-745)。
圖34為NYF-0022-HC2全長的胺基酸序列(序列識別號34)。訊息序列(1-19)、NYA-1163(21-266)、連接子(267-271)、C3E-7085(272-511)、連接子(512-513)、鉸鏈(514-528)、CH2(529-638)、CH3(639-745)。
圖35為NYF-0023-HC2全長的胺基酸序列(序列識別號35)。訊息序列(1-19)、NYA-2023(21-266)、連接子(267-271)、C3E-7085(272-511)、連接子(512-513)、鉸鏈(514-528)、CH2(529-638)、CH3(639-745)。
圖36為NYF-0027-HC2全長的胺基酸序列(序列識別號36)。訊息序列(1-19)、NYA-2027(21-266)、連接子(267-271)、C3E-7085(272-511)、連接子(512-513)、鉸鏈(514-528)、CH2(529-638)、CH3(639-745)。
圖37為NYF-0035-HC2全長的胺基酸序列(序列識別號37)。訊息序列(1-19)、NYA-2035(21-266)、連接子(267-271)、C3E-7085(272-511)、連接子(512-513)、鉸鏈(514-528)、CH2(529-638)、CH3(639-745)。
圖38為NYF-0044-HC2全長的胺基酸序列(序列識別號38)。訊息序列(1-19)、NYA-2044(21-266)、連接子(267-271)、C3E-7085(272-511)、連接子(512-513)、鉸鏈(514-528)、CH2(529-638)、CH3(639-745)。
圖39為NYF-0045-HC2全長的胺基酸序列(序列識別號39)。訊息序列(1-19)、NYA-2045(21-266)、連接子(267-271)、C3E-7085(272-511)、連接子(512-513)、鉸鏈(514-528)、CH2(529-638)、CH3(639-745)。
圖40為NYF-0047-HC2全長的胺基酸序列(序列識別號40)。訊息序列(1-19)、NYA-2047(21-266)、連接子(267-271)、C3E-7085(272-511)、連接子(512-513)、鉸鏈(514-528)、CH2(529-638)、CH3(639-745)。
圖41為NYF-0048-HC2全長的胺基酸序列(序列識別號41)。訊息序列(1-19)、NYA-2048(21-266)、連接子(267-271)、C3E-7085(272-511)、連接子(512-513)、鉸鏈(514-528)、CH2(529-638)、CH3(639-745)。
圖42為NYF-0060-HC2全長的胺基酸序列(序列識別號42)。訊息序列(1-19)、NYA-2060(21-266)、連接子(267-271)、C3E-7085(272-511)、連接子(512-513)、鉸鏈(514-528)、CH2(529-638)、CH3(639-745)。
圖43為NYF-0061-HC2全長的胺基酸序列(序列識別號43)。訊息序列(1-19)、NYA-2061(21-266)、連接子(267-271)、C3E-7085(272-511)、連接子(512-513)、鉸鏈(514-528)、CH2(529-638)、CH3(639-745)。
圖44為NYA-0001-Fab-HC1-κ delete全長的胺基酸序列(序列識別號44)。訊息序列(1-19), NYA-0001_VH(20-139)、CH1(140-237)、鉸鏈(238-252)、CH2(253-362)、CH3(363-468)。
圖45為NYA-0001-LC全長的胺基酸序列(序列識別號45)。訊息序列(1-20)、NYA-0001_VL(21-131),CL(132-237)。
圖46為C3E-7034的胺基酸序列(序列識別號46)。C3E-7034(1-267)、scFv(2-241)、FLAG-His標籤(242-267)。
圖47為C3E-7036的胺基酸序列(序列識別號47)。C3E-7036(1-269)、FLAG-His標籤(244-269)。
圖48為C3E-7085的胺基酸序列(序列識別號48)。C3E-7085(1-267)、scFv(2-241)、FLAG-His標籤(242-267)。
圖49為C3E-7088的胺基酸序列(序列識別號49)。C3E-7088(1-269)、FLAG-His標籤(244-269)。
圖50為C3E-7093的胺基酸序列(序列識別號50)。C3E-7093(1-269)、FLAG-His標籤(244-269)。
圖51為C3E-7078的胺基酸序列(序列識別號51)。C3E-7078(1-269)、FLAG-His標籤(244-269)。
圖52為NYF-0014-HC2全長的胺基酸序列(序列識別號52)。訊息序列(1-19)、NYA-0001(21-266)、連接子(267-271)、C3E-7085(272-511)、連接子(512-513)、鉸鏈(514-528)、CH2(529-638)、CH3(639-745)。
圖53為NYF-0082-HC2全長的胺基酸序列(序列識別號53)。訊息序列(1-19)、NYA-0082(21-266)、連接子(267-271)、C3E-7085(272-511)、連接子(512-513)、鉸鏈(514-528)、CH2(529-638)、CH3(639-745)。
圖54為NYF-0083-HC2全長的胺基酸序列(序列識別號54)。訊息序列(1-19)、NYA-2061(21-266)、連接子(267-271)、C3E-7095(272-511)、連接子(512-513)、鉸鏈(514-528)、CH2(529-638)、CH3(639-745)。
圖55為NYZ-0082-HC2全長的胺基酸序列(序列識別號55)。訊息序列(1-19)、NYA-3061(21-271)、連接子(272-276)、C3E-7096(277-516)、連接子(517-518)、鉸鏈(519-533)、CH2(534-643)、CH3(644-750)。
圖56為NYZ-0083-HC2全長的胺基酸序列(序列識別號56)。訊息序列(1-19)、NYA-3061(21-271)、連接子(272-276)、C3E-7097(277-516)、連接子(517-518)、鉸鏈(519-533)、CH2(534-643)、CH3(644-750)。
圖57為NYZ-1010-HC2全長的胺基酸序列(序列識別號57)。訊息序列(1-19)、NYA-3061(21-271)、連接子(272-276)、C3E-7085-VH(277-394)、CH1(395-492)鉸鏈(493-507)、CH2(508-617)、CH3(618-724)。
圖58為C3E-7085-LC全長的胺基序列(序列識別號58)。訊息序列(1-20)、C3E-7085_VL(21-127)、CL(128-233)。
圖59為NYA-3061全長的胺基酸序列(序列識別號59)。訊息序列(1-19)、NYA-3061(21-271)、FLAG-His標籤(272-297)。
圖60為NYZ-1007-HC2全長的胺基酸序列(序列識別號60)。訊息序列(1-19)、NYA-2061(21-266)、連接子(267-271)、C3E-7085-VH(272-389)、CH1(390-487)、鉸鏈(488-502)、CH2(503-612)、CH3(613-719)。
圖61為NYZ-1017-HC2全長的胺基酸序列(序列識別號61)。訊息序列(1-19)、NYA-2047(21-266)、連接子(267-271)、C3E-7085-VH(272-389)、CH1(390-487)、鉸鏈(488-502)、CH2(503-612)、CH3(613-719)。
圖62為C3E-7096全長胺基酸序列(序列識別號62)。
圖63為C3E-7097全長胺基酸序列(序列識別號63)。
圖64為C3E-7098全長胺基酸序列(序列識別號64)。
圖65為C3E-7099全長胺基酸序列(序列識別號65)。
圖66為NY-ESO的胺基酸序列(序列識別號66)。
圖67為HLA-A*0201(GenBank:ASA47534.1)之截切體的胺基酸序列(序列識別號67)。
圖68為β2-微球蛋白的胺基酸序列(序列識別號68)。
圖69為NYA-1143-VH02的胺基酸序列(序列識別號69)。
圖70為NYA-1143-VH03的胺基酸序列(序列識別號70)。
圖71為NYA-1154全長的胺基酸序列(序列識別號71)。訊息序列(1-19)、NYA-1154(21-266)、FLAG-His標籤(267-292)。
圖72(1)係呈示人類T細胞移入模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、Lenvatinib與Pembrolizumab併用投予、及NYZ-1010與Lenvatinib及Pembrolizumab之併用投予下的抗腫瘤活性的圖。圖中之誤差槓表示標準誤差(n=5)。
圖72(2)係呈示人類T細胞移入模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、Lenvatinib與Pembrolizumab併用投予、及NYZ-1010與Lenvatinib及Pembrolizumab之併用投予下的第28日之腫瘤體積為基線的各個體之第52日之腫瘤體積變化率的圖。
圖73(1)係呈示BALB/C系統人類CD3ε嵌入小鼠模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、抗小鼠PD-1抗體單獨投予、及NYZ-1010與抗小鼠PD-1抗體之併用投予下的抗腫瘤活性的圖。圖中之誤差槓表示標準誤差(n=5~10)。
圖73(2)係呈示BALB/C系統人類CD3ε嵌入小鼠模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、抗小鼠PD-1抗體單獨投予、及NYZ-1010與抗小鼠PD-1抗體之併用投予下的各個體之估算腫瘤體積、及完全退縮小鼠與Naive小鼠中的CT26 NY-SCT再移植後之估算腫瘤體積的圖。
圖74(1)係呈示人類T細胞移入模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、Durvalumab併用投予、及NYZ-1010與Durvalumab之併用投予下的抗腫瘤活性的圖。圖中之誤差槓表示標準誤差(n=5)。
圖74(2)係呈示人類T細胞移入模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、Durvalumab單獨投予、及NYZ-1010與Durvalumab之併用投予下的第24日之腫瘤體積為基線的各個體之第49日之腫瘤體積變化率的圖。
圖75(1)係呈示BALB/C系統人類CD3ε嵌入小鼠模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、抗小鼠PD-L1抗體單獨投予、及NYZ-1010與抗小鼠PD-L1抗體之併用投予下的抗腫瘤活性的圖。圖中之誤差槓表示標準誤差(n=5~10)。
圖75(2)係呈示BALB/C系統人類CD3ε嵌入小鼠模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、抗小鼠CTLA-4抗體單獨投予、及NYZ-1010與抗小鼠CTLA-4抗體之併用投予下的各個體之估算腫瘤體積、及完全退縮小鼠與Naive小鼠中的CT26 Mock再移植後之估算腫瘤體積的圖。
圖76(1)係呈示BALB/C系統人類CD3ε嵌入小鼠模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、抗小鼠CTLA-4抗體單獨投予、及NYZ-1010與抗小鼠CTLA-4抗體之併用投予下的抗腫瘤活性的圖。圖中之誤差槓表示標準誤差(n=5~10)。
圖76(2)係呈示BALB/C系統人類CD3ε嵌入小鼠模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、抗小鼠CTLA-4抗體單獨投予、及NYZ-1010與抗小鼠CTLA-4抗體之併用投予下的各個體之估算腫瘤體積、及完全退縮小鼠與Naive小鼠中的CT26 NY-SCT再移植後之估算腫瘤體積的圖。
圖77(1)係呈示BALB/C系統人類CD3ε嵌入小鼠模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、抗小鼠TIGIT抗體單獨投予、及NYZ-1010與抗小鼠TIGIT抗體之併用投予下的抗腫瘤活性的圖。圖中之誤差槓表示標準誤差(n=5~10)。
圖77(2)係呈示BALB/C系統人類CD3ε嵌入小鼠模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、抗小鼠TIGIT抗體單獨投予、及NYZ-1010與抗小鼠TIGIT抗體之併用投予下的各個體之估算腫瘤體積、及完全退縮小鼠與Naive小鼠中的CT26 NY-SCT再移植後之估算腫瘤體積的圖。
圖78係呈示人類T細胞移入模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、Carboplatin併用投予、及NYZ-1010與Carboplatin之併用投予下的抗腫瘤活性的圖。圖中之誤差槓表示標準誤差(n=5)。
圖79(1)係呈示人類T細胞移入模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、sacituzumab govitecan-hziy(戈沙妥珠單抗-hziy)併用投予、及NYZ-1010與sacituzumab govitecan-hziy之併用投予下的抗腫瘤活性的圖。圖中之誤差槓表示標準誤差(n=5)。
圖79(2)係呈示人類T細胞移入模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、sacituzumab govitecan-hziy單獨投予、及NYZ-1010與sacituzumab govitecan-hziy之併用投予下的第6日之腫瘤體積為基線的各個體之第21日之腫瘤體積變化率的圖。
圖80(1)係呈示人類T細胞移入模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、Doxorubicin併用投予、及NYZ-1010與Doxorubicin之併用投予下的抗腫瘤活性的圖。圖中之誤差槓表示標準誤差(n=5)。
圖80(2)係呈示人類T細胞移入模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、Doxorubicin單獨投予、及NYZ-1010與Doxorubicin之併用投予下的第40日之腫瘤體積為基線的各個體之第55日之腫瘤體積變化率的圖。
圖81(1)係呈示人類T細胞移入模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、Decitabine併用投予、及NYZ-1010與Decitabine之併用投予下的抗腫瘤活性的圖。圖中之誤差槓表示標準誤差(n=5)。
圖81(2)係呈示人類T細胞移入模型中的Fc附加型抗HLA-A2/NY-ESO-抗CD3雙特異性分子、NYZ-1010單獨投予、Decitabine單獨投予、及NYZ-1010與Decitabine之併用投予下的第7日之腫瘤體積為基線的各個體之第32日之腫瘤體積變化率的圖。
圖82為2022年3月16日申請之日本特願2022-041253之序列表。
TW202400232A_112109506_SEQL.xml
無。
Claims (64)
- 一種用於癌症之治療及/或預防之醫藥組成物,其包含下述[i]記載之多特異性抗體,與下述[ii]記載之化合物組合而使用: [i]多特異性抗體,其包含:會與HLA/NY-ESO結合的抗體或其抗原結合片段、以及會與CD3結合的抗體或其抗原結合片段, 該會與HLA/NY-ESO結合的抗體或其抗原結合片段包含: 由序列識別號1所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、 由序列識別號2所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、 由序列識別號3所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、或由在序列識別號3所表示的胺基酸序列中第6號之胺基酸為N的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRH3、 由序列識別號4所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、或由在序列識別號4所表示的胺基酸序列中第7號之胺基酸為W及/或第8號之胺基酸為K之胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、 由Asp Asn Asn(圖11之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號5)所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、以及 由序列識別號6所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3、或由在序列識別號6所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為A或S的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3; 該會與CD3結合的抗體或其抗原結合片段包含: 由序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、 由序列識別號8所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、或由在序列識別號8所表示的胺基酸序列中第3號之胺基酸為N或S的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、 由序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、 由序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、 由Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、或由在Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為G、Q、N、S或A的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、以及 由序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3; [ii]阻礙免疫檢查點分子的化合物、或化學療法劑。
- 如請求項1之醫藥組成物,其中多特異性抗體為雙特異性抗體。
- 如請求項1或2之醫藥組成物,其中會與HLA/NY-ESO結合的抗體或其抗原結合片段包含:選自由下述(i)~(ⅴ)之組所組成的群組的1個或2個以上之組的CDRH1~CDRH3及CDRL1~CDRL3: (i) 由序列識別號1所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、 由序列識別號2所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、 由序列識別號3所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、 由序列識別號4所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、 由Asp Asn Asn(圖11之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號5)所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及 由序列識別號6所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3; (ii) 由序列識別號1所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、 由序列識別號2所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、 由序列識別號3所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、 由在序列識別號4所表示的胺基酸序列中第7號之胺基酸為W的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、 由Asp Asn Asn(圖11之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號5)所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及 由序列識別號6所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3; (iii) 由序列識別號1所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、 由序列識別號2所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、 由在序列識別號3所表示的胺基酸序列中第6號之胺基酸為N的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、 由序列識別號4所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、 由Asp Asn Asn(圖11之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號5)所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及 由在序列識別號6所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為A的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3; (iⅴ) 由序列識別號1所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、 由序列識別號2所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、 由序列識別號3所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、 由序列識別號4所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、 由Asp Asn Asn(圖11之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號5)所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及 由在序列識別號6所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為S的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3;以及 (v) 由序列識別號1所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、 由序列識別號2所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、 由序列識別號3所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、 由在序列識別號4所表示的胺基酸序列中第7號之胺基酸為W且第8號之胺基酸為K的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、 由Asp Asn Asn(圖11之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號5)所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及 由在序列識別號6所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為A的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3。
- 如請求項1至3中任一項之醫藥組成物,其中會與HLA/NY-ESO結合的抗體或其抗原結合片段包含: 由序列識別號18所表示的胺基酸序列之胺基酸編號21~140的胺基酸序列、或與序列識別號69或序列識別號70所表示的胺基酸序列具有95%以上之序列同一性的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、及由序列識別號18或序列識別號28所表示的胺基酸序列之胺基酸編號156~266的胺基酸序列、或與序列識別號23所表示的胺基酸序列具有95%以上之序列同一性的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區。
- 如請求項1至4中任一項之醫藥組成物,其中會與HLA/NY-ESO結合的抗體或其抗原結合片段包含: 由序列識別號13所表示的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、 由序列識別號15所表示的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、 由序列識別號20所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、 由序列識別號17所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、 由序列識別號18所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、 由序列識別號19所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、 由序列識別號22所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、 由序列識別號24所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、 由序列識別號25所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、 由序列識別號26所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、 由序列識別號27所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、 由序列識別號28所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、 由序列識別號29所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、 由序列識別號21所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、 由序列識別號55所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、或 由序列識別號71所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區;以及 由序列識別號14所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號16所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號20所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號17所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號18所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號19所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號22所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號24所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號25所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號26所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號27所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號28所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號29所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號21所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號55所表示的胺基酸序列之第161號~第271號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、或 由序列識別號71所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區。
- 如請求項1至5中任一項之醫藥組成物,其包含: 由序列識別號13所表示的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號14所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號15所表示的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號16所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號20所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號20所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號17所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號17所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號18所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號18所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號19所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號19所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號22所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號22所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號24所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號24所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號25所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號25所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號26所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號26所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號27所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號27所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號28所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號28所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號29所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號29所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號21所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號21所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號55所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號55所表示的胺基酸序列之第161號~第271號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、或 由序列識別號71所表示的胺基酸序列之第21號~第140號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號71所表示的胺基酸序列之第156號~第266號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區。
- 如請求項1至6中任一項之醫藥組成物,其中會與HLA/NY-ESO結合的抗體或其抗原結合片段為scFv。
- 如請求項1至7中任一項之醫藥組成物,其中會與HLA/NY-ESO結合的抗體或其抗原結合片段為: 由序列識別號30所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、 包含由序列識別號15所表示的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號16所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區的scFv、 由序列識別號20所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、 由序列識別號17所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、 由序列識別號18所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、 由序列識別號19所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、 由序列識別號22所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、 由序列識別號24所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、 由序列識別號25所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、 由序列識別號26所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、 由序列識別號27所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、 由序列識別號28所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、 由序列識別號29所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、 由序列識別號21所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv、 由序列識別號55所表示的胺基酸序列之第21號~第271號的胺基酸序列所構成的scFv、或 由序列識別號71所表示的胺基酸序列之第21號~第266號的胺基酸序列所構成的scFv。
- 如請求項1至8中任一項之醫藥組成物,其中會與CD3結合的抗體或其抗原結合片段包含選自由下述(i)~(ⅹ)之組所組成的群組的1個或2個以上之組的CDRH1~CDRH3及CDRL1~CDRL3: (i) 由序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、 由序列識別號8所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、 由序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、 由序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、 由Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及 由序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3; (ii) 由序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、 由在序列識別號8所表示的胺基酸序列中第3號之胺基酸為N的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、 由序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、 由序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、 由Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及 由序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3; (iii) 由序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、 由在序列識別號8所表示的胺基酸序列中第3號之胺基酸為S的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、 由序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、 由序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、 由Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及 由序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3; (iⅴ) 由序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、 由序列識別號8所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、 由序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、 由序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、 由在Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為G的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及 由序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3; (ⅴ) 由序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、 由序列識別號8所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、 由序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、 由序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、 由在Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為Q的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及 由序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3; (ⅴi) 由序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、 由序列識別號8所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、 由序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、 由序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、 由在Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為N的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及 由序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3; (ⅴii) 由序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、 由序列識別號8所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、 由序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、 由序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、 由在Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為S的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及 由序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3; (ⅴiii) 由序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、 由序列識別號8所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、 由序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、 由序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、 由在Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為A的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及 由序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3; (iⅹ) 由序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、 由在序列識別號8所表示的胺基酸序列中第3號之胺基酸為S的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、 由序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、 由序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、 由在Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為N的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及 由序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3; 以及 (ⅹ) 由序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH1、 由在序列識別號8所表示的胺基酸序列中第3號之胺基酸為S的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH2、 由序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的重鏈CDRH3、 由序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL1、 由在Arg Asp Asp(圖12之從上方數第5個之序列:圖82之序列識別號11)所表示的胺基酸序列中第2號之胺基酸為S的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL2、及 由序列識別號12所表示的胺基酸序列所構成的輕鏈CDRL3。
- 如請求項9之醫藥組成物,其中會與CD3結合的抗體或其抗原結合片段包含: 由序列識別號46所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、 由序列識別號47所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、 由序列識別號51所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、 由序列識別號48所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、 由序列識別號49所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、 由序列識別號50所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、 由序列識別號54所表示的胺基酸序列之第272號~第389號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、 由序列識別號55所表示的胺基酸序列之第277號~第394號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區、或 由序列識別號56所表示的胺基酸序列之第277號~第394號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區;以及 由序列識別號46所表示的胺基酸序列之第135號~第243號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號47所表示的胺基酸序列之第135號~第241號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號51所表示的胺基酸序列之第135號~第243號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號48所表示的胺基酸序列之第135號~第241號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號49所表示的胺基酸序列之第135號~第243號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號50所表示的胺基酸序列之第135號~第243號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號54所表示的胺基酸序列之第405號~第511號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號55所表示的胺基酸序列之第410號~第516號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、或 由序列識別號56所表示的胺基酸序列之第410號~第516號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區。
- 如請求項8或9之醫藥組成物,其中會與CD3結合的抗體或其抗原結合片段包含: 由序列識別號46所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號46所表示的胺基酸序列之第135號~第243號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號47所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號47所表示的胺基酸序列之第135號~第241號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號51所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號51所表示的胺基酸序列之第135號~第243號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號48所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號48所表示的胺基酸序列之第135號~第241號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號49所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號49所表示的胺基酸序列之第135號~第243號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號50所表示的胺基酸序列之第2號~第119號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號50所表示的胺基酸序列之第135號~第243號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號54所表示的胺基酸序列之第272號~第389號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號54所表示的胺基酸序列之第405號~第511號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、 由序列識別號55所表示的胺基酸序列之第277號~第394號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號55所表示的胺基酸序列之第410號~第516號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區、或 由序列識別號56所表示的胺基酸序列之第277號~第394號的胺基酸序列所構成的重鏈可變區及由序列識別號56所表示的胺基酸序列之第410號~第516號的胺基酸序列所構成的輕鏈可變區。
- 如請求項1至11中任一項之醫藥組成物,其中會與CD3結合的抗體或其抗原結合片段為scFv。
- 如請求項1至12中任一項之醫藥組成物,其中會與CD3結合的抗體或其抗原結合片段為: 由序列識別號46所表示的胺基酸序列之第2號~第243號的胺基酸序列所構成的scFv、 由序列識別號47所表示的胺基酸序列之第2號~第241號的胺基酸序列所構成的scFv、 由序列識別號51所表示的胺基酸序列之第2號~第243號的胺基酸序列所構成的scFv、 由序列識別號48所表示的胺基酸序列之第2號~第241號的胺基酸序列所構成的scFv、 由序列識別號49所表示的胺基酸序列之第2號~第243號的胺基酸序列所構成的scFv、 由序列識別號50所表示的胺基酸序列之第2號~第243號的胺基酸序列所構成的scFv、 由序列識別號54所表示的胺基酸序列之第272號~第511號的胺基酸序列所構成的scFv、 由序列識別號55所表示的胺基酸序列之第277號~第516號的胺基酸序列所構成的scFv、或 由序列識別號56所表示的胺基酸序列之第277號~第516號的胺基酸序列所構成的scFv。
- 如請求項1至13中任一項之醫藥組成物,其包含: 從N末端向C末端,依序包含為scFv之會與HLA/NY-ESO結合的抗體或其抗原結合片段、為scFv之會與CD3結合的抗體或其抗原結合片段及Fc區域(i)而成的第1多肽;以及 包含Fc區域(ii)的第2多肽, 較佳地,在Fc區域(i)與Fc區域(ii)締合而成。
- 如請求項14之醫藥組成物,其中第1多肽包含: 序列識別號32所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號34所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號35所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號36所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號37所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號38所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號39所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號40所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號41所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號42所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號43所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號33所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號52所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號53所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號54所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號55所表示的胺基酸序列之第21號~第516號的胺基酸序列、或序列識別號56所表示的胺基酸序列之第21號~第516號的胺基酸序列。
- 如請求項14或15之醫藥組成物,其中第1多肽包含: 序列識別號32、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、33、52、53或54所表示的胺基酸序列之第529號~第745號的胺基酸序列、或序列識別號55或56所表示的胺基酸序列之第534號~第750號的胺基酸序列。
- 如請求項14至16中任一項之醫藥組成物,其中第1多肽由下列所構成: 序列識別號32所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號34所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號35所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號36所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號37所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號38所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號39所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號40所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號41所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號42所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號43所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號33所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號52所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號53所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號54所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號55所表示的胺基酸序列之第20號~第750號的胺基酸序列、或序列識別號56所表示的胺基酸序列之第20號~第750號的胺基酸序列。
- 如請求項14至17中任一項之醫藥組成物,其中第2多肽係包含序列識別號31所表示的胺基酸序列之第20號~第246號的胺基酸序列而成。
- 如請求項1至13中任一項之醫藥組成物,其包含第1多肽、第2多肽及、第3多肽,其中 第1多肽係從N末端向C末端,依序包含為scFv之會與HLA/NY-ESO結合的抗體或其抗原結合片段、為scFv之會與CD3特異性結合的抗體或其抗原結合片段及Fc區域(i)而成, 第2多肽係由包含Fc區域(ii)的免疫球蛋白重鏈所構成, 第3多肽係由免疫球蛋白輕鏈所構成, 較佳地,第2多肽與第3多肽締合, 第1多肽與第2肽在各自之Fc區域締合。
- 如請求項19之醫藥組成物,其中第2多肽包含序列識別號44所表示的胺基酸序列之胺基酸編號20~242的胺基酸序列。
- 如請求項19或20之醫藥組成物,其中第3多肽包含序列識別號45所表示的胺基酸序列。
- 如請求項19至21中任一項之醫藥組成物,其中第1多肽包含: 序列識別號32所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號34所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號35所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號36所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號37所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號38所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號39所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號40所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號41所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號42所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號43所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號33所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號52所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號53所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號54所表示的胺基酸序列之第21號~第511號的胺基酸序列、序列識別號55所表示的胺基酸序列之第21號~第516號的胺基酸序列、或序列識別號56所表示的胺基酸序列之第21號~第516號的胺基酸序列。
- 如請求項19至22中任一項之醫藥組成物,其中第1多肽係由下列所構成: 序列識別號32所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號34所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號35所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號36所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號37所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號38所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號39所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號40所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號41所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號42所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號43所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列及序列識別號33所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號52所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號53所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號54所表示的胺基酸序列之第20號~第745號的胺基酸序列、序列識別號55所表示的胺基酸序列之第20號~第750號的胺基酸序列、或序列識別號56所表示的胺基酸序列之第20號~第750號的胺基酸序列。
- 如請求項9至11中任一項之醫藥組成物,其包含: 從N末端向C末端,依序包含為svFv之會與HLA/NY-ESO特異性結合的抗體或其抗原結合片段、會與CD3結合的抗體之重鏈可變區及恆定區CH1以及免疫球蛋白Fc區域(i)而成的第1多肽、 包含免疫球蛋白之鉸鏈區及Fc區域(ii)而成的第2多肽,以及 包含會與由可變區及恆定區構成的CD3結合的抗體輕鏈的第3多肽, 較佳地,第1多肽與第2多肽在Fc區域(i)與Fc區域(ii)締合,第1多肽在抗體重鏈之可變區及恆定區CH1與第3多肽締合。
- 如請求項9至11及24中任一項之醫藥組成物,其中第1多肽包含:序列識別號57所表示的胺基酸序列之第20號~第724號的胺基酸序列、序列識別號60所表示的胺基酸序列之第20號~第719號的胺基酸序列、或序列識別號61所表示的胺基酸序列第20號~第719號的胺基酸序列。
- 如請求項9至11、24及25中任一項之醫藥組成物,其中第2多肽包含序列識別號31所表示的胺基酸序列之第20號~第246號的胺基酸序列而成。
- 如請求項9至11及24至26中任一項之醫藥組成物,其中第3多肽包含序列識別號58所表示的胺基酸序列之第21號~第127號的胺基酸序列而成。
- 如請求項9至11及24至27中任一項之醫藥組成物,其中第3多肽包含序列識別號58所表示的胺基酸序列之第21號~第233號的胺基酸序列而成。
- 如請求項1至28中任一項之醫藥組成物,其中該醫藥組成物中所包含的1個或2個以上之多肽之具有的胺基酸序列中,有1個或2個之胺基酸從該序列之羧基末端缺失。
- 如請求項1至29中任一項之醫藥組成物,其中癌症為選自由腎癌、黑色素瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、結膜癌、口腔癌、喉頭癌、咽頭癌、甲狀腺癌、肺癌(非小細胞肺癌(腺癌、鱗狀上皮癌、大細胞癌)、小細胞肺癌)、乳癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、小腸癌、大腸癌、直腸癌、闌尾癌、肛門癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、胰臟癌、腎上腺癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌、陰道癌、脂肪肉瘤、血管肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、伊文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、骨肉瘤、未分化多型肉瘤、黏液型纖維肉瘤、惡性周邊神經鞘瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor)、腹膜後肉瘤(retroperitoneal sarcoma)、滑膜肉瘤、子宮肉瘤、胃腸道間質瘤、平滑肌肉瘤、類上皮肉瘤、B細胞淋巴瘤、T・NK細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、骨髓性白血病、淋巴性白血病、骨髓增殖性疾病、骨髓化生不良症候群(myelodysplastic syndrome)、多發性骨髓瘤、睾丸癌及卵巢癌所組成的群組之1個或2個以上。
- 如請求項1至30中任一項之醫藥組成物,其在阻礙免疫檢查點分子的化合物或化學療法劑之後被投予。
- 如請求項1至30中任一項之醫藥組成物,其在比阻礙免疫檢查點分子的化合物或化學療法劑更早前被投予。
- 如請求項1至30中任一項之醫藥組成物,其與阻礙免疫檢查點分子的化合物或化學療法劑同時地被投予。
- 如請求項1至30及33中任一項之醫藥組成物,其包含阻礙免疫檢查點分子的化合物或化學療法劑。
- 如請求項1至34中任一項之醫藥組成物,其進一步與1個或2個以上之醫藥及/或治療組合而使用。
- 如請求項1至35中任一項之醫藥組成物,其中[ii]記載之化合物為阻礙免疫檢查點分子的化合物。
- 如請求項1至36中任一項之醫藥組成物,其中免疫檢查點分子為選自由PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4及TIGIT所組成的群組。
- 如請求項1至37中任一項之醫藥組成物,其中免疫檢查點分子為PD-1。
- 如請求項38之醫藥組成物,其中阻礙免疫檢查點分子的化合物為納武單抗(Nivolumab)或派姆單抗(Pembrolizumab)、或包含其抗原結合片段的化合物。
- 如請求項1至37中任一項之醫藥組成物,其中免疫檢查點分子為PD-L1。
- 如請求項40之醫藥組成物,其中阻礙免疫檢查點分子的化合物為阿特珠單抗(Atezolizumab)、度伐魯單抗(Durvalumab)或阿維魯單抗(Avelumab)納武單抗、或包含其抗原結合片段的化合物。
- 如請求項1至37中任一項之醫藥組成物,其中免疫檢查點分子為CTLA-4。
- 如請求項42之醫藥組成物,其中阻礙免疫檢查點分子的化合物為伊匹單抗(Ipilimumab)、托美利姆單抗(Tremelimumab)、斯巴達珠單抗(Spartalizumab)或西米普利單抗(Cemiplimab)、或包含其抗原結合片段的化合物。
- 如請求項1至37中任一項之醫藥組成物,其中免疫檢查點分子為TIGIT。
- 如請求項44之醫藥組成物,其中阻礙免疫檢查點分子的化合物為替瑞利尤單抗(Tiragolumab)或維博利單抗(Vibostolimab)、或包含其抗原結合片段的化合物。
- 如請求項1至36中任一項之醫藥組成物,其中阻礙免疫檢查點分子的化合物為派姆單抗、納武單抗、斯巴達珠單抗、西米普利單抗、阿維魯單抗、阿特珠單抗、度伐魯單抗、伊匹單抗、或托美利姆單抗。
- 如請求項1至39中任一項之醫藥組成物,其中阻礙免疫檢查點分子的化合物為派姆單抗或派姆單抗之抗原結合片段、或包含其抗原結合片段的化合物。
- 如請求項1至35中任一項之醫藥組成物,其中[ii]記載之化合物為化學療法劑。
- 如請求項1至35及48中任一項之醫藥組成物,其中化學療法劑為微小管形成抑制劑。
- 如請求項1至35、48及49中任一項之醫藥組成物,其中化學療法劑為紫杉烷(taxane)系之微小管形成抑制劑。
- 如請求項1至35及48至50中任一項之醫藥組成物,其中化學療法劑係選自由太平洋紫杉醇(paclitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、艾日布林(eribulin)、長春瑞濱(vinorelbine)、白蛋白懸浮型太平洋紫杉醇奧沙利鉑(paclitaxel oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、阿扎胞苷(azacytidine)、地西他濱(decitabine)、阿黴素(doxorubicin)、博萊黴素(bleomycin)、微脂體阿黴素(liposomal doxorubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、及達卡巴仁(dacarbazine)所組成的群組。
- 如請求項1至35及48至51中任一項之醫藥組成物,其中化學療法劑為太平洋紫杉醇或白蛋白懸浮型太平洋紫杉醇。
- 如請求項1至52中任一項之醫藥組成物,其進一步與多重激酶抑制劑(multikinase inhibitor)組合而使用。
- 如請求項53之醫藥組成物,其中多重激酶抑制劑為選自由索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、及樂伐替尼(Lenvatinib)所組成的群組之1個或2個以上。
- 如請求項53或54之醫藥組成物,其中多重激酶抑制劑為樂伐替尼。
- 如請求項53至55中任一項之醫藥組成物,其中[ii]記載之化合物為阻礙免疫檢查點分子的化合物,較佳為派姆單抗或派姆單抗之抗原結合片段、或包含其抗原結合片段的化合物。
- 如請求項53至56中任一項之醫藥組成物,其中阻礙免疫檢查點分子的化合物為派姆單抗或派姆單抗之抗原結合片段、或包含其抗原結合片段的化合物,多重激酶抑制劑為樂伐替尼。
- 如請求項1至35及48至52中任一項之醫藥組成物,其中化學療法劑為選自由太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇、長春新鹼、長春花鹼、長春地辛、艾日布林、長春瑞濱及白蛋白懸浮型太平洋紫杉醇所組成的群組之紫杉烷系的微小管形成抑制劑。
- 一種癌症之治療及/或預防用之如請求項1至47中任一項記載之[i]多特異性抗體及[ii]阻礙免疫檢查點分子的化合物或化學療法劑。
- 一種癌症之治療及/或預防用之如請求項53至57中任一項記載之[i]多特異性抗體及[ii]阻礙免疫檢查點分子的化合物或化學療法劑、以及多重激酶抑制劑。
- 一種癌症之治療及/或預防用之如請求項1至47中任一項記載[i]多特異性抗體及[ii]阻礙免疫檢查點分子的化合物或化學療法劑。
- 一種調製用於癌症之治療及/或預防之醫藥組成物用之如請求項53至57中任一項記載之[i]多特異性抗體及[ii]阻礙免疫檢查點分子的化合物或化學療法劑、以及多重激酶抑制劑之用途。
- 一種治療及/或預防癌症之方法,其包含投予如請求項1至47中任一項記載之[i]多特異性抗體及[ii]阻礙免疫檢查點分子的化合物或化學療法劑。
- 一種治療及/或預防癌症之方法,其包含投予如請求項53至57中任一項記載之[i]多特異性抗體及[ii]阻礙免疫檢查點分子的化合物或化學療法劑、以及多重激酶抑制劑。
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