CN1555355A - 被取代的4-氨基环己醇衍生物 - Google Patents

被取代的4-氨基环己醇衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及被取代的4－氨基环己醇衍生物、用于产生该衍生物的方法、含有所述化合物的药物以及被取代的4－氨基环己醇衍生物在生产治疗各种适应征，尤其是疼痛的药物中的用途。

Description

被取代的4-氨基环己醇衍生物
本发明涉及取代的4-氨基环己醇衍生物、它们的制备方法、含这些化合物的药物和取代的4-氨基环己醇衍生物用于制备治疗各种适应征，尤其是疼痛的药物的用途。
十七肽的孤啡肽(nociceptin)为ORL1(阿片样物质受体类)受体的内源性配体(Meunier等，Nature 377，1995，第532-535页)，属于阿片样物质受体家族并且可以在大脑和脊髓的许多区域发现(Mollereau等，FEBS Letters，341，1994，第33-38页，Darland等，Trends inNeurosciences，21，1998，第215-221页)。所述肽的特征为对ORL1受体的高亲和性(具有约56pM的Kd值(Ardati等，Mol.Pharmacol.51，第816-824页))和高选择性。ORL1受体与μ、κ和δ阿片样物质受体同源并且孤啡肽的氨基酸序列与已知的阿片样肽的氨基酸序列具有高度的类似性。通过与Gi/o蛋白偶合，孤啡肽诱导的受体激活，导致腺苷环化酶的抑制(Meunier等，Nature 377，1995，第532-535页)。在细胞水平上，对于钾通道的激活(Matthes等，Mol.Pharmacol.50，1996，第447-450页；Vaughan等，Br.J.Pharmacol.117，1996，第1609-1611页)和L-、N-和P/Q-型钙通道的抑制(Conner等，Br.J.Pharmacol.118，1996，第205-207页；Knoflach等，J.Neuroscience 16，1996，第6657-6664页)，μ、κ和δ阿片样物质受体与ORL1受体之间也存在功能类似性。
脑血管内给予后，孤啡肽在各种动物模型中显示出前伤害性(pronociceptive)和痛觉过敏活性(Reinscheid等，Science 270，1995，第792-794页；Hara等，Br.J.Pharmacol.121，1997，第401-408页)。这些结果可以被解释为应激诱导的痛觉缺失的抑制(Mogil等，Neurosci.Letters 214，1996，第131-134页；和Neuroscience 75，1996，第333-337页)。在这一点上，也可以证实孤啡肽的抗焦虑活性(Jenck等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，1997，14854-14858)。
另一方面，在各种动物模型中，尤其是在鞘内给药后，也可以显示孤啡肽的抗伤害作用。孤啡肽抑制红藻氨酸-或者谷氨酸刺激的背根神经节神经元(Shu等，Neuropeptides，32，1998，第567-571页)或者谷氨酸刺激的脊髓神经元(Faber等，Br.J.Pharmacol.，119，1996，第189-190页)的活性；在小鼠甩尾试验(King等，Neurosci.Lett.，223，1997，第113-116页)、大鼠屈肌反射模型(Xu等，NeuroReport，7，1996，2092-2094)和大鼠福尔马林试验(Yamamoto等，Neuroscience，81，1997，第249-254页)中，它具有抗伤害作用。在神经疼痛的模型中也可证实孤啡肽的抗伤害作用(Yamamoto和Nozaki-Taguchi，Anesthesiology，87，1997)，这种作用具有与脊神经的轴索术后(axotomy)孤啡肽的活性增加相同的重要性。这与常规阿片类药物相反，后者的活性在这些条件下减少(Abdulla和Smith，J.Neurosci.，18，1998，第9685-9694页)。
另外，ORL1受体也参与调节其它的生理和病理生理过程。这些特别包括学习和记忆形成(Sandin等，Eur.J.Neurosci.，9，1997，第194-197页；Manabe等，Nature，394，1997，第577-581页)、听力(Nishi等，EMBO J.，16，1997，第1858-1864页)、食物摄取(Pomonis等，NeuroReport，8，1996，第369-371页)、血压调节(Gumusel等，Life Sci.，60，1997，第141-145页；Campion和Kadowitz，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，1997，第309-312页)、癫痫(Gutiérrez等，Abstract 536.18，Society for Neuroscience，第24卷，第28届年会(28th Ann.Meeting)，Los Angeles，11月7-12日，1998)和利尿(Kapista等，Life Sciences，60，1997，PL 15-21)。Calo等的综述文章(Br.J.Pharmacol.，129，2000，1261-1283)中，给出了适应征或者其中ORL1受体起作用或者极可能起作用的生物过程的概述。其中特别提及：镇痛、饮食的刺激和调节、对μ-激动剂例如吗啡的影响、脱瘾性脑综合征症状的治疗、吗啡成瘾可能性的减少、焦虑症、运动性的调节、记忆障碍、癫痫、神经递质尤其是谷氨酸、5-羟色胺和多巴胺分泌的调节及神经退化性疾病、心血管系统的影响、勃起的引发、利尿、尿钠排泄抑制、电解质平衡、动脉血压、水潴留疾病、肠动力(腹泻)、对呼吸道的松弛作用、排尿反射(尿失禁)。也讨论了激动剂和拮抗剂作为食欲抑制药、镇痛药(也与阿片类药物共同给予)或者促智药以及作为镇咳药的用途。
因此，结合于ORL1受体并且激活或者抑制它的化合物的可能的用途多种多样。
本发明的目的是提供作用于孤啡肽/ORL1受体系统的活性化合物，该化合物适合用作特别是治疗据先有技术所述与这个系统有关的各种疾病的药物或者适合用于在此提及的适应症。
因此本发明提供通式I的取代的4-氨基环己醇衍生物
Figure A0281791500161
其中
R1和R2相互独立选自H；C1-8烷基或者C3-8环烷基，在每种情况下为饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代的或未取代的；芳基或者杂芳基，在每种情况下为单-或多取代或未取代的，或者通过C1-3亚烷基结合的芳基、C3-8环烷基或杂芳基并且在每种情况下为单-或多取代或未取代的；其中R1和R2可不都为氢，
或者基团R1和R2一起形成环且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR5CH2CH2或者(CH2)3-6，
其中R5选自H；C1-8烷基或者C3-8环烷基，在每种情况下为饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代的或未取代的；芳基或者杂芳基，在每种情况下为单-或多取代或未取代的；或者通过C1-3亚烷基结合的芳基、C3-8环烷基或杂芳基并且在每种情况下为单-或多取代或未取代的；
R3选自C1-8烷基或者C3-8环烷基，在每种情况下为饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的；或者通过饱和或不饱和的、分支或未分支的、取代或者未取代的C1-4烷基结合的芳基、C3-8环烷基或杂芳基并且在每种情况下为未取代的或者单-或多取代的；
R4选自C3-8环烷基、芳基或者杂芳基，在每种情况下为未取代的或者单-或多取代的；-CHR6R7、-CHR6-CH2R7、-CHR6-CH2-CH2R7、-CHR6-CH2-CH2-CH2R7、-C(Y)R7、-C(Y)-CH2R7、-C(Y)-CH2-CH2R7或者-C(Y)-CH2-CH2-CH2R7，或者-R8-L-R9
其中Y＝O，S或者H2，
其中R6选自H、饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的C1-7烷基，饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的或者C(O)O-C1-6烷基；
并且其中R7选自H；C3-8环烷基、芳基或者杂芳基，在每种情况下为未取代的或者单-或多取代的；
其中R8选自芳基或者杂芳基，在每种情况下为未取代的或者单-或多取代的；
其中L选自-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-、-S-或者-S(O)2-
其中R9选自芳基或者杂芳基，在每种情况下为未取代或者单-或多取代的；
任选以它们的外消旋体、它们的纯立体异构体、特别是对映体或者非对映体的形式存在，或者以立体异构体特别是以任何所需的混合比例的对映体或非对映体的混合物的形式存在，
以所示的形式或者以它们的酸或者它们的碱的形式或者以它们的盐特别是生理学上可接受的盐的形式，或者以它们的溶剂合物特别是水合物的形式存在。
本发明的所有这些化合物或者化合物组显示显著结合于ORL1受体。
显示与在此推荐的化合物存在某种细微的(remote)结构关系的化合物已知来自以下出版物：
●DE-OS-28 39 891或者相对应的美国专利US 4,366,172(Lednicer等)。在此提及的化合物被描述为具有镇痛活性，但未涉及到ORL1受体。
●相对应的文章：
-D.Lednicer和P.F.von Voightlander，J.Med.Chem.1979，22，1157，
-D.Lednicer，P.F.von Voightlander和D.E.Emmert，J.Med.Chem.1980，23，424，和
-D.Lednicer，P.F.von Voightlander和D.E.Emmert，J.Med.Chem.1981，24，404，
-D.Lednicer，P.F.von Voightlander和D.E.Emmert，J.Med.Chem.1981，24，340，
-P.F.Von Voightlander，D.Lednicer，R.A.Lewis和D.D.Gay，“内源性和外源性阿片激动剂和拮抗剂(Endogenous and Exogenous OpiateAgonists and Antagonists)”，Proc.Int.Narc.Res.Club Conf.(1980)，Meeting Date 1979，Way E.Long(Ed)，Publisher：Pergamon，Elmsford，N.Y.Intemational，Pergamon，1980，17-21，
●Kamenka等，Eur J.Med.Chem.Chim.Ther.；FR；19；3；1984；255-260和
●Rao M.N.A.和Rao S.C.Indian Drugs，1985，22(5)，252-257。
在本发明的上下文中，应理解烷基或者环烷基意指饱和和不饱和的(但不是芳族的)、分支的、未分支和环状烃，它们可以是未取代或者单-或多取代的。在此，C1-2烷基代表C1或者C2烷基，C1-3烷基代表C1、C2或者C3烷基，C1-4烷基代表C1、C2、C3或者C4烷基，C1-5烷基代表C1、C2、C3、C4或者C5烷基，C1-6烷基代表C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基，C1-7烷基代表C1、C2、C3、C4、C5、C6或者C7烷基，C1-8烷基代表C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或者C8烷基，C1-10烷基代表C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或者C10烷基和C1-18烷基代表C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C1 5、C16、C17或者C18烷基。另外，C3-4环烷基代表C3或者C4环烷基，C3-5环烷基代表C3、C4或者C5环烷基，C3-6环烷基代表C3、C4、C5或者C6环烷基，C3-7环烷基代表C3、C4、C5、C6或者C7环烷基，C3-8环烷基代表C3、C4、C5、C6、C7或者C8环烷基，C4-5环烷基代表C4或者C5环烷基，C4-6环烷基代表C4、C5或者C6环烷基，C4-7环烷基代表C4、C5、C6或者C7环烷基，C5-6环烷基代表C5或者C6环烷基和C5-7环烷基代表C5、C6或者C7环烷基。关于环烷基，该术语也包括饱和的环烷基，其中1或者2个碳原子被杂原子S、N或者O替代。然而，术语环烷基也包括特别是单-或者多-，优选为环上不合杂原子的单不饱和的环烷基，只要环烷基不代表芳族体系。烷基和环烷基优选为甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基，但也可以是金刚烷基、CHF2、CF3或者CH2OH以及吡唑啉酮(pyrazolinone)、氧代吡唑啉酮、[1，4]二噁烷或者二氧戊环。
与烷基和环烷基相联系一只要不另外特别定义---在本发明的上下文中术语取代的在此理解为意指至少一个(也任选几个)氢基被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，其中在多取代的情况中“多取代的”或“取代的”应理解为意指在不同的和相同的原子上被相同的或不同的取代基取代几次，例如在相同的C原子上取代三次，如在CF3的情况中，或在不同的位置上取代，如在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况中。在此特别优选的取代基为F、Cl和OH。关于环烷基，氢基也可被OC1-3烷基或C1-3烷基替代(在每种情况下为单-或多取代的或未取代的)，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、CF3、甲氧基或乙氧基。
术语(CH2)3-6应理解为意指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)1-4应理解为意指-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)4-5应理解为意指-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，等等。
芳基应理解为意指具有至少一个芳族环，但是在其中即使仅仅一个环上也没有杂原子的环系统。实例为苯基、萘基、荧蒽基、芴基、1，2，3，4-四氢化萘基或1，2-二氢化茚基，特别是9H-芴基或蒽基，其可为未取代或单-或多取代的。
杂芳基应理解为意指具有至少一个不饱和环并含有一个或更多个选自氮、氧和/或硫的杂原子的杂环系统，并且也可为单-或多取代的。从这组杂芳基中可提及的实例为呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、苯并[1，2，5]噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑、吲哚和喹唑啉。
与芳基和杂芳基相联系，在此取代的应理解为意指芳基或杂芳基被R82、OR82、卤素，优选为F和/或Cl，CF3、CN、NO2、NR83R84、C1-6烷基(饱和的)、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、C3-8环烷基或C2-6亚烷基取代。
在此基团R82代表H、C1-10烷基，优选为C1-6烷基，芳基或杂芳基或者代表通过饱和或不饱和的C1-3烷基，或者通过C1-3亚烷基连接的芳基或杂芳基，其中这些芳基和杂芳基本身可以不被芳基或杂芳基取代。
基团R83和R84(其为相同或不同的)表示H、C1-10烷基，优选为C1-6烷基，芳基、杂芳基或通过饱和或不饱和的C1-3烷基或者通过C1-3亚烷基连接的芳基或杂芳基，其中这些芳基和杂芳基本身可以不被芳基或杂芳基取代。
或者基团R83和R84一起表示  CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR85CH2CH2或(CH2)3-6，和
基团R85表示H、C1-10烷基，优选为C1-6烷基，芳基或者杂芳基或者通过饱和的或者不饱和的C1-3烷基，或者通过C1-3亚烷基连接的芳基或杂芳基，其中这些芳基和杂芳基本身可以不被芳基或者杂芳基取代。
术语盐应理解为意指任何形式的本发明的活性化合物，其中它呈现离子形式或者是带电的并且与相反离子(阳离子或阴离子)偶合或者是在溶液中。这也应理解为意指活性化合物与其它的分子和离子的复合物，特别是借助离子相互作用复合的复合物。特别地这应理解为意指(并且这也是本发明的优选实施方案)生理学上可接受的盐，特别是与阳离子或者碱所成的生理学上可接受的盐和与阴离子或者酸所成的生理学上可接受的盐或者也指与生理学上可接受的酸或者生理学上可接受的阳离子形成的盐。
生理学上可接受的应理解为意指所述物质(特别是例如盐)在用于人或哺乳动物时是可接受的，也就是说，例如不具有非生理学的(例如毒性的)作用。
在本发明的上下文中，术语与阴离子或者酸所成的生理学上可接受的盐应理解为意指至少一种本发明的化合物的盐-通常是质子化的，例如在氮上-作为阳离子与至少一种阴离子所成的盐，其为生理学上可接受的-特别是当应用于人和/或哺乳动物时。特别是在本发明的上下文中，这可理解为意指与生理学上可接受的酸形成的盐，即具体的活性化合物与生理学上可接受的无机酸或者有机酸所成的盐-特别是当应用于人和/或哺乳动物时。具体的酸的生理学上可接受的盐的实例为以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、枸橼酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氢1b6-苯并[d]异噻唑-3-酮(糖酸)、单甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-脂酮酸、乙酰基甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和/或天冬氨酸。盐酸盐是特别优选的。
在本发明的上下文中，术语与生理学上可接受的酸形成的盐应理解为意指具体的活性化合物与生理学上可接受的无机酸或者有机酸所成的盐-特别是当应用于人和/或哺乳动物时。盐酸是特别优选的。生理学上可接受的酸的实例为：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、枸橼酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氢1λ6-苯并[d]异噻唑-3-酮(糖酸)、单甲基癸二酸、5-氧代-脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-脂酮酸、乙酰基甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和/或天冬氨酸。
在本发明的上下文中，术语与阳离子或碱所成的生理学上可接受的盐应理解为意指至少一种本发明的化合物-通常是(去质子化的)酸-作为阴离子与至少一种，优选无机酸阳离子(其为生理学上可接受的)所成的盐-特别是当应用于人和/或哺乳动物时。特别优选的盐为碱金属和碱土金属以及与NH4 +所成的盐，而且特别为(单-)或(二-)钠盐、(单-)或(二-)钾盐、镁盐或钙盐。
在本发明的上下文中，术语与生理学上可接受的阳离子形成的盐应理解为意指作为阴离子的至少一种具体的化合物与至少一种无机阳离子所成的盐，其为生理学上可接受的-特别是当应用于人和/或哺乳动物时。特别优选的盐为碱金属和碱土金属以及与NH4 +所成的盐，而且特别为(单-)或(二-)钠盐、(单-)或(二-)钾盐、镁盐或钙盐。
关于以上描述的本发明的取代的4-氨基环己醇衍生物，它是优选的，如果
R1和R2相互独立选自H；C1-8烷基，饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的；其中R1和R2可不都为氢，
或者基团R1和R2一起形成环并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR5CH2CH2或(CH2)3-6，
其中R5选自H；C1-8烷基，饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的，
优选地
R1和R2相互独立选自H；C1-4烷基，饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的；其中R1和R2可不都为氢，
或者基团R1和R2一起形成环并且表示(CH2)4-5，
特别是
R1和R2相互独立选自甲基或者乙基或者基团R1和R2一起形成环并且表示(CH2)5。
关于以上描述的本发明的取代的4-氨基环己醇衍生物，它是优选的，如果
R3选自C3-8环烷基，未取代的或者单-或多取代的；或者通过饱和或不饱和的、未分支的、取代或者未取代的C1-4烷基结合的芳基、C3-8环烷基或杂芳基并且在每种情况下为未取代的或者单-或多取代的；
优选地
R3选自C5-6环烷基、未取代的或者单-或多取代的；或者通过饱和的、未分支的C1-2烷基结合的C5-6环烷基、苯基、萘基、蒽基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧戊环基、吲哚基、2，3-二氢化茚基、苯并二噁烷基、吡咯基、嘧啶基或吡嗪基并且在每种情况下为未取代的或者单-或多取代的；
特别是
R3选自通过饱和的、未分支的C1-2烷基结合的苯基、吡啶基、呋喃基或者噻吩基并且在每种情况下为未取代的或者单-或多取代的；
关于以上描述的本发明的取代的4-氨基环己醇衍生物，它是优选的，
如果
R4选自C3-8环烷基、芳基或者杂芳基，在每种情况下为未取代或者单-或多取代的；或者-R8-L-R9
优选地
R4选自环丁基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊环基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基、芴基、荧蒽基、苯并噻唑基、苯并三唑基或苯并[1，2，5]噻唑基或1，2-二氢苊基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡唑啉酮基、氧代吡唑啉酮基、二氧戊环基、金刚烷基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基或喹唑啉基，在每种情况下为未取代或者单-或多取代的；或者-R8-L-R9
特别是
R4选自环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒽基、吲哚基、萘基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊环基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基，在每种情况下为未取代或者单-或多取代的；或者-R8-L-R9
关于以上涉及的优选实施方案，关于R4它是更加优选的，如果
R8选自吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊环基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基、芴基、荧蒽基、苯并噻唑基、苯并三唑基或苯并[1，2，5]噻唑基或1，2-二氢苊基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡唑啉酮基、氧代吡唑啉酮基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基或喹唑啉基，在每种情况下为未取代或者单-或多取代的；
L选自-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-、-S-或者-S(O)2-，
和/或R9选自吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊环基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基、芴基、荧蒽基、苯并噻唑基、苯并三唑基或苯并[1，2，5]噻唑基或1，2-二氢苊基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡唑啉酮基、氧代吡唑啉酮基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基或喹唑啉基，在每种情况下为未取代或者单-或多取代的；
优选地
R8选自吲哚基、苯并噻吩基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基，在每种情况下为未取代或者单-或多取代的；
L选自-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-或者-S(O)2-，
和/或R9选自吲哚基、苯并噻吩基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基，在每种情况下为未取代或者单-或多取代的；
特别地
R8选自未取代的吲哚基，
L选自-S(O)2-
和R9选自未取代的苯基，
在另一个实施方案中，关于描述的本发明的取代的4-氨基环己醇衍生物，它是优选的，如果
R4选自-CHR6R7、-CHR6-CH2R7、-CHR6-CH2-CH2R7、-CHR6-CH2-CH2-CH2R7、-C(Y)R7、-C(Y)-CH2R7、-C(Y)-CH2-CH2R7或者-C(Y)-CH2-CH2-CH2R7
其中Y＝O，S或者H2，
优选地
R4选自-CHR6R7、-CHR6-CH2R7、-CHR6-CH2-CH2R7、-C(Y)R7、-C(Y)-CH2R7或者-C(Y)-CH2-CH2R7
其中Y＝O或者S，
特别地
R4选自-CHR6R7、-CHR6-CH2R7、-C(Y)R7或者-C(Y)-CH2R7
其中Y＝O。
关于以上涉及的优选实施方案，关于R4它是更加优选的，如果
R6选自H、C1-4烷基，饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的；或者C(O)O-C1-4烷基，饱和或不饱和的，分支或未分支的、单-或多取代或未取代的；
优选为H、C1-4烷基，饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的；
特别是
H、CH3和C2H5。
关于以上涉及的优选实施方案，关于R4它也是更加优选的，如果
R7选自C3-8环烷基、芳基或者杂芳基，在每种情况下为未取代的或者单-或多取代的；
优选地
R7选自环丁基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊环基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基、芴基、荧蒽基、苯并噻唑基、苯并三唑基或苯并[1，2，5]噻唑基或1，2-二氢苊基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡唑啉酮基、氧代吡唑啉酮基、二氧戊环基、金刚烷基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基或喹唑啉基，在每种情况下为未取代或者单-或多取代的；
特别地
R7选自环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊环基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基，在每种情况下为未取代或者单-或多取代的；
关于描述的本发明的取代的4-氨基环己醇衍生物，它是优选的，如果它们选自以下的组
1· 4-苄基-4-二甲基氨基-1-苯乙基环己醇和相应的盐酸盐，
2· 4-二甲基氨基-1，4-二苯乙基环己醇和相应的盐酸盐，
3· 4-苄基-4-二甲基氨基-1-[2-(2-氟苯基)乙基]环己醇和相应的盐酸盐，
4· 4-苄基-4-二甲基氨基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]环己醇和相应的盐酸盐，
5· 4-二甲基氨基-4-(2-氟苄基)-1-苯乙基环己醇和相应的盐酸盐，
6· 4-二甲基氨基-4-(3-氟苄基)-1-苯乙基环己醇和相应的盐酸盐，
7· 4-二甲基氨基-4-(4-氟苄基)-1-苯乙基环己醇和相应的盐酸盐
8· 4-苄基-4-二甲基氨基-1-[2-(3-氟苯基)乙基]环己醇和相应的盐酸盐，
9· 4-苄基-4-二甲基氨基-1-(2-氟苄基)环己醇和相应的盐酸盐，
10· 4-(烯丙基甲基氨基)-4-苄基-1-苯乙基环己醇和相应的盐酸盐，
11· 4-苄基-4-二甲基氨基-1-(3-氟苄基)环己醇和相应的盐酸盐，
12· 4-苄基-4-二甲基氨基-1-(4-氟苄基)环己醇和相应的盐酸盐，
13· 1-苄基-4-二甲基氨基-4-(3-氟苄基)环己醇和相应的盐酸盐或
14· 4-苄基-1-苯乙基-4-吡咯烷-1-基环己醇和相应的盐酸盐，
15· 4-苄基-4-二甲基氨基-1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)环己醇，
16· 1-苯并[b]噻吩-2-基-4-苄基-4-二甲基氨基环己醇
17· 1-苯并[b]噻吩-3-基-4-苄基-4-二甲基氨基环己醇
18· 1-苯并呋喃-2-基-4-苄基-4-二甲基氨基-环己醇。
任选以它们的外消旋体、它们的纯的立体异构体，特别是对映体或非对映体的形式存在，或者以立体异构体，特别是以任何所需混合比率的对映体或非对映体的混合物的形式存在；以所示的形式或者以它们的酸或它们的碱的形式或者以它们的盐，特别是生理学上可接受的盐的形式存在，或者以它们的溶剂合物，特别是水合物的形式存在。
本发明的物质是毒理学上可以接受的，所以它们适合作为药物中的药用活性化合物。
因此，本发明也提供含至少一种本发明的取代的4-氨基环己醇衍生物以及任选合适的添加剂和/或辅助性物质和/或任选另外的活性化合物的药物，所述衍生物任选以它的外消旋体、纯的立体异构体，特别是对映体或非对映体的形式存在，或者是以立体异构体，特别是以任何所需的混合比率的对映体或非对映体的混合物的形式存在；以所示的形式或者以酸或碱的形式或者以盐，特别是生理学上可接受的盐的形式存在，或者以溶剂合物，特别是水合物的形式存在。
除了至少一种本发明的取代的4-氨基环己醇衍生物以外，本发明的药物任选含有合适的添加剂和/或辅助性物质，因此也含有载体物料、填充剂、溶剂、稀释剂、染料和/或粘合剂，并且可作为以注射溶液、滴剂或者糖汁(juices)的形式存在的液体药物剂型给药，作为以颗粒剂、片剂、丸剂、贴剂、胶囊、硬膏剂或气溶胶形式存在的半固体药物剂型给药。所使用的辅助性物质等和它们的量的选择依药物是否经以下途径给药而定：口服、经口、非肠道、静脉、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、口腔、直肠或者局部，例如皮肤、粘膜或者眼内。以片剂、包衣片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、糖汁和糖浆剂形式存在的制剂适于口服给药，溶液剂、混悬剂、易于重新构成的干燥制剂和喷雾剂适于非肠道、局部和吸入给药。以长效制剂(depot)、可溶解的形式或者任选加入促进皮肤渗透的试剂的贴剂形式存在的本发明的取代的4-氨基环己醇衍生物为适于经皮给药的制剂。用于口服或经皮给药的制剂形式可以以延迟的方式释放本发明的取代的4-氨基环己醇衍生物。原则上，可向本发明的药物中加入本领域技术人员已知的其它另外的活性化合物。
给予患者的活性化合物的量随患者的体重、给药方式、适应症和疾病的严重性而变化。常规给予0.005-1000mg/kg，优选0.05-5mg/kg的至少一种本发明的取代的4-氨基环己醇衍生物。
对所有以上的本发明的药物形式，如果除至少一种取代的4-氨基环己醇衍生物以外，药物还含有类阿片，优选为强效类阿片，特别是吗啡，或者麻醉药，优选为环己烯巴比妥或者氟烷，则是特别优选的。
在药物的优选形式中，其中含有的本发明的取代的4-氨基环己醇衍生物作为纯的非对映体和/或对映体、作为外消旋体或者作为非对映体和/或对映体的非等摩尔或者等摩尔的混合物存在。
如从序言中的先前技术所见的，ORL1受体已被鉴别，特别是在疼痛发生时。因此，本发明的取代的4-氨基环己醇衍生物可以用于制备治疗疼痛，特别是急性、内脏、神经病或者慢性疼痛的药物。
因此，本发明也提供本发明的取代的4-氨基环己醇衍生物(任选以其外消旋体、其纯立体异构体，特别是对映体或者非对映体的形式存在，或者以立体异构体特别是以任何所需的混合比率的对映体或非对映体混合物的形式存在；以所示的形式或者以其酸或其碱的形式或者以其盐，特别是生理学上可接受的盐的形式存在，或者以其溶剂合物特别是水合物的形式存在)在制备治疗疼痛，特别是急性、内脏、神经病或者慢性疼痛的药物中的用途。
如在序言中已陈述的，除了在疼痛发生时的作用以外，ORL1受体也在大量的其它生理过程，特别是医学相关的重要性方面起作用。
因此，本发明也提供本发明的取代的4-氨基环己醇衍生物(任选以其外消旋体、其纯立体异构体，特别是对映体或者非对映体的形式存在，或者以立体异构体，特别是以任何所需的混合比率的对映体或非对映体混合物的形式存在；以所示的形式或者以其酸或其碱的形式或者以其盐，特别是生理学上可接受的盐的形式存在，或者以其溶剂合物特别是水合物的形式存在)在制备治疗以下疾病的药物中的用途：焦虑症、应激反应和与应激反应有关的综合征、抑郁症、癫痫、阿尔滋海默氏病、老年性痴呆、一般性认知功能障碍、学习和记忆困难(作为促智药)、脱瘾性脑综合征症状、酒精和/或毒品和/或药物滥用和/或依赖性、性功能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣、瘙痒、偏头痛、听力障碍、肠动力缺乏、饮食摄取障碍、食欲缺乏、肥胖症、运动障碍、腹泻、恶病质、尿失禁或者作为肌肉松弛剂、抗惊厥药、镇咳药或者麻醉药或者在与阿片类镇痛药或者麻醉药的治疗中共同给予，用于利尿或者尿钠排泄抑制和/或减轻焦虑。
在以上应用之一中，如果使用的取代的4-氨基环己醇衍生物作为纯的非对映体和/或对映体、作为外消旋体或作为非对映体和/或对映体的非等摩尔或者等摩尔的混合物存在，和/或除了取代的4-氨基环己醇衍生物以外，使用含类阿片，优选为强效类阿片，特别是吗啡，或者麻醉药，优选环己烯巴比妥或者氟烷，则在此可能是优选的。
本发明也提供通过给予治疗有效剂量的本发明的取代的环己烷-1，4-二胺衍生物或者本发明的药物用于治疗需要治疗疼痛特别是慢性疼痛的非-人哺乳动物或者人的特别是上述适应症之一的方法。
本发明也提供用于制备如在以下说明书和实施例中描述的本发明的取代的4-氨基环己醇衍生物的方法。
包括下面步骤的方法在此是特别合适的：
a.在式HNR01R02的化合物存在下，式II的用基团S1和S2保护的环己烷-1，4-二酮与氰化物，优选为氰化钾反应，得到式III的保护的N-取代的1-氨基-4-氧代-环己烷甲腈衍生物；
然后，以任何所需的顺序和任选重复地任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝用保护基保护的H的化合物的情况下，保护基被消除至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物的情况下，保护基被引入至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，
b.使式III的氨基甲腈与式金属-R3的有机金属试剂，优选为格利雅试剂或有机锂试剂反应，以便形成式IVa的化合物；
Figure A0281791500312
然后，以任何所需的顺序和任选重复地任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝用保护基保护的H的化合物的情况下，保护基被消除至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物的情况下，保护基被引入至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，
c.在式III的式IVa的化合物中，保护基S1和S2被消除，以便形成式IV的4-取代的4-氨基环己酮衍生物；
Figure A0281791500321
然后，以任何所需的顺序和任选重复地任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝用保护基保护的H的化合物的情况下，保护基被消除至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物的情况下，保护基被引入至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，
d.使式IV的4-取代的4-氨基环己酮衍生物与式金属-R3的有机金属试剂，优选为格利雅试剂或有机锂试剂反应，以形成式V的化合物；
然后，以任何所需的顺序和任选重复地任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，和/或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝用保护基保护的H的化合物的情况下，保护基被消除至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，和/或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝H的化合物的情况下，保护基被引入至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，直到形成式I的化合物，
其中R1、R2、R3、R4和R5具有在权利要求1中给出的含义
和
R01和R02相互独立选自H，H由保护基保护；C1-8烷基或者C3-8环烷基，在每种情况下为饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的；芳基或者杂芳基，在每种情况下为单-或多取代或未取代的；或者通过C1-3亚烷基结合的芳基、C3-8环烷基或杂芳基，并且在每种情况下为单-或多取代或未取代的；
或者基团R01和R02一起形成环并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR05CH2CH2或者(CH2)3-6，
其中R05选自H，H由保护基保护；C1-8烷基或者C3-8环烷基，在每种情况下为饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的；芳基或者杂芳基，在每种情况下为单-或多取代或未取代的；或者通过C1-3亚烷基连接的芳基、C3-8环烷基或杂芳基，并且在每种情况下为单-或多取代或未取代的；
R04选自H，H由保护基保护；C3-8环烷基、芳基或者杂芳基，在每种情况下为未取代或者单-或多取代的；-CHR6R7、-CHR6-CH2R7、-CHR6-CH2-CH2R7、-CHR6-CH2-CH2-CH2R7、-C(Y)R7、-C(Y)-CH2R7、-C(Y)-CH2-CH2R7或者-C(Y)-CH2-CH2-CH2R7；或者-R8-L-R9
其中Y＝O、S或者H2，
其中R6选自
H、C1-7烷基，饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的；或者C(O)O-C1-6烷基，饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的；
和其中R7选自H；C3-8环烷基、芳基或者杂芳基，在每种情况下为未取代或者单-或多取代的，
其中R8选自芳基或者杂芳基，在每种情况下为未取代或者单-或多取代的，
其中L选自-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-、-S-或者-S(O)2-
其中R9选自芳基或者杂芳基，在每种情况下为未取代或者单-或多取代的；
并且S1和S2相互独立选自保护基或者一起表示保护基，优选为单缩醛(monoacetal)。
关于所述的特别合适的方法，如果R01、R02、R04和/或R05中H的保护基选自烷基、苄基或氨基甲酸酯，例如FMOC、Z或Boc，则是特别优选的。
通过以下实施例进一步说明本发明，但不限制本发明。
实施例
以下实施例显示本发明的化合物及其制备和用这些化合物进行的活性研究。
下面的信息一般在此应用：
所采用的化学品和溶剂可以自常规供应商(Acros，Avocado，Aldrich，Fluka，Lancaster，Maybridge，Merck，Sigma，TCI等)在市场上得到或者经合成得到。
通过NMR光谱，任选以与其它分析方法例如薄层层析法、质谱或者HPLC组合进行分析。
实施例1
制备本发明的化合物的通法可行性
自合适保护的环己烷-1，4-二酮II例如单缩醛开始，制备这些化合物。在仲胺存在下，通过与氰化钾反应，得到保护的N-取代的1-氨基-4-氧代-环己烷甲腈衍生物III。
Figure A0281791500351
氨基甲腈III与有机金属试剂，优选格利雅试剂或者有机锂试剂的反应，影响腈官能团的取代，以致于裂解羰基保护基后得到4-取代的4-氨基环己酮衍生物IV。
Figure A0281791500352
通过加入有机金属试剂，优选格利雅试剂或者有机锂试剂，可以将类型IV的中间体最后转变为本发明的4-氨基环己醇衍生物I。
Figure A0281791500353
实施例2
ORL1结合的测量
在用重组CHO-ORL1细胞的膜进行与3H-孤啡肽/orphanin FQ的受体结合试验中，研究通式I的4-氨基环己醇衍生物。按照Ardati等(Mol.Pharmacol.，51，1997，第816-824页)描述的方法，进行这个试验体系。在这些试验中3H-孤啡肽/orphanin FQ的浓度为0.5nM。在50mM Hepes(pH7.4)，10mM MgCl2和1mM EDTA中，用每200μl批号20μg膜蛋白，进行结合试验。通过室温下将所述批号温育1小时随后在Trilux液闪计数器(Wallac，Finland)上测量，在每个例子中采用1mg WGA-SPA珠(Amersham-Pharmacia，Freiburg)测定对ORL1受体的结合。亲和性作为Ki值给出。
    实施例     Ki值
    编号     (以μmol表示)
    4     0.02
    5
    6     0.03
    7     0.04
    8     0.05
    9     0.03
    10     0.20
    11     0.02
    12
    13     0.06
    14     0.90
    15     0.40
    16     0.89
    17     0.04
    18     0.13
    19     0.045
    20     0.15
    21     0.15
实施例3
小鼠甩尾试验中的镇痛试验
按照D’Amour和Smith(J.Pharm.Exp.Ther. 72，74 79(1941)的方法，在对小鼠的灼伤射线(甩尾)试验中研究本发明化合物的镇痛活性。体重达20-24g的NMRI小鼠用于这个试验。把小鼠各自放置到特制的试验笼中并把尾巴的根部暴露于来自电灯的聚焦射线的热灼中(甩尾类型55/12/10.fl，Labtec，Dr.Hess)。调节灯光强度以使开灯至未治疗动物突然甩尾的时间(疼痛潜伏期)为3-5秒。给予本发明的化合物前，在5分钟内对动物预试验两次，并且计算这些测量的平均值作为预实验的平均值。在静脉给药后20、40和60分钟测量疼痛。根据下式，镇痛作用测定为疼痛潜伏期的增加(MPE％)：
           [(T1-T0)/(T2-T0)]×100
式中，T0为给药前的潜伏时间，T1为给药后的潜伏时间，T2为最大暴露时间(12秒)。
为测定剂量依赖性，按3-5个对数增加剂量给予本发明的具体化合物，每一剂量包括阈剂量和最大有效剂量，并且借助回归分析测定ED50值。在静脉给予药物后，在作用最大20分钟时计算ED50。
被研究的本发明的化合物呈现明显的镇痛作用。结果概括于下表中。
    实施例     ％MPE     ED50
    编号     (静脉在mg/kg下的剂量)     mg/kg静脉
    4     100(1)     0.015
    5     100(1)     0.040
    6     98(1)     0.055
    7     93(1)     0.10
    8     97(1)     0.093
    9     100(1)     0.089
    10     97(1)     0.16
    11     99(1)     0.059
    12     90(1)
    13     97(10)
    14     78(1)
    15     92(1)
    16     100(1)     0.028
    17     100(1)     0.15
    18     63(10)
    19     100(1)     0.04
实施例4
4-苄基-4-二甲基氨基-1-苯乙基环己醇盐酸盐
一开始，将200g 1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮加入到反应容器中，连续加入1.68l二甲胺水溶液(40％体积)、200ml甲醇、200g氰化钾和303g二甲胺盐酸盐，并在室温下把反应混合物搅拌65小时。将得到的白色悬浮液用乙醚提取4次，每次用800ml乙醚，将合并的提取液首先浓缩并用500ml二氯甲烷处理残余物，分离有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，在真空下使残余物基本上不含溶剂残余物。得到265g为白色固体的8-二甲基氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈。
将50g 8-二甲基氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈溶于400ml分析级四氢呋喃中，在氮气氛下加入在THF中的214ml 2.0摩尔苄基氯化镁溶液并把混合物在室温下搅拌过夜。为处理，加入200ml饱和氯化铵溶液，同时用冰冷却，分离各相，将水相用乙醚提取两次，每次用250ml乙醚，经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。得到的粗品(8-苄基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲胺(78.4g)无须进一步纯化，与200ml浓盐酸(32％重量)和120ml水的混合物在室温下搅拌24小时。然后，把反应混合物首先洗涤三次，每次用100ml乙醚，然后在用冰冷却的同时，通过加入氢氧化钠溶液(32％重量)使变为碱性，并且每次用100ml二氯甲烷提取三次，经硫酸钠干燥合并的二氯甲烷提取物，过滤并浓缩，在真空下使残余物基本上不含溶剂残余物。得到50.4g为棕色固体的4-苄基-4-二甲基氨基环己酮。
将25.0g 4-苄基-4-二甲基氨基环己酮溶于150ml分析级四氢呋喃中，在氮气氛下加入在THF中的151ml 1.0摩尔苯乙基氯化镁溶液，同时在冰浴中冷却，并将混合物在室温下搅拌过夜。为处理，加入150ml氯化铵溶液(20％重量)，同时用冰冷却，分离各相，用乙醚提取水相三次，每次80用ml乙醚，每次用70ml稀盐酸(5％重量)，将合并的有机相提取三次，用50ml乙醚洗涤合并的含水提取物，用氨溶液(25％重量)调至pH9并每次用80ml二氯甲烷提取三次，经硫酸钠干燥合并的二氯甲烷提取液，过滤并浓缩，在真空下使残余物基本上不含溶剂残余物。将得到的粗产物(32.6g)在硅胶上层析，用乙醚/己烷(v/v＝1∶1)洗脱。将得到的3.5g 4-苄基-4-二甲基氨基-1-苯乙基环己醇的非极性非对映异构体溶于28ml 2-丁酮中，在室温下先后加入103μl水和1.44ml三甲基氯硅烷并把混合物在室温下搅拌过夜。伴随抽吸过滤已经沉淀出的白色固体，用乙醚洗涤并用油泵真空干燥。得到2.47g 4-苄基-4-二甲基氨基-1-苯乙基环己醇的非极性非对映异构体的盐酸盐。
实施例5
4-二甲基氨基-1，4-二苯乙基环己醇盐酸盐
将45g 8-二甲基氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈溶于250ml分析级四氢呋喃中，在氮气氛下加入在THF中的238ml 1.0摩尔苯乙基氯化镁溶液并把混合物在室温下搅拌过夜。为处理，加入100ml氯化铵溶液(20％重量)，同时用冰冷却，分离各相，每次用200ml乙醚将水相提取两次，将合并的有机相用100ml水和100ml饱和氯化钠溶液连续洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。得到的为黄色油的粗品二甲基-(8-苯乙基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-胺(54.1g)无须进一步纯化，与120ml浓盐酸(32％重量)和70ml水的混合物在室温下搅拌24小时。然后，首先用乙醚将反应混合物洗涤三次，每次用50ml乙醚，然后在用冰冷却的同时，通过加入氢氧化钠溶液(32％重量)使变为碱性，并且每次用100ml二氯甲烷，提取三次经硫酸钠干燥合并的二氯甲烷提取液，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。得到35.7g为缓慢结晶的棕色油的粗品4-二甲基氨基-4-苯乙基-环己酮。
将7.58g 4-二甲基氨基-4-苯乙基环己酮溶于45ml分析级四氢呋喃中，在氮气氛下加入在THF中的43ml 1.0摩尔苯乙基氯化镁溶液，同时在冰浴中冷却，并把混合物在室温下搅拌过夜。为处理，加入43ml氯化铵溶液(20％重量)，同时用冰冷却，每次用80ml乙醚将混合物提取三次，每次用70ml稀盐酸(5％重量)，将合并的有机相提取三次，用50ml乙醚洗涤合并的含水提取物，用氨溶液(25％重量)调至pH9，并且每次用80ml二氯甲烷提取三次，经硫酸钠干燥合并的二氯甲烷提取液，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。将得到的粗品产物(9.57g)在硅胶上层析，用乙醚/己烷(v/v＝1∶1)洗脱。将得到的938mg 4-二甲基氨基-1，4-二苯乙基环己醇的非极性非对映异构体溶于7.5ml2-丁酮中，在室温下先后加入26μl水和371μl三甲基氯硅烷并把混合物在室温下搅拌过夜。伴随抽吸过滤已经沉淀出的白色固体，用乙醚洗涤并用油泵真空干燥。得到1.00g 4-二甲基氨基-1，4-二苯乙基环己醇的非极性非对映异构体的盐酸盐。
实施例6
4-苄基-4-二甲基氨基-1-[2-(2-氟苯基)乙基]环己醇盐酸盐
首先将11.4g氢化铝锂加入到100ml分析级四氢呋喃中，在氮气氛下将混合物加热至回流温度，滴加溶于400ml分析级四氢呋喃中的50g 2-氟苯乙酸并将反应混合物加热另外2小时。为处理，先后滴加72ml水和250ml半浓的盐酸(16％重量)，同时在冰浴中冷却。每次用250ml乙醚将混合物提取两次，每次用100ml碳酸氢钠溶液(5％重量)将合并的提取液洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。得到40.2g 2-(2-氟苯基)乙醇。在高级钢制高压釜中，将50g 2-(2-氟苯基)乙醇、19ml浓硫酸和58ml氢溴酸水溶液(47％重量)于100℃下加热过夜。冷却后，用500ml水稀释混合物并且提取两次，每次用250ml二氯甲烷，经碳酸钾干燥合并的提取液，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。得到61.8g 1-(2-溴乙基)-2-氟代苯。在氮气氛下，将624mg镁搅拌进13ml分析级四氢呋喃中并且加入大约三分之一的4.69g 1-(2-溴乙基)-2-氟代苯在13ml分析级四氢呋喃中的溶液。在开始形成格利雅试剂后迅速滴加剩余的溶液，并且当加入已经结束时，把混合物连续搅拌1小时，然后滴加溶于13ml分析级四氢呋喃中的2.97g 4-苄基-4-二甲基氨基环己酮并把反应混合物搅拌过夜。为处理，加入26ml氯化铵溶液(20％重量)，同时用冰冷却，分离各相，将水相提取两次，每次用40ml乙醚，用50ml水洗涤合并的有机相并提取三次，每次用40ml稀盐酸(5％重量)，用30ml乙醚洗涤合并的含水提取液，用氨溶液(25％重量)调至pH9并且提取三次，每次用40ml二氯甲烷，经硫酸钠干燥合并的二氯甲烷提取液，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。将得到的粗产物(4.39g)在硅胶上层析，用乙醚/己烷(v/v＝1∶1)洗脱。得到1.50g 4-苄基-4-二甲基氨基-1-[2-(2-氟苯基)乙基]环己醇的非极性非对映异构体，如对实施例4描述的那样，由该非对映异构体制备1.56g相应的盐酸盐。
实施例7
4-苄基-4-二甲基氨基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]环己醇盐酸盐
如以上对1-(2-溴乙基)-2-氟代苯描述的那样，从4-氟苯乙酸制备1-(2-溴乙基)-4-氟代苯。
在氮气氛下，将841mg镁搅拌进17ml分析级四氢呋喃中并且加入大约三分之一的6.32g 1-(2-溴乙基)-2-氟代苯在17ml分析级四氢呋喃中的溶液。在开始形成格利雅试剂后迅速滴加剩余的溶液，当加入结束时，把混合物连续搅拌1小时，然后滴加溶于17ml分析级四氢呋喃中的4.00g 4-苄基-4-二甲基氨基环己酮并把反应混合物搅拌过夜。为处理，加入35ml氯化铵溶液(20％重量)，同时用冰冷却，分离各相，将水相提取两次，每次用40ml乙醚，用50ml水洗涤合并的有机相并提取三次，每次用40ml稀盐酸(5％重量)，用30ml乙醚洗涤合并的含水提取液，用氨溶液(25％重量)调至pH9并且提取三次，每次用40ml二氯甲烷，经硫酸钠干燥合并的二氯甲烷提取液，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。将得到的粗产物(4.39g)在硅胶上层析。得到1.08g 4-苄基-4-二甲基氨基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]环己醇的非极性非对映异构体，如对实施例4描述的那样，由该非对映异构体制备1.10g相应的盐酸盐。
实施例8
4-二甲基氨基-4-(2-氟苄基)-1-苯乙基环己醇盐酸盐
在氮气氛下，将1.16g镁搅拌进20ml分析级乙醚中并且加入大约三分之一的6.19g 2-氟苄基氯在25ml分析级乙醚中的溶液。在开始形成格利雅试剂后迅速滴加剩余的溶液，并且当加入结束时，把混合物连续搅拌1小时，然后滴加5.00g 8-二甲基氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈在25ml分析级乙醚中的溶液并把反应混合物搅拌过夜。为处理，加入36ml氯化铵溶液(20％重量)，同时用冰冷却，分离各相，每次用50ml乙醚将水相提取两次并用20ml水和20ml饱和氯化钠溶液连续洗涤合并的有机相。得到的粗品[8-(2-氟苄基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]二甲胺(7.34g)无须进一步纯化，与18ml浓盐酸(32％重量)和10ml水的混合物在室温下搅拌24小时。然后，把反应混合物首先洗涤三次，每次用50ml乙醚，然后在用冰冷却的同时，通过加入氨水溶液(25％重量)调至ph9并且提取三次，每次用50ml二氯甲烷，经硫酸钠干燥合并的二氯甲烷提取液，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。得到5.80g为黄色固体的4-二甲基氨基-4-(2-氟苄基)环己酮。
将5.79g 4-二甲基氨基-4-(2-氟苄基)环己酮溶于35ml分析级四氢呋喃中，在氮气氛下加入在THF中的42ml 1.0摩尔苯乙基氯化镁溶液，同时在冰浴中冷却，并把混合物在室温下搅拌过夜。为处理，加入42ml氯化铵溶液(20％重量)，同时用冰冷却，分离各相，将水相提取三次，每次用50ml乙醚，用30ml水洗涤合并的有机相并提取三次，每次用50ml稀盐酸(5％重量)，用50ml乙醚洗涤合并的含水提取物，用氨溶液(25％重量)调至pH9并且提取三次，每次用50ml二氯甲烷，经硫酸钠干燥合并的二氯甲烷提取液，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。将得到的粗产物(7.76g)在硅胶上层析，用乙醚/己烷(v/v＝1∶1)洗脱。得到1.33g 4-二甲基氨基-4-(2-氟苄基)-1-苯乙基环己醇的非极性非对映异构体，如对实施例4描述的那样，由该非对映异构体制备536mg相应的盐酸盐。
实施例9
4-二甲基氨基-4-(3-氟苄基)-1-苯乙基环己醇盐酸盐
在氮气氛下，将925mg镁搅拌进19ml分析级乙醚中并且加入大约三分之一的4.95g 3-氟苄基氯在19ml分析级乙醚中的溶液。在开始形成格利雅试剂后迅速滴加剩余的溶液，并且当加入结束时，把混合物连续搅拌1小时，然后滴加4.00g 8-二甲基氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈在25ml分析级乙醚中的溶液并把反应混合物搅拌过夜。为处理，加入29ml氯化铵溶液(20％重量)，同时用冰冷却，分离各相，每次用50ml乙醚将水相提取两次并用20ml水和20ml饱和氯化钠溶液连续洗涤合并的有机相。得到的粗品[8-(3-氟苄基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]二甲胺(5.75g的黄色固体)无须进一步纯化，与14ml浓盐酸(32％重量)和8ml水的混合物在室温下搅拌24小时。然后，把反应混合物首先洗涤三次，每次用30ml乙醚，然后在用冰冷却的同时，通过加入氨水溶液(25％重量)调至pH9并且提取三次，每次用40ml二氯甲烷，经硫酸钠干燥合并的二氯甲烷提取液，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。得到4.71g为黄色固体的4-二甲基氨基-4-(3-氟苄基)环己酮。
将4.67g 4-二甲基氨基-4-(3-氟苄基)环己酮溶于28ml分析级四氢呋喃中，在氮气氛下加入在THF中的34ml 1.0摩尔苯乙基氯化镁溶液，同时在冰浴中冷却，并将混合物在室温下搅拌过夜。为处理，加入34ml氯化铵溶液(20％重量)，同时用冰冷却，分离各相，将水相提取三次，每次用40ml乙醚，用25ml水洗涤合并的有机相并提取三次，每次用40ml稀盐酸(5％重量)，用25ml乙醚洗涤合并的含水提取物，用氨溶液(25％重量)调至pH9并且提取三次，每次用40ml二氯甲烷，经硫酸钠干燥合并的二氯甲烷提取液，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。将得到的粗产物(6.12g黄色树脂)在硅胶上层析，用乙醚/己烷(v/v＝1∶1)洗脱。得到1.28g 4-二甲基氨基-4-(3-氟苄基)-1-苯乙基环己醇的非极性非对映异构体，如对实施例4描述的那样，由该非对映异构体制备1.30g相应的盐酸盐。
实施例10
4-二甲基氨基-4-(4-氟苄基)-1-苯乙基环己醇盐酸盐
在氮气氛下，将925mg镁搅拌进19ml分析级乙醚中并且加入大约三分之一的4.95g 4-氟苄基氯在19ml分析级乙醚中的溶液。在开始形成格利雅试剂后迅速滴加剩余的溶液，并且当加入结束时，把混合物连续搅拌1小时，然后滴加4.00g 8-二甲基氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈在25ml分析级乙醚中的溶液并把反应混合物搅拌过夜。为处理，加入29ml氯化铵溶液(20％重量)，同时用冰冷却，分离各相，每次用50ml乙醚将水相提取两次，并用20ml水和20ml饱和氯化钠溶液连续洗涤合并的有机相。得到的粗品[8-(4-氟苄基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]二甲胺(5.76g黄色固体)无须进一步纯化，与14ml浓盐酸(32％重量)和8ml水的混合物在室温下搅拌24小时。然后，把反应混合物首先洗涤三次，每次用30ml乙醚，然后在用冰冷却的同时，通过加入氨水溶液(25％重量)调至pH9并且提取三次，每次用40ml二氯甲烷，经硫酸钠干燥合并的二氯甲烷提取液，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。得到4.70g为黄色固体的4-二甲基氨基-4-(4-氟苄基)环己酮。
将4.69g 4-二甲基氨基-4-(4-氟苄基)环己酮溶于28ml分析级四氢呋喃中，在氮气氛下加入在THF中的34ml 1.0摩尔苯乙基氯化镁溶液，同时在冰浴中冷却，并把混合物在室温下搅拌过夜。为处理，加入34ml氯化铵溶液(20％重量)，同时用冰冷却，分离各相，将水相提取三次，每次用40ml乙醚，用25ml水洗涤合并的有机相并提取三次，每次用40ml稀盐酸(5％重量)，用25ml乙醚洗涤合并的含水提取物，用氨溶液(25％重量)调至pH 9并且提取三次，每次用40ml二氯甲烷，经硫酸钠干燥合并的二氯甲烷提取液，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。将得到的粗产物(6.40g黄色树脂)在硅胶上层析，用乙醚/己烷(v/v＝1∶1)洗脱。得到1.45g 4-二甲基氨基-4-(4-氟苄基)-1-苯乙基环己醇的非极性非对映异构体，如对实施例4描述的那样，由该非对映异构体制备1.44g相应的盐酸盐。
实施例11
4-苄基-4-二甲基氨基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]环己醇盐酸盐
如以上对1-(2-溴乙基)-2-氟代苯描述的那样，从3-氟苯乙酸制备1-(2-溴乙基)-3-氟代苯。
在氮气氛下，将757mg镁搅拌进15ml分析级四氢呋喃中并且加入大约三分之一的5.69g 1-(2-溴乙基)-3-氟代苯在16ml分析级四氢呋喃中的溶液。在开始形成格利雅试剂后迅速滴加剩余的溶液，并且当加入结束时，将混合物连续搅拌1小时，然后滴加溶于16ml分析级四氢呋喃中的3.60g 4-苄基-4-二甲基氨基环己酮并将反应混合物搅拌过夜。为处理，加入31ml氯化铵溶液(20％重量)，同时用冰冷却，分离各相，每次用40ml乙醚将水相提取两次，用30ml水洗涤合并的有机相并每次用40ml稀盐酸(5％重量)提取三次，用30ml乙醚洗涤合并的含水提取液，用氨溶液(25％重量)调至pH 9并且提取三次，每次用40ml二氯甲烷，经硫酸钠干燥合并的二氯甲烷提取液，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。将得到的粗产物(3.96g)在硅胶上层析，用乙醚/己烷(v/v＝1∶1)洗脱。得到301mg 4-苄基-4-二甲基氨基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]环己醇的非极性非对映异构体，如对实施例4描述的那样，由该非对映异构体制备254mg相应的盐酸盐。
实施例12
4-苄基-4-二甲基氨基-1-(2-氟苄基)环己醇盐酸盐
在氮气氛下，将757mg镁搅拌进15ml分析级乙醚中并且加入大约三分之一的4.05g 2-氟苄基氯在15ml分析级乙醚中的溶液。在开始形成格利雅试剂后迅速滴加剩余的溶液，并且当加入结束时，把混合物连续搅拌1小时，然后滴加溶于40ml分析级乙醚中的3.60g4-苄基-4-二甲基氨基环己酮并把反应混合物搅拌过夜。为处理，加入31ml氯化铵溶液(20％重量)，同时用冰冷却，分离各相，每次用40ml乙醚，将水相提取两次，用30ml水洗涤合并的有机相，每次用40ml稀盐酸(5％重量)提取三次，用30ml乙醚洗涤合并的含水提取液，用氨溶液(25％重量)调至pH 9并且提取三次，每次用40ml二氯甲烷，经硫酸钠干燥合并的二氯甲烷提取液，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。将得到的粗产物(5.02g)在硅胶上层析，用乙醚/己烷(v/v＝1∶1)洗脱。得到2.44g 4-苄基-4-二甲基氨基-1-(2-氟苄基)环己醇的非极性非对映异构体，如对实施例4描述的那样，由该非对映异构体制备2.53g相应的盐酸盐。
实施例13
4-(烯丙基甲基氨基)-4-苄基-1-苯乙基环己醇盐酸盐
将9ml水、5.3ml盐酸(32％重量)、8ml甲醇、17.5g烯丙基甲基胺、8.00g 1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-同和8.0g氰化钾的混合物在室温下搅拌65小时。把得到的黄白色悬浮液提取4次，每次用25ml乙醚，经硫酸钠干燥合并的提取液，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。得到11.3g为浅棕色液体的8-(烯丙基甲基氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈。
在氮气氛下，将3.50g 8-(烯丙基甲基氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈在35ml分析级四氢呋喃中的溶液滴加入到在THF中的14.8ml 2.0摩尔苄基氯化镁溶液中并在室温下把混合物搅拌过夜。为处理，加入25ml饱和氯化铵溶液，同时用冰冷却，分离各相，将水相提取3次，每次用25ml乙醚，经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。得到的粗品烯丙基-(8-苄基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基胺(5.41g)无须进一步纯化，与13ml浓盐酸(32％重量)和7.5ml水的混合物在室温下搅拌24小时。然后，把反应混合物首先洗涤三次，每次用50ml乙醚，然后在用冰冷却的同时，通过加入氢氧化钠溶液(32％重量)使变为碱性，并且提取三次，每次用100ml二氯甲烷，经硫酸钠干燥合并的二氯甲烷提取液，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。得到3.55g 4-(烯丙基甲基氨基)-4-苄基环己酮。
在氮气氛下，将3.50g 4-(烯丙基甲基氨基)-4-苄基环己酮在21ml分析级四氢呋喃中的溶液滴加入到在THF中的14.8ml 1.0摩尔苯乙基氯化镁溶液中并在室温下把混合物搅拌过夜。为处理，加入19ml氯化铵溶液(20％重量)，同时用冰冷却，分离各相，将水相提取三次，每次用20ml乙醚，用20ml水洗涤合并的有机相并且提取三次，每次用20ml稀盐酸(5％重量)，用20ml乙醚洗涤合并的含水提取液，用氨溶液(25％重量)调至pH 9并且提取三次，每次用50ml二氯甲烷，经硫酸钠干燥合并的二氯甲烷提取液，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。将得到的粗产物(4.00g的棕色树脂)在硅胶上层析，用乙醚/己烷(v/v＝1∶1)洗脱。得到2.04g 4-(烯丙基甲基氨基)-4-苄基-1-苯乙基环己醇的非极性非对映异构体，如对实施例4描述的那样，由该非对映异构体制备807mg相应的盐酸盐。
实施例14
4-苄基-4-二甲基氨基-1-(3-氟苄基)环己醇盐酸盐
在氮气氛下，将757mg镁搅拌进15ml分析级乙醚中并且加入大约三分之一的4.05g 3-氟苄基氯在15ml分析级乙醚中的溶液。在开始形成格利雅试剂后迅速滴加剩余的溶液，当加入结束时，把混合物连续搅拌1小时，然后滴加溶于30ml分析级乙醚中的3.60g 4-苄基-4-二甲基氨基环己酮并把反应混合物搅拌过夜。为处理，加入31ml氯化铵溶液(20％重量)，同时用冰冷却，分离各相，每次用40ml乙醚将水相提取两次，用20ml水洗涤合并的有机相，每次用40ml稀盐酸(5％重量)提取三次，用30ml乙醚洗涤合并的含水提取液，用氨溶液(25％重量)调至pH 9并且提取三次，每次用40ml二氯甲烷，经硫酸钠干燥合并的二氯甲烷提取液，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。将得到的粗产物(4.91g黄色树脂)在硅胶上层析，用乙醚/己烷(v/v＝1∶1)洗脱。得到1.93g为白色固体的4-苄基-4-二甲基氨基-1-(3-氟苄基)环己醇的非极性非对映异构体，如对实施例4描述的那样，由该非对映异构体制备2.09g相应的盐酸盐。
实施例15
4-苄基-4-二甲基氨基-1-(4-氟苄基)环己醇盐酸盐
在氮气氛下，将757mg镁搅拌进15ml分析级乙醚中并且加入大约三分之一的4.05g 4-氟苄基氯在15ml分析级乙醚中的溶液。在开始形成格利雅试剂后迅速滴加剩余的溶液，当加入结束时，将混合物连续搅拌1小时，然后滴加溶于30ml分析级乙醚中的3.60g 4-苄基-4-二甲基氨基环己酮并将反应混合物搅拌过夜。为处理，加入31ml氯化铵溶液(20％重量)，同时用冰冷却，分离各相，每次用40ml乙醚将水相提取两次，用20ml水洗涤合并的有机相，每次用40ml稀盐酸5％(重量)提取三次，用30ml乙醚洗涤合并的含水提取液，用氨溶液(25％重量)调至pH 9并且提取三次，每次用40ml二氯甲烷，经硫酸钠干燥合并的二氯甲烷提取液，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。将得到的粗产物(5.08g黄色树脂)在硅胶上层析，用乙醚/己烷(v/v＝1∶1)洗脱。得到2.24g为白色固体的4-苄基-4-二甲基氨基-1-(4-氟苄基)环己醇的非极性非对映体，如对实施例4描述的那样，由该非对映异构体制备2.32g相应的盐酸盐。
实施例16
1-苄基-4-二甲基氨基-4-(3-氟苄基)环己醇盐酸盐
在氮气氛下，将925mg镁搅拌进19ml分析级乙醚中并且加入大约三分之一的4.95g 3-氟苄基氯在19ml分析级乙醚中的溶液。在开始形成格利雅试剂后迅速滴加剩余的溶液，当加入结束时，将混合物连续搅拌1小时，然后滴加4.00g 8-二甲基氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈在25ml分析级乙醚中的溶液并把反应混合物搅拌过夜。为处理，加入29ml氯化铵溶液(20％重量)，同时用冰冷却，分离各相，每次用50ml乙醚，将水相提取两次，用20ml水和20ml饱和氯化钠溶液顺序洗涤合并的有机相。得到的粗品[8-(3-氟苄基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]二甲基胺(5.75g黄色固体)无须进一步纯化，与14ml浓盐酸(32％重量)和8ml水的混合物在室温下搅拌24小时。然后，把反应混合物首先洗涤三次，每次用30ml乙醚，然后在用冰冷却的同时，通过加入氨水溶液(25％重量)调至pH 9并且提取三次，每次用40ml二氯甲烷，经硫酸钠干燥合并的二氯甲烷提取液，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。得到4.71g为黄色固体的4-二甲基氨基-4-(3-氟苄基)环己酮。类似于4-二甲基氨基-4-(4-氟苄基)-1-苯乙基环己醇的制备，使4.67g 4-二甲基氨基-4-(3-氟苄基)环己酮与在THF中的1.0摩尔苄基氯化镁溶液反应。在硅胶上层析后，如对实施例4描述的那样，将得到的1-苄基-4-二甲基氨基-4-(3-氟苄基)环己醇的非极性非对映异构体转化为261mg相应的盐酸盐。
实施例17
4-苄基-1-苯乙基-4-吡咯烷-1-基环己醇盐酸盐
将55ml水、33ml盐酸(32％重量)、50ml甲醇、127ml吡咯烷、50.0g 1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮和50.0g氰化钾的混合物在室温下搅拌65小时。将得到的浅棕色悬浮液提取4次，每次用50ml乙醚，经硫酸钠干燥合并的提取液，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。得到76.7g为浅棕色液体的8-吡咯烷-1-基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈。
在氮气氛下，将40.0g 8-吡咯烷-1-基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈在150ml分析级四氢呋喃中的溶液滴加入到在THF中的127ml2.0摩尔苄基氯化镁溶液中并在室温下将混合物搅拌过夜。为处理，加入50ml饱和氯化铵溶液，同时用冰冷却，分离各相，将水相提取三次，每次用50ml乙醚，经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。得到的粗品1-(8-苄基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯烷(54.0g黄色固体)无须进一步纯化，与128ml浓盐酸(32％重量)和74ml水的混合物在室温下搅拌24小时。然后，把反应混合物首先洗涤两次，每次用50ml乙醚，然后在用冰冷却的同时，通过加入氢氧化钠溶液(32％重量)使变为碱性，并且提取三次，每次用100ml二氯甲烷，经硫酸钠干燥合并的二氯甲烷提取液，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。得到40.3g 4-苄基-4-吡咯烷-1-基-环己酮。
在氮气氛下，将4.00g 4-苄基-4-吡咯烷-1-基-环己酮在40ml分析级四氢呋喃中的溶液滴加入到在THF中的23.3ml 1.0摩尔苯乙基氯化镁溶液中并且同时在冰浴中冷却，在室温下把混合物搅拌过夜。为处理，加入25ml氯化铵溶液(20％重量)，同时用冰冷却，分离各相，将水相提取三次，每次用50ml乙醚，经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩，使残余物在真空下为基本上不含溶剂的残余物。将得到的粗产物(6.26g棕色油)在硅胶上层析，用甲醇/乙酸乙酯(v/v＝1∶1)洗脱。得到2.48g 4-苄基-1-苯乙基-4-吡咯烷-1-基环己醇的非极性非对映异构体，如对实施例4描述的那样，由该非对映异构体制备1.98g的相应的盐酸盐。
实施例18
4-苄基-4-二甲基氨基-1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)环己醇
在氩气流下，将N-甲基吲哚(1.50mg，3.81mmol)在干燥THF(20ml)中的溶液冷却至-5℃。之后，滴加叔丁基锂(4.19mmol，2.47ml的1.7摩尔戊烷溶液)，以使加入期间反应温度不超过0℃。当加入结束时，在0℃下将反应混合物搅拌另外2小时。然后在0℃下滴加4-苄基-4-二甲基氨基环己酮(3.88mg，3.81mmol)在干燥THF(7ml)中的溶液。在0℃下将混合物搅拌1 5分钟，然后在室温下搅拌4小时。用饱和氯化铵溶液(20ml)猝灭反应混合物，分离有机相并用二氯甲烷(20ml)提取水相4次。经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并真空除去溶剂。通过硅胶上的快速层析进行纯化，用环己烷/乙酸乙酯(v/v＝4∶1)洗脱。得到456mg 4-苄基-4-二甲基氨基-1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)环己醇，熔点为105-107℃。
实施例19
1-苯并[b]噻吩-2-基-4-苄基-4-二甲基氨基环己醇
在氩气流下，将苯并[b]噻吩(1.50mg，3.73mmol)在20ml干燥THF中的溶液冷却至-5℃。然后滴加叔丁基锂(4.47mmol，2.63ml的1.7摩尔戊烷溶液)，以使加入期间反应温度不超过0℃。当加入结束时，在0℃下将反应混合物搅拌2小时。之后，在0℃下滴加4-苄基-4-二甲基氨基环己酮(3.86mg，3.73mmol)在干燥THF(8ml)中的溶液。在0℃下将混合物搅拌15分钟，然后在室温下搅拌5小时。用饱和氯化铵溶液(30ml)猝灭反应混合物，分离有机相并用二氯甲烷(25ml)提取水相4次。经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并真空除去溶剂。通过硅胶上的快速层析法进行纯化，用环己烷/乙酸乙酯(v/v＝9∶1)洗脱。得到517mg 1-苯并[b]噻吩-2-基-4-苄基-4-二甲基氨基环己醇，熔点为128-131℃。
实施例20
1-苯并[b]噻吩-3-基-4-苄基-4-二甲基氨基环己醇
在氩气流下，将3-溴-1-苯并[b]噻吩(1.90mg，4.22mmol)在30ml干燥乙醚中的溶液冷却至-78℃。之后，小心滴加正丁基锂(5.07mmol，3.17ml的15％重量己烷溶液)，以使加入期间反应温度不超过-75℃。当加入结束时，在-78℃下将反应混合物搅拌2小时。之后，在-78℃下滴加4-苄基-4-二甲基氨基环己酮(977mg，4.22mmol)在干燥乙醚(10ml)中的溶液。在-78℃下，将混合物搅拌4小时，然后缓慢熔化至室温(大约12小时)。用饱和氯化铵溶液(30ml)猝灭反应混合物，分离有机相并用二氯甲烷(25ml)把水相提取4次。经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并真空除去溶剂。通过硅胶上的快速层析法进行纯化，用环己烷/乙酸乙酯(v/v＝7∶3)洗脱。得到324 mg 1-苯并[b]噻吩-3-基-4-苄基-4-二甲基氨基环己醇，熔点为158-160℃。
实施例21
1-苯并呋喃-2-基-4-苄基-4-二甲基氨基环己醇
在氩气流下，将苯并[b]呋喃(612mg，5.12mmol)在干燥THF(40ml)中的溶液冷却至-8℃。之后，滴加叔丁基锂(6.22mmol，4.14ml的1.5摩尔戊烷溶液)，以使加入期间反应温度不超过-5℃。当加入结束时，在-5℃下将反应混合物搅拌2小时。之后，在0℃下滴加4-苄基-4-二甲基氨基环己酮(1.20g，5.18mmol)在干燥THF(10ml)中的溶液。在0℃下将混合物搅拌1小时，然后在室温下搅拌4天。用饱和氯化铵溶液(20ml)猝灭反应混合物，分离有机相并把水相提取4次，每次用30ml二氯甲烷。经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并真空除去溶剂。通过硅胶上的快速层析法进行纯化，用环己烷/乙酸乙酯(v/v＝8∶2)洗脱。得到380mg 1-苯并呋喃-2-基-4-苄基-4-二甲基氨基环己醇，熔点为121-124℃。
实施例
编号
4     4-苄基-4-二甲基氨基-1-苯乙基环己醇盐酸盐
5     4-二甲基氨基-1，4-二苯乙基环己醇盐酸盐
6     4-苄基-4-二甲基氨基-1-[2-(2-氟苯基)乙基]环己醇盐酸盐
7     4-苄基-4-二甲基氨基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]环己醇盐酸盐
8     4-二甲基氨基-4-(2-氟苄基)-1-苯乙基环己醇盐酸盐
9     4-二甲基氨基-4-(3-氟苄基)-1-苯乙基环己醇盐酸盐
10    4-二甲基氨基-4-(4-氟苄基)-1-苯乙基环己醇盐酸盐
11    4-苄基-4-二甲基氨基-1-[2-(3-氟苯基)乙基]环己醇盐酸盐
12    4-苄基-4-二甲基氨基-1-(2-氟苄基)环己醇盐酸盐
13    4-(烯丙基甲基氨基)-4-苄基-1-苯乙基环己醇盐酸盐
14    4-苄基-4-二甲基氨基-1-(3-氟苄基)环己醇盐酸盐
15    4-苄基-4-二甲基氨基-1-(4-氟苄基)环己醇；盐酸盐
16    1-苄基-4-二甲基氨基-4-(3-氟苄基)环己醇盐酸盐
17    4-苄基-1-苯乙基-4-吡咯烷-1-基环己醇盐酸盐
18    4-苄基-4-二甲基氨基-1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)环己醇
19    1-苯并[b]噻吩-2-基-4-苄基-4-二甲基氨基环己醇
20    1-苯并[b]噻吩-3-基-4-苄基-4-二甲基氨基环己醇
21    1-苯并呋喃-2-基-4-苄基-4-二甲基氨基环己醇

Claims (15)

1.通式I所示被取代的4-氨基环己醇衍生物，该衍生物任选以其外消旋体、其纯立体异构体、特别是对映异构体或非对映异构体的形式存在，或者以立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体的任何所需混合比例的混合物的形式存在，以所示的形式或者以其酸或其碱的形式或者以其盐，特别是生理学上可接受的盐的形式存在，或者以其溶剂合物，特别是水合物的形式存在，
Figure A028179150002C1
其中
R1和R2相互独立选自H；在所有情况下均为饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的C1-8烷基或C3-8环烷基；在所有情况下均为单-或多取代或未取代的芳基或杂芳基；或者通过C1-3亚烷基结合并且在所有情况下均为单-或多取代或未取代的芳基、C3-8环烷基或杂芳基；其中R1和R2可不都为氢，
或者基团R1和R2一起形成环且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR5CH2CH2或者(CH2)3-6，
其中R5选自H；在所有情况下均为饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代的或未取代的C1-8烷基或者C3-8环烷基；在所有情况下均为单-或多取代或未取代的芳基或杂芳基；或者通过C1-3亚烷基结合并且在所有情况下均为单-或多取代或未取代的芳基、C3-8环烷基或杂芳基；
R3选自：在所有情况下均为饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的C1-8烷基或C3-8环烷基；或者通过饱和或不饱和的、分支或未分支的、取代或未取代的C1-4烷基结合并且在所有情况下均为未取代的或者单-或多取代的芳基、C3-8环烷基或杂芳基；
R4选自：在所有情况下均为未取代的或者单-或多取代的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；-CHR6R7、-CHR6-CH2R7、-CHR6-CH2-CH2R7、-CHR6-CH2-CH2-CH2R7、-C(Y)R7、-C(Y)-CH2R7、-C(Y)-CH2-CH2R7或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R7；或者-R8-L-R9
其中Y＝O，S或H2，
其中R6选自：H；饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的C1-7烷基；或者饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的C(O)O-C1-6烷基；
并且其中R7选自H；在所有情况下均为未取代的或者单-或多取代的C3-8环烷基、芳基或者杂芳基；
其中R8选自在所有情况下均为未取代的或者单-或多取代的芳基或杂芳基；
其中L选自-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-、-S-或-S(O)2-
其中R9选自在所有情况下均为未取代或者单-或多取代的芳基或杂芳基。
2.权利要求1的被取代的4-氨基环己醇衍生物，其特征在于：
R1和R2相互独立选自H；饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的C1-8烷基；其中R1和R2可不都为氢，
或者基团R1和R2一起形成环并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR5CH2CH2或者(CH2)3-6，
其中R5选自H；饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代的或未取代的C1-8烷基，
优选地
R1和R2相互独立选自H；饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的C1-4烷基；其中R1和R2可不都为氢，
或者基团R1和R2一起形成环并且表示(CH2)4-5，
特别是
R1和R2相互独立选自甲基或乙基，或者基团R1和R2一起形成环并且表示(CH2)5。
3.权利要求1或2中任一项的被取代的4-氨基环己醇衍生物，其特征在于：
R3选自未取代的或者单-或多取代的C3-8环烷基；或者通过饱和或不饱和的、未分支的、取代或者未取代的C1-4烷基结合并且在所有情况下均为未取代的或者单-或多取代的芳基、C3-8环烷基或杂芳基；
优选地
R3选自未取代的或者单-或多取代的C5-6环烷基；或者通过饱和的、未分支的C1-2烷基结合并且在所有情况下均为未取代的或者单-或多取代的C5-6环烷基、苯基、萘基、蒽基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧戊环基、吲哚基、2，3-二氢化茚基、苯并二噁烷基、吡咯基、嘧啶基或吡嗪基；
特别是
R3选自通过饱和的、未分支的C1-2烷基结合并且在所有情况下均为未取代的或者单-或多取代的苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基。
4.权利要求1-3中任一项的被取代的4-氨基环己醇衍生物，其特征在于：
R4选自在所有情况下均为未取代或者单-或多取代的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；或者-R8-L-R9
优选地
R4选自在所有情况下均为未取代或者单-或多取代的环丁基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊环基、苊基(acenaphthyl)、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基、芴基、荧蒽基、苯并噻唑基、苯并三唑基或苯并[1，2，5]噻唑基或1，2-二氢苊基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡唑啉酮基、氧代吡唑啉酮基、二氧戊环基、金刚烷基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基或喹唑啉基；或者-R8-L-R9
特别是
R4选自在所有情况下均为未取代或者单-或多取代的环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒽基、吲哚基、萘基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊环基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基；或者-R8-L-R9。
5.权利要求4的被取代的4-氨基环己醇衍生物，其特征在于：
R8选自在所有情况下均为未取代或者单-或多取代的吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊环基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基、芴基、荧蒽基、苯并噻唑基、苯并三唑基或苯并[1，2，5]噻唑基或1，2-二氢苊基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡唑啉酮基、氧代吡唑啉酮基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基或喹唑啉基；
L选自-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-、-S-或者-S(O)2-，
和/或R9选自在所有情况下均为未取代或者单-或多取代的吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊环基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基、芴基、荧蒽基、苯并噻唑基、苯并三唑基或苯并[1，2，5]噻唑基或1，2-二氢苊基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡唑啉酮基、氧代吡唑啉酮基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基或喹唑啉基；
优选地
R8选自在所有情况下均为未取代或者单-或多取代的吲哚基、苯并噻吩基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基；
L选自-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-或者-S(O)2-，
和/或R9选自在所有情况下均为未取代或者单-或多取代的吲哚基、苯并噻吩基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基；
特别地
R8选自未取代的吲哚基，
L选自-S(O)2-
且R9选自未取代的苯基。
6.权利要求1-3中任一项的被取代的4-氨基环己醇衍生物，其特征在于：
R4选自-CHR6R7、-CHR6-CH2R7、-CHR6-CH2-CH2R7、-CHR6-CH2-CH2-CH2R7、-C(Y)R7、-C(Y)-CH2R7、-C(Y)-CH2-CH2R7或者-C(Y)-CH2-CH2-CH2R7
其中Y＝O，S或者H2，
优选地
R4选自-CHR6R7、-CHR6-CH2R7、-CHR6-CH2-CH2R7、-C(Y)R7、-C(Y)-CH2R7或者-C(Y)-CH2-CH2R7
其中Y＝O或者S，
特别地
R4选自-CHR6R7、-CHR6-CH2R7、-C(Y)R7或者-C(Y)-CH2R7
其中Y＝O。
7.权利要求6的被取代的4-氨基环己醇衍生物，其特征在于：
R6选自H；饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的C1-4烷基；或者饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的C(O)O-C1-4烷基；
优选为
H、饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的C1-4烷基；
特别是
H、CH3和C2H5。
8.权利要求6的被取代的4-氨基环己醇衍生物，其特征在于：
R7选自在所有情况下均为未取代的或者单-或多取代的C3-8环烷基、芳基或杂芳基；
特别地
R7选自在所有情况下均为未取代或者单-或多取代的环丁基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊环基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基、芴基、荧蒽基、苯并噻唑基、苯并三唑基或苯并[1，2，5]噻唑基或1，2-二氢苊基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡唑啉酮基、氧代吡唑啉酮基、二氧戊环基、金刚烷基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基或喹唑啉基；
特别地
R7选自：在所有情况下均为未取代或者单-或多取代的环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊环基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基。
9.权利要求1-8中任一项的被取代的4-氨基环己醇衍生物，其特征在于它们选自以下化合物：
·4-苄基-4-二甲基氨基-1-苯乙基环己醇和相应的盐酸盐，
·4-二甲基氨基-1，4-二苯乙基环己醇和相应的盐酸盐，
·4-苄基-4-二甲基氨基-1-[2-(2-氟苯基)乙基]环己醇和相应的盐酸盐，
·4-苄基-4-二甲基氨基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]环己醇和相应的盐酸盐，
·4-二甲基氨基-4-(2-氟苄基)-1-苯乙基环己醇和相应的盐酸盐，
·4-二甲基氨基-4-(3-氟苄基)-1-苯乙基环己醇和相应的盐酸盐，
·4-二甲基氨基-4-(4-氟苄基)-1-苯乙基环己醇和相应的盐酸盐，
·4-苄基-4-二甲基氨基-1-[2-(3-氟苯基)乙基]环己醇和相应的盐酸盐，
·4-苄基-4-二甲基氨基-1-(2-氟苄基)环己醇和相应的盐酸盐，
·4-(烯丙基甲基氨基)-4-苄基-1-苯乙基环己醇和相应的盐酸盐，
·4-苄基-4-二甲基氨基-1-(3-氟苄基)环己醇和相应的盐酸盐，
·4-苄基-4-二甲基氨基-1-(4-氟苄基)环己醇和相应的盐酸盐，
·1-苄基-4-二甲基氨基-4-(3-氟苄基)环己醇和相应的盐酸盐或者
·4-苄基-1-苯乙基-4-吡咯烷-1-基环己醇和相应的盐酸盐，
·4-苄基-4-二甲基氨基-1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)环己醇，
·1-苯并[b]噻吩-2-基-4-苄基-4-二甲基氨基环己醇，
·1-苯并[b]噻吩-3-基-4-苄基-4-二甲基氨基环己醇，
·1-苯并呋喃-2-基-4-苄基-4-二甲基氨基-环己醇，
它们任选以其外消旋体、其纯的立体异构体、特别是对映异构体或非对映异构体的形式存在，或者以立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体的任何所需混合比例的混合物的形式存在，以所示的形式或者以其酸或其碱的形式或者以其盐，特别是生理学上可接受的盐的形式存在，或者以其溶剂合物，特别是水合物的形式存在。
10.包含至少一种权利要求1-9中任一项的被取代的4-氨基环己醇衍生物以及任选合适的添加剂和/或辅助性物质和/或任选其它活性化合物的药物，其中所述4-氨基环己醇衍生物任选以其外消旋体；其纯立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体的形式存在；或者以立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体的任何所需混合比例的混合物的形式存在；以所示的形式或者以其酸或其碱的形式或者以其盐，特别是生理学上可接受的盐的形式存在；或者以其溶剂合物，特别是水合物的形式存在。
11.权利要求10的药物，其特征在于除至少一种被取代的4-氨基环己醇衍生物以外，所述药物还含有类阿片，优选为强效类阿片，特别是吗啡，或者麻醉药，优选为环己烯巴比妥或者氟烷
12.权利要求1-9中任一项的被取代的4-氨基环己醇衍生物在制备用于治疗疼痛，特别是急性、内脏、神经病或者慢性疼痛的药物中的用途，其中所述被取代的4-氨基环己醇衍生物任选以其外消旋体、其纯立体异构体、特别是对映异构体或非对映异构体的形式存在，或者以立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体的任何所需混合比例的混合物的形式存在，以所示的形式或者以其酸或其碱的形式或者以其盐，特别是生理学上可接受的盐的形式存在，或者以其溶剂合物，特别是水合物的形式存在，。
13.权利要求1-9中任一项的被取代的4-氨基环己醇衍生物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：焦虑症、应激反应和与应激反应有关的综合征、抑郁症、癫痫、阿尔滋海默氏病、老年性痴呆、一般性认知功能障碍、学习和记忆困难(作为促智药)、脱瘾性脑综合征症状、酒精和/或毒品和/或药物滥用和/或依赖性、性功能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣、瘙痒、偏头痛、听力障碍、肠动力缺乏、饮食摄取障碍、食欲缺乏、肥胖症、运动障碍、腹泻、恶病质、尿失禁或者作为肌肉松弛剂、抗惊厥药、镇咳药或者麻醉药或者与阿片类镇痛药或者麻醉药共同给药，用于利尿或者抗钠尿排泄和/或减轻焦虑，其中所述衍生物任选以其外消旋体、其纯立体异构体、特别是对映异构体或非对映异构体的形式存在，或者以立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体的任何所需混合比例的混合物的形式存在，以所示的形式或者以其酸或其碱的形式或者以其盐，特别是生理学上可接受的盐的形式存在，或者以其溶剂合物，特别是水合物的形式存在。
14.用于制备权利要求1-9中任一项的被取代的4-氨基环己醇衍生物的方法，它包含下面的步骤：
a.在式HNR01R02的化合物存在下，使式II的用基团S1和S2保护的环己烷-1，4-二酮与氰化物，优选氰化钾反应，得到式III的被保护的N-取代的1-氨基-4-氧代-环己烷甲腈衍生物；
Figure A028179150010C1
然后，以任何所需的顺序和任选重复地任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝用保护基保护的H的化合物的情况下，至少进行一次保护基的脱保护，并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物的情况下，至少进行一次保护基的引入，并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，
b.使式III的氨基腈与式金属-R3的有机金属试剂，优选格利雅试剂或有机锂试剂反应，以形成式IVa的化合物；
Figure A028179150010C2
然后，以任何所需的顺序和任选重复地任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝用保护基保护的H的化合物的情况下，至少进行一次保护基的脱保护，并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物的情况下，至少进行一次保护基的引入，并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，
c.在式III的IVa的化合物中，脱去保护基S1和S2以形成式IV的4-取代的4-氨基环己酮衍生物；
然后，以任何所需的顺序和任选重复地任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝用保护基保护的H的化合物的情况下，至少进行一次保护基的脱保护，并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物的情况下，至少进行一次保护基的引入，并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，
d.使式IV的4-取代的4-氨基环己酮衍生物与式金属-R3的有机金属试剂，优选格利雅试剂或有机锂试剂反应，以形成式V的化合物；
Figure A028179150011C2
然后，以任何所需的顺序和任选重复地任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，和/或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝用保护基保护的H的化合物的情况下，至少进行一次保护基的脱保护，并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，和/或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝H的化合物的情况下，至少进行一次保护基的引入，并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，直到形成式I的化合物，
其中R1、R2、R3、R4和R5具有在权利要求1中给出的含义，并且
R01和R02相互独立选自H；被保护基保护的H；在所有情况下均为饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的C1-8烷基或者C3-8环烷基；在所有情况下均为单-或多取代或未取代的芳基或者杂芳基；或者通过C1-3亚烷基结合并且在所有情况下均为单-或多取代或未取代的芳基、C3-8环烷基或杂芳基；
或者基团R01和R02一起形成环并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR05CH2CH2或者(CH2)3-6，
其中R05选自H；被保护基保护的H；在所有情况下均为饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的C1-8烷基或者C3-8环烷基；在所有情况下均为单-或多取代或未取代的芳基或者杂芳基；或者通过C1-3亚烷基连接并且在所有情况下均为单-或多取代或未取代的的芳基、C3-8环烷基或杂芳基；
R04选自H；被保护基保护的H；在所有情况下均为未取代或者单-或多取代的C3-8环烷基、芳基或者杂芳基；-CHR6R7、-CHR6-CH2R7、-CHR6-CH2-CH2R7、-CHR6-CH2-CH2-CH2R7、-C(Y)R7、-C(Y)-CH2R7、-C(Y)-CH2-CH2R7或者-C(Y)-CH2-CH2-CH2R7；或者-R8-L-R9
其中Y＝O、S或者H2，
其中R6选自
H；饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的C1-7烷基；或者饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或未取代的C(O)O-C1-6烷基；
且其中R7选自H；在所有情况下均为未取代或者单-或多取代的C3-8环烷基、芳基或者杂芳基，
其中R8选自在所有情况下均为未取代或者单-或多取代的芳基或者杂芳基，
其中L选自-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-、-S-或者-S(O)2-
其中R9选自在所有情况下均为未取代或者单-或多取代的芳基或者杂芳基；
并且S1和S2相互独立选自保护基或者一起表示保护基，优选为单缩醛。
15.用于制备权利要求14的被取代的4-氨基环己醇衍生物的方法，其特征在于R01、R02、R04和/或R05中H的保护基选自烷基、苄基或氨基甲酸根，例如FMOC、Z或Boc。
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