HU229121B1 - Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU229121B1
HU229121B1 HU0400207A HUP0400207A HU229121B1 HU 229121 B1 HU229121 B1 HU 229121B1 HU 0400207 A HU0400207 A HU 0400207A HU P0400207 A HUP0400207 A HU P0400207A HU 229121 B1 HU229121 B1 HU 229121B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
singly
aryl
alkyl
Prior art date
Application number
HU0400207A
Other languages
English (en)
Inventor
Sundermann Bernd Dr
Hagen-Heinrich Hennies
Koegel Babette-Yvonne Dr
Stephan Wnendt
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10135635A external-priority patent/DE10135635A1/de
Priority claimed from DE10135637A external-priority patent/DE10135637A1/de
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of HUP0400207A2 publication Critical patent/HUP0400207A2/hu
Publication of HUP0400207A3 publication Critical patent/HUP0400207A3/hu
Publication of HU229121B1 publication Critical patent/HU229121B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Találmányunk helyettesített 4-ammo-ciklohexanol-származékokra, ezek előállítására,: az e vegyuleteket tartalmazó gyógyszerekre és helyettesített 4~amino~ciklohexanol-szánnazékoknak különböző Indikációk - különösen fájdalom - kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására történő felhasználására vonatkozik.
A nocieeptin nevű heptadeka-peptid az opioid-reeeptorok családjához tartozó és az agy, valamint a gerincvelő sok tartományában előforduló-.(Mollereau és tsak FEP5 £e//er,r,
341, 33-38 (1994); Darland és tsak 7?xj«nb 0nVéw«we$, 21, 215-221 (1998)] ÖRL1 (oplold receptorszerő) receptor [Meunier és tsak: Mte, 377, 532-535 (1995)1 endogén ligandja. A pepiidet nagy affinitás, kb. 56 pM Kg-érték (Ardatl és tsak Md. Póarmnco/., 51, 816-824) és az ŐRI,1.-receptorhoz mutatott magas szelektivitás jellemzi, Az ORL1-receptor a μ, κ. és $ opiold-receptorokkai homológ és a uociceptin-peplid aminosav-szekvenciája az ismert opíoid-peptidek aminosav-szekvenciájához erős hasonlóságot matat. A receptornak a noclcepün által indukált aktiválása a Gp0~fehétjékkel való kapcsolódáson keresztül az ademlát-cik láz gátlásához vezet (Metmier és tsai.:: AGAzre, 377, 532535 (1995)]. A μ, κ és δ opioid-reeeptorok az ŐRE I -receptorral a káiiumcsaioma aktiválása [Matthes és tsai; APA Póurumeo/., 5(1, 447-450 (1996); Vaughan és tsak. Pr. J. P&nwmoF 1.17. 1609-lói 1 (1996)] és az L-,N- és P/Q-típosó kalcíumcsatomák gátlása terén (Conner és tsai; Pr, J< Pkarmacol, 118. 205-207 (1996); Knoflach és tsai: J $»oscience, 16. 6657-6664 (1996)} ceiluláris szinten is funkcionális hasonlóságokat mutatnak.
A ttocíceptm-pepiid mtercerehroventrlknláris adagolás után különböző állalmodeBekben pronoclceptív és hlperalgetlkus aktivitást fejt ki [Reirtscheid és tsai: Sc/ence, 270.
792-794 (1995); Ham és tsai: j?r. J. PkartnacoL, 121, 491-408 (1997)] . Ezek az eredmények a stressz által indukált analgézia gátlásaként magyarázhatók [Mogll és tsai:
Neur&sd Letlers, 214, 131-134 (1996)· illetve Aenmsctence, 75, 333-337 (1996)], Ezzel kapcsolatban a nocieeptin anxlolitlkus aktivitását is kimutatták [jenek és tsak Proc, Autó Aemx Pd. EGA, 94, 14854-14858 (1997)].
Másrészről különböző állatkísérletekben - különösen Intratekahs adagolás után - azt találták, hogy a nocieeptin aníinoeicephv hatással is rendelkezik. A nocieeptin a kainál· vagy glutamát-lngerelt hátsó gyökér ganglion neuronok [Shu és tsai: Acuropeprtdéa, 32, 567« φ
571 (1998)] vagy gl.utamát-ingerelt gerincvelő neuronok (Eaber és fsai; J5r. J. /femomeoL Π9,189-190 (1996)] aktivitását gátolja: továbbá egéren a farokcsóváíásos tesztben [Klng és tsai: Aenrusoí. le/t, 223, 113-116 (1997)], patkányon a fíexor-reflex modellben (Xu és tsai; Mvwfe/vw, 7, 2Ö92-2Ö94 (1996)] és patkányon a fonnalin-tesztben (Yamamoto és tsai: AWö.?cte/cc; 81, 249-254 (1997)] antinoeieeptív hatást fejt ki. A nocieepfb antinociceptív hatása a neuropátlás fájdalmak modelljében ugyancsak kimutatható [Yamamoto és Nozaki-Taguchi: d/teíráesráZogg 87 (1997)], amely különösen azért érdekes, meri a nociceptin hatékonysága a gerineldegek axotómiája után növekszik. Ez ellentétben áll a klasszikus optoídokkal, amelyek hatékonysága ilyen körülmények között csökken (ÁbduHa és Smith: A Afevweé, .18, 9685-9694 (1998)1
Az ÖRL1 -receptor ezenkívül további fiziológiai és patológiai folyamatok szabályozásában is részt vesz. Idetartoznak többek között az alábbi folyamatok: a tanulás és emlékezet kialakulása [Sandin és tsai: £wr. J. Mvuwrf.., 9,194-197 (1997); Manabe és tsai: Abnvy, 394, 577-581 (1997)]; a hall óképesség (Nishi és tsai; £WJ, 16, 1858-1864(1997)]; a táplálékielvétel [Pomonis és tsai: AfenmKeport. 8, 369-371 (1996)]; a vérnyomás, szabályozása [Gumusel és tsai: Efe &í,5 60, 141-145 (1997); Üampion és Kadowltz: Bivehem. Bivpkys. Kés, Cem., 234, 309-312 (1997)}; az epilepszia [Guíiérrez és tsai: ,46.?íract, 536.18, óbemty/ör .Atovzusrfeuee, 24, 28-th Ann. Meeting, Los Angeles (1998. november 7-12.)] és a diurézis [Kapista és tsai: Life Sciences, 60, 15-21 (1997)}, C'alo és tsai összefoglaló közleményükben[./?n A Pharmaenl, 129. 1261-1283 (2090)) áttekintést nyújtanak azokról az indikációkról vagy biológiai folyamatokról, amelyekben az ŐRI, 1 -receptor szerepet játszik vagy nagy valószínűséggel szerepet játszhat. Többek között az alábbi indikációkat és biológiai folyamatokat említik meg: analgézia, a táplálékfelvétcl serkentése és szabályozása, μ-agomstákra (pl. morfin) kifejtett hatás, elvonási jelenségek kezelése, morfin-hozzászokás potenciális csökkentése, anxioüzis, mozgási aktivitás modulálása, emlékezetzavarok, epilepszia; neurotranszrnitterek - különösen glutamát, szerotónln és dopamin - kiválasztásának és ezzel összefüggő betegségek modulálása; a kardiovaszkidáris rendszer befolyásolása, érékeid kiváltása, diurézls, antinatriurézis, elektrolit-háztartás, artériás vérnyomás, vízgyöjtéssel összefüggő betegségek, bélmotiiitás (hasmenés), a légutakra kifejtett relaxáló hatások, vizeletürítési reflex (vizelet-bkontbencia).. Ezenkívül leírták az agonístaként és aníagonlstaként történő felhasználást, pl. mint anoretikumok, analgetikumok (opiotdokkal történő együttes adagolást is) vagy nootropíkumok vagy köhögéseHenes szerek.
Ennek megfelelően az ORL1-receptorhoz kötődő és az .aktiváló vagy gátló vegyületek ugyancsak széleskörűen alkalmazhatok.
Találmányunk célkitűzése olyan gyógyászati hatóanyagok kifejlesztése, amelyek a noclccptin/ÖRLl-receptor rendszerre hatnak és gyógyszerként alkalmazhatók, különösen a fenti rendszerrel a technika állása szerint összefüggésben állő betegségek, illetve a megadott indikációk kezelésére.
A lenti célkitűzést a találmány szerinti (I) általános képiéin vegyületek segítségével oldjuk ttieg.
Találmányunk tárgya (I) általános képletü helyettesített 4-aminö~ciklohexanol-származé~ kok [mely képletben
R.' és R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkibcsoporí; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril· vagy heteroaríl-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-. 3-8 szénatomos cikloalkil· vagy heteroarii-csoport; 1 mimellett R' és R~ közöl legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy
R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH^CHvNR^CHvCHo vagy (CH2}>6 képlet gyűrűt képez; ahol
R3 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elagazőláncá, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil vagy 3-8 szénatomos dkloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroarii-csoport; vagy 1-3 szénatomos alküén-esoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesíted aril·, 3-8 szénatomos cikloalkil· vagy heteroarii-csoport;
R jelentése helyettesítettem vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 38 szénatomos cikloalkil-csopm; vagy telített. vagy telítetlen, egyenesláncú, belyettesítetlen vagy helyettesített 1.-4 szénaiomos alkil-csoporton. keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos eikloalkilvagy h eteroarn -csoport;
K4 jelentése helyettesítette» vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénaiomos eikloalkil-, aril- vagy heteroaril-esoport; ~CHRR', -CHR -CI-12R', -CHRí5-CH2-CH2R/, -CHR6-CH2-CH2-CH?R7? -€(Y)R\ -C(Y)-CH2R7, -QY>CH2-CH2R7 vagy -C(Y)-C82-CH2-Cfí2R7; vagy -R§-L-R9 (ahol Y jelentése O, S vagy 82);
R* jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláneű, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7'szénaiomos alkíl-csoport vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncű, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil}-csoport; és 7
R jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetten vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos eikloalkil-, aril- vagy'heteroaril-esoport;
s
Ri jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-esoport;
L jelentése -C(O>NH-„-NH-C(O)-, -C(ö)-O~, -O-C(O)-, -0-, -S- vagy -S(0)2és
R jelentése •helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaríl-csoportj •adott esetben a racemátok, tiszta szierseizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti keverékei alakjában; a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik alakjában, vagy a szolvátok, különösen hidrátok formájában.
A találmány szerinti vegyöletek, illetve vegyület-esoportok az 0RL1-receptorhoz kiemelkedően magas kötődést mutatnak.
A találmány szerinti vegyöletekhez bizonyos távoli szerkezeti rokonságot mutató vegyületek az alábbi irodalmi helyeken kerültek ismertetésre;
- A DE-OS-28 39 891 sz. német közrebocsátás! írat, illetve a megfelelő US 4 366 172 sz.
USA szabadalmi leírás (Lednicer es teái). Az itt leirt vegyületek anolgelikos hatásúak, azonban az, OR1I-receptorra nem történt utalás.
- D. Lednicer és P,R von Voightlander; J. Med CAőm, 22,1157 (1979).
~ D. Lednicer, P.F. von Voightlander es B.E. Emmert; J, Mérí. CAwz, 23,424 (1980) és
- B. Lednicer, P,F, von Voightlander és D.E. Emmert; J. M?V Chem., 24,404 (1981);
- D. Lednicer, P.F. von Voightlander és D.E. Emmert: <Z Med Chem., 24, 340 (1981);
- P.F. von Voightlander, B. Lednicer, P. A. Lewls és D.D. Gay; Endogenous and
Exogenous öpiate Agonists and Aníagonists”, Eroe. Int, .Nerc. Rés,, Club C&nf. (1980), Meeting Date (1979); Way E, Leng (ED), kiadó: Fergamoa, Eimsfbrá. N.Y. International Pergamen, 1.7-21 (1980);
- Karnenka és tsai: £Er. <Z Aferí' C&em. Cfe Fóer., I9;3,255-260 (1984) és
- Rao M.N.A. es Mao- S.Cz /m&m Drygy 22(5). 252-2.57 (1985).
A jelen szabadalmi leírásban használt kifejezések értelmezése a következő:
Az alkil-csoport, liléivé cikloaikll-csoport kifejezésen telített vagy telítetlen (azonban nem-aromás), egyenes láncú, eiágazóláncü vagy ciklikus, helyetíesneílen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített szénhidrogén-csoportok értendők. Az 1 -2 szénatomos alkil-csoport jelentése Cl- vagy C2-alkiÍ-csoport; az 1-3 szénatomos alkil-csoport” jelentése Cl-, C2- vagy CJ-alkll-esoport; az 1-4 szénatomos alkil-csoport” jelentése Cl-. C2-, C3- vagy C4-a.lk.il~csoport; az 1-5 szénatomos alkil-csoport” jelentése Cl-, C2-, C3-, C4- vagy C5-aikIl-esoporí; az ”1-6 szénatomos alkil-csoport” jelentése Cl-, C2-, C3-, C4-, C5- vagy Cb-alkil-csoport; az ”1-7 szénatomos alkil-csoport jelentése €1-, C2-, €3-. C4€5-, C6- vagy Cz-alkii-csoport; az 1-8 szénatomos alkil-csoport” jelentésed-. C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- vagy C8-alkil-csoport; az 1-1.0 szénatomos alkil-csoport” jelentése Cl-, €2~, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-. C8-, C9- vagy Cl0-alkil-esoport; é s az ”1-18 szénatomos alkil-csoport jelentése C1-, C2~, C3-, C4-, C5-, Ü6-, C7-, C8~, C9-, C1Ö-, Cl 1~, 02-, 03-, Cl4-, CI:5~, C16-, Cl7- vagy Cl8-aikii-csoport A 3-4 szénatomos cikloal*·* kil-csoport” jelentése C3- vagy C4~eÍkloalkil-esopoA; a 3*5 szénatomos eikloalkil-csoport jelentése C3- vagy C4~ vagy C5-cikloalkil-csopott; a 3-6 szénatomos eikloalkil-csoport” jelentése. C3- vagy €4-, €5- vagy Có-clkloalkil-csoport; a 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C3- vagy C4-, C5-, C6- vagy C7-cikloalkil-csopoA; a 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C3- vagy €4-, C5-, C6-, C7- vagy CS-cikloalkil-csoport; a 4-5 szénatomos cikloalkil-esopott jelentése €4- vagy C5-cikl:oalki.l-csoport; a ”4~ő szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C4-, €5- vagy Cő-eikloalkil-esoport: a ”4-7 szénatomos cikloalkil-csoport”'jelentése C4-, €5-, C6- vagy C7-eíkÍoalkiÍ-csapott; az 5-6 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése CS- vagy Có-cildoalkil-csoport; és az 5-7 szénatemos cikloalkil-csoport jelentése C5-, C6- vagy C7-e.ikioalkil-esoport. A cikloalkil-csoport'’ kifejezés olyan telitek cikloalkil-esoportokra Is vonatkozik, amelyekben egy vagy két szénatom helyén nitrogén-, kén- és/vagy oxigén-heteroatorn v.an jelen. A cikloalkil-csoport kifejezés azonban előnyösen egyszeresen vagy többszörösen, előnyösen egyszeresen telítetlen, a gyűrűben heteroatomot nem tartalmazó és nem-aromás jellegű cikloalkíl-csoporíokra is vonatkozik. Az alkil- illetve cikloaikil-csoportok előnyös képviselői az. alábbiak; metil-, etil-, vinii- (etónii), propii-, akii- (2-pröpenil), Ι-pröpinil-, metil-etil-, butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propik 1,1-dímeül-etfl-, pentil-, 1,1-dimeííl-propll-,
1,2-41 mstb-propíl-í: 2.2-dimetil-prepíl-, hexil-, 1-metíl-pentil-, cikiopropíi-,. 2-metil-ciklopropil-, ciklopropil-meöl·, cíklohuíil-, ciklopentii-, clklopentil-metii-, clkíohexil·, cikioheptii-, dkíooktik továbbá adamandl-, CffiA, CFj, CH2^csoPort> valamint pirazolinon-, oxopirazolínon-, [l,4]dioxm- vagy dioxolán-csoport.
Áz alkil- és dkloatkil-esoportok - amennyiben mást kifejezetten nem közlünk - egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve· lehetnek. A helyettesítő fluor-, klór-, bróm-, jő4atom, amino-, merkapto- vagy bidroxil-csoport lehet. A többszörösen helyettesített csoportok esetében a helyettesítők ugyanahhoz vagy különböző atomokhoz kapcsolódhatnak és ugyanahhoz a szénatomhoz azonos vagy különböző helyettesítők kötődhetnek.. így pl. a trífluor-metil-csoport esetében a helyettesítők ugyanahhoz a szénatomhoz, míg a -CH(0B)-€H€H~€HCÍ2 csoport esetében különböző szénatomokhoz kapcsolódnak. A helyettesítő különösen előnyösen a fluoratom, klóratom vagy hidroxH-csoport lehet A cikloaikil-csoportok továbbá helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-3 szánatomos alkoxi- vagy 1-3 szénatomos alku-csoportokkal (különösen előnyösen metil-, eül.-, n-propll-, izopropíi-, triíluor-metíl-, metoxi-, vagy txoxí-csoporttal) helyettesítve lehetnek.
A *<€H2)3-6 csoport” kifejezésen -€H2-€H2-€H2~, -CHa-Clh-CHy-CW, -CH2~CH2. ~CH2”'CH2-CH2- és -€H2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- -csoport értendő; a ”(CH2)-j.4 csoport” kifejezésen -CH2-, -CH2-CH2-, -€H2-CH2-CH2- és -CH2-CH2-CH2-CH2- csoport értendő; a (CH2)4„5 csoport” kifejezésen -CH2-CH2-CH2~CH2- és -Cífe-Cífe-CH?-CH2~CH2- csoport értendő.
Az aril-csoport kifejezés legalább- egy aromás gyűrűből álló, azonban, heteroatomot nem tartalmazó gyűrűrendszerekte vonatkozik.. .Áz aril-csoport pl. feni!-, nairil~, tluoranteníl-. fluoréról-, tetraliról- vagy indanil-csoport, különösen előnyösen 9H-fluorenü- vagy antraceról-csoport lehet. Az aril-csoportok helyettesítetlenek vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek.
A heteroaril-csoport” kifejezésen legalább egy telítetlen gyűrűt és egy vagy több nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített gyűrűk értendők. A heteroaril-csoportok közül pl, az alábbiakat említjük meg: furán-, benzoíurán-, tíofen-, benzotiofen-, pírról-, piridin-, pirimidin-, pirarin-, kinolin-, izokinolin-, ftalazin-,.benzo(i,2,5]tíadiazol-;, benzotíazol-, .indol-, benzotriazol-, benzodioxolan-,. henzodioxán-, karhazol-, indol- és kinazolin-csoport.
Az aril-csoportok és heteroaril-csoportok adott esetben, valamely alábbi helyettesítői gó §0 hordozhatnak; R OR , halogénatom, előnyösen fluor- és/vagy klőraíom, trifluor-metil-, eiano-, nitro-, NR^’R0 , telített 1-6 szénatomos aikil-, 1-6 szénatomos alkoxi-. 3-8 szénatomos cikioalkoxi-, 3-8 szénatomos eikloalkil- és/vagy 2-6 szénatomos alkílén-esoport.
R.‘ jelentése - hidrogénatom; 1 -10 szénatomos alkil-csoport, előnyösen 1-6 szénatomos alktl-csoport; aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoporton vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó aril- vagy heteroaril-csoport; mimellett ezek az aril- és heteroaril-csoportok aril- vagy heteroaril4.
-csoporttal nem lehetnek helyettesítve.
Rl és ΙΓ azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom; 1-10 szénatomos aikil-csoport, előnyösen 1-6 szénatomos alkil-csoport; aril- vagy beteroanl-csoport; vagy telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoporton vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó ári 1- vagy heteroaril-csoport; mtmelleit az aril- és heteroarii-csopoítok aril- vagy heteroarll-csoporttai nem lehetnek helyettesítve;
vagy és R$4 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR$5CH2€H2 vagy {Cfí2)3.6 képletű gyűrűt képez; és
S5
R4 jelentése hidrogénatom; 1-10 szénatomos alkU-csoport, előnyösen 1-6 szénatomos' aUdl-csoport; aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos •alkil-csoporton vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó árit- vagy heteroaril-csoport; mimellett ezek azaril- és heteroarll-csoportok aril- vagy heteroaril-csoporttal nem lehetnek helyettesítve.
A sók kifejezésen a találmány szerinti hatóanyagok ionos formában levő, illetve töltött és ellen-ionnal (kationnal vagy anionnal) kapcsolt, illetve oldatban levő tonnái értendők. Idetartoznak továbbá a hatóanyagnak más molekulákkal és ionokkal képezett komplexei, különösen az ionos kölcsönhatással komplexek, idetartoznak és találmányunk előnyös kiviteli alakját képezik a gyógyászatilag alkalmas sók, különösen a kationokkal vagy bázisokkal képezett gyógyászatilag alkalmas sók és az anionokkal vagy savakkal képezett gyógyászatilag alkalmas sók, vagy a fiziológiailag elfogadható kationokkal képezett sók.
A ^gyógyászatilag alkalmas” kifejezésen az értendő, hogy a szóbanforgó anyag - különösen só - a humán- és állatgyógyászatban el viselhető, azaz fiziológiai szempontból megfelelő (pl. nem mérgező).
Az anionokkal vagy savakkal képezett gyógyászatilag alkalmas sók kifejezés a humánés/vagy állatgyógyászatban .felhasználható, kationként protonált - pl. a nitrogénatomon protonált - (Ϊ) általános képletü vegyületet és aniont tartalmazó sókra vonatkozik, A sóképzéshez előnyösen a humán- és/vagy állatgyógyászatban felhasználható szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk. így pl, a sóképzéshez. az alábbi savakat alkalmazhatjuk:
**
I.Ö sósav, bróm-hidrogénsav, kémav, metánszul&mav, hangyasav, ecetsav, oxálsav, borostyánkesav, almasav, botkősav, mandulasav, íumársav, tejsav, citromsav, glutaróssav, l,l-dioxo-l,2^dihídrO’.Xc-ben2o|djizotla2ol-3-m (szacharinsav), monometU-szebaánsav, 5-oxo-prolin, hexán-1-szultbnsav, níkotinsav, 2-, 3- vagy 4~amino-benzoesav, 2,4,6-trlmetil-henzoesav, a-iiponsav, aeehl-ghcln, acetli-szahoilsav, hippursav és/vagy aszpara.gfosav. Különösen előnyösek a hidroklorid-sók.
A győgyászatilag alkalmas sók. közé tartoznak tehát a humán- és/vagy .állatgyógyászatban alkalmazható szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók. Különösen előnyösek a hidroklorid-sók, A gyógyászatílag alkalmas sók képzéséhez az alábbi savak alkalmazhatók; sósav, bróm-hi.drogénsáv, kénsav, metánszulfonsav, hangyasav, ecetsav, oxálsav, borostyánkősav, borkosa v, mandulasav, tumársav, tej sav, eitromsav, glutammsav, 1,1-dioxo-1,2-dihidro-Aü~bfínzo[d)lzotlazol-3~on (szaeharinsavj, monomét! l-szebacinsav, 5-oxo-prolin, hexán-l-szulfonsav, nikoünsav, 2-, .3- vagy 4-amlno-beozoesav, 2,4,6-trimetll-benzoesav, o-llponsav, acetii-glicin, acetii-szalídlsav, hippursav és/vagy as'zparaginsav.
A kationokkal vagy bázisokkal képezett, gyógyászatílag alkalmas sók kifejezésen anionként valamely találmány szerinti vegyületet - általában (deprotonált) savat - és előnyösen szervetlen, kationt tartalmazó, a humán- és/vagy állatgyógyászatban felhasználható sókat értőnk. E sók közül előnyösek az alkáli- és alkáli röldíern-sók, valamint ammóninm-sók, különösen előnyösen a mono- vagy dinátrium-sők, mono- vagy díkálium-sók, magnézium- vagy kalcium-sók.
A gyógyászatílag alkalmas kationokkal képezett sók kifejezésen tehát anionként valamely találmány szerinti vegyületet és szervetlen kationt tartalmazó, gyógyászatílag alkalmas, a humán- és/vagy állatgyógyászatban felhasználható sók értendők. Különösen előnyösek az alkálilém- és alkáliföídfém-sók, valamint az ammóninm-sők, különösen a mono- vagy dmátrbm-sók, a mono- vagy dikáiium-sők, a magnézium- vagy kalcium-sok.
A találmány szerinti helyettesített 4-amino-eiklohexanol-szánnazéknk előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben
Íz 2
R. és R~ jelentése· egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazőíáncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szén atomos alkil-esoport; mimelletí R1 és R2 közü l legalább az egyik hidrogénafomtói elférő jelentésű; vagy
R1 és R2 együtt CHiOWCHyCH:, €1¾^¾^¾¾^¾ vagy <CH2h-6 képletü gyűrűt képes;
R^ jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóiénen, helyettesi tetten vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
eionyosen 7
R' és R“ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncű, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyet* I tesített 1-4 szénatomos alkil-esoport; mimelletí R' és R“ közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy
RA és R együtt képletű gyűrűt képez;
különösen előnyösen : 2 ; > R' és R jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etil-csoport; vagy R és R.~ együtt (CH2)5 képletű gyűrűt képez.
A találmány szerinti helyettesített ö-smino-eíkiohexanol-származékok előnyös csoportjában
RJ jelentése helyettesítette® vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos ciklealkll-csoport; vagy telített, egyenesláneú, 1-2 szénatomos alkii-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítette® vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, feníl-, naftil-, antraceníl-, tíofenil-, henzüiioíeníl-, piridil-, toll-,. benzotoanil-, benzodioxolahil-, Índolil-, mdaoil-, benzodioxanil-, pírról!!~, pirimidil- vagy pírazinil-csoport;
különösen előnyösen
1-2 szénatomos· nihil-csoporton keresztül esolódó, hélyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenti-, pírídii-, toll- vagy tiofeml-esoport,
Á találmány szerinti (I) általános képletö helyettesített 4~amiöo~eiklöbexanol-származékokfean előnyösen
eiklohutü-, eiklopropil-, ciklopentíl-, ciklohexil-, cihloheptii-, ciklooktil-, antraceníl-, indoiil-, naftil-, benzotoanil-, benzottofeaik indanil.-, benzodíoxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, kaiteolíl-, feníl-, tíofenil-, toü-, pináik pirrolil-, piraziníl- vagy pirimidil-, ftuorenil-. flnorantenil-, benzodazol il-, henzotriazoHl- vagy benzofl,2,5jtiazolft- vagy
1,2-dihidroacenaftenil-, piridiníl-, toan.il-, benzoferaníl-, pirazoíinoni·!-, oxopírazotoonil~, dioxolanib, adamantil-, pirnnidiníl-, kinolinil-, ízokinoliml.-, ftalaziníl- vagy kihazoM-osoport; vagy -R’ -L-.R csoport;
különösen előnyösen 4
R jelentése helyettesíted en vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített, ciklopentíl-, ciklobex.il-, dkloheptil-, ciklooktil-, antraceníl-, índolil-, naftil- benzotiazolil“, benzotoanil-, henzotloíenil-, indanil-, heozodioxanil-, benzodioxolanil-, aeenaft.il-, karbazoli 1-, fend-, tíofenil-, feni-, piridil-, pirrolil··, piraziníl- vagy pirimidil-csoport; vagy -R^-L-R^ csoport.
, <
R -nek az. előző· bekezdés szerinti előnyös kiviteli alakjainál előnyös, ha
R jelentése helyetteslteöen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített índolil-, naftil-, benzotoanil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodtoxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenik, tiofenil-, feril-, pirídíi-, pirrolil-, piraziníl- vagy pirimidil.-,
- V. * fluorén!!-·, fluorantenil·, benzotíazölíl-, benzotriazolU- vagy benzojI,2,5]tiazoHI~ vagy Lz-dihidroacenahenik piridínik feranil-, benzöfuranU-, ptrazoímonil-, oxophazollnoml-·, pírimidiml-, klnolini!-, ízokínolmil-, fialazinü- vagy kmazoiiníHsoport;
L jelentése -C(O)-NH~, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, ~O~C(0)~, -0-, -S- vagy -S(O)2~ és/vagy
R' jelentése helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített indolil·, naftil-, henzofuraml·, benzotlofenil·, indaníl-, benzodloxanil·, benzodioxolanil· acenaftil-, karbazolil-, feníl-, tio-feafl-, buli-, pírídíI-, pirroiil-, pirazimi- vagy pirimidil-. öuorenik fluoranteml-, benzotiazolil-, benzomazolii- vagy benzo(i,2,5]üazolil- vagy
1,2-dihídroacenattenil·, piridinib, turáni!-, benzofuranit-, pirazoltnoml-, oxopirazolfoonil-:f pitimidinfk kinoliral-, ízokinölinik föüazind·- vagy kinazolmii-esoport; előnyösen
R?' jelentése helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített indolil-. benzotiofeni!-, férni-, dotenil·, ibrik piridil-, pirroiil-. pirazimi- vagy piri midi! -csoport;
E jelentése -C(O)-NH~, -NR-C(O}-, -C(O)-O-, -CK’(O)- vagy -S(O}2-; és/vagy
R jelentése helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített indolik benzotioíeml-, feni!-, íiofenl!-, &dk piridil-. pirroiil-. pirazínil- vagy pinntidü -csoport;
különösen előnyösen s
R' jelentése helyettesitetlen indolü-csopori;
L jelentése ~S(Ö)2-; és
Találmányunk további előnyös foganatosítást módja szerint az (!) általános képletü feeÍyettesiiett4-aíniuo-ciklohexanol-származékökban
R4 jelentése -CHR6R7, ~€IlR6-a-kR7 !-CI· b~CIk JY. -CHR*- Clk-Ci b
-CH2R7, -C(Y)R?, -C(Y)-CH2R?, -C(Y)-CR2-CH2R7 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7 (ahol Y jelentése O. S vagy X2);
előnyösen
R jelentése -CRR R , ’~CH2R7 -CHR6-CH2-CH2R7,; ~C(Y)R7
1.4 ♦ ♦«*
V j-CHjR' vagy -QYj-CHy-CífoR' (ahol Y jelentése O, S);
különösen előnyösen
R* jelentése -chrV, ~CHR6-CH3R\ jelentése O).
C(Y)R’ vagy-Cm-CWR' (ahal Y
R4-nek az előző bekezdés szerinti előnyős kiviteli alakjainál előnyös, ha
R° jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1.-4 szénatomos .aíkilesoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazöláneó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen, helyettesített. €(0)0-( 1-4 szénatomos alkil)~esoport; előnyösen
R° jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes-vagy elágazói áncű, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-esoport;
különösen előnyösen.
R° jelentése hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport.
R*-nek az előző bekezdés szerinti előnyös kiviteli alakjainál előnyős, ha
R' jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos eikloalki!-, arái- vagy heteroaríi-csoport;
előnyösen
R' jelentése'helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklobutii-, cíklopropil-, cíklopentil-, ciklohexrl-, cikloheptih, eiklooktib, antracenü-, hidald-, naftil-» benzofuraníl.-, benzotioíemb, indanil-» benzadioxanií-, bertzodioxolao.il-, acenafttk karbazolil-, fenti-, tiofeníl-, Sírd-, piridil-, pirrolí 1-, pirazinil- vagy pirinúdil-., fíuorenil·,. íiuoraníeníi-, heozoíiazobk benzotriazoül- vagy benzo[l,2,5jtiazolil~ vagy
1,2-difeídroacenaftenih, piríáiml-, furaníi-, benzofuraníl-, ptrazolínonií-, oxopirazolínonik díoxolaníb, adamantd-, pirimidrmí-, kinoiinil-, ízakinoliníl-, Ralazirnl- vagy kinazoImil·-csoport;
különösen előnyösen
R' jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített dklopemik ciklohexil-, eikloheplil-, dklooktík amraceoil-, indolil-, nádik benzofuramk benzotiofemk indantl-, benzodioxani.!-, benzodioxolamk acenadil·, karbazoiib fenil-, tiofenik furí 1-, plridik pirrolü-, pirazinil- vagy pirimidil-csoport..
A találmány szerinti (I) általános képletö helyettesített 4-amino~ciklohextmöl-számtazé kok különösen előnyös képviselői az alábbi vegyületek:
4-bénzil-4-dimerilamróo-1 -fénetil-cikiohexanol, valamint a. megfelelő hidroklorid; á-dímetilamíao-l ,4-dÍfeneül-dklohexanoL valamint a megfelelő hidroklorid; 4”benzil-4~dimetiiaminö-1 ~(2-(2~fiuor-fenil)~etii]-dklöhexanoI, valamint a megfelelő ki árok) őrid;
4~benziM-dimetílamino-1 ”[2-(4“naor“íenii)-dilbeiklohexanoL valamint a megfelelő hidroklorid;
4~dimetifemíno~4-(2~Ott(}r~ben2Íl)-l-fönetÍl~eiklohexanok valamint a megfelelő- hidrok lórid;
4-dímetíIammo-4-.(3-fíuor-benzÍl)-l-fenetíl-cÍklohex^mÍ, valamint a megfelelő hídroklörid;
4-dimetilammo-4-(4-fiuor-feenzil)-kfenetil-ciklöhexannl, valamint a megfelelő hidroklorid;
4-benzii-4-dtmetíiammo-l-[2-(3~flttor-feníl)-edi]~dklobexanol, valamint a megfelelő bidroklorid;
4-benzil-4-dimetilamino-.l ~(2-flaor-beozil)-dklohexanok valamint a megfelelő hidrokloríd;
4-(allii-menianiino)~4--banzib 1 -fenetil-clklohexanol, valamint a. megfelelő hidroklorid; 4-benzíl-4-dimetilammo-l-(3-fitt«--benzil)-ciklohexanol, valamint a megfelelő hidrokiorid;
4-benzil-4-dimetilammo-1-(4-flaor-benzil)-ciklóhexanol, valamint a megfelelő htdroklorid;
l-ben2Xl-4~dimetilamín-o-4-(3-flaor-benzii>eiklohexanol, valamint a megfelelő hidraklorid; vagy d-benzil-l-fenetíl^-pitTolidb-Ml-ciklohexanol, valamim a megfelelő hidrokferid;
4-0νοζϋ-4-0ίπιοί11ζηπηο~1”(1^0ΐί1-1Η-1η0ο1-2-11)-Ό&1ο1ΐ«χ&ηο1;
kbenzo[bJtfefen-2-il~4-benziÍ-4-dímetilamino-dklohexanol;
l-benzo[b]tíofen3-3l-4'-b.enzÍI-4-dímeulamino~cíklohexanol;
Ν5ΰηζοπκ3η“2-ί1”4-δ6ηζί1~4--0®ΐ6ίίΐ3ΐηίηο<ΐΕ1()00Χ^ηοΕ adott esetben a raeemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti keverékei alakjában; a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik alakjában, vagy a szolvátok. különösen hidrátok formájában.
A találmány szerinti vegyületek toxikológiai szempontból megfelelőek és a gyógyászatban gyógyszerek hatóanyagaiként alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyszer, amely legalább egy találmány szerinti helyettesített 4-ammo-oíklohexmtol-származákoí tartalmaz, adott esetben a raeemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti, keverékei alakjában; a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik alakjában, vagya szolvátok, különösen hidrátok tormájában, adott esetben megfelelő segédanyagokkal és/vagy adalékanyagokkal és/vagy adod esetben további hatónyagokkal együtt.
A találmány szerinti gyógyszerek: legalább egy találmány szerinti helyettesített 4-emino.-eiklohexanol-származék mellett adott esetben megfelelő adalékanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. E célra továbbá hordozóanyagok, töltőanyagok, oldószerek, hígítóanyagok, színezékek és/vagy kötőanyagok alkalmazhatók, A találmány szerinti gyógyszerek folyadékok (pl. injekciós oldatok, cseppek vagy ivőfoiyadékok), feiszilárdak (pl. granulátumok, tabletták, pelletek, tapaszok, kapszulák) vagy aeroszolok lehetnek. A segédanyag, illetve mennyiségének megválasztása az adagolás módjától függ, A találmány szerinti gyógyszerek orálisan, perorálisan, parenteráhsan, intravénásán, iníraperítoneálisan, iutradermáiisan. intramoszknlárlsan, mtranazáhsam bukkállsan, rektálisan vagy helyileg (pl. a bőrön, nyálkahártyákon vagy szenteken) alkalmazhatók. Az orális adagolási célokra előnyösen tablettákat, drazsékat, kapszulákat, granulátumokat, cseppeket, Ivőfolyadekokat vagy szirupokat alkalmazhatunk, Farenterális, helyi úton vagy beléiegeztetés17 sel történő adagoláshoz oldatokat, szuszpenziőkat, könnyen elkészíthető szárazkészítményeket továbbá sprayt használhatunk. Ferkutáns adagoláshoz, a találmány .szerinti (I) általános képietü helyettesített 4-amino-cikióhexanol-származékokat depóiban, oldott formában vagy tapaszban, adott esetben a bőrbe történő behatolást elősegítő szerek jelenlétében alkalmazhatjuk. A találmány szerinti helyettesített 4-ammo-ciklohexanol-szárm.azékok az orális vagy perkutáns adagolást formákból késleltetve szabadíthatok fel. A találmány szerinti gyógyszerek elvileg a szakember által ismert, további hatóanyagokat tartólmázhatnak.
A betegnek beadandó hatóanyag mennyisége a beteg testtömegétől, az adagolás módidtól, az indikációtól és a megbetegedés súlyosságától függ, A találmány szerinti helyettesített d-amino-clklohexanol-származékok dózisa általában 9,005-1060' mg/kg, előnyösen 0,65-5
A találmány szerinti gyógyszerek valamennyi fent említett adagolási formája a találmány szerinti helyettesíted 4-Ammo-eiklohexanokszánnazék mellett előnyösen valamely opioidot, különösen erős opioídot, különösen előnyösen morfint, vagy valamely anesztetíkumot, előnyösen hexobarbítalt vagy halóiban? tartalmazhat
A találmány szerinti gyógyászati készítményekben az (I) általános képietü vegyület előnyösen tiszta diaszíereomer és/vagy enantiomer, raeemát vagy a diasztereomerek és/vagy enantiomerék nem-ekvímolárís vagy ekvímoiáris keveréke formájában van jelen.
Mint azt a technika állásának ismertetésénél már közöltük, az ORL1-receptort különösen a fájdálomtörténésben. azonosították. A. találmány szerinti helyettesített 4-amíno-ciklohexanol-számtazékok ennek megfelelően fájdalom, különösen akut, viszkerális, neuropátiás vagy krónikus fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya további az (I) általános képietü helyettesített 4-amino-ciklohexanoi-szártnazékok felhasználása. adott esetben a raeemáíok. tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerék vagy diasztereomerek, vagy a sztereolzomerek, különösen ensntiomerek vagy' diasztereomerek tetszés szerinti keverékei alakjában; a megadott formában vagy a « * savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik alakjában, vagy a szolvátok, különösen hidrátok formájában, fájdalom, különösen akut, viszketális, neuropáíiás: vagy krónikus fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
Mint azt a szabadalmi leírás bevezető részében már kifejtettük, az ORL1 -receptor a fajdalomtörténésben játszott funkcióján kívül számos más fiziológiai folyamatban különösen gyógyászatilag releváns szerepet játszik.
Találmányunk tárgya ennek megfelelően továbbá az (Ί) általános· képletű helyettesített 4-amíno-eiklohexanol-származéfcok felhasználása, adott esetben a raeemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiotnerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantfomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti keverékei alakjában; a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik alakjában, vagy a szolvátok, különösen hidrátok formájában, szorongásos állapotok, stressz és stressz-el összefüggő szindrómák, depressziók, epilepszia, Alzheímer megbetegedés, szenilis demencia, általános kognitív díszfenkciók, tanulási és emlékezetnehézségek (nooiropikumként), elvonási jelenségek, alkohol- és/vagy kábítószer- és/vagy gyógyszer-visszaélés és/vagy -függőség, szexuális működési zavarok, kardiovaszkuláris megbetegedések, hipotenzió, hipertefizíó, Tfonitus, Pruritus, migrén, hallási zavarok, nem megfelelő béknoiilitás, megzavart táplálékfolvétel, anorexia, elhízás, lokomotoros zavarok, hasmenés, kachexia, vizelet-inkontinenels kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására, illetve izomrelaxánsként, aníikonvulzív szerként, köhögésesíllapító szerként vagy érzéstelettííőszerkénf, illetve valamely opíoid analgetíkumma! vagy anesztetikummai végzett kezelésnél történő együttes adagolásra, vagy diatézishez vagy andnatriurézíshez és/vagy anxiolízishez.
Á fonti alkalmazás során az (1) általános képletű helyettesített 4-amino-ciklohexanol-származékot előnyösen tiszta díaszíereomer és/vagy enantiomer, raeemát vagy a diasztereomerek és/vagy enantiomereknem-ekvimoláris vagy ekvimoláris keveréke formájában használhatjuk és/vagy valamely opíoíddal (előnyösen erős opíoid, különösen morfin) vagy anesztetlknmmal (előnyösen hexobarbíial vagy halóiban) együtt alkalmazhatjuk.
«'Í A* X * <
♦ *φ *
-X * * Φ *99 9 Φ ** Φ#Χ ·»<
Találmányunk tárgya továbbá eljárás 'nem-humán emlősállatok vagy ember keze lésére, különösen a fenti indikációkban, oly módon, hogy a fájdalom, különösen krónikus fajdalom kezelésére rászoruló betegnek valamely találmány szerinti helyettesített 4-amino-ciklohexanol-származék vagy azt tartalmazó találmány szerinti gyógyszer gyógyászatilag hatékony dózisát beadjak.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű helyettesített 4-amino-cíklohexanol-származékök.elóliitására.
Az eljárást a jelen -szabadalmi leírásban és a példákban leírt módon végezhetjük el. Az. eljárás különösen előnyösen az alábbi lépéseket tartalmazza:
a) az A-reakdésséma szerint valamely, S és S~ védocsopontal védett (H) általános
Öl 07 képletű ciklohexáa-1,4-dion-származékot valamely HNR R “ általános képletű vegyület jelenlétében valamely daruddal, előnyösen kálium-damddal reagáltatok; adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten aeílezünk, alki fezünk vagy szulfonálunk; és/vagy valamely Rv és/vagy R'~ és/vagy R. helyén védőcsoportot tartalmazó vegynletből legalább egy védocsoportot lehasítunk, és adott esetben sebezzük, alkiiezzük ö; (P '06 vagy szül tónál juk és/vagy valamely, R A és/vagy R ~ és/vagy R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe- legalább egyszer egy védőesoportoí beviszünk és adott esetben aeilezzük, alkiiezzük vagy szulfonáijuk;
b) a B-reakdőséma szerint valaamely (ΠΙ) általános képletű ammo-nitrílt valamely s
szerves fém-vegyülettel - előnyösen valamely tém-R' általános képietö Grignard-reagenssel vagy szerves Htíum-reageassel reagállaiva (Jva) általános képletű vegyületté alakítjuk; adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten aeilezzük, alkiiezzük vagy szulfbnáljnk és/vagy valamely, és/vagy Rö~ és/vagy R^6 helyén védocsoportot tartalmazó vegyöletből legalább egy védőesoportoí lehasítunk és adott 01 (P esetben aeilezzük, alkiiezzük vagy szulfonáljuk és/vagy valamely, R' és/vagy R** ö-íi és/vagy R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egyszer egy védőcsoportot heviszünk és adott esetben aeilezzük, alkiiezzük vagy szulíó-náljuk;
c) a C-reakclóséma szerint valamely (IV-a) általános képletű vegyöletből az S' és S“ védocsoportot lehasítjuk; a kapott (IV) általános képletű vegyöletet adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten aeilezzük, alkiiezzük vagy szulfonáljuk «·>
* «.« * V χ * 8 β X
X# ♦«·« ** s· X
0I és/vagy valamely, R' és/vagy R “' és/vagy R Λί helyén védőesoporiof tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítonk és adott esetben acílezzük, alkílezzük vagy szolfonábuk és/vagy valamely, R;'x és/vagy R ~ és/vagy R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyüleíbe legalább egyszer egy védöesoportot beviszünk és adott esetben adiezzük, alkílezzük vagy szuhbnáljdk;
d) a D-reakdóséma szerint valamely (IV) általános képletü vegyületet valamely szerves tem-vegyüfettel - előnyösen fém-R' általános képletü GrígHard-vegyülettel vagy szerves lítiom-vegyületteí (V) általános képletü vegyület keletkezése közben reagáltatjuk;
adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben Ismételten acílezzük, alkílezzük 01 q? na 05 vagy szulfonáljok és/vagy valamely, R és/vagy R ~ és/vagy R és/vagy R ~ és/vagy R helyén .védőcsoportot tartalmazó vegyüíctből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben adiezzük, alkílezzük vagy szulfonáljuk és/vagy valamely, R' ‘ és/vagy R '~ és/vagy R és/vagy S?és/vagy RÓJ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyüleíbe legalább egyszer egy védöesoportot beviszünk és adott esetben sebezzük, alkílezzük vagy szulfo-náljuk és ily módon (I) általános képletü vegyületet állítunk elő [a felsorolt képletekben
R?R/\ R\ R4 és R\ jelentése az 1, igénypontban megadott; és oi ty>
R és R ~ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazőiáncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikíoalkil-esoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroarii-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkdén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített, aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
vagy R01 és R02 együtt ChbCHaOCkbOh, vagy (€«2)3-6 képletü gyűrűt képez; ös
R jelentése hidrogénatom; védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos dkloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-vagy heteroarii-csoport; vagy 1-3 szénatomos aíkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroarii-csoport;
*·* :
Rö4 jelentése hidrogénatom; védőcsoport.; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos clkloalkih, aril- vagy heteroaríl-csoport; -chA7, *CHR6-€H2R7, -C.HRö-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2~€H2R75 -C(Y)R7, ~C(Y)-€H2R7 -C(Y)~CH2~CH2R7 vagy -€(Y)-€H2~CH2~CB2R?; vagy -R8-l-R'.' (ahol Y jelentése O, S vagy H2);
R' jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncű, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített' 1-7 szénatomos alkil-esoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített €(0)(3-(1-6 szénatomos aUdij-csoport; és
R' jelentése hidrogén atom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos clkloalkll-, aril- vagy heteroaril-csoport;
R' jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport;
L jelentése -C(0>NH, -NH-C(O)-, -€(0)-0~, -0-€(G)~, -0-, ~S~ vagy -S(0)2-;
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy he teroar: I - e söpört;
s ? 1 v és Sk és S“ jelentése egymástól függetlenül valamely védfeoport, vagy S és S“ együtt valamely védőcsoportot - előnyösen monoaeetált - képez], (P 04
A találmány szerinti eljárás különösen előnyös foganatosítást módja szerint R \ R Y R 05 és/vagy R helyén védoesoportként alkil-, benzll- vagy karbamáf-csoportokat, ph FMOC, Z vagy Boc csoportot tartalmazó vegyületeket alkalmazhatunk.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
««
Az alábbi példákban a találmány szerinti vegyöletek előállítását mutatjuk be és hatékonyságát igazoljuk.
A példákra vonatkozó általános ismertetés;
A felhasznált vegyszerek és oldószerek a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők (Aeros,. Avocado. Adrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merek,. Slgma, ILI stb, cégektől) vagy szintetikusan állíthatók elő,
A vegyöletek elemzését NMR-spektroszkópiávaí, adott esetben más analitikai eljárásokkal (pl. vékonyrétegkromaíográfia, tőmegspektrometría vagy HPLC) kombinálva végezzük el.
A találmány szerinti vegyöletek általános előállítása
A találmány szerinti vegyöletek előállításánál kiindulási anyagként előnyösen pl. monoacetál formájában védett (Π) általános képletü eíkiohexán-Lá-dion-származékokat alkalmazhatunk. Ezeket a vegyületeket az A-reakcióséma szerint valamely szekunder-amin jelenlétében kálhun-eianiddaí resgáltatva (10) általános képletü védett N-heíyetteshett-1-a.míno-4-oxo-oikloÍiexán-karbonitríl~származékokat állítunk elő.
A (Hl) általános képletű amino-nitrilt valamely szerves fém-vegyülettel - előnyösen valamely Grignard-vegyülettel vagy szerves Imum-vegyöledd - reagáltam a nítrií-csoporton helyettesítést, hajtunk. végre, majd. a karbonil-védőcsoport lehasítása után (IV) általános képletü 4-h.elyete.teM-amino-ciklohezanon-származékot kapunk. Ezt az eljárást az E-reakcíósémán tüntetjük fel.
A kapott (IV) általános képletü közbenső termékre valamely szerves. íem-vegyületet - előnyösen valamely Grignard-vegyüíetet vagy szerves lítium-vegyületet - addlcionálunk és ily módon a találmány szerinti (1) általános képletű 4-amino-dkiohexanol-származékot kapjak. Az eljárást az F-reakciőséínán tüntetjük fék öRL1 -kötődés mérése
Az (I) általános képletű A-'-ammo^cikíohexanoí-szfenazékok aktivitását receptor-kötődési tesztben,' H-nockep&üorfanin FQ felhasználásával, rekomblnáns CHO-OR1I sejtek membránjaival határozzuk meg. A tesztet Ardati és tsai módszerével (Mu. PkormocöL 51, 816-824 (1997)] végezzük el, A7 H-nodceptirkorfánin FQ koncentrációja a tesztnél 0,5 nM. A kötődési tesztet 200 ul elegyre vonatkoztatva 20 pg membránfehéijével 50 mM Hepes-ben (pH 7,4, lö -mM magnézium-klorid és 1 mM EDTA) végezzük el. Az OEM -receptor való kötődést 1-1 mg WGA-SPA gyöngyök (.Amershara-Fharmacia, Preiburg) felhasználásával, az elegy szobahőmérsékleten 1 órán át végzett ínkubáiásávak majd azt követően Triinx (Wallac, .Finnország) szdntilíációs -számlálóban végrehajtott méréssel határozzák meg. Az affinitást Kpérték formájában adjuk meg. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze;
Teszt-vegyület Példa sorszáma Kpérték 0,02
4,
5.
6. 0,03
• f 0,O4
0.05
9. 0,03
10. 0,20
n. 0,02
12,
13. 0,06
14. 0,90
15. 0,40
16. 0,89
17. 0,04
18. 02 3
19. 0,045
20. 0,15
21. 0,15
Aoalgézia vizsgálata egéren a farokesóvátlásos teszttel
A találmány szerinti vegyületek analgerikus hatékonyságát, egéren a hősugaras (farokesóválásos teszttel) az alábbi irodalmi helyen kirí módszerrel határozzuk meg: D’-Amour és Smith: J .Frinrm. forp. 7W., 72,74-79 (1941). A teszthez 20-24 g testtömegü NMRI-egereket alkalmazunk. Az állatokat egyesével teszt-ketrecekbe helyezzük és a faroktőre elektromos lámpa (Tátl-ffick Typ 55/12/10.íl, Labtec, Dr. Hess) fókuszált hősugarát irányítjuk, A lámpa intenzitását oly módon állítjuk be, hogy a lámpa bekapcsolása és kezeletlen állatoknál a farok hirtelen elhúzása között eltelt idő (fájdalomlátencía) 3-5 másodperc legyen. A találmány szerinti vegyületek beadása előtt az állatokat 5 percen beiül kétszer elővizsgálatnak vetjük alá és e mérések középértékét elöteszt-középértéknek tekintjük.
A fájdalom mérését a teszt-vegyület intravénás beadása után 20,40 és 60 perccel végezzük el. .Az anaigetikns hatást a fájdalomlátencía (százalékos szórás) növekedésében fejezzük ki és az alábbi egyenlet segítségével számítjuk ki:
{(T3-Tö)/(T2-lp)jxlO0 ahol
Tö ~ a láteneiaidÖ a teszt-vegyület beadása előtt;
Tj - a látenciaidő a teszt-vegyület beadása után;
T? ~ a maximális expozíciós idő (12 másodperc).
A dőzisfoggőség meghatározásához a találmány szerinti vegyületet 3-5 logaritmikusán emelkedő dózisban adagoljuk, amelyek a kuszobdozist és a maximális hatékony dózist magukban foglalják. Az ED50 értékeket regressziós analízis segítségévei határozzuk, meg. Az ED50 érték kiszámítását a hatás maximumban 20 másodperccel a teszt-vegyület intravénás beadása után végezzük el.
A találmány szerinti vegyületek kifejezett analgetikus hatást mutatnak. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
J,
Λ
Teszt-vegyidet Példa sorszáma %-os szórás (Dózis i,v. mg/kg-baa) 1DS0 rng/kg intravénás
4, 100(1) 0,015
5. 100(1) 0,040
6. 98(1) 0,055
93(1) 0,10
8. 97(1) 0.093 1
9. 100(1) 0,089 1
KI. 97(1) 0,16 |
11. 99(1) 0,059 j
12. 90(1)
13. 97(10)
14. 78 (1) 1
15. 92(1)
lő. 100(1) 0,028
1.7, 100(1) 0,15
18. 63 (10)
i 19. 100(1) 0,04
4, példa
4-Ββηζ15-4-ΐΙί»ιβ1ί1»ϊηιΠ0”Ι-ίεη&<5ΐ>·€ίΚ1ο1ϊβχ»Ηθ1~ΙϊίύΓθ1ίΐ0πΰ
A készülékbe 200 g l,4-dtexasplre[4.5]dekán-8~ont előre bemérünk, majd egymás után
1,68 liter 40 téri'ogat%-ns vizes dimedfemm-oldatöt, 200 mi metanolt, 200 g kálium-ctanídot és 303 g dúnetiiamin-hidroldnridot adunk hozzá. A reakcióelegyet .szobahőmérsékleten 65 órán át keverjük. A kapott fehér szuszpenziót 4x800 ml díetíi-étenel extrahál·· juh. Az egyesített -extrakturookat bepároljuk, a maradékot 500 ml dlklór-metánban felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk,, szűrjük, betároljuk és az oldószer maradéktól vákuumban messzenően megszabadítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 265 g S-dímetilanűno-l,4~dioxaspÍro[45]dekán-8-karbonitriÍt kapunk.
50,0 g 8-dimetilamtno-L4-dioxaspiro[4.5]dekán-8-tebonitrüt 400 ml p.a. tetrahidrofuránban oldunk, majd. nitrogén-aünoszferában 214 ml 2,0 mólos íetehidro&rános feenzii-magnézium-kloríd oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd feldolgozás céljából jéghűtés közben 200 ml telített ammónium-klond ol26
Λ *,
datot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 2x250 mi dietii-éterrel extraháljuk. Az. egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szögük, bepároljuk és a maradékot az oldószermaradványoktól vákuumban messzenoen megszabadítjuk. A kapott nyers (8-benzil-l,4-dioxaspiro-(4.53dec-8-il).-dimetilammt (78,4 g) további tisztítás nélkül 200 ml 32 tomegTfeos tömény sósav és 120 mi v.fz elegyébeh szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reákcióelegyet. 3x10(1 ml -dletil-éterrél mossuk, majd jéghűtés közben 32 tömeg%-os nátrínm-hidroxid oldat hozzáadásával meglágosítjuk és 3x100 ml dikl őr-metánnal extrabáljuk. Az egyesíted diklór-metános extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot az oidószermaradványokíől vákuumban messzenoen megszabadítjuk. Barna szilárd anyag alakjában 50,4 g 4-benzii'-4-dlmetll.amino-dklohexanont kapunk.
25,0 g.4-benzii-4-dímetilamino-cildohexanont 150 ml p.a. tetraliidrofuránban. oldunk, jéghűtés közben nitrogén-atmoszférában 151. ml 1,0 mólos tetrahídrowános íenil-magnézium-klorid oldatot adunk, hozzá. A reákcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd feldolgozás céljából jéghütés közben 150 ml 20 tömeg%-os ammónium-kiorld oldatot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 3x80 ml dietii-éterrel extraháljuk. Az egyesíted szerves fázisokat 3x70 ml 5 tömeg%-os híg sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat 50 ml dletil-éterrel mossuk, a pH-t 25 tomeg%-os ammónia-oldattal 9-re állítjuk be és 3x80 ml díkíór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük,, bepároijuk és a maradékot az oidószermaradványoktól vákuumban messzenoen megszabadítjuk. A kapott nyersterméket (32,6 g) kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 téríbgatarányú díetil-étebhexán eleggyel eluáljuk. 3,5 g 4-benzil-4-dimetílammo~l~fenetií~eíklohexanol apolárísahb diasztereolzomert kapunk, amelyet 28 ml 2-butanonhan oldunk, szobahőmérsékleten előbb 103 μΐ vizet, majd 1,44 ml trhnebl-klőr-szilánt adunk hozzá és szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, A kiváló fehér szilárd anyagot szűrjük, dietii-éterrel mossuk és olajszivattyüv&l előidézett vákuumban szárítjuk. 2,47 g.4-benzil-4-dímetilammo-l-fenetil-ciklohexanol-hidroklorid apolári.sabb diasztereoizomert kapunk.
φ*
S, példa
4-©OTeíilamino~í$4~difeuetil-dklohexanol~hidrokloríd g S-dímetliamino~f ,4-díoxaspirol4,5]dekán-8-karbomtríh 250 ml p.a, tetrafeidrofuránban oldunk, nitrogén-atmoszférában 238 ml 1,0 mólos tetrahldrofurárm fenetil-magnézium-klond oldatot adunk hozzá.. A reakdődegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, feldolgozás céljából jéghűtés közben 100 ml 20 tömeg%~o$ ammónium-klorid oldatot adunk hozzá,. A fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 2x200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egymásután 100 ml vízzel és 100 ml telített nátríum-kloríd oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot az oldószermaradványoktől vákuumban messzenöen megszabadítjuk. Sárga olaj alakjában 54,1 g nyers dunehl-(8~fesetíl~l,4-dioxaspírö[4.5jdee-8-il)-anűnt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül 120 ml 32 tömeg%~os tömény sósav és 70 ml elegyében szobahőmérsékleten 24 órán át keveijük. A reakeióelegyet 3x50 ml dietil-éterrel mossuk, majd jégbütés közben 32 tömeg%-os nátrűms-hidroxid oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és 3x100 ml diklőr-metánnal extraháliuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat nátrium-szülfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot az oldószermaradványdktől vákuumban messzenően megszabadítjuk. Lassan kristályosodó barna olaj alakjában 35.7 g nyers 4~dimetüarmno-4-fenetű-eiklohexanom; kapunk.
7,58 g 4-dimetlÍatníno~4-fenetil-cíklobexanont 45 ml p.a. tetrahidroforánban oldunk, majd jégfurdön való hűtés közben nitrogén-atmoszférában 43 ml 1,0 mólos teírahidroforános fenetil-magnézium-klorid oldatot adunk, hozzá. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd feldolgozás céljából jégbütés közben 43 ml 20 tömeg%-os ammónium-klorid oldatot adunk hozzá és 3x80 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3x70 ml 5 tömeg%-os híg sósavval exfraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat 50 ml dietil-éterrel mossuk, 25 tömeg%-os ammónia-oldattal pH 9 értékre állítjuk be és 3x80 ml diklór-meíánnai extraháljuk. Az egyesített diklér-metános extraktumokat nátrium-szukát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot az oluőszermaradványokíől vákuumban messzenöen megszabadítjuk. A kapott nyersterméket (9.57 g) kovasavgélen kromaíografaljuk és 1:1 térfogataráoyú dietil-éter/hexán eleggyei eluáijuk, 938 mg 4~dimetiíannno-i,4-difenedl-dkloliexol apolárisabb diasztereoizomert kapunk,
A
„í
A amelyet 7,5 ml 2-butanonban oldunk, szobahőmérsékleten előbb 26 μΐ vizet, majd 371 gi trlmetil-klőr-szílánt adunk hozzá-és a reakcióelegyeí szobahőmérsékleten egy éjjelen ál keverjük. A kiváló fehér szilárd anyagot vákuumban szűrjük, dietil-éterrel mossuk és olajszivattyúval előidézett vákuumban szárítjuk. 1,00 g 4-dim.eH!amlno-l,4-difenetii:-ciklohexanol-hídroklorid apolárísabb diasztereoizomert kapunk.
4~Βοπζϋ~4~41ηΐ€ίί1ΐϊϊη1ηθ”1-[2-(2“ΑηοΓ-ίδηΠ)-δίΗ|~€ΐ1<1ο6δΧ3ηο1-ΗηΐΓ<ίΚΙοηά
11,4 g líiium-alnminíum-hidrldet Ί-00 ml p.a. tetrahidrofuránba előre bemérünk, majd. nilrogén-atooszférában vísszafolyatő hűtő alkalmazása melleit történő forralás közben 50 g 2-fluor-fenií-ecetsav 400 ml p.a. tetrahldro&ránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakciós-legyet további 2 órán át. hevítjük. Feldolgozás céljából jégfurdőu való hűtés közben keverés mellett 72 ml vizet, majd 250 ml 16 tömeg%-os féltömény sósavat csepegtetünk hozzá. Az elegyet 2x250 ml dietll-éterrel extraháljuk. Az egyesített extráktárnokát 2x100 ml 5 tőmeg%~os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot az. oldószermaradványoktól vákuumban messzenően megszabadítjuk. 40,2 g2-(2~íluor-íenii)~etanoll kapunk.
g 2-(2- fiunr-fenií)-etanol, 19 ml tömény kénsav és- 58 mi 47 tömeg%-os vizes bróm-hidrogénsav elegyét nemesfém autoklávban 100 °C-on egv éjjelen át hevítjük. A reakcióelegyet lehűlés 500 ml vízzel hígítjuk, 2x250 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük, bepótoljuk és vákuumban messzemenően oidőszermentesítjük. 61,8 g l-(2-bróm-etíl)-2-íluor-benzoit kapunk,
624 mg magnéziumot nhrogén-ateoszférában 13 ml p.a. tetrahldrofirránban keverünk, majd 4,6-9 g 1 ~(2-bróm~etn)-2-Ouor-benzol 13 ml p.a, tetrahidrofuránnal képezett oldatának kb. 1/3-át hozzáadjuk. Az oldat maradék részét a Grignard-képződés beindulása után csepegtetjük hozzá, Az elegyet az adagolás befejezése után 1 órán át keverjük, 2,97 g 4-benziÍ~4-dímeííiammö~cíkÍohexanon. 13 ml p.a. tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakci-óeiegyet egy éjjelen át keverjük, majd feldolgozás céljából jéghűtés közben 26 ml 20 tőmeg%~os ammóníum-kloríd oldatot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 2x40 ml dietil-éterrel exfeaháljuk. Az egyesített-szerves fázisokat 50 ml vízzel mossuk, 3x40 ml 5 tómeg%-oshíg sósavval extraháljuk, Az egyesített vizes extraktumokai 30 ml dietil-éterrel mossuk, 25 tőmeg%-os ammónia-oldattal pH 9 értékre állítjuk be és 3x40 ml dlklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített díklór-metános extraktumokai nátrium-szulfát lelett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot a2 oldószermaradványoktól vákuumban messzenően megszabadítjuk, A kapott nyersterméket (4,39 g) kovasavgélen kromatografáljuk és i;l arányú dietil-éter/hexán eleggyel eíuáljuk,
1,50 g 4-henzii-4-dimetÍlamino- í-[2-(2-fluor-fenil)-etil]-ciklohexanol apolárisahb díasztereoizomett kapunk, amelyből a 4. példában lein módon L56 g megfelelő hidrokloridot állítunk elő.
7, példa
4-BeKzd-4~dímetilao3Íno~í-[2-(4-0uor-feníI)-etíI]-ríklofeexanol~hídrokloríd
Az l-(2-brőm-etií)-4-flnor~benzolt a fentiekben az l-(2-bróm-etil)-2-fluo.r-benzoi készítése kapcsán leírt módon 4-fiuor-íenil-eeetsavhőI állítjuk elő,
841 mg magnéziumot 17 ml p.,a. teőuhidrofdránban nitrogén-atmoszférában keverünk, majd 6,32 g 1 -(2-bróm-etii)-2-fíuor-benzol 17 ml p.a, tetrahidrofuránnal képezett oldatának kb, 1/3-át hozzáadjuk. Az oldat maradék részét a Grígnard-képződés beindulása után csepegtetjük hozzá. Áz adagolás befejezése után az elegyet I órán át keverjük, majd 4,00 g 4-benzíl-4-dtmedlamino-clkk)hexanon 17 ml p.a. tetrahidroforánhal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakeióelegyet egy éjjelen át keverjük, feldolgozás céljából jéghűtés közben 35 mi 20 tŐmeg%-os ammóníum-klorid oldatot csepegtetünk hozzá és a fázisokat szétválasztjuk.. A vizes réteget 2x40 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel mossuk, 3x4Ö ml 5 tömeg%-os híg sósavval extraháljuk.
Az egyesített vizes extraktumokai 30 ml dietil-éterrel mossuk, 25 tőmeg%-os ammónia-oldattal pH 9 értékre állítjuk be és. 3x40 ml diklőr-metármal extraháljuk. Az egyesített díklór-metános extraktumokai: nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrj ük, bepároljuk és a maradékot az oldoszermaradványokíól vákuumban messzenően megszabadítjuk, A kapott nyersterméket (4,39 g) kovasavgélen kromatografálj uk, 1,08· g 4-benzil-4-dimetilamino4* * λ* « ν #*
-l-(2-(4“íluor-feml)-etíI.|-cíklohexanol apolárisabb diasAereoízomert kapunk, amelyből a 9, példában leírt módon hlO g megfelelő hidrokioridot állttunk elő.
8, példa
4-Dimeti
1-eiklofeexanol-feidrokloríd
1,16 g magnéziumot 20 ml p.a, dietil-éterben nitrogén-atmoszférában oldunk és 6,19 g
2-fluor-benzil-klortd 25 ml p,a. dietll-éterrei képezett, oldatának kb. 1/3-áf hozzáadjuk,
Az oldat maradék részét a Grignard-képzodés beindulása után csepegtetjük hozzá. Az elegyet az adagolás befejezése után 1 órán át keverjük, majd 5,00 g S-dímefilamlno-1,4»dtoxaspito(4.5fdekán-8~karbomíril 2.5 ml p,a. dietíl-éterrél képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd feldolgozás céljából jéghűtés, közben 36 ml 20 íömeg%-os ammőmum-kiorid oldatot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 2x50 ml dietíl-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml vízzel és 20 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, A kapott nyers (8-(2-fluor-ben~ zill-l A-dioxaspiro^.ÓJdec-k-ili-dimetllamint (7,34 g) további tisztítás nélkül IS ml .32 iö~meg%~os tömény sósav és 10 mi víz elegyében szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A. reakcióelegyet 3x59 ml díeiil-éterre! mossuk, majd jéghütés közben 25 tötneg%~os vizes ammónia hozzáadásával a pH értéket 9-re állítjuk be. Az elegyet 3x59 ml dlklórmetánnal extraháf juk,. Az egyesített düdőr-metános extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük, hepároljuk és a maradékot az oldőszermaradványokíól vákuumban messzenőers megszabadítjuk- Sárga szilárd anyag alakjában 5,SÖ g 4-dimetilambo-4-(2-fluor-benzii)-ciklohexanont kapunk,
5,79 g 4-dimefíb4~(2~ílüor-benzii)-cikiohexanotü 35 mi p.a. teirshidrofuránban oldunk, majd jégíurdőn való hűtés közben nitrogén-atmoszférában 42 ml 1,0 mólos tetráhidroíurános fenetil-magnézium-kíorid oldatot adunk hozzá, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd feldolgozás céljából jéghütés közben 42 ml 29 tömeg%-o.s ammőninm-klörid oldatot adunk, hozzá. A fázisokat széíválaszijük, A vizes réteget 3x50 ml tíktii-éterrel exíraháijuk, Az egyesített szerves fázisokat 30 ml vízzel mossuk, 3x59 ml 5 tómeg%-os hig sósavval exíraháijuk, az egyesített vizes extraktumokat 50 ml díeífi-éterrel mossuk, 25 tomeg%~os ammónia-oldattal pH 9 értékre állítjuk be és 3x50 ml
X ΦΦ ΦΦ * »* * Φ ν X X* « Φ X V ♦ Φ < Φ X * φ Φ diklór-metánnai extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük, bepároljuk és a maradékot az oldószermaradványoktól vákuumban messzenően megszabadítjuk. A kapott nyersterméket (7,76 g) kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú dietii-éter/hexán eleggyel eluáljuk. 1,33 g 4-dimetííamínö-4-(2-fluor-benzil.)~l-fenetU-cíklohexanol apolárisabb díasztereoizomert kapunk, amelyből a 4. példában leírt módon 536 mg megfelelő hidrokíoridot állítunk elő,
9. példa
4-Bím8íi1amino~4-(3-fluor-henzil)-l-fönet.il-cíklohexanol-hidrökIorid
925 mg. magnéziumot 19 ml p.a. dietíl-éterben nitrogén-atmoszférában oldunk és 4,95 g
3- fíuor-benzil-klorid 19 ml p.a, dietíí-eterrei képezett oldatának kb.. 1/3-át hozzáadjuk.
Az oldat maradék részét a Grlgnard-képződés beindulása után csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után az eiegyet .1 órán át keverjük,, majd 4,00 g 8-dímeniamino-l.,4-dioxaspiro[4.5}dekán-8-karhonitril 25 mi p.a. díetli-éterrel képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd földolgozás céljából jéghőtés közben 29 ml 20 tömeg%-os ammöuium-klorid oldatot adunk hozzá. A íázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 2x50 ml. dietíi-éierrel extrabáljuk. Az egyesített szerves íázisokat egymásután 20 ml vízzel és 20 ml telített nátnum-kloríd oldattal mossuk. A kapott nyers (S-(3-fíuor~benzil)-i,4-dioxaspiro{4.5}dec-8~il}-dimetílamint (5,75 g sárga szilárd anyag) további tisztítás nélkül 14 ml 32 tömeg%-os tömény sósav és S ml víz el egyében szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet 3x30 ml dietil-étenel mossuk, majd apH-t jéghűtés közben 25 tőmeg%-os vizes ammónia hozzáadásával 9-re állítjuk be. Az eiegyet 3x40 ml diklór-metánnai extraháljuk.. Az egyesített díklór-metános extmktumokat nátrium-szulfát föleit szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot az oldószermaradványoktól vákuumban messzenoen megszabadítjuk. Sárga szilárd anyag alakjában 4,71 g
4- dimetiiamlno-4-(3-fiuor-benzil)-cíklohexanönt kapunk,
4,67 g4-dímetil-4-(3-fíuor-benzil)-cikíohexanont 28 ml p.a. fötrahldroforánban oldunk, majd jeghütés közben nltrogén-aímoszférában 34 mi 1,0 mólos iettahidrofurános fenetii-magnézium-klorid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éj jelen át keverjük, majd feldolgozás céljából 34 ml 20 tömeg%-os ámmómüm-klórid oldatot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 3x40 ml díetil-eterrsl extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 25 ml vízzel mossuk, 3x40 mi 5 tőmeg%-os híg sósavval extraháljak. Az egyesített vizes extraktumokat 25 ml dieíil-éierrei mossuk, 25 tömeg%~os ammónia-oldattal pH 9 értékre állítjuk be és 3x40 ml diklór-metá-nnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat nátrium-szulfát feleit szárítjuk, színjük, bepároljuk és a maradékot az oldőszermaradványoktól vákuumban messzenően megszabadítjuk, A kapott nyersterméket (6,12. g sárga gyanta) kovasavgélen kromaíografáljuk és 1:1 arányú dietil-étefehexán eíeggyei elnáljuk. 1,28 g 4-dimetílamino-4-(3-fiuor-benzn)-1-fenetíi-eíklohexanol apelárisahb díasztereoizomert kapunk, amelyből a 4. példában leírt módon 1,30 g megfelelő hídrokloridot állítunk elő.
4~DimetöamÍKö-4-(4-fluor-benziI)-l-fenet5l~cíklobexa«ol-hidroklorid
925 mg magnéziumot 19 ml p.m dieth-éferhen nitrogén-atmoszférában oldunk, és 4,95 g 4-fíuor~henzll-klorid 19 ml p,a, diehl-éíerrel képezett oldatának kb. 1/3-át adjuk hozzá. Az oldat maradék részét a Grignard-képződés beindulása után csepegtetjük hozzá. Az elegyet az adagolás befejezése után 1 órán át keverjük, majd 4,00 g 8-dímeulamino-l,4-dÍoxasplro[4.5jdekán-8-karbonitril 25 ml p.m dietil-éterreí képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakclóeiegyet egy éjjelen át keverjük, majd feldolgozás céljából jéghütés közben 29 ml 20 törne,g%-os ammóni um-klorid oldatot: adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 2x50 ml eheti 1 -éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2ü ml vízzel és 20 ml telített nátrium-kloríd oldattal mossuk. A kapott nyers [Ő-(4-fluor-benzil)-k4-dioxaspíro[4,S]dee-8-ilj-dimetilatnÍnt (5,76 g sárga szilárd anyag) további tisztítás nélkül 14 ml 32 tömeg%-os tömény sósav és 8 ml víz «legyében szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakclóeiegyet 3x30 ml dietll-éterrel mossuk, majd a pH~t 25 tömeg%~os vizes ammónia hozzáadásával 9 értékre állítjuk be, és 3x40 ml diklór-mctánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrj ük, bepároljuk és a maradékot az oldószermaradvány októl vákuumban messzenően megszabadítjuk. Sárga szilárd anyag alakjában 4,70 g 4-dlmetllamino-4“(4-duor-benzil)-cíklohexanont kapunk.
-Ά ·\
4,69 g 4-dímetil-4-(4-fiuor-benzil:)-cíklohexanont 28 ml p.a. tetraliidrofuránban oldunk, majd jégiürdön való hűtés közben .nitrogén-atmoszférában 34 ml 1,0 mólos tetrahidmíurános feaetH-magnőzium-klorid oldatot adunk hozzá. A reakclőelegyet szobahőmérsékleten egy' éjjelen át keverjük, majd feldolgozás céljából jéghűtés közben 34 ml 20 tömeg%-os ammőnium-klorid oldatot adunk hozzá, A fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 3x40 mí dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 25 ml vízzel mossuk, 3x40 ml 5 tömeg%-os híg sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat 20 ml dlenl-éterrel mossuk, a pH-t.2:5 tömeg%-os ammónia-oldattal 9 értékre állítjuk he és 3x40 ml diklőr-meiánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános exttaktumokaí nátrímn-szul.fát felett szárítjuk, szűrjük,, bepároljuk és a maradékot az oidószerniaradványoklöl vákuumban messzenöen megszabadítjuk. A kapott nyersterméket (6,40 g sárga gyanta) kovasavgelen kromatografáljuk és 1:1 arányú dietd-étetthexán doggyei eluáljuk. 1,45 g 4-dímediamino-4-(4-öuor-benzil)- 1-fenetÍl-elklohexanoi apói ári sabb drasztereoizomsrt kapunk, amelyből a 4.. példában leírt módon 1,44 g megfelelő hidrokloridot állnunk elő.
4-Benzih4-dimetilamino-í-(2~(4-Oöor“feíJÍl)~etOj-cíklohexanöí-feidrelderid
Az I~(2-hróm~eííl}-3-fluor-benzolt a korábbiakban .az I~(2-bróm-eíil)~2-fíuor~henzol készítésére leírt módón 3-iluor-fend-oeetsavből állítjuk elő.
757 mg magnéziumot nitrogén-atmoszférában' 15 ml p.a. tetrahidrofuránban oldunk, majd
5,69 g l~(2-bröm-ettl)-3-0uor-benzol 16 mi p.a. tetrabidrofuránnal képezett oldatának kb. !/3~át hozzáadjuk. Az oldat maradék részét a Grlgnard-képzödés beindulása után csepegtetjük. hozzá.. Az. elegye! az adagolás befejezése után 1 órán át keverjük, majd 3,őÖ g 4-benzíl-4-dimetllamino~cíklohexanon lő ml p.a. tetrahídrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakelőelegyeí egy éjjelen át keverjük, majd feldolgozás céljából jéghutás közben 31 ml 20 tőmeg%-os ammőníum-klorid oldatot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 2x40 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 30 ml vízzel mossuk, 3x40 ml 5 tömeg%~os hig sósavval extraháljuk, Az egyesített vizes extraktumokat 30 ml dietil-éterrel mossuk, a pH-t 25 tömeg%-os ammónia-oldattal 9-re állítjuk be és 3x40 ml dlklőr-metánnal extraháltak. Az egyesített díklőr-metános extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot az oldőazermaradványoktől vákuumban messzenően megszabadítjuk. A kapott nyersterméket CX96 g) kovasavgélen kromatograBljuk és 1:1 térfogatarányú dietil-éter/hexán elegygyel eluáljuk. 301 mg 4-benzll-4-dimeulanűno-l~[2-(4-íluor-íeni]}-etüj-ciklohexanoi apolárísabb diasztsreoizomert kapunk, amelyből a 4. példában leírt módon 254 mg megfelelő bidrokloridot állítunk elő.
4-Benzíl~4-dimeiiIam5no-l-(2~Ű«or~benzil)-eiklofeexa«ol-hídroklörid
757 mg magnéziumot nitrogén-atmoszférában 15 mi p.a. díetil-éterben oldunk és 4,03 g
2-fíuorabenzíl-klorid 15 ml p.a. dieul-éterrel képezett oldatának kb, 1/3-át hozzáadjuk.
Az oldat maradék részét a Grignard-képződés beindulása után csepegtetjük hozzá. Áz elegyet az adagolás befejezése után 1 órán át keverjük, majd 3,60 g 4-benzíl-4-dimetiiamino-cíklohexanon 4f) ml p.a. dieűl-éterrel képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A. reakctódegyet egy éjjelen át keverj ük, majd feldolgozás céljából jéghötés közben 3.1 ml 20 tömeg%~os ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 2x40 ml dietll-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 30 ml vízzel mossuk, 3x40 ml 5 tömegH-os híg sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat 30 ml dietll-éterrel mossuk, apll-t 25 tömeg%-os ammónia-oldattal 9-re állítjuk be és'3x40 ml diklör-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot az oldőszermaradványokfól vákuumban messzenően megszabadítjuk. A kapott nyersterméket-(5,02 g) kovasavgélen kromatpgrafáljuk és ki arányú dletil-éter/hexán eleggyel eluáljuk. 2,44 g 4-benző-4~dímeíllammo-l-(2~íluor~benzll)-ciklobexanol apolárísabb dissztereoizomert kapunk, amelyből a 4. példában leírt módon 2,53 g megfelelő hidroklorídot állítunk elő.
13. példa
4-(Alhl-merílamíno)-4-foenzíM-fe«etil~dklohexanol-hidrotóoríd
9' ml víz, 5,3 ml32 tömeg%-os sósav, 8 ml -metanol, 1.7,5 g aliii-metil-smín, 8,00 g 1,4-dioxaspiro[4.5]dekán-8~on és 8,0 g .kálínm-cianid eiegyét szobahőmérsékleten 65 órán át ♦ V * » V φ* Φ « < * XX
Jt * * «·* #
X * -X Φ « *
ΦΦ « «« ** ν* Λ keverjük. A kapott sárgásfehér szuszpenziőt 4x25 mi dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, hepároljuk és a maradékot az oldószermaradványoktól vákuumban messzenően megszabadítjuk. Világosbarna folyadék alakjában '11,3 g 8-(all:il-metíIamino)-í,4-diox^plro[4,5jdek^t-S-kafbonitri.lt kapunk.
14,8 ml 2,0 mólos tetrahiároferános benzil-magnézium-klorid oldathoznitrogén-atmoszférában 3,50 g 3~(allii-metilamino)-l,4-dloxaspí.roí4.5jdekán-<8-karbonhril és 35 rnl p.a. tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakciőelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük,, majd feldolgozás -céljából: jéghűiés közben 25 ml telített ammóniuni-kíörid oldatot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 3x25 ml dietil-éterrel extraháljuk. Áz egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, beparoljuk és a maradékot az. oldószermaradványoktól vákuumban messzenően megszabadítjuk. A kapott nyers aHíl-(S-benzÍHJ4-diöxa^irö[4.5]dee-8-il)-metHanHnt (5,41 g) további tisztítás nélkül 13 ml 32 tómeg%-os tömény sósav és 7,5 ml víz elegyében szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakeíóelegyet .3x50 mi -díetil-éterrei mossuk, majd .jéghűtés közben 32 tŐmeg%-os nátríum-hldroxíd oldattal meglúgosítjuk és 3x100 ml diklőr-metánnal extraháljuk. Az egyesített dlklőr-metános extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot az oldöszermaradványoktői vákuumban messzenoen megszabadítjuk. 3,55 g 4-(allii-metílamtno)-4-benzil-ciklohexanoní kapunk.
14,8 ml 1,(1 mólos tetrahldroíurános fénetil-magnézinm-klorid oldathoz nitrogén-atmoszférában 3,50 g 4-(aliiÍ-metifémmo)-4-benzíi-eiklobexanon ős 2:1 mi p.a. tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakciőelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd feldolgozás céljából jéghűtés közben 19 ml 20 tÖmeg%~os ammőnium-klorid oldatot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 3x2Ö ml életű-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml vízzel mossuk, 3x20 ml 5 tŐmeg%~os híg sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat 20 ml dietil-éterrel mossuk, a pH-t 25 tömeg%-os ammónia-oldattal 9-re állítjuk be ás 3x50 ml diklór-metánnal extöháljuk. Az egyesített dikiőr-meíános extraktumokaí nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot az oldoszennaradványoktől vákuumban messzenoen megszabadítjuk. A kapott nyersterméket (4,0-0 g hanta gyanta) kovasavgéíen krontaíograBljuk és 1:1 arányú dietíl-éter/hexán Heggyel eiuáljuk. 2,04 g 4-(aiiil-metilamino)-4-benzil-l-fenetil36
-dklohexanol apolárbabb diasztereoízomert kapunk, amelyből a 4, példában leírt módon 807 mg megfelelő bidrokloridoi állítunk elő.
14« példa
4-Benzil-4~dímeídamino-l~(3-fiuör-benzil)~cddobexanoÍ-hidrokíoríd
757 mg magnéziumot mtrogén-atmoszférában 15 ml p.s. dietil-élerben keverünk és 4,05 g
3-fíuor-benzií~kiorid 15 ml p.a. dietil-éterrel képezett oldatának kb. 1/3-á.t hozzáadjuk. Az oldat maradék .részét a Grignard-képződés beindulása után csepegtetjük hozzá. Az Begyet az adagolás befejezése után i órán át keverjük, majd 3,60 g 4-benzil-4-dimetiÍamino-cikbhexanon 30 ml p.a. áíetii-éterrel képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd feldolgozás céljából jéghűtés közben 31 ml 20 tömeg%-os ammómum-kloríd oldatot adunk, hozzá, A fázisokat -szétválasztjuk. A vizes réteget 2x40 mi diehi-éterrei extrabáljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml vízzel mossuk, majd 3x40 ml 5 tömeg%-os híg sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat 30 ml dietil-éterrel mossuk, a pH-t 25 tömeg%-os ammónia-oldattal 9-re állítjuk be és 3x40 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat nátrium-szulfát lelett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot az oldőszermaradványoktóí vákuumban messzenoen megszabadítjuk. .A kapott nyersterméket (4,91 g sárga gyanta) kovasavgélen kromatografálj-uk és 1:1 arányú dielil-eter/hexán eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 1,93 g 4-benzil~4-dimettlamino-l-(3-fíuor-benzÍ'l)-eikiohexanol apolánsabb riiasztereoízomen kapunk, amelyből a 4. példában leírt módon 2,09 g megfelelő hídrokloridot állítunk elő.
ÍS< példa
4-Benzil-4~dimetibmmo~t-(4-ílnor-benzil)-ciklohe,vanol-hsdrokloríd
757 mg magnéziumot nitrogén-atmoszférában 15 ml p.a. díetii-éterben .keverünk és 4,05 g
4-fluor-benzd-klorid 15 ml p.a. dietil-éterrel képezett oldatának kb. 1/3-át adjuk hozzá.
.Az oldat maradék részét a Grígnard-képződés beindulása után csepegtetjük hozzá. Áz elegye! az adagolás befejezése után 1 órán át keverjük, majd 3,60 g 4-benzíM-dimetilΧ· 6 arnino-eíklohexsnon 30 ml p.a. dietü-éterrel képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakeiöelegyst egy éjjelen át keverjük, majd feldolgozás céljából jéghütés közben 31 ml 20 tőmeg%~os ammomom-klorid oldatot adunk hozzá, A fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 2x40 ml díetii-éterrel extraháltak. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml vízzel mossuk. 3x40 mi 5 tömeg%-os híg sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat 30 ml dl etil-éterrel mossuk, a pH -t 25 tómeg%-os ammónia-oldattal 9-re állítjuk he és 3x40 ml diklör-metánnal extr&háhuk. Az egyesített d&íór-metános extraktumokat nátrium-szulfát. felett szárítjuk, szűrjük, bepároijnk és a maradékot az üldőszermaradványokíől vákuumban messzettően megszabadítjuk. A kapott nyersterméket (5,08 g sárga gyanta) kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú díetíl-éter/hexán eleggyel eluái juk. 2,24 g 4-benziÍ-4-dímetílamino-1 -(4-íluor-benziIj-ciklohexanol apolarisabb diasztereoizomert kapunk. A fehér szilárd anyagból a 4. példában leírt módon 2,32 g megfelelő hidröklorídót állítunk elő.
ló, példa .l-Benzíl-4“dimetíbmÍuo-4-(3-fíuor“benzil)~eikbfeexanol-hiároklorid
925 mg. magnéziumot nitrogén-atmoszférában 19 ml p.a. díeíil-éterben oldunk és 4,95 g 3-fluor-benzil-kiorid 19 ml p.a. díetii-éterrel képezett oldatának kb. 1/3-át hozzáadjuk.
Az. oldat maradék részét a Grignard-képződés beindulása után csepegtetjük hozzá. Áz eiegyet az adagolás befejezése után 1 órán át kevetjük. majd 4,1)0 g 8-dímetíbmino-l,4-díoxaspiro(4.5jdekán~8-karbönitril 25 mi p.a. díetii-éterrel képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd feldolgozás céljából jéghüiés közben 29 ml 20 töraegbo-os ammóníum-kloricl oldatot adunk hozzá, A fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 2x50 ml áleth-éíerrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egymásután 20 ml vízzel és 20 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A kapott nyers [8(3-fluor-benzil)-l/l-dioxaspíro{4.5jdec-8-ilj-dimetilamínt (5,75 g sárga szilárd anyag) további tisztítás nélkül 14 ml 32 tömegU-os tömény sósav és 8 ml víz ©legyében szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, A reakcióelegyet 3x30- ml díetii-éterrel mossuk, majd jéghűtés közben 25 tömeg%-os vizes ammónia hozzáadásával a pH-t 9 értékre állítjuk be és 3x40 ml dikiór-metánnal exttabáljuk.. Az egyesített dlklor-metános extrakfumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároijnk és vákuumban messzenően oldószermen* »
4.
fosidük. Sárga szilárd anyag alakjában 4,71 g 4-dímetÍlamIne-4-(3-flüor-benziO-ciklo·hexanont kapraik.
4,67 g 4-dimetilammo-4-(3-íluor-benzil>ciklobexanont a 4-dÍmetifennne-4~(4-huor-ben~ zíl)-l-fenetí I-elklohexanol előállításával analóg módon 1,0 mólos tetralüdrofraános benzil-magnézium-ktoríd oldattal elegyítünk, Kovasavgélen kapott kromatografálás után az 1 -benzil-4-dímetilamino-4-(3-íluor-benzil)-ciklohexanol apolárísabb diasztereoizomerjét kapjak, amelyet a 4, példában leírt módon. 261 mg megfelelő hidrokloriddá alakítunk.
17, példa
4-Benzil-.!~feneíil-4~pi.n'eIkiin-l-d-dklohexa.«ol~hidn)klorid ml- víz. 33 ml 32 tőmeg%-os· sósav, 50 ml metanol, 127 ml pirrotidin, 50,0 g 1,4-dioxasplro[4..5jdekáh-B-ou és 50,0 g kálíum-clanid elegyet szobahőmérsékleten 65 órán át keverjük. A kapott világosbarna szuszpenziót 4x50 ml dietíl-éierrel extrabáljuk. Az. egyesített extraktumokat nátrium-szulfát telett szárítjuk, szűrjük, bspároljuk és a maradékot az oldószermaradványoktól vákuumban messzenően megszabadítjuk. Világosbarna folyadék alakjában 76,7 g §~pirroli-din~l-il-b4-di-oxaspiro[4..5]'dekán-8-kafbonitrtlt kapunk.
127 rnl 2,0 mólos tetrahidro&rános benzil-magnézium-kforid oldathoz nitrogén-atmoszférában 40,0 g 8-p-irrolídÍn-l-íl~l,4~dioxaspiroj-4,5jdekán-3-karbonitríl 150 ml p-.a. tetrahídrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd feldolgozás céljából jéghűtés közben 50 rnl telített ammón-iran-kloríd oldatot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 3x50 ml dietil-éterrel extraháljuL Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és vákuumban messzenően olószermentesítjuk. A kapott nyers 1 -(8-benzíl-Í ?4~dioxaspiro[4.5jdec-8-il)-pírrolidint (54,0 g sárga szilárd anyag) további tisztítás nélkül 128 ml 32 tŐmeg%~os tömény sósav és 74 ml víz ©legyében szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet 2x50 ml díedi-éterrel mossuk, majd jeghütés közben 32 tömeg%-os nátrium-bidroxid oldat hozzáadásával meglügoslijuk.és-3x100 ml diklór-metánna! extraháljuk. Az egyesített diklór-metános- extraktumokat nátrium-szulfát ♦ ** *# <
Φ* * « * * -** ϊ ί ϊ .**♦ J « «4 *» «ί « felett szárítjuk, szűrjük, bepárdjuk és a maradékot az oldoszermaradványoktői vákuumban messzenően megszabadítjuk. 40,3 g4-ben2ál-4-pirroÍídín-l-il-ciklohexanont kapunk,
23,3 ml 1,0 mólos íetrahidrofurános íenetíl-magnézium-klorid oldathoz nitrogén-atmoszférában jégfördőu való hűtés közben 4,00 g 4-benziΙ-Α-ρίποΙΜΙη-Ι-Π-οΙΜοΙιαχαηοη 40 ml p,a. tetrabidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcíőelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd feldolgozás céljából jéghötés közben 25 ml 20 tömeg%~ -os amroómum-kiorid oldatot adunk hozzá. A fázisokat, szétválasztjuk. A vizes réteget 3x5Ő ml dietil-éterrel extraháljuk. Áz egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát feleit szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot az oldószemiaradványoktől vákuumban messzenően megszabadítjuk. A kapott nyersterméket (6,26 g barna olaj) kovasavgélen kromatografáljuk és· 1:1 arányú metanol/etil-acetát eleggyel eluáijuk, 2,48 g 4-benzi'l-l~feneríl~4-pirrolidínrl-il-c:iklohexanol apoiárisabb diasztereoizomert kapunk, amelyből a 4. példában leírt módon 1,98 g megfelelő hidrokloridot állítunk elő.
4-Be.nzii-4~dímetifennno~í-(l~metiMH-índol-2-il)--cik!ohexanoi
1,50 g (3,81 miilimól) N-metil-indöl 20 rnl száraz tetralúdrofuránnai képezett oldatát argon-áramban -5 °C-ra hőtjük, majd 2,47 ml (4,19 raillímől) 1,7 mólos pentános tercier-budi-lítium.oldatot csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a reakciőhőroérséklet 0 C fölé ne emelkedjék. A reakcíőelegyet az adagolás befejezése után további 2 órán Ö vC-on keveriük, majd 3,88 mg (3,81 miilimól) 4-benzíl-4-dimerílaraino-ciklohexanon 7 ml száraz tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük (1 uC-on hozzá. A reakcíőelegyet 15 percen át 0 üC-on, majd 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 20 ml telített araraóniura-klorid oldat hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 4x20 ml diklör-metánual extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátríum-szuífát felett szárítjuk, szüljük, bepároljuk és a maradékot az oldószennaradványoktól vákuumban messzenően megszabadítjuk. A maradékot kovasavgélen végzett üash-kromatograíálássai és 4:1 arányú ciklohexán/efíl-acetát eleggyel végrehajtott duálissal tisztítjuk. 456 mg 4-benzíl~4-dlmetiIamlno-1 -(1 -merít-1 H-indol-2-il)*ciklohexanolt kapunk, Op,; 105-107 °C.
19. példa l-Benzo[bjfíofen~2-il~4-benziM~dimetiÍamino-dldebexanol
1,59 mg (3,73 núilimöl) benzojbjtíofen 20 ml száraz tetrahidroíüránnal képezett oldatát argon-ate-oszféíűban -5 °C~ra hűljük, majd 2,.63 ml (4,47 milhmól) 1,7 mólos pentános tercíer-butii-Iítíum oldatot csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a reakctőhómérséklst 0 °C fülé se emelkedjék. Az adagolás befejezése után a .reakeiöeiegyet 0 °€~on 2 órás ál keverjük, majd 3,86 mg (3,73 mlllimól) 4-benzil-4-dimetllamino-ciklohexanon 8 ml száraz tetrahidro&rársnal képezett oldatát csepegtetjük ö öü~o.n hozzá. A reakcíóeiegyet 15 percen át 0 °€-on, majd 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, A reakciót 30 ml telített ammónium-kíoríd oldat hozzáadásával leállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és· a vizes réteget 4x25 ml diklör-metánna! extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat: nátrium-szulfát felett száriunk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot az (üdöszermaradványoktói vákuumban messzenoen megszabadítjuk, Á maradékot tisztítás céljából kovasavgélen végzett Sash-kromatografálással és 9:1 térfogatarányú ciklohexán/etll-acetát deggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 517 mg l-benzoíbjtioíén-d-ll-d-benzil-á-dimetílamino-dkiohexanoh kapunk. Op.: 128-13I °€, feltiofen-S-iM-henziM-dimetiiamiuo-ciklohexanol
1,90 mg (4,22 müllmól) 3-bróns-l~benzo[b]tíofen és 30 ml száraz dietd-éter oldatát argon-atmoszférában -78 °C~ra hütjük. Ezután óvatosan 3,17 ml (5,07 milllmól) 15 tömeg%~os hexános n-butll-lítium oldatot csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet -75 °€ felé ne emelkedjék. Áz adagolás befejezése után-a reakcíóeiegyet 2 órán át -78 °C-on keverjük, majd977 mg (4,2.2 milllmól) 4~benzíí~4-dimeíihmmo~cík~ lohexanon 10 ml száraz díetií-éterrei képezett oldatát csepegtetjük -78 ö€-on hozzá. Az elegyet -78 °€-on 4 órán át keverj ük, majd lassan .szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni (kb. 12 óra alatt). A reakciót 30 ml telített ammőriíum-kforid oldat, hozzáadásával leállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 4x25 ml díklór-metánnaí extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot az oidőszennaradványoktól vákuumban messzenöen megszabadítjuk, A ,ϊ ηΑ * * ♦ *
maradékot kovasavgélen végzett fesh-krornatograíálással és 7:3 térfogatarányú ciktohexán/ctil-acetát eleggyel végrehajtott duálissal tisztítjuk. 324 mg l-benzo(bjtfölén~3-ií-4-beozii-4-dlme;ülamínö-dklehexarsoit kapunk. Op.: 158-160 °C.
21. példa l’Benzofuran~2-íi-4~benzíI-4~dimetilaniino-dklöhexanoI
612 mg. (5,12 millimól) ben2o(bjfuran 40 ml száraz tetmhidrofuránnal képezett oldatát argon-atmoszférában -8 °C-ra hűljük, majd 4,14 ml (6,22 millimól) 1,5 mólos peníános tercier-buti l-lidum-oldaíot csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a reakeiéhémérséklet -5 °C fölé ne emelkedjék. A reakeiőelegyet az. adagolás befejezése után 2 órán át -5 °C-on követjük, majd 1,20 g (5. IS millimól) 4-benzil-4-dimetjÍamlno-ciklohexanon lö ml szász tetrahídroföránnal képezett oldatát csepegtettük 0 °C-on hozzá. A reakeiőelegyet -0 °C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 4 napon keresztöl keverjük. A reakciót 29 ml telített ammóníum-klorid oldat hozzáadásával leállítjuk. A. szerves fázist elválasztjuk, Á vizes réteget 4x30 ml dlklór-mefteal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot az oldószemtaradványoktői vákuumban messzenóen megszabadítjuk. A maradékot kovasavgéí-oszlopon végzett flash-kromatografalással és 8:2 térfogatarányú cíklohexán/etii-aeetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 380 mg l~beazofuran~2-il-4-benzil-4-dim.etilamino-ciklohex.^olt' kapunk. Op..: 121-1.24 °C.
Az egyes példák, szerint előáll Itott vegyületek képletét az alábbi táblázatban tűntetjük fel.
Vegyület Példa sorszáma Kémiai név
4. 4-BenzÍi“4-dimetÍlamÍnOl-iénettl-clklohexanol-hidrokloríd
5. 4-Dímetilamíno-1 ;4~dlfenetil-ciklohexaaol~htdroklorid
6. 4-Benztl·4-dimetűammo~H2~(2-Ωuor~föníl}-etilj-dkiohexaHol~hídroklöríd
7. 4-Benzil~4-dimetllammo-l-(2-(4-fiunr~feml)-edl]-e!kiohexanol-hidroklorid
8. 4-DimetÍlamÍ.no~4^.2.-fluor-benzn)-l-fenettí-c.iktohexanol-hidroklorid
ί
Vegyület Példa sorszáma Kémiai név
9. 4~Dimeűlarnínö-4-(3-fíuor-benzil)-l~fenetd-dklohexanol-htdrokiOrid
10. 4-0Ιπιοϋ1§ίη1ηο-4-(4-ί1:ΐ}θΓ-Β€Π2ΐ1)-1-ί€η€ϋ1-α1ςΙοΒ.«χαηο1-Ηΐ0ΓθίίΙοη0
11. 4-Benzil-4-dímedlambo-l~j2-(3~nuor~feml)~etdl~C3ktobexanol-bidroklorid
12. 4-Bsnzil-4-dímedlamfeo-l~p-fluor-benzil)-cikIohexanol-hidroklorid
13. 4-(AIHl-metdamlno)-4-benzil-l~fenetd-cikIohexanol-hídroklorid
14. 4.Ben2ÍM-dimetilamin-o-l-(3-fluor~benzil)-cíklobex.anol-hiároklorid
15. 4-BenzlH~dirne{ilamino-l-(4-fluor-benzil)-cikfohexanof-hidroklorid
16. l-BenziM~dimetíIamin.o-4-'(3-fiuor-benzÍÍ)-ákI'obexan:Ol:-hiároklorid:
17. 4-Benzü-1 -íenetil-d-pirrolidin-1 -il-clklohexanol-hidroklorid
18. 4-BenziM-dímeti lairano-1 -(1 -metil- .1H--indol-2-il)-dklohexanol
19. l-Benzoibltiofen-2-il-4-ben7Íl-4-dimetílamino-cikfohexanoí
20. l-Benxo(b|üofen-3-il-4-befiZÍl-4~dímrólammo-dkfobexanol
21. 1 -Benzofuran-.2-H-4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexanol

Claims (14)

  1. Szabadalmi igénypontök
    1. (I) általános képletű helyettesített 4-amín©-cíklohex.anol-származékoks mely képl etben : a
    R' és R“ jelentése egymástól függetlenül hidrogén atom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazó-láncú, helyettesítette» vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy'3-8 szénatomos eíkloalkil-esoport; helyettesítette» vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arí.!- vagy heteroaríl-cs.oport; vagy 1-3 szénatomos alki lén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroard-csoport; mimellett R’ és R~ közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy
    R1 és R együtt CH2CH2OCH2CH2, CH.2CH.2NR5C1Í2CH2 vagy <€H?)3_g képletű gyűrűt képez; ahol 5
    R' jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy eíágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkilvagy 3-8 szénatomos cikloalkh-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy beteroaril-csoport; vagy 1-3 szenatomos askiién-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatonios cikloalkil- vagy heteroartt -csoport;
    R's jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 38 szénatomos eikloalkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenesláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos aikíl-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesitetten vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkilvagy heteroard-csoport;
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített .3-8: szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaríl-csoport; -CHIK^R/, -CHR^-CkbR', -CHR6-CH2-CH3R7, -€HR6~€H2-€H2-€H2R7, -C(Y)R7, -C(Y )-CH2R?, -C(Y)-CH2-CH2R7 vagy -C(Y)~CH2-CH2-CH2R7; vagy ~R8-L~R9 (ahol Y jelentése O, S vagy 11?),
    Rb jelentése hidrogénatom.;, telített vagy telítettén, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil44 «Φ
    -csoport vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítette» vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(.l-6 szénatomos alkilj-csoport; és
    Rz jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítette» vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-S szénatomos cíkloalkil-, aril- vagy heteroaríl-esoport;
    Rs jelentése helyettesítette» vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aríl- vagy heteroaril-csoport;
    L jelentése -C(O)~NH-, -NH-C(O)~, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -0-, -S~ vagy -S<0)2~ és
    R jelentése helyettesítetíen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aríl- vagy heteroaril-csoport; mimellett
    - az alkil- és cikloalkilcsoportokkal kapcsolatban használt ^helyettesített” megjelölés azt jelenti, hogy az adott csoporthoz egy vagy több F, Cl, Br, I, Nfí2, SH és/vagy OH szubszíiíuens kapcsolódik, és
    - az. aríl- és heteroaril-csoportokkal kapcsolatban használt “helyettesített” megjelölés azt jelenti, hogy az adott csoporthoz egy vagy több R*\ OR.82, halogén, €F3, CN, NO?, NRSJRS4, telített 1-6 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos alkoxi, 3-8 szénatomos eikloalkoxi, 3-8 szénatomos cíkloalkil és/vagv 2-6 szénatomos alkílén szobsztíiuens kapcsolódik, ahol
    Rb2 jelentése hidrogénatom, l-lö (előnyösen f-6) szénatomos alkilcsoport, aril- vagy heteroaril-csoport, vagy telített vagy telítetlen 1-3· szsénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó aril- vagy heteroaril-csoport, mímelted ezek az aril- és heteroaril-csoportok maguk nem lehetnek aril- vagy heteroaril-csoportokkal szohsztituáiva,
    Rb és R84 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 (előnyösen 1-6) szénatomos alkilcsoport, aril- vagy heteroaril-csoport, vagy teelített. vagy telítetlen 1-3 szénaiomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkilén-csopsorton keresztül kapcsolódó aril- vagy heteroaril-csoport, m&nellett ezek az aril- és heteroaril-csoportok magok nem lehetnek arilvagy heteroaríl-csoporíokkal sznbszhtuáiva, vagy
    R° és R84 együtt CH2CH2OCH2CH2, C.H2CH2NRS5CH2CH2. vagy (CH2)M csoportot jelent, és
    R^ jelentése hidrogénatom, 1-1Ö (előnyösen 1-6) szénatomos alkilcsoport, aril- vagy heíeroaril-csoport, vagy telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alki len-csoporton keresztül kapcsolódó aril- vagy heteroar! l-csoport, mimelletí ezek az aril- es heteroaril-osoporíok maguk nem lehelnek aril- vagy beteroaril-csoportokkal szubsztituálva, adott esetben a raeemátok, tiszta sztereóizomerek, különösen enantiomer vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek - különösen az enaníiornerek vagy díasztsreomerek - tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megadott formában vagy a savak vagy' bázisok vagy sóik, különösen győgyászatilag. alkalmas sóik alakjában; vagy a szolváfok, különösen hidrátok alakjában.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlett! helyettesített 4-amino-cíklohexanol-származokok, amelyekben ΐ ?
    R? és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncű, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyet12 tesített 1-8 szénatomos alkil-esoport; mimelletí R és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy
    R1 és R2 együtt C.H2CH2OCH2CH2, C^WNIT CH2CH2 vagy (€»2)3-6 képletü gyűrűt képez;
    R5 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncű, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
    előnyösen
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen.
    egyenes- vagy elágazóláncű, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-esoport; mimellett.R‘ és R* közül legalább az egyik hidrogénatoíttíöl eltérő jelentésű; vagy
    R‘ és IC együtt (€»2)4-5 képletü gyűrűt képez;
    különösen előnyösen
    R1 és R*4 jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etil-csoport; vagy R ' és R együtt (€»2)5 képletű gyűrűt képez.
  3. 3. Az 1. vagy 2, igénypont szerinti, helyettesített 4-grníno-ciklobexanol-származékok, amelyekben
    R” jelentése heiyettesítsüen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalktl-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1 -4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos eíkloalkil- vagy heteroaril-esoport;
    előnyösen jelentése helyettesíted vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos eíkloalkd-csopört; vagy telített, egyenesláncu, 1 -2 szénaíomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5~ő szénatomos eikloalkll-, feni!-, naftái-, antraeenil-, tioíend-, benzotiofeml-, piridíl-, furíl-, benzoferanil-, benzodioxolanll-, fedőid-, fedand-, benzodíoxanil-, pir rolil·, pirimidíl- vagy pirazfeü-csoport;
    különösen előnyösen
    R jelentése telített, egyenesláncú, 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, belyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen, helyettesített fenti-,, píridílfuríl- vagy ttofeil-csoport.
  4. 4. Az 1 -3. Igénypontok bármelyike szerinti (í) általános képletű helyettesített 4-amíno-eiklobexanol-számiazékok, amelyekben 4
    R jelentése helyettesíted vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített g . §
    3-8 szénatomos eikloalkll-, aríl- vagy heteroaril-esoport; vagy -R. -L-R. csoport; előnyösen
    X ♦ ♦
    χ.-y * * ♦ * * *
    4 / «♦ ♦ ** «* *<
    R jelentése helyettesitetien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített cikfobutil-, dklopropil-, ciklopestd-, ciklohexil-, cikioheptii-, eiklooktil-, antracenil-, indöld-, naftd-, benzöferanil-, benzoíiofeml-, indand-, benzodioxanil-, benzodioxoland-, aeenafhl-, karhazolü-, fend-, tíofenil-, &rü~, piridíi-, pinoíil-, pirazinil- vagy pirimídd-, fluoréról-, ílnorantend-, benzoíiazolíl-, benzoiriazoiil- vagy benzo[l.,2,5jtiazeld- vagy
    1.2- dibídroaeenaflend-, pináiról-, feranil-, benzoíuraníl-, pirazolínond-, oxopirazelínond-, dioxolaról-, adanaantil-, pírírnidínd-, kinolinü-, ízokinolÍnil-, fedazínil- vagy kinazo3 9 línil-esoport; vagy -R. -L-R csoport;
    különösen előnyőse®
    R' jelentése helyettesíted en vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklopentii-, ciktohexil-, cikioheptii-:, cikleoktíl-, antracend-, indodh, naftil-, benzohszo111-, benzofuraníl-, benzöiiofend-, indáról-, benzodioxanii-, benzodioxoland-, aeenahil-, karbazol il-, feníl-, hóiéról-, feril-, piridil-, pirrold-, píraziról- vagy pínráídil-csoport; vagy -R^-L-R* csoport.
  5. 5. A 4, igénypont szerinti (1) általános képiéin helyettesített 4-amino-eíklohexanol-szánnazékok, amelyekben k·
    R jelentése helyettesitetien vagy egyszeresen vagy többszöröse® helyettesített indolil-, naítil-. benzoiuranil-, benzolioíenii-, indand-, benzodioxand-, benzodioxolaréi-, aeenafttl-, karbazohl-, fenti-, tíofenil-, foril-, píridd-, pítrolil-, pirazinil- vagy pirimidd-, fluoréról-, tlnerantenih, henzotiazolíl-, benzotriazold- vagy benxo[R2,5}íiaznlü- vagy
    1.2- dihidroaeenartenil-, píriréról-, furand-, henzo furáról-, pirazrólnond-, oxopirazolbonri-, pirímídínd-, kinolíról-, izokinolind-, flalaziról- vagy kinazolind-csoport;
    L jelentése -C(O)-NH~, -NH-C(O)-, -C(O)-Ö-, -Ö-C(Ö}-, -Ö-, -S- vagy -SfÖ}?-; és/vagy <í
    R jelentése helyeíteshetien vagy egyszerese® vagy többszörösen helyettesített indold-, naítil-, henzo&raníl-, benzotiotend-, indand-, benzodioxaréh, benzodioxoland-, acenafril-, karbaxolü-, feníl-, tíofenil-, furil-, piridíi-, pirrold-, piraziról- vagy prrinhdd-, fluoréról-, Öuorantend-, henzotiazolíl-, benzotriazolil- vagy benzo[l,2,5]bazolíl- vagy
    1.2- diródroaeenaRend-, pináról·, furáról-, benzofróaról·, pirazolróoról-, oxopirazolínonil-, pirirródiról-, kinolinü-, izokinróiról-, flal.azin.il- vagy kínazróinil· csoport; előnyösen
    X · Φ
    Β
    R‘ jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített indoiih, benzoíiofeml-, íenil-, tíofenil-, &rik, pírídil-, pirrohl-, piraziml- vagy pinmidtt-csoport;
    L jelentése -C(O)-NH-, -NH-€(Ö)~, -C(O)-O-, -O-C(O)- vagy -S(O)2-; és/vagy
    R j elöntése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített indohl-, benzötiothníl-, feni!-, hofen.il-, fenik piridii-, pirrolil-, piraziníl- vagy pírimidtt-csoport;
    különösen előnyösen 3
    R jelentése helyettesítetlen indolil-csoport;
    L jelentése -8(0)2-1 és o
    R' jelentése helyettesítetlen teníl-csoport.
  6. 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (í) általános képletü helyettesített 4-ami no-cíklohexanol-származékok, amelyekben
    R4 jelentése -CHrV, -CHR6-CH2R7} -CHR6~CH2-CH2R7, ~CHR*-€H2-€H2~CH2R7, ~C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)~CH.2-CH2R7 vagy -C(Y>CH2-CH2-CH2R7 (ahol- Y jelentése 0, S vagy H2);
    előnyösen
    R4 jelentése -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-C.H2R7 -€(Y)R7 -C(Y)-CH2R7 vagy-C(Y)-C«2-CH2R7 (ahol Y jelentése O, S); különösen előnyösen
    R4 jelentése -€HRÖR7, -CHR6~CH2R7, -C(¥)R7 vagy ~C(Y)-CB3R/ (ahol Y jelentése O).
    Ί, A. 6. igénypont szerinti (I) általános képietö helyettesített 4-amfeo-ciklohexanol-szánnazékok. amelyekben
    R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazólánek helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített €(0)0-(1-4 szénatomos a!ki!}-csoport; előnyösen « Μ X ♦ « φ» « * « * » χ. ♦ * '*'♦·♦
    XX » * X ♦
    XX ϋββ 9 9 **
    R6 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazőlánoű, helyettesített vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -4 szénatomos alkil-c söpört;
    különösen előnyösen ó
    R jelentése hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport.
  7. 8. A ő. igénypont szerinti (1) általános képletö helyettesített 4-amino-ciklohexanol~ ~ származékok, amelyekben
    R' jelentése helyettesítetíen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos eikloalkil-., aril- vagy heteroaril-csoport; előnyösen
    R' jelentése helyettesítetíen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklobntil-, ciklopropíh, dklopentil-, ciklohexíl-, eíklofeeptil-, eiklooktil-, antracenil-, indolil-, naftílbenzoferanil-, benzotiofend-, indami-, benzodiexanil-, henzoöioxolanti-, aeenaftil-, karbazolil-, fenti-, dofend-, ibrik, piridil-, pirroiil-, pirazifel- vagy pirimidil-, flnoren.il-, fluorantend-, benzotíazolil-, benzotríazolil- vagy benzo[ 1,2,5 jtiazolíi- vagy
    1,2-dihidroaeenafleni!~, pináim!-, furasíi-, benzoferan.il-, pirazotinonib, oxopirazotinoníl-, dioxolaml-, adamantil-, pirimídiníl-, kinoliníl-, izokmolíníl-, ftalazínil- vagy kisazohnil-csoport;
    különösen előnyösen
    R jelentése helyettesítetíen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklopentt!-, ciklohexíl-, eikloheptil·, eiklooktil-, antracenil-, indolil-,.naftíl-, benzoferanis-, benzotiofenil-, indafel-, benzodioxan.il-, benzodioxolafel-, aeenaftil-, karbazolil-, fen.il-, tiofemi-, furil-, piridil-, pirroiil-, pirazifel- vagy pirhnídil-csoport.
  8. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti alábbi (1) általános képletü helyettesített 4 - amino-cí klohexanol-származekok;
    4-ben2il-4-dimetilnmíno-l-fenetil-ciklohexanol, valamint a megfelelő hidroklorid; 4-dimetilamino-1,4-difenetil-ciklohexanol, valamint a megfelelő hidroklorid; 4-benzil-4-diniettltóno-l-[2-(2-&or-fe5iil)~etilpcíklöhexanol, valamint a megfelelő hidroklorid;
    4-bonzti-4-chmetib.mino-l ~[2-(4-fl'uor-fenil)-etil}-cik.lohexanol, valamint a megfelelő hidroklorid;
    4-dímetiiamino-4-(2-Snor-benzil)-Í~íénetíl“eiklohexanol, valamim a megfelelő hidroklorid;
    4-dtmetilammo-'4-(3-fl«ör-benzil)-l-fenetil-ciklohexanol, valamint a megfelelő hidroklond;
    4-dimetílammo.-4-(4-.Suor-benzil)-l-fenetil-ciklohexanol, valamint a megfelelő hidroklorid;
    4-benzil~4-dimerilamino-1 -p-CS-lluor-fenilj-etilj-eikloheonol,, valamint a megfelelőhidroklorid;
    4-henzil~4-dimetilamino-l.-(2-floor-benzil)~eiklohexanob valamint a megfelelő hidroklorid;
    4-(aH:il-metilmnino)-4-benzil-l-fenelil.-eiklohexanol., valamint a megfelelő hidroklorid; 4-benzil~4-dimetilamino-l-(3-flnor-benzil)~cikloiiexanok valamint a megfelelő hidroklorid;
    4-benzil-4-dimetílammo-l-(4-Snor-benzilj-ci-klohexanol, valamint, a megfelelő hídrokiorid;
    l-benzil-4-dimetílamino-4~(3-fl«or-benzd)-clklohexanoi, valamint, a megfelelő hidroklorid; vagy
    4-bmzii-l-fenetil-4-pirroHdin-l-ií-eíklohexanol, valamint a megfelelő hidroklorid; 4-benzil-4-dimetibmino-1 -(1 -metíi-1 H-índoi~2-il)-ciklohexanol; l-benzo.(bjtíofet?-2-iI-4-benzíl-4-dimetilammo-cÍklöh.exanol; l-henzo{hjtioten-3-IÍ~4-benzil-4~dimetÍÍaTmno~eiklohexanol;
    1 -beszoiüran-2-11 -4~benzil-4-dimetilamíno-eikl ohexanok adott esetben a raeemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantíomer vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek - különösen az enantiomerek vagy diasztereomerek - tetszés. szerinti arányú keverékei alakjában; a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik alakjában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában.
  9. 10, Gyógyszer, amely legalább egy, az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű helyettesített 4-anüno-elklohexanoI-származéköt tartalmaz, adott esetben a raeemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantíomer vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek - különösen az enantiomerek vagy diasztereomerek - tetszés szerinti * » » * φ φ* « * * φ < β φ « » « φ *«Φ * Φ Κ * Φ κ
    ΦΧ ΦΦ» »* ♦ · arányú keverékei .alakjában; a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatílag alkalmas .sóik alakiában; vagy a szobátok, különösen hidrátok alakjában, adott esetben megfelelő adalékanyagokkal és/vagy segédanyagokkal és/vagy adott esetben további gyógyászati hatóanyagokkal együtt
  10. 11. Á 10. igénypont szerinti, gyógyszer, amely legalább egy (I) általános képietü helyettesített 4-ammo~cikloliexauoÍ-származék mellett valamely opioídot (előnyösen valamely erős opioídot, különösen előnyösen morfint) vagy valamely anesztetlkumoi (előnyösen hexobarbitah vagy halothant) tartalmaz.
  11. 12. Az 1 -9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képietü helyettesített 4-amino-cíklohexanol-származékok felhasználása, adott esetben a lucernátok, tiszta sztereóizomerek, különösen enantiomer vagy diasztereomerek. vagy a sztereóizomerek - különösen az enantiomerek vagy diasztereomerek - tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen győgyászatibg alkalmas sóik alakjában; vagy a szobátok, különösen hidrátok alakjában, fájdalom, különösen akut, viszkerális, neuropátiás vagy krónikus fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  12. 13. Az 1 -9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képietü helyettesített 4-amino-cíklohexanol-származékok felhasználása, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomer vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek - különösen az enantiomerek vagy diasztereomerek - tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatílag alkalmas sóik alakjában; a szoívátok, különösen hidrátok alakjában szorongásos állapotok, stressz és stressz-e! összefüggő szindrómák, depressziók, epilepszia, Alzheimer-betegség, szenilis demencia, általános kognitív működési zavarok, tanulási és emlékezési nehézségek (nootropikumként), elvonási tünetek, alkohol- és/vagy kábítószer- és/vagy gyógyszervisszaélés és/vagy -függőség, szexuális működési zavarok, kardlovaszkulSrís megbetegedések, hipotenzíó, hipertenzió, Tínnittts, Praritus, migrén, hallási zavarok, hiányos bélmotiiitás, megzavart táplál ékfelvétel, anorexia, elhízás, lokomotoros zavarok, hasmenés, kachexia és vízelet-inkontmeneia kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására; illetve ** »9 * »« « « * *
    X Φ ♦ » **« » ♦ * * » »♦ Κ»Φ *Φ ·«
    Izomrelaxáns, andkonvulzív, köhögésellenes vagy anesztetikns szerként; illetve valamely opioid analgetíkusmnal vagy anesztetikummaí történő együttes adagolásra; vagy dinrézrihez vagy antmatriurézishez és/vagy awdolízishez.
  13. 14. Eljárás az 1 -9. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képlete helyettesített 4-amino-ciklohexanohszánnazékok előállítására, ászátyW/ernezre;
    a) az A-reákciőséma szerint valamely, S1 és Sz védőesoporttal védett (II) általános képletű elklohexán-M-dion-származékoí valamely RNRÖ1RÖ' általános képletö vegyidet jelenlétében valamely eianiddal, előnyösen kálium-eianíddal reagálíatunk; adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acdezunk, alkdezüsk vagy szulfonálunk; és/vagy valamely és/vagy R'5 és/vagy Rö6 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehassunk, és adott esetben sebezzük, alkilezzük. vagy szulfonáljuk és<;vagy valamely, ROi és/vagy R° és/vagy R°o helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egyszer egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben aeilezzük, alkilezzük vagy szulíbnáljuk;
    b) a R-reakctöséma szerint valamely (III) általános képlete amino-niírili valamely szerves lém-vegyülettél - előnyösen valamely fém-R általános képletö Grlgnard-reagenssel vagy szerves lítium-reagenssel reagáltatva (JVa) általános képletö vegyüleíté alakítunk; adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten aeilezzük, alkbezzök vagy sznifbnáljnk és/vagy valamely,. R és/vagy Rv~ és/vagy R ” helyén védőcsoportót tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítonk és adott esetben acbezzük, alkilezzük vagy szulíbnáljuk és/vagy valamely, Ευ1 és/vagy R° és/vagv R'' helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egyszer egy védőcsoportot bevisznek és adott esetben aeilezzük, alkilezzük vagy szulíbnáljuk;
    1 ?
    e) a C-reakeióséma szerint valamely (IVa) általános képletö vegyületből az S és S~ vedőesoportot lehasítjuk; a kapott (IV) általános képletö vegyüíetet adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten aeilezzük, alkilezzük vagy sznifonáljuk és/vagy valamely, R x és/vagy R ” és/vagy R helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy vedőesoportot lebasfíunk és adott esetben aeilezzük, alkilezzük vagy szulíbnáljuk és/vagy valamely. R és/vagy R^ és/vagy R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egyszer egy vedőesoportot beviszünk és adott esetben aeilezzük, alkilezzük vagy szulíbnáljuk;
    d) a. D-reakciósema szerint valamely (ÍV) általános képletö vegyöletet valamely szerves fém-vegyükttel - előnyösen íém-R' általános képletű Grignard-vegyöletíel vagy szerves lítium- vegyülettel (V)· általános képletű vegyüiet keletkezése közben reagáltatjuk;
    adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételte acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljnk és/vagy valamely, R' és/vagy R' “ és/vagy R és/vagy R és/vagy
    Rv' helyén védoesoportch tartalmazó vegyötethől legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzök vagy sznlíbnáljuk. és/vagy valamely, RÖ* és/vagy
    R “ es/vagy R' és/vagy Rés/vagy R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyöletbe legalább egyszer egy védőcsoportöt beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljufc és ily módon (I) általános képletű vegyöletet állítunk elő [a felsorolt képletekben 1 7 '· 4 s
    R , R~, R', R és R jelentése az 1. igénypontban megadott; és 0’>
    R/ és Rjelentése egymástól függetlenül hidrogénatom· védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláoeá, helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroarii-csopört; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztöl kapcsolódó, helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril~csoporti vagy ROi és R02 együtt CHyCl ROCHzCHs, €H2CH2NR^CH2CH2 vagy (C82)3~6 képletö gyűrűt képez;
    R” jelentése hidrogénatom; védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-esoport; vagy 1 -3 szénatomos alkílén-csöporton keresztül kapcsolódó, helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril··, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése hidrogénatom; védöesoport; vagy helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHR6R7, -CHRö-CH2R ó -CHRű-CH2-CH2R?, -chr&-ch2-ch2-ch2r7,
    -C(Y)R7, -€(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 vagy -C(Y)~CByCH2-CH2R7; vagy -RA-L-iC (ahol Y jelentése O, S vagy H2);
    «
    RC jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy eiágazóláncü, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos- alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(Ö)0-(l~ó szénatomos alkíl)-csoport; és 7 ,
    R jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cíkloalkíl-,. aril- vagy heferoarii-csoport;
    R8 jelentése- helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaríl -csoport;
    L jelentése -C(O)-HH? -NH-C(O)-, -C(0)-O-, -O-C(O)-, -0-, -S- vagy -$(0)2-;
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített anl- vagy
    1 7 : ?
    és S és S~ jelentése egymástól függetlenül valamely védoesoport, vagy SA és S-“ együtt hetemanl-csoport;
  14. 1 7 és S és S~ jelentés valamely védőcsoportot - előnyösen monoacetált R^ és/vagy R''’ vevőcsoport helyén alkll15, Á 14, igénypont szerinti eljárás helyettesített 4-amino-eiklohexanol-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy R^k benzíl- vagy knrbamát-csoportot, előnyösen FMOC, Z vagy Boc védőcsoportot tartalmazó kiindulási anyagokat, alkalmazunk.
HU0400207A 2001-07-17 2002-07-15 Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU229121B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10135635A DE10135635A1 (de) 2001-07-17 2001-07-17 Analgetische substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate
DE10135637A DE10135637A1 (de) 2001-07-17 2001-07-17 Substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate
PCT/EP2002/007849 WO2003008371A1 (de) 2001-07-17 2002-07-15 Substituierte 4-aminocyclohexanolderivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0400207A2 HUP0400207A2 (hu) 2004-08-30
HUP0400207A3 HUP0400207A3 (en) 2008-03-28
HU229121B1 true HU229121B1 (en) 2013-08-28

Family

ID=26009751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0400207A HU229121B1 (en) 2001-07-17 2002-07-15 Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7678834B2 (hu)
EP (1) EP1406859B1 (hu)
JP (1) JP4126271B2 (hu)
KR (1) KR100886579B1 (hu)
CN (1) CN100584819C (hu)
AR (1) AR036171A1 (hu)
AT (1) ATE382601T1 (hu)
AU (1) AU2002328894B2 (hu)
BR (1) BR0211223A (hu)
CA (1) CA2453843C (hu)
CO (1) CO5550425A2 (hu)
CY (1) CY1107231T1 (hu)
DE (1) DE50211466D1 (hu)
DK (1) DK1406859T3 (hu)
ES (1) ES2298389T3 (hu)
HK (1) HK1065305A1 (hu)
HU (1) HU229121B1 (hu)
IL (2) IL159873A0 (hu)
MX (1) MXPA04000272A (hu)
NO (1) NO328672B1 (hu)
NZ (1) NZ531112A (hu)
PE (1) PE20030320A1 (hu)
PL (1) PL208792B1 (hu)
PT (1) PT1406859E (hu)
RU (1) RU2315750C2 (hu)
SI (1) SI1406859T1 (hu)
WO (1) WO2003008371A1 (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040186310A1 (en) * 2001-06-22 2004-09-23 Kim Keun-Sik Process for preparation of cyclohexanol derivatives
JP2007204409A (ja) * 2006-02-01 2007-08-16 Sumitomo Chemical Co Ltd アルキルベンゼン化合物の製造方法
DE102006033109A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
EP2433935A1 (en) * 2007-08-31 2012-03-28 Purdue Pharma LP Substituted-quinoxaline-type-piperidine compounds and the uses thereof
US20090215725A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Grunenthal Gmbh Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
NZ600207A (en) 2008-03-27 2013-09-27 Gruenenthal Chemie Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
CA2718209A1 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Gruenenthal Gmbh (hetero)aryl cyclohexane derivatives
US20110183925A1 (en) * 2008-09-22 2011-07-28 Nisshin Pharma Inc. Anti-inflammatory peptide

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE160007C (hu) 1900-01-01
FR2135883A6 (en) 1971-04-29 1972-12-22 Gryspeerdt Andre Jacquard mechanism - using upper and lower frames carrying punched plates
US4115589A (en) * 1977-05-17 1978-09-19 The Upjohn Company Compounds, compositions and method of use
US4366172A (en) * 1977-09-29 1982-12-28 The Upjohn Company 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use
US4212878A (en) * 1978-01-26 1980-07-15 The Upjohn Company Phenylacetamide derivative analgesics
US4346101A (en) * 1980-12-08 1982-08-24 The Upjohn Company Benzamide derivative analgesics
FR2603612B1 (fr) * 1986-09-05 1988-12-09 Brochier Soieries J Dispositif de variation de la densite des fils de chaine dans un metier a tisser
DE3924304A1 (de) 1989-07-22 1991-01-31 Bayer Ag Neue fluorierte cyclohexanderivate, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung und die verwendung der neuen fluorierten cyclohexanderivate als fungizide und zwischenprodukte
DE4031515C1 (hu) 1990-08-22 1991-10-10 Schroers Jacquard Papierind
US5304479A (en) * 1991-12-06 1994-04-19 Diagnostic Reagents, Inc. Phencyclidine compounds and assays for its determination
FR2685015B1 (fr) * 1991-12-12 1994-04-01 Staubli Verdol Sa Attache rapide pour la liaison d'au moins un element funiculaire par rapport a l'extremite d'un cordon.
US5239110A (en) * 1992-12-30 1993-08-24 Sterling Winthrop, Inc. Phenylcyclohexanol derivatives as agents for treating CNS disorders
FR2726011B1 (fr) 1994-10-25 1996-12-20 Staubli Sa Ets Nouvel harnais demontable pour mecaniques jacquard
DE19525137C2 (de) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
DE19939044A1 (de) * 1999-08-18 2001-03-15 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Morphinanderivaten als Arzneimittel
DE19963175A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten 4-Amino-1-phenylbutan-2-ol-Verbindungen als Arzneimittel
ES2215893T3 (es) * 2000-03-17 2004-10-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Derivados de beta-aminoacidos como inhibidores de metaloproteasas de matriz y tnf-alfa.
DE10135636A1 (de) * 2001-07-17 2003-02-06 Gruenenthal Gmbh Substituierte 4-Aminocyclohexanole
DE20118363U1 (de) 2001-11-13 2002-01-17 Textilma Ag Chorbrett für Webmaschinen

Also Published As

Publication number Publication date
EP1406859A1 (de) 2004-04-14
ES2298389T3 (es) 2008-05-16
NO20040162L (no) 2004-03-11
IL159873A0 (en) 2004-06-20
PL368040A1 (en) 2005-03-21
BR0211223A (pt) 2004-08-10
US7678834B2 (en) 2010-03-16
RU2004104628A (ru) 2005-07-10
DK1406859T3 (da) 2008-02-18
CN1555355A (zh) 2004-12-15
JP2005504742A (ja) 2005-02-17
EP1406859B1 (de) 2008-01-02
NZ531112A (en) 2005-09-30
JP4126271B2 (ja) 2008-07-30
KR100886579B1 (ko) 2009-03-05
PE20030320A1 (es) 2003-04-03
CY1107231T1 (el) 2012-11-21
ATE382601T1 (de) 2008-01-15
PT1406859E (pt) 2008-01-24
CO5550425A2 (es) 2005-08-31
HUP0400207A2 (hu) 2004-08-30
CA2453843C (en) 2011-11-29
US20040214822A1 (en) 2004-10-28
DE50211466D1 (de) 2008-02-14
AU2002328894B2 (en) 2007-06-14
AR036171A1 (es) 2004-08-18
MXPA04000272A (es) 2004-05-04
CA2453843A1 (en) 2003-01-30
HUP0400207A3 (en) 2008-03-28
RU2315750C2 (ru) 2008-01-27
PL208792B1 (pl) 2011-06-30
CN100584819C (zh) 2010-01-27
WO2003008371A1 (de) 2003-01-30
IL159873A (en) 2009-02-11
KR20040029369A (ko) 2004-04-06
HK1065305A1 (en) 2005-02-18
SI1406859T1 (sl) 2008-04-30
NO328672B1 (no) 2010-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7276518B2 (en) Substituted cyclohexane-1,4-diamine compounds
EP1560807B1 (de) 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamin-derivative
JP4208139B2 (ja) 置換された４−アミノシクロヘキサノール
HU229121B1 (en) Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR100864796B1 (ko) Ｏ-치환된 6-메틸-트라마돌 유도체 및 이를 함유하는 약제
JP4663239B2 (ja) 置換された４−アミノシクロヘキサノール
WO2004043900A2 (de) 4-alkyl-/4-alkenyl-/4-alkinylmethyl/-1-arylcyclohexylamin-derivate
DE10135635A1 (de) Analgetische substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees