KR20040029369A - 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체 - Google Patents

치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체, 이의 제조방법, 당해 화합물을 함유하는 약제, 및 각종 징후, 특히 통증 치료용 약제를 제조하기 위한 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체{Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives}
본 발명은 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체, 이의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제, 및 각종 징후, 특히 통증 치료용 약제를 제조하기 위한, 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체의 용도에 관한 것이다.
헵타데카펩타이드 노시셉틴은, 아편양제제 수용체(opioid receptor) 족에 속하고, 뇌 및 척수의 다수의 영역에서 발견되는, ORL1(아편양제제 수용체형) 수용체(문헌[참조: Meunier et al., Nature 377, 1995, p. 532-535])의 내생 리간드(endogenous ligand)이다(문헌[참조: Mollereau et al., FEBS Letters, 341, 1994, p.33-38, Darland et al., Trends in Neurosciences, 21, 1998, p. 215-221]). 펩타이드는 약 56pM의 Kd값을 갖는 높은 친화도(문헌[참조: Ardati et al., Mol. Pharmacol. 51, p. 816-824])와, ORL1 수용체에 대한 높은 선택도를 특징으로 한다. ORL1 수용체는 μ, κ및 δ 아편양제제 수용체와 동족이고, 노시셉틴 펩타이드의 아미노산 순서는 공지된 아편양제제 펩타이드의 아미노산 순서와 높은 유사성을 갖는다. 노시셉틴에 의해 유도된 수용체의 활성화는, Gi/o단백질과의 결합을 통해, 아데닐산 시클라제의 억제를 초래한다(문헌[참조: Meunier et al.,Nature 377, 1995, p. 532-535]). μ, κ및 δ 아편양제제 수용체의 ORL1 수용체와의 관능성 유사성은 또한, 칼륨 경로의 활성화(문헌[참조: Matthes et al., Mol. Pharmacol. 50, 1996, p. 447-450; Vaughan et al., Br. J. Pharmacol. 117, 1996, p. 1609-1611]) 및 L-, N- 및 P/Q-형 칼슘 경로의 억제(문헌[참조: Conner et al., Br. J. Pharmacol. 118, 1996, p. 205-207; Knoflach et al., J. Neuroscience 16, 1996, p. 6657-6664])에 대하여 세포 수준에서 존재한다.
노시셉틴 펩타이드는, 뇌실내 투여 후, 각종 동물 모델에서 통각촉진(pronociceptive) 및 통각과민 활성을 나타낸다(문헌[참조: Reinscheid et al., Science 270, 1995, p. 792-794; Hara et al., Br. J. Pharmacol. 121, 1997, p. 401-408]). 이들 발견은 스트레스에 의해 유발된 진통의 억제로서 설명될 수 있다(문헌[참조: Mogil et al., Neurosci. Letters 214, 1996, p. 131-134; 및 Neuroscience 75, 1996, p. 333-337]). 이와 관련하여, 노시셉틴의 항불안성 활성을 입증하는 것이 또한 가능하였다(문헌[참조: Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858]).
한편, 각종 동물 모델에서, 특히 수막강내 투여 후, 노시셉틴의 항통각 효과를 나타내는 것이 또한 가능하였다. 노시셉틴은 카이네이트 또는 글루타메이트 자극된 후경로 신경절 신경 세포(문헌[참조: Shu et al., Neuropeptides, 32, 1998, 567-571]) 또는 글루타메이트 자극된 척수 신경 세포(문헌[참조: Faber et al., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, p. 189-190)의 활성을 억제하는데, 이는 마우스의 꼬리치기 시험(문헌[참조: King et al., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116]),랫트의 굴근 반사 모델(문헌[참조: Xu et al., NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094]) 및 랫트의 포르말린 시험(문헌[참조: Yamamoto et al., Neuroscience, 81, 1997, p. 249-254])에서 항통각 작용을 갖는다. 신경병증 통증의 모델에서, 노시셉틴의 항통각 작용을 입증하는 것이 또한 가능한데(문헌[참조: Yamamoto and Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997]), 이는 척수 신경의 축삭절제술 후에 노시셉틴의 활성이 증가하는 만큼 흥미롭다. 이는 통상의 아편양제제와 대조적이며, 이의 활성은 이러한 조건하에서 감소된다(문헌[참조: Abdulla and Smith, J. Neurosci., 18, 1998, p. 9685-9694]).
게다가, ORL1 수용체는 추가의 생리학적 및 병리생리학적 과정의 조절에 또한 포함된다. 이들은, 특히 학습 및 기억 형성(문헌[참조: Sandin et al., Eur. J. Neurosci., 9, 1997, p. 194-197; Manabe et al., Nature, 394, 1997, p. 577-581]), 청취 능력(문헌[참조: Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, p. 1858-1864]), 음식 섭취(문헌[참조: Pomonis et al., NeuroReport, 8, 1996, p. 369-371]), 혈압 조절(문헌[참조: Gumusel et al., Life Sci., 60, 1997, p. 141-145; Campion and Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, p. 309-312]), 간질(문헌[참조: Gutierrez et al., Abstract 536.18, Society for Neuroscience, Vol 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles, November 7th-12th, 1998]) 및 이뇨(문헌[참조: Kapista et al., Life Sciences, 60, 1997, PL 15-21])를 포함한다. 칼로(Calo) 등에 의한 개요 항목(문헌[참조: Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283])에는, ORL1 수용체가 역할을 맡거나 높은 확률로 역할을 수행할 수 있는 징후 또는 생물학적 과정의 개요가 기재되어 있다. 특히, 진통, 음식 섭취의 자극과 조절, 모르핀과 같은 μ-작용제에 대한 영향, 금단 증상의 치료, 모르핀 중독 가능성의 감소, 불안 완화, 운동 활성도의 조절, 기억 장애, 간질, 신경전달물질, 특히 글루탐산염, 세로토닌 및 도파민 분비의 조절, 및 이로 인한 신경퇴행성 질환이 언급되어 있는데, 이는 심장혈관계에 영향을 미치고, 발기, 이뇨, 나트륨뇨 배설억제, 전해질 평형, 동맥 혈압, 물 정체 질환, 장운동(설사병)을 개시하고, 호흡관, 배뇨 반사(요실금)에 대한 효과를 이완시킨다. 식욕감퇴제, (또한 아편양제제를 이용한 동시 투여에서의) 진통제 또는 뇌보약으로서, 또한 진해제로서의 작용제 및 길항제의 사용이 또한 논의된다.
ORL1 수용체에 결합되어 이를 활성화시키거나 억제하는 화합물의 가능한 용도는 상응하여 다양하다.
본 발명의 목적은, 노시셉틴/ORL1 수용체 시스템에 작용함으로써 특히 선행 기술에 따라 당해 시스템과 관련된 각종 질병을 치료하기 위한 약제, 또는 본원에서 언급된 징후에서 사용하기 위한 약제로서 적합한 활성 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은, 임의의 라세미체, 순수 입체이성체, 특히 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 또는 목적하는 혼합 비율의 입체이성체, 특히 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 나타낸 형태 또는 산 또는 염기 형태 또는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 염 형태, 또는 용매화물, 특히 수화물 형태의, 화학식 I의 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체를 제공한다.
위의 화학식 I에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-8-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, R1및 R2는 둘 다 H일 수 없거나, 라디칼 R1과 라디칼 R2는 함께 환을 형성하고, CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2또는 (CH2)3-6(여기서, R5는 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-8-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다)을 나타내고,
R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-8-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
R4는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7또는 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; 및 -R8-L-R9[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R6은 H; 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-6-알킬로부터 선택되고, R7은 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, R8은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, L은 -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- 및 -S(O)2-로부터 선택되고, R9는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 이들 모든 화합물 또는 화합물 그룹은 ORL1 수용체에 대한 현저한 결합을 나타낸다.
본원에서 제안된 화합물과의 특정 원격 구조적 관계를 나타내는 화합물이 다음 문헌들에 공지되어 있다.
ㆍ 독일 특허공보 제OS 28 39 891호 또는 유사한 미국 특허공보 제4,366,172호[레드니서(Lednicer) 등]. 이들 특허에서, 언급된 화합물들은 진통 활성제로서 기술되어 있으나, ORL1 수용체에 대해서는 언급되어 있지 않다.
ㆍ 유사 문헌:
- D. Lednicer and P.F. von Voightlander, J. Med. Chem. 1979, 22, 1157,
- D. Lednicer, P.F. von Voightlander and D.E. Emmert, J. Med. Chem. 1980, 23, 424,
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- D. Lednicer, P.F. von Voightlander and D.E. Emmert, J. Med. Chem. 1981, 24, 340,
- P.F. VonVoightlander, D. Lednicer, R.A. Lewis and D.D. Gay, "Endogenous and Exogenous Opiate Agonists and Antagonists", Proc. Int. Narc.Res. Club Conf. (1980), Meeting Date 1979, Way E.Long(Ed), Publisher: Pergamon, Elmsford, N.Y.International, Pergamon, 1980, 17-21,
ㆍ Kamenka et al., EurJ.Med.Chem.Chim.Ther.; FR; 19;3;1984;255-260 및
ㆍ Rao M.N.A. and Rao S.C. Indian Drugs, 1985, 22 (5), 252-257.
본 발명의 문맥에서, 알킬 또는 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있는 포화 및 불포화(단, 방향족이 아님)된 측쇄, 직쇄 및 환형 탄화수소를 의미하는 것으로 이해된다. 본원에서, C1-2-알킬은 C1- 또는 C2-알킬을 나타내고, C1-3-알킬은 C1-, C2- 또는 C3-알킬을 나타내며, C1-4-알킬은 C1-, C2-, C3- 또는 C4-알킬을 나타내고, C1-5-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4- 또는 C5-알킬을 나타내며, C1-6-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5- 또는 C6-알킬을 나타내고, C1-7-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- 또는 C7-알킬을 나타내며, C1-8-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- 또는 C8-알킬을 나타내고, C1-10-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- 또는 C10-알킬을 나타내며, C1-18-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- 또는 C18-알킬을 나타낸다. 또한, C3-4-사이클로알킬은 C3- 또는 C4-사이클로알킬을 나타내고, C3-5-사이클로알킬은 C3-, C4- 또는 C5-사이클로알킬을 나타내며, C3-6-사이클로알킬은 C3-, C4-, C5- 또는 C6-사이클로알킬을 나타내고, C3-7-사이클로알킬은 C3-, C4-, C5-, C6- 또는 C7-사이클로알킬을 나타내며, C3-8-사이클로알킬은 C3-, C4-, C5-, C6-, C7- 또는 C8-사이클로알킬을 나타내고, C4-5-사이클로알킬은 C4- 또는 C5-사이클로알킬을 나타내며, C4-6-사이클로알킬은 C4-, C5- 또는 C6-사이클로알킬을 나타내고, C4-7-사이클로알킬은 C4-, C5-, C6- 또는 C7-사이클로알킬을 나타내며, C5-6-사이클로알킬은 C5- 또는 C6-사이클로알킬을 나타내고, C5-7-사이클로알킬은 C5-, C6- 또는 C7-사이클로알킬을 나타낸다. 사이클로알킬과 관련하여, 당해 용어는 또한 1개 또는 2개의 탄소 원자가 헤테로원자, S, N 또는 O에 의해 치환되어 있는 포화 사이클로알킬을 포함한다. 그러나, 용어 사이클로알킬은 또한, 환 속에 헤테로원자를 포함하지 않는, 특히 일치환 또는 다치환된, 바람직하게는 일치환된 사이클로알킬을 포함하며, 단 사이클로알킬은 방향족 시스템이 아니다. 알킬 및 사이클로알킬 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, 비닐(에테닐), 프로필, 알릴(2-프로페닐), 1-프로피닐, 메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 사이클로프로필, 2-메틸사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 뿐만 아니라, 아다만틸, CHF2, CF3또는 CH2OH, 및 피라졸리논, 옥소피라졸리논, [1,4]디옥산 또는 디옥솔란이다.
알킬 및 사이클로알킬-달리 명확히 정의되지 않는 한-과 관련하여, 여기서용어 치환된은 본 발명의 문맥에서, 하나 이상(임의로 또한 수 개)의 수소 라디칼(들)이 F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH로 치환된 것을 의미하는데, 다치환인 경우의 "다치환된" 또는 "치환된"은 당해 치환이 상이하거나 동일한 원자 둘 다에서 동일하거나 상이한 치환체에 의해 수 회 발생할 수 있는 것, 예를 들면 CF3인 경우, 동일한 C 원자 위에서 3회, 또는 -CH(OH)-CH=CH-CHCl2인 경우, 상이한 위치에서 발생하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 여기서, 특히 바람직한 치환체는 F, Cl 및 OH이다. 사이클로알킬과 관련하여, 수소 라디칼은 또한 OC1-3-알킬 또는 C1-3-알킬(각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않음), 특히 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, CF3, 메톡시 또는 에톡시에 의해 치환될 수도 있다.
용어 (CH2)3-6은 -CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-를 의미하는 것으로 이해되고, (CH2)1-4는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-를 의미하는 것으로 이해되며, (CH2)4-5는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 등을 의미하는 것으로 이해된다.
아릴 라디칼은 하나 이상의 방향족 환을 함유하나 환들 중 어느 하나에도 헤테로원자를 함유하지 않는 환 시스템을 의미하는 것으로 이해된다. 이의 예로, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 플루오르안테닐, 플루오레닐, 테트랄리닐 또는 인다닐, 특히 9H-플루오레닐 또는 안트라세닐 라디칼을들 수 있다.
헤테로아릴 라디칼은, 하나 이상의 불포화된 환을 가지고, 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환 시스템을 의미하는 것으로 이해되며, 또한 일치환되거나 다치환될 수 있다. 헤테로아릴의 그룹으로부터 언급될 수 있는 예로, 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조[1,2,5]-티아디아졸, 벤조티아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카바졸, 인돌 및 퀴나졸린을 들 수 있다.
아릴 및 헤테로아릴과 관련하여, 여기서 치환된은 아릴 또는 헤테로아릴이 R82, OR82, 할로겐, 바람직하게는 F 및/또는 Cl, CF3, CN, NO2, NR83R84, C1-6-알킬(포화됨), C1-6-알콕시, C3-8-사이클로알콕시, C3-8-사이클로알킬 또는 C2-6-알킬렌으로 치환된 것을 의미하는 것으로 이해된다.
여기서, 라디칼 R82는 H, C1-10-알킬, 바람직하게는 C1-6-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 C1-3-알킬을 통해 결합되어 있고 포화되거나 불포화된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합되어 있는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼(여기서, 이들 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 그들 자신이 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환될 수 없다)을 나타내고,
동일하거나 상이한 라디칼 R83및 R84는 H, C1-10-알킬, 바람직하게는 C1-6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 C1-3-알킬을 통해 결합되어 있고 포화되거나 불포화된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합되어 있는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼(여기서, 이들 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 그들 자신이 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환될 수 없다)이거나,
라디칼 R83과 라디칼 R84는 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR85CH2CH2또는 (CH2)3-6이고,
라디칼 R85는 H, C1-10-알킬, 바람직하게는 C1-6-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 C1-3-알킬을 통해 결합되어 있고 포화되거나 불포화된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합되어 있는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼(여기서, 이들 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 그들 자신이 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환될 수 없다)이다.
용어 염은, 이것이 이온 형태라고 가정하거나 하전(charged)되고, 짝이온(양이온 또는 음이온)과 결합되거나 용액 속에 존재하는, 본 발명에 따르는 임의의 형태의 활성 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 이는 또한 다른 분자 및 이온을 함유한 활성 화합물의 착물, 특히 이온 상호작용을 통해 착화된 착물을 의미하는 것으로 이해된다. 특히 (이는 또한 본 발명의 바람직한 양태임) 이는 생리학적으로 허용되는 염, 특히 양이온 또는 염기를 함유한 생리학적으로 허용되는 염 및 음이온 또는 산을 함유한 생리학적으로 허용되는 염 또는 또한 생리학적으로 허용되는 산 또는 생리학적으로 허용되는 양이온으로 형성된 염을 의미하는 것으로 이해된다.
생리학적으로 허용되는은 물질, 특히 사람이나 포유동물에 사용시 허용되는, 즉, 예를 들면 비생리학적(예를 들면, 독성) 작용을 갖지 않는 염을 의미하는 것으로 이해된다.
음이온 또는 산과 생리학적으로 허용되는 염이란 용어는 본 발명의 문맥에서, 생리학적으로 -특히, 사람 및/또는 포유동물에 사용되는 경우- 허용되는 하나 이상의 음이온을 갖는 양이온으로서 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물의 염-일반적으로, 예를 들면 질소 상에서 양성자화됨-을 의미하는 것으로 이해된다. 특히, 본 발명의 문맥에서, 이는 생리학적으로 허용되는 산으로 형성된 염, 즉 -특히 사람 및/또는 포유동물에 사용되는 경우- 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과 특정 활성 화합물과의 염을 의미하는 것으로 이해된다. 특정 산의 생리학적으로 허용되는 염의 예로, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 말산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 1,1-디옥소-1,2-디하이드롤b6-벤조[d]이소티아졸-3-온(사카르산), 모노메틸세박산, 5-옥소-프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2-, 3- 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸-벤조산, a-리폰산, 아세틸글리신, 아세틸살리실산, 히푸르산 및/또는 아스파르트산의 염을 들 수 있다. 하이드로클로라이드 염이 특히 바람직하다.
생리학적으로 허용되는 산으로 형성된 염이란 용어는, 본 발명의 문맥에서, -특히 사람 및/또는 포유동물에 사용되는 경우- 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과 특정 활성 화합물과의 염을 의미하는 것으로 이해된다. 하이드로클로라이드가 특히 바람직하다. 생리학적으로 허용되는 산의 예로, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 1,1-디옥소-1,2-디하이드롤λ6-벤조[d]이소티아졸-3-온(사카르산), 모노메틸세박산, 5-옥소-프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2-, 3- 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸-벤조산, α-리폰산, 아세틸글리신, 아세틸살리실산, 히푸르산 및/또는 아스파르트산을 들 수 있다.
양이온 또는 염기와 생리학적으로 허용되는 염이란 용어는, 본 발명의 문맥에서, -특히, 사람 및/또는 포유동물에 사용되는 경우- 생리학적으로 허용되는 하나 이상의, 바람직하게는 무기 양이온을 갖는 음이온으로서 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물-일반적으로, (탈양성자화된) 산-의 염을 의미하는 것으로 이해된다. 특히 바람직한 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 및 NH4 +의 염이나, 특히 (모노-) 또는 (디-)나트륨, (모노-) 또는 (디-)칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염이 바람직하다.
생리학적으로 허용되는 양이온으로 형성된 염이란 용어는, 본 발명의 문맥에서, -특히, 사람 및/또는 포유동물에 사용되는 경우- 생리학적으로 허용되는 하나 이상의 무기 양이온을 갖는 음이온으로서 하나 이상의 특정 화합물의 염을 의미하는 것으로 이해된다. 특히 바람직한 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 및 NH4 +의 염이나, 특히 (모노-) 또는 (디-)나트륨, (모노-) 또는 (디-)칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염이 바람직하다.
위에서 기술한 본 발명에 따른 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체에 있어서, 이는
R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-8-알킬로부터 선택되고, R1및 R2가 둘 다 H일 수 없거나, 라디칼 R1과 라디칼 R2가 함께 환을 형성하고, CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2또는 (CH2)3-6(여기서, R5는 H; 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-8-알킬로부터 선택된다)을 나타내고,
바람직하게는, R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-4-알킬로부터 선택되고, R1및 R2가 둘 다 H일 수 없거나, 라디칼 R1과 라디칼 R2가 함께 환을 형성하고, (CH2)4-5를 나타내고,
특히, R1및 R2가 서로 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택되거나, 라디칼 R1과 라디칼 R2가 함께 환을 형성하고, (CH2)5를 나타내는 경우 바람직하다.
위에서 기술한 본 발명에 따른 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체에 있어서, 이는
R3가 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8-사이클로알킬; 및 포화되거나 불포화된 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
바람직하게는, R3가 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-6-사이클로알킬; 및 포화된 직쇄의 C1-2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐로부터 선택되며,
특히, R3가 포화된 직쇄의 C1-2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 피리딜, 푸릴 또는 티오페닐로부터 선택되는 경우 바람직하다.
위에서 기술한 본 발명에 따른 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체에 있어서, 이는
R4가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; 및 -R8-L-R9로부터 선택되고,
바람직하게는, R4가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 또는 피리미딜, 플루오레닐, 플루오르안테닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴 또는 벤조[1,2,5]티아졸릴 또는 1,2-디하이드로아세나프테닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피라졸리노닐, 옥소피라졸리노닐, 디옥솔라닐, 아다만틸, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐 또는 퀴나졸리닐; 및 -R8-L-R9로부터 선택되며,
특히, R4가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 또는 피리미딜;및 -R8-L-R9로부터 선택되는 경우 바람직하다.
바로 위의 바람직한 양태에 있어서, R4에 관하여, 이는 더욱이
R8이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 또는 피리미딜, 플루오레닐, 플루오르안테닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴 또는 벤조[1,2,5]티아졸릴 또는 1,2-디하이드로아세나프테닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피라졸리노닐, 옥소피라졸리노닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되고,
L이 -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- 및 -S(O)2-로부터 선택되고/거나,
R9이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 또는 피리미딜, 플루오레닐, 플루오르안테닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴 또는 벤조[1,2,5]티아졸릴 또는 1,2-디하이드로아세나프테닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피라졸리노닐, 옥소피라졸리노닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되고,
바람직하게는, R8이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 인돌릴, 벤조티오페닐, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 및 피리미딜로부터 선택되고,
L이 -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택되고/거나,
R9이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 인돌릴, 벤조티오페닐, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 및 피리미딜로부터 선택되며,
특히, R8이 치환되지 않은 인돌릴로부터 선택되고,
L이 -S(O)2-로부터 선택되고,
R9이 치환되지 않은 페닐로부터 선택되는 경우 바람직하다.
추가의 양태에 있어서, 기술된 본 발명에 따른 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체에 관하여, 이는
R4가 -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7(여기서, Y는 O, S 또는 H2이다)로부터 선택되고,
바람직하게는, R4가 -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7및 -C(Y)-CH2-CH2R7(여기서, Y는 O 또는 S이다)로부터 선택되며,
특히, R4가 -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -C(Y)R7및 -C(Y)-CH2R7(여기서, Y는 O이다)로부터 선택되는 경우 바람직하다.
바로 위의 바람직한 양태에 있어서, R4에 관하여, 이는 더욱이
R6가 H; 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-4-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-4-알킬,
바람직하게는, H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-4-알킬,
특히, H, CH3및 C2H5로부터 선택되는 경우 바람직하다.
바로 위의 바람직한 양태에 있어서, R4에 관하여, 이는 더욱이
R7이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
바람직하게는, R7이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸,안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 또는 피리미딜, 플루오레닐, 플루오르안테닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴 또는 벤조[1,2,5]티아졸릴 또는 1,2-디하이드로아세나프테닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피라졸리노닐, 옥소피라졸리노닐, 디옥솔라닐, 아다만틸, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되며,
특히, R7이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 및 피리미딜로부터 선택되는 경우 또한 바람직하다.
기술된 본 발명에 따른 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체에 관하여, 이는, 이들이 임의의 라세미체, 순수 입체이성체, 특히 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 또는 목적하는 혼합 비율의 입체이성체, 특히 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 나타낸 형태 또는 산 또는 염기 형태 또는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 염 형태, 또는 용매화물, 특히 수화물 형태의, 다음의 그룹으로부터 선택되는 경우 바람직하다:
ㆍ 4-벤질-4-디메틸아미노-1-펜에틸사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
ㆍ 4-디메틸아미노-1,4-디펜에틸사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
ㆍ 4-벤질-4-디메틸아미노-1-[2-(2-플루오로페닐)에틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
ㆍ 4-벤질-4-디메틸아미노-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
ㆍ 4-디메틸아미노-4-(2-플루오로벤질)-1-펜에틸사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
ㆍ 4-디메틸아미노-4-(3-플루오로벤질)-1-펜에틸사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
ㆍ 4-디메틸아미노-4-(4-플루오로벤질)-1-펜에틸사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
ㆍ 4-벤질-4-디메틸아미노-1-[2-(3-플루오로페닐)에틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
ㆍ 4-벤질-4-디메틸아미노-1-(2-플루오로벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
ㆍ 4-(알릴메틸아미노)-4-벤질-1-펜에틸사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
ㆍ 4-벤질-4-디메틸아미노-1-(3-플루오로벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
ㆍ 4-벤질-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
ㆍ 1-벤질-4-디메틸아미노-4-(3-플루오로벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
ㆍ 4-벤질-1-펜에틸-4-피롤리딘-1-일사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
ㆍ 4-벤질-4-디메틸아미노-1-(1-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산올,
ㆍ 1-벤조[b]티오펜-2-일-4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산올,
ㆍ 1-벤조[b]티오펜-3-일-4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산올 및
ㆍ 1-벤조푸란-2-일-4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산올.
본 발명에 따르는 물질은, 이들이 약제 중에서 약제 활성 화합물로서 적합하도록 독성학적으로 허용된다.
따라서, 본 발명은 또한 임의의 라세미체, 순수 입체이성체, 특히 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 또는 목적하는 혼합 비율의 입체이성체, 특히 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 나타낸 형태 또는 산 또는 염기 형태 또는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 염 형태, 또는 용매화물, 특히 수화물 형태의, 본 발명에 따른 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체를 하나 이상 포함하고, 임의의 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질 및/또는 임의의 추가 활성 화합물을 포함하는 약제를 제공한다.
본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체 이외에,본 발명에 따른 약제는 임의로, 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질, 또한 담체 재료, 충전재, 용매, 희석제, 염료 및/또는 결합제를 포함하며, 주사 용액, 점적제 또는 쥬스 형태의 액체 약제 형태로서, 과립, 정제, 펠릿, 팻치, 캡슐, 고약 또는 에어로졸 형태의 반고체 약제 형태로서 투여될 수 있다. 보조 물질 등의 선택과 사용될 이들의 양은, 약제가 경구(orally), 경구(perorally), 비경구, 정맥내, 복강내, 진피내, 근내, 비내, 협측, 직장으로 또는 예를 들면 피부, 점막 위에 또는 안구 내에 국소적으로 투여될지에 따라 달라진다. 정제, 제피정, 캡슐, 과립, 점적제, 쥬스 및 시럽 형태의 제형은 경구 투여용으로 적합하며, 용액, 현탁액, 가공이 용이한 무수 제형 및 스프레이는 비경구, 국소 및 흡입 투여용으로 적합하다. 임의로 피부 투과 촉진제의 첨가와 함께, 데포(depot), 용해된 형태 또는 팻치의, 본 발명에 따른 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체는 경피 투여용으로 적합한 제형이다. 경구 또는 경피용 제형 형태는, 지연된 방식으로 본 발명에 따른 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체를 방출할 수 있다. 원칙적으로, 당업자에게 공지되어 있는 기타 추가 활성 화합물이 본 발명에 따른 약제에 첨가될 수 있다.
환자에게 투여될 활성 화합물의 양은, 환자의 체중, 투여 방법, 징후 및 질환의 중증도의 함수로서 변화한다. 본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체는, 통상적으로 0.005 내지 1,000mg/kg, 바람직하게는 0.05 내지 5mg/kg 투여된다.
본 발명에 따른 약제의 상기 모든 형태에 대하여, 약제가, 하나 이상의 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체 이외에, 아편양제제, 바람직하게는 효능 있는아편양제제, 특히 모르핀 또는 마취제, 바람직하게는 헥소바르비탈 또는 할로탄을 추가로 포함하는 경우 특히 바람직하다.
약제의 바람직한 형태에 있어서, 이에 함유된, 본 발명에 따른 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체는 순수 부분입체이성체 및/또는 거울상이성체로서, 라세미체로서, 또는 부분입체이성체 및/또는 거울상이성체의 비등몰 또는 등몰의 혼합물로서 존재한다.
도입부에서 선행 기술로부터 이해될 수 있듯이, ORL1 수용체는 특히 통증 발생시 확인되었다. 따라서, 본 발명에 따른 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체는 통증, 특히 급성, 내장, 신경병증 또는 만성 통증 치료용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한, 통증, 특히 급성, 내장, 신경병증 또는 만성 통증 치료용 약제를 제조하기 위한, 임의의 라세미체, 순수 입체이성체, 특히 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 또는 목적하는 혼합 비율의 입체이성체, 특히 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 나타낸 형태 또는 산 또는 염기 형태 또는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 염 형태, 또는 용매화물, 특히 수화물 형태의, 본 발명에 따른 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체의 용도를 제공한다.
도입부에서 이미 언급되었듯이, 통증 발생시의 기능 이외에, ORL1 수용체는 또한, 특히 의학과 관련하여 중요한 기타 다수의 생리학적 과정에서 역할을 수행한다.
따라서, 본 발명은 또한, 불안 상태, 스트레스 및 스트레스 관련 증후군, 우울증, 간질, 알츠하이머 질환, 노인성 치매, 전신 인지 기능장애, (뇌보약으로서의) 학습 및 기억 장애, 금단 증상, 알콜 및/또는 약물 및/또는 약제 남용 및/또는 의존성, 성기능장애, 심혈관 질환, 저혈압, 고혈압, 이명, 가려움증, 편두통, 청각 장애, 장운동성 부족, 음식 섭취 장애, 식욕부진, 비만증, 운동 장애, 설사, 종말증, 요실금 치료용 약제 또는 근육 이완제, 항경련제, 진해제 또는 마취제로서 제조하거나, 이뇨 또는 나트륨뇨 배설억제 및/또는 불안 완화를 위한, 아편양제제 진통제 또는 마취제를 이용한 치료에 있어서의 동시 투여를 위해, 임의의 라세미체, 순수 입체이성체, 특히 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 또는 목적하는 혼합 비율의 입체이성체, 특히 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 나타낸 형태 또는 산 또는 염기 형태 또는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 염 형태, 또는 용매화물, 특히 수화물 형태의, 본 발명에 따른 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체의 용도를 제공한다.
상기 용도 중 하나에 있어서, 이는 사용되는 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체가 순수 부분입체이성체 및/또는 거울상이성체로서, 라세미체로서, 또는 부분입체이성체 및/또는 거울상이성체의 비등몰 또는 등몰의 혼합물로서 존재하고/거나, 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체 이외에, 아편양제제, 바람직하게는 효능 있는 아편양제제, 특히 모르핀 또는 마취제, 바람직하게는 헥소바르비탈 또는 할로탄이 사용되는 경우 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 치환된 사이클로헥산-1,4-디아민 유도체 또는 본 발명에 따른 약제를 치료학적 활성 투여량으로 투여함으로써, 통증, 특히 만성 통증의 치료를 필요로 하는, 사람이 아닌 포유 동물 또는 사람에서의, 특히 상기 징후 중 하나의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 이하의 설명 및 실시예에 기술되듯이, 본 발명에 따른 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체의 제조방법을 제공한다.
그룹 S1및 S2로 보호된 화학식 II의 사이클로헥산-1,4-디온을 화학식 HNR01R02의 화합물의 존재하에 시안화물, 바람직하게는 시안화칼륨과 반응시켜 화학식 III의 보호된 N-치환된 1-아미노-4-옥소사이클로헥산카보니트릴 유도체를 수득한 다음, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 목적하는 순서로 임의로 반복하여 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 보호 그룹으로 보호된 H인 화합물의 경우, 보호 그룹을 1회 이상 분리시키고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 H인 화합물의 경우, 보호 그룹을 1회 이상 도입시키고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하는 단계(a),
화학식 III의 아미노니트릴을 화학식 금속-R3의 유기금속 시약, 바람직하게는 그리냐드 시약(Grignard reagent) 또는 유기리튬 시약과 반응시켜 화학식 IVa의 화합물을 수득한 다음, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 목적하는 순서로 임의로 반복하여 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 보호 그룹으로 보호된 H인 화합물의 경우, 보호 그룹을 1회 이상 분리시키고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 H인 화합물의 경우, 보호 그룹을 1회 이상 도입시키고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하는 단계(b),
화학식 III에 따른 화학식 IVa의 화합물에서 보호 그룹 S1및 S2를 분리시켜 화학식 IV의 4-치환된 4-아미노사이클로헥산온 유도체를 수득한 다음, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 목적하는 순서로 임의로 반복하여 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 보호 그룹으로 보호된 H인 화합물의 경우, 보호 그룹을 1회 이상 분리시키고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 H인 화합물의 경우, 보호 그룹을 1회 이상 도입시키고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하는 단계(c) 및
화학식 IV의 4-치환된 4-아미노사이클로헥산온 유도체를 화학식 금속-R3의 유기금속 시약, 바람직하게는 그리냐드 시약 또는 유기리튬 시약과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득한 다음, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 목적하는 순서로 임의로 반복하여 임의로 수행하고/하거나 R01및/또는 R02및/또는 R04및/또는 R05및/또는 R06이 보호 그룹으로 보호된 H인 화합물의 경우, 보호 그룹을 1회 이상 분리시키고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R04및/또는 R05및/또는 R06이 H인 화합물의 경우, 보호 그룹을 1회 이상 도입시키고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하여 화학식 I의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4및 R5는 위에서 정의된 바와 같다)을 수득하는 단계(d)를 포함하는 방법이 본원에서 특히 적합하다.
위의 화학식 II, III, IVa, IV 및 V에서,
R01및 R02는 서로 독립적으로 H; 보호 그룹이 제공된 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-8-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나,
라디칼 R01과 라디칼 R02는 함께 환을 형성하고, CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR05CH2CH2또는 (CH2)3-6(여기서, R05는 H; 보호 그룹이 제공된 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-8-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다)을 나타내고,
R04는 H; 보호 그룹이 제공된 H; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7,-CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7또는 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; 및 -R8-L-R9[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R6은 H; 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-6-알킬로부터 선택되고, R7은 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, R8은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, L은 -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- 및 -S(O)2-로부터 선택되고, R9는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
S1및 S2는 서로 독립적으로 보호 그룹으로부터 선택되거나, 함께 보호 그룹, 바람직하게는 모노아세탈을 나타낸다.
기술된 특히 적합한 방법에 있어서, 이는 R01, R02, R04및/또는 R05에서 H 위의 보호 그룹이 알킬, 벤질 및 카바메이트, 예를 들면, FMOC, Z 및 Boc로부터 선택되는 경우 특히 바람직하다.
본 발명은 이하에서 실시예에 의해 추가로 설명되지만, 이로써 한정되는 것은 아니다.
다음의 실시예는 본 발명에 따른 화합물과 이의 제조 및 이를 이용하여 수행된 활성 조사를 나타낸다.
다음의 정보가 일반적으로 본원에서 적용된다.
사용되는 화학물질과 용매는 통상의 공급자[아크로스(Acros), 아보카도(Avocado), 알드리히(Aldrich), 플루카(Fluka), 랑케스터(Lancaster), 메이브릿지(Maybridge), 머크(Merck), 시그마(Sigma), 티씨아이(TCI) 등]로부터 시판되거나 합성된다.
분석은, 임의로 박층 크로마토그래피, 질량 분광측정법 또는 HPLC와 같은 기타 분석법과 함께 NMR 분광법을 통해 수행하였다.
실시예 1
본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 일반적인 가능성
이들 화합물의 제조는, 적합하게는 예를 들면, 모노아세탈로서 보호된 화학식 II의 사이클로헥산-1,4-디온으로부터 출발하여 수행된다. 2급 아민의 존재하에 시안화칼륨과 반응시켜 화학식 III의 보호된 N-치환된 1-아미노-4-옥소-사이클로헥산카보니트릴 유도체를 수득한다.
화학식 III의 아미노니트릴을 유기금속 시약, 바람직하게는 그리냐드 시약 또는 유기리튬 시약과 반응시켜 니트릴 관능가의 치환을 초래하여, 카보닐 보호 그룹의 후속 분리 후, 화학식 IV의 4-치환된 4-아미노사이클로헥산온 유도체를 수득한다.
끝으로, 유형 IV의 중간체는 유기금속 시약, 바람직하게는 그리냐드 시약 또는 유기리튬 시약을 첨가함으로써 본 발명에 따른 화학식 I의 4-아미노사이클로헥산올 유도체로 전환될 수 있다.
실시예 2
ORL1 결합의 측정
화학식 I의 4-아미노사이클로헥산올 유도체를, 재조합 CHO-ORL1 세포 막을 갖는3H-노시셉틴/오르파닌 FQ를 사용한 수용체 결합 검정으로 조사한다. 당해 시험 시스템은 문헌[참조: Ardati et al., Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824]에 기술된 방법에 따라서 수행한다. 당해 실험에서3H-노시셉틴/오르파닌 FQ의 농도는 0.5nM이다. 결합 검정은 각각의 경우에 50mM 헤페스(Hepes), pH 7.4, 10mM MgCl2및 1mM EDTA의 배치 200㎕당 막 단백질 20㎍을 사용하여 수행한다. 1시간 동안 실온에서 배치를 항온처리한 후 신틸레이션 카운터인 트리룩스(Wallac, Finland)에서 측정함으로써, 각각의 경우에 1mg의 WGA-SPA 비드(Amersham-Pharmacia, Freiburg)를 사용하여 ORL1 수용체에 대한 결합을 측정한다. 친화도는 Ki값으로서 언급된다.
실시예 Ki값
번호 (μmol)
4 0.02
5
6 0.03
7 0.04
8 0.05
9 0.03
10 0.20
11 0.02
12
13 0.06
14 0.90
15 0.40
16 0.89
17 0.04
18 0.13
19 0.045
20 0.15
21 0.15
실시예 3
마우스 꼬리 치기 시험을 통한 무통 시험
본 발명에 따른 화합물의 무통 활성도는, 문헌[참조: D'Amour and Smith, J. Pharm. Exp. Ther.72, 74 79(1941)]의 방법에 의해 마우스의 버닝 레이(burning ray)(꼬리 치기) 시험으로 조사하였다. 이를 위해 20 내지 24g의 NMRI 마우스를 사용하였다. 동물을 개별적으로 특정 시험 우리에 넣고, 꼬리 기부를 전기 램프로부터의 집속된 열선에 노출시켰다(꼬리 치기 유형 55/12/10.fl, Labtec, Dr. Hass). 램프 강도를, 처리되지 않은 동물에 있어서 램프를 켤 때부터 갑자기 꼬리를 칠 때까지의 시간(통증 잠복기)이 3 내지 5초가 되도록 조정하였다. 본 발명에 따르는 화합물을 투여하기 전에, 동물을 5분 동안 2회 예비 시험하고, 이들 측정치의 평균을 예비 시험 평균값으로서 계산하였다. 정맥내 투여 후 20분, 40분 및 60분에서 통증을 측정하였다. 무통 작용은 다음의 수학식에 따라서 통증 잠복기(% MPE)의 증가로서 측정되었다:
[(T1-T0)/(T2-T0)] ×100
위의 수학식에서,
T0는 물질 투여 전의 잠복 시간이고,
T1은 물질 투여 후의 잠복 시간이고,
T2는 최대 노출 시간(12초)이다.
투여량 의존도를 측정하기 위해, 본 발명에 따르는 특정 화합물을 대수적으로 증가하는 3 내지 5의 투여량으로 투여하였는데, 각각은 한계 투여량과 최대 활성 투여량을 포함하며, ED50값은 회귀 분석으로 측정하였다. 작용시, 물질을 정맥내 투여한지 최대 20분 후 ED50을 산출하였다.
조사된 본 발명에 따르는 화합물은 공지된 무통 작용을 나타낸다. 결과를 다음의 표에 요약한다.
실시예 % MPE ED50
번호 (mg/kg으로 정맥내 투여) 정맥내로 mg/kg
4 100(1) 0.015
5 100(1) 0.040
6 98(1) 0.055
7 93(1) 0.10
8 97(1) 0.093
9 100(1) 0.089
10 97(1) 0.16
11 99(1) 0.059
12 90(1)
13 97(10)
14 78(1)
15 92(1)
16 100(1) 0.028
17 100(1) 0.15
18 63(10)
19 100(1) 0.04
실시예 4
4-벤질-4-디메틸아미노-1-펜에틸사이클로헥산올 하이드로클로라이드
먼저 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 200g을 반응 용기에 도입하고, 디메틸아민 수용액 1.68l(40용적%), 메탄올 200ml, 시안화칼슘 200g 및 디메틸아민 하이드로클로라이드 303g을 연속하여 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반시킨다. 수득한 백색 현탁액을 매회 디에틸 에테르 800ml로 4회 추출하고, 배합된 추출물을 우선 농축시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 500ml에 용해시키고, 유기 상을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 8-디메틸아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 265g이 백색 고체로서 수득되었다. 8-디메틸아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 50g을 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 400ml에 용해시키고, THF 중의 2.0몰 벤질마그네슘 클로라이드 용액 214ml를 질소 대기하에서 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 얼음으로 냉각시키면서 포화된 염화암모늄 용액 200ml를 가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 매회 디에틸 에테르 250ml로 2회 추출하고, 배합된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 수득된 조 (8-벤질-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-디메틸아민(78.4g)은 추가의 정제없이, 진한 염산 200ml(32중량%)와 물 120ml의 혼합물과 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 이 후, 반응 혼합물을 우선 매회 디에틸 에테르 100ml로 3회 세척하고 나서, 얼음으로 냉각시키면서 수산화나트륨 용액(32중량%)을 가하여 알칼리성이 되게 하고, 매회 메틸렌 클로라이드 100ml로 3회 추출하고, 배합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산온 50.4g이 갈색 고체로서 수득되었다.
4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산온 25.0g을 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 150ml에 용해시키고, THF 중의 1.0몰 펜에틸마그네슘 클로라이드 용액 151ml를 빙욕에서 냉각시키면서 질소 대기하에서 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 얼음으로 냉각시키면서 염화암모늄 용액 150ml(20중량%)를 가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 매회 디에틸 에테르 80ml로 3회 추출하고, 배합된 유기 상을 매회 묽은 염산 70ml(5중량%)로 3회 추출하고, 배합된 수성 추출물을 디에틸 에테르 50ml로 세척하고, 암모니아 용액(25중량%)으로 pH 9로 조정하고, 매회 메틸렌 클로라이드 80ml로 3회 추출하고, 배합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 수득된 조 생성물(32.6g)을 디에틸 에테르/헥산(v/v = 1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 수득된 비극성 부분입체이성체인 4-벤질-4-디메틸아미노-1-펜에틸사이클로헥산올 3.5g을 2-부탄온 28ml에 용해시키고, 실온에서 물 103㎕와, 이어서 트리메틸클로로실란 1.44ml를 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 침전된 백색 고체를 흡입 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 오일 펌프 진공에서 건조시킨다. 비극성 부분입체이성체인 4-벤질-4-디메틸아미노-1-펜에틸사이클로헥산올의 하이드로클로라이드 2.47g이 수득되었다.
실시예 5
4-디메틸아미노-1,4-디펜에틸사이클로헥산올 하이드로클로라이드
8-디메틸아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 45g을 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 250ml에 용해시키고, THF 중의 1.0몰 펜에틸마그네슘 클로라이드 용액 238ml를 질소 대기하에서 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 얼음으로 냉각시키면서 염화암모늄 용액 100ml(20중량%)를 가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 매회 디에틸 에테르 200ml로 2회 추출하고, 배합된 유기 상을 물 100ml와 포화된 염화나트륨 용액 100ml로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 황색 오일로서 수득된 조 디메틸-(8-펜에틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-아민(54.1g)은 추가의 정제없이, 진한 염산 120ml(32중량%)와 물 70ml의 혼합물과 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 이 후, 반응 혼합물을 우선 매회 디에틸 에테르 50ml로 3회 세척하고 나서, 얼음으로 냉각시키면서 수산화나트륨 용액(32중량%)을 가하여 알칼리성이 되게 하고, 매회 메틸렌 클로라이드 100ml로 3회 추출하고, 배합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 조 4-디메틸아미노-4-펜에틸-사이클로헥산온 35.7g이, 서서히 결정화되는 갈색 오일로서 수득되었다.
4-디메틸아미노-4-펜에틸사이클로헥산온 7.58g을 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 45ml에 용해시키고, THF 중의 1.0몰 펜에틸마그네슘 클로라이드 용액 43ml를 빙욕에서 냉각시키면서 질소 대기하에서 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 얼음으로 냉각시키면서 염화암모늄 용액 43ml(20중량%)를 가하고, 혼합물을 매회 디에틸 에테르 80ml로 3회 추출하고, 배합된 유기 상을매회 묽은 염산 70ml(5중량%)로 3회 추출하고, 배합된 수성 추출물을 디에틸 에테르 50ml로 세척하고, 암모니아 용액(25중량%)으로 pH 9로 조정하고, 매회 메틸렌 클로라이드 80ml로 3회 추출하고, 배합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 수득된 조 생성물(9.57g)을 디에틸 에테르/헥산(v/v = 1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 수득된 비극성 부분입체이성체인 4-디메틸아미노-1,4-디펜에틸사이클로헥산올 938mg을 2-부탄온 7.5ml에 용해시키고, 실온에서 물 26㎕와, 이어서 트리메틸클로로실란 371㎕를 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 침전된 백색 고체를 흡입 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 오일 펌프 진공에서 건조시킨다. 비극성 부분입체이성체인 4-디메틸아미노-1,4-디펜에틸사이클로헥산올의 하이드로클로라이드 1.00g이 수득되었다.
실시예 6
4-벤질-4-디메틸아미노-1-[2-(2-플루오로페닐)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
먼저 수소화알루미늄리튬 11.4g을 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 100ml에 도입하고, 혼합물을 질소 대기하에서 환류 온도로 가열하고, 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 400ml에 용해된 2-플루오로페닐아세트산 50g을 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 가열한다. 후처리 동안, 빙욕에서 냉각시키면서, 물 72ml와, 이어서 반(半)농축된 염산 250ml(16중량%)를 적가한다. 혼합물을 매회 디에틸 에테르 250ml로 2회 추출하고, 배합된 추출물을 매회 중탄산나트륨 용액100ml(5중량%)로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 2-(2-플루오로페닐)에탄올 40.2g이 수득되었다. 2-(2-플루오로페닐)에탄올 50g, 진한 황산 19ml 및 수성 브롬화수소산 58ml(47중량%)를 고급 강철 오토클레이브에서 밤새 100℃에서 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 500ml로 희석시키고, 매회 메틸렌 클로라이드 250ml로 2회 추출하고, 배합된 추출물을 탄산칼륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 1-(2-브로모에틸)-2-플루오로벤젠 61.8g이 수득되었다. 마그네슘 624mg을 질소 대기하에서 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 13ml에 교반시키고, 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 13ml 중의 1-(2-브로모에틸)-2-플루오로벤젠 4.69g의 용액의 약 1/3을 가한다. 그리냐드 생성이 개시된 후 용액의 나머지를 신속하게 적가하고, 첨가가 완료되었을 때 후속적으로 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 나서, 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 13ml에 용해된 4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산온 2.97g을 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 얼음으로 냉각시키면서 염화암모늄 용액 26ml(20중량%)를 가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 매회 디에틸 에테르 40ml로 2회 추출하고, 배합된 유기 상을 물 50ml로 세척하고, 매회 묽은 염산 40ml(5중량%)로 3회 추출하고, 배합된 수성 추출물을 디에틸 에테르 30ml로 세척하고, 암모니아 용액(25중량%)으로 pH 9로 조정하고, 매회 메틸렌 클로라이드 40ml로 3회 추출하고, 배합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 수득된 조 생성물(4.39g)을 디에틸 에테르/헥산(v/v = 1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 4-벤질-4-디메틸아미노-1-[2-(2-플루오로페닐)에틸]사이클로헥산올 1.50g이 수득되었는데, 이로부터 상응하는 하이드로클로라이드 1.56g이 실시예 4에 대하여 기술된 바와 같이 제조되었다.
실시예 7
4-벤질-4-디메틸아미노-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
1-(2-브로모에틸)-4-플루오로벤젠이, 1-(2-브로모에틸)-2-플루오로벤젠에 대하여 위에서 기술된 바와 같이 4-플루오로페닐아세트산으로부터 제조되었다.
마그네슘 841mg을 질소 대기하에서 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 17ml에 교반시키고, 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 17ml 중의 1-(2-브로모에틸)-2-플루오로벤젠 6.32g의 용액의 약 1/3을 가한다. 그리냐드 생성이 개시된 후 용액의 나머지를 신속하게 적가하고, 첨가가 완료되었을 때 후속적으로 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 나서, 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 17ml에 용해된 4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산온 4.00g을 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 얼음으로 냉각시키면서 염화암모늄 용액 35ml(20중량%)를 가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 매회 디에틸 에테르 40ml로 2회 추출하고, 배합된 유기 상을 물 50ml로 세척하고, 매회 묽은 염산 40ml(5중량%)로 3회 추출하고, 배합된 수성 추출물을 디에틸 에테르 30ml로 세척하고, 암모니아 용액(25중량%)으로 pH 9로 조정하고, 매회 메틸렌 클로라이드 40ml로 3회 추출하고, 배합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 수득된 조 생성물(4.39g)을 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 4-벤질-4-디메틸아미노-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]사이클로헥산올 1.08g이 수득되었는데, 이로부터 상응하는 하이드로클로라이드 1.10g이 실시예 4에 대하여 기술된 바와 같이 제조되었다.
실시예 8
4-디메틸아미노-4-(2-플루오로벤질)-1-펜에틸사이클로헥산올 하이드로클로라이드
마그네슘 1.16g을 질소 대기하에서 분석용 등급의 디에틸 에테르 20ml에 교반시키고, 분석용 등급의 디에틸 에테르 25ml 중의 2-플루오로벤질 클로라이드 6.19g의 용액의 약 1/3을 가한다. 그리냐드 생성이 개시된 후 용액의 나머지를 신속하게 적가하고, 첨가가 완료되었을 때 후속적으로 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 나서, 분석용 등급의 디에틸 에테르 25ml 중의 8-디메틸아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 5.00g의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 얼음으로 냉각시키면서 염화암모늄 용액 36ml(20중량%)를 가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 매회 디에틸 에테르 50ml로 2회 추출하고, 배합된 유기 상을 물 20ml와, 포화된 염화나트륨 용액 20ml로 연속적으로 세척한다. 수득된 조 [8-(2-플루오로벤질)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일]디메틸아민(7.34g)은 추가의 정제없이, 진한 염산 18ml(32중량%)와 물 10ml의 혼합물과 실온에서 24시간동안 교반시킨다. 이 후, 반응 혼합물을 우선 매회 디에틸 에테르 50ml로 3회 세척하고 나서, 얼음으로 냉각시키면서 수성 암모니아(25중량%)의 첨가에 의해 pH 9로 조정하고, 매회 메틸렌 클로라이드 50ml로 3회 추출하고, 배합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 4-디메틸아미노-4-(2-플루오로벤질)사이클로헥산온 5.80g이 황색 고체로서 수득되었다.
4-디메틸아미노-4-(2-플루오로벤질)사이클로헥산온 5.79g을 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 35ml에 용해시키고, THF 중의 1.0몰 펜에틸마그네슘 클로라이드 용액 42ml를 빙욕에서 냉각시키면서 질소 대기하에서 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 얼음으로 냉각시키면서 염화암모늄 용액 42ml(20중량%)를 가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 매회 디에틸 에테르 50ml로 3회 추출하고, 배합된 유기 상을 물 30ml로 세척하고, 매회 묽은 염산 50ml(5중량%)로 3회 추출하고, 배합된 수성 추출물을 디에틸 에테르 50ml로 세척하고, 암모니아 용액(25중량%)으로 pH 9로 조정하고, 매회 메틸렌 클로라이드 50ml로 3회 추출하고, 배합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 수득된 조 생성물(7.76g)을 디에틸 에테르/헥산(v/v = 1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 4-디메틸아미노-4-(2-플루오로벤질)-1-펜에틸사이클로헥산올 1.33g이 수득되었는데, 이로부터 상응하는 하이드로클로라이드 536mg이 실시예 4에 대하여 기술된 바와 같이 제조되었다.
실시예 9
4-디메틸아미노-4-(3-플루오로벤질)-1-펜에틸사이클로헥산올 하이드로클로라이드
마그네슘 925mg을 질소 대기하에서 분석용 등급의 디에틸 에테르 19ml에 교반시키고, 분석용 등급의 디에틸 에테르 19ml 중의 3-플루오로벤질 클로라이드 4.95g의 용액의 약 1/3을 가한다. 그리냐드 생성이 개시된 후 용액의 나머지를 신속하게 적가하고, 첨가가 완료되었을 때 후속적으로 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 나서, 분석용 등급의 디에틸 에테르 25ml 중의 8-디메틸아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 4.00g의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 얼음으로 냉각시키면서 염화암모늄 용액 29ml(20중량%)를 가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 매회 디에틸 에테르 50ml로 2회 추출하고, 배합된 유기 상을 물 20ml와, 포화된 염화나트륨 용액 20ml로 연속적으로 세척한다. 수득된 조 [8-(3-플루오로벤질)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일]디메틸아민(5.75g의 황색 고체)은 추가의 정제없이, 진한 염산 14ml(32중량%)와 물 8ml의 혼합물과 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 이 후, 반응 혼합물을 우선 매회 디에틸 에테르 30ml로 3회 세척하고 나서, 얼음으로 냉각시키면서 수성 암모니아(25중량%)의 첨가에 의해 pH 9로 조정하고, 매회 메틸렌 클로라이드 40ml로 3회 추출하고, 배합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 4-디메틸아미노-4-(3-플루오로벤질)사이클로헥산온 4.71g이 황색 고체로서 수득되었다. 4-디메틸아미노-4-(3-플루오로벤질)사이클로헥산온 4.67g을 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 28ml에 용해시키고, THF 중의 1.0몰 펜에틸마그네슘 클로라이드 용액 34ml를 빙욕에서 냉각시키면서 질소 대기하에서 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 얼음으로 냉각시키면서 염화암모늄 용액 34ml(20중량%)를 가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 매회 디에틸 에테르 40ml로 3회 추출하고, 배합된 유기 상을 물 25ml로 세척하고, 매회 묽은 염산 40ml(5중량%)로 3회 추출하고, 배합된 수성 추출물을 디에틸 에테르 25ml로 세척하고, 암모니아 용액(25중량%)으로 pH 9로 조정하고, 매회 메틸렌 클로라이드 40ml로 3회 추출하고, 배합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 수득된 조 생성물(6.12g의 황색 수지)을 디에틸 에테르/헥산(v/v = 1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 4-디메틸아미노-4-(3-플루오로벤질)-1-펜에틸사이클로헥산올 1.28g이 수득되었는데, 이로부터 상응하는 하이드로클로라이드 1.30g이 실시예 4에 대하여 기술된 바와 같이 제조되었다.
실시예 10
4-디메틸아미노-4-(4-플루오로벤질)-1-펜에틸사이클로헥산올 하이드로클로라이드
마그네슘 925mg을 질소 대기하에서 분석용 등급의 디에틸 에테르 19ml에 교반시키고, 분석용 등급의 디에틸 에테르 19ml 중의 4-플루오로벤질 클로라이드 4.95g의 용액의 약 1/3을 가한다. 그리냐드 생성이 개시된 후 용액의 나머지를 신속하게 적가하고, 첨가가 완료되었을 때 후속적으로 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 나서, 분석용 등급의 디에틸 에테르 25ml 중의 8-디메틸아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 4.00g의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 얼음으로 냉각시키면서 염화암모늄 용액 29ml(20중량%)를 가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 매회 디에틸 에테르 50ml로 2회 추출하고, 배합된 유기 상을 물 20ml와, 포화된 염화나트륨 용액 20ml로 연속적으로 세척한다. 수득된 조 [8-(4-플루오로벤질)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일]디메틸아민(5.76g의 황색 고체)은 추가의 정제없이, 진한 염산 14ml(32중량%)와 물 8ml의 혼합물과 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 이 후, 반응 혼합물을 우선 매회 디에틸 에테르 30ml로 3회 세척하고 나서, 얼음으로 냉각시키면서 수성 암모니아(25중량%)의 첨가에 의해 pH 9로 조정하고, 매회 메틸렌 클로라이드 40ml로 3회 추출하고, 배합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 4-디메틸아미노-4-(4-플루오로벤질)사이클로헥산온 4.70g이 황색 고체로서 수득되었다. 4-디메틸아미노-4-(4-플루오로벤질)사이클로헥산온 4.69g을 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 28ml에 용해시키고, THF 중의 1.0몰 펜에틸마그네슘 클로라이드 용액 34ml를 빙욕에서 냉각시키면서 질소 대기하에서 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 얼음으로 냉각시키면서 염화암모늄 용액 34ml(20중량%)를 가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 매회 디에틸 에테르 40ml로 3회 추출하고, 배합된 유기 상을 물 25ml로 세척하고, 매회 묽은 염산 40ml(5중량%)로 3회 추출하고, 배합된 수성 추출물을 디에틸 에테르 25ml로 세척하고, 암모니아 용액(25중량%)으로 pH 9로 조정하고, 매회 메틸렌 클로라이드 40ml로 3회 추출하고, 배합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 수득된 조 생성물(6.40g의 황색 수지)을 디에틸 에테르/헥산(v/v = 1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 4-디메틸아미노-4-(4-플루오로벤질)-1-펜에틸사이클로헥산올 1.45g이 수득되었는데, 이로부터 상응하는 하이드로클로라이드 1.44g이 실시예 4에 대하여 기술된 바와 같이 제조되었다.
실시예 11
4-벤질-4-디메틸아미노-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
1-(2-브로모에틸)-4-플루오로벤젠이, 1-(2-브로모에틸)-2-플루오로벤젠에 대하여 위에서 기술된 바와 같이 3-플루오로페닐아세트산으로부터 제조되었다.
마그네슘 757mg을 질소 대기하에서 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 15ml에 교반시키고, 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 16ml 중의 1-(2-브로모에틸)-3-플루오로벤젠 5.69g의 용액의 약 1/3을 가한다. 그리냐드 생성이 개시된 후 용액의 나머지를 신속하게 적가하고, 첨가가 완료되었을 때 후속적으로 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 나서, 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 16ml에 용해된 4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산온 3.60g을 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 얼음으로 냉각시키면서 염화암모늄 용액 31ml(20중량%)를 가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 매회 디에틸 에테르 40ml로 2회 추출하고, 배합된 유기 상을 물 30ml로 세척하고, 매회 묽은 염산 40ml(5중량%)로 3회 추출하고, 배합된수성 추출물을 디에틸 에테르 30ml로 세척하고, 암모니아 용액(25중량%)으로 pH 9로 조정하고, 매회 메틸렌 클로라이드 40ml로 3회 추출하고, 배합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 수득된 조 생성물(3.96g)을 디에틸 에테르/헥산(v/v = 1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 4-벤질-4-디메틸아미노-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]사이클로헥산올 301mg이 수득되었는데, 이로부터 상응하는 하이드로클로라이드 254mg이 실시예 4에 대하여 기술된 바와 같이 제조되었다.
실시예 12
4-벤질-4-디메틸아미노-1-(2-플루오로벤질)사이클로헥산올 하이드로클로라이드
마그네슘 757mg을 질소 대기하에서 분석용 등급의 디에틸 에테르 15ml에 교반시키고, 분석용 등급의 디에틸 에테르 15ml 중의 2-플루오로벤질 클로라이드 4.05g의 용액의 약 1/3을 가한다. 그리냐드 생성이 개시된 후 용액의 나머지를 신속하게 적가하고, 첨가가 완료되었을 때 후속적으로 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 나서, 분석용 등급의 디에틸 에테르 40ml에 용해된 4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산온 3.60g을 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 얼음으로 냉각시키면서 염화암모늄 용액 31ml(20중량%)를 가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 매회 디에틸 에테르 40ml로 2회 추출하고, 배합된 유기 상을 물 30ml로 세척하고, 매회 묽은 염산 40ml(5중량%)로 3회 추출하고, 배합된 수성 추출물을 디에틸 에테르 30ml로 세척하고, 암모니아 용액(25중량%)으로 pH 9로 조정하고, 매회메틸렌 클로라이드 40ml로 3회 추출하고, 배합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 수득된 조 생성물(5.02g)을 디에틸 에테르/헥산(v/v = 1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 4-벤질-4-디메틸아미노-1-(2-플루오로벤질)사이클로헥산올 2.44g이 수득되었는데, 이로부터 상응하는 하이드로클로라이드 2.53g이 실시예 4에 대하여 기술된 바와 같이 제조되었다.
실시예 13
4-(알릴메틸아미노)-4-벤질-1-펜에틸사이클로헥산올 하이드로클로라이드
물 9ml, 염산(32중량%) 5.3ml, 메탄올 8ml, 알릴메틸아민 17.5g, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 8.00g 및 시안화칼륨 8.0g의 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반시킨다. 수득된 황색을 띈 백색 현탁액을 매회 디에틸 에테르 25ml로 4회 추출하고, 배합된 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 8-(알릴메틸아미노)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 11.3g이 담갈색 액체로서 수득되었다.
분석용 등급의 테트라하이드로푸란 35ml 중의 8-(알릴메틸아미노)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 3.50g의 용액을 질소 대기하에서 THF 중의 2.0몰 벤질마그네슘 클로라이드 용액 14.8ml에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 얼음으로 냉각시키면서, 포화된 염화암모늄 용액 25ml를 가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 매회 디에틸 에테르 25ml로 3회 추출하고, 배합된유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 수득된 조 알릴-(8-벤질-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)메틸아민(5.41g)은 추가의 정제없이, 진한 염산 13ml(32중량%)와 물 7.5ml의 혼합물과 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 이 후, 반응 혼합물을 우선 매회 디에틸 에테르 50ml로 3회 세척하고 나서, 얼음으로 냉각시키면서 수산화나트륨 용액(32중량%)의 첨가에 의해 알칼리성이 되게 하고, 매회 메틸렌 클로라이드 100ml로 3회 추출하고, 배합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 4-(알릴메틸아미노)-4-벤질사이클로헥산온 3.55g이 수득되었다. 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 21ml 중의 4-(알릴메틸아미노)-4-벤질사이클로헥산온 3.50g의 용액을 질소 대기하에서 THF 중의 1.0몰 펜에틸마그네슘 클로라이드 용액 14.8ml에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 얼음으로 냉각시키면서 염화암모늄 용액 19ml(20중량%)를 가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 매회 디에틸 에테르 20ml로 3회 추출하고, 배합된 유기 상을 물 20ml로 세척하고, 매회 묽은 염산 20ml(5중량%)로 3회 추출하고, 배합된 수성 추출물을 디에틸 에테르 20ml로 세척하고, 암모니아 용액(25중량%)으로 pH 9로 조정하고, 매회 메틸렌 클로라이드 50ml로 3회 추출하고, 배합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 수득된 조 생성물(4.00g의 갈색 수지)을 디에틸 에테르/헥산(v/v = 1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다.비극성 부분입체이성체인 4-(알릴메틸아미노)-4-벤질-1-펜에틸사이클로헥산올 2.04g이 수득되었는데, 이로부터 상응하는 하이드로클로라이드 807mg이 실시예 4에 대하여 기술된 바와 같이 제조되었다.
실시예 14
4-벤질-4-디메틸아미노-1-(3-플루오로벤질)사이클로헥산올 하이드로클로라이드
마그네슘 757mg을 질소 대기하에서 분석용 등급의 디에틸 에테르 15ml에 교반시키고, 분석용 등급의 디에틸 에테르 15ml 중의 3-플루오로벤질 클로라이드 4.05g의 용액의 약 1/3을 가한다. 그리냐드 생성이 개시된 후 용액의 나머지를 신속하게 적가하고, 첨가가 완료되었을 때 후속적으로 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 나서, 분석용 등급의 디에틸 에테르 30ml에 용해된 4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산온 3.60g을 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 얼음으로 냉각시키면서 염화암모늄 용액 31ml(20중량%)를 가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 매회 디에틸 에테르 40ml로 2회 추출하고, 배합된 유기 상을 물 20ml로 세척하고, 매회 묽은 염산 40ml(5중량%)로 3회 추출하고, 배합된 수성 추출물을 디에틸 에테르 30ml로 세척하고, 암모니아 용액(25중량%)으로 pH 9로 조정하고, 매회 메틸렌 클로라이드 40ml로 3회 추출하고, 배합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 수득된 조 생성물(4.91g의 황색 수지)을 디에틸 에테르/헥산(v/v = 1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 4-벤질-4-디메틸아미노-1-(3-플루오로벤질)사이클로헥산올 1.93g이백색 고체로서 수득되었는데, 이로부터 상응하는 하이드로클로라이드 2.09g이 실시예 4에 대하여 기술된 바와 같이 제조되었다.
실시예 15
4-벤질-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로벤질)사이클로헥산올 하이드로클로라이드
마그네슘 757mg을 질소 대기하에서 분석용 등급의 디에틸 에테르 15ml에 교반시키고, 분석용 등급의 디에틸 에테르 15ml 중의 4-플루오로벤질 클로라이드 4.05g의 용액의 약 1/3을 가한다. 그리냐드 생성이 개시된 후 용액의 나머지를 신속하게 적가하고, 첨가가 완료되었을 때 후속적으로 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 나서, 분석용 등급의 디에틸 에테르 30ml에 용해된 4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산온 3.60g을 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 얼음으로 냉각시키면서 염화암모늄 용액 31ml(20중량%)를 가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 매회 디에틸 에테르 40ml로 2회 추출하고, 배합된 유기 상을 물 20ml로 세척하고, 매회 묽은 염산 40ml(5중량%)로 3회 추출하고, 배합된 수성 추출물을 디에틸 에테르 30ml로 세척하고, 암모니아 용액(25중량%)으로 pH 9로 조정하고, 매회 메틸렌 클로라이드 40ml로 3회 추출하고, 배합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 수득된 조 생성물(5.08g의 황색 수지)을 디에틸 에테르/헥산(v/v = 1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 4-벤질-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로벤질)사이클로헥산올 2.24g이 백색 고체로서 수득되었는데, 이로부터 상응하는 하이드로클로라이드 2.32g이 실시예 4에 대하여 기술된 바와 같이 제조되었다.
실시예 16
1-벤질-4-디메틸아미노-4-(3-플루오로벤질)사이클로헥산올 하이드로클로라이드
마그네슘 925mg을 질소 대기하에서 분석용 등급의 디에틸 에테르 19ml에 교반시키고, 분석용 등급의 디에틸 에테르 19ml 중의 3-플루오로벤질 클로라이드 4.95g의 용액의 약 1/3을 가한다. 그리냐드 생성이 개시된 후 용액의 나머지를 신속하게 적가하고, 첨가가 완료되었을 때 후속적으로 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 나서, 분석용 등급의 디에틸 에테르 25ml 중의 8-디메틸아미노-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 4.00g의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 얼음으로 냉각시키면서 염화암모늄 용액 29ml(20중량%)를 가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 매회 디에틸 에테르 50ml로 2회 추출하고, 배합된 유기 상을 물 20ml와, 포화된 염화나트륨 용액 20ml로 연속적으로 세척한다. 수득된 조 [8-(3-플루오로벤질)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일]디메틸아민(5.75g의 황색 고체)은 추가의 정제없이, 진한 염산 14ml(32중량%)와 물 8ml의 혼합물과 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 이 후, 반응 혼합물을 우선 매회 디에틸 에테르 30ml로 3회 세척하고 나서, 얼음으로 냉각시키면서 수성 암모니아(25중량%)의 첨가에 의해 pH 9로 조정하고, 매회 메틸렌 클로라이드 40ml로 3회 추출하고, 배합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 4-디메틸아미노-4-(3-플루오로벤질)사이클로헥산온 4.71g이 황색 고체로서 수득되었다.4-디메틸아미노-4-(3-플루오로벤질)사이클로헥산온 4.67g을 4-디메틸아미노-4-(4-플루오로벤질)-1-펜에틸사이클로헥산올의 제조와 유사하게 THF 중의 1.0몰 벤질마그네슘 클로라이드 용액과 반응시킨다. 실리카 겔상의 크로마토그래피 후, 수득된 비극성 부분입체이성체인 1-벤질-4-디메틸아미노-4-(3-플루오로벤질)사이클로헥산올이, 실시예 4에 대하여 기술된 바와 같이, 상응하는 하이드로클로라이드 261mg으로 전환되었다.
실시예 17
4-벤질-1-펜에틸-4-피롤리딘-1-일사이클로헥산올 하이드로클로라이드
물 55ml, 염산(32중량%) 33ml, 메탄올 50ml, 피롤리딘 127ml, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 50.0g 및 시안화칼륨 50.0g의 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반시킨다. 수득된 담갈색 현탁액을 매회 디에틸 에테르 50ml로 4회 추출하고, 배합된 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 8-피롤리딘-1-일-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 76.7g이 담갈색 액체로서 수득되었다. 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 150ml 중의 8-피롤리딘-1-일-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 40.0g의 용액을 질소 대기하에서 THF 중의 2.0몰 벤질마그네슘 클로라이드 용액 127ml에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 얼음으로 냉각시키면서, 포화된 염화암모늄 용액 50ml를 가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 매회 디에틸 에테르 50ml로 3회 추출하고, 배합된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 수득된 조 1-(8-벤질-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)피롤리딘(54.0g의 황색 고체)은 추가의 정제없이, 진한 염산 128ml(32중량%)와 물 74ml의 혼합물과 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 이 후, 반응 혼합물을 우선 매회 디에틸 에테르 50ml로 2회 세척하고 나서, 얼음으로 냉각시키면서 수산화나트륨 용액(32중량%)의 첨가에 의해 알칼리성이 되게 하고, 매회 메틸렌 클로라이드 100ml로 3회 추출하고, 배합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 4-벤질-4-피롤리딘-1-일-사이클로헥산온 40.3g이 수득되었다. 분석용 등급의 테트라하이드로푸란 40ml 중의 4-벤질-4-피롤리딘-1-일-사이클로헥산온 4.00g의 용액을 질소 대기하에서 빙욕에서 냉각시키면서, THF 중의 1.0몰 펜에틸마그네슘 클로라이드 용액 23.3ml에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 후처리 동안, 얼음으로 냉각시키면서 염화암모늄 용액 25ml(20중량%)를 가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 매회 디에틸 에테르 50ml로 3회 추출하고, 배합된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키며, 잔류물은 주로 진공하에서 용매 잔류물이 존재하지 않는다. 수득된 조 생성물(6.26g의 갈색 오일)을 메탄올/에틸 아세테이트(v/v = 1:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 비극성 부분입체이성체인 4-벤질-1-펜에틸-4-피롤리딘-1-일사이클로헥산올 2.48g이 수득되었는데, 이로부터 상응하는 하이드로클로라이드 1.98g이 실시예 4에 대하여 기술된 바와 같이 제조되었다.
실시예 18
4-벤질-4-디메틸아미노-1-(1-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산올
무수 THF(20ml) 중의 N-메틸인돌(1.50mg, 3.81mmol)의 용액을 아르곤 스트림 하에서 -5℃로 냉각시킨다. 이 후, 반응 온도가, 첨가중에 0℃를 초과하지 않도록 3급-부틸리튬(4.19mmol, 2.47ml의 1.7몰 펜탄 용액)을 적가한다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반시킨다. 이 후, 무수 THF(7ml) 중의 4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산온(3.88mg, 3.81mmol)의 용액을 0℃에서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고 나서, 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액(20ml)으로 급냉시키고, 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드(20ml)로 4회 추출한다. 배합된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 용매를 제거한다. 사이클로헥산/에틸 아세테이트(v/v = 4:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행한다. 융점이 105 내지 107℃인 4-벤질-4-디메틸아미노-1-(1-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산올 456mg이 수득되었다.
실시예 19
1-벤조[b]티오펜-2-일-4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산올
무수 THF(20ml) 중의 벤조[b]티오펜(1.50mg, 3.73mmol)의 용액을 아르곤 스트림 하에서 -5℃로 냉각시킨다. 이 후, 반응 온도가, 첨가중에 0℃를 초과하지 않도록 3급-부틸리튬(4.47mmol, 2.63ml의 1.7몰 펜탄 용액)을 적가한다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 후, 무수 THF(8ml) 중의 4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산온(3.86mg, 3.73mmol)의 용액을0℃에서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고 나서, 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액(30ml)으로 급냉시키고, 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드(25ml)로 4회 추출한다. 배합된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 용매를 제거한다. 사이클로헥산/에틸 아세테이트(v/v = 9:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행한다. 융점이 128 내지 131℃인 1-벤조[b]티오펜-2-일-4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산올 517mg이 수득되었다.
실시예 20
1-벤조[b]티오펜-3-일-4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산올
무수 디에틸 에테르 30ml 중의 3-브로모-1-벤조[b]티오펜(1.90mg, 4.22mmol)의 용액을 아르곤 스트림 하에서 -78℃로 냉각시킨다. 이 후, 반응 온도가, 첨가중에 -75℃를 초과하지 않도록 n-부틸리튬(5.07mmol, 3.17ml의 15중량% 헥산 용액)을 조심스럽게 적가한다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 후, 무수 디에틸 에테르(10ml) 중의 4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산온(977mg, 4.22mmol)의 용액을 -78℃에서 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반시키고 나서, 실온으로 서서히 해동시킨다(약 12시간). 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액(30ml)으로 급냉시키고, 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드(25ml)로 4회 추출한다. 배합된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 용매를 제거한다. 사이클로헥산/에틸 아세테이트(v/v = 7:3)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해정제를 수행한다. 융점이 158 내지 160℃인 1-벤조[b]티오펜-3-일-4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산올 324mg이 수득되었다.
실시예 21
1-벤조푸란-2-일-4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산올
무수 THF(40ml) 중의 벤조[b]푸란(612mg, 5.12mmol)의 용액을 아르곤 스트림 하에서 -8℃로 냉각시킨다. 이 후, 반응 온도가, 첨가중에 -5℃를 초과하지 않도록 3급-부틸리튬(6.22mmol, 4.14ml의 1.5몰 펜탄 용액)을 적가한다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 -5℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 후, 무수 THF(10ml) 중의 4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산온(1.20g, 5.18mmol)의 용액을 0℃에서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 나서, 실온에서 4일 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액(20ml)으로 급냉시키고, 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 매회 메틸렌 클로라이드 30ml로 4회 추출한다. 배합된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 용매를 제거한다. 사이클로헥산/에틸 아세테이트(v/v = 8:2)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행한다. 융점이 121 내지 124℃인1-벤조푸란-2-일-4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산올380mg이 수득되었다.
실시예
번호
4 4-벤질-4-디메틸아미노-1-펜에틸사이클로헥산올 하이드로클로라이드
5 4-디메틸아미노-1,4-디펜에틸사이클로헥산올 하이드로클로라이드
6 4-벤질-4-디메틸아미노-1-[2-(2-플루오로페닐)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
7 4-벤질-4-디메틸아미노-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
8 4-디메틸아미노-4-(2-플루오로벤질)-1-펜에틸사이클로헥산올 하이드로클로라이드
9 4-디메틸아미노-4-(3-플루오로벤질)-1-펜에틸사이클로헥산올 하이드로클로라이드
10 4-디메틸아미노-4-(4-플루오로벤질)-1-펜에틸사이클로헥산올 하이드로클로라이드
11 4-벤질-4-디메틸아미노-1-[2-(3-플루오로페닐)에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
12 4-벤질-4-디메틸아미노-1-(2-플루오로벤질)사이클로헥산올 하이드로클로라이드
13 4-(알릴메틸아미노)-4-벤질-1-펜에틸사이클로헥산올 하이드로클로라이드
14 4-벤질-4-디메틸아미노-1-(3-플루오로벤질)사이클로헥산올 하이드로클로라이드
15 4-벤질-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로벤질)사이클로헥산올; 하이드로클로라이드
16 1-벤질-4-디메틸아미노-4-(3-플루오로벤질)사이클로헥산올 하이드로클로라이드
17 4-벤질-1-펜에틸-4-피롤리딘-1-일사이클로헥산올 하이드로클로라이드
18 4-벤질-4-디메틸아미노-1-(1-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산올
19 1-벤조[b]티오펜-2-일-4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산올
20 1-벤조[b]티오펜-3-일-4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산올
21 1-벤조푸란-2-일-4-벤질-4-디메틸아미노-사이클로헥산올

Claims (15)

  1. 임의의 라세미체, 순수 입체이성체, 특히 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 또는 목적하는 혼합 비율의 입체이성체, 특히 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 나타낸 형태 또는 산 또는 염기 형태 또는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 염 형태, 또는 용매화물, 특히 수화물 형태의, 화학식 I의 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-8-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, R1및 R2는 둘 다 H일 수 없거나, 라디칼 R1과 라디칼 R2는 함께 환을 형성하고, CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2또는 (CH2)3-6(여기서, R5는 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-8-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다)을 나타내고,
    R3은 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-8-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
    R4는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7또는 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; 및 -R8-L-R9[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R6은 H; 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는다치환되거나 치환되지 않은 C1-7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-6-알킬로부터 선택되고, R7은 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, R8은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, L은 -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- 및 -S(O)2-로부터 선택되고, R9는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-8-알킬로부터 선택되고, R1및 R2가 둘 다 H일 수 없거나, 라디칼 R1과 라디칼 R2가 함께 환을 형성하고, CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2또는 (CH2)3-6(여기서, R5는 H; 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-8-알킬로부터 선택된다)을 나타내고,
    바람직하게는, R1및 R2가 서로 독립적으로 H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-4-알킬로부터 선택되고, R1및 R2가 둘 다 H일 수 없거나, 라디칼 R1과 라디칼 R2가 함께 환을 형성하고, (CH2)4-5를 나타내고,
    특히, R1및 R2가 서로 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택되거나, 라디칼 R1과 라디칼 R2가 함께 환을 형성하고, (CH2)5를 나타냄을 특징으로 하는, 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3가 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8-사이클로알킬; 및 포화되거나 불포화된 직쇄의 치환되거나 치환되지 않은 C1-4-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
    바람직하게는, R3가 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-6-사이클로알킬; 및 포화된 직쇄의 C1-2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C5-6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜 또는 피라지닐로부터 선택되며,
    특히, R3가 포화된 직쇄의 C1-2-알킬 그룹을 통해 결합되어 있고 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 피리딜, 푸릴 또는 티오페닐로부터 선택됨을 특징으로 하는, 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; 및 -R8-L-R9로부터 선택되고,
    바람직하게는, R4가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 또는 피리미딜, 플루오레닐, 플루오르안테닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴 또는 벤조[1,2,5]티아졸릴 또는 1,2-디하이드로아세나프테닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피라졸리노닐, 옥소피라졸리노닐, 디옥솔라닐, 아다만틸, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐 또는 퀴나졸리닐; 및 -R8-L-R9로부터 선택되며,
    특히, R4가 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 또는 피리미딜; 및 -R8-L-R9로부터 선택됨을 특징으로 하는, 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체.
  5. 제4항에 있어서, R8이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 또는 피리미딜, 플루오레닐, 플루오르안테닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴 또는 벤조[1,2,5]티아졸릴 또는 1,2-디하이드로아세나프테닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피라졸리노닐, 옥소피라졸리노닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되고,
    L이 -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- 및 -S(O)2-로부터 선택되고/거나,
    R9이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴,페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 또는 피리미딜, 플루오레닐, 플루오르안테닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴 또는 벤조[1,2,5]티아졸릴 또는 1,2-디하이드로아세나프테닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피라졸리노닐, 옥소피라졸리노닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되고,
    바람직하게는, R8이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 인돌릴, 벤조티오페닐, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 및 피리미딜로부터 선택되고,
    L이 -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택되고/거나,
    R9이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 인돌릴, 벤조티오페닐, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 및 피리미딜로부터 선택되며,
    특히, R8이 치환되지 않은 인돌릴로부터 선택되고,
    L이 -S(O)2-로부터 선택되고,
    R9이 치환되지 않은 페닐로부터 선택됨을 특징으로 하는, 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7및 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7(여기서, Y는 O, S 또는 H2이다)로부터 선택되고,
    바람직하게는, R4가 -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7및 -C(Y)-CH2-CH2R7(여기서, Y는 O 또는 S이다)로부터 선택되며,
    특히, R4가 -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -C(Y)R7및 -C(Y)-CH2R7(여기서, Y는 O이다)로부터 선택됨을 특징으로 하는, 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체.
  7. 제6항에 있어서, R6가 H; 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-4-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-4-알킬,
    바람직하게는, H; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-4-알킬,
    특히, H, CH3및 C2H5로부터 선택됨을 특징으로 하는, 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체.
  8. 제6항에 있어서, R7이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
    바람직하게는, R7이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 또는 피리미딜, 플루오레닐, 플루오르안테닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴 또는 벤조[1,2,5]티아졸릴 또는 1,2-디하이드로아세나프테닐, 피리디닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피라졸리노닐, 옥소피라졸리노닐, 디옥솔라닐, 아다만틸, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되며,
    특히, R7이 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 안트라세닐, 인돌릴, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 아세나프틸, 카바졸릴, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐 및 피리미딜로부터 선택됨을 특징으로 하는, 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 임의의 라세미체, 순수 입체이성체, 특히 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 또는 목적하는 혼합 비율의 입체이성체, 특히 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 나타낸 형태 또는 산 또는 염기 형태 또는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 염 형태, 또는 용매화물, 특히 수화물 형태의, 다음의 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체.
    ㆍ 4-벤질-4-디메틸아미노-1-펜에틸사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
    ㆍ 4-디메틸아미노-1,4-디펜에틸사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
    ㆍ 4-벤질-4-디메틸아미노-1-[2-(2-플루오로페닐)에틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
    ㆍ 4-벤질-4-디메틸아미노-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
    ㆍ 4-디메틸아미노-4-(2-플루오로벤질)-1-펜에틸사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
    ㆍ 4-디메틸아미노-4-(3-플루오로벤질)-1-펜에틸사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
    ㆍ 4-디메틸아미노-4-(4-플루오로벤질)-1-펜에틸사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
    ㆍ 4-벤질-4-디메틸아미노-1-[2-(3-플루오로페닐)에틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
    ㆍ 4-벤질-4-디메틸아미노-1-(2-플루오로벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
    ㆍ 4-(알릴메틸아미노)-4-벤질-1-펜에틸사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
    ㆍ 4-벤질-4-디메틸아미노-1-(3-플루오로벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
    ㆍ 4-벤질-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
    ㆍ 1-벤질-4-디메틸아미노-4-(3-플루오로벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
    ㆍ 4-벤질-1-펜에틸-4-피롤리딘-1-일사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
    ㆍ 4-벤질-4-디메틸아미노-1-(1-메틸-1H-인돌-2-일)사이클로헥산올,
    ㆍ 1-벤조[b]티오펜-2-일-4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산올,
    ㆍ 1-벤조[b]티오펜-3-일-4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산올 및
    ㆍ 1-벤조푸란-2-일-4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산올.
  10. 임의의 라세미체, 순수 입체이성체, 특히 거울상이성체 또는 부분입체이성체형태, 또는 목적하는 혼합 비율의 입체이성체, 특히 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 나타낸 형태 또는 산 또는 염기 형태 또는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 염 형태, 또는 용매화물, 특히 수화물 형태의, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체를 하나 이상 포함하고, 임의의 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질 및/또는 임의의 추가 활성 화합물을 포함하는 약제.
  11. 제10항에 있어서, 하나 이상의 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체 이외에, 아편양제제, 바람직하게는 효능 있는 아편양제제, 특히 모르핀 또는 마취제, 바람직하게는 헥소바르비탈 또는 할로탄을 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제.
  12. 통증, 특히 급성, 내장, 신경병증 또는 만성 통증 치료용 약제를 제조하기 위한, 임의의 라세미체, 순수 입체이성체, 특히 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 또는 목적하는 혼합 비율의 입체이성체, 특히 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 나타낸 형태 또는 산 또는 염기 형태 또는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 염 형태, 또는 용매화물, 특히 수화물 형태의, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체의 용도.
  13. 불안 상태, 스트레스 및 스트레스 관련 증후군, 우울증, 간질, 알츠하이머 질환, 노인성 치매, 전신 인지 기능장애, (뇌보약으로서의) 학습 및 기억 장애, 금단 증상, 알콜 및/또는 약물 및/또는 약제 남용 및/또는 의존성, 성기능장애, 심혈관 질환, 저혈압, 고혈압, 이명, 가려움증, 편두통, 청각 장애, 장운동성 부족, 음식 섭취 장애, 식욕부진, 비만증, 운동 장애, 설사, 종말증, 요실금 치료용 약제 또는 근육 이완제, 항경련제, 진해제 또는 마취제로서 제조하거나, 이뇨 또는 나트륨뇨 배설억제 및/또는 불안 완화를 위한, 아편양제제 진통제 또는 마취제를 이용한 치료에 있어서의 동시 투여를 위한, 임의의 라세미체, 순수 입체이성체, 특히 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 또는 목적하는 혼합 비율의 입체이성체, 특히 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 나타낸 형태 또는 산 또는 염기 형태 또는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 염 형태, 또는 용매화물, 특히 수화물 형태의, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체의 용도.
  14. 그룹 S1및 S2로 보호된 화학식 II의 사이클로헥산-1,4-디온을 화학식 HNR01R02의 화합물의 존재하에 시안화물, 바람직하게는 시안화칼륨과 반응시켜 화학식 III의 보호된 N-치환된 1-아미노-4-옥소사이클로헥산카보니트릴 유도체를 수득한 다음, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 목적하는 순서로 임의로 반복하여 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 보호 그룹으로 보호된 H인 화합물의 경우, 보호 그룹을 1회 이상 분리시키고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 H인 화합물의 경우, 보호 그룹을 1회 이상 도입시키고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하는 단계(a),
    화학식 III의 아미노니트릴을 화학식 금속-R3의 유기금속 시약, 바람직하게는 그리냐드 시약(Grignard reagent) 또는 유기리튬 시약과 반응시켜 화학식 IVa의 화합물을 수득한 다음, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 목적하는 순서로 임의로 반복하여 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 보호 그룹으로 보호된 H인 화합물의 경우, 보호 그룹을 1회 이상 분리시키고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 H인 화합물의 경우, 보호 그룹을 1회 이상 도입시키고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하는 단계(b),
    화학식 III에 따른 화학식 IVa의 화합물에서 보호 그룹 S1및 S2를 분리시켜 화학식 IV의 4-치환된 4-아미노사이클로헥산온 유도체를 수득한 다음, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 목적하는 순서로 임의로 반복하여 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 보호 그룹으로 보호된 H인 화합물의 경우, 보호 그룹을 1회 이상 분리시키고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R06이 H인 화합물의 경우, 보호 그룹을 1회 이상 도입시키고,아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하는 단계(c) 및
    화학식 IV의 4-치환된 4-아미노사이클로헥산온 유도체를 화학식 금속-R3의 유기금속 시약, 바람직하게는 그리냐드 시약 또는 유기리튬 시약과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득한 다음, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 목적하는 순서로 임의로 반복하여 임의로 수행하고/하거나 R01및/또는 R02및/또는 R04및/또는 R05및/또는 R06이 보호 그룹으로 보호된 H인 화합물의 경우, 보호 그룹을 1회 이상 분리시키고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하고/하거나, R01및/또는 R02및/또는 R04및/또는 R05및/또는 R06이 H인 화합물의 경우, 보호 그룹을 1회 이상 도입시키고, 아실화, 알킬화 또는 설폰화를 임의로 수행하여 화학식 I의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같다)을 수득하는 단계(d)를 포함하는, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체의 제조방법.
    위의 화학식 II, III, IVa, IV 및 V에서,
    R01및 R02는 서로 독립적으로 H; 보호 그룹이 제공된 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-8-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나,
    라디칼 R01과 라디칼 R02는 함께 환을 형성하고, CH2CH2OCH2CH2,CH2CH2NR05CH2CH2또는 (CH2)3-6(여기서, R05는 H; 보호 그룹이 제공된 H; 각각 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-8-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬; 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 및 C1-3-알킬렌을 통해 결합되어 있고 각각 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택된다)을 나타내고,
    R04는 H; 보호 그룹이 제공된 H; 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7또는 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; 및 -R8-L-R9[여기서, Y는 O, S 또는 H2이고, R6은 H; 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-7-알킬; 및 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C(O)O-C1-6-알킬로부터 선택되고, R7은 H; 및 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, R8은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, L은 -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- 및 -S(O)2-로부터 선택되고, R9는 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다]로부터 선택되고,
    S1및 S2는 서로 독립적으로 보호 그룹으로부터 선택되거나, 함께 보호 그룹, 바람직하게는 모노아세탈을 나타낸다.
  15. 제14항에 있어서, R01, R02, R04및/또는 R05에서 H에 대한 보호 그룹이 알킬, 벤질 및 카바메이트, 예를 들면, FMOC, Z 및 Boc로부터 선택됨을 특징으로 하는, 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체의 제조방법.
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