JP2005504742A - 置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体 - Google Patents
置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005504742A JP2005504742A JP2003513932A JP2003513932A JP2005504742A JP 2005504742 A JP2005504742 A JP 2005504742A JP 2003513932 A JP2003513932 A JP 2003513932A JP 2003513932 A JP2003513932 A JP 2003513932A JP 2005504742 A JP2005504742 A JP 2005504742A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- unsubstituted
- several substituents
- substituted
- cycloalkyl
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *C(CC1)(CCC1=O)N(*)O Chemical compound *C(CC1)(CCC1=O)N(*)O 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Description
【0001】
本発明は置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体、その製造方法、この化合物を含有する医薬品及び多様な適応症、特に疼痛を治療するための医薬品を製造するための置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
ヘプタデカペプチドのノシセプチン(Nociceptin)はORL1(Opioid−Receptor−Like)−レセプター(Meunier et al.著, Nature 377, 1995, 第532−535頁)の内因性のリガンドであり、このレセプターはオピオイドレセプターの種類に属し、脳及び脊髄の多くの部位中に見られる(Mollereau et al.著, FEBS Letters, 341, 1994, 第33−38頁, Darland et al.著, Trends in Neurosciences, 21, 1998, 第215−221頁)。このペプチドは、ほぼ56pMのKd−値を示す高い親和性(Ardati et al.著, Mol. Pharmacol. 51, 第816−824頁)及びORL1−レセプターに対する高い選択性を特徴とする。このORL1−レセプターはμ、κ及びδオピオイド−レセプターに対して相同であり、ノシセプチン−ペプチドのアミノ酸配列は公知のオピオイドペプチドと著しい類似性を示す。ノシセプチンにより誘導されたレセプターの活性は、Gi/o−タンパク質との結合を介してアデニレートシクラーゼを阻害する(Meunier et al.著, Nature 377, 1995, 第532−535頁)。細胞レベルに関しても、μ、κ及びδオピオイド−レセプターとORL1−レセプターとの機能的な類似性はカリウム−チャネルの活性化(Matthes et al.著, Mol. Pharmacol. 50, 1996, 第447−450頁; Vaughan et al.著, Br. J. Pharmacol. 117, 1996, 第1609−1611頁)に関して及びL−、N−及びP/Q−タイプ−カルシウム−チャネルの阻害(Conner et al.著, Br. J. Pharmacol. 118, 1996, 第205−207頁; Knoflach et al.著, J. Neuroscience 16, 1996, 第6657−6664頁)に関して存在する。
【0003】
このノシセプチン−ペプチドは、脳血管内投与後に多様な動物モデルにおいて侵害受容について親和性の活性及び痛覚過敏活性を示す(Reinscheid et al.著, Science 270, 1995, 第792−794頁; Hara et al.著, Br. J. Pharmacol. 121, 1997, 第401−408頁)。この発見はストレスにより誘導される痛覚の阻害として説明することができる(Mogil et al.著, Neurosci.Letters 214, 1996, 第131−134頁;ならびにNeuroscience 75, 1996, 第333−337頁)。この関連で、ノシセプチンの不安除去活性も検出することができた(Jenck et al.著, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854−14858)。
【0004】
他の側面では、多様な動物実験において、特にクモ膜下投与により、ノシセプチンの抗侵害受容作用も明らかになった。ノシセプチンはカイナートによるか又はグルタメートにより刺激された背根中枢神経系(Hinterwurzelganglienneuronen )の活性(Shu et al.著, Neuropeptides, 32, 1998, 第567−571頁)又はグルタメートにより刺激された脊髄神経系の活性(Faber et al.著, Br. J. Pharmacol., 119, 1996, 第189−190頁)を阻害し、マウスのテイルフリック試験(Tail Flick−Test)において、(King et al.著, Neurosci.Lett., 223, 1997, 第113−116頁)、ラットの屈曲反射モデル(Xu et al.著, NeuroReport, 7, 1996, 第2092−2094頁)において及びラットのホルマリン試験(Yamamoto et al.著, Neuroscience, 81, 1997, 第249−254頁)において抗侵害受容性に作用する。神経障害性の疼痛についてのモデルにおいて、同様にノシセプチンの抗侵害受容作用も検出でき(Yamamoto 及びNozaki−Taguchi著, Anesthesiology, 87, 1997)、このことはノシセプチンの作用が脊柱神経の軸索切断術後に増大するという点で特に興味深い。これは、この条件下でその作用が低下するような典型的なオピオイドとは反対である(Abdulla及びSmith著, J. Neurosci., 18, 1998, 第9685−9694頁)。
【0005】
このORL1−レセプターはさらになお他の生理学的及び病態生理学的プロセスの調節にも関与している。これには、特に学習及び記憶形成(Sandin et al.著, Eur. J. Neurosci., 9, 1997, 第194−197; Manabe et al.著, Nature, 394, 1997, 第577−581頁)、聴覚(Nishi et al.著, EMBO J., 16, 1997, 第1858−1864頁)、摂食(Pomonis et al.著, NeuroReport, 8, 1996, 第369−371頁)、血圧の調節(Gumusel et al.著, Life Sci., 60, 1997, 第141−145頁; Campion 及びKadowitz著, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, 第309−312頁)、てんかん(Gutierrez et al著, Abstract 536.18, Society for Neuroscience, Vol 24, 28th Ann.Meeting, Los Angeles, November 7.−12, 1998)及び利尿(Kapista et al.著, Life Sciences, 60, 1997, PL 15−21)が所属している。Calo et al著(Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 −1283)の概略的文献において、ORL1−レセプターが役割を担っているか又は高い確率で役割を担っている適応症又は生物学的症状に関する概括的な教示が記載されている。特に次のものが挙げられている:痛覚消失、摂食の刺激及び調節、μ−アゴニスト、例えばモルフィンに関する作用、炎症現象の治療、モルフィンの中毒ポテンシャルの軽減、不安解消、運動活性の調節、記憶障害、てんかん、神経伝達物質、特にグルタメート、セロトニン及びドーパミンの放出の調節、及びそれに伴う神経変性疾患、心臓血環系の影響、勃起の喚起、利尿、抗ナトリウム排泄増加、電解質−調節、動脈血圧、貯水疾患、腸環運動(下痢)、気道の弛緩作用、利尿反射(尿失禁)。さらに、食欲抑制薬、鎮痛薬(オピオイドと一緒に投与も)又は向知性薬(Nootropika)としてまた同様に鎮咳薬としてのアゴニスト及びアンタゴニストの使用が議論される。
【0006】
従って、ORL1−レセプターと結合し、かつこれを活性化させるか又は不活性化させる化合物の適用の可能性は多様である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明の課題は、ノシセプチン/ORL1−レセプター−系に作用し、それにより特に医薬品にとって先行技術によりこれらの系と関連している多様な疾患の治療のためもしくは前記した適応症に使用するために適している作用物質を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0008】
従って、本発明の対象は、次の一般式Iに記載の置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体、
【0009】
【化6】
【0010】
[式中、
R1及びR2は相互に無関係に、H;C1−8−アルキル又はC3−8−シクロアルキル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又はC1−3−アルキレンを介して結合したアリール、C3−8−シクロアルキル又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である)から選択され、その際、R1及びR2は両方ともHであってはならず、
又は基R1及びR2は一緒に環を形成し、かつCH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR5CH2CH2又は(CH2)3−6を表し、
R5は、H;C1−8−アルキル又はC3−8−シクロアルキル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又はC1−3−アルキレンを介して結合したアリール、C3−8−シクロアルキル又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である)から選択され、
R3は、C1−8−アルキル又はC3−8−シクロアルキル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又は飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の置換又は非置換のC1−4−アルキル基を介して結合したアリール、C3−8−シクロアルキル又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)から選択され、
R4は、C3−8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);−CHR6R7、−CHR6−CH2R7、−CHR6−CH2−CH2R7、−CHR6−CH2−CH2−CH2R7、−C(Y)R7、−C(Y)−CH2R7、−C(Y)−CH2−CH2R7又は−C(Y)−CH2−CH2−CH2R7;又は−R8−L−R9から選択され、
その際、Y=O、S又はH2であり、
その際、R6は次のものから選択され
H、C1−7−アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又はC(O)O−C1−6−アルキル(飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);
かつ、その際、R7は次のものから選択され
H;C3−8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);
その際、R8は次のものから選択され
アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);
その際、Lは次のものから選択され
−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−O−、−S−又は−S(O)2−
その際、R9は次のものから選択され
アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);
場合により、そのラセミ体の形、その純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又は任意の混合比での立体異性体の混合物の形、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形;前記した形又はその酸又は塩基の形又はその塩の形、特に生理学的に許容し得る塩の形、又はその溶媒和物の形、特に水和物の形である。
【0011】
これら全ての本発明による化合物及び化合物グループはORL1−レセプターと十分な結合を示す。
【0012】
ここに提案された化合物と特定の遠縁の構造の類似性を示す化合物は次の文献から公知である。
・ ドイツ連邦共和国特許公開(DE−OS)第2839891号明細書又はその並行出願の米国特許の米国特許第4,366,172号明細書(Lednicer et al.)。これらの明細書内では前記の化合物はORL1−レセプターとの関係は示されることなしに、鎮痛作用が記載されている。
・ 並行の文献:
− D. Lednicer及びP. F. von Voightlander著, J. Med. Chem. 1979, 22, 1157,
− D. Lednicer, P. F. von Voightlander及びD. E. Emmert著, J. Med. Chem. 1980, 23, 424,及び
− D. Lednicer, P. F. von Voightlander及びD. E. Emmert著, J. Med. Chem. 1981, 24, 404,
− D. Lednicer, P. F. von Voightlander及びD. E. Emmert著, J. Med. Chem. 1981, 24, 340,
− P. F. Von Voightlander, D. Lednicer, R. A. Lewis及びD. D. Gay著, ”Endogenous and Exogenous Opiate Agonists and Antagonists”, Proc. Int. Narc. Res. Club Conf.(1980), Meeting Date 1979, Way E. Long (Ed), 出版社:Pergamon, Elmsford, N. Y. International, Pergamon, 1980, 17−21,
・ Kamenka et al.著, EurJ. Med. Chem. Chim. Ther. ; FR ; 19 ; 3 ; 1984 ; 255−260及び
・ Rao M. N. A.及びRao S. C著. Indian Drugs, 1985, 22 (5), 252−257。
【0013】
本発明の範囲内で、アルキル基もしくはシクロアルキル基とは、飽和及び不飽和(しかし芳香族ではない)の、分枝、非分枝及び環式の炭化水素であり、この炭化水素は非置換であるか、又は1個又は数個の置換基を有することができると解釈される。この場合、C1−2−アルキルは、C1−又はC2−アルキルを表し、C1−3−アルキルは、C1−、C2−又はC3−アルキルを表し、C1−4−アルキルは、C1−、C2−、C3−又はC4−アルキルを表し、C1−5−アルキルは、C1−、C2−、C3−、C4−又はC5−アルキルを表し、C1−6−アルキルは、C1−、C2−、C3−、C4−、C5−又はC6−アルキルを表し、C1−7−アルキルは、C1−、C2−、C3−、C4−、C5−、C6−又はC7−アルキルを表し、C1−8−アルキルは、C1−、C2−、C3−、C4−、C5−、C6−、C7−又はC8−アルキルを表し、C1−10−アルキルは、C1−、C2−、C3−、C4−、C5−、C6−、C7−、C8−、C9−又はC10−アルキルを表し、及びC1−18−アルキルは、C1−、C2−、C3−、C4−、C5−、C6−、C7−、C8−、C9−、C10−、C11−、C12−、C13−、C14−、C15−、C16−、C17−又はC18−アルキルを表す。さらに、C3−4−シクロアルキルは、C3−又はC4−シクロアルキルを表し、C3−5−シクロアルキルは、C3−、C4−又はC5−シクロアルキルを表し、C3−6−シクロアルキルはC3−、C4−、C5−又はC6−シクロアルキルを表し、C3−7−シクロアルキルはC3−、C4−、C5−、C6−又はC7−シクロアルキルを表し、C3−8−シクロアルキルはC3−、C4−、C5−、C6−、C7−又はC8−シクロアルキルを表し、C4−5−シクロアルキルは、C4−又はC5−シクロアルキルを表し、C4−6−シクロアルキルは、C4−、C5−又はC6−シクロアルキルを表し、C4−7−シクロアルキルは、C4−、C5−、C6−又はC7−シクロアルキルを表し、C5−6−シクロアルキルは、C5−又はC6−シクロアルキルを表し及びC5−7−シクロアルキルは、C5−、C6−又はC7−シクロアルキルを表す。シクロアルキルに関して、この概念は、1個又は2個の炭素原子がヘテロ原子S、N又はOにより置き換えられている飽和シクロアルキルも含める。しかしながら、特にシクロアルキルの概念には、このシクロアルキルが芳香族系ではない限り、環中にヘテロ原子を有していない、1個又は2個の、有利に1個の不飽和を有するシクロアルキルが該当する。有利にアルキル基もしくはシクロアルキル基は、メチル、エチル、ビニル(エテニル)、プロピル、アリル(2−プロペニル)、1−プロピニル、メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、シクロプロピル、2−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、さらにはアダマンチル、CHF2、CF3又はCH2OHならびにピラゾリノン、オキソピラゾリノン、[1,4]ジオキサン又はジオキソランである。
【0014】
この場合に、アルキル及びシクロアルキルとの関連において、これらに他に明確に規定がない限り、置換との概念は、本発明の範囲内では少なくとも1個の(場合により数個の)水素原子基がF、Cl、Br、I、NH2、SH又はOHによる置換であると解釈され、この場合、「数個の置換基を有する」もしくは複数箇所の置換の「置換された」とは、この置換が異なる原子もしくは同じ原子に同じ又は異なる置換基で複数回行われていると解釈され、例えばCF3の場合のように同じ原子が3回行われているか又はCH(OH)−CH=CH−CHCl2の場合のように異なる箇所で行われている。特に有利な置換基は、この場合にF、Cl及びOHである。シクロアルキルとの関連において、水素原子基はOC1−3−アルキル又はC1−3−アルキル(それぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である)、特にメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、CF3、メトキシ又はエトキシにより置き換えられていることができる。
【0015】
(CH2)3−6の概念とは、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−及び−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−であると解釈され、(CH2)1−4とは、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−及び−CH2−CH2−CH2−CH2−であると解釈され、(CH2)4−5とは−CH2−CH2−CH2−CH2−及び−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−であると解釈される、その他同様。
【0016】
アリール基とは、少なくとも1つの芳香環を有する環系であるが、その環の中の1つの環はヘテロ原子を有していないと解釈される。例えばフェニル基、ナフチル基、フルオロアントリル基、フルオレニル基、テトラリニル基又はインダニル、特に9H−フルオレニル基又はアントラセニル基であり、これらの基は非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有することができる。
【0017】
ヘテロアリール基とは、少なくとも1個の不飽和環を有する複素環式環系であり、この環は窒素、酸素及び/又は硫黄のグループから選択される1個又は数個のヘテロ原子を含有し、かつ1個又は数個の置換基を有することができる。例えば、ヘテロアリールのグループからは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール、インドール及びキナゾリンが挙げられる。
【0018】
この場合、アリール及びヘテロアリールとの関連において、置換されたとはアリール又はヘテロアリールがR82、OR82、ハロゲン、有利にF及び/又はCl、CF3、CN、NO2、NR83R84、C1−6−アルキル(飽和)、C1−6−アルコキシ、C3−8−シクロアルコキシ、C3−8−シクロアルキル又はC2−6−アルキレンによる置換であると解釈される。
【0019】
この場合に、基R82はH、C1−10−アルキル基、有利にC1−6−アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基又はC1−3−アルキル基(飽和又は不飽和)を介して又はC1−3−アルキレン基を介して結合したアリール基又はヘテロアリール基を表し、この場合このアリール基及びヘテロアリール基はそれ自体アリール基又はヘテロアリール基で置換されてはならず、
基R83及びR84は、同じ又は異なり、H、C1−10−アルキル基、有利にC1−6−アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はC1−3−アルキル基(飽和又は不飽和)を介して又はC1−3−アルキレン基を介して結合したアリール基又はヘテロアリール基を表し、この場合このアリール基及びヘテロアリール基はそれ自体アリール基又はヘテロアリール基で置換されていてはならず、
又は基R83及びR84は一緒にCH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR85CH2CH2又は(CH2)3−6を表し、かつ
基R85はH、C1−10−アルキル基、有利にC1−6−アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基又はC1−3−アルキル基(飽和又は不飽和)を介して又はC1−3−アルキレン基を介して結合したアリール基又はヘテロアリール基を表し、この場合このアリール基及びヘテロアリール基はそれ自体アリール基又はヘテロアリール基で置換されてはならない。
【0020】
塩の概念とは、本発明による作用物質の各形態であり、この作用物質がイオンの形であるか又は荷電されていてかつ対イオン(カチオン又はアニオン)と結合しているか又はそれ自体溶解した形で存在していると解釈される。これは、さらに作用物質と他の分子及びイオンとの錯体、特にイオン相互作用を介して錯化されている錯体であるとも解釈される。特に、この塩(及びこれは本発明の有利な実施態様でもある)は生理学的に許容し得る塩、特にカチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩及びアニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸又は生理学的に許容し得るカチオンと形成された塩であると解釈される。
【0021】
生理学的に許容し得るとは、この物質、特に塩自体が、ヒト又は哺乳動物に適用する際に適合している、つまり例えば非生理学的(例えば毒性)に作用しないと解釈される。
【0022】
アニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩の概念とは、本発明の範囲内で、カチオンとして少なくとも1種の本発明による化合物(たいていは例えば窒素の箇所でプロトン化されている)と、生理学的に、特にヒト及び/又はほ乳類において適用する場合に許容し得る少なくとも1種のアニオンとの塩であると解釈される。特にこれは、本発明の範囲内で生理学的に許容し得る酸と形成された塩、つまりそれぞれの作用物質と、生理学的に、特にヒト及び/又はほ乳類において適用する場合に許容し得るような無機又は有機酸との塩であると解釈される。所定の酸の生理学的に許容し得る塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1b6−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−オン(糖酸)、モノメチルセバシン酸、5−オキソ−プロリン、ヘキサン−1−スルホン酸、ニコチン酸、2−、3−又は4−アミノ安息香酸、2,4,6−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び/又はアスパラギン酸の塩である。特に有利なのは塩酸塩である。
【0023】
生理学的に許容し得る酸と形成された塩の概念とは、本発明の範囲内で、それぞれの作用物質と、生理学的に、特にヒト及び/又はほ乳類において適用する場合に許容し得るような無機又は有機酸との塩であると解釈される。特に有利なのはヒドロクロリドである。生理学的に許容し得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−オン(糖酸)、モノメチルセバシン酸、5−オキソ−プロリン、ヘキサン−1−スルホン酸、ニコチン酸、2−、3−又は4−アミノ安息香酸、2,4,6−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び/又はアスパラギン酸の塩である。
【0024】
カチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩の概念とは、本発明の範囲内で、アニオンとして少なくとも1種の本発明による化合物(たいていは脱プロトンされている酸)と、生理学的に、特にヒト及び/又はほ乳類において適用する場合に許容し得る少なくとも1種の、有利に無機のカチオンとの塩であると解釈される。特に有利なのは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、ならびにNH4+との塩、特に(一)又は(二)ナトリウム塩、(一)又は(二)カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩である。
【0025】
生理学的に許容し得るカチオンと形成された塩の概念とは、本発明の範囲内で、アニオンとしてそれぞれの作用物質の少なくとも1つと、生理学的に、特にヒト及び/又はほ乳類において適用する場合に許容し得るような少なくとも1種の無機カチオンとの塩であると解釈される。特に有利なのは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、ならびにNH4+との塩、特に(一)又は(二)ナトリウム塩、(一)又は(二)カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩である。
【0026】
前記した本発明による置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体に関して、次の場合が有利である、
R1及びR2は相互に無関係に、H;C1−8−アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);その際、R1及びR2は両方ともHであってはならず、
又は基R1及びR2は一緒に環を形成し、かつCH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR5CH2CH2又は(CH2)3−6を表し、
その際、R5はH;C1−8−アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である)から選択され、
有利には
R1及びR2は相互に無関係に、H;C1−4−アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);その際、R1及びR2は両方ともHであってはならず、
又は基R1及びR2は一緒に環を形成しかつ(CH2)4−5を表し、
特に
R1及びR2は相互に無関係に、メチル又はエチルから選択されるか又は基R1及びR2は一緒に環を形成しかつ(CH2)5を表す。
【0027】
前記した本発明による置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体に関して、次の場合が有利である、
R3は、C3−8−シクロアルキル(これらは非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)、飽和又は不飽和の、非分枝の、置換又は非置換のC1−4−アルキル基を介して結合されたアリール、C3−8−シクロアルキル又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)から選択され、
有利には
R3は、C5−6−シクロアルキル(これらは非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)、飽和の非分枝のC1−2−アルキル基を介して結合されたC5−6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、インドリル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ピロリル、ピリミジル又はピラジニル(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)から選択される;
特に
R3は、飽和の非分枝のC1−2−アルキル基を介して結合されたフェニル、ピリジル、フリル又はチオフェニル(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)から選択される;
前記した本発明による置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体に関して、次の場合が有利である、
R4は、C3−8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);又は−R8−L−R9から選択される;
有利には
R4はシクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アントラセニル、インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル、フルオレニル、フルオロアンテニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はベンゾ[1,2,5]チアゾリル又は1,2−ジヒドロアセナフテニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリノニル、オキソピラゾリノニル、ジオキソラニル、アダマンチル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル又はキナゾリニル(これらはそれぞれ非置換又は1個又は数個の置換基を有する);又は−R8−L−R9から選択される、
特に
R4はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アントラセニル、インドリル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);又はR8−L−R9から選択される。
【0028】
この直前に記載したR4に関する有利な実施態様に関して、さらに次の場合が有利である、
R8は次のものから選択される
インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル、フルオレニル、フルオロアンテニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はベンゾ[1,2,5]チアゾリル又は1,2−ジヒドロアセナフテニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリノニル、オキソピラゾリノニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル又はキナゾリニル(これらはそれぞれ非置換又は1個又は数個の置換基を有する)、
Lは次のものから選択される
−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−O−、−S−又は−S(O)2−
及び/又はR9は次のものから選択される
インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル、フルオレニル、フルオロアンテニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はベンゾ[1,2,5]チアゾリル又は1,2−ジヒドロアセナフテニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリノニル、オキソピラゾリノニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル又はキナゾリニル(これらはそれぞれ非置換又は1個又は数個の置換基を有する)、
有利には
R8は次のものから選択される
インドリル、ベンゾチオフェニル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル(これらはそれぞれ非置換又は1個又は数個の置換基を有する)、
Lは次のものから選択される
−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−又は−S(O)2−
及び/又はR9は次のものから選択される
インドリル、ベンゾチオフェニル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル(これらはそれぞれ非置換又は1個又は数個の置換基を有する)、
特に
R8は次のものから選択される
インドリル(これは非置換である)、
Lは次のものから選択される
−S(O)2−
及びR9は次のものから選択される
フェニル(これは非置換である)。
【0029】
他の実施態様において、前記した本発明による置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体に関して次の場合が有利である、
R4は、−CHR6R7、−CHR6−CH2R7、−CHR6−CH2−CH2R7、−CHR6−CH2−CH2−CH2R7、−C(Y)R7、−C(Y)−CH2R7、−C(Y)−CH2−CH2R7又は−C(Y)−CH2−CH2−CH2R7から選択され、
その際、Y=O、S又はH2であり、
有利には
R4は、−CHR6R7、−CHR6−CH2R7、−CHR6−CH2−CH2R7、−C(Y)R7、−C(Y)−CH2R7又は−C(Y)−CH2−CH2R7から選択され、
その際、Y=O又はSであり、
特に
R4は、−CHR6R7、−CHR6−CH2R7、−C(Y)R7又は−C(Y)−CH2R7から選択され、
その際、Y=Oである。
【0030】
この直前に記載したR4に関する有利な実施態様に関して、さらに次の場合が有利である、
R6は次のものから選択される
H、C1−4−アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又はC(O)O−C1−4−アルキル(飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);
有利には
H、C1−4−アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);
特に
H、CH3及びC2H5。
【0031】
この直前に記載したR4に関する有利な実施態様に関して、さらに同様に次の場合が有利である、
R7は、C3−8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)から選択される;
有利には
R7はシクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アントラセニル、インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル、フルオレニル、フルオロアンテニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はベンゾ[1,2,5]チアゾリル又は1,2−ジヒドロアセナフテニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリノニル、オキソピラゾリノニル、ジオキソラニル、アダマンチル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル又はキナゾリニル(これらはそれぞれ非置換又は1個又は数個の置換基を有する)から選択される;
特に
R7はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アントラセニル、インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)から選択される。
【0032】
前記した本発明による置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体に関して、次のグループから選択される場合が有利である:
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−フェネチルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェネチルシクロヘキサノールならびにその相応するヒドロクロリド、
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(2−フルオロベンジル)シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−(アリルメチルアミノ)−4−ベンジル−1−フェネチルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(3−フルオロベンジル)シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロベンジル)シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 1−ベンジル−4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロベンジル)シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド又は
・ 4−ベンジル−1−フェネチル−4−ピロリジン−1−イルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)シクロヘキサノール、
・ 1−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノール、
・ 1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノール、
・ 1−ベンゾフラン−2−イル−4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサノール、
場合により、そのラセミ体の形、その純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又は任意の混合比での立体異性体の混合物の形、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形;前記した形又はその酸又は塩基の形又はその塩の形、特に生理学的に許容し得る塩の形、又はその溶媒和物の形、特に水和物の形。
【0033】
これらの本発明による物質は、毒物学的に懸念がないため、それ自体医薬品中の薬学的作用物質として適している。
【0034】
従って、本発明のもう一つの対象は、少なくとも1種の本発明により置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体、場合によりそのラセミ体の形、その純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又は任意の混合比での立体異性体の混合物の形、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形;前記した形又はその酸又は塩基の形又はその塩の形、特に生理学的に許容し得る塩の形、又はその溶媒和物の形、特に水和物の形の;ならびに場合により適当な添加剤及び/又は助剤及び/又は場合により他の作用物質を含有する医薬品である。
【0035】
本発明による医薬品は、少なくとも1種の本発明による置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体の他に、場合により適当な添加剤及び/又は助剤、ならびに担持剤、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤及び/又は結合剤を含有し、液状の医薬形状として注射溶液、滴下剤又は飲用剤の形で、半固体の医薬形状として顆粒剤、錠剤、ペレット、パッチ剤、カプセル剤、軟膏又はエアゾール剤の形で投与することができる。これらの助剤などならびに使用すべきこれらの量の選択は、この医薬品を経口、経口的、非経口、静脈内、腹膜内、皮内、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所的、例えば皮膚上、粘膜上又は眼内に適用するかどうかに依存する。経口投与のためには、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、滴下剤、飲用剤及びシロップ剤の形での投与が適しており、非経口、局所的及び吸入投与のためには、溶液、懸濁液、容易に再構成される乾燥調製剤、ならびにスプレーが適している。場合により経皮を促進する薬剤を添加したデポー剤、溶解した形状又は軟膏の形状で、本発明による置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体は、適当な経皮適用調製剤である。経口又は経皮適用可能な薬剤形状は本発明による置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体を遅延放出することができる。原則として、本発明による医薬品は当業者に公知の他の作用物質をさらに添加されていてもよい。
【0036】
患者に投与されるべき作用物質量は、患者の体重、投与形態、適用症及び疾患の程度に依存して可変である。通常は、少なくとも1種の本発明による置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体は0.005〜1000mg/kg、有利に0.05〜5mg/kgで投与される。
【0037】
本発明による医薬品の前記の全ての形状にとって、この医薬品は少なくとも1種の置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体の他になおオピオイド、有利に強いオピオイド、特にモルフィン、又は麻酔薬、有利にヘキソバルビタール又はハロタンを含有する場合が特に有利である。
【0038】
この医薬品の有利な態様の場合には、含有される本発明による置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体は純粋なジアステレオマー及び/又はエナンチオマーとして、ラセミ体として又はジアステレオマー及び/又はエナンチオマーの非等モル又は等モル混合物として存在する。
【0039】
先行技術の前提から読み取れるように、ORL1−レセプターは特に痛みの発生と同一視される。従って、本発明による置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体は、疼痛、特に急性の、内臓の、ニューロパシー性の又は慢性の疼痛の治療のための医薬品を製造するために使用することができる。
【0040】
従って、本発明のもう一つの対象は、疼痛、特に急性の、内臓性の、ニューロパシー性の又は慢性の疼痛を治療するための医薬品の製造のための、本発明による置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体、場合によりそのラセミ体の形、その純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又は任意の混合比での立体異性体の混合物の形、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形;前記した形又はその酸又は塩基の形又はその塩の形、特に生理学的に許容し得る塩の形、又はその溶媒和物の形、特に水和物の形の使用である。
【0041】
既に冒頭において記載したように、ORL−1−レセプターは痛みの発生における機能の他に、なお多くの他の生理学的現象において特に医学的に関する重要な役割がある。
【0042】
従って、本発明のもう一つの対象は、本発明による置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体、場合によりそのラセミ体の形、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又は立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形;前記した形又はその酸又はその塩基の形、又はその塩の形、特に生理学的に許容し得る塩の形、又はその溶媒和物、特に水和物の形の、不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、鬱、癲癇、アルツハイマー病、老人性痴呆症、一般的な知識機能障害、学習及び記憶障害(向知性薬として)、禁断症状、アルコールー及び/又は麻薬−及び/又は薬物−乱用及び/又は−依存症、性的機能障害、心臓血環疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒症、偏頭痛、聴力障害、腸運動障害、摂食障害、食欲不振、脂肪過多症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁を治療するための医薬品を製造するための使用、もしくは筋弛緩剤、抗痙攣剤、抗咳剤又は麻酔剤としての使用もしくはオピオイド鎮痛剤又は麻酔剤を用いた治療時の同時投与のための使用、利尿又は抗ナトリウム排泄及び/又は不安緩和のための使用である。
【0043】
この場合、前記の使用の一つにおいて、使用した置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体が純粋なジアステレオマー及び/又はエナンチオマーとして、ラセミ体として又はジアステレオマー及び/又はエナンチオマーの非等量の又は等量の混合物として存在する場合、及び/又は置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体の他になおオピオイド、有利に強いオピオイド、特にモルフィン、又は麻酔薬、有利にヘキソバルビタール又はハロタンを使用する場合が有利である。
【0044】
本発明の他の対象は、本発明による置換されたシクロヘキサン−1,4−ジアミン誘導体又は本発明の医薬品の治療上有効用量を投与することによる、疼痛、特に慢性の疼痛の治療を必要とするヒトを除くほ乳類又はヒトの、特に前記した適応症における治療方法である。
【0045】
本発明の他の対象は、次の記載において及び実施例において記載したような本発明による置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法である。
【0046】
この場合に、特に次の工程を有する方法が適している:
a. 次の式IIの基S1及びS2で保護されたシクロヘキサン−1,4−ジオンを式 HNR01R02の化合物の存在下でシアニド、有利にシアン化カリウムと反応させて次の式IIIの保護されたN置換された1−アミノ−4−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル誘導体にし、
【0047】
【化7】
【0048】
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化しかつ/又はR01及び/又はR02及び/又はR06=保護基で保護されたHである化合物の場合に、少なくとも1回保護基を脱離し、かつ場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化しかつ/又はR01及び/又はR02及び/又はR06=Hである化合物の場合に、少なくとも1回保護基を導入し、かつ場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
b. 式IIIのアミノニトリルを、式 金属−R3の有機金属試薬、有利にグリニャール試薬又は有機リチウム試薬と反応させて、式IVaの化合物を生じさせ、
【0049】
【化8】
【0050】
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化しかつ/又はR01及び/又はR02及び/又はR06=保護基で保護されたHである化合物の場合に、少なくとも1回保護基を脱離し、かつ場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化しかつ/又はR01及び/又はR02及び/又はR06=Hである化合物の場合に、少なくとも1回保護基を導入し、かつ場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
c. 式IIIによる式IVaの化合物に関して保護基S1及びS2を脱離して、式IVの4−置換された4−アミノシクロヘキサノン誘導体を生じさせ、
【0051】
【化9】
【0052】
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化しかつ/又はR01及び/又はR02及び/又はR06=保護基で保護されたHである化合物の場合に、少なくとも1回保護基を脱離し、かつ場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化しかつ/又はR01及び/又はR02及び/又はR06=Hである化合物の場合に、少なくとも1回保護基を導入し、かつ場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化する工程、
d. 式IVの4−置換された4−アミノシクロヘキサノン誘導体を、式 金属−R3の有機金属試薬、有利にグリニャール試薬又は有機リチウム試薬と反応させて、式Vの化合物を生じさせ、
【0053】
【化10】
【0054】
場合により、引き続き任意の順序で、及び場合により繰り返し、アシル化、アルキル化又はスルホン化しかつ/又はR01及び/又はR02及び/又はR04及び/又はR05及び/又はR06=保護基で保護されたHである化合物の場合に、少なくとも1回保護基を脱離し、かつ場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化しかつ/又はR01及び/又はR02及び/又はR04及び/又はR05及び/又はR06=Hである化合物の場合に、少なくとも1回保護基を導入し、かつ場合によりアシル化、アルキル化又はスルホン化を、式Iの化合物が生じるまで行う工程、
その際、R1、R2、R3、R4及びR5は請求項1に記載された意味を表し、
かつ
R01及びR02は相互に無関係に、H;保護基を備えたH;C1−8−アルキル又はC3−8−シクロアルキル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又はC1−3−アルキレンを介して結合したアリール、C3−8−シクロアルキル又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である)から選択され、
又は基R01及びR02は一緒に環を形成し、かつCH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR05CH2CH2又は(CH2)3−6を表し、
R05は、H;保護基を備えたH;C1−8−アルキル又はC3−8−シクロアルキル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又はC1−3−アルキレンを介して結合したアリール、C3−8−シクロアルキル又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である)から選択され、
R04は、H、保護基を備えたH、C3−8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);−CHR6R7、−CHR6−CH2R7、−CHR6−CH2−CH2R7、−CHR6−CH2−CH2−CH2R7、−C(Y)R7、−C(Y)−CH2R7、−C(Y)−CH2−CH2R7又は−C(Y)−CH2−CH2−CH2R7;又は−R8−L−R9から選択され、
その際、Y=O、S又はH2であり、
その際、R6は次のものから選択され
H、C1−7−アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又はC(O)O−C1−6−アルキル(飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);
かつ、その際、R7は次のものから選択され
H;C3−8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);
その際、R8は次のものから選択され
アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);
その際、Lは次のものから選択され
−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−O−、−S−又は−S(O)2−
その際、R9は次のものから選択され
アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);
かつS1及びS2は相互に無関係に、保護基又は一緒になって1つの保護基、有利にモノアセタールから選択される。
【0055】
ここに記載した特に適当な方法に関して、R01、R02、R04及び/又はR05でのHの保護基は、アルキル、ベンジル又はカルバメート、例えばFMOC、Z又はBocから選択されるのが特に有利である。
【0056】
次に、本発明を実施例によってさらに詳説するが、本発明はこの実施例に制限されるものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【0057】
次の実施例は本発明による化合物ならびにその製造及びこの化合物を用いて実施された作用試験を示す。
【0058】
この場合に、一般的に次の記述が通用する:
使用した化学薬品及び溶剤は、通常の企業(Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCIなど)から市販されているか又は合成した。
【0059】
この分析は、NMR分光分析、場合により他の分析法、例えば薄層クロマトグラフィー、質量分析又はHPLCと組み合わせて行った。
【実施例1】
【0060】
本発明による化合物を製造する一般的な方法
この化合物の製造は、適当な、例えばモノアセタールとして保護されたシクロヘキサン−1,4−ジオンIIから出発して行った。第2級アミンの存在でシアン化カリウムと反応させることにより、保護されたN−置換された1−アミノ−4−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル誘導体IIIが得られた。
【0061】
【化11】
【0062】
アミノニトリルIIIと有機金属試薬、有利にグリニャール試薬又は有機リチウム試薬との反応は、ニトリル官能基を置換するため、引き続きカルボニル保護基を分解した後に4−置換された4−アミノシクロヘキサノン誘導体IVが得られる。
【0063】
【化13】
【0064】
タイプIVの中間体は、最終的に有機金属試薬、有利にグリニャール試薬又は有機リチウム試薬の付加により、本発明による4−アミノシクロヘキサノール誘導体Iに変えることができる。
【0065】
【化13】
【実施例2】
【0066】
ORL1−結合の測定
一般式Iの4−アミノシクロヘキサノール誘導体を組み換えCHO−ORL1−細胞の膜を用いた3H−ノシセプチン/オルファニンFQとのレセプター結合アッセイで調査した。このテストシステムはArdati et al著(Mol.Pharmacol., 51, 1997, 816−824頁)に記載された方法により実施した。3H−ノシセプチン/オルファニンFQの濃度はこの試験の場合に0.5nMであった。この結合アッセイは、膜タンパク質それぞれ20μg、50mM Hepes中のバッチそれぞれ200ml、pH7.4、10mM MgCl2 及び1mM EDTAで実施した。ORL1−レセプターとの結合はWGA−SPA−ビーズ(Amersham−Pharmacia, Freiburg)それぞれ1mgを使用して、室温でこのバッチを1時間インキュベートし、引き続きシンチレーションカウンタのTrilux (Wallac, Finnland)で測定することにより決定した。この親和性はKi−値として表示した。
【0067】
【表1】
【実施例3】
【0068】
マウスに関するテイルフリック試験での痛覚消失試験
本発明による化合物の鎮痛作用を、マウスに関する燃焼放射線(テイルフリック)試験においてD’Amour及びSmith (J. Pharm. Exp. Ther. 72,74 79 (1941))の方法により試験した。このために、体重20〜24gのNMRI−マウスを使用した。これらの動物を個別に特別なテストケージ中に入れ、尾の付け根に電球(Tail−flick−Typ 55/12/10.fl, Labtec, Dr. Hess)のフォーカスされた熱放射線をあてた。この電球強度は、電球のスイッチオンから尾の突然の痙攣動作までの時間(痛覚潜伏期)が未処理のマウスの場合に3〜5秒となるように設定した。本発明による化合物の投与前に、これらの動物を5分間の間に2回予備試験し、この測定の平均値を予備試験平均値として算定した。この痛覚測定を静脈内投与後の20分、40分及び60分に実施した。この鎮痛作用を次の式による痛覚潜伏期(%MPE)の増加率として決定した。
【0069】
[(T1−T0)/(T2−T0)]×100
この場合、T0は潜伏時間を表し、T1は物質の投与後の潜伏時間を表し、T2は最大露光時間(12秒)を表す。
【0070】
用量依存性を測定するために、本発明によるそれぞれの化合物を、それぞれ限界用量及び最大作用用量を含む3〜5の対数的に向上する用量で投与し、ED50値を回帰分析を用いて決定した。このED50は最大作用において静脈内に物質を投与した後20分に算定した。
【0071】
これらの調査された本発明による化合物は明確に痛覚消失作用を示した。この結果は次の表にまとめてある。
【0072】
【表2】
【実施例4】
【0073】
4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−フェネチルシクロヘキサノール ヒドロクロリド
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン200gを装入し、ジメチルアミン水溶液(40体積%)1.68l、メタノール200ml、シアン化カリウム200g及びジメチルアミンヒドロクロリド303gを順番に添加し、この反応混合物を室温で65時間撹拌した。得られた白色の懸濁液を、ジエチルエーテル800mlでそれぞれ4回抽出し、合わせた抽出物をまず最初に濃縮し、ジクロロメタン500mlで収容し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。8−ジメチルアミノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル265gが白色固体として得られた。
【0074】
8−ジメチルアミノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル50gをテトラヒドロフラン(分析純度)400ml中に溶かし、窒素雰囲気下でTHF中の2.0モル濃度のベンジルマグネシウムクロリド溶液214mlを添加し、室温で一晩中攪拌した。後処理のために氷冷しながら飽和塩化アンモニウム溶液200mlを添加し、相を分離し、この水相をジエチルエーテル250mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製の(8−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−ジメチルアミン(78.4g)を、さらに後処理せずに、濃塩酸(32質量パーセント)200mlと水120mlとからなる混合物と一緒に室温で24時間撹拌した。引き続き、この反応混合物をまず最初にジエチルエーテル100mlで3回洗浄し、次いで氷冷しながら苛性ソーダ液(32質量パーセント)を添加することによりアルカリ性にし、ジクロロメタン100mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノン50.4gが褐色がかった固体として得られた。
【0075】
4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノン25.0gをテトラヒドロフラン(分析純度)150ml中に溶かし、窒素雰囲気下で氷浴で冷却してTHF中の1.0モル濃度のフェネチルマグネシウムクロリド溶液151mlを添加し、室温で一晩中攪拌した。後処理のために、氷冷しながら塩化アンモニウム溶液150ml(20質量パーセント)を添加し、相を分離し、水相をジエチルエーテル80mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた有機相を希塩酸(5質量パーセント)70mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた水性抽出物をジエチルエーテル50mlで洗浄し、アンモニア溶液(25質量パーセント)でph9に調節し、ジクロロメタン80mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン−抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製生成物(32.6g)をジエチルエーテル/ヘキサン(V/V=1:1)でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。得られた4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−フェネチルシクロヘキサノールの無極性ジアステレオ異性体3.5gを、2−ブタノン28ml中に溶かし、室温で水103μlを添加し、引き続きトリメチルクロロシラン1.44mlを添加し、一晩中室温で撹拌した。生じた白色の固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、油ポンプ真空中で乾燥した。4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−フェネチルシクロヘキサノールの無極性ジアステレオ異性体のヒドロクロリド2.47gが得られた。
【実施例5】
【0076】
4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェネチルシクロヘキサノール ヒドロクロリド
8−ジメチルアミノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル45gをテトラヒドロフラン(分析純度)250ml中に溶かし、窒素雰囲気下でTHF中の1.0モル濃度のフェネチルマグネシウムクロリド溶液238mlを添加し、室温で一晩中攪拌した。後処理のために氷冷しながら塩化アンモニウム溶液(20質量パーセント)100mlを添加し、相を分離し、この水相をジエチルエーテル200mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた有機相を水100ml及び飽和塩化ナトリウム溶液100で順番に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。黄色の油状物として得られた粗製ジメチル−(8−フェネチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−アミン(54.1g)を、さらに後処理せずに、濃塩酸(32質量パーセント)120mlと水70mlとからなる混合物と一緒に室温で24時間撹拌した。引き続き、この反応混合物をまず最初にジエチルエーテル50mlでそれぞれ3回洗浄し、次いで氷冷しながら苛性ソーダ液(32質量パーセント)を添加することによりアルカリ性にし、ジクロロメタン100mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。粗製の4−ジメチルアミノ−4−フェネチル−シクロヘキサノン35.7gが、ゆっくりと結晶化する褐色の油状物として得られた。
【0077】
4−ジメチルアミノ−4−フェネチルシクロヘキサノン7.58gをテトラヒドロフラン(分析純度)45ml中に溶かし、窒素雰囲気下で氷浴で冷却してTHF中の1.0モル濃度のフェネチルマグネシウムクロリド溶液43mlを添加し、室温で一晩中攪拌した。後処理のために、氷冷しながら塩化アンモニウム溶液43ml(20質量パーセント)を添加し、ジエチルエーテル80mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた有機相を希塩酸(5質量パーセント)70mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた水性抽出物をジエチルエーテル50mlで洗浄し、アンモニア溶液(25質量パーセント)でph9に調節し、ジクロロメタン80mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン−抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製生成物(9.57g)をジエチルエーテル/ヘキサン(V/V=1:1)でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。得られた4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェネチルシクロヘキサノールの無極性ジアステレオ異性体938mgを、2−ブタノン7.5ml中に溶かし、室温で水26μlを添加し、引き続きトリメチルクロロシラン371μlを添加し、一晩中室温で撹拌した。生じた白色の固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、油ポンプ真空中で乾燥した。4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェネチルシクロヘキサノールの無極性ジアステレオ異性体のヒドロクロリド1.00gが得られた。
【実施例6】
【0078】
4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]シクロヘキサノール ヒドロクロリド
水素化アルミニウムリチウム11.4gをテトラヒドロフラン(分析純度)100ml中に装入し、窒素雰囲気下で加熱して還流させ、テトラヒドロフラン(分析純度)400ml中に溶かした2−フルオロフェニル酢酸50gを滴加し、この反応混合物を更に2時間加熱した。後処理のために、氷冷時に撹拌しながら水72ml、続いて濃塩酸の半分の濃度の塩酸(16質量%)250mlを滴加した。ジエチルエーテル250mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液(5質量パーセント)100mlでそれぞれ2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。2−(2−フルオロフェニル)エタノール40.2gが得られた。
【0079】
特殊鋼オートクレーブ中で2−(2−フルオロフェニル)エタノール50g、濃硫酸19ml及び水性臭化水素酸(47質量パーセント)58mlを一晩中100℃に加熱した。冷却後に水500mlで希釈し、ジクロロメタン250mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた抽出物を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。1−(2−ブロモメチル)−2−フルオロベンゼン61.8gが得られた。
【0080】
窒素雰囲気下で、マグネシウム624mgをテトラヒドロフラン(分析純度)13ml中で撹拌し、テトラヒドロフラン(分析純度)13ml中の1−(2−ブロモメチル)−2−フルオロベンゼン4.69gの溶液の約3分の1を添加した。この残りの溶液をグリニャール形成の開始後に素早く滴加し、添加の終了後に1時間後撹拌し、引き続き、テトラヒドロフラン(分析純度)13ml中に溶かした4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノン2.97gを添加し、室温で一晩中撹拌した。後処理のために、氷冷しながら塩化アンモニウム溶液26ml(20質量パーセント)を添加し、相を分離し、水相をジエチルエーテル40mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた有機相を水50mlで洗浄し、希塩酸(5質量パーセント)40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた水性抽出物をジエチルエーテル30mlで洗浄し、アンモニア溶液(25質量パーセント)でph9に調節し、ジクロロメタン40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン−抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製生成物(4.39g)をジエチルエーテル/ヘキサン(V/V=1:1)でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]シクロヘキサノールの無極性ジアステレオ異性体1.50gが得られ、これから実施例4で記載したと同様に相応するヒドロクロリド1.56gを製造した。
【実施例7】
【0081】
4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]シクロヘキサノール ヒドロクロリド
1−(2−ブロモメチル)−4−フルオロベンゼンを、1−(2−ブロモメチル)−2−フルオロベンゼンについて前記したと同様に、4−フルオロフェニル酢酸から製造した。
【0082】
窒素雰囲気下で、マグネシウム841mgをテトラヒドロフラン(分析純度)17ml中で撹拌し、テトラヒドロフラン(分析純度)17ml中の1−(2−ブロモエチル)−2−フルオロベンゼン6.32gの溶液の約3分の1を添加した。この残りの溶液をグリニャール形成の開始後に素早く滴加し、添加の終了後に1時間後撹拌し、引き続き、テトラヒドロフラン(分析純度)17ml中に溶かした4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノン4.00gを添加し、室温で一晩中撹拌した。後処理のために、氷冷しながら塩化アンモニウム溶液35ml(20質量パーセント)を添加し、相を分離し、水相をジエチルエーテル40mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた有機相を水50mlで洗浄し、希塩酸(5質量パーセント)40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた水性抽出物をジエチルエーテル30mlで洗浄し、アンモニア溶液(25質量パーセント)でph9に調節し、ジクロロメタン40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン−抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製生成物(4.39g)をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]シクロヘキサノールの無極性ジアステレオ異性体1.08gが得られ、これから実施例4で記載したと同様に相応するヒドロクロリド1.10gを製造した。
【実施例8】
【0083】
4−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノール ヒドロクロリド
窒素雰囲気下で、マグネシウム1.16gをジエチルエーテル(分析純度)20ml中で撹拌し、ジエチルエーテル(分析純度)25ml中の2−フルオロベンジルクロリド6.19gの溶液の約3分の1を添加した。この残りの溶液をグリニャール形成の開始後に素早く滴加し、添加の完了後に1時間後撹拌し、引き続きジメチルエーテル(分析純度)25ml中の8−ジメチルアミノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]−デカン−8−カルボニトリル5.00gの溶液を滴加し、この反応混合物を一晩中攪拌した。後処理のために氷冷しながら塩化アンモニウム溶液(20質量パーセント)36mlを添加し、相を分離し、この水相をジエチルエーテル50mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた有機相を水20ml及び飽和塩化ナトリウム溶液20mlで順番に洗浄した。得られた粗製の[8−(2−フルオロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−ジメチルアミン(7.34g)を、さらに後処理せずに、濃塩酸(32質量パーセント)18mlと水10mlとからなる混合物と一緒に室温で24時間撹拌した。引き続き、この反応混合物をまず最初にジエチルエーテル50mlで3回洗浄し、次いで氷冷しながらアンモニア水(25質量パーセント)を添加することによりph9に調節し、ジクロロメタン50mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。4−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロベンジル)−シクロヘキサノン5.80gが黄色固体として得られた。4−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロベンジル)シクロヘキサノン5.79gをテトラヒドロフラン(分析純度)35ml中に溶かし、窒素雰囲気下で氷浴で冷却してTHF中の1.0モル濃度のフェネチルマグネシウムクロリド溶液42mlを添加し、室温で一晩中攪拌した。後処理のために、氷冷しながら塩化アンモニウム溶液42ml(20質量パーセント)を添加し、相を分離し、水相をジエチルエーテル50mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた有機相を水30mlで洗浄し、希塩酸(5質量パーセント)50mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた水性抽出物をジエチルエーテル50mlで洗浄し、アンモニア溶液(25質量パーセント)でph9に調節し、ジクロロメタン50mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン−抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製生成物(7.76g)をジエチルエーテル/ヘキサン(V/V=1:1)でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。4−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノールの無極性ジアステレオ異性体1.33gが得られ、これから実施例4で記載したと同様に相応するヒドロクロリド536mgを製造した。
【実施例9】
【0084】
4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノール ヒドロクロリド
窒素雰囲気下で、マグネシウム925mgをジエチルエーテル(分析純度)19ml中で撹拌し、ジエチルエーテル(分析純度)19ml中の3−フルオロベンジルクロリド4.95gの溶液の約3分の1を添加した。この残りの溶液をグリニャール形成の開始後に素早く滴加し、添加の完了後に1時間後撹拌し、引き続きジメチルエーテル(分析純度)25ml中の8−ジメチルアミノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]−デカン−8−カルボニトリル4.00gの溶液を滴加し、この反応混合物を一晩中攪拌した。後処理のために氷冷しながら塩化アンモニウム溶液(20質量パーセント)29mlを添加し、相を分離し、この水相をジエチルエーテル50mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた有機相を水20ml及び飽和塩化ナトリウム溶液20mlで順番に洗浄した。得られた粗製の[8−(3−フルオロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−ジメチルアミン(5.75g、黄色固体)を、さらに後処理せずに、濃塩酸(32質量パーセント)14mlと水8mlとからなる混合物と一緒に室温で24時間撹拌した。引き続き、この反応混合物をまず最初にジエチルエーテル30mlで3回洗浄し、次いで氷冷しながらアンモニア水(25質量パーセント)を添加することによりph9に調節し、ジクロロメタン40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロベンジル)−シクロヘキサノン4.71gが黄色固体として得られた。4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロベンジル)シクロヘキサノン4.67gをテトラヒドロフラン(分析純度)28ml中に溶かし、窒素雰囲気下で氷浴で冷却してTHF中の1.0モル濃度のフェネチルマグネシウムクロリド溶液34mlを添加し、室温で一晩中攪拌した。後処理のために、氷冷しながら塩化アンモニウム溶液34ml(20質量パーセント)を添加し、相を分離し、水相をジエチルエーテル40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた有機相を水25mlで洗浄し、希塩酸(5質量パーセント)40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた水性抽出物をジエチルエーテル25mlで洗浄し、アンモニア溶液(25質量パーセント)でph9に調節し、ジクロロメタン40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン−抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製生成物(6.12g、黄色樹脂)をジエチルエーテル/ヘキサン(V/V=1:1)でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノールの無極性ジアステレオ異性体1.28gが得られ、これから実施例4で記載したと同様に相応するヒドロクロリド1.30mgを製造した。
【実施例10】
【0085】
4−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノール ヒドロクロリド
窒素雰囲気下で、マグネシウム925mgをジエチルエーテル(分析純度)19ml中で撹拌し、ジエチルエーテル(分析純度)19ml中の4−フルオロベンジルクロリド4.95gの溶液の約3分の1を添加した。この残りの溶液をグリニャール形成の開始後に素早く滴加し、添加の完了後に1時間後撹拌し、引き続きジメチルエーテル(分析純度)25ml中の8−ジメチルアミノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]−デカン−8−カルボニトリル4.00gの溶液を滴加し、この反応混合物を一晩中攪拌した。後処理のために氷冷しながら塩化アンモニウム溶液(20質量パーセント)29mlを添加し、相を分離し、この水相をジエチルエーテル50mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた有機相を水20ml及び飽和塩化ナトリウム溶液20mlで順番に洗浄した。得られた粗製の[8−(4−フルオロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−ジメチルアミン(5.76g、黄色固体)を、さらに後処理せずに、濃塩酸(32質量パーセント)14mlと水8mlとからなる混合物と一緒に室温で24時間撹拌した。引き続き、この反応混合物をまず最初にジエチルエーテル30mlで3回洗浄し、次いで氷冷しながらアンモニア水(25質量パーセント)を添加することによりph9に調節し、ジクロロメタン40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。4−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロベンジル)−シクロヘキサノン4.70gが黄色固体として得られた。4−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロベンジル)シクロヘキサノン4.69gをテトラヒドロフラン(分析純度)28ml中に溶かし、窒素雰囲気下で氷浴で冷却してTHF中の1.0モル濃度のフェネチルマグネシウムクロリド溶液34mlを添加し、室温で一晩中攪拌した。後処理のために、氷冷しながら塩化アンモニウム溶液(20質量パーセント)34mlを添加し、相を分離し、水相をジエチルエーテル40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた有機相を水25mlで洗浄し、希塩酸(5質量パーセント)40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた水性抽出物をジエチルエーテル25mlで洗浄し、アンモニア溶液(25質量パーセント)でph9に調節し、ジクロロメタン40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン−抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製生成物(6.40g、黄色樹脂)をジエチルエーテル/ヘキサン(V/V=1:1)でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。4−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノールの無極性ジアステレオ異性体1.45gが得られ、これから実施例4で記載したと同様に相応するヒドロクロリド1.44mgを製造した。
【実施例11】
【0086】
4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]シクロヘキサノール ヒドロクロリド
1−(2−ブロモメチル)−3−フルオロベンゼンを、1−(2−ブロモメチル)−2−フルオロベンゼンについて前記したと同様に、3−フルオロフェニル酢酸から製造した。
【0087】
窒素雰囲気下で、マグネシウム757mgをテトラヒドロフラン(分析純度)15ml中で撹拌し、テトラヒドロフラン(分析純度)16ml中の1−(2−ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン5.69gの溶液の約3分の1を添加した。この残りの溶液をグリニャール形成の開始後に素早く滴加し、添加の終了後に1時間後撹拌し、引き続き、テトラヒドロフラン(分析純度)16ml中に溶かした4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノン3.60gを添加し、室温で一晩中撹拌した。後処理のために、氷冷しながら塩化アンモニウム溶液31ml(20質量パーセント)を添加し、相を分離し、水相をジエチルエーテル40mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた有機相を水30mlで洗浄し、希塩酸(5質量パーセント)40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた水性抽出物をジエチルエーテル30mlで洗浄し、アンモニア溶液(25質量パーセント)でph9に調節し、ジクロロメタン40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン−抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製生成物(3.96g)をジエチルエーテル/ヘキサン(V/V=1:1)でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]シクロヘキサノールの無極性ジアステレオ異性体301mgが得られ、これから実施例4で記載したと同様に相応するヒドロクロリド254gを製造した。
【実施例12】
【0088】
4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(2−フルオロベンジル)シクロヘキサノール ヒドロクロリド
窒素雰囲気下で、マグネシウム757mgをジエチルエーテル(分析純度)15ml中で撹拌し、ジエチルエーテル(分析純度)15ml中の2−フルオロベンジルクロリド4.05gの溶液の約3分の1を添加した。この残りの溶液をグリニャール形成の開始後に素早く滴加し、添加の終了後に1時間後撹拌し、引き続き、ジメチルエーテル(分析純度)40ml中に溶かした4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノン3.60gを添加し、室温で一晩中撹拌した。後処理のために、氷冷しながら塩化アンモニウム溶液31ml(20質量パーセント)を添加し、相を分離し、水相をジエチルエーテル40mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた有機相を水30mlで洗浄し、希塩酸(5質量パーセント)40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた水性抽出物をジエチルエーテル30mlで洗浄し、アンモニア溶液(25質量パーセント)でph9に調節し、ジクロロメタン40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン−抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製生成物(5.02g)をジエチルエーテル/ヘキサン(V/V=1:1)でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(2−フルオロベンジル)シクロヘキサノールの無極性ジアステレオ異性体2.44gが得られ、これから実施例4で記載したと同様に相応するヒドロクロリド2.53gを製造した。
【実施例13】
【0089】
4−(アリルメチルアミノ)−4−ベンジル−1−フェネチルシクロヘキサノール ヒドロクロリド
水9ml、塩酸(32質量パーセント)5.3ml、メタノール8ml、アリルメチルアミン17.5g、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン8.00g及びシアン化カリウム8.0gからなる混合物を室温で65時間撹拌した。得られた黄色がかった白色の懸濁液を、ジエチルエーテル25mlでそれぞれ4回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。8−(アリルメチルアミノ)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル11.3gが明褐色の液体として得られた。
【0090】
THF中の2.0モル濃度のベンジルマグネシウムクロリド溶液14.8mlに窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン(分析純度)35ml中の8−(アリルメチルアミノ)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル3.50gの溶液を滴加し、一晩中室温で撹拌した。後処理のために氷冷しながら飽和塩化アンモニウム溶液25mlを添加し、相を分離し、この水相をジエチルエーテル25mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製のアリル−(8−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)メチルアミン(5.41g)を、さらに後処理せずに、濃塩酸(32質量パーセント)13mlと水7.5mlとからなる混合物と一緒に室温で24時間撹拌した。引き続き、この反応混合物をまず最初にジエチルエーテル50mlで3回洗浄し、次いで氷冷しながら苛性ソーダ液(32質量パーセント)を添加することによりアルカリ性にし、ジクロロメタン100mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。4−(アリルメチルアミノ)−4−ベンジルシクロヘキサノン3.55gが得られた。
【0091】
THF中の1.0モル濃度のフェネチルマグネシウムクロリド溶液14.8mlに窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン(分析純度)21ml中の4−(アリルメチルアミノ)−4−ベンジルシクロヘキサノン3.50gの溶液を滴加し、一晩中室温で撹拌した。後処理のために、氷冷しながら塩化アンモニウム溶液19ml(20質量パーセント)を添加し、相を分離し、水相をジエチルエーテル20mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた有機相を水20mlで洗浄し、希塩酸(5質量パーセント)20mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた水性抽出物をジエチルエーテル20mlで洗浄し、アンモニア溶液(25質量パーセント)でph9に調節し、ジクロロメタン50mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン−抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製生成物(4.00g、褐色樹脂)をジエチルエーテル/ヘキサン(V/V=1:1)でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。4−(アリルメチルアミノ)−4−ベンジル−1−フェネチルシクロヘキサノールの無極性ジアステレオ異性体2.04gが得られ、これから実施例4で記載したと同様に相応するヒドロクロリド807mgを製造した。
【実施例14】
【0092】
4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(3−フルオロベンジル)シクロヘキサノール ヒドロクロリド
窒素雰囲気下で、マグネシウム757mgをジエチルエーテル(分析純度)15ml中で撹拌し、ジエチルエーテル(分析純度)15ml中の3−フルオロベンジルクロリド4.05gの溶液の約3分の1を添加した。この残りの溶液をグリニャール形成の開始後に素早く滴加し、添加の終了後に1時間後撹拌し、引き続き、ジメチルエーテル(分析純度)30ml中に溶かした4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノン3.60gを添加し、室温で一晩中撹拌した。後処理のために、氷冷しながら塩化アンモニウム溶液31ml(20質量パーセント)を添加し、相を分離し、水相をジエチルエーテル40mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた有機相を水20mlで洗浄し、希塩酸(5質量パーセント)40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた水性抽出物をジエチルエーテル30mlで洗浄し、アンモニア溶液(25質量パーセント)でph9に調節し、ジクロロメタン40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン−抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製生成物(4.91g、黄色樹脂)をジエチルエーテル/ヘキサン(V/V=1:1)でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(3−フルオロベンジル)シクロヘキサノールの無極性ジアステレオ異性体1.93gが白色固体として得られ、これから実施例4で記載したと同様に相応するヒドロクロリド2.09gを製造した。
【実施例15】
【0093】
4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロベンジル)シクロヘキサノール ヒドロクロリド
窒素雰囲気下で、マグネシウム757mgをジエチルエーテル(分析純度)15ml中で撹拌し、ジエチルエーテル(分析純度)15ml中の4−フルオロベンジルクロリド4.05gの溶液の約3分の1を添加した。この残りの溶液をグリニャール形成の開始後に素早く滴加し、添加の終了後に1時間後撹拌し、引き続き、ジメチルエーテル(分析純度)30ml中に溶かした4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノン3.60gを添加し、室温で一晩中撹拌した。後処理のために、氷冷しながら塩化アンモニウム溶液(20質量パーセント)31mlを添加し、相を分離し、水相をジエチルエーテル40mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた有機相を水20mlで洗浄し、希塩酸(5質量パーセント)40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた水性抽出物をジエチルエーテル30mlで洗浄し、アンモニア溶液(25質量パーセント)でph9に調節し、ジクロロメタン40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン−抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製生成物(5.08g、黄色樹脂)をジエチルエーテル/ヘキサン(V/V=1:1)でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロベンジル)シクロヘキサノールの無極性ジアステレオ異性体2.24gが白色固体として得られ、これから実施例4で記載したと同様に相応するヒドロクロリド2.32gを製造した。
【実施例16】
【0094】
1−ベンジル−4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロベンジル)シクロヘキサノール ヒドロクロリド
窒素雰囲気下で、マグネシウム925mgをジエチルエーテル(分析純度)19ml中で撹拌し、ジエチルエーテル(分析純度)19ml中の3−フルオロベンジルクロリド4.95gの溶液の約3分の1を添加した。この残りの溶液をグリニャール形成の開始後に素早く滴加し、添加の完了後に1時間後撹拌し、引き続きジメチルエーテル(分析純度)25ml中の8−ジメチルアミノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]−デカン−8−カルボニトリル4.00gの溶液を滴加し、この反応混合物を一晩中攪拌した。後処理のために氷冷しながら塩化アンモニウム溶液(20質量パーセント)29mlを添加し、相を分離し、この水相をジエチルエーテル50mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた有機相を水20ml及び飽和塩化ナトリウム溶液20mlで順番に洗浄した。得られた粗製の[8−(3−フルオロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−ジメチルアミン(5.75g、黄色固体)を、さらに後処理せずに、濃塩酸(32質量パーセント)14mlと水8mlとからなる混合物と一緒に室温で24時間撹拌した。引き続き、この反応混合物をまず最初にジエチルエーテル30mlで3回洗浄し、次いで氷冷しながらアンモニア水(25質量パーセント)を添加することによりph9に調節し、ジクロロメタン40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロベンジル)−シクロヘキサノン4.71gが黄色固体として得られた。4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロベンジル)シクロヘキサノン4.67gを4−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノールの製造と同様にTHF中の1.0モル濃度のベンジルマグネシウムクロリド溶液と反応させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた後、1−ベンジル−4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロベンジル)シクロヘキサノールの得られた無極性ジアステレオ異性体を、実施例4に記載したと同様に相応するヒドロクロリド261mgに変換した。
【実施例17】
【0095】
4−ベンジル−1−フェネチル−4−ピロリジン−1−イルシクロヘキサノール ヒドロクロリド
水55ml、塩酸(32質量パーセント)33ml、メタノール50ml、ピロリジン127ml、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン50.0g及びシアン化カリウム50.0gからなる混合物を室温で65時間撹拌した。得られた明褐色の懸濁液を、ジエチルエーテル50mlでそれぞれ4回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。8−ピロリジン−1−イル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル76.7gが明褐色の液体として得られた。THF中の2.0モル濃度のベンジルマグネシウムクロリド溶液127mlに窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン(分析純度)150ml中の8−ピロリジン−1−イル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル40.0gの溶液を滴加し、一晩中室温で撹拌した。後処理のために氷冷しながら飽和塩化アンモニウム溶液50mlを添加し、相を分離し、この水相をジエチルエーテル50mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製の1−(8−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)ピロリジン(54.0g)を、さらに後処理せずに、濃塩酸(32質量パーセント)128mlと水74mlとからなる混合物と一緒に室温で24時間撹拌した。引き続き、この反応混合物をまず最初にジエチルエーテル50mlで2回洗浄し、次いで氷冷しながら苛性ソーダ液(32質量パーセント)を添加することによりアルカリ性にし、ジクロロメタン100mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。4−ベンジル−4−ピロリジン−1−イル−シクロヘキサノン40.3gが得られた。
【0096】
THF中の1.0モル濃度のフェネチルマグネシウムクロリド溶液23.3mlに窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン(分析純度)40ml中の4−ベンジル−4−ピロリジン−1−イル−シクロヘキサノン4.00gの溶液を滴加し、一晩中室温で撹拌した。後処理のために氷冷しながら塩化アンモニウム溶液(20質量パーセント)25mlを添加し、相を分離し、この水相をジエチルエーテル50mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製生成物(6.26g、褐色油状物)をメタノール/酢酸エチル(V/V=1:1)でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。4−ベンジル−1−フェネチル−4−ピロリジン−1−イルシクロヘキサノールの無極性ジアステレオ異性体2.48gが得られ、これから実施例4で記載したと同様に相応するヒドロクロリド1.98gを製造した。
【実施例18】
【0097】
4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)シクロヘキサノール
N−メチルインドール(1.50mg、3.81mmol)の乾燥THF(20ml)中の溶液をアルゴン流の下で−5℃に冷却した。その後、t−ブチルリチウム(4.19mmol、1.7モル濃度のペンタン溶液2.47ml)を、反応温度が0℃を上回らないように滴加した。添加の完了後に、この反応混合物を0℃でさらに2時間撹拌した。引き続き、乾燥THF(7ml)中の4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノン(3.88mg、3.81mmol)を0℃で滴加した。この混合物を0℃で15分間、引き続き室温で4時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20ml)で停止し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(20ml)で4回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶剤を真空中で除去した。この精製を、シクロヘキサン/酢酸エチル(V/V=4:1)を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって行った。融点105〜107℃を有する4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)シクロヘキサノール456mgが得られた。
【実施例19】
【0098】
1−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノール
ベンゾ[b]チオフェン(1.50mg、3.73mmol)の乾燥THF20ml中の溶液をアルゴン流の下で−5℃に冷却した。引き続き、t−ブチルリチウム(4.47mmol、1.7モル濃度のペンタン溶液2.63ml)を、反応温度が0℃を上回らないように滴加した。添加の完了後に、この反応混合物を0℃で2時間撹拌した。引き続き、乾燥THF(8ml)中の4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノン(3.86mg、3.73mmol)を0℃で滴加した。この混合物を0℃で15分間、引き続き室温で5時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(30ml)で停止し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(25ml)で4回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶剤を真空中で除去した。この精製を、シクロヘキサン/酢酸エチル(V/V=9:1)を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって行った。融点128〜131℃を有する1−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノール517mgが得られた。
【実施例20】
【0099】
1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノール
3−ブロモ−1−ベンゾ[b]チオフェン(1.90mg、4.22mmol)の乾燥ジエチルエーテル30ml中の溶液をアルゴン流の下で−78℃に冷却した。その後、n−ブチルリチウム(5.07mmol、15質量パーセントのヘキサン溶液3.17ml)を、反応温度が−75℃を上回らないように滴加した。添加の完了後に、この反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。引き続き、乾燥ジエチルエーテル(10ml)中の4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノン(977mg、4.22mmol)の溶液を−78℃で滴加した。この混合物を−78℃で4時間撹拌し、引き続きゆっくりと室温に温めた(約12時間)。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(30ml)で停止し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(25ml)で4回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶剤を真空中で除去した。この精製を、シクロヘキサン/酢酸エチル(V/V=7:3)を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって行った。融点158〜160℃を有する1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−4−ジメチル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノール324mgが得られた。
【実施例21】
【0100】
1−ベンゾフラン−2−イル−4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノール
ベンゾ[b]フラン(612mg、5.12mmol)の乾燥THF(40ml)中の溶液をアルゴン流の下で−8℃に冷却した。その後、t−ブチルリチウム(6.22mmol、1.5モル濃度のペンタン溶液4.14ml)を、反応温度が−5℃を上回らないように滴加した。添加の完了後に、この反応混合物を−5℃で2時間撹拌した。引き続き、乾燥THF(10ml)中の4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノン(1.20mg、5.18mmol)を0℃で滴加した。この混合物を0℃で1時間、引き続き室温で4日間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20ml)で停止し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン30mlで4回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶剤を真空中で除去した。この精製を、シクロヘキサン/酢酸エチル(V/V=8:2)を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって行った。融点121〜124℃を有する1−ベンゾフラン−2−イル−4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノール380mgが得られた。
【0101】
【表3】
Claims (15)
- 次の一般式Iの置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体
R1及びR2は相互に無関係に、H;C1−8−アルキル又はC3−8−シクロアルキル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又はC1−3−アルキレンを介して結合したアリール、C3−8−シクロアルキル又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である)から選択され、その際、R1及びR2は両方ともHであってはならず、
又は基R1及びR2は一緒に環を形成し、かつCH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR5CH2CH2又は(CH2)3−6を表し、
R5は、H;C1−8−アルキル又はC3−8−シクロアルキル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又はC1−3−アルキレンを介して結合したアリール、C3−8−シクロアルキル又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である)から選択され、
R3は、C1−8−アルキル又はC3−8−シクロアルキル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又は飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の置換又は非置換のC1−4−アルキル基を介して結合したアリール、C3−8−シクロアルキル又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)から選択され、
R4は、C3−8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);−CHR6R7、−CHR6−CH2R7、−CHR6−CH2−CH2R7、−CHR6−CH2−CH2−CH2R7、−C(Y)R7、−C(Y)−CH2R7、−C(Y)−CH2−CH2R7又は−C(Y)−CH2−CH2−CH2R7;又は−R8−L−R9から選択され、
その際、Y=O、S又はH2であり、
その際、R6は次のものから選択され
H、C1−7−アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又はC(O)O−C1−6−アルキル(飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);
かつ、その際、R7は次のものから選択され
H;C3−8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);
その際、R8は次のものから選択され
アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);
その際、Lは次のものから選択され
−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−O−、−S−又は−S(O)2−、
その際、R9は次のものから選択される
アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)]
場合により、そのラセミ体の形、その純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又は任意の混合比での立体異性体の混合物の形、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形;前記した形又はその酸又は塩基の形又はその塩の形、特に生理学的に許容し得る塩の形、又はその溶媒和物の形、特に水和物の形。 - R1及びR2は相互に無関係に、H;C1−8−アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);その際、R1及びR2は両方ともHであってはならず、
又は基R1及びR2は一緒に環を形成し、かつCH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR5CH2CH2又は(CH2)3−6を表し、
その際、R5はH;C1−8−アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である)から選択され、
有利には
R1及びR2は相互に無関係に、H;C1−4−アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);その際、R1及びR2は両方ともHであってはならず、
又は基R1及びR2は一緒に環を形成しかつ(CH2)4−5を表し、
特に
R1及びR2は相互に無関係に、メチル又はエチルから選択されるか又は基R1及びR2は一緒に環を形成しかつ(CH2)5を表す
ことを特徴とする、請求項1記載の置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体。 - R3は、C3−8−シクロアルキル(これらは非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)、飽和又は不飽和の、非分枝の、置換又は非置換のC1−4−アルキル基を介して結合されたアリール、C3−8−シクロアルキル又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)から選択され、
有利には
R3は、C5−6−シクロアルキル(これらは非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)、飽和の非分枝のC1−2−アルキル基を介して結合されたC5−6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、インドリル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ピロリル、ピリミジル又はピラジニル(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)から選択され;
特に
R3は、飽和の非分枝のC1−2−アルキル基を介して結合されたフェニル、ピリジル、フリル又はチオフェニル(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)から選択される;
ことを特徴とする、請求項1又は2のいずれか1項記載の置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体。 - R4は、C3−8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);又は−R8−L−R9から選択され;
有利には
R4はシクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アントラセニル、インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル、フルオレニル、フルオロアンテニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はベンゾ[1,2,5]チアゾリル又は1,2−ジヒドロアセナフテニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリノニル、オキソピラゾリノニル、ジオキソラニル、アダマンチル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル又はキナゾリニル(これらはそれぞれ非置換又は1個又は数個の置換基を有する);又は−R8−L−R9から選択され、
特に
R4はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アントラセニル、インドリル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);又はR8−L−R9から選択される
ことを特徴とする、請求項1から3までのいずれか1項記載の置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体。 - R8は次のものから選択され
インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル、フルオレニル、フルオロアンテニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はベンゾ[1,2,5]チアゾリル又は1,2−ジヒドロアセナフテニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリノニル、オキソピラゾリノニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル又はキナゾリニル(これらはそれぞれ非置換又は1個又は数個の置換基を有する)、
Lは次のものから選択され
−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−O−、−S−又は−S(O)2−、
及び/又はR9は次のものから選択され
インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル、フルオレニル、フルオロアンテニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はベンゾ[1,2,5]チアゾリル又は1,2−ジヒドロアセナフテニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリノニル、オキソピラゾリノニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル又はキナゾリニル(これらはそれぞれ非置換又は1個又は数個の置換基を有する)、
有利には
R8は次のものから選択され
インドリル、ベンゾチオフェニル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル(これらはそれぞれ非置換又は1個又は数個の置換基を有する)、
Lは次のものから選択され
−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−又は−S(O)2−、
及び/又はR9は次のものから選択され
インドリル、ベンゾチオフェニル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル(これらはそれぞれ非置換又は1個又は数個の置換基を有する)、
特に
R8は次のものから選択され
インドリル(これは非置換である)、
Lは次のものから選択され
−S(O)2−、
及びR9は次のものから選択される
フェニル(これは非置換である)
ことを特徴とする、請求項4記載の置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体。 - R4は、−CHR6R7、−CHR6−CH2R7、−CHR6−CH2−CH2R7、−CHR6−CH2−CH2−CH2R7、−C(Y)R7、−C(Y)−CH2R7、−C(Y)−CH2−CH2R7又は−C(Y)−CH2−CH2−CH2R7から選択され、
その際、Y=O、S又はH2であり、
有利には
R4は、−CHR6R7、−CHR6−CH2R7、−CHR6−CH2−CH2R7、−C(Y)R7、−C(Y)−CH2R7又は−C(Y)−CH2−CH2R7から選択され、
その際、Y=O又はSであり、
特に
R4は、−CHR6R7、−CHR6−CH2R7、−C(Y)R7又は−C(Y)−CH2R7から選択され、
その際、Y=Oである
ことを特徴とする、請求項1から3までのいずれか1項記載の置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体。 - R6は次のもの
H、C1−4−アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又はC(O)O−C1−4−アルキル(飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);
有利には
H、C1−4−アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);
特に
H、CH3及びC2H5
から選択されることを特徴とする、請求項6記載の置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体。 - R7は、C3−8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)から選択され;
有利には
R7はシクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アントラセニル、インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル、フルオレニル、フルオロアンテニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はベンゾ[1,2,5]チアゾリル又は1,2−ジヒドロアセナフテニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリノニル、オキソピラゾリノニル、ジオキソラニル、アダマンチル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル又はキナゾリニル(これらはそれぞれ非置換又は1個又は数個の置換基を有する)から選択される;
特に
R7はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アントラセニル、インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)から選択される
ことを特徴とする、請求項6記載の置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体。 - 次のグループ
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−フェネチルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェネチルシクロヘキサノールならびにその相応するヒドロクロリド、
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(2−フルオロベンジル)シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−(アリルメチルアミノ)−4−ベンジル−1−フェネチルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(3−フルオロベンジル)シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロベンジル)シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 1−ベンジル−4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロベンジル)シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド又は
・ 4−ベンジル−1−フェネチル−4−ピロリジン−1−イルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)シクロヘキサノール
・ 1−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノール、
・ 1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノール、
・ 1−ベンゾフラン−2−イル−4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサノール、
から選択されることを特徴とする、請求項1から8までのいずれか1項記載の置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体、場合により、そのラセミ体の形、その純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又は任意の混合比での立体異性体の混合物の形、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形;前記した形又はその酸又は塩基の形又はその塩の形、特に生理学的に許容し得る塩の形、又はその溶媒和物の形、特に水和物の形。 - 請求項1から9までのいずれか1項記載の少なくとも1種の置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体、場合により、そのラセミ体の形、その純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又は任意の混合比での立体異性体の混合物の形、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形;前記した形又はその酸又は塩基の形又はその塩の形、特に生理学的に許容し得る塩の形、又はその溶媒和物の形、特に水和物の形;ならびに場合により適当な添加剤及び/又は助剤及び/又は場合により他の作用物質を含有する医薬品。
- 医薬品が少なくとも1種の置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体の他に、なおオピオイド、有利に強いオピオイド、特にモルフィン、又は麻酔薬、有利にヘキソバルビタール又はハロタンを含有することを特徴とする、請求項10記載の医薬品。
- 請求項1から9までのいずれか1項記載の置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体、場合によりそのラセミ体の形、その純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又は任意の混合比での立体異性体の混合物の形、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形;前記した形又はその酸又は塩基の形又はその塩の形、特に生理学的に許容し得る塩の形、又はその溶媒和物の形、特に水和物の形の、疼痛、特に急性の、内臓性の、ニューロパシー性の又は慢性の疼痛を治療するための医薬品の製造のための使用。
- 請求項1から9までのいずれか1項記載の置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体、場合によりそのラセミ体の形、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又は立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形;前記した形又はその酸又はその塩基の形、又はその塩の形、特に生理学的に許容し得る塩の形、又はその溶媒和物、特に水和物の形の、不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、鬱、癲癇、アルツハイマー病、老人性痴呆症、一般的な知識機能障害、学習及び記憶障害(向知性薬として)、禁断症状、アルコールー及び/又は麻薬−及び/又は薬物−乱用及び/又は−依存症、性的機能障害、心臓血環疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒症、偏頭痛、聴力障害、腸運動障害、摂食障害、食欲不振、脂肪過多症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁を治療するための医薬品を製造するための使用、もしくは筋弛緩剤、抗痙攣剤、抗咳剤又は麻酔剤としての使用もしくはオピオイド鎮痛剤又は麻酔剤を用いた治療時の同時投与のための使用、利尿又は抗ナトリウム排泄及び/又は不安緩和のための使用。
- 請求項1から9までのいずれか1項記載の置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法において、次の工程:
a. 次の式IIの基S1及びS2で保護されたシクロヘキサン−1,4−ジオンを式 HNR01R02の化合物の存在下でシアニド、有利にシアン化カリウムと反応させて次の式IIIの保護されたN置換された1−アミノ−4−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル誘導体にし、
b. 式IIIのアミノニトリルを、式 金属−R3の有機金属試薬、有利にグリニャール試薬又は有機リチウム試薬と反応させて、式IVaの化合物を生じさせ、
c. 式IIIによる式IVaの化合物に関して保護基S1及びS2を脱離して、式IVの4−置換された4−アミノシクロヘキサン誘導体を生じさせ、
d. 式IVの4−置換された4−アミノシクロヘキサノン誘導体を、式 金属−R3の有機金属試薬、有利にグリニャール試薬又は有機リチウム試薬と反応させて、式Vの化合物を生じさせ、
その際、R1、R2、R3、R4及びR5は請求項1に記載された意味を表し、
かつ
R01及びR02は相互に無関係に、H;保護基を備えたH;C1−8−アルキル又はC3−8−シクロアルキル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又はC1−3−アルキレンを介して結合したアリール、C3−8−シクロアルキル又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である)から選択され、
又は基R01及びR02は一緒に環を形成し、かつCH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR05CH2CH2又は(CH2)3−6を表し、
R05は、H;保護基を備えたH;C1−8−アルキル又はC3−8−シクロアルキル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又はC1−3−アルキレンを介して結合したアリール、C3−8−シクロアルキル又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である)から選択され、
R04は、H、保護基を備えたH;C3−8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);−CHR6R7、−CHR6−CH2R7、−CHR6−CH2−CH2R7、−CHR6−CH2−CH2−CH2R7、−C(Y)R7、−C(Y)−CH2R7、−C(Y)−CH2−CH2R7又は−C(Y)−CH2−CH2−CH2R7;又は−R8−L−R9から選択され、
その際、Y=O、S又はH2であり、
その際、R6は次のものから選択され
H、C1−7−アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又はC(O)O−C1−6−アルキル(飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);
かつ、その際、R7は次のものから選択され
H;C3−8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);
その際、R8は次のものから選択され
アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);
その際、Lは次のものから選択され
−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−O−、−S−又は−S(O)2−;
その際、R9は次のものから選択され
アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);
かつS1及びS2は相互に無関係に、保護基又は一緒になって1つの保護基、有利にモノアセタールから選択される
置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法。 - R01、R02、R04及び/又はR05の場合のHの保護基はアルキル、ベンジル又はカルバメート、例えばFMOC、Z又はBocから選択されることを特徴とする、請求項14記載の置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10135635A DE10135635A1 (de) | 2001-07-17 | 2001-07-17 | Analgetische substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate |
DE10135637A DE10135637A1 (de) | 2001-07-17 | 2001-07-17 | Substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate |
PCT/EP2002/007849 WO2003008371A1 (de) | 2001-07-17 | 2002-07-15 | Substituierte 4-aminocyclohexanolderivate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005504742A true JP2005504742A (ja) | 2005-02-17 |
JP4126271B2 JP4126271B2 (ja) | 2008-07-30 |
Family
ID=26009751
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003513932A Expired - Fee Related JP4126271B2 (ja) | 2001-07-17 | 2002-07-15 | 置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7678834B2 (ja) |
EP (1) | EP1406859B1 (ja) |
JP (1) | JP4126271B2 (ja) |
KR (1) | KR100886579B1 (ja) |
CN (1) | CN100584819C (ja) |
AR (1) | AR036171A1 (ja) |
AT (1) | ATE382601T1 (ja) |
AU (1) | AU2002328894B2 (ja) |
BR (1) | BR0211223A (ja) |
CA (1) | CA2453843C (ja) |
CO (1) | CO5550425A2 (ja) |
CY (1) | CY1107231T1 (ja) |
DE (1) | DE50211466D1 (ja) |
DK (1) | DK1406859T3 (ja) |
ES (1) | ES2298389T3 (ja) |
HK (1) | HK1065305A1 (ja) |
HU (1) | HU229121B1 (ja) |
IL (2) | IL159873A0 (ja) |
MX (1) | MXPA04000272A (ja) |
NO (1) | NO328672B1 (ja) |
NZ (1) | NZ531112A (ja) |
PE (1) | PE20030320A1 (ja) |
PL (1) | PL208792B1 (ja) |
PT (1) | PT1406859E (ja) |
RU (1) | RU2315750C2 (ja) |
SI (1) | SI1406859T1 (ja) |
WO (1) | WO2003008371A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007204409A (ja) * | 2006-02-01 | 2007-08-16 | Sumitomo Chemical Co Ltd | アルキルベンゼン化合物の製造方法 |
JP2009543824A (ja) * | 2006-07-18 | 2009-12-10 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | オピオイド受容体系に作用する、4−ヘテロアリール置換された1−アミノシクロヘキサン−1−及びシクロヘキセン−1−誘導体 |
JP2011515429A (ja) * | 2008-03-27 | 2011-05-19 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | (ヘテロ−)アリール−シクロヘキサン誘導体 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040186310A1 (en) * | 2001-06-22 | 2004-09-23 | Kim Keun-Sik | Process for preparation of cyclohexanol derivatives |
EP2433935A1 (en) * | 2007-08-31 | 2012-03-28 | Purdue Pharma LP | Substituted-quinoxaline-type-piperidine compounds and the uses thereof |
US20090215725A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Grunenthal Gmbh | Substituted 4-aminocyclohexane derivatives |
NZ600207A (en) | 2008-03-27 | 2013-09-27 | Gruenenthal Chemie | Substituted 4-aminocyclohexane derivatives |
US20110183925A1 (en) * | 2008-09-22 | 2011-07-28 | Nisshin Pharma Inc. | Anti-inflammatory peptide |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE160007C (ja) | 1900-01-01 | |||
FR2135883A6 (en) | 1971-04-29 | 1972-12-22 | Gryspeerdt Andre | Jacquard mechanism - using upper and lower frames carrying punched plates |
US4115589A (en) * | 1977-05-17 | 1978-09-19 | The Upjohn Company | Compounds, compositions and method of use |
US4366172A (en) * | 1977-09-29 | 1982-12-28 | The Upjohn Company | 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use |
US4212878A (en) * | 1978-01-26 | 1980-07-15 | The Upjohn Company | Phenylacetamide derivative analgesics |
US4346101A (en) * | 1980-12-08 | 1982-08-24 | The Upjohn Company | Benzamide derivative analgesics |
FR2603612B1 (fr) * | 1986-09-05 | 1988-12-09 | Brochier Soieries J | Dispositif de variation de la densite des fils de chaine dans un metier a tisser |
DE3924304A1 (de) | 1989-07-22 | 1991-01-31 | Bayer Ag | Neue fluorierte cyclohexanderivate, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung und die verwendung der neuen fluorierten cyclohexanderivate als fungizide und zwischenprodukte |
DE4031515C1 (ja) | 1990-08-22 | 1991-10-10 | Schroers Jacquard Papierind | |
US5304479A (en) * | 1991-12-06 | 1994-04-19 | Diagnostic Reagents, Inc. | Phencyclidine compounds and assays for its determination |
FR2685015B1 (fr) * | 1991-12-12 | 1994-04-01 | Staubli Verdol Sa | Attache rapide pour la liaison d'au moins un element funiculaire par rapport a l'extremite d'un cordon. |
US5239110A (en) * | 1992-12-30 | 1993-08-24 | Sterling Winthrop, Inc. | Phenylcyclohexanol derivatives as agents for treating CNS disorders |
FR2726011B1 (fr) | 1994-10-25 | 1996-12-20 | Staubli Sa Ets | Nouvel harnais demontable pour mecaniques jacquard |
DE19525137C2 (de) * | 1995-07-11 | 2003-02-27 | Gruenenthal Gmbh | 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe |
DE19939044A1 (de) * | 1999-08-18 | 2001-03-15 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Morphinanderivaten als Arzneimittel |
DE19963175A1 (de) * | 1999-12-27 | 2001-07-12 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von substituierten 4-Amino-1-phenylbutan-2-ol-Verbindungen als Arzneimittel |
ES2215893T3 (es) * | 2000-03-17 | 2004-10-16 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Derivados de beta-aminoacidos como inhibidores de metaloproteasas de matriz y tnf-alfa. |
DE10135636A1 (de) * | 2001-07-17 | 2003-02-06 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 4-Aminocyclohexanole |
DE20118363U1 (de) | 2001-11-13 | 2002-01-17 | Textilma Ag | Chorbrett für Webmaschinen |
-
2002
- 2002-07-12 PE PE2002000624A patent/PE20030320A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-15 WO PCT/EP2002/007849 patent/WO2003008371A1/de active IP Right Grant
- 2002-07-15 EP EP02764691A patent/EP1406859B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-15 BR BR0211223-0A patent/BR0211223A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-07-15 MX MXPA04000272A patent/MXPA04000272A/es active IP Right Grant
- 2002-07-15 NZ NZ531112A patent/NZ531112A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-15 PT PT02764691T patent/PT1406859E/pt unknown
- 2002-07-15 KR KR1020047000679A patent/KR100886579B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-07-15 AU AU2002328894A patent/AU2002328894B2/en not_active Ceased
- 2002-07-15 SI SI200230649T patent/SI1406859T1/sl unknown
- 2002-07-15 HU HU0400207A patent/HU229121B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-07-15 DK DK02764691T patent/DK1406859T3/da active
- 2002-07-15 ES ES02764691T patent/ES2298389T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-15 CN CN02817915A patent/CN100584819C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-15 IL IL15987302A patent/IL159873A0/xx active IP Right Grant
- 2002-07-15 AR ARP020102648A patent/AR036171A1/es unknown
- 2002-07-15 PL PL368040A patent/PL208792B1/pl unknown
- 2002-07-15 JP JP2003513932A patent/JP4126271B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-15 AT AT02764691T patent/ATE382601T1/de active
- 2002-07-15 DE DE50211466T patent/DE50211466D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-15 RU RU2004104628/04A patent/RU2315750C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-15 CA CA2453843A patent/CA2453843C/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-01-13 CO CO04001678A patent/CO5550425A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-01-14 NO NO20040162A patent/NO328672B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-01-15 IL IL159873A patent/IL159873A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-01-16 US US10/758,241 patent/US7678834B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-13 HK HK04107856A patent/HK1065305A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-06 CY CY20081100257T patent/CY1107231T1/el unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007204409A (ja) * | 2006-02-01 | 2007-08-16 | Sumitomo Chemical Co Ltd | アルキルベンゼン化合物の製造方法 |
JP2009543824A (ja) * | 2006-07-18 | 2009-12-10 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | オピオイド受容体系に作用する、4−ヘテロアリール置換された1−アミノシクロヘキサン−1−及びシクロヘキセン−1−誘導体 |
JP2011515429A (ja) * | 2008-03-27 | 2011-05-19 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | (ヘテロ−)アリール−シクロヘキサン誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7276518B2 (en) | Substituted cyclohexane-1,4-diamine compounds | |
US7173045B2 (en) | 4-aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamine compounds | |
JP4208139B2 (ja) | 置換された4−アミノシクロヘキサノール | |
ES2340766T3 (es) | Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina. | |
DE10252650A1 (de) | Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate | |
JP4663239B2 (ja) | 置換された4−アミノシクロヘキサノール | |
JP4126271B2 (ja) | 置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050523 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071106 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080129 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080422 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080512 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110516 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110516 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120516 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130516 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130516 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |