PL208792B1 - Podstawione pochodne 4-aminocykloheksanolu - Google Patents

Podstawione pochodne 4-aminocykloheksanolu

Info

Publication number
PL208792B1
PL208792B1 PL368040A PL36804002A PL208792B1 PL 208792 B1 PL208792 B1 PL 208792B1 PL 368040 A PL368040 A PL 368040A PL 36804002 A PL36804002 A PL 36804002A PL 208792 B1 PL208792 B1 PL 208792B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
unsubstituted
substituted
singly
heteroaryl
aryl
Prior art date
Application number
PL368040A
Other languages
English (en)
Other versions
PL368040A1 (pl
Inventor
Bernd Sundermann
Hagen-Heinrich Hennies
Babette-Yvonne Kögel
Stephan Wnendt
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10135637A external-priority patent/DE10135637A1/de
Priority claimed from DE10135635A external-priority patent/DE10135635A1/de
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of PL368040A1 publication Critical patent/PL368040A1/pl
Publication of PL208792B1 publication Critical patent/PL208792B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są podstawione pochodne 4-aminocykloheksanolu, sposób ich wytwarzania, środek leczniczy zawierający te związki i zastosowanie podstawionych pochodnych 4-aminocykloheksanolu do wytwarzania środków leczniczych do leczenia różnych wskazań, zwłaszcza do zwalczania bólu.
Heptadekapeptyd nocyceptyna jest endogennym ligandem receptora ORL1 (Opioid-Receptor-ike + receptor typu opioidowego) (Meunier i współpracownicy, Nature 377, 1995, str. 532-535), który należy do rodziny receptorów opioidowych i występuje w wielu rejonach mózgu i rdzenia kręgowego (Mollereau i współpracownicy, FEBS Letters, 341, 1994, strony 33-38, Darland i współpracownicy, Trends in Neurosciences, 21, 1998, strony 215-221). Peptyd ten odznacza się wysokim powinowactwem, o wartości-Kd zbliżonej do 56 pM (Ardati i współpracownicy, Mol. Pharmacol. 51, strony 816-824) i wysoką selektywnością wobec receptora ORL1. Receptor ORL1 jest homologiczny wobec receptorów opioidowych μ, κ i δ, a sekwencja aminokwasów peptydu nocyceptyny wykazuje silne podobieństwo do znanych peptydów opioidowych. Wywoływana nocyceptyna aktywność receptora prowadzi poprzez sprzęganie z białkami Gj/o do hamowania cyklazy adenylanowej (Meunier i współpracownicy, Nature 377, 1995, strony 532-535). Również na płaszczyźnie komórkowej występują funkcjonalne podobieństwa receptorów opioidowych μ, κ i δ do receptora ORL1 w odniesieniu do aktywowania kanału potasowego (Matthes i współpracownicy, Mol. Pharmacol. 50, 1996, strony 447-450; Vaughan i współpracownicy, Br. J. Pharmacol. 117, 1996, str. 1609-1611) i hamowania potasowych kanałów typu L, N i P/Q (Conner i współpracownicy, Br. J. Pharmacol. 118, 1996, strony 205-207; Knoflach i współpracownicy, J. Neuroscience 16, 1996, strony 6657-6664).
Peptyd nocyceptynowy po podaniu do komory mózgowej wykazuje w różnych modelach na zwierzętach działanie pronocyceptywne i hiperalgetyczne (Reinscheid i współpracownicy, Science 270, 1995, strony 792-794; Hara i współpracownicy, Br. J. Pharmacol. 121, 1997, str. 401-408). Wyniki te można wyjaśniać jako hamowanie analgezji wywołanej stresem (Mogil i współpracownicy, Neurosci. Letters 214, 1996, strony 131-134; oraz Neuroscience 75, 1996, str. 333-337). W związku z tym można było też stwierdzić anksjolityczne działanie nocyceptyny (Jenck i współpracownicy, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).
Z drugiej strony w różnych modelach na zwierzętach, zwłaszcza po aplikowaniu dokanałowym, można też wykazywać antynocyceptywne działanie nocyceptyny. Nocyceptyna hamuje działanie stymulowanych kainianem lub glutaminianem neuronów zwojowych korzeni grzbietowych (Shu i współpracownicy, Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) albo stymulowanych glutaminianem neuronów rdzenia kręgowego (Faber i współpracownicy, Br. J. Pharmacol., 119, 1996, strony 189-190); wykazuje działanie antynocyceptywne w teście śmignięcia ogonem u myszy (King i współpracownicy, Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116), w modelu odruchu zginania u szczura (Xu i współpracownicy, NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) i w teście formalinowym u szczura (Yamamoto i współpracownicy, Neuroscience, 81, 1997, strony 249-254). W modelach bólów neuropatycznych można było również wykazać działanie antynocyceptywne nocyceptyny (Yamamoto i Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997), co jest szczególnie interesujące, ponieważ działanie nocyceptyny zwiększa się po aksotomii nerwów rdzeniowych. Kontrastuje to z klasycznymi opioidami, których działanie w takich warunkach obniża się (Abdulla i Smith, J.Neurosci., 18, 1998, strony 9685-9694).
Receptor ORL1 poza tym uczestniczy jeszcze w regulowaniu dalszych procesów fizjologicznych i patofizjologicznych. Wymienia się tu między innymi zdolność uczenia się i kształcenia zapamiętywania (Sandin i współpracownicy, Eur. J. Neurosci., 9, 1997, strony 194-197; Manabe i współpracownicy, Nature, 394, 1997, strony 577-581), zdolność słyszenia (Nishi i współpracownicy, EMBO J., 16, 1997, strony 1858-1864), przyjmowanie pożywienia (Pomonis i współpracownicy, NeuroReport, 8, 1996, strony 369-371), regulowanie ciśnienia krwi (Gumusel i współpracownicy, Life Sci., 60, 1997, strony 141-145; Campion i Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, strony 309-312), Epilepsie (Gutierrez i współpracownicy, Abstract 536.18, Society for Neuroscience, tom 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles, listopad 7.-12., 1998) i diurezę (Kapista i współpracownicy, Life Sciences, 60, 1997, PL 15-21). W artykule przeglądowym Calo i współpracownicy (Br. J. Pharmacol.,129, 2000, 1261-1283) podaje się przegląd wskazań lub procesów biologicznych, w których receptor ORL1 odgrywa rolę albo z wysokim prawdopodobieństwem taką rolę może odgrywać. Wspomina się m.in. analgezję, stymulowanie i regulowanie przyjmowania pożywienia, wpływ na substancje μ-agonistyczne, jak morfina, leczenie objawów abstynencji, zmniejszanie potencjału uzależnienia od morfin, anksjolizę, modulowanie
PL 208 792 B1 aktywności ruchowej, zaburzenia pamięci, padaczkę, modulowanie wydzielania neuroprzekaźników, zwłaszcza glutaminianu, serotoniny i dopaminy, i z tym związane schorzenia neurozwyrodnieniowe, wpływ na układ sercowo-naczyniowy, wywoływanie erekcji, diurezę, działanie przeciw zwiększonemu wydalaniu sodu z moczem, gospodarkę elektrolitową, tętnicze ciśnienie krwi, choroby związane z gromadzeniem wody, zaburzenia czynności jelit (biegunka), działanie rozluźniające na drogi oddechowe, odruch oddawania moczu (nietrzymanie moczu). Ponadto omawia się zastosowanie substancji agonistycznych i antagonistycznych jako środków znoszących łaknienie, środków przeciwbólowych (również we współpodawaniu z opioidami) albo środków nootropowych a także jako środków przeciwkaszlowych.
Odpowiednio różnorodne są możliwości stosowania związków, które wiążą się z receptorem ORL1 i aktywują go albo hamują.
Zadaniem niniejszego wynalazku było postawienie do dyspozycji środków leczniczych, działających na układ nocyceptyna/receptor ORL1 i tym samym nadających się jako środki lecznicze, zwłaszcza do leczenia różnych chorób, według stanu techniki związanych z tym układem, bądź do zastosowania w tamże wspomnianych wskazaniach.
Przedmiotem wynalazku zatem są podstawione pochodne 2-aminocykloheksanolu o ogólnym wzorze I,
w którym 12
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym R1 i R2 nie mogą stanowić obu atomów H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, 55
CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H; C3-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
R3 jest wybrany spośród C1-8-alkilu lub lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez nasyconą lub nienasyconą, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną, podstawioną lub niepodstawioną grupę C1-4-alkilową związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; albo spośród -R8-L-R9, z Y = O, S lub H2, z R6 wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-al4
PL 208 792 B1 kilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
i z R7 wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R8 wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i z R9 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, przy czym heteroaryl jest wybrany ze zbioru obejmującego furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, pirol, pirydynę, pirymidynę, pirazynę, chinolinę, izochinolinę, ftalazynę, benzo[1,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioksolan, benzodioksan, karbazol, indol i chinazolinę, każdorazowo niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony, przy czym w związku z alkilem i cykloalkilem pod pojęciem podstawiony rozumie się w myśl tego wynalazku podstawienie co najmniej jednego (ewentualnie też wielu) rodnika(ów) wodorowego(wych) przez F, Cl, Br, I, NH2, SH lub OH, przy czym pod pojęciem wielokrotnie podstawiony bądź podstawiony w przypadku wielokrotnego podstawienia należy rozumieć to, że to podstawienie zarówno na różnych jak i na tych samych atomach następuje wielokrotnie za pomocą jednakowych lub różnych podstawników, przykładowo trzykrotnie na tym samym atomie węgla albo w rożnach położeniach, i przy czym w związku z cykloalkilem może rodnik wodorowy być też zastąpiony przez OC1-3-alkil lub C1-3-alkil, każdorazowo jedno- lub wielokrotnie podstawiony albo niepodstawiony, przy czym w związku z arylem i heteroarylem pod pojęciem podstawiony rozumie się podstawienie arylu lub heteroarylu grupą R82, OR82, atomem chlorowca, grupą CF3, CN, NO2, grupą NR83R84, C1-6-alkilem (nasyconym), C1-6-alkoksylem, C3-8-cykloalkoksylem, C3-8-cykloalkilem lub C2-6alkilenem, przy czym rodnik R82 stanowi H, C1-10-alkil, aryl lub heteroaryl, przez nasyconą lub nienasyconą grupę C1-3-alkilową albo przez grupę C1-3-alkilenową związany aryl lub heteroaryl, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe same nie mogą być podstawione rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, rodniki R83 i R84, jednakowo lub różnie, stanowią H, C1-10-alkil, aryl lub heteroaryl, przez nasyconą lub nienasyconą grupę C1-3-alkilową albo przez grupę C1-3-alkilenową związany aryl lub heteroaryl, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe same nie mogą być podstawione rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, albo rodniki R83 i R84 razem tworzą CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR85CH2CH2 lub (CH2)3-6, a rodnik R85 stanowi H, C1-10-alkil, korzystnie C1-6-alkil, aryl lub heteroaryl, przez nasyconą lub nienasyconą grupę C1-3-alkilową albo przez grupę C1-3-alkilenową związany aryl lub heteroaryl, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe same nie mogą być podstawione rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, albo w postaci ich solwatów, zwłaszcza hydratów.
Wszystkie te, zgodne z wynalazkiem związki bądź zbiory związków wykazują znakomite wiązanie się na receptorze-ORL1.
Związki, które wykazują pewne odległe pokrewieństwo strukturalne z tu zaproponowanymi związkami, są znane z następujących opisów:
DE-OS-28 39 891 bą d ź z równoległ ego opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 4,366,172 (Lednicer i współpracownicy). W nim te wspomniane związki opisuje się jako czynne przeciwbólowo, bez odnoszenia się do receptora-ORL1.
Równoległe artykuły:
- D. Lednicer i P.F. von Voightlander, J. Med. Chem. 1979, 22, 1157,
- D. Lednicer, P.F. von Voightlander i D.E. Emmert, J. Med. Chem. 1980, 23, 424, i
- D. Lednicer, P.F. von Voightlander i D.E. Emmert, J. Med. Chem. 1981, 24, 404,
- D. Lednicer, P.F. von Voightlander i D.E. Emmert, J. Med. Chem. 1981, 24, 340,
- P.F. von Voightlander, D. Lednicer, R.A. Lewis i D.D. Gay, „Endogenous and Exogenous Opiate Agonists and Antagonists, Proc. Int. Narc. Res. Club Conf. (1980), Meeting Date 1979, Way E.Long (Ed), Publisher: Pergamon, Elmsford, N.Y.International, Pergamon, 1980, 17-21,
PL 208 792 B1
Kamenka i współ pracownicy, EurJ.Med.Chem.Chim.Ther.; FR; 19;3; 1984; 255-260 i
Rao M.N.A. i Rao S.C. Indian Drugs, 1985, 22 (5), 252-257.
W myś l tego wynalazku pod okreś leniem rodniki alkilowe bą d ź cykloalkilowe rozumie się nasycone i nienasycone (ale nie aromatyczne), rozgałęzione, nierozgałęzione i cykliczne węglowodory, które mogą być niepodstawione albo jedno- lub wielokrotnie podstawione. Przy tym C1-2-alkil stanowi C1- lub C2-alkil, C1-3-alkil stanowi C1-, C2- oder C3-alkil, C1-4-alkil stanowi C1-, C2-, C3- lub C4-alkil, C1-5-alkil stanowi C1-, C2-, C3-, C4- lub C5-alkil, C1-6-alkil stanowi C1-, C2-, C3-, C4-, C5- lub C6-alkil, C1-7-alkil stanowi C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- lub C7-alkil, C1-8-alkil stanowi C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- lub C8-alkil, C1-10-alkil stanowi C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- lub C10-alkil a C1-18-alkil stanowi C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- lub C18- alkil. Dalej C3-4-cykloalkil stanowi C3- lub C4-cykloalkil, C3-5-cykloalkil stanowi C3-, C4- lub C5-cykloalkil, C3-6-cykloalkil stanowi C3-, C4-, C5- lub C6-cykloalkil, C3-7-cykloalkil stanowi C3-, C4-, C5-, C6- lub C7-cykloalkil, C3-8-cykloalkil stanowi C3-, C4-, C5-, C6-, C7- lub C8-cykloalkil, C4-5-cykloalkil stanowi C4- lub C5-cykloalkil, C4-6-cykloalkil stanowi C4-, C5- lub C6-cykloalkil, C4-7-cykloalkil stanowi C4-, C5-, C6- lub C7-cykloalkil, C5-6-cykloalkil stanowi C5- lub C6-cykloalkil a C5-7-cykloalkil stanowi C5-, C6- lub C7-cykloalkil. Odnoś nie cykloalkilu poję cie to obejmuje też nasycone cykloalkile, w których 1 lub 2 atomy węgla są zastąpione przez heteroatom S, N lub O. W pojęciu cykloalkilu mieszczą się też jedno- lub wielokrotnie, korzystnie jednokrotnie, nienasycone cykloalkile bez heteroatomu w pierścieniu, o ile cykloalkil ten nie stanowi układu aromatycznego. Korzystnymi rodnikami alkilowymi bądź cykloalkilowymi są metyl, etyl, winyl (etenyl), propyl, allil (2-propenyl), 1-propynyl, metyloetyl, butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl, 1,1-dimetyloetyl, pentyl, 1,1-dimetylopropyl, 1,2-dimetylopropyl, 2,2-dimetylopropyl, heksyl, 1-metylopentyl, cyklopropyl, 2-metylocyklopropyl, cyklopropylometyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentylometyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, a także adamantyl, CHF2, CF3 lub CH2OH oraz pirazolinon, oksopirazolinon, [1,4]dioksan lub dioksolan.
Przy tym w związku z alkilem i cykloalkilem - o ile to nie jest wyraźnie zdefiniowane inaczej pod pojęciem podstawiony rozumie się w myśl tego wynalazku podstawienie co najmniej jednego (ewentualnie też wielu) rodnika(ów) wodorowego(wych) przez F, Cl, Br, I, NH2, SH lub OH, przy czym pod pojęciem wielokrotnie podstawionych bądź podstawionych w przypadku wielokrotnego podstawienia należy rozumieć to, że to podstawienie zarówno na różnych jak i na tych samych atomach następuje wielokrotnie za pomocą jednakowych lub różnych podstawników, przykładowo trzykrotnie na tym samym atomie węgla, jak w przypadku CF3, albo na rożnach pozycjach, jak w przypadku grupy -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Szczególnie korzystnymi podstawnikami są tu F, Cl i OH. W odniesieniu do cykloalkilu może rodnik wodorowy być też zastąpiony przez OC1-3-alkil lub C1-3-alkil (każdorazowo jedno- lub wielokrotnie podstawiony lub niepodstawiony), zwłaszcza przez metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, CF3, metoksyl lub etoksyl.
Pod pojęciem (CH2)3-6 należy rozumieć grupy -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- i -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, pod pojęciem (CH2)1-4 należy rozumieć -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, i -CH2-CH2-CH2-CH2-, pod pojęciem (CH2)4-5 należy rozumieć grupę -CH2-CH2-CH2-CH2- i -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, itd.
Pod określeniem rodnika arylowego rozumie się układy pierścieniowe o co najmniej jednym pierścieniu aromatycznym ale bez heteroatomów w nawet tylko jednym z pierścieni. Przykładami są rodnik fenylowy, naftylowy, fluorantenylowy, fluorenylowy, tetralinylowy lub indanylowy, zwłaszcza 9H-fluorenylowy lub antracenylowy, które mogą być niepodstawione albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawione.
Pod określeniem rodnika heteroarylowego rozumie się pierścieniowe układy heterocykliczne o co najmniej jednym pierścieniu nienasyconym, które mogą zawierać jeden lub wiele heteroatomów ze zbioru azotu, tlenu i/lub siarki i także mogą być jednokrotnie lub wielokrotnie podstawione. Przykładowo do zbioru heteroaryli należałoby zaliczyć furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, pirol, pirydynę, pirymidynę, pirazynę, chinolinę, izochinolinę, ftalazynę, benzo[1,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioksolan, benzodioksan, karbazol, indol i chinazolinę.
Przy tym w związku z arylem i heteroarylem pod pojęciem podstawiony rozumie się podstawienie arylu lub heteroarylu grupą R82, OR82, atomem chlorowca, korzystnie atomem F i/lub Cl, grupą CF3, CN, NO2, grupą NR83R84, C1-6-alkilem (nasyconym), C1-6-alkoksylem, C3-8-cykloalkoksylem, C3-8-cykloalkilem lub C2-6-alkilenem.
PL 208 792 B1
Przy tym rodnik R82 stanowi H, C1-10-alkil, korzystnie C1-6-alkil, aryl lub heteroaryl, przez nasyconą lub nienasyconą grupę C1-3-alkilową albo przez grupę C1-3-alkilenową związany aryl lub heteroaryl, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe same nie mogą być podstawione rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, rodniki R83 i R84, jednakowo lub różnie, stanowią H, C1-10-alkil, korzystnie C1-6-alkil, aryl lub heteroaryl, przez nasyconą lub nienasyconą grupę C1-3-alkilową albo przez grupę C1-3-alkilenową związany aryl lub heteroaryl, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe same nie mogą być podstawione rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, albo rodniki R83 i R84 razem tworzą CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR85CH2CH2 lub (CH2)3-6, a rodnik R85 stanowi H, C1-10-alkil, korzystnie C1-6-alkil, aryl lub heteroaryl, przez nasyconą lub nienasyconą grupę C1-3-alkilową albo przez grupę C1-3-alkilenową związany aryl lub heteroaryl, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe same nie mogą być podstawione rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi.
Pod określeniem soli należy rozumieć wszelką postać substancji czynnej według wynalazku, w której substancja ta przyjęła postać jonową bądź jest naładowana i sprzężona z przeciwjonem (kationem lub anionem) bądź znajduje się w roztworze. Jako sole należy też rozumieć związki kompleksowe substancji czynnej z innymi cząsteczkami i jonami, zwłaszcza związki kompleksowe, które są zespolone przez jonowe oddziaływania wzajemne. W szczególności jako sole (i jest to korzystna postać wykonania tego wynalazku) należy rozumieć fizjologicznie dopuszczalne sole, zwłaszcza fizjologicznie dopuszczalne sole z kationami lub zasadami i fizjologicznie dopuszczalne sole z anionami lub kwasami a także sól utworzoną z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem lub z fizjologicznie dopuszczalnym kationem.
Pod określeniem dopuszczalna fizjologicznie należy rozumieć to, że substancja, zwłaszcza sól jako taka, jest tolerowana przez ludzi i ssaki, a więc przykładowo nie działa niefizjologicznie (np. trująco).
Pod określeniem fizjologicznie dopuszczalnej soli z anionami lub kwasami rozumie się w myśl tego wynalazku sole co najmniej jednego ze związków według wynalazku - przeważnie, przykładowo na atomie azotu, protonowanego - jako kationu z co najmniej jednym anionem, które są fizjologicznie dopuszczalne - zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. W szczególności jako sól w myś l tego wynalazku rozumie się sól utworzoną z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem, mianowicie sole danej substancji czynnej z kwasami nieorganicznymi bądź organicznymi, fizjologicznie dopuszczalnymi - zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Przykładami fizjologicznie dopuszczalnych soli określonych kwasów są sole: kwasu solnego, bromowodorowego, siarkowego, metanosulfonowego, mrówkowego, octowego, szczawiowego, bursztynowego, jabłkowego, winowego, migdałowego, fumarowego, mlekowego, cytrynowego, glutaminowego, 1,1-diokso-1,2-dihydro-1 ż/'-benzo[d]izotiazol-3-onu (kwasu sacharyny), kwasu monometylosebacynowego, 5-oksoproliny, kwasu heksano-1-sulfonowego, kwasu nikotynowego, kwasu 2-, 3- lub 4-aminobenzoesowego, kwasu 2,4,6-trimetylobenzoesowego, kwasu α-liponowego, acetyloglicyny, kwasu acetylosalicylowego, kwasu hipurowego i/lub kwasu asparaginowego. Szczególnie korzystną jest sól chlorowodorkowa.
Pod określeniem soli utworzonej z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem w myśl tego wynalazku rozumie się sole danej substancji czynnej z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, które są fizjologicznie dopuszczalne - zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystnym jest chlorowodorek. Przykładami fizjologicznie dopuszczalnych kwasów są: kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, metanosulfonowy, mrówkowy, octowy, szczawiowy, bursztynowy, winowy, migdałowy, fumarowy, mlekowy, cytrynowy, glutaminowy, 1,1-diokso-1,2-dihydro-1ż6-benzo[d]izotiazol-3-on (kwas sacharyny), kwasu monometylosebacynowy, 5-oksoprolina, kwas heksano-1-sulfonowy, nikotynowy, 2-, 3- lub 4-aminobenzoesowy, 2,4,6-trimetylobenzoesowy, kwas α-liponowy, acetyloglicyna, kwas acetylosalicylowy, hipurowy i/lub asparaginowy.
Pod określeniem fizjologicznie dopuszczalnych soli z kationami lub zasadami rozumie się w myśl tego wynalazku sole co najmniej jednego ze związków według wynalazku - przeważnie (odprotonowanego) kwasu - jako anionu z co najmniej jednym, korzystnie nieorganicznym, kationem, które są fizjologicznie dopuszczalne, zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystnymi są sole litowców i wapniowców a także kationu NH4+, zwłaszcza jednak sole (mono-) lub (di-)sodowe, sole (mono-) lub (di-)potasowe, sole magnezowe lub wapniowe.
Pod określeniem soli utworzonej z fizjologicznie dopuszczalnym kationem rozumie się w myśl tego wynalazku sole co najmniej jednego z danych związków jako anionu z co najmniej jednym kationem nieorganicznym, który jest fizjologicznie dopuszczalny, zwłaszcza w przypadku stosowania
PL 208 792 B1 u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystnymi są sole litowców i wapniowców a także kationu NH4+, zwłaszcza jednak sole (mono-) lub (di-)sodowe, sole (mono-) lub (di-)potasowe, sole magnezowe lub wapniowe.
W odniesieniu do wyż ej omówionych, zgodnych z wynalazkiem, podstawionych pochodnych 4-aminocykloheksanolu jest korzystne, gdy R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H;
C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
przy czym R1 i R2 nie mogą stanowić obu atomów H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H; C3-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego, korzystnie
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H;
C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym R1 i R2 nie mogą stanowić obu atomów H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają (CH2)4-5, zwłaszcza
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród metylu lub etylu albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę (CH2)5.
W odniesieniu do wyż ej omówionych, zgodnych z wynalazkiem, podstawionych pochodnych 4-aminocykloheksanolu jest korzystne, gdy R3 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród poprzez nasyconą lub nienasyconą, nierozgałęzioną, podstawioną lub niepodstawioną grupę C1-4-alkilową związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
korzystnie
R3 jest wybrany spośród C5-6-cykloalkilu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród poprzez nasyconą, nierozgałęzioną grupę C1-2-alkilową związanego C5-6-cykloalkilu, fenylu, naftylu, antracenylu, tiofenylu, benzotiofenylu, pirydylu, furylu, benzofuranylu, benzodioksolanylu, indolilu, indanylu, benzodioksanylu, pirolilu, pirymidylu lub pirazynylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
zwłaszcza
R3 jest wybrany spośród poprzez nasyconą, nierozgałęzioną grupę C1-2-alkilową związanego fenylu, pirydylu, furylu lub tiofenylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.
W odniesieniu do wyż ej omówionych, zgodnych z wynalazkiem, podstawionych pochodnych 4-aminocykloheksanolu jest korzystne, gdy R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -R8-L-R9, korzystnie
R4 jest wybrany spośród cyklobutylu, cyklopropylu, cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]-tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, dioksolanylu, adamantylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -R8-L-R9, zwłaszcza
R4 jest wybrany spośród cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzotiazolilu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -R8-L-R9.
W odniesieniu do bezpośrednio poprzedzającej, korzystnej postaci wykonania względem R4 jest dalej korzystne, gdy R8 jest wybrany spośród indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu,
PL 208 792 B1 pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego,
L jest wybrany spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i/lub R9 jest wybrany spośród indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, korzystnie
R8 jest wybrany spośród indolilu, benzotiofenylu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego,
L jest wybrany spoś ród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)- lub -S(O)2-, i/lub R9 jest wybrany spośród indolilu, benzotiofenylu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, zwłaszcza
R8 jest wybrany spośród indolilu niepodstawionego,
L jest wybrany spoś ród -S(O)2- a
R9 jest wybrany spośród fenylu niepodstawionego.
W dalszej postaci wykonania jest korzystne, gdy odnoś nie omówionych, zgodnych z wynalazkiem, podstawionych pochodnych 4-aminocykloheksanonu
R4 jest wybrany spośród -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2-R7, z Y = O, S lub H2, korzystnie
R4 jest wybrany spośród -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2R7, z Y = O lub S, zwłaszcza
R4 jest wybrany spośród -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -C(Y)R7 lub -C(Y)-CH2R7 z Y = O.
W odniesieniu do bezpośrednio poprzedzającej, korzystnej postaci wykonania względem R4 jest dalej korzystne, gdy R6 jest wybrany spośród H, C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród C(O)O-C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
korzystnie spośród
H, C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
zwłaszcza spośród
H, CH3 i C2H5.
W odniesieniu do bezpośrednio poprzedzającej, korzystnej postaci wykonania względem R4 jest dalej również korzystne, gdy R7 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; korzystnie
R7 jest wybrany spośród cyklobutylu, cyklopropylu, cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]-tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, dioksolanylu, adamantylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
zwłaszcza
R7 jest wybrany spośród cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenafPL 208 792 B1 tylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.
W odniesieniu do omówionych, zgodnych z wynalazkiem, podstawionych pochodnych 4-aminocykloheksanolu jest korzystne, gdy są one wybrane z następującego zbioru:
• 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-fenetylocykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-dimetyloamino-1,4-difenetylocykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-[2-(2-fluorofenylo)etylo]cykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]cykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-dimetyloamino-4-(2-fluorobenzylo)-1-fenetylocykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-dimetyloamino-4-(3-fluorobenzylo)-1-fenetylocykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-dimetyloamino-4-(4-fluorobenzylo)-1-fenetylocykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-[2-(3-fluorofenylo)etylo]cykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-(2-fluorobenzylo)cykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-(allilometyloamino)-4-benzylo-1-fenetylocykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-(3-fluorobenzylo)cykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-(4-fluorobenzylo)cykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 1-benzylo-4-dimetyloamino-4-(3-fluorobenzylo)cykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek lub • 4-benzylo-1-fenetylo-4-pirolidyn-1-ylocykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek • 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-(1-metylo-1H-indol-2-ilo)cykloheksanol, • 1-benzo[b]tiofen-2-ylo-4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanol, • 1-benzo[b]tiofen-3-ylo-4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanol, • 1-benzofuran-2-ylo-4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanol, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, albo w postaci ich solwatów, zwłaszcza hydratów.
Substancje według wynalazku są nieszkodliwe pod względem toksykologicznym, tak więc nadają się one jako farmaceutyczne substancje czynne w środkach leczniczych.
Dalszym przedmiotem wynalazku są zatem środki lecznicze, zawierające co najmniej jedną, podstawioną pochodną 4-aminocykloheksanolu, ewentualnie w postaci jej racematu, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, albo w postaci jej solwatów, zwłaszcza hydratów, oraz ewentualnie zawierające odpowiednie substancje dodatkowe i/lub pomocnicze i/lub ewentualnie zawierające dalsze substancje czynne.
Środki lecznicze według wynalazku obok co najmniej jednej zgodnej z wynalazkiem, podstawionej pochodnej 4-aminocykloheksanolu ewentualnie zawierają substancje dodatkowe i/lub pomocnicze, i tak zawierają nośniki, wypełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, barwniki i/lub środki wiążące i mogą jako ciekłe postacie leków być aplikowane w postaci roztworów do wstrzykiwań, kropelek lub soków, a jako stałe postacie leków być aplikowane w postaci granulatów, tabletek, peletek, przepasek, kapsułek, plastrów lub aerozoli. Dobór substancji pomocniczych itd. oraz ich stosowanych ilości zależy od tego, czy środek leczniczy ma być aplikowany ustnie, doustnie, pozajelitowo, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo, doodbytniczo lub miejscowo, np. na skórę, na błony śluzowe lub do oczu. Do aplikowania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne preparaty suche oraz aerozole. Zgodne z wynalazkiem, podstawione pochodne 4-aminocykloheksanolu
PL 208 792 B1 w zasobniku, w rozpuszczonej postaci lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspomagających penetrację skóry, są odpowiednimi preparatami aplikowania poprzezskórnego. Ze stosowanych doustnie lub poprzezskórnie postaci preparatów mogą zgodne z wynalazkiem, podstawione pochodne 4-aminocykloheksanolu uwalniać się z opóźnieniem. Zasadniczo do środków leczniczych według wynalazku można dodawać inne, specjaliście znane, dalsze substancje czynne.
Podawane pacjentowi ilości substancji czynnej zmieniają się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania, od wskazania i od stopnia ciężkości schorzenia. Zazwyczaj aplikuje się 0,005-1000 mg/kg, korzystnie 0,05-5 mg/kg, co najmniej jednej, zgodnej z wynalazkiem, podstawionej pochodnej 4-aminocykloheksanolu.
Dla wszystkich poprzednich postaci środka leczniczego według wynalazku jest szczególnie korzystne, gdy ten środek leczniczy obok co najmniej jednej pochodnej 4-aminocykloheksanolu zawiera jeszcze opioid, korzystnie silny opioid, zwłaszcza morfinę, lub środek znieczulający, korzystnie heksobarbital lub halotan.
W korzystnej postaci tego ś rodka leczniczego zawarta podstawiona pochodna 4-aminocykloheksanolu występuje jako czysty diastereoizomer i/lub enancjomer, jako racemat albo jako nierównomolowa lub równomolowa mieszanina diastereoizomerów i/lub enancjomerów.
Jak podano we wstępie omówienia stanu techniki, receptor-ORL1 zidentyfikowano zwłaszcza w przebiegu wypadków bólowych. Odpowiednio do tego można zgodne z wynalazkiem, podstawione pochodne 4-aminocykloheksanolu stosować do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu ostrego, trzewnego, neuropatycznego lub bólu przewlekłego.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zatem zastosowanie zgodnej z wynalazkiem, podstawionej pochodnej 4-aminocykloheksanolu, ewentualnie w postaci jej racematu, jej czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, albo w postaci jej solwatów, zwłaszcza hydratów; do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu ostrego, trzewnego, neuropatycznego lub przewlekłego.
Jak już omówiono we wstępie, receptor-ORL1 obok funkcji w przebiegu wypadków bólowych odgrywa rolę, jeszcze w mnóstwie innych procesów fizjologicznych, zwłaszcza o medycznie istotnym znaczeniu.
Stąd też dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie zgodnej z wynalazkiem, podstawionej pochodnej 4-aminocykloheksanolu, ewentualnie w postaci jej racematu, jej czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli, albo w postaci jej solwatów, zwłaszcza hydratów; do wytwarzania środka leczniczego do leczenia stanów lękowych, stresu i objawów związanych ze stresem, depresji, padaczki, choroby Alzheimera, otępienia starczego, ogólnych dysfunkcji pojmowania, trudności w uczeniu i zapamiętywaniu (jako środka nootropowego), objawów abstynencji, nadużywania i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub narkotyków i/lub leków, dysfunkcji seksualnych, schorzeń sercowonaczyniowych, podciśnienia, nadciśnienia, szumu, świądu, migreny, przytępienia słuchu, braku czynności ruchowej jelit, zaburzonego przyjmowania pożywienia, anoreksji, otyłości, zaburzeń ruchowych, biegunki, charłactwa, nietrzymania moczu, bądź jako środka zmniejszającego napięcie mięśni, środka przeciwdrgawkowego lub środka znieczulającego, bądź do współpodawania w przypadku leczenia opioidowym środkiem przeciwbólowym lub środkiem znieczulającym, do diurezy lub przeciw zwiększonemu wydalaniu sodu z moczem i/lub do anksjolizy.
Przy tym w jednym z poprzednich zastosowań może być korzystne, gdy stosowana, podstawiona pochodna 4-aminocykloheksanolu występuje jako czysty diastereoizomer i/lub enancjomer, jako racemat albo jako nierównomolowa lub równomolowa mieszanina tych diastereoizomerów i/lub enancjomerów i/lub obok tej podstawionej pochodnej 4-aminocykloheksanolu stosuje się jeszcze opioid, korzystnie silny opioid, zwłaszcza morfinę, albo środek znieczulający, korzystnie heksobarbital lub halotan.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest, zwłaszcza w jednym z poprzednich wskazań, sposób leczenia ssaka nie będącego człowiekiem lub ludzi, który albo którzy wymagają zwalczania bólów, zwłaszcza bólów przewlekłych, drogą aplikowania terapeutycznie skutecznej dawki podstawionej pochodnej 4-aminocykloheksanolu według wynalazku albo środka leczniczego według wynalazku.
PL 208 792 B1
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zgodnej z wynalazkiem, podstawionej pochodnej 4-aminocykloheksanolu, taki jaki przytoczono niżej w opisie i w przykładach.
W szczególności odpowiedni jest przy tym sposób o niżej podanych etapach:
a. zabezpieczony grupami S1 i S2 cykloheksano-1,4-dion o wzorze II w obecności związku o wzorze HNR01R02 poddaje się reakcji z cyjankiem, korzystnie z cyjankiem potasowym, otrzymując zabezpieczoną, N-podstawioną pochodną 1-amino-4-okso-cykloheksanokarbonitrylu o wzorze III;
ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H zabezpieczony grupą zabezpieczającą, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się,
b. aminonitryl o wzorze III wprowadza się w reakcję z odczynnikami metaloorganicznymi, korzystnie z odczynnikami Grignarda lub litoorganicznymi, o wzorze metal-R3, tak więc powstaje związek o wzorze IVa;
ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H zabezpieczony grupą zabezpieczającą, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się,
c. od związku o wzorze IVa odszczepia się zabezpieczające grupy S1 i S2, tak więc powstaje 4-podstawiona pochodna 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV;
PL 208 792 B1 ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H zabezpieczony grupą zabezpieczającą, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się,
d. 4-podstawioną pochodną 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV wprowadza się w reakcję z odczynnikami metaloorganicznymi, korzystnie z odczynnikami Grignarda lub litoorganicznymi, o wzorze metal-R3, tak wię c powstaje zwią zek o wzorze V;
ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R04 i/lub R05 i/lub R06 = H zabezpieczony grupą zabezpieczającą, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R04 i/lub R05 i/lub R06 = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się, aż powstanie związek o wzorze I, przy czym R1, R2, R4 i R5 mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1 a
R01 i R02 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; H zaopatrzonego w grupę zabezpieczającą; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez grupę C1-3-alkilenową związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
albo rodniki R01 i R02 razem tworzą pierścień i oznaczają CH2CH2O-CH2CH2, CH2CH2NR05CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R05 wybranym spośród H; H zaopatrzonego w grupę zabezpieczającą; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez grupę C1-3-alkilenową związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
R04 jest wybrany spośród H, H zaopatrzonego w grupę zabezpieczającą; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; spośród -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2-R7; albo spośród -R8-L-R9, z Y = O, S lub H2, z R6 wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
i z R7 wybranego spoś ród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R8 wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- oder -S(O)2-,
PL 208 792 B1 z R9 wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrot12 nie lub wielokrotnie podstawionego, a S1 i S2 niezależnie od siebie są wybrane spośród grup zabezpieczających albo razem oznaczają grupę zabezpieczającą, korzystnie monoacetalową.
W odniesieniu do omówionego, szczególnie odpowiedniego sposobu jest zwłaszcza korzystne, gdy grupy zabezpieczające przy atomie H w przypadku R01, R02, R04 i/lub R05 są wybrane spośród alkilu, benzylu lub karbaminianów, np. 9-fluorenylometoksykarbonylu (FMOC), benzyloksykarbonylu (Z) lub tert.-butyloksykarbonylu (Boc).
Niżej objaśnia się dalej wynalazek poprzez przykłady, nie ograniczając go do tych przykładów.
Podane niżej przykłady ukazują związki według wynalazku oraz ich wytwarzanie i przeprowadzone z nimi badania aktywności.
Ogólnie przy tym obowiązują następujące dane:
Stosowane chemikalia i rozpuszczalniki nabyto komercyjnie u tradycyjnych oferentów (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI itd.) lub zsyntetyzowano.
Badanie analityczne następowało drogą spektroskopii-NMR w połączeniu z innymi sposobami analitycznymi, takimi jak chromatografia cienkowarstwowa, spektrometria masowa lub HPLC (ciśnieniowa chromatografia cieczowa).
P r z y k ł a d 1. Ogólna możliwość wytwarzania związków według wynalazku
Wytwarzanie tych związków następuje z wyjściowego, odpowiednio w postaci przykładowo monoacetalu zabezpieczonego cykloheksano-1,4-dionu o wzorze II. Drogą reakcji z cyjankiem potasowym w obecności drugorzędowej aminy otrzymuje się zabezpieczoną, N-podstawioną pochodną 1-amino-4-okso-cykloheksanokarbonitrylu o wzorze III.
Reakcja aminonitrylu o wzorze III z odczynnikami metaloorganicznymi, korzystnie z odczynnikami Grignarda lub litoorganicznymi, powoduje podstawienie funkcyjnej grupy nitrylowej, tak więc po następnym odszczepieniu grupy zabezpieczającej karbonyl otrzymuje się 4-podstawioną pochodną 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV.
Związki przejściowe typu IV można wreszcie na drodze addycji odczynników metaloorganicznych, korzystnie odczynników Grignarda lub litoorganicznych, przeprowadzać w zgodne z wynalazkiem pochodne 4-aminocykloheksanolu o wzorze I.
PL 208 792 B1
P r z y k ł a d 2. Pomiar wiązania-ORL1
Pochodne 4-aminocykloheksanolu o ogólnym wzorze I bada się w teście wiązania receptora za pomocą układu 3H-nocyceptyna/orfanina FQ przy użyciu błon rekombinantowych komórek CHOORL1. Ten układ testowy przeprowadza się według metody podanej przez Ardati'ego i współpracowników (Mol. Pharmacol. 51, 1997, strony 816-824). Stężenie układu 3H-nocyceptyna/orfanina FQ wynosi w tych próbach 0,5 nM. Testowanie wiązania prowadzi się za pomocą każdorazowo 20 μg białka błon na 200 μl szarży w 50 mM Hepes, pH=7,4, 10 mM MgCl2 i 1 mM EDTA. Wiązanie z receptoremORL1 określa się stosując każdorazowo 1 mg perełek WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg) w ciągu jednogodzinnej inkubacji szarży w temperaturze pokojowej i następne prowadzenie pomiaru w liczniku scyntylacyjnym Trilux (Wallac, Finlandia). Powinowactwo podaje się jako wartość Kj.
P r z y k ł a d nr Wartość-Kj (w μmol)
4 0,02
5
6 0,03
7 0,04
8 0,05
9 0,03
10 0,20
11 0,02
12
13 0,06
14 0,90
15 0,40
16 0,89
17 0,04
18 0,13
19 0,045
20 0,15
21 0,15
PL 208 792 B1
P r z y k ł a d 3. Badanie działania przeciwbólowego w teście smagnięcia ogonem u myszy
Czynność przeciwbólową związków według wynalazku bada się w teście zogniskowanego promieniowania (smagnięcia ogonem) u myszy według metody D'Amour'a i Smith'a (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941). Do tego celu stosuje się myszy-NMRI o wadze 20-24 g. Zwierzęta te każdorazowo umieszcza się pojedynczo w specjalnej klatce testowej i podstawę ogona poddaje się działaniu zogniskowanego promieniowania cieplnego lampy elektrycznej (smagnięcie ogonem-typ 55/12/10.fl, Labtec, Dr. Hess). Natężenie światła dobiera się tak, aby czas od włączenia lampy do nagłego podkurczenia ogona (utajenie bólu) u nietraktowanych myszy wynosił 3-5 sekund. Przed podaniem związku według wynalazku poddaje się myszy w ciągu 5 minut dwukrotnym testom wstępnym i oblicza się wartość średnią tych pomiarów jako przedtestową wartość średnią. Mierzenie bólu przeprowadza się po upływie 20, 40 i 60 minut od podania dożylnego. Działanie przeciwbólowe określa się jako przyrost utajenia bólu (% MPE) według następującego wzoru:
[(T1-T0)/(T2-T0)] x 100
Przy tym czas T0 oznacza czas utajenia przed aplikowaniem, czas T1 oznacza czas utajenia po aplikowaniu substancji, a czas T2 oznacza maksymalny czas trwania ekspozycji (12 sekund).
W celu określenia zależności od dawki dany związek według wynalazku aplikuje się w 3-5 logarytmicznie rosnących dawkach, które każdorazowo obejmują dawkę progową i maksymalną dawkę czynną, i za pomocą analizy regresyjnej określa się wartość-ED50. Obliczenie-ED50 następuje w maksimum aktywności w 20-tej minucie od dożylnego podania substancji.
Zbadane związki według wynalazku wykazały znakomite działanie przeciwbólowe. Wyniki zestawiono w niżej podanej tablicy.
P r z y k ł a d nr % MPE (dawkowanie w mg/kg dożylnie) ED50 mg/kg dożylnie
4 100 (1) 0,015
5 100 (1) 0,040
6 98 (1) 0,055
7 93 (1) 0,10
8 97 (1) 0,093
9 100 (1) 0,089
10 97 (1) 0,16
11 99 (1) 0,059
12 90 (1)
13 97 (10)
14 78 (1)
15 92 (1)
16 100 (1) 0,028
17 100 (1) 0,15
18 63 (10)
19 100 (1) 0,04
P r z y k ł a d 4. Chlorowodorek 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-fenetylocykloheksanolu Umieszcza się 200 g 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-onu, kolejno dodaje się 1,68 l wodnego roztworu dimetyloaminy (40% objętościowych), 200 ml metanolu, 200 g cyjanku potasowego i 303 g chlorowodorku dimetyloaminy i tę mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 65 godzin w temperaturze
PL 208 792 B1 pokojowej. Otrzymaną białą zawiesinę czterokrotnie ekstrahuje się porcjami po 800 ml eteru etylowego, połączone ekstrakty najpierw zatęża się i rozprowadza z 500 ml dichlorometanu, warstwę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącej mierze od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 265 g 8-dimetyloamino-1,4-dioksa-spiro-[4.5]dekano-8-karbonitryl w postaci białej substancji stałej.
g 8-dimetyloamino-1,4-dioksaspiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu rozpuszcza się w 400 ml tetrahydrofuranu cz.d.a., w atmosferze azotu dodaje się 214 ml 2,0 molowego roztworu chlorku benzylomagnezowego w THF i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. W celu obróbki dodaje się w warunkach chłodzenia w lodzie 200 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego, warstwy oddziela się, warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie porcjami po 250 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i w daleko idącym stopniu uwalnia pod próżnią od resztek rozpuszczalnika. Otrzymaną, surową (8-benzylo-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-ylo)-dimetyloaminę (78,4 g) bez dalszego oczyszczania miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin z mieszaniną 200 ml stężonego kwasu solnego (32% wagowe) i 120 ml wody. Następnie mieszaninę reakcyjną najpierw przemywa się trzykrotnie porcjami po 100 ml eteru etylowego, po czym w warunkach chłodzenia w lodzie alkalizuje się dodatkiem ługu sodowego (32% wagowe), trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i w daleko idącym stopniu uwalnia pod próżnią od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 50,4 g 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu w postaci brunatnawej substancji stałej.
25,0 g 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu rozpuszcza się w 150 ml tetrahydrofuranu cz.d.a., w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej w atmosferze azotu do całości dodaje się 151 ml 1,0 molowego roztworu chlorku fenetylomagnezowego w THF i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. W celu obróbki dodaje się w warunkach chłodzenia w lodzie 150 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, warstwę wodną ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 80 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 70 ml rozcieńczonego kwasu solnego (5% wagowych), połączone ekstrakty wodne przemywa się porcjami po 50 ml eteru etylowego, roztworem amoniaku (25% wagowych) nastawia się odczyn o wartości pH=9, trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 80 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i w daleko idącym stopniu uwalnia pod próżnią od resztek rozpuszczalnika. Otrzymany produkt surowy (32,6 g) chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/heksan (objętość/objętość = 1:1). 3,5 g otrzymanego, niepolarnego diastereoizomeru 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-fenetylocykloheksanolu rozpuszcza się w 28 ml 2-butanonu, w temperaturze pokojowej do całości dodaje się w temperaturze pokojowej 103 μΐ wody i następnie 1,44 ml trimetylochlorosilanu i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Wytrąconą białą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa eterem etylowym i suszy pod próżnią, wytworzoną za pomocą pompy olejowej. Otrzymuje się 2,47 g chlorowodorku niepolarnego diastereoizomeru 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-fenetylocykloheksanolu.
P r z y k ł a d 5. Chlorowodorek 4-dimetyloamino-1,4-difenetylocykloheksanolu g 8-dimetyloamino-1,4-dioksaspiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu rozpuszcza się w 250 ml tetrahydrofuranu cz.d.a., w atmosferze azotu do całości dodaje się 238 ml 1,0 molowego roztworu chlorku fenetylomagnezowego w THF i miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 100 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie porcjami po 200 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne kolejno przemywa się za pomocą 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymaną w postaci żółtego oleju, surową dimetylo-(8-fenetylo-1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-ylo)aminę (54,1 g) bez dalszego oczyszczania miesza się w ciągu 24 godzin z mieszaniną 120 ml stężonego kwasu solnego (32% wagowe) i 70 ml wody w temperaturze pokojowej. Następnie tę mieszaninę reakcyjną najpierw przemywa się trzykrotnie porcjami po 50 ml eteru etylowego, po czym w warunkach chłodzenia w lodzie alkalizuje się dodatkiem ługu sodowego (32% wagowe), trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 35,7 g surowego 4-dimetyloamino-4-fenetylo-cykloheksanonu w postaci powoli krystalizującego, brunatnego oleju.
PL 208 792 B1
7,58 g 4-dimetyloamino-4-fenetylocykloheksanonu rozpuszcza się w 45 ml tetrahydrofuranu cz.d.a., wobec chłodzenia na łaźni lodowej w atmosferze azotu do całości dodaje się 43 ml 1,0 molowego roztworu chlorku fenetylomagnezowego w THF i miesza w ciągu nowy w temperaturze pokojowej. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 43 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych) i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 80 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 70 ml rozcieńczonego kwasu solnego (5% wagowych), połączone ekstrakty wodne przemywa się za pomocą 50 ml eteru etylowego, za pomocą roztworu amoniaku (25% wagowych) nastawia się odczyn o wartości pH=9, trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 80 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, zatęża i pod próżnią uwalnia od resztek rozpuszczalnika. Otrzymany produkt surowy (9,57 g) chromatografuje się za pomocą układu eter etylowy/heksan (objętość/objętość =1:1) na żelu krzemionkowym. 938 mg tego otrzymanego diastereoizomeru niepolarnego 4-dimetyloamino-1,4-difenetylocykloheksanolu rozpuszcza się w 7,5 ml 2-butanonu, w temperaturze pokojowej do całości dodaje się 26 μΐ wody i następnie 371 μΐ trimetylochlorosilanu i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Wytrąconą białą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa eterem etylowym i suszy pod próżnią wytworzoną za pomocą pompy olejowej. Otrzymuje się 1,00 g chlorowodorku niepolarnego diastereoizomeru 4-dimetyloamino-1,4-difenetylocykloheksanolu.
P r z y k ł a d 6. Chlorowodorek 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-[2-(2-fluorofenylo)-etylo]cykloheksanol
11,4 g wodorku litowoglinowego umieszcza się w 100 ml tetrahydrofuranu cz.d.a., w atmosferze azotu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin, do całości wkrapla się 50 g kwasu
2-fluorofenylooctowego, rozpuszczonego w 400 ml tetrahydrofuranu cz.d.a., i tę mieszaninę reakcyjną nadal ogrzewa się w ciągu 2 godzin. W celu obróbki do całości wobec chłodzenia na łaźni lodowej w warunkach mieszania wkrapla się 72 ml wody i następnie 250 ml półstężonego kwasu solnego (16% wagowych). Całość dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 250 ml eteru etylowego, połączone ekstrakty dwukrotnie przemywa się porcjami po 100 ml roztworu wodorowęglanu sodowego (5% wagowych), suszy nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 40,2 g 2-(2-fluorofenylo)-etanolu.
W autoklawie ze stali szlachetnej ogrzewa się w temperaturze 100°C w ciągu nocy 50 g 2-(2-fluorofenylo)-etanol, 19 ml stężonego kwasu siarkowego i 58 ml wodnego roztworu kwasu bromowodorowego (47% wagowych). Po ochłodzeniu rozcieńcza się za pomocą 500 ml wody, dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 250 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty suszy się nad węglanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 61,8 g 1-(2-bromoetylo)-2-fluorobenzenu.
W atmosferze azotu miesza się 624 mg magnezu w 13 ml tetrahydrofuranu cz.d.a. i dodaje się około jedną trzecią roztworu 4,69 g 1-(2-bromoetylo)-2-fluorobenzenu w 13 ml tetrahydrofuranu cz.d.a.. Pozostały roztwór pośpiesznie wkrapla się do całości po rozpoczęciu tworzenia związku Grignarda, po zakończonym dodawaniu nadal miesza się w ciągu 1 godziny, po czym do całości wkrapla się 2,97 g 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu, rozpuszczonego w 13 ml tetrahydrofuranu cz.d.a., i miesza się tę mieszaninę reakcyjną w ciągu nocy. W celu obróbki do całości dodaje się w warunkach chłodzenia w lodzie 26 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 40 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą 50 ml wody, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml rozcieńczonego kwasu solnego (5% wagowych), połączone ekstrakty wodne przemywa się za pomocą 30 ml eteru etylowego, roztworem amoniaku (25% wagowych) nastawia się odczyn o wartości pH=9, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymany produkt surowy (4,39 g) chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/heksan (objętość/objętość = 1:1). Otrzymuje się 1,50 g niepolarnego diastereoizomeru 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-[2-(2-fluorofenylo)-etylo]-cykloheksanol, z którego, tak jak opisano w przykładzie 4, wytwarza się 1,56 g odpowiadającego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 7. Chlorowodorek 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-[2-(4-fluorofenylo)-etylo]cykloheksanolu
1-(2-bromoetylo)-4-fluorobenzen wytwarza się z kwasu 4-fluorofenylooctowego, tak jak wyżej podano dla 1-(2-bromoetylo)-2-fluorobenzenu.
PL 208 792 B1
W atmosferze azotu miesza się 841 mg magnezu w 17 ml tetrahydrofuranu cz.d.a. i do całości dodaje się około jedną trzecią roztworu 6,32 g 1-(2-bromoetylo)-2-fluorobenzenu w 17 ml tetrahydrofuranu cz.d.a.. Pozostały roztwór pośpiesznie wkrapla się do całości po rozpoczęciu tworzenia związku Grignarda, po zakończonym dodawaniu nadal miesza się w ciągu 1 godziny, po czym do całości wkrapla się 4,00 g 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu, rozpuszczonego w 17 ml tetrahydrofuranu cz.d.a., i miesza się tę mieszaninę reakcyjną w ciągu nocy. W celu obróbki do całości dodaje się w warunkach chłodzenia w lodzie 35 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 40 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą 50 ml wody, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml rozcieńczonego kwasu solnego (5% wagowych), połączone ekstrakty wodne przemywa się za pomocą 30 ml eteru etylowego, roztworem amoniaku (25% wagowych) nastawia się odczyn o wartości pH=9, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymany produkt surowy (4,39 g) chromatografuje się na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 1,08 g niepolarnego diastereoizomeru 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-[2-(4-fluorofenylo)-etylo]-cykloheksanolu, z którego, tak jak opisano w przykładzie 4, wytwarza się 1,56 g odpowiadającego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 8. Chlorowodorek 4-dimetyloamino-4-(2-fluorobenzylo)-1-fenetylocykloheksanolu
W atmosferze azotu miesza się 1,16 g magnezu w 20 ml eteru etylowego cz.d.a. i do całości dodaje się około jedną trzecią roztworu 6,19 g chlorku 2-fluorobenzylu w 25 ml eteru etylowego cz.d. a.. Pozostały roztwór pośpiesznie wkrapla się do całości po rozpoczęciu tworzenia związku Grignarda, po zakończonym dodawaniu nadal miesza się w ciągu 1 godziny, po czym do całości wkrapla się roztwór 5,00 g 8-dimetyloamino-1,4-dioksaspiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu w 25 ml eteru etylowego cz.d.a i tę mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu nocy. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 36 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne kolejno przemywa się za pomocą 20 ml wody i 20 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. Otrzymaną, surową [8-(2-fluorobenzylo)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-ylo]-dimetyloaminę (7,34 g) bez dalszego oczyszczania miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin z mieszaniną 18 ml stężonego kwasu solnego (32% wagowe) i 10 ml wody w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną najpierw trzykrotnie przemywa się porcjami po 50 ml eteru etylowego, po czym w warunkach chłodzenia w lodzie nastawia się dodatkiem wodnego roztworu amoniaku (25% wagowych) odczyn o wartości pH=9, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 5,80 g 4-dimetyloamino-4-(2-fluorobenzylo)-cykloheksanonu w postaci żółtej substancji stałej.
5,79 g 4-dimetyloamino-4-(2-fluorobenzylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 35 ml tetrahydrofuranu cz.d.a., w warunkach chłodzenia w lodzie do całości w atmosferze azotu dodaje się 42 ml 1,0 molowego roztworu chlorku fenetylomagnezowego w THF i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 42 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą 30 ml wody, trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml rozcieńczonego kwasu solnego (5% wagowych), połączone ekstrakty wodne przemywa się za pomocą 50 ml eteru etylowego, roztworem amoniaku (25% wagowych) nastawia się odczyn o wartości pH=9, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymany produkt surowy (7,76 g) chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/heksan (objętość/objętość = 1:1). Otrzymuje się 1,33 g niepolarnego diastereoizomeru 4-dimetyloamino-4-(2-fluorobenzylo)-1-fenetylocykloheksanolu, z którego, tak jak opisano w przykładzie 4, wytwarza się 536 mg odpowiadającego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 9. Chlorowodorek 4-dimetyloamino-4-(3-fluorobenzylo)-1-fenetylocykloheksanonu
W atmosferze azotu miesza się 925 mg magnezu w 19 ml eteru etylowego cz.d.a. i do całości dodaje się około jedną trzecią roztworu 4,95 g chlorku 3-fluorobenzylu w 19 ml eteru etylowego cz.d.a.. Pozostały roztwór pośpiesznie wkrapla się do całości po rozpoczęciu tworzenia związku Grignarda, po zakończonym dodawaniu nadal miesza się w ciągu 1 godziny, po czym do całości wkrapla się roztwór
PL 208 792 B1
4,00 g 8-dimetyloamino-1,4-dioksaspiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu w 25 ml eteru etylowego cz.d.a i tę mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu nocy. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 29 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się , warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne kolejno przemywa się za pomocą 20 ml wody i 20 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. Otrzymaną, surową [8-(3-fluorobenzylo)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-ylo]-dimetyloaminę (5,75 g żółtej substancji stałej) bez dalszego oczyszczania miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin z mieszaniną 14 ml stężonego kwasu solnego (32% wagowe) i 8 ml wody. Następnie mieszaninę reakcyjną najpierw trzykrotnie przemywa się porcjami po 30 ml eteru etylowego, po czym w warunkach chłodzenia w lodzie nastawia się dodatkiem wodnego roztworu amoniaku (25% wagowych) odczyn o wartoś ci pH=9, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 4,71 g 4-dimetyloamino-4-(3-fluorobenzylo)cykloheksanonu w postaci żółtej substancji stałej.
4,67 g 4-dimetyloamino-4-(3-fluorobenzylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 28 ml tetrahydrofuranu cz.d.a., w warunkach chłodzenia w lodzie do całości w atmosferze azotu dodaje się 34 ml 1,0 molowego roztworu chlorku fenetylomagnezowego w THF i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 34 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 40 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą 25 ml wody, trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 40 ml rozcieńczonego kwasu solnego (5% wagowych), połączone ekstrakty wodne przemywa się za pomocą 25 ml eteru etylowego, roztworem amoniaku (25% wagowych) nastawia się odczyn o wartości pH=9, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymany produkt surowy (6,12 g żółtej żywicy) chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/heksan (objętość/objętość = 1:1). Otrzymuje się 1,28 g niepolarnego diastereoizomeru 4-dimetyloamino-4-(3-fluorobenzylo)-1-fenetylocykloheksanolu, z którego, tak jak opisano w przykładzie 4, wytwarza się 1,30 g odpowiadającego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 10. Chlorowodorek 4-dimetyloamino-4-(4-fluorobenzylo)-1-fenetylocykloheksanolu
W atmosferze azotu miesza się 925 mg magnezu w 19 ml eteru etylowego cz.d.a. i do cał o ś ci dodaje się około jedną trzecią roztworu 4,95 g chlorku 4-fluorobenzylu w 19 ml eteru etylowego cz.d.a.. Pozostały roztwór pośpiesznie wkrapla się do całości po rozpoczęciu tworzenia związku Grignarda, po zakończonym dodawaniu nadal miesza się w ciągu 1 godziny, po czym do całości wkrapla się roztwór 4,00 g 8-dimetyloamino-1,4-dioksaspiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu w 25 ml eteru etylowego cz.d.a i tę mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu nocy. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 29 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne kolejno przemywa się za pomocą 20 ml wody i 20 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. Otrzymaną, surową [8-(4-fluorobenzylo)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-ylo]-dimetyloaminę (5,76 g żółtej substancji stałej) bez dalszego oczyszczania miesza się w temperaturze pokojowej w cią gu 24 godzin z mieszaniną 14 ml stężonego kwasu solnego (32% wagowe) i 8 ml wody. Nastę pnie mieszaninę reakcyjną najpierw trzykrotnie przemywa się porcjami po 30 ml eteru etylowego, po czym w warunkach chłodzenia w lodzie nastawia się dodatkiem wodnego roztworu amoniaku (25% wagowych) odczyn o wartości pH=9, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 4,70 g 4-dimetyloamino4-(4-fluorobenzylo)-cykloheksanonu w postaci żółtej substancji stałej.
4,69 g 4-dimetyloamino-4-(4-fluorobenzylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 28 ml tetrahydrofuranu cz.d.a., w warunkach chłodzenia w lodzie do całości w atmosferze azotu dodaje się 34 ml 1,0 molowego roztworu chlorku fenetylomagnezowego w THF i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 34 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 40 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą 25 ml wody, trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 40 ml rozcieńczonego kwasu solnego (5% wagowych),
PL 208 792 B1 połączone ekstrakty wodne przemywa się za pomocą 25 ml eteru etylowego, roztworem amoniaku (25% wagowych) nastawia się odczyn o wartości pH=9, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymany produkt surowy (6,40 g żółtej żywicy) chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/heksan (objętość/objętość = 1:1). Otrzymuje się 1,45 g niepolarnego diastereoizomeru 4-dimetyloamino-4-(4-fluorobenzylo)-1-fenetylocykloheksanolu, z którego, tak jak opisano w przykładzie 4, wytwarza się 1,44 g odpowiadającego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 11. Chlorowodorek 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-[2-(4-fluorofenylo)-etylo]cykloheksanolu
1-(2-bromoetylo)-3-fluorobenzen wytwarza się z kwasu 3-fluorofenylooctowego, tak jak wyżej opisano dla 1-(2-bromoetylo)-2-fluorobenzenu.
W atmosferze azotu miesza się 757 mg magnezu w 15 ml tetrahydrofuranu cz.d.a. i do całości dodaje się około jedną trzecią roztworu 5,69 g 1-(2-bromoetylo)-3-fluorobenzenu w 16 ml tetrahydrofuranu cz.d.a.. Pozostały roztwór pośpiesznie wkrapla się do całości po rozpoczęciu tworzenia związku Grignarda, po zakończonym dodawaniu nadal miesza się w ciągu 1 godziny, po czym do całości wkrapla się 3,60 g 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu, rozpuszczonego w 16 ml tetrahydrofuranu cz.d.a., i miesza się tę mieszaninę reakcyjną w ciągu nocy. W celu obróbki do całości dodaje się w warunkach chłodzenia w lodzie 31 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 40 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą 30 ml wody, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml rozcieńczonego kwasu solnego (5% wagowych), połączone ekstrakty wodne przemywa się za pomocą 30 ml eteru etylowego, roztworem amoniaku (25% wagowych) nastawia się odczyn o wartości pH=9, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymany produkt surowy (3,69 g) chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/heksan (objętość/objętość = 1:1). Otrzymuje się 301 mg niepolarnego diastereoizomeru 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-[2-(4-fluorofenylo)-etylo]-cykloheksanolu, z którego, tak jak opisano w przykł adzie 4, wytwarza się 254 mg odpowiadają cego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 12. Chlorowodorek 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-(2-fluorobenzylo)-cykloheksanolu
W atmosferze azotu miesza się 757 mg magnezu w 15 ml eteru etylowego cz.d.a. i do całości dodaje się około jedną trzecią roztworu 4,05 g chlorku 2-fluorobenzylu w 15 ml eteru etylowego cz.d.a.. Pozostały roztwór pośpiesznie wkrapla się do całości po rozpoczęciu tworzenia związku Grignarda, po zakończonym dodawaniu nadal miesza się w ciągu 1 godziny, po czym do całości wkrapla się 3,60 g 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu, rozpuszczonego w 40 ml eteru etylowego cz.d.a., i miesza się tę mieszaninę reakcyjną w ciągu nocy. W celu obróbki do całości dodaje się w warunkach chłodzenia w lodzie 31 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 40 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą 30 ml wody, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml rozcieńczonego kwasu solnego (5% wagowych), połączone ekstrakty wodne przemywa się za pomocą 30 ml eteru etylowego, roztworem amoniaku (25% wagowych) nastawia się odczyn o wartości pH=9, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymany produkt surowy (5,02 g) chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/heksan (objętość/objętość = 1:1). Otrzymuje się 2,44 g niepolarnego diastereoizomeru 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-(2-fluorobenzylo)-cykloheksanolu, z którego, tak jak opisano w przykładzie 4, wytwarza się 2,53 g odpowiadającego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 13. Chlorowodorek 4-(allilometyloamino)-4-benzylo-1-fenetylocykloheksanolu
Mieszaninę 9 ml wody, 5,3 ml kwasu solnego (32% wagowe), 8 ml metanolu, 17,5 g allilometyloaminy, 8,00 g 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-onu i 8,0 g cyjanku potasowego miesza się w ciągu 65 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymaną, żółtawo-białą zawiesinę ekstrahuje się czterokrotnie porcjami po 25 ml eteru etylowego, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 11,3 g 8-(allilometyloamino)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu w postaci jasnobrunatnej cieczy.
PL 208 792 B1
Do 14,8 ml 2,0 molowego roztworu chlorku benzylomagnezowego w THF wkrapla się w atmosferze azotu roztwór 3,50 g 8-(allilometyloamino)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu w 35 ml tetrahydrofuranu cz.d.a. i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 25 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego, warstwy oddzieła się, warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 25 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idą cym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymaną , surową allilo-(8-benzylo-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-ylo)-metyloaminę (5,41 g) bez dalszego oczyszczania miesza się w ciągu 24 godzin z mieszaniną 13 ml stężonego kwasu solnego (32% wagowe) i 7,5 ml wody w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną najpierw przemywa się trzykrotnie porcjami po 50 ml eteru etylowego, po czym w warunkach chłodzenia alkalizuje dodatkiem ługu sodowego (32% wagowych), trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 3,55 g 4-(allilometyloamino)-4-benzylocykloheksanonu.
Do 14,8 ml 1,0 molowego roztworu chlorku fenetylomagnezowego w THF wkrapla się w atmosferze azotu roztwór 3,50 g 4-(allilometyloamino)-4-benzylocykloheksanonu w 21 ml tetrahydrofuranu cz.d.a. i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 19 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 20 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą 20 ml wody, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 20 ml rozcieńczonego kwasu solnego (5% wagowych), połączone ekstrakty wodne przemywa się za pomocą 20 ml eteru etylowego, roztworem amoniaku (25% wagowych) nastawia odczyn o wartości pH=9, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymany produkt surowy (4,00 g brunatnej żywicy) chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/heksan (objętość/objętość = 1:1). Otrzymuje się 2,04 g niepolarnego diastereoizomeru 4-(allilometyloamino)-4-benzylo-1-fenetylocykloheksanolu, z którego, tak jak opisano w przykł adzie 4, wytwarza się 807 mg odpowiadają cego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 14. Chlorowodorek 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-(3-fluorobenzylo)-cyklohesanolu
W atmosferze azotu miesza się 757 mg magnezu w 15 ml eteru etylowego cz.d.a. i do całości dodaje się około jedną trzecią roztworu 4,05 g chlorku 3-fluorobenzylu w 15 ml eteru etylowego cz.d.a.. Pozostały roztwór pośpiesznie wkrapla się do całości po rozpoczęciu tworzenia związku Grignarda, po zakończonym dodawaniu nadal miesza się w ciągu 1 godziny, po czym do całości wkrapla się 3,60 g 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu, rozpuszczonego w 30 ml eteru etylowego cz.d.a., i miesza się tę mieszaninę reakcyjną w ciągu nocy. W celu obróbki do całości dodaje się w warunkach chłodzenia w lodzie 31 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 40 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą 20 ml wody, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml rozcieńczonego kwasu solnego (5% wagowych), połączone ekstrakty wodne przemywa się za pomocą 30 ml eteru etylowego, roztworem amoniaku (25% wagowych) nastawia się odczyn o wartości pH=9, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymany produkt surowy (4,91 g żółtej żywicy) chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/heksan (objętość/objętość = 1:1). Otrzymuje się 1,93 g niepolarnego diastereoizomeru 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-(3-fluorobenzylo)-cykloheksanolu w postaci białej substancji stałej, z którego, tak jak opisano w przykładzie 4, wytwarza się 2,09 g odpowiadającego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 15. Chlorowodorek 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-(4-fluorobenzylo)-cykloheksanolu
W atmosferze azotu miesza się 757 mg magnezu w 15 ml eteru etylowego cz.d.a. i do całości dodaje się około jedną trzecią roztworu 4,05 g chlorku 4-fluorobenzylu w 15 ml eteru etylowego cz.d.a.. Pozostały roztwór pośpiesznie wkrapla się do całości po rozpoczęciu tworzenia związku Grignarda, po zakończonym dodawaniu nadal miesza się w ciągu 1 godziny, po czym do całości wkrapla się 3,60 g 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu, rozpuszczonego w 30 ml eteru etylowego cz.d.a., i miesza się tę mieszaninę reakcyjną w ciągu nocy. W celu obróbki do całości dodaje się
PL 208 792 B1 w warunkach chłodzenia w lodzie 31 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 40 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą 20 ml wody, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml rozcieńczonego kwasu solnego (5% wagowych), połączone ekstrakty wodne przemywa się za pomocą 30 ml eteru etylowego, roztworem amoniaku (25% wagowych) nastawia się odczyn o wartości pH=9, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymany produkt surowy (5,08 g żółtej żywicy) chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/heksan (objętość/objętość = 1:1). Otrzymuje się 2,24 g niepolarnego diastereoizomeru 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-(4-fluorobenzylo)-cykloheksanolu w postaci białej substancji stałej, z którego, tak jak opisano w przykładzie 4, wytwarza się 2,32 g odpowiadającego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 16. Chlorowodorek 1-benzylo-4-dimetyloamino-4-(3-fluorobenzylo)-cyklohesanolu
W atmosferze azotu miesza się 925 mg magnezu w 19 ml eteru etylowego cz.d.a. i do całości dodaje się około jedną trzecią roztworu 4,95 g chlorku 3-fluorobenzylu w 19 ml eteru etylowego cz.d. a.. Pozostały roztwór pośpiesznie wkrapla się do całości po rozpoczęciu tworzenia związku Grignarda, po zakończonym dodawaniu nadal miesza się w ciągu 1 godziny, po czym do całości wkrapla się roztwór 4,00 g 8-dimetyloamino-1,4-dioksaspiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu w 25 ml eteru etylowego cz.d.a i tę mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu nocy. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 29 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne kolejno przemywa się za pomocą 20 ml wody i 20 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. Otrzymaną, surową [8-(3-fluorobenzylo)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-ylo]-dimetyloaminę (5,75 g żółtej substancji stałej) bez dalszego oczyszczania miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin z mieszaniną 14 ml stężonego kwasu solnego (32% wagowe) i 8 ml wody. Następnie mieszaninę reakcyjną najpierw trzykrotnie przemywa się porcjami po 30 ml eteru etylowego, po czym w warunkach chłodzenia w lodzie nastawia się dodatkiem wodnego roztworu amoniaku (25% wagowych) odczyn o wartości pH=9, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 4,71 g 4-dimetyloamino-4-(3-fluorobenzylo)-cykloheksanonu w postaci żółtej substancji stałej.
4,67 g 4-dimetyloamino-4-(3-fluorobenzylo)-cykloheksanonu, analogicznie do wytwarzania 4-dimetyloamino-4-(4-fluorobenzylo)-1-fenetylocykloheksanolu, poddaje się reakcji z 1,0 molowym roztworem chlorku benzylomagnezowego w THF. Po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymany niepolarny diastereoizomer 1-benzylo-4-dimetyloamino-4-(3-fluorobenzylo)-cykloheksanolu przeprowadza się, tak jak opisano w przykładzie 4, w 261 mg odpowiadającego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 17. Chlorowodorek 4-benzylo-1-fenetylo-4-pirolidyn-1-ylocykloheksanolu
Mieszaninę 55 ml wody, 33 ml kwasu solnego (32% wagowych), 50 ml metanolu, 127 ml pirolidyny, 50,0 g 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-onu i 50,0 g cyjanku potasowego miesza się w ciągu 65 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymaną, jasnobrunatną zawiesinę ekstrahuje się czterokrotnie porcjami po 50 ml eteru etylowego, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 76,7 g 8-pirolidyn-1-ylo-1,4-dioksaspiro-[4.5]dekano-8-karbonitrylu w postaci jasnobrunatnej cieczy. Do 127 ml 2,0 molowego roztworu chlorku benzylomagnezowego w THF wkrapla się w atmosferze azotu roztwór 40,0 g 8-pirolidyn-1-ylo-1,4-dioksaspiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu w 150 ml tetrahydrofuranu cz.d.a. i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 50 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego, warstwy oddziela się, warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymaną, surową 1-(8-benzylo-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-ylo)-pirolidynę (54,0 g żółtej substancji stałej) bez dalszego oczyszczania miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin z mieszaniną 128 ml stężonego kwasu solnego (32% wagowe) i 74 ml wody. Następnie mieszaninę reakcyjną najpierw przemywa się dwukrotnie porcjami po 50 ml eteru etylowego, po czym w warunkach chłodzenia w lodzie alkalizuje dodatkiem ługu sodowego (32% wagowe), trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty
PL 208 792 B1 dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 40,3 g 4-benzylo-4-pirolidyn-1-ylo-cykloheksanonu.
Do 23,3 ml 1,0 molowego roztworu chlorku fenetylomagnezowego w THF w atmosferze azotu i w warunkach chłodzenia w lodzie wkrapla się roztwór 4,00 g 4-benzylo-4-pirolidyn-1-ylocykloheksanonu w 40 ml tetrahydrofuranu cz.d.a. i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 25 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, warstwę wodną ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 50 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymany produkt surowy (6,26 g brunatnego oleju) chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu metanol/octan etylowy (objętość/objętość = 1:1). Otrzymuje się 2,48 g niepolarnego diastereoizomeru 4-benzylo-1-fenetylo-4-pirolidyn-1-ylocykloheksanolu, z którego, tak jak opisano w przykładzie 4, wytwarza się 1,98 g odpowiadającego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 18. 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-(1-metylo-1H-indol-2-ilo)-cykloheksanol
Roztwór N-metyloindolu (1,50 mg, 3,81 mmola) w bezwodnym THF (20 ml) w strumieniu argonu chłodzi się do temperatury -5°C. Po tym wkrapla się tert-butylolit (4,19 mmola, 2,47 ml 1,7 molowego roztworu pentanowego) tak, żeby przy tym nie przewyższono temperatury reakcji 0°C. Po zakończonym dodawaniu mieszaninę reakcyjną nadal miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C. Następnie do całości wkrapla się roztwór 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu (3,88 mg, 3,81 mmola) w bezwodnym THF (7 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę tę miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C i następnie w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną gasi się za pomocą nasyconego roztworu chlorku amonowego (20 ml), warstwę organiczną oddziela się a warstwę wodną czterokrotnie ekstrahuje się dichlorometanem (20 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Oczyszczanie następuje drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym za pomocą układu cykloheksan/octan etylowy (objętość/objętość = 4:1). Otrzymuje się 456 mg 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-(1-metylo-1H-indol-2-ilo)-cykloheksanolu o temperaturze topnienia 105-107°C.
P r z y k ł a d 19. 1-benzo[b]tiofen-2-ylo-4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanol
Roztwór benzo[b]tiofenu (1,50 mg, 3,73 mmola) w 20 ml bezwodnego THF w strumieniu argonu chłodzi się do temperatury -5°C. Po tym wkrapla się tert-butylolit (4,47 mmola, 2,63 ml 1,7 molowego roztworu pentanowego) tak, żeby przy tym nie przewyższono temperatury reakcji 0°C. Po zakończonym dodawaniu mieszaninę reakcyjną nadal miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C. Następnie do całości wkrapla się roztwór 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu (3,86 mg, 3,73 mmola) w bezwodnym THF (8 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę tę miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C i następnie w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną gasi się za pomocą nasyconego roztworu chlorku amonowego (30 ml), warstwę organiczną oddziela się a warstwę wodną czterokrotnie ekstrahuje się dichlorometanem (20 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Oczyszczanie następuje drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym za pomocą układu cykloheksan/octan etylowy (objętość/objętość = 9:1). Otrzymuje się 517 mg 1-benzo[b]tiofen-2-ylo-4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanolu o temperaturze topnienia 128-131°C.
P r z y k ł a d 20. 1-benzo[b]tiofen-3-ylo-4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanol
Roztwór 3-bromo-1-benzo[b]tiofenu (1,90 mg, 4,22 mmola) w 30 ml bezwodnego eteru etylowego w strumieniu argonu chłodzi się do temperatury -78°C. Po tym ostrożnie wkrapla się tert-butylolit (5,07 mmola, 3,17 ml 15%-owego wagowo roztworu heksanowego) tak, żeby przy tym nie przewyższono temperatury reakcji -75°C. Po zakończonym dodawaniu mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze -78°C. Następnie do całości wkrapla się roztwór 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu (977 mg, 4,22 mmola) w bezwodnym eterze etylowym (10 ml) w temperaturze -78°C. Mieszaninę tę miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze -78°C i następnie (w ciągu około 12 godzin) rozmraża się powoli do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną gasi się za pomocą nasyconego roztworu chlorku amonowego (30 ml), warstwę organiczną oddziela się a warstwę wodną czterokrotnie ekstrahuje się dichlorometanem (25 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Oczyszczanie następuje drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym za pomocą układu cyklohek24
PL 208 792 B1 san/octan etylowy (objętość/objętość = 7:3). Otrzymuje się 324 mg 1-benzo[b]tiofen-3-ylo-4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanolu o temperaturze topnienia 158-160°C.
P r z y k ł a d 21. 1-benzofuran-2-ylo-4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanol Roztwór benzo[b]furanu (612 mg, 5,12 mmola) w 40 ml bezwodnego THF w strumieniu argonu chłodzi się do temperatury -8°C. Po tym wkrapla się tert-butylolit (6,22 mmola, 4,14 ml 1,7 molowego roztworu pentanowego) tak, żeby przy tym nie przewyższono temperatury reakcji -5°C. Po zakończonym dodawaniu mieszaninę reakcyjną nadal miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze -5°C. Następnie do całości wkrapla się roztwór 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu (1,20 g, 5,18 mmola) w bezwodnym THF (10 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę tę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i nastę pnie w cią gu 4 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną gasi się za pomocą nasyconego roztworu chlorku amonowego (20 ml), warstwę organiczną oddziela się a warstwę wodną czterokrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml dichlorometanu. Po łączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Oczyszczanie następuje drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym za pomocą układu cykloheksan/octan etylowy (objętość/objętość = 8:2). Otrzymuje się 380 mg 1-benzofuran-2-ylo-4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanolu o temperaturze topnienia 121-124°C.
P r z y k ł a d nr
4 chlorowodorek 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-fenetylocykloheksanolu
5 chlorowodorek 4-dimetyloamino-1,4-difenetylocykloheksanolu
6 chlorowodorek 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-[2-(2-fluorofenylo)-etylo]-cykloheksanolu
7 chlorowodorek 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-[2-(4-fluorofenylo)-etylo]-cykloheksanolu
8 chlorowodorek 4-dimetyloamino-4-(2-fluorobenzylo)-1-fenetylocykloheksanolu
9 chlorowodorek 4-dimetyloamino-4-(3-fluorobenzylo)-1-fenetylocykloheksanolu
10 chlorowodorek 4-dimetyloamino-4-(4-fluorobenzylo)-1-fenetylocykloheksanolu
11 chlorowodorek 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-[2-(3-fluorofenylo)-etylo]-cykloheksanolu
12 chlorowodorek 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-(2-fluorobenzylo)-cykloheksanolu
13 chlorowodorek 4-(allilometyloamino)-4-benzylo-1-fenetylocykloheksanolu
14 chlorowodorek 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-(3-fluorobenzylo)-cykloheksanolu
15 chlorowodorek 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-(4-fluorobenzylo)-cykloheksanolu
16 chlorowodorek 1-benzylo-4-dimetyloamino-4-(3-fluorobenzylo)-cykloheksanolu
17 chlorowodorek 4-benzylo-1-fenetylo-4-pirolidyn-1-ylo-cykloheksanolu
18 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-(1-metylo-1H-indol-2-ilo)-cykloheksanol
19 1-benzo[b]tiofen-2-ylo-4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanol
20 1-benzo[b]tiofen-3-ylo-4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanol
21 1-benzofuran-2-ylo-4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanol
Zastrzeżenia patentowe

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Podstawione pochodne 4-aminocykloheksanolu o ogólnym wzorze I,
    PL 208 792 B1 w którym 12
    R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym R1 i R2 nie mogą stanowić obu atomów H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
    R3 jest wybrany spośród C1-8-alkilu lub lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez nasyconą lub nienasyconą, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną, podstawioną lub niepodstawioną grupę C1-4-alkilową związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
    R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2-R7; albo spośród -R8-L-R9, z Y = O, S lub H2, z R6 wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
    i z R7 wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R8 wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i z R9 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, przy czym heteroaryl jest wybrany ze zbioru obejmującego furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, pirol, pirydynę, pirymidynę, pirazynę, chinolinę, izochinolinę, ftalazynę, benzo[1,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioksolan, benzodioksan, karbazol, indol i chinazolinę, każdorazowo niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony, przy czym w związku z alkilem i cykloalkilem pod pojęciem podstawiony rozumie się w myśl tego wynalazku podstawienie co najmniej jednego (ewentualnie też wielu) rodnika(ów) wodorowego(wych) przez F, Cl, Br, I, NH2, SH lub OH, przy czym pod pojęciem wielokrotnie podstawiony bądź podstawiony w przypadku wielokrotnego podstawienia należy rozumieć to, że to podstawienie zarówno na różnych jak i na tych samych atomach następuje wielokrotnie za pomocą jednakowych lub różnych podstawników, przykładowo trzykrotnie na tym samym atomie węgla albo w rożnach położe26
    PL 208 792 B1 niach, i przy czym w związku z cykloalkilem może rodnik wodorowy być też zastąpiony przez OC1-3-alkil lub C1-3-alkil, każdorazowo jedno- lub wielokrotnie podstawiony albo niepodstawiony, przy czym w związku z arylem i heteroarylem pod pojęciem podstawiony rozumie się podstawienie arylu lub heteroarylu grupą R82, OR82, atomem chlorowca, grupą CF3, CN, NO2, grupą NR83R84, C1-6-alkilem (nasyconym), C1-6-alkoksylem, C3-8-cykloalkoksylem, C3-8-cykloalkilem lub C2-6-alkilenem, przy czym rodnik R82 stanowi H, C1-10-alkil, aryl lub heteroaryl, przez nasyconą lub nienasyconą grupę C1-3-alkilową albo przez grupę C1-3-alkilenową związany aryl lub heteroaryl, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe same nie mogą być podstawione rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, rodniki R83 i R84, jednakowo lub różnie, stanowią H, C1-10-alkil, aryl lub heteroaryl, przez nasyconą lub nienasyconą grupę C1-3-alkilową albo przez grupę C1-3-alkilenową związany aryl lub heteroaryl, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe same nie mogą być podstawione rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, albo rodniki R83 i R84 razem tworzą CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR85CH2CH2 lub (CH2)3-6, a rodnik R85 stanowi H, C1-10-alkil, korzystnie C1-6-alkil, aryl lub heteroaryl, przez nasyconą lub nienasyconą grupę C1-3-alkilową albo przez grupę C1-3-alkilenową związany aryl lub heteroaryl, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe same nie mogą być podstawione rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, albo w postaci ich solwatów, zwłaszcza hydratów.
  2. 2. Podstawione pochodne 4-aminocykloheksanolu według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że
    R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
    przy czym R1 i R2 nie mogą stanowić obu atomów H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H;
    C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego, korzystnie R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H;
    C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym R1 i R2 nie mogą stanowić obu atomów H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają (CH2)4-5, zwłaszcza
    R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród metylu lub etylu albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę (CH2)5.
  3. 3. Podstawione pochodne 4-aminocykloheksanolu według jednego z zastrzeżeń 1 albo 2, znamienne tym, że
    R3 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród poprzez nasyconą lub nienasyconą, nierozgałęzioną, podstawioną lub niepodstawioną grupę C1-4-alkilową związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
    korzystnie
    R3 jest wybrany spośród C5-6-cykloalkilu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród poprzez nasyconą, nierozgałęzioną grupę C1-2-alkilową związanego C5-6-cykloalkilu, fenylu, naftylu, antracenylu, tiofenylu, benzotiofenylu, pirydylu, furylu, benzofuranylu, benzodioksolanylu, indolilu, indanylu, benzodioksanylu, pirolilu, pirymidylu lub pirazynylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
    zwłaszcza
    R3 jest wybrany spośród poprzez nasyconą, nierozgałęzioną grupę C1-2-alkilową związanego fenylu, pirydylu, furylu lub tiofenylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.
    PL 208 792 B1
  4. 4. Podstawione pochodne 4-aminocykloheksanolu według jednego, z zastrzeżeń 1-3, znamienne tym, że
    R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -R8-L-R9, korzystnie
    R4 jest wybrany spośród cyklobutylu, cyklopropylu, cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]-tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, dioksolanylu, adamantylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -R8-L-R9, zwłaszcza
    R4 jest wybrany spośród cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzotiazolilu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -R8-L-R9.
  5. 5. Podstawione pochodne 4-aminocykloheksanolu według zastrzeżenia 4, znamienne tym, że
    R8 jest wybrany spośród indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego,
    L jest wybrany spoś ród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i/lub R9 jest wybrany spośród indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, korzystnie
    R8 jest wybrany spośród indolilu, benzotiofenylu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego,
    L jest wybrany spoś ród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-lub -S(O)2-, i/lub R9 jest wybrany spośród indolilu, benzotiofenylu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, zwłaszcza
    R8 jest wybrany spośród indolilu niepodstawionego,
    L jest wybrany spoś ród -S(O)2 a
    R9 jest wybrany spośród fenylu niepodstawionego.
  6. 6. Podstawione pochodne 4-aminocykloheksanolu według jednego z zastrzeżeń 1-3, znamienne tym, że
    R4 jest wybrany spośród -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2-R7, z Y = O, S lub H2, korzystnie
    R4 jest wybrany spośród -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2R7, z Y = O lub S, zwłaszcza
    R4 jest wybrany spośród -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -C(Y)R7 lub -C(Y)-CH2R7 z Y = O.
  7. 7. Podstawione pochodne 4-aminocykloheksanolu według zastrzeżenia 6, znamienne tym, że
    R6 jest wybrany spośród H, C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród C(O)O-C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
    PL 208 792 B1 korzystnie spośród
    H, C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
    zwłaszcza spośród H, CH3 i C2H5.
  8. 8. Podstawione pochodne 4-aminocykloheksanolu według zastrzeżenia 6, znamienne tym, że
    R7 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; korzystnie
    R7 jest wybrany spośród cyklobutylu, cyklopropylu, cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]-tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, dioksolanylu, adamantylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
    zwłaszcza
    R7 jest wybrany spośród cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptyłu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.
  9. 9. Podstawione pochodne 4-aminocykloheksanolu według jednego z zastrzeżeń 1-8, znamienne tym, że są wybrane z niżej podanego zbioru:
    • 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-fenetylocykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-dimetyloamino-1,4-difenetylocykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-[2-(2-fluorofenylo)etylo]cykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]cykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-dimetyloamino-4-(2-fluorobenzylo)-1-fenetylocykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-dimetyloamino-4-(3-fluorobenzylo)-1-fenetylocykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-dimetyloamino-4-(4-fluorobenzylo)-1-fenetylocykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-[2-(3-fluorofenylo)etylo]cykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-(2-fluorobenzylo)cykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-(allilometyloamino)-4-benzylo-1-fenetylocykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-(3-fluorobenzylo)cykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-(4-fluorobenzylo)cykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 1-benzylo-4-dimetyloamino-4-(3-fluorobenzylo)cykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek lub, • 4-benzylo-1-fenetylo-4-pirolidyn-1-ylocykloheksanol oraz odpowiadający chlorowodorek, • 4-benzylo-4-dimetyloamino-1-(1-metylo-1H-indol-2-ilo)cykloheksanol, • 1-benzo[b]tiofen-2-ylo-4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanol, • 1-benzo[b]tiofen-3-ylo-4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanol, • 1-benzofuran-2-ylo-4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanol, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, albo w postaci ich solwatów, zwłaszcza hydratów.
  10. 10. Środek leczniczy, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną 4-aminocykloheksanolu o wzorze 1, określoną w zastrzeżeniu 1, w postaci jej racematu, jej czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci lub w postaci jej
    PL 208 792 B1 kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, albo w postaci jej solwatów, zwłaszcza hydratów; oraz ewentualnie zawierający dalsze substancje czynne.
  11. 11. Środek leczniczy według zastrzeżenia 10, znamienny tym, że ten środek leczniczy obok podstawionej pochodnej 4-aminocykloheksanolu zawiera jeszcze opioid, korzystnie silny opioid, zwłaszcza morfinę, lub środek znieczulający, korzystnie heksobarbital lub halotan.
  12. 12. Zastosowanie podstawionej pochodnej 4-aminocykloheksanolu, określonej w zastrz. 1-9, ewentualnie w postaci jej racematu, jej czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, albo w postaci jej solwatów, zwłaszcza hydratów; do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu ostrego, trzewnego, neuropatycznego lub przewlekłego.
  13. 13. Zastosowanie podstawionej pochodnej 4-aminocykloheksanolu, określonej w zastrz. 1-9, ewentualnie w postaci jej racematu, jej czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, albo w postaci jej solwatów, zwłaszcza hydratów; do wytwarzania środka leczniczego do leczenia stanów lękowych, stresu i objawów związanych ze stresem, depresji, padaczki, choroby Alzheimera, otępienia starczego, ogólnych dysfunkcji pojmowania, trudności w uczeniu i zapamiętywaniu (jako środka nootropowego), objawów abstynencji, nadużywania i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub narkotyków i/lub leków, dysfunkcji seksualnych, schorzeń sercowo-naczyniowych, podciśnienia, nadciśnienia, szumu, świądu, migreny, przytępienia słuchu, braku czynności ruchowej jelit, zaburzonego przyjmowania pożywienia, anoreksji, otyłości, zaburzeń ruchowych, biegunki, charłactwa, nietrzymania moczu, bądź jako środka zmniejszającego napięcie mięśni, środka przeciwdrgawkowego lub środka znieczulającego, bądź do współpodawania w przypadku leczenia opioidowym środkiem przeciwbólowym lub środkiem znieczulającym, do diurezy i/lub przeciw zwiększonemu wydalaniu sodu z moczem i/lub do anksjolizy.
  14. 14. Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej aminocykloheksanolu o wzorze 1, określonej w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy postępowania:
    a. zabezpieczony grupami S1 i S2 cykloheksano-1,4-dion o wzorze II w obecności związku o wzorze HNR01R02 poddaje się reakcji z cyjankiem, korzystnie z cyjankiem potasowym, otrzymują c zabezpieczoną, N-podstawioną pochodną 1-amino-4-okso-cykloheksanokarbonitrylu o wzorze III;
    ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H zabezpieczony grupą zabezpieczającą, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się,
    b. aminonitryl o wzorze III wprowadza się w reakcję z odczynnikami metaloorganicznymi, korzystnie z odczynnikami Grignarda lub litoorganicznymi, o wzorze metal-R3, tak więc powstaje związek o wzorze IVa;
    PL 208 792 B1 ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H zabezpieczony grupą zabezpieczającą, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się,
    c. od związku o wzorze IVa odszczepia się zabezpieczające grupy S1 i S2, tak więc powstaje 4-podstawiona pochodna 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV;
    ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H zabezpieczony grupą zabezpieczającą, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się,
    d. 4-podstawioną pochodną 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV wprowadza się w reakcję z odczynnikami metaloorganicznymi, korzystnie z odczynnikami Grignarda lub litoorganicznymi, o wzorze metal-R3, tak więc powstaje związek o wzorze V;
    ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R04 i/lub R05 i/lub R06 = H zabezpieczony gruPL 208 792 B1 pą zabezpieczającą, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R04 i/lub R05 i/lub R06 = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się, aż powstanie związek o wzorze I, przy czym R1, R2, R4 i R5 mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1 a R01 i R02 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; H zaopatrzonego w grupę zabezpieczającą; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez grupę C1-3-alkilenową związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
    albo rodniki R01 i R02 razem tworzą pierścień i oznaczają CH2CH2O-CH2CH2, CH2CH2NR05CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R05 wybranym spośród H; H zaopatrzonego w grupę zabezpieczającą; C1-8-alkilu lub C3-8cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez grupę C1-3-alkilenową związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
    R04 jest wybrany spośród H, H zaopatrzonego w grupę zabezpieczającą; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; spośród
    -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2-R7; albo spośród -R8-L-R9, z Y = O, S lub H2, z R6 wybranym spośród H, C1-7alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
    i z R7 wybranego spoś ród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R8 wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- oder -S(O)2-, z R9 wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, a S1 i S2 niezależ nie od siebie są wybrane spoś ród grup zabezpieczają cych albo razem oznaczają grupę zabezpieczającą, korzystnie monoacetalową.
  15. 15. Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej 4-aminocykloheksanolu według zastrzeżenia 14, znamienny tym, że grupy zabezpieczające atom H w przypadku R01, R02, R04 i/lub R05 są wybrane spośród alkilu, benzylu lub karbaminianów, przykładowo spośród 9-fluorenylometoksykarbonylu, benzyloksykarbonylu lub tert.-butyloksykarbonylu.
PL368040A 2001-07-17 2002-07-15 Podstawione pochodne 4-aminocykloheksanolu PL208792B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10135637A DE10135637A1 (de) 2001-07-17 2001-07-17 Substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate
DE10135635A DE10135635A1 (de) 2001-07-17 2001-07-17 Analgetische substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate
PCT/EP2002/007849 WO2003008371A1 (de) 2001-07-17 2002-07-15 Substituierte 4-aminocyclohexanolderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL368040A1 PL368040A1 (pl) 2005-03-21
PL208792B1 true PL208792B1 (pl) 2011-06-30

Family

ID=26009751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL368040A PL208792B1 (pl) 2001-07-17 2002-07-15 Podstawione pochodne 4-aminocykloheksanolu

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7678834B2 (pl)
EP (1) EP1406859B1 (pl)
JP (1) JP4126271B2 (pl)
KR (1) KR100886579B1 (pl)
CN (1) CN100584819C (pl)
AR (1) AR036171A1 (pl)
AT (1) ATE382601T1 (pl)
AU (1) AU2002328894B2 (pl)
BR (1) BR0211223A (pl)
CA (1) CA2453843C (pl)
CO (1) CO5550425A2 (pl)
CY (1) CY1107231T1 (pl)
DE (1) DE50211466D1 (pl)
DK (1) DK1406859T3 (pl)
ES (1) ES2298389T3 (pl)
HK (1) HK1065305A1 (pl)
HU (1) HU229121B1 (pl)
IL (2) IL159873A0 (pl)
MX (1) MXPA04000272A (pl)
NO (1) NO328672B1 (pl)
NZ (1) NZ531112A (pl)
PE (1) PE20030320A1 (pl)
PL (1) PL208792B1 (pl)
PT (1) PT1406859E (pl)
RU (1) RU2315750C2 (pl)
SI (1) SI1406859T1 (pl)
WO (1) WO2003008371A1 (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040186310A1 (en) * 2001-06-22 2004-09-23 Kim Keun-Sik Process for preparation of cyclohexanol derivatives
JP2007204409A (ja) * 2006-02-01 2007-08-16 Sumitomo Chemical Co Ltd アルキルベンゼン化合物の製造方法
DE102006033109A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
EP3564240B1 (en) * 2007-08-31 2022-04-06 Purdue Pharma L.P. Piperidine intermediates
US20090215725A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Grunenthal Gmbh Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
ES2663398T3 (es) 2008-03-27 2018-04-12 Grünenthal GmbH Derivados de 4-aminociclohexano sustituidos
AR071066A1 (es) * 2008-03-27 2010-05-26 Gruenenthal Chemie Derivados de (hetero) aril-ciclohexano
JP5337809B2 (ja) * 2008-09-22 2013-11-06 日清ファルマ株式会社 抗炎症性ペプチド

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE160007C (pl) 1900-01-01
FR2135883A6 (en) 1971-04-29 1972-12-22 Gryspeerdt Andre Jacquard mechanism - using upper and lower frames carrying punched plates
US4115589A (en) * 1977-05-17 1978-09-19 The Upjohn Company Compounds, compositions and method of use
US4366172A (en) * 1977-09-29 1982-12-28 The Upjohn Company 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use
US4212878A (en) * 1978-01-26 1980-07-15 The Upjohn Company Phenylacetamide derivative analgesics
US4346101A (en) * 1980-12-08 1982-08-24 The Upjohn Company Benzamide derivative analgesics
FR2603612B1 (fr) * 1986-09-05 1988-12-09 Brochier Soieries J Dispositif de variation de la densite des fils de chaine dans un metier a tisser
DE3924304A1 (de) 1989-07-22 1991-01-31 Bayer Ag Neue fluorierte cyclohexanderivate, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung und die verwendung der neuen fluorierten cyclohexanderivate als fungizide und zwischenprodukte
DE4031515C1 (pl) 1990-08-22 1991-10-10 Schroers Jacquard Papierind
US5304479A (en) * 1991-12-06 1994-04-19 Diagnostic Reagents, Inc. Phencyclidine compounds and assays for its determination
FR2685015B1 (fr) * 1991-12-12 1994-04-01 Staubli Verdol Sa Attache rapide pour la liaison d'au moins un element funiculaire par rapport a l'extremite d'un cordon.
US5239110A (en) * 1992-12-30 1993-08-24 Sterling Winthrop, Inc. Phenylcyclohexanol derivatives as agents for treating CNS disorders
FR2726011B1 (fr) 1994-10-25 1996-12-20 Staubli Sa Ets Nouvel harnais demontable pour mecaniques jacquard
DE19525137C2 (de) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
DE19939044A1 (de) * 1999-08-18 2001-03-15 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Morphinanderivaten als Arzneimittel
DE19963175A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten 4-Amino-1-phenylbutan-2-ol-Verbindungen als Arzneimittel
DE60102137T2 (de) 2000-03-17 2004-10-21 Bristol Myers Squibb Pharma Co Beta-aminsäure-derivate zur verwendung als matrix-metalloproteasen- und tna-alpha-inhibitoren
DE10135636A1 (de) * 2001-07-17 2003-02-06 Gruenenthal Gmbh Substituierte 4-Aminocyclohexanole
DE20118363U1 (de) 2001-11-13 2002-01-17 Textilma Ag Chorbrett für Webmaschinen

Also Published As

Publication number Publication date
PE20030320A1 (es) 2003-04-03
DE50211466D1 (de) 2008-02-14
WO2003008371A1 (de) 2003-01-30
AR036171A1 (es) 2004-08-18
ATE382601T1 (de) 2008-01-15
PL368040A1 (pl) 2005-03-21
RU2004104628A (ru) 2005-07-10
BR0211223A (pt) 2004-08-10
DK1406859T3 (da) 2008-02-18
CY1107231T1 (el) 2012-11-21
ES2298389T3 (es) 2008-05-16
JP2005504742A (ja) 2005-02-17
CA2453843A1 (en) 2003-01-30
KR20040029369A (ko) 2004-04-06
KR100886579B1 (ko) 2009-03-05
IL159873A (en) 2009-02-11
PT1406859E (pt) 2008-01-24
CN100584819C (zh) 2010-01-27
AU2002328894B2 (en) 2007-06-14
EP1406859B1 (de) 2008-01-02
EP1406859A1 (de) 2004-04-14
NZ531112A (en) 2005-09-30
HUP0400207A2 (hu) 2004-08-30
RU2315750C2 (ru) 2008-01-27
CA2453843C (en) 2011-11-29
HK1065305A1 (en) 2005-02-18
CN1555355A (zh) 2004-12-15
HUP0400207A3 (en) 2008-03-28
US7678834B2 (en) 2010-03-16
NO328672B1 (no) 2010-04-19
US20040214822A1 (en) 2004-10-28
CO5550425A2 (es) 2005-08-31
MXPA04000272A (es) 2004-05-04
SI1406859T1 (sl) 2008-04-30
HU229121B1 (en) 2013-08-28
NO20040162L (no) 2004-03-11
IL159873A0 (en) 2004-06-20
JP4126271B2 (ja) 2008-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7276518B2 (en) Substituted cyclohexane-1,4-diamine compounds
US7173045B2 (en) 4-aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamine compounds
ES2340766T3 (es) Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina.
US7183436B2 (en) Substituted 4-aminocyclohexanols
CA2480038C (en) Substituted 4-aminocyclohexanols
PL208792B1 (pl) Podstawione pochodne 4-aminocykloheksanolu