CN1882534A - N－[苯基(2－吡咯烷基)甲基]苯甲酰胺和n－[(2－氮杂环庚烷基)苯基甲基]苯甲酰胺衍生物,其制备和治疗用途 - Google Patents

N－[苯基(2－吡咯烷基)甲基]苯甲酰胺和n－[(2－氮杂环庚烷基)苯基甲基]苯甲酰胺衍生物,其制备和治疗用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中：n表示数字1或3；R1表示氢原子或环烷基，环烷基烷基，苯基烷基，链烯基，炔基；X表示H或一个或多个选自卤素原子和三氟甲基、烷基和烷氧基的取代基；和R2表示H，或一个或多个选自卤素原子和三氟甲基、烷基、烷氧基、环烷基、苯基、氰基、乙酰基、苯甲酰基、S－烷基、烷基－磺酰基、羧基或烷氧基羰基的取代基，或通式为NR3R4、SO2NR3R4或CONR3R4的基团，其中R4和R5各自表示H或烷基或环烷基，或R3和R4和氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环。本发明还涉及所述化合物在治疗中的用途。

Description

N-[苯基(2-吡咯烷基)甲基]苯甲酰胺和 N-[(2-氮杂环庚烷基)苯基甲基]苯甲酰胺衍生物， 其制备和治疗用途
本发明涉及对应于通式(I)的化合物
其中
n表示数字1或3，
R1表示氢原子，任选被一个或多个氟原子取代的直链或支链(C1-C7)烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基，任选被一个或两个甲氧基取代的苯基(C1-C3)烷基，(C2-C4)链烯基，或(C2-C4)炔基，X表示氢原子或一个或多个选自下列的取代基：卤素原子和三氟甲基和直链或支链(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，
R2表示氢原子或一个或多个选自卤素原子和三氟甲基、直链或支链(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、苯基、氰基、乙酰基、苯甲酰基、S(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、羧基和(C1-C6)烷氧基羰基的取代基，或通式为NR3R4、SO2NR3R4或CONR3R4的基团，其中R3和R4各自独立地表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，或R3和R4与连接它们的氮原子形成吡咯烷、哌啶或吗啉环。
通式(I)的化合物可以以苏式(1R，2R；1S，2S)或赤式(1S，2R；1R，2S)外消旋物的形式或以对映异构体的形式存在；它们可以以游离碱或以酸加成盐的形式存在。
结构与本发明化合物的结构类似的化合物描述于专利US 5254569中，通过作用于阿片受体的机理作为止痛剂、利尿剂、抗惊厥剂、麻醉剂、镇静剂和脑保护剂(cerebroprotective agent)。本发明的化合物作为甘氨酸运载体(transporteur)glyt1和/或glyt2的特异性抑制剂显示出特别的活性。
其中R1不是氢原子的通式(I)的化合物可以通过下面的方案1显示的方法制备。
                       方案1
使用本领域技术人员已知的方法用苏式或赤式相对构型的通式(II)的二胺或混合物与通式(III)的活化酸或酰氯进行偶联，其中R1和X的定义如上(R1不是氢原子)，其中Y表示亲电基团例如卤素原子并且R2的定义如上。
通式(I)的纯苏式或赤式化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法得到，例如通过高效液相色谱法分离。
对于n＝1，R1不是氢原子并且X的定义如上，苏式或赤式相对构型的或作为混合物的通式(II)的二胺可以通过方案2路线A的方法制备。
其中P表示Boc的酮IV根据J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1986，412-413描述的方法可以被还原到赤式/苏式醇(X)，其比例取决于所用氢化物的性质。然后在二氯甲烷和三氟乙酸的混合物中，根据标准方法除去保护基。从而得到氨基醇(XI)，然后使用式R1Z的卤化衍生物和碱例如碳酸钾类型的碱在所述氨基醇(XI)上进行N-烷基化，得到通式(XII)的官能化的氨基醇。
最后，在标准Mitsunobu条件下，根据Bull.Soc.Chim.Belg.(106)，1997，77-84描述的方法在叠氮酸和三苯基膦的存在下，得到通式(II)的二胺。
                       方案2
Figure A20048003385100061
对于n＝1，R1＝CH3并且X的定义如上，苏式或赤式相对构型的或作为混合物的通式(II)的二胺也可以通过方案2的路线B和B’以及通过路线3制备。
根据路线B，其中X的定义如上的酮(IV)在回流吡啶中与苄基羟胺盐酸盐反应得到肟(V)的混合物，肟(V)用三氟乙酸脱保护得到游离胺(VI)。
吡咯烷的甲基化在回流甲醛和甲酸中以常规方式进行，得到化合物(VII)。最后，在含水盐酸存在下，在醇类溶剂中，通过炭载钯催化氢化该化合物，得到通式(II)的二胺。
根据路线B’，其中P表示CO2Et并且X的定义如上的通式(IV)的酮在回流乙醇中与苄基羟胺盐酸盐反应得到肟(VIII)的混合物，用炭载钯催化在醇溶剂中在盐酸水溶液的存在下，对肟(VIII)进行氢化得到氨基甲酸酯(IX)。用氢化铝锂在回流溶剂例如醚中还原通式(IX)的氨基甲酸酯得到通式(II)的二胺。
根据方案3，氨基醇(XIII)在标准Mitsunobu条件下根据J.Org.Chem.，(64)，1999，6106-6111的方法被转化为叠氮化物(XIV)。用氢化铝锂在回流溶剂例如四氢呋喃中还原叠氮化物氨基甲酸酯(XIV)得到通式(II)二胺的混合物。
                       方案3
其中R1不是氢原子并且n＝3的苏式或赤式相对构型的通式(II)的二胺可以通过下面方案4所示的方法制备。
                       方案4
通式(XVI)氮杂环庚烷(azépane)的α-锂化是根据J.Org.Chem.，(58)，5，1993，1109-1117的方法，使用仲丁基锂在TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)的存在下在醚溶剂例如乙醚中在-78℃下进行，其中Boc表示1，1-二甲基乙氧基羰基，以使原位形成的锂胺(lithioamine)与通式(XVII)的苯甲醛反应。因此得到通式(XVIII)的赤式构型醇和通式(XIX)的苏式构型环状氨基甲酸酯的混合物。
赤式构型的通式(XVIII)的氨基甲酸酯然后可以通过混合的氢化物例如氢化铝锂的作用在醚溶剂例如四氢呋喃中在室温和回流温度之间被还原为通式(XXII)的赤式N-甲基氨基醇。然后通式(XXII)的赤式醇以两个步骤被转化为其中R1表示甲基的通式(II)的赤式中间体：所述醇官能首先被转化为亲电基团，例如通过甲磺酰氯的作用在氯化溶剂例如二氯甲烷中以及在碱例如三乙胺的存在下在0℃和室温之间被转化为甲磺酸酯基团，然后该亲电基团与-50℃的液化氨在醇例如乙醇中在密闭介质例如高压釜中在-50℃和室温之间进行反应。
通式(XVIII)的赤式构型的氨基甲酸酯也可以使用强碱例如氢氧化钾水溶液在醇例如甲醇中脱保护，得到相应的通式(XX)的氨基醇。在相同的水解条件下，通式(XIX)的苏式环状氨基甲酸酯得到通式(XX)的苏式氨基醇。
然后使用式R1Z的卤化衍生物，其中R1如以上所定义但不是氢原子和Z表示卤素原子，在碱例如碳酸钾的存在下在极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中在室温和100℃之间，进行N-烷基化，得到通式(XXI)的烷基化衍生物。该衍生物然后如关于通式(XXII)的醇所述的那样进行处理。
其中R1表示氢原子的通式(I)的化合物可以从其中R1表示如下基团的通式(I)的化合物制备，得到其中R1表示氢原子的通式(I)的化合物：任选被取代的苯基甲基基团，通过对哌啶环的氮去保护，例如使用氧化剂或使用Lewis酸例如三溴化硼，或通过氢解；或链烯基，优选烯丙基，然后使用Pd0配合物进行脱保护。
此外，通式(I)的手性化合物可以通过如下方式得到：通过在手性柱上的高效液相色谱(HPLC)分离外消旋化合物；或从通过使用手性酸经由非对映异构体盐在醇类型溶剂中的分级和有择重结晶(recristallisation fractionnée et préférentielle)来拆分通式(II)的外消旋胺得到的手性胺开始，所述手性酸例如是酒石酸、樟脑磺酸、二苯甲酰基酒石酸或N-乙酰基亮氨酸；或从方案2通式(IV)的手性酮开始或从方案3通式(XIII)的手性醇开始，根据路线B’或A进行手性合成。
通式(IV)的外消旋酮可以根据Tetrahedron Lett.，(38)(5)，1997，783-786；Tetrahedron，(59)，2003，1083-1094中的方法进行制备。在手性系列中，通式(IV)的酮或通式(X)和(XIII)的手性醇可以根据国际专利申请WO 03/004468和J.Chem.Soc.Perkins Trans I，1987，1465-1471中的方法制备。通式(XVI)的全氢氮杂环庚烷(perhydroazépine)可以根据J.Org.Chem.，(58)，5，1993，1109-1117的方法制备。
下面的实施例说明了本发明一些化合物的制备。元素微量分析、IR和NMR谱以及在手性柱上的HPLC确认了得到的化合物的结构和对映异构纯度。
实施例标题括号中给出的数字对应于下面的表格中第一列中的数字。
在化合物的名称中，连字符“-”形成该词的一部分，下划线标记“_”只用于表示换行；如果并不在那一点发生换行，下划线标记应该被删除，并且不应该被正常的连字符或被空格代替。
实施例1(化合物1)
苏式-2-氯-N-[(1-甲基-2-吡咯烷基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐1∶1
1.1 2-[[(苄氧基)亚氨基](苯基)甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁酯
将溶于100ml无水乙醇中的8.8g(31.36mmol)2-苯甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和5.6g(35.15mmol)苄基羟胺盐酸盐以及35ml的1M氢氧化钠加入配有磁力搅拌器的1000ml圆底烧瓶中，将混合物回流16小时。
在减压下蒸发反应介质至干后，用水和二氯甲烷稀释残余物，分离水相并用二氯甲烷萃取。在洗涤合并的有机相以后，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物，用乙酸乙酯和环己烷混合物洗脱。
得到8克产物，为油状物。
1.2苯基(2-吡咯烷基)甲酮(méthanone)O-苄基肟
将溶于400ml的30％三氟乙酸的二氯甲烷混合物中的8g(20mmol)2-[[(苯甲酰氧基)亚氨基](苯基)甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁酯加入配有磁力搅拌器的500ml圆底烧瓶中，并将混合物在室温搅拌4小时。在减压下蒸发反应介质至干后，用氨水和二氯甲烷稀释残余物，分离水相并用二氯甲烷萃取。在洗涤合并的有机相以后，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
得到4g产物。
1.3(1-甲基-2-吡咯烷基)(苯基)甲酮O-苄基肟
将在4ml的甲酸和37％甲醛水溶液混合物(1/1)中的1.2g(4.28mmol)苯基(2-吡咯烷基)甲酮O-苄基肟加入配有磁力搅拌器的50ml圆底烧瓶中，并将混合物回流16小时。
在减压下蒸发反应介质至干后，用氨水和二氯甲烷稀释残余物，分离水相并用二氯甲烷萃取。在洗涤合并的有机相以后，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
得到1.05g产物。
1.4[(1-甲基-2-吡咯烷基)苯基)甲基]胺
在氮气气氛下，在少量(spatula-tip)10％炭载钯的存在下，将溶于20ml乙醇和10ml的1N盐酸的混合物中的1.05g(3.56mmol)(1-甲基-2-吡咯烷基)(苯基)甲酮O-苄基肟放入Parr烧瓶中。将反应物置于氢气气氛下并搅拌8小时。
在滤掉催化剂并在减压下蒸发滤液后，用氨水和二氯甲烷稀释残余物，分离水相并用二氯甲烷萃取。在洗涤合并的有机相以后，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂，得到0.54g产物，为油状物，其以粗产品形式用于下面的步骤中。
1.5苏式-2-氯-N-[(1-甲基-2-甲基吡咯烷基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐1∶1
在氮气气氛下在0℃，将溶于7ml二氯甲烷中的0.54g(2.84mmol)[(1-甲基-2-吡咯烷基)苯基)甲基]胺和0.41g碳酸钾放入100ml圆底烧瓶中。加入溶于3ml二氯甲烷中的0.72g(2.97mmol)2-氯-3-三氟甲基苯甲酰氯的溶液，将混合物在室温放置16小时。
用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离水相并用二氯甲烷萃取。在洗涤合并的有机相以后，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
分离得到110mg苏式-2-氯-N-[(1-甲基-2-吡咯烷基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺。
将该产物溶于数毫升的2-丙醇中，加入6ml的0.1N的盐酸的2-丙醇溶液，在减压下浓缩混合物以减少溶剂的体积。在研磨以后，最终以固体形式分离得到0.10g盐酸盐。
熔点：96-110℃。
实施例2(化合物2)
苏式-4-氨基-3，5-二氯-N-[(1-甲基-2-吡咯烷基)苯基甲基)苯甲酰胺盐酸盐1∶1
将溶于50ml二氯甲烷中的0.975g(4.73mmol)4-氨基-3，5-二氯苯甲酸、0.639g(4.73mmol)羟基苯并三唑和0.906g(4.73mmol)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入配有磁力搅拌器的100ml圆底烧瓶中。将混合物在室温放置30分钟，加入溶于20ml二氯甲烷的0.9g(4.73mmol)[(1-甲基-2-吡咯烷基)苯基)甲基]胺，并将混合物在室温放置过夜。
在用水水解并用二氯甲烷稀释以后，分离水相并用二氯甲烷萃取。在洗涤合并的有机相以后，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
得到0.19g油状产物。
将该产物溶于数毫升的2-丙醇中，加入20ml的0.1N的盐酸的2-丙醇溶液，在减压下浓缩混合物以减少溶剂的体积。在研磨以后，最终以固体形式分离得到0.19g盐酸盐。
熔点：155-162℃。
实施例3(化合物3)
苏式-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)苯基甲基]-2-氯-3-三氟甲基苯甲酰胺1∶1
3.1赤式-2-[羟基(苯基甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁酯
在氮气气氛下在-70℃，将溶于110ml四氢呋喃中的3g(10.89mmol)2-苯甲酰基-1-吡咯烷羧酸叔丁酯加入配有磁力搅拌器的250ml三口烧瓶中。滴加29ml(43.58mmol)的氢化二异丁基铝在甲苯中的1.5M溶液。将混合物在-70℃放置2小时，使温度升高到-20℃。然后用50ml甲醇小心地水解混合物。在减压下蒸发反应混合物后，用1N盐酸和二氯甲烷稀释残余物，分离水相并用二氯甲烷萃取。在洗涤合并的有机相以后，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂，得到2.8g主要含有赤式-2-[羟基(苯基甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁酯非对映异构体的混合物，该产物以粗产品形式用于下面的步骤中。
3.2赤式-苯基(2-吡咯烷基)甲醇三氟乙酸盐
将溶于75ml二氯甲烷和30ml三氟乙酸的混合物中的5g(21.99mmol)赤式-2-[羟基(苯基甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁酯加入配有磁力搅拌器的250ml圆底烧瓶中，并搅拌混合物。将混合物在室温放置2小时。
在减压下蒸发反应混合物。得到5g含有赤式-苯基(2-吡咯烷基)甲醇三氟乙酸盐的混合物，该产物以粗产品形式用于下面的步骤中。
3.3赤式-(1-烯丙基-2-吡咯烷基)苯基)甲醇
将溶于50ml乙腈中的5g(17.16mmol)赤式-苯基(2-吡咯烷基)甲醇三氟乙酸盐、5.9g(43mmol)碳酸钾和1.8ml(20.6mmol)烯丙基溴加入配有磁力搅拌器的250ml圆底烧瓶中，并将混合物在室温搅拌16小时。
在减压下蒸发反应介质至干后，用氨水和二氯甲烷稀释残余物，分离水相并用二氯甲烷萃取。在洗涤合并的有机相以后，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
得到1.1g含有赤式-(1-烯丙基-2-吡咯烷基)苯基)甲醇的混合物。3.4赤式-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)苯基)甲基]胺
在氮气气氛下，将溶于15ml四氢呋喃中的1.1g(5.06mmol)赤式-1-(烯丙基-2-吡咯烷基)苯基)甲醇和1.6g(6.07mmol)三苯基膦加入配有磁力搅拌器的100ml三口烧瓶中。加入6ml叠氮酸在苯中的1M溶液(6mmol)。向该溶液中滴加1.09ml(0.56mmol)二异丙基碳二亚胺在10ml四氢呋喃中的溶液。将混合物在40℃加热16小时，然后加入1.3g(5.06mmol)三苯基膦，将混合物搅拌30分钟，然后加入0.6ml水并继续搅拌6小时。
得到的混合物用1N盐酸水解并用氯仿稀释。水相用氨水碱化并用氯仿萃取几次。在洗涤合并的有机相以后，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂，得到1g含有苏式-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)苯基)甲基]胺的橙色油状物，该产物以粗产品形式用于下面的步骤中。
3.5苏式-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)苯基甲基]-2-氯-3-三氟甲基苯甲酰胺
根据实施例1.5中描述的方法，从1g(4.62mmol)苏式-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)苯基)甲基]胺、1.13g(4.62mmol)2-氯-3-三氟甲基苯甲酰氯和0.64g(4.62mmol)碳酸钾开始，得到20mug结晶的油状物。
熔点：117-123℃。
实施例4(化合物4)
3-(氨基磺酰基)-4-氯-N-[(S)-[(2S)-1-甲基-2-吡咯烷基](苯基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐1∶1
4.12-[(苄氧基)亚氨基]苯基甲基-1-吡咯烷羧酸乙酯
将溶于30ml乙醇中的1.36g(5.5mmol)2-苯甲酰基-1-吡咯烷羧酸乙酯加入配有磁力搅拌器的100ml圆底烧瓶中，加入1.75g(10.96mmol)苄基羟胺盐酸盐，将混合物回流12小时。在加压下蒸发溶剂后，将残余物转移到乙酸乙酯中，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并减压蒸发。得到1.95g黄色油状物，该产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱。
得到1.56g产物.
4.2(S)-2-[(S)-氨基(苯基)甲基]-1-吡咯烷羧酸乙酯和[苯基(2-吡咯烷基)甲基]氨基甲酸乙酯
将1.56g(4.43mmol)[(苯甲酰氧基)亚氨基]苯基甲基-1-吡咯烷羧酸乙酯加入在250ml的Parr烧瓶中的40ml乙醇和8ml的1N盐酸中，加入0.15g的10％炭载钯，将混合物在氢气气氛下放置7小时。
在滤掉催化剂并在减压下蒸发滤液后，用氨水和二氯甲烷稀释残余物，分离水相并用二氯甲烷萃取。在洗涤合并的有机相以后，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂，得到1g包含(S)-2-[(S)-氨基(苯基)甲基]-1-吡咯烷羧酸乙酯和[苯基(2-吡咯烷基)甲基]氨基甲酸乙酯的混合物，该产物以粗产品形式用于下面的步骤中。
4.3[(S)-[(2S)-(1-甲基-2-吡咯烷基)]苯基)甲基]胺
在氮气气氛下在0℃，将溶于20ml无水醚中的1g(4mmol)包含(S)-2-[(S)-氨基(苯基)甲基]-1-吡咯烷羧酸乙酯和[苯基(2-吡咯烷基)甲基]氨基甲酸乙酯的混合物加入配有磁力搅拌器的100ml圆底烧瓶中。分份加入0.8g(21mmol)氢化铝锂并将混合物回流5小时。
在冷却后，混合物依次用0.8ml水、0.8ml的15％氢氧化钠和2.4ml水处理。
在过滤通过Celite后，减压浓缩滤液。得到的残余物(0.7g)通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨水的混合物洗脱。得到0.12g黄色油状物形式的产物。
4.43-(氨基磺酰基)-4-氯-N-[(S)-[(2S)-1-甲基-2-吡咯烷基](苯基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐1∶1
根据实施例2中描述的方法，从0.12g(0.63mmol)[(S)-[(2S)-(1-甲基-2-吡咯烷基)]苯基)甲基]胺、0.12g(0.63mmol)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.085g(0.63mmol)羟基苯并三唑和0.14g(0.63mmol)4-氯-3-磺酰基苯甲酸开始，经过合成并通过硅胶色谱使用二氯甲烷和甲醇梯度纯化后，得到0.12g 3-(氨基磺酰基)-4-氯-N-[(S)-[(2S)-1-甲基-2-吡咯烷基](苯基)甲基]苯甲酰胺。
将该产物溶于数毫升的2-丙醇中，加入20ml的0.1N的盐酸的2-丙醇溶液，在减压下浓缩混合物以减少溶剂的体积。在研磨以后，最终以白色固体形式分离得到0.09g盐酸盐。
熔点：165-170℃。
实施例5(化合物5)
赤式-4-氨基-3-氯-N-[1-甲基-2-吡咯烷基](苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐1∶1
5.1赤式-[叠氮基(苯基)甲基]-1-吡咯烷羧酸乙酯
在氩气气氛下在0℃，将溶于150ml四氢呋喃中的2.9g(11.6mmol)苏式-[羟基(苯基)甲基]-1-吡咯烷羧酸乙酯加入配有磁力搅拌器的500ml圆底烧瓶中。加入4.57g(17.4mmol)三苯基膦和35mmol的叠氮酸的甲苯溶液。滴加2.74ml(17.4mmol)叠氮基二羧酸乙酯并将混合物搅拌24小时。
加入1N氢氧化钠溶液并将混合物转移到乙酸乙酯中。有机相用硫酸钠干燥并在减压下蒸发。得到10g残余物，通过硅胶色谱使用环己烷和乙酸乙酯梯度进行纯化。得到1.17g赤式-[叠氮基(苯基)甲基]-1-吡咯烷羧酸乙酯。
5.2赤式-[(1-甲基-2-吡咯烷基)苯基)甲基]胺
在氩气气氛下，将0.8g(21.32mmol)氢化铝锂加入在100ml三口烧瓶中的25ml四氢呋喃中，该烧瓶配有磁力搅拌器，加入1.17g(4.26mmol)赤式-[叠氮基(苯基)甲基]-1-吡咯烷羧酸乙酯在10ml四氢呋喃中的溶液，将混合物在70℃加热2小时。
在冷却后，混合物依次用0.8ml水、0.8ml的15％氢氧化钠和2.4ml水处理。
在过滤通过Celite后，减压蒸发滤液，残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨水的混合物洗脱。得到0.16g赤式-[(1-甲基-2-吡咯烷基)苯基)甲基]胺和0.15g[甲基苯基(2-吡咯烷基)甲基]胺。5.3赤式-4-氨基-3-氯-N-[1-甲基-2-吡咯烷基](苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐1∶1
根据实施例2中描述的方法，从0.73g(0.38mmol)赤式-(1-甲基-2-吡咯烷基)]苯基)甲基]胺、0.074g(0.38mmol)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.052g(0.38mmol)羟基苯并三唑和0.092g(0.63mmol)4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯甲酸开始，经过合成并通过硅胶色谱使用二氯甲烷和甲醇梯度纯化后，得到0.089g赤式-4-氨基-3-氯-N-[1-甲基-2-吡咯烷基](苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。
将该产物溶于数毫升的2-丙醇中，加入20ml的0.1N的盐酸的2-丙醇溶液，在减压下浓缩混合物以减少溶剂的体积。在研磨以后，最终以白色固体形式分离得到0.07g盐酸盐。
熔点：130-140℃。
实施例6(化合物6)
3-(氨基磺酰基)-4-氯-N-[(R)-[(2S)-1-甲基-2-吡咯烷基](苯基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐1∶1
使用实施例5的合成方法，从手性苏式氨基醇(2S)-2-[2-(S)-羟基(苯基)甲基]-1-吡咯烷羧酸乙酯开始，得到0.12g 3-(氨基磺酰基)-4-氯-N-[(R)-[(2S)-1-甲基-2-吡咯烷基](苯基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐1∶1。
熔点：190-192℃。
实施例7(化合物7)
赤式-2-氯-N-[(R)-[(2S)-1-甲基-2-氮杂环庚烷基](苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐1∶1
7.12-[羟基(苯基)甲基]-1-氮杂环庚烷羧酸叔丁酯
在氩气气氛下在-75℃，将溶于30ml无水醚中的5g(25.09mmol)1-氮杂环庚烷羧酸叔丁酯和3.8ml(25.09mmol)四亚甲基二胺加入配有磁力搅拌器的250ml三口烧瓶中。滴加21ml(27.60mmol)的仲丁基锂在环己烷中的1.3M的溶液。在3小时内将温度升至-50℃(溶液A)。
在氩气气氛下，将在10ml无水醚中的3.8ml(37.63mmol)苯甲醛(溶液B)加入配有磁力搅拌器的250ml圆底烧瓶中。将两种溶液冷却到-75℃，将溶液A加入溶液B中同时控制温度。在加入的结束后，使混合物升温至室温并搅拌过夜。
在用饱和氯化铵溶液水解后，分离水相并用乙酸乙酯萃取。在洗涤合并的有机相以后，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物(10g)，用乙酸乙酯和环己烷混合物洗脱。
得到2g 2-[羟基(苯基)甲基]-1-氮杂环庚烷羧酸叔丁酯。
7.2(1-甲基-2-氮杂环庚烷基)苯基)甲醇
在氮气气氛下，将1.2g(32.74mmol)氢化铝锂悬浮在在100ml两口烧瓶中的10ml四氢呋喃中，所述烧瓶配有磁力搅拌器并装有冷凝器。滴加2g(6.55mmol)的2-[羟基(苯基)甲基]-1-氮杂环庚烷羧酸叔丁酯在10ml四氢呋喃中的溶液，将混合物回流5小时。
在冷却后，加入5.5ml的0.1M的酒石酸钠钾溶液，将混合物在室温搅拌过夜。
在减压下滤出不溶的物质并用四氢呋喃冲洗后，减压浓缩滤液。得到1.36g油状物，该产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨水的混合物洗脱。
得到0.95g(1-甲基-2-氮杂环庚烷基)苯基)甲醇。
7.3[(1-甲基-2-氮杂环庚烷基)苯基)甲基]胺
在氮气气氛下在0℃，将溶于20ml二氯甲烷中的0.95g(4.33mmol)(1-甲基-2-氮杂环庚烷基)苯基)甲醇和0.6ml(4.33mmol)三乙胺加入配有磁力搅拌器的100ml圆底烧瓶中。加入0.34ml甲磺酰氯，将混合物在室温搅拌3小时。
在减压蒸发溶剂以后，将残余物转移到20ml乙醇中并加入到在高压釜中的冷却到-50℃的液化的氨溶液中。关闭高压釜，将混合物在室温搅拌48小时。
用水和二氯甲烷稀释反应混合物。水相用二氯甲烷萃取3次。在洗涤合并得有机相后，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂，得到1.7g油状物形式的[(1-甲基-2-氮杂环庚烷基)苯基)甲基]胺，其以粗产品形式用于下面的步骤中。
7.4赤式-2-氯-N-(1-甲基-2-氮杂环庚烷基)(苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐1∶1
根据实施例2中描述的方法，从1.7g(7.79mmol)[(1-甲基-2-氮杂环庚烷基)苯基)甲基]胺、1.49g(7.79mmol)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1.05g(7.79mmol)羟基苯并三唑和1.74g(7.79mmol)2-氯-3-三氟苯甲酸开始，经过合成并通过硅胶色谱纯化后，得到0.8g赤式-2-氯-N-(1-甲基-2-氮杂环庚烷基)(苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
将该产物溶于数毫升的2-丙醇中，加入20ml的0.1N的盐酸的2-丙醇溶液，在减压下浓缩混合物以减少溶剂的体积。在研磨以后，最终以固体形式分离得到0.48g盐酸盐。
熔点：124-126℃。
下面的表1说明了本发明一些化合物的化学结构和熔点。在“盐”那一列中，“-”表示碱形式的化合物，“HCl”表示盐酸盐和“tfa”表示三氟乙酸盐。
化合物7以赤式(7，5)和苏式(2，5)混合物的形式存在。
                                                    表1
  No.   立体化学   R1   n   X   R2   盐   m.p.(℃)
123   苏型(1R，2R；1S，2S)苏型(1R，2R；1S，2S)苏型(1R，2R；1S，2S) CH3CH3烯丙基 111 HHH 2-Cl，3-CF32，6-Cl2，4-NH22-Cl，3-CF3 HClHCl- 96-110155-162117-123
  No.   立体化学   R1   n   X   R2   盐   m.p.(℃)
4567   苏型(1S，2S)赤型(1R，2S；1S，2R)赤型(1R，2S)赤型(1R，2S；1S，2R) CH3CH3CH3CH3 1113 HHHH 4-Cl，3-SO2NH23-Cl，4-NH2，5-CF34-Cl，3-SO2NH22-Cl，3-CF3 HClHClHClHCl 165-170130-140190-192124-126
本发明的化合物进行了一系列的药理学测试，这些测试证明了它们作为治疗活性物质的价值。
在表达自然人运载体glyt1的SK-N-MC细胞中的甘氨酸转运研究
通过在存在或不存在测试化合物时测量结合的放射性，在表达自然人运载体glyt1的SK-N-MC细胞(人神经上皮细胞)中研究了[14C]甘氨酸的捕获(capture)。所述细胞在用0.02％粘连蛋白预处理的盘中作为单层培养48小时。在试验的那一天，除去培养介质并用pH 7.4的Krebs-HEPES缓冲溶液([4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)洗涤细胞。在缓冲溶液(对照组)或在各种浓度测试化合物或在10mM甘氨酸(确定非特异性捕获)存在下在37℃预培养10分钟之后，加入10μM[14C]甘氨酸(特异活性112mCi/mmol)。在37℃继续培养10分钟，通过用pH 7.4的Krebs-HEPES缓冲溶液洗涤两次，停止反应。然后在加入100μl液体闪烁体并搅拌1小时之后测量细胞结合的放射性。在Microbeta Tri-LuxTM计数器上计数。所述化合物的功效通过IC50确定，IC50是使甘氨酸的特异捕获减少50％的化合物的浓度，由对照组和接收10mM甘氨酸的组结合的放射性差定义。
在该试验中本发明化合物的IC50是约0.01-10μM。
小鼠脊髓匀化物中甘氨酸转运的研究
通过在存在或不存在测试化合物时测量结合的放射性，在小鼠脊髓匀化物中研究了运载体glyt2对[14C]甘氨酸的捕获。
在对这些动物(在试验当天重量为20-25g的雄性OF1 Iffa Credo小鼠)进行安乐死之后，每个动物的脊髓被快速除去，称重并在冰上储藏。按照25ml/g组织的比例在pH 7.4的Krebs-HEPES缓冲溶液([4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)中匀化样品。
在25℃在pH 7.4Krebs-HEPES缓冲溶液以及在各种浓度测试化合物或在10mM甘氨酸(确定非特异性捕获)存在下预培养50μl匀化物10分钟。然后在25℃在10分钟之内加入[14C]甘氨酸(特异活性＝112mCi/mmol)至最终浓度为10μM。通过真空过滤，停止反应，放射性通过固体闪烁通过在Microbeta Tri-LuxTM计数器计数确定。所述化合物的功效通过IC50确定，IC50是能够使甘氨酸的特异捕获减少50％的浓度，由对照组和接收10mM甘氨酸的组结合的放射性差定义。
在该试验中本发明化合物的IC50是约0.1-10μM。
以本发明的化合物进行的试验的结果表明它们是存在于大脑中的甘氨酸运载体glyt1和存在于脊髓中的glyt2的抑制剂。
这些结果暗示本发明的化合物可以用于治疗与痴呆、精神病相关，特别是与精神分裂症(错乱型(forme déficitaire)和进行型(formeproductive))相关的行为异常和精神抑制药引发的急性或慢性锥体外系症状，用于治疗各种形式的焦虑、恐慌发作、恐怖症、强迫症，用于治疗各种形式的抑郁症，包括精神病性抑郁症，用于治疗由滥用酒精或戒酒、性行为障碍、摄食障碍引起的病症和用于治疗偏头痛。
此外，本发明的化合物可以用于治疗风湿病学和急性脊髓病理学中的疼痛性肌肉挛缩，用于治疗源于脊髓或大脑的痉挛挛缩，用于轻度到中度急性和亚急性疼痛的症状治疗，用于治疗剧痛和/或慢性疼痛、神经性疼痛和顽固性疼痛，用于治疗帕金森病和源于神经变性的或精神抑制药引起的类似帕金森病的症状，单独或除另一种抗癫痫治疗外用于治疗部分原发性和继发的简单或复杂症状的癫痫、混合形式的癫痫以及其它癫痫综合症，用于治疗呼吸窒息，和用于神经保护(neuroprotection)。
因此，本发明的主题还是包含有效剂量的至少一种本发明化合物的药物组合物，其形式为碱或药学可接受的盐或溶剂化物，以及在合适的情况下作为与适当赋形剂的混合物。
所述赋形剂根据药物形式以及期望的给药模式进行选择。
本发明的药物组合物因此可以用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、局部、气管内、鼻内、经过皮肤、直肠或眼内给药。
单位给药形式可以是例如片剂、凝胶胶囊、颗粒、粉末、口服或注射溶液或悬浮液、经皮帖剂或栓剂。对于局部给药可以设想膏脂、洗液和滴眼液。
根据药剂形式，所述单位形式的剂量为允许每kg体重每天给药0.01-20mg活性成分。
为了制备片剂，要将药物赋形剂加入微粉化或未微粉化的活性成分中，所述药物赋形剂可以由稀释剂(例如乳糖、微晶纤维素或淀粉)和配制助剂(例如粘合剂、助流剂和润滑剂)组成，所述粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素等，所述助流剂例如二氧化硅，所述润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油三山萮酸酯或硬脂酰富马酸钠。也可以加入润湿剂或表面活性剂例如月桂基硫酸钠。
制造技术可以是直接成片、干法成粒、湿法成粒或热熔融。
所述片剂可以是普通的、糖衣的片，例如被乳糖包衣或被各种聚合物或其它合适材料包衣。通过在包衣中使用的聚合物基质或特定的聚合物，所述片剂可被设计成快速释放、延迟释放或持续释放活性成分。
为了制备凝胶胶囊，要将活性成分与干药物赋形剂(简单混合，干法或湿法成粒，或热熔融)、液体或半固体药物赋形剂混合。
所述凝胶胶囊可以是具有或不具有薄膜包衣的硬或软的胶囊，以具有快速、持续或延迟活性(例如对于肠胶囊形式)。
糖浆或酏剂形式的组合物或以滴剂形式给药的组合物，除活性成分外，还可以含有甜味剂优选无热量甜味剂，作为抗菌剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，调味剂和染料。
水可分散的粉末或颗粒可以含有作为与分散剂或润湿剂，或分散剂例如聚乙烯吡咯烷酮，以及与甜味剂和增味剂的混合物的活性成分。
对于直肠给药，使用栓剂，所述栓剂使用在直肠温度熔化的粘合剂例如可可油或聚乙二醇制备。
对于肠道外给药，使用含有药学相容分散剂和/或润湿剂例如丙二醇或丁二醇的水悬浮液、等渗盐水溶液或可注射灭菌溶液。
活性成分也可以以微胶囊的形式配制，任选与一种或多种载体或添加剂一起，或可选择的与聚合物基质或与环糊精一起(经皮帖剂，持续释放形式)。
本发明的局部组合物包含与皮肤相容的介质。它们特别可以是水溶液、醇溶液或水-醇溶液、凝胶、具有乳膏或凝胶外观的油包水或水包油乳液、微乳液或气溶胶形式，或者可选择的是含有离子和/或非离子类脂的多泡分散体的形式。这些药物形式根据本领域的常用方法制备。
最后，本发明的药物组合物除通式(I)的化合物外，还可以含有可以用于治疗上述病症和疾病的其它活性成分。

Claims (11)

1.通式(I)的化合物，其呈碱或酸加成盐形式
其中
n表示数字1或3，
R1表示氢原子，任选被一个或多个氟原子取代的直链或支链(C1-C7)烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基，任选被一个或两个甲氧基取代的苯基(C1-C3)烷基，(C2-C4)链烯基，或(C2-C4)炔基，
X表示氢原子或一个或多个选自下列的取代基：卤素原子和三氟甲基和直链或支链(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，
R2表示氢原子或一个或多个选自卤素原子和三氟甲基、直链或支链(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、苯基、氰基、乙酰基、苯甲酰基、S(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、羧基和(C1-C6)烷氧基羰基的取代基，或通式为NR3R4、SO2NR3R4或CONR3R4的基团，其中R3和R4各自独立地表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，或R3和R4与连接它们的氮原子形成吡咯烷、哌啶或吗啉环。
2.权利要求1的化合物，特征在于其是苏式相对构型(1S，2S；1R，2R)。
3.权利要求1的化合物，特征在于其是(1S，2S)构型。
4.权利要求1的化合物，特征在于其是(1R，2R)构型。
5.权利要求1的化合物，特征在于其是赤式相对构型(1S，2R；1R，2S)。
6.权利要求1的化合物，特征在于其是(1R，2S)构型。
7.权利要求1的化合物，特征在于其是(1S，2R)构型。
8.药物，特征在于其由权利要求1-5任意一项的化合物组成。
9.药物组合物，特征在于所述组合物包含权利要求1-5任意一项的化合物和赋形剂。
10.权利要求1的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与痴呆、精神病相关的行为异常，用于治疗各种形式的焦虑、恐慌发作、恐怖症、强迫症，用于治疗各种形式的抑郁症，用于治疗由滥用酒精或戒酒、性行为障碍、摄食障碍引起的病症和用于治疗偏头痛。
11.权利要求1的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗挛缩，疼痛，用于治疗帕金森病和类似帕金森病的症状，单独或除另一种抗癫痫治疗外用于治疗癫痫、混合形式的癫痫以及其它癫痫综合症，用于治疗呼吸窒息，和用于神经保护。
CNA2004800338510A 2003-10-17 2004-10-15 N－[苯基(2－吡咯烷基)甲基]苯甲酰胺和n－[(2－氮杂环庚烷基)苯基甲基]苯甲酰胺衍生物,其制备和治疗用途 Pending CN1882534A (zh)

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