CN1882541B - N-[苯基(烷基-2-哌啶基)甲基]苯甲酰胺衍生物,其制备和治疗用途 - Google Patents

N-[苯基(烷基-2-哌啶基)甲基]苯甲酰胺衍生物,其制备和治疗用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表氢原子，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基烷基，链烯基或炔基；R2表示烷基，环烷基，或环烷基烷基；X表示氢原子或一个或多个卤素原子和/或三氟甲基、烷基或烷氧基；R3表示氢原子，或一个或多个卤素原子和/或三氟甲基、烷基、环烷基、烷氧基、苯基、氰基、乙酰基、苯甲酰基、硫烷基、烷基磺酰基、羧基或烷氧基羰基，或通式为NR4R5或SO2NR4R5或CONR4R5的基团，其中R4和R5各自表示氢原子或烷基或环烷基，或R4和R5表示吡咯烷、哌啶或吗啉环。本发明还涉及所述化合物在治疗中的用途。

Description

N-[苯基(烷基-2-哌啶基)甲基]苯甲酰胺衍生物,其制备和治疗用途
本发明的化合物对应于通式(I)
Figure S04833878X20060530D000011
其中
R1代表氢原子，或任选被一个或多个氟原子取代的直链或支链(C1-C7)烷基，或(C3-C7)环烷基，或(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基，或任选被一个或两个甲氧基取代的苯基(C1-C3)烷基，或(C2-C4)链烯基，或(C2-C4)炔基；
R2表示直链或支链(C1-C7)烷基，或(C3-C7)环烷基，或(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基；
X表示氢原子或一个或多个选自下列的取代基：卤素原子和三氟甲基，直链或支链(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
R3表示氢原子或一个或多个选自卤素原子和三氟甲基、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基、氰基、乙酰基、苯甲酰基、(C1-C6)硫烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、羧基和(C1-C6)烷氧基羰基的取代基，或通式为NR4R5或S02NR4R5或CONR4R5的基团，其中R4和R5各自独立地表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，或R4和R5与连接它们的氮原子形成吡咯烷、哌啶或吗啉环。
取决于R2是否在2、3、4、5或6位上，式(I)的化合物含有两个或三个不对称中心。因此式(I)的化合物可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体，以及它们的混合物，包括外消旋混合物，形成本发明的一部分。
更加具体地，式(I)的化合物可以以带有顺式或反式哌啶取代基立体化学的苏式((1S，2S)和(1R，2R))或赤式((1S，2R)和(1R，2S))对映异构体或非对映异构体的形式存在，或者作为这些异构体的混合物。
式(I)的化合物可以以碱或酸-加成盐的形式存在。这些加成盐形成本发明的一部分。
这些盐有利地是用药学可接受的酸制备，但是可以用于例如纯化或分离式(I)化合物的其它酸的盐也形成本发明的一部分。
式(I)化合物也可以以水合物或溶剂化物的形式存在，即与一个或多个水分子或与溶剂缔合或结合的形式。这些水合物和溶剂化物也形成本发明的一部分。
本发明的化合物作为甘氨酸运载体glyt1和/或glyt2的特异性抑制剂显示出特别的活性。
其中R1不是氢原子的通式(I)的化合物可以通过下面方案1所示的方法制备。
方案1
通式(II)的二胺和通式(III)经活化的酸或酰氯的偶联是使用本领域技术人员已知的方法进行的，其中R1、R2和X如以上所述(R1不是氢原子)，Y表示经活化的OH基或氯原子和R3如以上所定义。
R2在3、4、5或6位的通式(II)的二胺可以通过下面的方案2所示的方法制备。
根据第一路线，通式(IV)哌啶的α-锂化是使用仲丁基锂在TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)的存在下在醚溶剂例如乙醚中在-78℃下进行，其中R2如以上所定义和Boc表示1，1-二甲基乙氧基羰基，以使原位形成的锂胺(lithioamine)与通式(VI)的苯甲醛衍生物反应，其中X如以上所定义。因此得到通式(VIII)的醇和通式(IX)的环状氨基甲酸酯的混合物。
这些化合物也可以根据第二路线按如下方式得到：通式(V)的醛可以根据文献中描述的方法制备，或者由通式(IV)的哌啶在上述条件下经过锂化并与二甲基甲醛缩合以后制备。通式(V)的醛然后与通式(VII)的衍生物在醚溶剂例如乙醚中在-30℃和室温之间反应，以得到通式(VIII)和(IX)的化合物，其中X如以上所定义和M表示金属例如锂。苏式/赤式构型的通式(VIII)的醇按如下的方式以两个步骤转化为苏式构型的通式(XI)的醇：所述醇用氧化剂例如氯铬酸吡啶在氯化溶剂例如二氯甲烷中在室温氧化为通式(X)的酮，然后使用还原剂例如K-Selectride或L-Selectride(三仲丁基硼氢化钾或锂)在醚溶剂例如四氢呋喃中在-78℃和室温之间将所述酮非对映选择性地还原为通式(XI)苏式构型的醇。
苏式构型的通式(XI)的氨基甲酸酯然后可以通过混合的氢化物例如氢化铝锂的作用在醚溶剂例如四氢呋喃中在室温和回流温度之间被还原为通式(XII)的苏式N-甲基氨基醇。在相同的还原条件下，通式(IX)的苏式环状氨基甲酸酯也可以得到通式(XII)的苏式N-甲基氨基醇衍生物。
通式(IX)的苏式/赤式环状氨基甲酸酯混合物得到通式(XII)苏式/赤式衍生物的混合物，通式(XII)苏式/赤式衍生物的混合物可以用硅胶色谱法纯化和分离以得到纯苏式化合物和纯赤式化合物。
方案2
Figure S04833878X20060530D000041
然后通式(XII)的苏式醇以两个步骤被转化为其中R1表示甲基的通式(II)的苏式中间体：所述醇官能首先被转化为亲电基团，例如通过甲磺酰氯的作用在氯化溶剂例如二氯甲烷中以及在碱例如三乙胺的存在下在0℃和室温之间被转化为甲磺酸酯基团，然后该亲电基团与-50℃的液化氨在醇例如乙醇中在密闭介质例如高压釜中在-50℃和室温之间进行反应。
通式(XI)的苏式构型的氨基甲酸酯也可以使用强碱例如氢氧化钾水溶液在醇例如甲醇中被去保护，得到通式(XIII)的苏式氨基醇。在相同的水解条件下，通式(IX)的环状氨基甲酸酯得到通式(XIII)的氨基醇。
然后使用式R1Z的卤化衍生物，其中R1如以上所定义但不是氢原子和Z表示卤素原子，在碱例如碳酸钾的存在下在极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中在室温和100℃之间，进行N-烷基化，得到通式(XIV)的烷基化衍生物。通式(XIV)的烷基化衍生物然后如关于通式(XII)的醇所述被转化为通式(II)的中间体。
对于通式(IX)的赤式衍生物，可以按和上面相同的方式进行以得到通式(I)的赤式化合物。
R2在2位的通式(II)的二胺可以通过下述方案3所示的方法制备。
方案3
通式(XV)的哌啶酮，其中R1如以上所定义，在回流四氢呋喃中与通式(XVI)的有机金属试剂反应，并且反应介质与氰化钾溶液反应得到通式(XVII)的氨基腈。该产物然后与通式(VII)的锂化衍生物在醚溶解例如乙醚或四氢呋喃中在-90℃和-30℃之间反应，其中X如以上所定义；得到通式(XVIII)的中间体亚胺，该亚胺使用还原剂例如硼氢化钠在质子溶解例如甲醇中在0℃和室温之间被还原为通式(II)的苏式伯胺。
其中R1表示氢原子的通式(I)的化合物可以从其中R1表示如下基团的通式(I)的化合物制备：
-任选被取代的苯基甲基基团，通过对哌啶环的氮去保护例如使用氧化剂或使用Lewis酸例如三溴化硼，或通过氢解，
-或链烯基，优选烯丙基，通过对哌啶环的氮去保护例如使用Pd0配合物，得到其中R1表示氢原子的通式(I)的化合物。
通式(XV)的哌啶酮是可商购的。
此外，通式(I)的手性化合物可以通过如下方式得到：通过在手性柱上的高效液相色谱(HPLC)分离外消旋化合物，或通过使用手性酸经由非对映异构体盐在醇类型溶剂中的分级和有择重结晶来拆分通式(H)的外消旋胺，所述手性酸例如是酒石酸、樟脑磺酸、二苯甲酰基酒石酸或N-乙酰基亮氨酸。
通式(IV)的哌啶根据本领域技术人员已知的方法通过使用例如Boc基团保护相应哌啶的N制备，相应哌啶是可商购的或者是描述在文献中的。从通式(IV)的哌啶形成锂哌啶的方法和其与通式(VI)苯甲醛的反应与描述于J.O.C.，55，(1990)，2578-2580中的类似。其中X表示氢原子的通式(VII)的苯基锂化合物是可商购的。其取代衍生物可以根据与描述于Tetrahedron Lett.，57，33，(1996)，5905-5908中的方法类似的方法制备。其中R2表示在2、4、5和6位的甲基的通式(V)的醛描述于J.O.C.，58，(1993)，1109-117和J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，(2002)，1438-1443中。式R1Z的卤素衍生物是可商购的。通式(III)的某些酸和酰氯是可商购的，或者当它们是新颖的时，可以根据与描述于专利EP-0 556 672和US-3 801 636以及J.Chem.Soc.，(1927)，25，Chem.Pharm.Bull.，(1992)，1789-1792，Aust.J.Chem.，(1984)，1938-1950和J.O.C.，(1980)，527中的那些方法类似的方法制备。
下面的实施例说明了本发明一些化合物的制备。元素微量分析、IR和NMR谱以及在手性柱上的HPLC确认了得到的化合物的结构和对映异构纯度。
实施例标题括号中给出的数字对应于下面的表格中第一列中的数字。
在化合物的名称中，连字符“-”形成该词的一部分，下划线标记“_”只用于表示换行；如果并不在那一点发生换行，下划线标记应该被删除，并且不应该被正常的连字符或被空格代替。
实施例1(化合物1)
顺式-苏式-2-氯-N-[(1，6-二甲基-2-哌啶基)-(苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐1∶1
1.1顺式-[2-羟基(苯基)甲基-6-甲基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
在氮气气氛下，将1g(4.4mmol)顺式-2-甲酰基-6-甲基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯加入在50ml圆底烧瓶中的15ml无水四氢呋喃中，将该介质冷却到-78℃，滴加4.4ml(4.4mmol)苯基溴化镁在四氢呋喃中的1M溶液，将混合物升温至-50℃并搅拌2小时。
在用饱和氯化铵水溶液水解后，分离水相并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并得有机相，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱。得到1.15g苏式/赤式非对映异构体混合物形式的醇。
1.2顺式-2-甲基-6-(苯基羰基)-哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将悬浮在20ml二氯甲烷中的0.12g(1.5mmol)醋酸钠，1.2g(5.5mmol)氯铬酸吡啶顺序加入100ml圆底烧瓶中，然后加入1.15g(3.76mmol)顺式-[2-羟基(苯基)甲基-6-甲基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯在20ml二氯甲烷中的溶液。该混合物迅速变黑，在室温搅拌4小时。
加入30ml乙醚，过滤混合物、洗涤并减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱。
得到0.46g白色固体形式的酮。
熔点：92-93℃
1.3顺式-苏式-[2-羟基(苯基)甲基-6-甲基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将0.46g(1.5mmol)顺式-2-甲基-6-(苯基羰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯加入在100ml圆底烧瓶中的40ml无水四氢呋喃中，将该溶液冷却到-78℃，滴加4.6ml(4.6mmol)L-Selectride
Figure 04833878X_4
(三仲丁基硼氢化锂)在四氢呋喃中的1M溶液，将混合物在-78℃并搅拌5小时。
将得到的混合物在冷却条件下用3.2ml水和3.2ml 35％过氧化氢水溶液缓慢水解，将混合物返回至室温并搅拌2小时。
用水和乙酸乙酯稀释得到的混合物，分离各相并用乙酸乙酯萃取水相。洗涤合并得有机相之后，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱。
得到0.38g元色油形式的苏式-顺式异构体。
1.4顺式-苏式-(1，6-二甲基-2-哌啶基)苯基甲醇
在氮气气氛下，将0.24g(6.3mmol)氢化铝锂加入在25ml两口烧瓶中的7ml无水四氢呋喃中，将混合物加热至回流，加入在3ml四氢呋喃中的0.38g(1.2mmol)顺式-苏式-[2-羟基(苯基)甲基-6-甲基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的溶液，并将混合物保持回流3.5小时。
将得到的混合物冷却并用0.1M酒石酸钠钾溶液缓慢水解，将混合物搅拌过夜。过滤得到的混合物，用四氢呋喃洗涤沉淀物，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
得到0.11g无色油状产物.
1.5顺式-苏式-(1，6-二-甲基-2-哌啶基)苯基甲胺(méthanamine)
在氮气气氛下，将0.11g(0.52mmol)顺式-苏式-(1，6-二甲基-2-哌啶基)苯基甲醇和0.11ml(0.78mmol)三乙胺加入在25ml圆底烧瓶中的7ml无水二氯甲烷中，将介质冷却到0℃，加入0.06ml(0.78mmol)甲磺酰氟，使混合物在2小时内缓慢返回室温并在减压下浓缩。
将液化氨加入配备有磁力搅拌器的高压釜中并冷却到-50℃，加入上面制备的溶于30ml无水乙醇中的粗甲磺酸酯溶液，关闭高压釜并将混合物搅拌48小时。将混合物转移到圆底烧瓶中并浓缩至干，残余物用水和二氯甲烷稀释，将各相分离，用二氯甲烷萃取水相。在洗涤合并的有机相以后，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，分离得到0.1g油状化合物形式的胺，其不经进一步纯化就用于下面的步骤中。
1.6顺-苏式-2-氯-N-[(1，6-二甲基-2-哌啶基)-(苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐1∶1
将0.13g(0.58mmol)2-氯-3-三氟甲烷-苯甲酸、0.11g(0.59mmol)1-[3-(二甲基胺)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和溶于4ml二氯甲烷中的0.03g(0.24mmol)二甲基氨基吡啶顺序加入25ml圆底烧瓶中，加入溶于1ml二氯甲烷中的0.10g(0.48mmol)顺式-苏式-(1，6-二甲基-2-哌啶基)苯基甲胺，将混合物搅拌5小时。
将得到的混合物用水处理并用二氯甲烷萃取几次。在用水然后用1N氢氧化钠水溶液洗涤有机相以后，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
得到0.18g油状产物，其以盐酸盐形式从盐酸在2-丙醇中的0.1N溶液中分离。
最终以白色固体的形式分离得到0.12g盐酸盐。
熔点：208-209℃
实施例2(化合物9)
顺-苏式-2-氯-N-[(1，4-二甲基-2-哌啶基)-(苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐1∶1
2.1顺式-7-甲基-1-苯基六氢[1，3]唑并[3，4-a]吡啶-3-酮
在氩气气氛下，将14.2g(71.2mmol)溶于130ml元水乙醚中的4-甲基-哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯加入1l圆底烧瓶中，并将介质冷却到-70℃。加入14ml(92.5mmol)TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)，然后加入70ml(92.5mmol)仲丁基锂在环己烷中的1.3M溶液，并使混合物在搅拌下在0.5小时内返回到-30℃。
然后加入11.33ml(106.8mmol)苯甲醛(预先蒸馏过)在40ml无水乙醚中的溶液，并使混合物在搅拌下在12小时内返回到室温。
在用水水解后，分离水相并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
得到3.3g顺式苏式/赤式异构体混合物的无色油。
2.2顺式-苏式-(1，4-二甲基-2-哌啶基)苯基甲醇
在氮气气氛下，将2.71g(71.5mmol)氢化铝锂加入在500ml两口烧瓶中的120ml无水四氢呋喃中，将混合物加热至回流，加入在40ml四氢呋喃中的3.33g(14.3mmol)的顺式-7-甲基-1-苯基六氢[1，3]
Figure 04833878X_6
唑并[3，4-a]吡啶-3-酮溶液，并继续回流5.5小时。
将混合物冷却，用0.1M酒石酸钠钾溶液缓慢水解并搅拌过夜.
过滤得到的混合物，用四氢呋喃洗涤沉淀物，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱.
得到0.95g元色油状产物。
2.3顺式-苏式-(1，4-二甲基-2-哌啶基)苯基甲胺
在氮气气氛下，将0.95g(4.3mmol)顺式-苏式-(1，4-二甲基-2-哌啶基)苯基甲醇和0.9ml(6.5mmol)三乙胺加入在10ml圆底烧瓶中的40ml无水二氯甲烷中，将介质冷却到0℃，加入0.5ml(6.5mmol)甲磺酰氯，使混合物在2小时内缓慢返回室温并在减压下浓缩.
将液化氨加入配备有磁力搅拌器的高压釜中并冷却到-50℃，加入上面制备的溶于30ml无水乙醇中的粗甲磺酸酯溶液，关闭高压釜并搅拌48小时。将混合物转移到圆底烧瓶中并浓缩至干，残余物用水和二氯甲烷稀释，将备相分离，用二氯甲烷萃取水相。在洗涤合并的有机相以后，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，分离得到0.8g油状化合物形式的胺，其不经进一步纯化就用于下面的步骤中。
2.4顺式-苏式-2-氯-N-[(1，4-二甲基-2-哌啶基)-(苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐1∶1
将0.98g(4.38mmol)2-氯-3-三氟甲烷-苯甲酸、0.85g(4.46mmol)1-[3-(二甲基胺)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和溶于20ml二氯甲烷中的0.22g(1.83mmol)二甲基氨基吡啶顺序加入50ml圆底烧瓶中，加入溶于4ml二氯甲烷中的0.8g(3.66mmol)顺式-苏式-(1，4-二甲基-2-哌啶基)苯基甲胺，将混合物搅拌12小时。
将得到的混合物用水处理并用二氯甲烷萃取几次。在用水然后用1N氢氧化钠水溶液洗涤有机相以后，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
得到0.32g油状产物，其以盐酸盐形式从盐酸在2-丙醇中的0.1N溶液中分离。
最终以白色固体的形式分离得到0.28g盐酸盐。
熔点：209-211℃。
实施例3(化合物5)
反式-苏式-2-氯-N-[(1，5-二甲基-2-哌啶基)-(4-氟苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐1∶1
通过与实施例2相同的方式并用5-甲基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替4-甲基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯以及用4-氟苯甲醛代替苯甲醛，得到相应的醇和异
Figure 04833878X_7
唑烷酮的混合物。用氢化铝锂还原得到的异唑烷酮得到反式-苏式氨基醇化合物，其根据实施例2步骤2.3和2.4中描述的利用2-氟-3-三氟甲烷苯甲酸的方法使用。
熔点：220-222℃。
实施例4(化合物10)
苏式-2-氯-N-[(1，2-二甲基-2-哌啶基)(苯基)-甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐1∶1
4.1 1，2-二甲基哌啶-2-腈
在氮气气氛下，将22ml(31mmol)1.4M的甲基溴化镁在四氢呋喃中的溶液加入500ml的装配有冷凝器和磁力搅拌器的三口烧瓶中，然后加入5g(44.2mmol)1-甲基哌啶-2-酮在20ml四氢呋喃中的溶液，在搅拌下将混合物回流2小时。
将混合物冷却，加入50ml的2N盐酸溶液并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。然后用碳酸氢钠将水相调节至pH6并加入2.9g(2.8mmol)氰化钾。然后在25℃将混合物搅拌12小时。
加入10％碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。在洗涤合并的有机相以后，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到3g油状化合物形式的胺，其不经进一步纯化就用于下面的步骤中。
4.2 1-(1，2-二甲基-2-哌啶基)-1-苯基甲胺。
在-78℃在配备有磁力搅拌器的250ml圆底烧瓶中在氩气气氛下，从在50ml四氢呋喃中的6.8g(43.4mmol)溴苯和17.4ml丁基锂(2.5M，在己烷中)开始，制备了苯基锂的溶液。在78℃加入3g(21.71mmol)1，2-二甲基哌啶-2-腈在50ml四氢呋喃中的溶液，搅拌该混合物(黄色溶液)并在1小时内返回室温。加入水并用乙酸乙酯萃取得到的混合物。用硫酸钠干燥合并的有机相并过滤，在减压下浓缩亚胺。用50ml甲醇将残余物转移到250ml圆底烧瓶中。将混合物冷却到0℃并缓慢加入4g(108mmol)硼氢化钠。继续搅拌同时使混合物的温度在1小时内返回室温。减压浓缩混合物并将残余物转移进水和乙酸乙酯中。分离各相并用乙酸乙酯萃取水相。在洗涤合并的有机相以后，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到3.2g油状化合物形式的产物，其不经进一步纯化就用于下面的步骤中。
4.3苏式-2-氯-N-[(1，2-二甲基-2-哌啶基)(苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐1∶1
将0.41g(1.8mmol)1-(1，2-二甲基-2-哌啶基)-1-苯基甲胺、0.3ml(2.25mmol)三乙胺和0.54g(2.25mmol)2-氯-3-(三氟甲基)苯基酰氯顺序加入在100ml圆底烧瓶中的20ml二氯甲烷中，将混合物在室温搅拌1小时。
将得到的混合物用水处理并用二氯甲烷萃取几次。在用水然后用1N氢氧化钠水溶液洗涤有机相以后，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
得到0.36g油状产物。
该产物使用盐酸在2-丙醇中的0.1N溶液转化为盐酸盐。
最终以白色固体的形式分离得到0.14g盐酸盐。
熔点：239-241℃。
下面的表格说明了本发明一些化合物的化学结构和物理性质。
在“盐”那一列中，“HCl”表示盐酸盐。
表
  N°     R1     X     R2     R3     盐     F(℃)     立体化学
  1     CH3     H     顺式6-CH3     2-Cl，3-CF3     HCl     208-209     苏型
  2     CH3     H     反式6-CH3     2-Cl，3-CF3     HCl     128-129     苏型
  3     CH3     H     反式6-CH2-C6H11     2-Cl，3-CF3     HCl     127-129     苏型
  4     CH3     H     反式6-CH3     3，5-Cl，4-NH2     HCl     270-271     苏型
  5     CH3     4-F     反式5-CH3     2-Cl，3-CF3     HCl     220-222     苏型
  6     CH3     4-F     反式5-CH3     3-Cl，4-NH2     HCl     169-171     苏型
  7     CH3     H     顺式5-CH3     2-CH3，3-CF3     HCl     131-133     苏型
  8     CH3     4-F     顺式6-CH3     3，5-Cl，4-NH2     HCl     254-256     苏型
  9     CH3     H     顺式4-CH3     2-Cl，3-CF3     HCl     209-211     苏型
  10     CH3     H     2-CH3     2-Cl，3-CF3     HCl     239-241     苏型
  11     CH3     H     2-CH3     2-Cl，3-CH3，6-F     HCl     227-229     苏型
  N°     R1     X     R2   R3     盐     F(℃)     立体化学
  12     CH3     H     2-CH3   2-CH3，3-CF3     HCl     149-151     苏型
  13     CH3     H     2-CH3   2-CH3，3-OCH3     HCl     170-172     苏型
  14     CH3     H     2-CH3   2-CH3，3-Cl     HCl     177-179     苏型
  15     CH3     H     2-CH3   2-Cl，5-CF3     HCl     213-215     苏型
  16     CH3     H     2-CH3   2，6-Cl，3-CF3     HCl     253-255     苏型
  17     CH2CH:CH2     H     2-CH3   2-Cl，3-CF3     HCl     244-246     苏型
  18     H     H     2-CH3   2-Cl，3-CF3     HCl     278-280     苏型
本发明的化合物进行了一系列的药理学测试，这些测试证明了它们作为治疗活性物质的价值。
在表达自然人(native human)运载体glyt1的SK-N-MC细胞中的甘 氨酸转运研究
通过在存在或不存在测试化合物时测量结合的放射性，在表达自然人运载体glyt1的SK-N-MC细胞(人神经上皮细胞)中研究了[14C]甘氨酸的捕获(capture)。所述细胞在用0.02％粘连蛋白预处理的盘中作为单层培养48小时。在试验的那一天，除去培养介质并用pH7.4的Krebs-HEPES缓冲溶液([4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)洗涤细胞。在缓冲溶液(对照组)或在各种浓度测试化合物或在10mM甘氨酸(确定非特异性捕获)存在下在37℃预培养10分钟之后，加入10μM[14C]甘氨酸(特异活性112mCi/mmol)。在37℃继续培养10分钟，通过用pH 7.4的Krebs-HEPES缓冲溶液洗涤两次，停止反应。然后在加入100μl液体闪烁体并搅拌1小时之后测量细胞结合的放射性。在Microbeta Tri-LuxTM计数器上计数。所述化合物的功效通过IC50确定，IC50是使甘氨酸的特异捕获减少50％的化合物的浓度，由对照组和接收10mM甘氨酸的组结合的放射性差定义。
在该试验中最具活性的本发明化合物的IC50是约0.001-10μM。
一些化合物的单独结果如下(IC50，μM)：
化合物1         0.51
化合物5         0.1
化合物9         0.09
化合物10        0.008
化合物对小鼠皮层匀浆中[14C]甘氨酸捕获的抑制活性的体外(ex-vivo)研究
将增加剂量的待研究化合物口服给药(通过在Tween/MethocelTM的0.5％的蒸馏水溶液中在研钵中研磨所述测试分子制备)或腹膜内给药(根据所述分子的溶解度，将所述测试分子溶于生理盐水中或通过在Tween/Methocel的0.5％的水溶液中在研钵中研磨制备)给在试验的那一天重量为20-25g的雄性OF1 Iffa Credo小鼠。对照组用赋形剂处理。所述剂量为mg/kg，给药路线和处理时间作为待研究的分子的函数确定。在给药后在给定的时间在通过对这些动物断头安乐死之后，每个动物的皮层被快速转移到冰上，称重并在4℃储藏或在-80℃冷冻(在这两种情况下，这些样品最长储藏1天)。按照10ml/g组织的比例在pH7.4的Krebs-HEPES缓冲溶液中匀化每个样品。在10mM L-丙氨酸和缓冲溶液的存在下在室温将20μl的每个匀化物培养10分钟。通过向对照组中加入10mM甘氨酸确定非特异性捕获。通过真空过滤，停止反应，保留的放射性通过固体闪烁通过使用Microbeta Tri-LuxTM计数器计数确定。[14C]甘氨酸捕获抑制剂将减少结合进每个匀化物中的放射性配体的数量。所述化合物的活性通过其ED50进行评估，ED50即相对于对照组抑制50％[14C]甘氨酸捕获的剂量。
在该测试中最有效的本发明化合物的ED50是0.1-5mg/kg(腹膜内或口服)。
小鼠脊髓匀化物中甘氨酸转运的研究
通过在存在或不存在测试化合物时测量结合的放射性，在小鼠脊髓匀化物中研究了运载体glyt2对[14C]甘氨酸的捕获。
在对这些动物(在试验当天重量为20-25g的雄性OF1 Iffa Credo小鼠)进行安乐死之后，每个动物的脊髓被快速除去，称重并在冰上储藏。按照25ml/g组织的比例在pH7.4的Krebs-HEPES缓冲溶液([4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)中匀化每个样品。
在25℃在pH7.4 Krebs-HEPES缓冲溶液以及在各种浓度测试化合物或在10mM甘氨酸(确定非特异性捕获)存在下预培养50μl匀化物10分钟。然后在25℃在10分钟之内加入[14C]甘氨酸(特异活性＝112mCi/mmol)至最终浓度为10μM。通过真空过滤淬灭反应，放射性通过固体闪烁通过在Microbeta Tri-LuxTM计数器计数确定。所述化合物的功效通过IC50确定，IC50是能够使甘氨酸的特异捕获减少50％的浓度，由对照组和接收10mM甘氨酸的组结合的放射性差定义。
在该试验中最具活性的本发明化合物的IC50是约0.001-10μM。
一些化合物的单独结果如下(IC50，μM)：
化合物1    0.12
化合物9    0.07
化合物对小鼠脊髓匀浆中[14C]甘氨酸捕获的抑制活性的体外研究
将增加剂量的待研究化合物口服给药(通过在Tween/MethocelTM的0.5％的蒸馏水溶液中在研钵中研磨所述测试化合物制备)或腹膜内给药(所述测试分子溶于生理盐水中或在Tween/MethocelTM的0.5％的蒸馏水溶液中在研钵中研磨)给在试验当天重量为20-25g的雄性OF1Iffa Credo小鼠。对照组用赋形剂处理。所述剂量为mg/kg，给药路线、处理时间和安乐死时间作为待研究的化合物的函数确定。
在给药后在给定的时间在通过对这些动物断头安乐死之后，快速除去脊髓，称重并放入玻璃闪烁烧瓶中，在碎冰中储藏或在-80℃冷冻(在这两种情况下，这些样品最长储藏1天)。按照25ml/g组织的比例在pH 7.4的Krebs-HEPES缓冲溶液中匀化每个样品。在缓冲溶液的存在下在室温将50μl的每个匀化物培养10分钟。
通过向对照组中加入10mM甘氨酸确定非特异性捕获。
通过真空过滤淬灭反应，通过固体闪烁通过在Microbeta Tri-LuxTM计数器计数确定放射性。
[14C]甘氨酸捕获抑制剂将减少结合进每个匀化物中的放射性配体的数量。所述化合物的活性通过其ED50进行评估，ED50即相对于对照组抑制50％[14C]甘氨酸捕获的有效剂量。
在该测试中最具活性的本发明化合物的ED50是1-20mg/kg(腹膜内或口服)。
以本发明的化合物进行的试验的结果表明这些化合物是存在于大脑中的甘氨酸运载体glyt1和存在于大脑或脊髓中的甘氨酸运载体glyt2的抑制剂。
本发明的化合物因此可以用于制备药物，特别是用于制备抑制甘氨酸运载体glyt1和/或glyt2的药物。
因此，根据本发明的另一个方面，本发明的主题是药物，该药物包含式(I)的化合物，或式(I)化合物与药学可接受的酸的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
本发明的化合物尤其可以用于治疗与痴呆、精神病相关，特别是与精神分裂症(错乱型(forme déficitaire)  和进行型(formeproductive))相关的行为异常和精神抑制药引发的急性或慢性锥体外系症状，用于治疗各种形式的焦虑、恐慌发作、恐怖症、强迫症，用于治疗各种形式的抑郁症，包括精神病性抑郁症，用于治疗由滥用酒精或戒酒、性行为障碍、摄食障碍引起的病症和用于治疗偏头痛。
此外，本发明的化合物可以用于治疗风湿病学和急性脊髓病理学中的疼痛性肌肉挛缩，用于治疗源于脊髓或大脑的痉挛挛缩，用于轻度到中度急性和亚急性疼痛的症状治疗，用于治疗剧痛和/或慢性疼痛、神经性疼痛和顽固性疼痛，用于治疗帕金森病和源于神经变性的或精神抑制药引起的类似帕金森病的症状，单独或除另一种抗癫痫治疗外用于治疗部分原发性和继发的简单或复杂症状的癫痫、混合形式的癫痫以及其它癫痫综合症，用于治疗呼吸窒息，和用于神经保护(neuroprotection)。
本发明的主题还是包含有效剂量的至少一种本发明化合物的药物组合物，其形式为碱或药学可接受的盐或溶剂化物，以及在合适的情况下作为与适当赋形剂的混合物。所述赋形剂根据药物形式以及期望的给药模式进行选择。
本发明的药物组合物因此可以用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、局部、气管内、鼻内、经过皮肤、直肠或眼内给药。
单位给药形式可以是例如片剂、凝胶胶囊、颗粒、粉末、口服或注射溶液或悬浮液、经皮帖剂(“patch”)或栓剂。对于局部给药可以设想膏脂、洗液和滴眼液。
通过举例的方式，片剂形式的本发明化合物单位形式的给药可以包括如下的组分：
本发明的化合物      50.0mg
甘露醇              223.75mg
交联甲羧纤维素钠    6.0mg
玉米淀粉            15.0mg
羟丙基甲基纤维素    2.25mg
硬脂酸镁            3.0mg
根据药剂形式，所述单位形式的剂量为允许每kg体重每天给药0.01-20mg活性成分。
可能存在其中使用使用更高或更低的剂量的特殊情况；这样的剂量并不背离本发明的上下文。根据通常的实践，每个患者合适的剂量由医生根据给药模式、所述患者的体重和反应决定。
根据本发明的另一个方面，本发明还涉及治疗上述疾病的方法，该方法包括向患者给药有效剂量的本发明的化合物或其药学可接受的盐或水合物或溶剂化物。

Claims (13)

1.对应于通式(I)的化合物
Figure FSB00000448447800011
其中
R1代表氢原子，或直链或支链C1-C7烷基，或C2-C4链烯基；
R2表示直链或支链C1-C7烷基，或C3-C7环烷基C1-C3烷基；
X表示氢原子或一个或多个选自下列的取代基：卤素原子；
R3表示氢原子或一个或多个选自卤素原子和三氟甲基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基的取代基；
该化合物呈游离碱或酸加成盐的形式。
2.权利要求1的化合物，其中通式(I)的化合物是：
苏型-3-氯-N-[(1，2-二甲基-2-哌啶基)-(苯基)甲基]-2-甲基-苯甲酰胺
苏型-N-[(1，2-二甲基-2-哌啶基)-苯基-甲基]-2-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
苏型-2，6-二氯-N-[(1，2-二甲基-2-哌啶基)-苯基-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
苏型-2-氯-N-[(1，2-二甲基-2-哌啶基)-苯基-甲基]-6-氟-3-甲基-苯甲酰胺
苏型-2-氯-N-[(1，2-二甲基-2-哌啶基)-苯基-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
苏型-N-[(1，2-二甲基-2-哌啶基)-苯基-甲基]-3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺
苏型-N-[(1-烯丙基-2-甲基-2-哌啶基)-苯基-甲基]-2-氯-3-三氟甲基-苯甲酰胺
苏型-2-氯-N-[(1，2-二甲基-2-哌啶基)-苯基-甲基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-苏型-2-氯-N-[(1，4-二甲基-2-哌啶基)-苯基-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
反式-苏型-2-氯-N-[(1，5-二甲基-2-哌啶基)-(4-氟-苯基)甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-苏型-N-[(1，5-二甲基-2-哌啶基)-苯基-甲基]-2-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
苏型-2-氯-N-[(2-甲基-2-哌啶基)-苯基-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺顺式-苏型-2-氯-N-[(1，6-二甲基-2-哌啶基)-苯基-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
反式-苏型-2-氯-N-[(1，6-二甲基-2-哌啶基)-苯基-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
反式-苏型-2-氯-N-[(6-环己基甲基-1-甲基-2-哌啶基)-苯基-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
反式-苏型-4-氨基-3，5-二氯-N-[(1，6-二甲基-2-哌啶基)-苯基-甲基]-苯甲酰胺或
顺式-苏型-4-氨基-3，5-二氯-N-[(1，6-二甲基-2-哌啶基)-(4-氟-苯基)-甲基]-苯甲酰胺
反式-苏型-4-氨基-3-氯-N-[(1，5-二甲基-2-哌啶基)-(4-氟-苯基)-甲基]-苯甲酰胺。
3.权利要求1的化合物，特征在于其是苏式构型；该化合物呈游离碱或酸加成盐的形式。
4.权利要求3的化合物，特征在于其是(1S，2S)或(1R，2R)构型；该化合物呈游离碱或酸加成盐的形式。
5.权利要求1的化合物，特征在于其是赤式构型；该化合物呈游离碱或酸加成盐的形式。
6.权利要求5的化合物，特征在于其是(1S，2R)或(1R，2S)构型；该化合物呈游离碱或酸加成盐的形式。
7.药物，特征在于所述药物包含权利要求1-6之一的化合物，或该化合物与药学可接受的酸的加成盐。
8.药物组合物，特征在于所述组合物包含权利要求1-6之一的化合物，或该化合物的药学可接受的盐，和至少一种药学可接受的赋形剂。
9.权利要求1-6之一的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与痴呆、精神病相关的行为异常，用于治疗由滥用酒精或戒酒、性行为障碍、摄食障碍引起的病症和用于治疗偏头痛。
10.权利要求9的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗各种形式的焦虑、恐慌发作、恐怖症、强迫症。
11.权利要求9的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗各种形式的抑郁症。
12.权利要求1-6之一的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗痉挛、疼痛，用于治疗帕金森病，单独或除另一种抗癫痫治疗外用于治疗癫痫，用于治疗呼吸窒息，和用于神经保护。
13.权利要求12的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗混合形式的癫痫。
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