CN1729192A - ( 1－苄基－4－甲基哌啶－3－基)－甲基胺的旋光拆分及其用于制备作为蛋白激酶抑制剂的吡咯并[2 , 3－d ]嘧啶衍生物的应用 - Google Patents

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Abstract

一种用于拆分包含式(I)结构的化合物的对映体的方法，其中R4或R5可能包含一个或多个不对称中心，所述方法通过在溶剂中将含有该式结构的化合物对映体的外消旋混合物与具有明确立体特异性的拆分化合物混合以形成一种溶液，所述拆分剂能够结合至少一种但不是所有所述对映体以形成含有所述至少一种所述立体特异性形式的对映体的沉淀；收集沉淀并将其纯化，或者收集含有其它所述对映体的溶液，并重结晶该溶液中包含的对映体。

Description

(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺的旋光拆分及 其用于制备作为蛋白激酶抑制剂的 吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的应用
手性盐拆分
发明领域
本发明涉及由对映体，特别是在制备作为蛋白激酶抑制剂的吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物中所用的前体对映体的外消旋混合物实现手性盐拆分的方法。本发明还涉及吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物和使用这种化合物作为蛋白激酶如酶Janus激酶3的抑制剂的方法。
发明背景
吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物是蛋白激酶如酶Janus激酶3(JAK3)的抑制剂，因而可作为免疫抑制剂用于治疗器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病和其它要求免疫抑制的适应症。在2000年12月8日申请并转让给本发明的受让人的同时待审申请09/732669中描述了吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，其药物组合物和应用方法。本文引用该申请的全部公开内容作为参考。最初获得的是吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物的外消旋混合物，而优选和在需要作药用时分离为基本上纯形式的单独的对映体。可以通过在其合成中使用立体特异性前体化合物预先确定化合物的立体化学。因此本发明的方法具体涉及用于前体化合物的外消旋混合物的实质性手性盐拆分的方法，用于生产吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物的单独对映体形式。
发明概述
本发明涉及在制备下式化合物特别是其R1基团或其药学上可接受的盐中所用前体的对映体的拆分方法
Figure A0281081700161
其中R1是下式基团：
其中y为0、1或2；
R4选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基任选被以下基团取代：氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰基氨基；或者R4为(C3-C10)环烷基，其中所述环烷基任选被以下基团取代：氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰基氨基；
R5为(C1-C9)杂环烷基，其中所述杂环烷基必须被1-5个以下基团取代：羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酸基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，而R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或者式II的基团：
其中a为0、1、2、3或4；
b、c、e、f和g各自独立地为0或1；
d为0、1、2或3；
X为S(O)n，其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0、1或2；或者羰基；和
Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n为0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自：氢或任选被以下基团取代的(C1-C6)烷基：氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰基氨基；
R12为羧基、氰基、氨基、氧代、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酸基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，而R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地选自氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选被1-3个选自以下的基团取代：卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基；或者R2和R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C6-C10)芳基亚硫酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环烷基和芳基任选被1-3个以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基氨基、(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基。
本发明还涉及式I化合物的立体特异性药学上可接受的酸加成盐的制备。用于制备本发明的上述碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为那些形成如下无毒的酸加成盐的酸：即含有药理上可接受的阴离子的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
本发明还涉及式I的立体特异性碱加成盐。可以用作试剂制备那些性质上为酸性的式I化合物的药学上可接受的碱盐的化学碱为那些与这种化合物形成无毒碱盐的碱。这些无毒碱盐包括但不限于衍生自药理上可接受的阳离子的碱盐，所述阳离子如碱金属阳离子(如钾和钠)和碱土金属阳离子(如钙和镁)，铵或水溶性胺加成盐如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)，以及低级链烷醇铵和药学上可接受的有机胺的其它碱盐。
除非另外指出，这里所用的术语“烷基”包括具有直链或支链部分或其组合的饱和一价烃基。
这里所用的术语“烷氧基”包括O-烷基，其中“烷基”如以上定义。
除非另外指出，这里所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。本发明的化合物可以包含双键。当存在这种键时，本发明的化合物作为顺式和反式构型及作为其混合物存在。除非另外指出，这里所指的烷基和链烯基以及这里所指的其它基团(如烷氧基)的烷基部分可以是直链或支链的，且它们还可以是环状的(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)，或者是直链或支链并包含环状部分。除非另外指出，卤素包括氟、氯、溴和碘。
这里所用的(C2-C9)杂环烷基指吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、吖丙啶基、环氧乙烷基、亚甲二氧基、苯并吡喃基、异噁唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代吗啉基、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂基、哌嗪基、苯并二氢吡喃基等。本领域技术人员将理解该(C2-C9)杂环烷基环的连接是通过碳或sp3杂化氮杂原子。
这里所用的(C2-C9)杂芳基指呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6，7-二氢-5H-[1]氮茚基(pyrindinyl)、苯并[b]噻吩基、5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、中氮茚基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噁嗪基等。本领域技术人员将理解该(C2-C9)杂芳基环的连接是通过碳原子或sp3杂化氮杂原子。
这里所用的(C6-C10)芳基指苯基或萘基。
本发明所用的化合物包括所有构象异构体(如顺式和反式异构体)。用于本发明的化合物具有不对称中心，因而具有手性，并以不同的对映体和非对映体形式存在。本发明涉及拆分组分前体的旋光异构体和立体异构体，由此拆分本发明的化合物及其混合物，还涉及可能使用或包含它们的所有药物组合物和治疗方法。在这方面，本发明包括E和Z构型。式I的化合物还可以作为互变异构体存在。本发明涉及这些互变异构体及其混合物。具体而言，通过以下方法完成用于提供式I的R1取代基的化合物对映体的外消旋混合物的拆分：在含或不含水作为共溶剂的适宜溶剂如乙醇中，用二取代的酒石酸或酒石酸盐的特定旋光异构体处理外消旋混合物。根据本发明的方法，使用拆分试剂如酒石酸和酒石酸衍生物的旋光异构体如二-对甲苯酰基-L-酒石酸和(S)-(+)-Andeno酸(pencyphos，(S)-(+)-2-羟基-5，5-二甲基-4-苯基-1，3，2-二氧phosphorinane-2-氧化物)盐可以拆分得到超过90％的目标对映体。
拆分物质的对映体和特定的对映体之间的相互作用提供对外消旋混合物的拆分，从而拆分物质和对映体的沉淀提供一种目标立体特异性物质，并由此可以单独分离在溶液中剩余的对映体。因此，根据特定的目标对映体和所用的分离方法(即来自沉淀或溶液)，可以同时选择拆分性质的立体特异性；例如″L″形式拆分试剂如酒石酸盐衍生物提供″R″形式R1取代基的沉淀和含有″L″形式的溶液，反之亦然。
上述的拆分试剂有效地提供下式化合物的3R，4R对映体(如上所述为沉淀或溶液)：
根据本发明，通过以下步骤实现式IIII化合物的拆分方法：
a)将在适宜溶液中的式III化合物的外消旋混合物与具有明确立体特异性的拆分化合物混合一段充足的时间，以使该外消旋混合物中的立体特异性异构体从溶液中大体上(substantial)沉淀；
(b)根据所期望的立体特异性化合物，收集沉淀并将其纯化，或者收集母液并重结晶其中包含的对映体。
对于某些物质，本发明的拆分形成一种浆液而不是一种溶液，包括浆液至浆液的转化。术语“溶液”包括溶液和浆液。
进行拆分和沉淀的温度优选为室温，而尽管沉淀时间不受效率的限制，其优选不超过大约4小时。为了易化拆分，期望使用外消旋混合物中稳定形式的对映体，而式II的化合物以酸加成盐形式如盐酸盐最为稳定，而不是游离碱形式，优选在拆分前相应转化该外消旋化合物混合物。因此，例如优选在乙醇中，用少量的甲苯作为共溶剂，形成式II化合物的盐酸盐。可选择地，甲醇、异丙醇、乙腈或四氢呋喃(或其混合物含有或不含有水作为共溶剂)与共溶剂甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃可以用于盐形成。特别优选HCl盐，因为这种形式提供优越的纯化，并富集来自前面步骤的其它立体异构体。
拆分中所用的优选的置换溶剂为乙酸乙酯。甲苯、乙腈或庚烷也可用作溶剂。
优选的分离溶剂为丙酮。其它在这方面有用的溶剂包括异丙醇、乙醇、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、乙腈和四氢呋喃。所述溶剂还可以彼此或与水一起用作共溶剂。
如所述，优选的拆分化合物包括立体特异性构象的酒石酸和它的衍生物如甲苯酰基酒石酸和苯甲酰基酒石酸。其它拆分化合物包括立体特异性腺酸(adeno acid)及其衍生物。
为了易化沉淀和重结晶，任选加入晶种；但为了获得更高的ee物质并具有较少的重结晶，优选这样做。
为了例示本发明的方法和效力，提供以下的实施例。应理解这种实施例是其中所包含的细节而不应被理解为是对本发明的限定。
本发明还涉及一种用于制备下式的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure A0281081700221
其中，R1为下式的基团
Figure A0281081700222
其中y为0、1或2；
R4选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基任选被以下基团取代：氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰基氨基；或者R4为(C3-C10)环烷基，其中所述环烷基任选被以下基团取代：氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰基氨基；
R5为(C1-C9)杂环烷基，其中所述杂环烷基必须被1-5个以下基团取代：羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酸基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，而R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
或者式II的基团：
Figure A0281081700231
其中a为0、1、2、3或4；
b、c、e、f和g各自独立地为0或1；
d为0、1、2或3；
X为S(O)n，其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0、1或2；或者羰基；和
Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n为0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自：氢或任选被以下基团取代的(C1-C6)烷基：氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰基氨基；
R12为羧基、氰基、氨基、氧代、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酸基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，而R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地选自氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选被1-3个选自以下的基团取代：卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基；或者R2和R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C6-C10)芳基亚硫酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环烷基和芳基任选被1-3个以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基氨基、(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基。
所述方法包括步骤：
a)在溶剂中将下式的对映体化合物的外消旋混合物与具有明确立体特异性的拆分化合物混合，以形成一种溶液，所述拆分剂能够结合至少一种但不是所有所述对映体以形成含有所述至少一种所述对映体的沉淀，
Figure A0281081700261
其中y、R4和R5如以上定义；
b)使该混合物静置一段充足的时间以允许从溶液中大体上(substantial)沉淀外消旋混合物中的一种立体特异性对映体，而另一种所述对映体留在该溶液中；
c)根据所期望的化合物的立体特异性对映体，收集沉淀并将其纯化，或者收集含有另一种所述对映体的溶液，并重结晶该溶液中含有的对映体；和
d)使如此形成的目标立体特异性对映体与下式的化合物反应，
Figure A0281081700262
其中R为氢或保护基，而R2和R3如以上定义。
本发明还涉及下式的化合物
Figure A0281081700263
其中R2和R3各自独立地选自氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基，其中所述烷基、烷氧基或环烷基任选被选自以下的1-3个基团取代：卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基；或者R2和R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C6-C10)芳基亚硫酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环烷基和芳基任选被1-3个以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基氨基、(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基。
本发明还涉及特别优选的选自以下的化合物：
甲基-[(3R，4R)-4-甲基-1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；
(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸甲酯；
3，3，3-三氟-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮；
(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸二甲酰胺；
{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-乙酸乙酯；
3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；
3，3，3-三氟-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮；
1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丁-3-炔-1-酮；
1-{(3R，4R)-3-[(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮；
1-{(3R，4R)-3-[(5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮；
(3R，4R)-N-氰基-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-N’-丙基-哌啶-1-甲脒；和
(3R，4R)-N-氰基-4，N’，N’-三甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲脒。
本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物用于(a)治疗或预防选自以下的疾病或病症：器官移植排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病和其它自身免疫疾病，或(b)抑制哺乳动物包括人的蛋白激酶或Janus激酶3(JAK3)，所述药物组合物包含对这种疾病或病症有效量的上述特别优选的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种用于抑制哺乳动物包括人的蛋白酪氨酸激酶或Janus激酶3(JAK3)的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用有效量的上述特别优选的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种用于在哺乳动物包括人中治疗或预防选自以下的疾病或病症的方法：器官移植排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病和其它自身免疫疾病，所述方法包括给该哺乳动物施用治疗这种病症有效量的上述特别优选的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及下式的化合物
Figure A0281081700291
本发明还涉及下式的化合物
Figure A0281081700292
本发明还涉及下式的化合物
发明详述
以下的反应路线例示本发明的化合物的制备。除非另外指出，所述反应路线及随后的讨论中的R2、R3、R4和R5如以上定义。
制备A
Figure A0281081700301
制备B
Figure A0281081700311
路线1
Figure A0281081700321
路线2
Figure A0281081700331
路线3
在制备A的反应1中，通过式XXI的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物(其中R为氢或保护基如苯磺酰基或苄基)与N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺反应，将XXI转化为式XX的4-氯-5-卤代吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物(其中Y为氯、溴或碘)。在氯仿中将反应混合物加热回流大约1小时至大约3小时，优选大约1小时的时间。可选择地，在制备A的反应1中，通过式XXI的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶(其中R为氢)与硝酸在硫酸中于大约-10℃至大约10℃，优选大约0℃的温度下，反应大约5分钟至大约15分钟，优选大约10分钟的时间，将XXI转化成相应的式XX的4-氯-5-硝基吡咯并[2，3-d]嘧啶(其中Y为硝基)。通过在本领域技术人员已知的多种条件下，如在钯氢解或氯化锡(IV)和盐酸条件下使式XXI的化合物(其中Y为硝基)反应，将XXI转化为相应的式XX的4-氯-5-氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶(其中Y为氨基)。
在制备A的反应2中，通过以下方法将式XX的4-氯-5-卤代吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物(其中R为氢)转化为相应的式XIX的化合物(其中R2为(C1-C6)烷基或苄基)：用N-丁基锂在大约-78℃的温度下处理XX，并使如此形成的二价阴离子中间体与烷基卤或苄基卤于大约-78℃至室温，优选室温的温度下反应。可选择地，使如此形成的二价阴离子与分子氧反应形成相应的式XIX的4-氯-5-羟基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，其中R2为羟基。通过以下方法将式XX的化合物(其中Y为溴或碘，而R为苯磺酸酯)转化为式XIX的化合物(其中R2为(C6-C12)芳基或乙烯基)：用N-丁基锂于大约-78℃的温度下处理XX，然后在大约-78℃下加入氯化锌。然后使如此形成的相应的有机锌中间体与芳基碘或乙烯基碘在催化量的钯存在下反应。在大约50℃至大约80℃，优选大约70℃的温度下将反应混合物搅拌大约1小时至大约3小时，优选大约1小时的时间。
在制备A的反应3中，通过以下方法将式XIX的化合物转化为相应的式XVI的化合物：用N-丁基锂、二异丙胺锂或氢化钠在大约-78℃的温度下，在极性质子惰性溶剂如四氢呋喃存在下处理XIX。使如此形成的阴离子中间体进一步与以下物质反应：(a)烷基卤或苄基卤，在大约-78℃至室温，优选-78℃的温度下，此时R3为烷基或苄基；(b)醛或酮，在大约-78℃至室温，优选-78℃的温度下，此时R3为烷氧基；和(c)氯化锌，在大约-78℃至室温，优选-78℃的温度下，然后使如此形成的相应的有机锌中间体与芳基碘或乙烯基碘在催化量的钯存在下反应。将所得的反应混合物于大约50℃至大约80℃，优选大约70℃的温度下搅拌大约1小时至大约3小时，优选大约1小时的时间。可选择地，使如此形成的阴离子与分子氧反应形成相应的式XVI的4-氯-6-羟基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，其中R3为羟基。
在制备B的反应1中，根据在以上制备A的反应3中所述的方法将式XXI的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物转化为相应的式XXII的化合物。
在制备B的反应2中，根据以上在制备A的反应1和2中所述的方法将式XXII的化合物转化为相应的式XVI的化合物。
在线路1的反应1中，通过以下方法将式XVII的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物转化为相应的式XVI的化合物(其中R为苯磺酰基或苄基)：用苯磺酰氯、苄基氯或苄基溴在碱如氢化钠或碳酸钾和极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃存在下处理XVII。将反应混合物在大约0℃至大约70℃，优选大约30℃的温度下搅拌大约1小时至大约3小时，优选大约2小时的时间。
在路线1的反应2中，通过以下方法将式XVI的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物转化为相应的式XV的4-氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物：将XVI与式HNR4R5的胺偶合。该反应在水或醇溶剂如叔丁醇、甲醇或乙醇或者其它高沸点有机溶剂如二甲基甲酰胺、三乙胺、1，4-二噁烷或1，2-二氯乙烷中，在大约60℃至大约120℃，优选大约80℃的温度下进行。典型的反应时间为大约2小时至大约100小时，优选大约48小时。当R5为含氮杂环烷基时，每个氮必须被保护基如苄基保护。R5保护基的除去在适于所使用的特定保护基的条件下完成，其不影响吡咯并[2，3-d]嘧啶环上的R保护基。当为苄基时，R5保护基的除去在醇溶剂如乙醇中，在氢和催化剂如担载于碳上的氢氧化钯存在下，在室温至大约70℃的温度范围内完成。还可以进一步使如此形成的R5含氮杂环烷基与多种不同的式II的亲电子试剂反应。关于尿素形成，将式II的亲电子试剂如异氰酸酯、氨基甲酸酯和氨基甲酰氯与R5杂烷基氮，在溶剂如乙腈或二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钠或碳酸钾存在下，在大约20℃至大约100℃的温度下反应大约24小时至大约72小时的时间。关于酰胺和磺酰胺形成，使式II的亲电子试剂如酰基氯和磺酰氯与R5杂烷基氮，在溶剂如二氯甲烷中，在碱如吡啶存在下，在室温下反应大约12小时至大约24小时的时间。还可以通过以下方法完成酰胺的形成：使羧酸与杂烷基在碳化二亚胺如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺存在下，在溶剂如二氯甲烷中，在室温下反应大约12至大约24小时；或者与活化酯如N-羟基琥珀酰亚胺酯或4-硝基苯基酯，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或乙醇中反应。关于烷基形成，将式II的亲电子试剂如α，β-不饱和酰胺、酸、腈、酯和α-卤代酰胺与R5杂烷基氮，在溶剂如甲醇中，在室温下反应大约12小时至大约18小时的时间。还可以通过以下方法完成烷基形成：使醛与杂烷基在还原剂如氰基硼氢化钠存在下，在溶剂如甲醇中，在室温下反应大约12小时至大约18小时的时间。
在路线1的反应3中，通过以下方法除去式XV的化合物(其中R为苯磺酰基)的保护基得到相应的式I的化合物：用碱如氢氧化钠或氢氧化钾，在醇溶剂如甲醇或乙醇或混合溶剂如醇/四氢呋喃或醇/水中处理XV。所述反应在室温下进行大约15分钟至大约1小时，优选30分钟。通过以下方法除去式XV的化合物(其中R为苄基)的保护基：用在氨中的钠，在大约-78℃的温度下将XV处理大约15分钟至大约1小时的时间。
在路线2的反应1中，根据以上在路线1的反应2中所述的方法，将式XX的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物转化为相应的式XXIV的4-氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物。
在路线2的反应2中，通过以下方法将式XXIV的4-氨基-5-卤代吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物(其中R为苯磺酸酯，而Z为溴或碘)转化为相应的式XXIII的化合物：(a)当R2为芳基时，使XXIV与芳基硼酸，在质子惰性溶剂如四氢呋喃或二噁烷中，在催化量的钯(0)存在下，在大约50℃至大约100℃，优选大约70℃的温度下反应大约2小时至大约48小时，优选大约12小时的时间；(b)当R2为炔基时，使XXIV与炔，在催化量的碘化铜(I)和钯(O)存在下，在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，在室温下反应大约1小时至大约5小时，优选大约3小时的时间；和(c)当R2为乙烯基或苯乙烯基时，使XXIV与烯烃或苯乙烯，在催化量的钯存在下，在二甲基甲酰胺、二噁烷或四氢呋喃中，在大约80℃至大约100℃，优选大约100℃的温度下，反应大约2小时至大约48小时，优选大约48小时的时间。
在路线2的反应3中，根据以上在制备A的反应3中所述的方法将式XXIII的化合物转化为相应的式XV的化合物。
在路线3的反应1中，根据以上在路线1的反应2中所述的方法将式XVII的化合物转化为相应的式I的化合物。
性质上为碱性的本发明的化合物能够与多种无机酸和有机酸形成大量不同的盐。虽然这些盐对于动物给药来说是必须是药学上可接受的，但在实践中通常期望首先从反应混合物中分离本发明的化合物作为一种药学上不可接受的盐，然后简单地通过用碱试剂处理将后者转化回至游离碱化合物，然后将后者游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。本发明的碱化合物的酸加成盐容易地通过以下方法制备：用基本上等量的所选择的无机酸或有机酸，在含水溶剂介质中或在适宜的有机溶剂如丙酮、甲醇或乙醇中处理该碱化合物。在小心地蒸发溶剂的时候，容易地获得目标固体盐。还可以通过往溶液加入适宜的无机酸或有机酸而从游离碱在有机溶剂中的溶液沉淀目标酸盐。
性质上是酸性的本发明的化合物能够与多种药理上可接受的阳离子形成碱盐。这些盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钙、钠和钾盐。这些盐都通过常规技术制备。用作试剂制备本发明的药学上可接受的碱盐的化学碱是与本发明的酸性化合物形成无毒碱盐的化学碱。这些无毒碱盐包括由药理学上可接受的阳离子如钠、钾、钙和镁等衍生的碱盐。这些盐可以通过以下方法容易地制备：用含有目标药理学上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后将所得的溶液蒸发至干，优选在减压下蒸发至干。可选择地，它们还可以通过以下方法制备：将该酸性化合物的低级链烷醇溶液与目标碱金属醇盐混合在一起，然后以与前述相同的方式将所得的溶液蒸发至干。在任一情况下，优选使用化学计算量的试剂以确保反应完全和目标终产物的最大产率。
本发明的组合物可以常规方式，使用一种或多种药学上可接受的载体进行配制。因此，本发明的活性化合物可以配制成供口服、口含、鼻内、肠胃外(如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药，或者制成适于吸入或吹入给药的形式。本发明的活性化合物还可以配制成用于持续递送。
关于口服，所述药物组合物可以采取例如通过常规方法，使用药学上可接受的赋形剂如粘合剂(如预糊化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填充剂(如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)、崩解剂(如马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)或润湿剂(如十二烷基硫酸钠)制备的片剂或胶囊的形式。可以由本领域中已知的方法将该片剂包衣。用于口服的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者它们可以呈现为一种在使用前与水或其它适宜载体配制的干产物。这些液体制剂可以通过常规方法，使用药学上可接受的添加剂如助悬剂(如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)、乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水赋形剂(如杏仁油、油酯或乙醇)和防腐剂(如或对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)制备。
关于口含给药，所述组合物可以采取以常规方式配制的片剂或糖锭的形式。
本发明的活性化合物可以配制成用于通过注射进行肠胃外给药，包括使用常规导管插入技术或输注。用于注射的制剂可以呈现为单位剂型，例如在安瓿或多剂量容器中，并含有加入的防腐剂。所述的组合物可以采取这样的形式，如在油性或含水赋形剂中的悬浮液、溶液或乳液，并可以包含配制剂如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地，所述活性成分可以是在使用前与适宜的赋形剂如无菌的不含热原的水重组的粉末形式。本发明的活性化合物还可以制成直肠用组合物如栓剂或保留灌肠剂，例如包含常规栓剂基质如可可油或其它甘油酯。
关于鼻内给药或吸入给药，本发明的活性化合物方便地以来自由患者压缩或抽吸的泵喷雾容器的溶液或悬浮液形式来递送，或者作为来自加压容器或喷雾器，使用适宜的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜气体的气雾剂喷雾形式递送。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供一个阀来确定剂量单位以递送计量的量。所述加压容器或喷雾器可以包含活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入器或吹入器的胶囊或药筒(例如由明胶制备)可以制成包含本发明化合物和适宜的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于治疗上述病症(如类风湿性关节炎)的本发明活性化合物的普通成人口服、肠胃外或口含给药的建议剂量为0.1-1000mg活性成分/单位剂量，该剂量可以例如每天给药1-4次。
优选如此安排用于治疗普通成人的上述病症(如哮喘)的气雾剂以使每个计量的剂量或气雾剂的“一喷”包含20μg至1000μg的本发明化合物。气雾剂的总日剂量范围为0.1mg-1000mg。可以每天给药数次，例如2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3个剂量。
式(I)的化合物以药学上可接受的形式单独给药或与以下药剂联合给药：一种或多种额外的调节哺乳动物免疫系统的药剂，或者抗炎药，可包括但不限于以下的药剂：环孢菌素A(如Sandimmune或Neoral)、雷帕霉素、FK-506(他克莫司)、来氟米特、脱氧斯柏格埃林、霉酚酸(如Cellcept、硫唑嘌呤(如Imuran)、daclizumab(如Zenapax)、OKT3(如Orthocolone)、AtGam、阿司匹林、醋氨酚、布洛芬、萘普生、吡罗昔康和抗炎甾类(如氢化泼尼松或地塞米松)；且这些药剂可以作为同一剂型的一部分或单独的剂型给药，通过相同或不同的给药途径，并按照标准药学实践以相同或不同的给药方案。
FK506(他克莫司)在术后最初48小时内，每12个小时以0.10-0.15mg/kg体重口服。通过血清他克莫司低谷(trough)水平监测剂量。
环孢菌素A(Sandimmune口服或静脉内制剂，或者Neoral，口服溶液或胶囊)在术后48小时内，每12个小时以5mg/kg体重口服。通过血液环孢菌素A低谷水平监测剂量。
可以根据本领域技术人员已知的方法将活性剂配制成用于持续递送。可以在美国专利3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397中发现这些制剂的实例。
通过以下体外分析测试表明式I的化合物或它们的药学上可接受的盐抑制Janus激酶3的能力，从而证明它们对治疗以Janus激酶3为特征的疾病或病症的有效性。
生物测定
JAK3(JH1：GST)酶测定
JAK3激酶测定利用在杆状病毒感染的SF9细胞中表达的经谷胱甘肽-Sepaharose亲和层析纯化的蛋白(GST与人JAK3催化结构域的融合蛋白)。反应的底物为聚谷氨酸-酪氨酸(PGT(4∶1)，Sigma目录号P0275)，在37℃下以100μg/ml包被到Nunc Maxi Sorp板上过夜。包板后的早晨，将板洗三次，并将JAK3加到含有100μl激酶缓冲液(50mM HEPES，pH 7.3，125mM NaCl，24mM MgCl2)+0.2μMATP+1mM原钒酸钠)的孔中。反应在室温下进行30分钟，并将板再洗三次。通过标准ELISA分析，利用抗磷酸酪氨酸抗体(ICN PY20，目录号69-151-1)对在给定孔中的磷酸化酪氨酸水平进行定量。
对人IL-2依赖性T细胞母细胞增殖的抑制作用
这种筛选测定化合物在体外对IL-2依赖性T细胞母细胞增殖的抑制作用。由于通过IL-2受体的信号作用需要JAK-3，JAK-3的细胞活性抑制剂应该抑制IL-2依赖性T细胞母细胞增殖。
从新鲜的人血液中分离用于此分析的细胞。在用AccuspinSystem-Histopaque-1077(Sigma#A7054)分离单核的细胞之后，使用Lympho-Kwik T(One Lambda，Inc.，Cat#LK-50T)通过阴性选择而分离原代人T细胞。将T细胞以1-2×106/ml在培养基(RPMI+10％热灭活胎牛血清(Hyclone Cat#A-1111-L)+1％青霉素/链霉素(Gibco))中培养，并通过加入10μg/ml PHA(Murex Diagnostics，Cat#HA 16)诱导增殖。在37℃下在5％CO2中3天后，用培养基将细胞洗3次，重悬于培养基+100单位/ml人重组IL-2(R&D Systems，Cat#202-IL)中至密度为1-2×106细胞/ml。1周后，所述细胞是IL-2依赖性的，并可以通过每周两次加入等体积的培养基+100单位/ml的IL-2而保持长达3周。
为了分析试验化合物抑制IL-2依赖性T细胞增殖的能力，将IL-2依赖性细胞洗3次，重悬于培养基中，然后平板接种(50,000细胞/孔/0.1ml)于平底96孔微滴板(Falcon#353075)中。从在DMSO中的10mM试验化合物储备液，从10μM开始以一式三份加入化合物的系列2倍稀释液。1小时后，将10单位/ml的IL-2加到每个试验孔。然后在37℃，5％CO2下温育平板72小时。然后用3H-胸苷(0.5uCi/孔)(NEN Cat#NET-027A)对平板进行脉冲，并温育另18小时。然后用96孔平板收集器收集培养平板，并通过Packard Top Count闪烁计数器进行计数而测定掺入增殖细胞中的3H-胸苷的量。通过绘制对增殖的抑制％相对试验化合物浓度的图而分析数据。由此图确定IC50值。
以下的实施例例示本发明化合物的制备，但本发明不限于这些细节。熔点未校正。NMR数量以份/百万(δ)为单位报告，并参照来自样品溶剂(氘氯仿，除非另外指出)的氘锁峰信号。不经进一步纯化使用商购试剂。THF指四氢呋喃。DMF指N，N-二甲基甲酰胺。在利用化学电离(铵)的Hewlett Packard 5989上，或使用乙腈/水50/50混合物与0.1％甲酸作为电离试剂的Fisons(或Micro Mass)AtmosphericPressure Chemical Ionization(APCI)平台上记录低分辩质谱(LRMS)。室温或环境温度指20-25℃。
实施例1(稳定盐形成)
(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺二盐酸盐
3℃下往在10升甲苯和120升乙醇中的23.4kg(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺的溶液加入25升32％HCl水溶液，保持反应温度低于10℃。在部分真空下蒸馏掉100升溶剂，并在30℃下加入215升乙酸乙酯。在部分真空下蒸馏掉210升溶剂，再加入另215升乙酸乙酯，并在部分真空下再蒸馏掉210升溶剂。在35℃下加入111升丙酮，将悬浮液冷却至0℃，然后滤出产物(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺二盐酸盐，并用55升丙酮洗。用乙醇(回流下10体积当量)将湿滤饼再浆化3次以将顺式∶反式的非对映体比从91∶9升至高于97∶3。总回收率为19.4kg，62％产率。1H NMR(CD3OD，400MHz)：7.55(m，5H)，4.88(s，3H)，4.52(d，J＝12.8Hz，1H)，4.45(d，J＝12.8Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.67(m，1H)，3.40-3.00(m，3H)，2.78(3，3H)，2.55(m，1H)，2.14(m，1H)，1.90(m，1H)，1.16(d，J＝7.2Hz，3H)
实施例2(拆分)
双[(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺]二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸 盐
往在16升水中的9.5kg(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺二盐酸盐的溶液加入33升2N氢氧化钠。从混合物中沉淀固体。用43升异丙醇和11升甲醇将浆液稀释以再溶解固体。加入二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸(6.3kg)，沉淀固体。将浆液加热回流以再溶固体，然后缓慢冷却至72℃。加入晶种双[(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺]二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(180克)，并将混浊溶液缓慢冷却至15℃。过滤固体并用异丙醇洗得到5.9kg双[(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺]二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐，产率44.4％。1H NMR(CD3OD，400MHz)：8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(m，7H)，5.86(s，1H)，4.91(s，3H)，3.64(d，J＝12.8Hz，1H)，3.41(d，J＝12.8Hz，1H)，3.09(s，1H)，2.90(m，2H)，2.40(s，3H)，2.22(m，2H)，1.92(m，1H)，1.57(m，2H)，1.03(d，J＝7.2Hz，3H)
实施例3(phencyphos拆分)
往在250ml IPA和10ml水中的6.83克(31.3mmol)的溶液加入7.57g(+)phencyphos(31.3mmol)，并将混合物加热回流以得到澄清溶液。在大约65℃的温度下，加入ee为90％的晶种。在1小时内开始结晶，并使混合物达到室温过夜。分离得到6.85g(47％)ee为99％。浓缩滤液，加入TBME、水和K2CO3，并进行分层。干燥有机层(Na2SO4))并蒸发溶剂。将所得的油(3.99克)溶于200ml  IPA和10ml水，并加入4.4克(-)phencyphos。将混合物加热回流，并冷却至室温过夜。如此得到6克(41％)盐ee为99.9+％。对游离胺进行分析。通过用TBME、水和K2CO3处理盐而得到游离胺。
以下图示实施例1-3的方法(其中Bn定义为苄基(-CH2-C6H5))：
Figure A0281081700441
Figure A0281081700442
Figure A0281081700443
实施例4
拆分式III化合物的外消旋混合物：
样品处理：
通过0.2μm尼龙66滤片过滤式III的化合物。
方法：(96％乙醇4％水作为溶剂)
将滤液中的0.8711克式III的化合物溶于5.0ml 96∶4比率的乙醇/水。加入1.544克二-对甲苯酰基-L-酒石酸，并搅拌混合物得到澄清溶液。溶液在室温下静置大约4小时。将所得浆液过滤到Whatman#2滤纸上，并用4.0ml 96∶4比率的乙醇/水洗。将此固体风干得到0.488克非对映异构体盐。
将0.488克非对映异构体盐悬浮在50ml水中，然后加入50ml二氯甲烷。使用饱和碳酸氢钠，然后用1.0N氢氧化钠，将混合物的pH调节至大约9。在pH调节完成时，进行分层并用Whatman#2滤纸过滤二氯甲烷层。然后通过减压蒸发除去溶剂得到一种浅橙色油。未测定重量。通过气相色谱法评价此油。
分析测定：由归一化面积百分比测得为97.3％目标对映体。
实施例5
方法：(100％乙醇作为溶剂)
将0.8714克(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-胺溶于5.0ml 200proof乙醇。加入1.544克二-对甲苯酰基-L-酒石酸，并搅拌混合物得到澄清溶液。此溶液在室温下静置大约4小时。将所得浆液过滤到Whatman#2滤纸上，并用4.0ml 96∶4比率的乙醇/水洗，将此固体风干得到0.628克非对映异构体盐。
将0.628克非对映异构体盐悬浮在50ml水中，然后加入50ml二氯甲烷。用饱和碳酸氢钠，然后用0.1N氢氧化钠，将混合物的pH调节至大约9。在完成pH调节时，进行分层，并用Whatman#2滤纸过滤二氯甲烷层。然后通过减压蒸发除去溶剂，得到一种浅黄色油。
没有测定重量。对油进行评价得到分析测试值：由归一化面积百分比确定为90.5％目标对映体。
实施例6
3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌 啶-1-基}-3-氧代-丙腈
方法A
(3R，4R)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -4-基)-胺
在水(60ml)中合并由本文引用其全部作为参考的Davoll，J.Am.Chem.Soc.，82，131(1960)的方法制备的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶(5.37克，34.9mmol)、实施例2的产物(6克，27.5mmol)和碳酸钾(11.4克，82.5mmol)。将此浆液加热回流90小时。将混合物冷却至90℃，并加入甲苯(60ml)。通过助滤剂过滤此两相混合物，并进行分层。用甲苯萃取含水层。用1N NaOH洗合并的甲苯层，用活性炭处理，并通过助滤剂过滤。真空蒸发甲苯，并用乙酸异丙酯和己烷的1∶1混合物结晶残余物得到5克米色固体；54％产率。LRMS：336.1(M+1)。
方法B
甲基-((3R，4R)-4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
往溶于15ml乙醇的来自方法A的产物(0.7克，2.19mmol)加入1.5mL 2N盐酸，并通过氮吹扫而将反应混合物脱气。然后往反应混合物中加入0.5克20％担载在碳上的氢氧化钯(50％水)(Aldrich)，并在50psi氢气氛和室温下将所得的混合物振荡(Parr-振荡器)2天。将C盐过滤的反应混合物真空浓缩至干，并用快速色谱法(二氧化硅，5％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到0.48克(90％)的标题化合物。LRMS：246.1(M+1)。
方法C
3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌 啶-1-基}-3-氧代-丙腈
往溶于30mL乙醇的来自方法B的产物(1.0g)的搅拌溶液加入0.82g氰基-乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，并将所得的混合物于室温下搅拌2小时。通过Celite过滤反应混合物，并真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩至干，得到1.1g(86％)标题化合物，为一种黄色泡沫。LRMS：313(M+1)。
实施例7
1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌 啶-1-基}-乙酮
往溶于5mL 10∶1二氯甲烷/吡啶的来自方法B的产物(0.03克，0.114mmol)搅拌溶液加入(0.018克，0.228mmol)乙酰氯，并将所得的混合物于室温下搅拌18小时。然后用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠(NaHCO3)分配反应混合物。再次用饱和NaHCO3洗有机层，用硫酸钠干燥，并真空浓缩至干。通过制备型薄层色谱法(PTLC)(硅胶；4％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物得到0.005g(15％)标题化合物，为一种无色油。
通过类似于实施例7所述的方法制备实施例8-31的标题化合物。
实施例8
(3R，4R)-[1-(2-氨基-乙磺酰基)-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
实施例9
(3R，4R)-(1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基)-胺
实施例10
(3R，4R)-[1-(丁烷-1-磺酰基)-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
实施例11
(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶 -1-甲酸异丁酯
实施例12
N-(2-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨 基]-哌啶-1-磺酰基}-乙基)-丙酰胺
实施例13
(2-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]- 哌啶-1-磺酰基}-乙基)-氨基甲酸甲酯
实施例14
N-(2-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨 基]-哌啶-1-磺酰基}-乙基)-异丁酰胺
实施例15
(3R，4R)-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4- 基)-胺
实施例16
((3R，4R)-1-乙磺酰基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4- 基)-胺
实施例17
(3R，4R)-甲基-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-4-基)-胺
实施例18
(3R，4R)-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-4-基)-胺
实施例19
2，2-二甲基-N-((3R，4R)-2-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -4-基)-氨基]-哌啶-1-磺酰基}-乙基)-丙酰胺
实施例20
3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌 啶-1-基}-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
实施例21
甲基-[(3R，4R)-4-甲基-1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
实施例22
3-氨基-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)- 氨基]-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮
实施例23
2-甲氧基-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4- 基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮
实施例24
2-二甲基氨基-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮
实施例25
(3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]- 哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
实施例26
3，3，3-三氟-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4- 基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮
实施例27
N-(2-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨 基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙基)-乙酰胺
实施例28
3-乙氧基-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4- 基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮
实施例29
(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶 -1-甲酸甲基酰胺
实施例30
(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶 -1-甲酸二乙基酰胺
实施例31
(3R，4R)-甲基-[4-甲基-1-(2-甲基氨基-乙磺酰基)-哌啶-3-基]-(7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺

Claims (26)

1.一种用于拆分包含下式结构的化合物、其药学上可接受的酸加成盐、其药学上可接受的碱加成盐及其游离碱的对映体的方法：
Figure A028108170002C1
其中y为0、1或2；
R4选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基任选被以下基团取代：氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰基氨基；或者R4为(C3-C10)环烷基，其中所述环烷基任选被以下基团取代：氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰基氨基；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中所述杂环烷基必须被1-5个以下基团取代：羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酸基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，而R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或者下式的基团：
Figure A028108170003C1
其中a为0、1、2、3或4；
b、c、e、f和g各自独立地为0或1；
d为0、1、2或3；
X为S(O)n，其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0、1或2；或者羰基；和
Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n为0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢或任选被以下基团取代的(C1-C6)烷基：氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰基氨基；
R12为羧基、氰基、氨基、氧代、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酸基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，而R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
所述方法包括步骤：
a)在溶剂中将含有所述通式结构的化合物对映体的外消旋混合物与具有明确立体特异性的拆分化合物混合以形成一种溶液，所述拆分剂能够结合至少一种但不是所有所述对映体以形成含有所述至少一种所述对映体的沉淀；
b)使该混合物静置一段充足的时间以允许从溶液中大体上沉淀外消旋混合物中的一种立体特异性对映体，而所述对映体中的另一种留在所述溶液中；和
c)根据期望的化合物的立体特异性对映体，收集沉淀并将其纯化；或者收集含有另一种所述对映体的溶液，并重结晶该溶液中含有的对映体。
2.权利要求1的方法，其中该拆分化合物选自酒石酸及其衍生物和腺酸及其衍生物。
3.权利要求2的方法，其中该酒石酸衍生物包括立体特异性构象的甲苯酰基酒石酸和苯甲酰基酒石酸。
4.权利要求3的方法，其中该酒石酸衍生物为二-对甲苯酰基-L-酒石酸。
5.权利要求2的方法，其中该腺酸包括(-)phencyphos。
6.权利要求1的方法，其中该化合物为
Figure A028108170005C1
7.权利要求1的方法，其中在所述拆分步骤之前将该化合物转化为其酸加成盐形式。
8.权利要求7的方法，其中该加成盐形式为盐酸盐形式。
9.权利要求1的方法，其中实现拆分和沉淀的温度为室温，而时间不超过大约4小时。
10.权利要求7的方法，其中该化合物的盐酸盐在选自以下的溶剂中形成：甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、水、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷及其混合物。
11.权利要求9的方法，其中所述形成盐酸盐的溶剂包括乙醇和少量甲苯作为共溶剂。
12.权利要求1的方法，其中该溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、乙腈、庚烷、水及其混合物。
13.权利要求1的方法，其中加入所沉淀对映体的晶种以促进所述沉淀。
14.一种用于制备下式的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure A028108170006C1
其中
R1为下式的式团
其中y为0、1或2；
R4选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基任选被以下基团取代：氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰基氨基；或者R4为(C3-C10)环烷基，其中所述环烷基任选被以下基团取代：氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰基氨基；
R5为(C1-C9)杂环烷基，其中所述杂环烷基必须被1-5个以下基团取代：羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酸基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，而R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或者式II的基团
其中a为0、1、2、3或4；
b、c、e、f和g各自独立地为0或1；
d为0、1、2或3；
X为S(O)n，其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0、1或2；或者羰基；和
Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n为0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢或任选被以下基团取代的(C1-C6)烷基：氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰基氨基；
R12为羧基、氰基、氨基、氧代、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酸基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，而R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2和R3各自独立地选自氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选被1-3个选自以下的基团取代：卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基；或者R2和R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C6-C10)芳基亚硫酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环烷基和芳基任选被1-3个以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基氨基、(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基；
所述方法包括步骤：
a)在溶剂中将下式的对映体化合物的外消旋混合物与具有明确立体特异性的拆分化合物混合以形成一种溶液，所述拆分剂能够结合至少一种但不是所有所述对映体以形成含有所述至少一种所述对映体的沉淀，
Figure A028108170009C1
其中y、R4和R5如以上定义；
b)使该混合物静置一段充足的时间以允许从该溶液中大体上沉淀外消旋混合物中的一种立体特异性对映体，而所述对映体中的另一种留在该溶液中；和
c)根据期望的化合物的立体特异性对映体，收集沉淀并将其纯化；或者收集含有另一种所述对映体的溶液，并重结晶该溶液中含有的对映体；和
d)使如此形成的目标立体特异性对映体与下式的化合物反应，
Figure A028108170009C2
其中R为氢或保护基，而R2和R3如以上定义。
15.下式的化合物，
其中R2和R3各自独立地选自氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基，其中所述烷基、烷氧基或环烷基任选被1-3个选自以下的基团取代：卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基；或者R2和R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C6-C10)芳基亚硫酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环烷基和芳基任选被1-3个以下基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基氨基、(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基。
16.根据权利要求15的化合物，其中其中R2和R3为氢。
17.一种选自以下的化合物：
甲基-[(3R，4R)-4-甲基-1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；
(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸甲酯；
3，3，3-三氟-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮；
(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸二甲酰胺；
{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-乙酸乙酯；
3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；
3，3，3-三氟-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮；
1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丁-3-炔-1-酮；
1-{(3R，4R)-3-[(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮；
1-{(3R，4R)-3-[(5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基哌啶-1-基}-丙烷-1-酮；
(3R，4R)-N-氰基-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-N’-丙基-哌啶-1-甲脒；和
(3R，4R)-N-氰基-4，N’，N’-三甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲脒。
18.一种药物组合物，所述药物组合物用于：(a)治疗或预防选自以下的疾病或病症：器官移植排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病和其它自身免疫疾病，或(b)抑制哺乳动物包括人的蛋白激酶或Janus激酶3(JAK3)，所述药物组合物包含对这种疾病或病症有效量的权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
19.一种药物组合物，所述药物组合物用于：(a)治疗或预防选自以下的疾病或病症：器官移植排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病和其它自身免疫疾病，或(b)抑制哺乳动物包括人的蛋白激酶或Janus激酶3(JAK3)，所述药物组合物包含一定量的权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，所述化合物或其药学上可接受的盐单独或与一种或多种其它调节哺乳动物免疫系统的药剂或与抗炎剂相组合，有效地治疗这些疾病或病症。
20.一种用于抑制哺乳动物包括人的蛋白激酶或Janus激酶3的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用有效量的权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种用于治疗或预防哺乳动物包括人的选自以下的疾病或病症的方法：器官移植排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病和其它自身免疫疾病，所述方法包括给该哺乳动物施用治疗这种病症有效量的权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐。
22.一种用于抑制哺乳动物包括人的蛋白激酶或Janus激酶3(JAK3)的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用有效量的权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐单独应用或与一种或多种其它调节哺乳动物免疫系统的药剂或抗炎剂联合应用。
23.一种用于治疗或预防哺乳动物包括人的选自以下的疾病或病症的方法：器官移植排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病和其它自身免疫疾病，所述方法包括给该哺乳动物施用一定量的权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或药学上可接受的盐单独应用或与一种或多种其它调节哺乳动物免疫系统的药剂或抗炎剂联合应用，有效地治疗这种病症。
24.一种下式的化合物
25.一种下式的化合物
Figure A028108170014C1
26.一种下式的化合物
Figure A028108170014C2
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