CN107602569A - 一种新型吡咯并[2,3‑d]嘧啶化合物及其合成方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型吡咯并[2,3‑d]嘧啶化合物，具有下式（Ⅰ）的结构：（Ⅰ）；其中，n为0到3的整数；R1为氢、支链烷基、环烷烃基、芳香烃基、羟基、烷氧基、氨基、单取代烷氨基或二取代烷氨基；R2为氢、脂肪烷烃、芳香烷烃、对甲苯磺酰基或叔丁烷羰基；X为氧或硫。本发明还公开了新型吡咯并[2,3‑d]嘧啶化合物的合成方法和用途。本发明制备的化合物可以应用于类风湿性关节炎的治疗、自身免疫疾病的治疗，也可应用于抑制和控制器官移植排斥。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，具体是一种新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其合成方法和用途。
背景技术
类风湿性关节炎(RA)是一种以关节病变为主的慢性全身自身免疫性疾病。主要临床表现为小关节滑膜所致的关节肿痛，继而软骨破坏、关节间隙变窄，晚期因严重骨质破坏、吸收导致关节僵直、畸形、功能障碍。在我国类风湿性关节炎的患病率为0.24％-0.5％，女性多于男性，约2-3:1，任何年龄均可发病，以20-50岁最多。该病多为一种反复性疾病，致残率较高，愈后不良，目前还没有很好的根治方法。
吡咯并[2,3-d]嘧啶类药物托法替布(Tofacitinib)，化学名为N-甲基-N-[(3R，4R)-1-氰乙酰基-4-甲基哌啶-3-基]-7-H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，是由辉瑞公司(Pfrizer)开发的一种抗类风湿性关节炎口服抑制剂，其枸橼酸盐(枸橼酸托法替布，Tofacitinib Citrate)已经通过Ⅲ期临床试验，于2012年11月6日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，于2013年 3月25日获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，于2017年3月22日获得欧洲药品质量管理局(EDQM)批准上市。
吡咯并[2,3-d]嘧啶类药物枸橼酸托法替布为Janus激酶(JAK)抑制剂，通过干扰JAK-STAT信号通路而影响DNA的转录过程。该药用于治疗成人患者的对甲氨蝶呤应答不充分或不耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎。
根据文献(Trends in Pharmacological Sciences,2011,(32):25-34)报道，得到了托法替尼与JAF2、JAK3晶体复合体活性位点相结合的叠合图，如下图所示，托法替布的吡咯并 [2,3-d]嘧啶母核上的两个N原子能够与JAK3中的Glu903、Leu905结合，形成了两个关键的氢键识别位点。该类药物的吡咯并[2,3-d]嘧啶母核是关键的药效基团，因而吡咯并[2,3-d] 嘧啶是进行该类药物设计的一个重要切入点。
托法替尼与JAF2、JAK3晶体复合体活性位点相结合的叠合图(Trends inPharmacological Sciences,2011,(32):25-34)如附图13所示。
JAK3激酶抑制剂托法替布作为一种口服的小分子激酶抑制药物，具有口服性好,显效快、疗效优于现有DMARDs,与生物制剂疗效相当等优点。但是托法替布对JAK激酶选择性不高，对JAK3激酶产生抑制作用的同时，对JAK2激酶液有抑制作用，会引起人体血液系统的不良反应。
发明内容
本发明的目的在于通过对吡咯并[2,3-d]嘧啶类药物构效关系研究，以吡咯并[2,3-d]嘧啶母核为关键中间体片段，设计合成了一种新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物——3-羟基-1- ((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基-1-酮(C-1)，与已有吡咯并[2,3-d]嘧啶具有相同的作用靶点，可以作用于Janus激酶(JAK)，干扰JAK-STAT信号通路并影响DNA的转录过程。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，具有下式(Ⅰ)的结构：
(Ⅰ)；其中，n为0到3的整数；R1为氢、支链烷基、环烷烃基、芳香烃基、羟基、烷氧基、氨基、单取代烷氨基或二取代烷氨基；R2为氢、脂肪烷烃、芳香烷烃、对甲苯磺酰基或叔丁烷羰基；X为氧或硫。
作为本发明进一步的方案：所述R1为异丙基、叔丁基、2-取代丁基、三元环烷取代基、四元环烷取代基、五元环烷取代基、六元环烷取代基、苯基、苄基、脂肪烷氧基、芳香基氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、叔丁基氧基、苯氧基或苄氧基；所述R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、2-取代丁基、苯基或苄基。
作为本发明再进一步的方案：所述R1为单取代烷氨基或二取代烷氨基时，取代基为脂肪烷、芳香烷基中的一种或两种组合。
作为本发明再进一步的方案：该新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物为3-羟基-1-((3R,4R)-4- 甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基-1-酮(C-1)。
所述新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的合成方法，包括以下步骤：将N-甲基-N-[(3R， 4R)-1-氰乙酰基-4-甲基哌啶-3-基]-7-H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺在酸性条件下，经催化氢化得到该新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物；所述催化氢化反应中用到的催化剂为Pd(OH)2/C、 Pd/C、Raney-Ni、Pt、PtO2中的一种或多种组合。
作为本发明再进一步的方案：所述催化氢化反应中用到的催化剂为Raney-Ni。
作为本发明再进一步的方案：所述催化氢化反应中用到的反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种组合；所述催化氢化反应中用到的酸性试剂为甲酸、乙酸、盐酸、对甲苯磺酸中的一种或多种组合；所述催化氢化反应的反应温度为：10-20℃、20-30℃、30-40℃或40-50℃；所述催化氢化反应过程中，氢气压力为0-5atm、5-10atm、10-15atm、15-25atm、25-35atm或35-50atm。
上述新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其药用盐在制备治疗类风湿性关节炎药物中的用途。
上述新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其药用盐在制备治疗自身免疫疾病药物中的用途。
上述新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其药用盐在制备抑制或控制器官移植排斥药物中的用途。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明制备的化合物与JAK3激酶抑制剂托法替布结构相似，具有相同的作用靶点，可以作用于Janus激酶(JAK)，干扰JAK-STAT信号通路并影响DNA的转录过程。本发明制备的化合物可以应用于类风湿性关节炎的治疗、自身免疫疾病的治疗，也可应用于抑制和控制器官移植排斥。
附图说明
图1为3-羟基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基) 丙基-1-酮(C-1)HNMR图。
图2为3-羟基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基) 丙基-1-酮(C-1)HPLC图。
图3为3-羟基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基) 丙基-1-酮(C-1)LCMS示意图一。
图4为3-羟基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基) 丙基-1-酮(C-1)LCMS示意图二。
附图5为3-羟基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1- 基)丙基-1-酮(C-1)LCMS示意图三。
附图6为3-羟基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1- 基)丙基-1-酮(C-1)LCMS示意图四。
附图7为3-氨基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1- 基)丙基-1-酮(C-2)HNMR图。
附图8为3-氨基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1- 基)丙基-1-酮(C-2)HPLC图。
附图9为3-氨基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1- 基)丙基-1-酮(C-2)LCMS示意图一。
附图10为3-氨基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1- 基)丙基-1-酮(C-2)LCMS示意图二。
附图11为3-氨基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1- 基)丙基-1-酮(C-2)LCMS示意图三。
附图12为3-氨基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1- 基)丙基-1-酮(C-2)LCMS示意图四。
附图13为托法替尼与JAF2、JAK3晶体复合体活性位点相结合的叠合图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
3-羟基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基-1- 酮(C-1)和3-氨基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基-1-酮(C-2)的合成。
反应方程式
向500ml的高压氢化反应釜中加入N-甲基-N-[(3R，4R)-1-氰乙酰基-4-甲基哌啶-3-基]-7- H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(托法替布)5.0g(16.0mmol)，250mL 1N稀盐酸，10gRaneyNi (含水量约50％)，氢气置换三次，保持氢气压力为30MPa，30-40℃反应约75小时，LCMS跟踪反应，显示反应完全，过滤，滤液送制备HPLC得到化合物3-羟基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基-1-酮(C-1)1.2g,3-羟基-1- ((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基-1-酮(C-2)0.5g。
3-羟基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基-1- 酮(C-1)LC-MS(m/z):318[M+H+]、340[M+Na+]；
3-氨基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基-1-酮(C-2) LC-MS(m/z):317[M+H+]、339[M+Na+]；
3-羟基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基-1-酮(C-1) 核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.61(s,1H，吡咯N质子),8.10(d,J＝8.0Hz,1H，嘧啶环质子),7.13(s,1H，吡咯环质子),6.55(s,1H，吡咯环质子),4.84(d,J＝36.0Hz,1H),4.50 (d,J＝36.0Hz,1H),3.94(m,1H),3.76(m,1H),3.65(m,3H，N甲基质子),3.63 (m,1H),3.29(m,3H),2.38(s,1H),15.7-1.7(m,2H),1.23(s,1H),1.01(d,J＝4.0Hz,3H, 甲基质子)；
3-氨基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基-1-酮(C-2) 核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.67(s,1H，吡咯N质子),8.10(d,J＝8.0Hz,1H，嘧啶环质子),7.73(s,2H，伯氨基质子),7.14(s,1H，吡咯环质子),6.56(s,1H，吡咯环质子),4.84 (d,J＝36.0Hz,1H),3.79-4.01(m,1H),3.63(m,1H),3.49(m,1H),3.27(s,3H),2.99 (m,2H),2.70(m,2H),1.80(m,1H),1.59(m,2H),1.23(s,1H),1.03(d,J＝4.0Hz,3H,甲基质子)；
结合反应条件，对该反应过程进行分析。
反应过程如下：
反应过程一：N-甲基-N-[(3R，4R)-1-氰乙酰基-4-甲基哌啶-3-基]-7-H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺在酸性条件下，首先水解成为酰胺或者羧酸，再经还原得到化合物3-羟基-1-((3R,4R)-4-甲基 -3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基-1-酮(C-1)；
反应过程二：N-甲基-N-[(3R，4R)-1-氰乙酰基-4-甲基哌啶-3-基]-7-H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的氰基经还原得到中间体亚胺，在酸性条件下，亚胺水解成醛，再经还原得到化合物3-羟基 -1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基-1-酮(C-1)；
反应过程三：N-甲基-N-[(3R，4R)-1-氰乙酰基-4-甲基哌啶-3-基]-7-H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的氰基经还原得到中间体亚胺，再经进一步还原得到化合物3-氨基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基-1-酮(C-2)。
图1为3-羟基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基) 丙基-1-酮(C-1)HNMR图。
附图2为3-羟基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1- 基)丙基-1-酮(C-1)HPLC图。Det.A Ch1/285nm。
HPLC的检测结果如下：
附图3为3-羟基-1-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基- 1-酮(C-1)LCMS示意图一。
附图4为3-羟基-1-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1- 基)丙基-1-酮(C-1)LCMS示意图二。
附图5为3-羟基-1-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1- 基)丙基-1-酮(C-1)LCMS示意图三。
附图6为3-羟基-1-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1- 基)丙基-1-酮(C-1)LCMS示意图四。
LCMS的检测结果如下：
Detector A Ch1 254nm
| Peak# | Ret.Time | Area | Height | Area％ | Height％ |
| 1 | 2.053 | 12410 | 994 | 0.564 | 0.292 |
| 2 | 4.192 | 83 | 18 | 0.004 | 0.005 |
| 3 | 4.598 | 2188206 | 339498 | 99.408 | 99.666 |
| 4 | 5.064 | 544 | 128 | 0.025 | 0.038 |
| Total | 2201243 | 340638 | 100.000 | 100.000 |
Detector A Ch2 220nm
| Peak# | Ret.Time | Area | Height | Area％ | Height％ |
| 1 | 2.057 | 36646 | 3132 | 0.506 | 0.281 |
| 2 | 3.448 | 600 | 62 | 0.008 | 0.006 |
| 3 | 3.725 | 69 | 12 | 0.001 | 0.001 |
| 4 | 4.600 | 7205903 | 1112919 | 99.485 | 99.713 |
| Total | 7243218 | 1116125 | 100.000 | 100.000 |
附图7为3-氨基-1-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基- 1-酮(C-2)HNMR图。
附图8为3-氨基-1-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1- 基)丙基-1-酮(C-2)HPLC图。Det.A Ch1/285nm。
HPLC的检测结果如下：
附图9为3-氨基-1-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基- 1-酮(C-2)LCMS示意图一。
附图10为3-氨基-1-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1- 基)丙基-1-酮(C-2)LCMS示意图二。
附图11为3-氨基-1-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1- 基)丙基-1-酮(C-2)LCMS示意图三。
附图12为3-氨基-1-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1- 基)丙基-1-酮(C-2)LCMS示意图四。
LCMS的检测结果如下：
Detector ACh1 254nm
| Peak# | Ret.Time | Area | Height | Area％ | Height％ |
| 1 | 0.771 | 1593 | 195 | 0.121 | 0.131 |
| 2 | 0.921 | 2483 | 458 | 0.189 | 0.308 |
| 3 | 1.259 | 81786 | 9718 | 6.222 | 6.540 |
| 4 | 1.638 | 815 | 125 | 0.062 | 0.084 |
| 5 | 1.781 | 1520 | 211 | 0.116 | 0.142 |
| 6 | 2.064 | 1226291 | 137882 | 93.290 | 92.795 |
| Total | 1314488 | 148588 | 100.000 | 100.000 |
Detector A Ch2 220nm
| Peak# | Ret.Time | Area | Height | Area％ | Height％ |
| 1 | 1.273 | 157839 | 23542 | 3.657 | 4.815 |
| 2 | 1.788 | 14720 | 1146 | 0.341 | 0.234 |
| 3 | 2.066 | 4143236 | 464284 | 96.002 | 94.951 |
| Total | 4315795 | 488972 | 100.000 | 100.000 |
本发明制备的化合物与JAK3激酶抑制剂托法替布结构相似，具有相同的作用靶点，可以作用于Janus激酶(JAK)，干扰JAK-STAT信号通路并影响DNA的转录过程。该化合物可以应用于类风湿性关节炎的治疗、自身免疫疾病的治疗，也可应用于抑制和控制器官移植排斥。
上面对本发明的较佳实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。
Claims (10)
1.一种新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，其特征在于，具有下式（Ⅰ）的结构：
（Ⅰ）；
其中，n为0到3的整数；R1为氢、支链烷基、环烷烃基、芳香烃基、羟基、烷氧基、氨基、单取代烷氨基或二取代烷氨基；R2为氢、脂肪烷烃、芳香烷烃、对甲苯磺酰基或叔丁烷羰基；X为氧或硫。
2.根据权利要求1所述的新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，其特征在于，所述R1为异丙基、叔丁基、2-取代丁基、三元环烷取代基、四元环烷取代基、五元环烷取代基、六元环烷取代基、苯基、苄基、脂肪烷氧基、芳香基氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、叔丁基氧基、苯氧基或苄氧基；所述R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、2-取代丁基、苯基或苄基。
3.根据权利要求1所述的新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，其特征在于，所述R1为单取代烷氨基或二取代烷氨基时，取代基为脂肪烷、芳香烷基中的一种或两种组合。
4.根据权利要求1所述的新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，其特征在于，该新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物为3-羟基-1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基-1-酮（C-1）。
5.一种如权利要求1-4任一所述的新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将N-甲基-N-[(3R，4R)-1-氰乙酰基-4-甲基哌啶-3-基]-7-H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺在酸性条件下，经催化氢化得到该新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物；所述催化氢化反应中用到的催化剂为Pd（OH）2/C、Pd/C、Raney-Ni、Pt、PtO2中的一种或多种组合。
6.根据权利要求5所述的新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的合成方法，其特征在于，所述催化氢化反应中用到的催化剂为Raney-Ni。
7.根据权利要求5所述的新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的合成方法，其特征在于，所述催化氢化反应中用到的反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种组合；所述催化氢化反应中用到的酸性试剂为甲酸、乙酸、盐酸、对甲苯磺酸中的一种或多种组合；所述催化氢化反应的反应温度为：10-20℃、20-30℃、30-40℃或40-50℃；所述催化氢化反应过程中，氢气压力为0-5atm、5-10atm、10-15atm、15-25atm、25-35atm或35-50atm。
8.如权利要求1-4任一所述的新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其药用盐在制备治疗类风湿性关节炎药物中的用途。
9.如权利要求1-4任一所述的新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其药用盐在制备治疗自身免疫疾病药物中的用途。
10.如权利要求1-4任一所述的新型吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其药用盐在制备抑制或控制器官移植排斥药物中的用途。
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