MXPA02012845A - Fernesil transferasa inhibidores del enantiomero quinolina 1,2-anillado. - Google Patents

Abstract

Se describe un compuesto farmaceutico novedoso, D(-) Tartrato de 5 -[4-[2 -(N-metil- N-(2-piridil) amino) etoxi]bencil]tiazolidino- 2, 4-diona, o un solvato del mismo, un procedimiento para preparar dicho compuesto, una composicion farmaceutica que comprende dicho compuesto, y el uso de dicho compuesto en medicina.

Description

FARNESIL TRANSFERASA INHIBIDORA DEL ENANTIOMERO QUINOLINA 1.2-ANILLADO MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a un nuevo enantiómero de quinazolina, 1 ,2-anillado, a la preparación del mismo, a las composiciones farmacéuticas que comprenden dicho nuevo compuesto y al uso de este compuesto como medicamento así como también a los métodos de tratamiento mediante administración de dicho compuesto. Los oncogenes frecuentemente codifican componentes de proteína de vías de transducción de señales que conducen a la estimulación del desarrollo de células y mitogénesis. La expresión de oncogenes en células cultivadas conduce a la estimulación del desarrollo de células y mitogénesis. La expresión de oncogenes en células cultivadas conduce a la transformación celular caracterizada por la capacidad de las células para desarrollarse en agar blando y al desarrollo de células como focos densos que carecen de la inhibición de contacto exhibida por las células no transformadas. La mutación y/o sobreexpresión de algunos oncogenes está frecuentemente asociada con cáncer humano. Un grupo particular de oncogenes se conoce como ras que han sido identificados en mamíferos, aves, insectos, moluscos, plantas, hongos y levaduras. La familia de oncogenes ras de mamíferos consiste en tres miembros principales ("isoformas"): oncogenes -ras, K-ras y N-ras. Estos oncogenes ras codifican proteínas altamente relacionadas conocidas genéricamente como p21ras que proveen una señal para la transformación y desarrollo descontrolado de células de tumores malignos. Para adquirir este potencial de transformación, el precursor de la oncoproteina p21ras debe someterse a farnesilación enzimáticamente catalizada del residuo cisteina situado en un tetrapéptido carboxilo-terminal. Por lo tanto los inhibidores de las enzimas que catalizan esta modificación, es decir, la farnesil transferasa, evitarán la adhesión a la membrana del p21ras y bloquearán el desarrollo aberrante de los tumores ras-transformados. Por lo tanto, generalmente se acepta en el arte que los inhibidores de transferasa de proteína farnesilo pueden ser muy- útiles como agentes anticancerosos para tumores en los cuales el ras contribuye a la transformación. Debido al hecho de que las formas oncogénicas mutadas de ras se encuentran frecuentemente en muchos cánceres humanos, más frecuentemente en más del 50% de carcinomas de colon y pancreáticos (Kohl y otros, Science, vol. 260, 1834-1837, 1993), se ha sugerido que los inhibidores de transferasa de proteína farnesilo pueden ser muy útiles contra estos tipos de cáncer. En las WO 97/16443, WO 97/21701 , WO 98/40383 y WO 98/49157, se describen derivados de 2-quinolona que exhiben actividad inhibidora de farnesil transferasa. Otros compuestos de quinolona que tienen actividad inhibidora de farnesil transferasa han sido descriptos en WO 00/12498, 00/12499 y 00/47574, WO 00/39082, donde se describe una clase de nuevos compuestos de quinazolina y quinolina 1 ,2-anillados, que son portadores de un imidazol ligado a nitrógeno o a carbono, que muestra actividad inhibidora de la transferasa de la proteína farnesilo. Entre dichos compuestos escritos en esta última memoria de Patente está la (+)-5-(3-clorofenil)-a-(4-clorofenil)-a-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)tetrazolo[1 ,5-a]quinazolina-7-metanamina que se obtuvo de una mezcla enatiomérica. Hemos separado ahora la mezcla y hemos hallado que el enantiómero (-) tiene propiedades farmacológicas ventajosas en comparación con la mezcla enantiomérica. La presente invención se refiere por lo tanto a (-)-5-(3-clorofenil)-a-(4-clorofenil)-a-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)tetrazolo[1 ,5-a]quinazol¡na-7-metanamina y sus sales farmacéuticamente aceptables. El precedente enantiómero (-) se define a continuación como un compuesto de acuerdo con la invención. El compuesto de la invención generalmente está presente en forma substancialmente pura, es decir, substancialmente libre del enantiómero opuesto (+), que contiene menos de 5% p/p, preferiblemente menos de 2% p/p, y ventajosamente menos de 1 % p/p de este último enantiómero.

Las sales de adición farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas no tóxicas que puede formar el compuesto de la invención. Este último compuesto puede convertirse a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento de dicha forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden por ejemplo ácidos inorgánicos tales como ácidos halohídricos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como por ejemplo ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malonico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, benzensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-amino-salicilico, pamoico y ácidos similares. El término sales de adición de ácido comprenden también los hidratos y las formas de adición de solvente que pueden formar el compuesto de la invención. Ejemplos de dichas formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos, y similares. Siempre que se usa a continuación, el término "compuesto de la invención" incluye también sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. El enantiómero (-) de acuerdo con la presente invención, puede prepararse mediante separación de la mezcla enantiomérica principal descrita en WO 00/39082. La separación puede efectuarse de manera convencional por ejemplo por reacción con un ácido quiral apropiado tal como ácido (+)-6-amino penicilánico, ácido D o L-aspártico, ácido (1S, 3R) o (1 R,3S)-alcanfórico, ácido (1S) o (1 R)-10-alcanfor sulfónico, carbobenciloxi-L-prolina, ácido cólico, ácido deshidrocólico, ácido desoxicólico, ácido (2S.3S) o (2R,3R) dibenzoil tartárico o ácido (2S,3S) o (2R,3R) diacetil tartárico, ácido (2S.3S) o (2R,3R)-tartárico, ácido (2S.3S) o (2R.3R) dítioluoil tartárico, ácido 2,3,4,6-di-O-isopropilideno-2-ceto-L-gulónico, ácido (+)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-carboxílico, 2-óxido de (R) o (S)-4-(2-clorofenil)-2-hidroxi-5,5-dimetil-1 ,3,2-dioxafosforinano, ácido D-glucónico, ácido D o L-glutámico, ácido D-isoascórbico, ácido (S) o (R)-2-hidroxipropanoico, ácido lactobionico, ácido D o L-málico, ácido (R) o (S)-mandélico, ácido L-2-((4-metoxifenil)sulfonil)-aminopentanodioico, ácido metilfenil)sulfonil)aminopentanodioico, ácido (S)-6-metoxi-a-metil-2-naftaleno acético, (S)-2-(fenilcarbamoiloxi)-ácido propanoico, ácido (-)-3-pinano carboxílico, ácido (R) o (S)-2-pirrolidinona-5-carboxílico, o ácido (R)-tiazolidina-4-carboxílico. Las formas de sal resultantes se separan subsiguientemente, por ejemplo por cristalización selectiva o fraccionada y el enantiómero deseado se libera del mismo con álcali. Una forma alternativa de separar la forma enantiomérica deseada de la mezcla principal involucra cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. La forma enantiomérica pura puede derivar también de la correspondiente forma enantiomérica pura de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción ocurra específicamente. La forma enantiomérica pura puede obtenerse también a partir de un material de partida racémico apropiado con la condición de que la reacción ocurra enantio-específicamente. La forma enantiomérica pura puede prepararse por reacción de la mezcla enantiomérica principal con un enantiómero de ciertos agentes quirales tales como ácidos o cloruros ácidos para obtener mezclas diaestereoisoméricas, separarlas por ejemplo por cristalización selectiva o fraccionada, o mediante el uso de cromatografía líquida en diaestereoisómeros puros. El diaestereoisómero apropiado puede ser luego disociado en el enantiómero deseado. La mezcla enantiomérica principal puede prepararse de acuerdo con los procedimientos descriptos en la WO 00/39082 o tal como se describe aquí más específicamente. El compuesto de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tienen valiosas propiedades farmacológicas porque tienen un efecto inhibidor de la transferasa de proteína farnesilo (FPTasa) que es sorprendentemente potente en comparación con el de la mezcla enantiomérica principal. Por lo tanto, la última mezcla tiene una actividad inhibidora de IC50 FPTasa de 1.1 nM mientras que el enantiómero (-) tiene una correspondiente actividad de 0.7 nM. Esta invención provee un método para inhibir el desarrollo normal de células que incluye células transformadas mediante la administración de una cantidad eficaz del compuesto de la invención.

Desarrollo normal de células se refiere al desarrollo de células independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye el desarrollo normal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogen ras activado; (2) células tumorales en las cuales la proteína ras es activada como resultados de una mutación oncogénica de otro gen; (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales ocurre una activación aberrante de ras. Además, se ha sugerido en la literatura que los oncogenes ras no solo contribuyen al desarrollo de tumores ¡n vivo mediante un efecto directo sobre el desarrollo de células tumorales, sino que también contribuyen indirectamente es decir que facilitan la angiogenesis inducida por tumores (Ra J. y otros, Cáncer Research, 55, 4575-4580, 1995). Por lo tanto, los oncogenes ras mutantes farmacológicamente aplicados podrían suprimir concebiblemente el desarrollo de tumores sólidos in vivo, en parte, por la inhibición de la angiogénesis inducida por tumores. Esta invención provee también un método para inhibir el desarrollo de tumores mediante la administración de una cantidad eficaz del compuesto de la invención a un sujeto, por ejemplo un mamífero, y más particularmente un ser humano, que necesita dicho tratamiento. En particular esta ¡nvención provee un método para inhibir el desarrollo de tumores que expresan un oncogen activado ras mediante la administración de una cantidad eficaz del compuesto de la invención. Son ejemplos de tumores que pueden ser inhibidos, pero a los cuales no nos limitamos, el cáncer de pulmón, es decir adenocarcinoma e incluyendo cáncer de pulmón de células no pequeñas), cánceres pancreáticos, por ejemplo carcinoma pancreático tal como por ejemplo carcinoma pancreático exócrino, cánceres de colon, por ejemplo carcinomas colorectales, tales como por ejemplo adenoma de colon, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, por ejemplo leucemia linfocitica aguda, linfoma de célula B, linfoma de Burkitt, leucemias mieloides, por ejemplo leucemia mielogena aguda, (AML), cáncer folicular de tiroide, síndrome mielodisplástico (MDS), tumores de origen mesenquimal, por ejemplo fibrosarcomas y rabdomiosarcomas, melanomas, teratocarcínomas, neuroblastomas, gliomas, tumores benignos de la piel, por ejemplo queratoacantomas, carcinoma de pecho, por ejemplo cáncer de pecho avanzado, carcinoma de riñon, carcinoma de ovario, carcinoma de vesícula y carcinoma epidérmico. Esta invención puede proveer un método también para inhibir enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, donde las proteínas ras son aberrantemente activadas como resultado de una mutación oncogénica en los genes. Dicha inhibición puede lograrse mediante ia administración de una cantidad eficaz de un compuesto aquí descrito, a un sujeto que necesita dicho tratamiento. Por ejemplo, un desorden prolíferatívo benigno, tal como neurofibromatosis, o tumores en los cuales es activado debido a la mutación o sobreexpresión de los oncogenes de tirosina quinasa, pueden ser inhibidos mediante los compuestos de la invención. El compuesto de acuerdo con la invención puede usarse para otros propósitos terapéuticos, por ejemplo: a) la sensibilización de tumores a la radioterapia mediante la administración del compuesto de acuerdo con la ¡nvención, antes, durante o después de la irradiación del tumor para tratar cáncer, por ejemplo como se ha descrito en WO 00/01411 ; b) tratar atropatías tales como artritis reumatoidea, osteoartritis, artritis juvenil, gota, poliartritis, artritis psoriática, espondilitis anquilosante y lupus eritematoso sistémico, por ejemplo tal como se ha descrito en la WO 00/01386; c) inhibir la proliferación de células del músculo liso, incluyendo desórdenes proliferativos vasculares, ateroesclerosis y restenosís, por ejemplo tal como se ha descrito en la WO 98/55124; d) tratar condiciones inflamatorias tal como colitis ulcerativas, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, enfermedad de injerto vs huésped, conjuntivitis, asma, ARDS, enfermedad de Behcets, rechazo a los transplantes, urticaria, dermatitis alérgica, alopecia areata, escleroderma, exantema, eczema, dermatomiositis, acné, diabetes, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfisema, fibrosis quistica y bronquitis crónica; e) tratar endometriosis, fibroides uterinos, sangrado uterino disfuncional e hiperpíasia endometrial; f) tratar vascularización ocular incluyendo vasculopatía que afecta los vasos retinales y coroidales; g) tratar patologías que son el resultado de la fijación de la membrana de proteína G o heterotrimérica incluyendo enfermedades relacionadas que siguen a los desordenes o funciones biológicas; olor, sabor, luz, percepción, neurotransmisión, neurodegeneración, funcionamiento de las glándulas endocrinas, exocrinas, regulación autocrina y paracrina, presión sanguínea, embriogénesis, infecciones virales, funciones inmunológicas, diabetes, obesidad; h) inhibición de morfogénesis viral, por ejemplo por inhibición de la prenilación o las reacciones de post-prenilación de una proteína viral, tal como el antígeno delta largo del virus de hepatitis D, y el tratamiento de infecciones VIH; i) tratar enfermedades policísticas de riñon; j) suprimir la inducción de óxido nítrico inducible incluyendo óxido nítrico o desórdenes intermediados por citoquina, choque séptico, inhibición de apoptosis e inhibición de toxicidad de ácido nítrico, k) tratar malaria. Por lo tanto la presente invención describe el compuesto de la invención para ser usado como medicamento, así también el uso de este compuesto para la manufactura de un medicamento para tratar una o más de las condiciones previamente mencionadas. Para el tratamiento de las condiciones precedentes, puede emplearse ventajosamente el compuesto de la invención en combinación con uno o más de otros agentes anticancerosos por ejemplo los que están seleccionados entre compuestos de coordinación de platino, por ejemplo cisplatino o carboplatina, compuestos de taxano, por ejemplo paclitaxel o docetaxel, compuesto de canfotecina, por ejemplo irinotecano o topotecano, alcaloides vinca antitumorales por ejemplo vinblastina, vincristina o vinorelbina, derivados nucleosídicos antitumorales por ejemplo 5-fluoraciIo, gemcitabina o capecitabina, agentes alquilantes de nitroso urea o mostaza de nitrógeno, por ejemplo ciclosfosfamida, clorambucilo, carmustina o ¡omustina, derivados de antracitina antitumorales, por ejemplo daunorubicina, doxorubicina o idarubicina; anticuerpos HER2 por ejemplo trastzumab; y derivados de podofilotoxina antitumorales, por ejemplo etoposida o teniposida, y agentes antiestrógeno que ¡ncluyen antagonistas receptores de estrógeno o moduladores receptores de estrógenos receptivos preferiblemente tamoxifeno o alternativamente, toremifeno, droloxifeno, faslodex y raioxifeno, o inhibidores de aromatasa tales como exemestano, anastrozol, letrazol y vorozol.

En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, el presente compuesto puede formularse en varias formas farmacéuticas con propósitos de administración. Para preparar la composición farmacéutica de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto, en forma de sal de adición de ácido o de base, se combina como ingrediente activo en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, portador que puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están convenientemente en una forma de dosificación unitaria preferiblemente para administración por vía oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, para preparar las composiciones en forma de dosificación oral, pueden emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas o tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador usualmente comprende agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque también pueden incluirse otros ingredientes para ayudar por ejemplo a la solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables en las cuales el portador comprende una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos apropiados, agentes suspendedores y similares. En las composiciones apropiadas para administración percutánea, el portador puede comprender opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante apropiado, opcionalmente combinado con aditivos' adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no causan un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse en varias formas, por ejemplo en forma de un parche transdérmico, en forma de spot-on o como un ungüento. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y uniformidad de dosificación. La forma de unidad de dosificación que se usa en la memoria y reivindicaciones presentes se refiere a unidades físicamente discretas que son apropiadas para dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico preferido. Ejemplos de dichas formas de unidad de dosificación son las tabletas (incluyendo tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, pildoras, polvo en paquetes, sellos, suspensiones o soluciones inyectables, cucharaditas de té, cucharaditas de mesa y similares, y múltiples segregados de los mismos. Los expertos en la materia podrán determinar fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados del ensayo presentados más arriba. En general se ha contemplado que una cantidad eficaz sería de 0.01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y en particular de 0.05 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Para un adulto se prefiere en general administrar una dosis diaria de 10 a 600 mg, ventajosamente de 50 a 500 mg y especialmente 100 a 400 mg de ingrediente activo, prefiriéndose en particular dosis de 200 o 300 mg. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida en forma de 2, 3, 4 o más sub-dosis a intervalos apropiados durante todo el día. Dichas sub-dosis puede formularse como formas de dosis unitarias, por ejemplo que contienen 10 a 500 mg y en particular 50 mg a 300 mg de ingrediente activo por forma de dosis unitaria; unidades de dosificación que contienen 50 mg, 100 mg, 200 mg o 300 mg de ingrediente activo son especialmente preferidas. Los siguientes ejemplos se proveen con propósitos ilustrativos.

Parte Experimental A continuación "THF" significa tetrahidrofurano, "DIPE" significa éter diisopropílico y "EtOAc" significa acetato de etilo.

EJEMPLO a) Preparación del intermediario (2) Una mezcla de 6-(4-clorobenzoil)-4-(3-clorofenil)-2-(1 H)-quinazolinona (intermediario 1) (0.0506 moles), preparada tal como se ha descrito en la WO 98/49157, en POCI3 (100 ml) se agitó y calentó a reflujo durante una hora. El solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió varias veces en CH2CI2. El solvente se evaporó hasta sequedad El residuo se recogió en CH2CI2. La mezcla se vertió en hielo/NH4OH. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (24.2 g) cristalizó a partir de CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose: 19.8 g del intermediario (2) (94%), p.f. 152°C. b) Preparación del intermediario (3) Una solución de n-butil-litio en hexano (1.6 M) (90 ml) se agregó por goteo a -70°C bajo flujo de N2 a una mezcla de 1-metilimidazol (0.144 moles) en THF (120 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 15 minutos. Se agregó por goteo clorotrietilsilano (0.148 moles) a -70°C y la mezcla se agitó durante 15 minutos a esta temperatura. Se agregó por goteo una solución de n-butillitio en hexano (1.6 M) (80 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 15 minutos. Se agregó por goteo una mezcla del intermediario (2) (0.0822 moles) en THF (300 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante una hora, se hidrolizó, se extrajo con EtOAc y se decantó. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó obteniéndose 24.9 g (61 %) del intermediario (3). intermediario 2 intermediario 3 c) Una mezcla del intermediario (3) (0.00061 moles) y azida de sodio (0.0079 moles) en N,N-dimetilacetamida (DMA) (20 ml) se agitó a 50°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua helada. El precipitado se separó por filtración, se lavó con H20 cuidadosamente y se recogió en CH2Cl2. La solución orgánica se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo cristalizó a partir de CH3CN DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó obteniéndose 2.3 g (75%) de (+)-5-(3-clorofenil)-a-(4-clorofenil)-a-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)tetrazol[1 ,5-a]quinazolina-7-metanol (intermediario 4); p.f. 232-233°C. d) Una mezcla del intermediario (4) (0.0573 mmoles) y sulfonilurea (300 g) se agitó a 160°C durante cinco horas y luego se enfrió. Se agregó agua helada y luego cloruro de metileno y la mezcla se filtró sobre celite. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, se recogió la fracción pura y el solvente se evaporó obteniéndose 7.5 g (26%) de (±)-5-(3-clorofenil)-a-(4-cloro-fenil)-a-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)tetrazolo[1 ,5-ajquinazolina-7-metanamina (intermediario 5). e) Se separó el intermediario 5 en sus enatiomeros y se purificó por cromatografía en columna sobre Chiralpak AD® (eluyente: hexano/EtOH 50/50; 15-35 µm). Las primeras fracciones puras (A) se recogieron y el solvente se evaporó obteniéndose 3.3 g del residuo el cual se cristalizó a partir de CH3CN/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 2.55 g de (-)-5-(3-clorofenil)-a-(4-clorofenil)-a-(1-metiI-1H-imidazol-5-il)tetrazolo[1 ,5-a]quinazolina-7-metanam¡na (compuesto 1) [a]20D=-7.16° (c= 5 mg/ml MeOH); p.f. = 178-180°C; 1 H-RMN (DMSO, 400 MHz) d en ppm: 8.73 (d,d = 8.6 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H); 7.74-7.67 (m, 3H); 7.64 (s, 1 H); 7,.62-7.56 (m, 2H); 7.40 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.21 (d, J=8.6 Hz, 2H); 5.93 (s, 1 H), 3.43 (s, 3H); 3.40 (s, ancho, 2H); MS (electrorocio, modo pos. OR = 50V) m/z: 501-505 (M+M)+; 473-477, 391-395, 83; Anal. (C25H18C12N8) C cale. 59.89 hallado 59.71 , H cale. 3.62 hallado 3.52, N. cale. 22.35 hallado 22.17. Este compuesto contiene menos de 0.5% p/p del enantiómero (+) medido mediante HPLC (Chiralpak AD® 10 µm eluyente Hexano/Etanol 50/50. Las segundas fracciones (B) se recogieron y evaporaron obteniéndose 3.3 g de un residuo que cristalizó a partir de CH3CN/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó obteniéndose 2.6 g de (+)-5-(3-clorofenil)-a-(4-clorofenil)-a-(1 -metil-1 H-imidazoI-5-il)tetrazolo[1 ,5-a]quinazolina-7-metanamina (compuesto 1) [a]20D= 5.90 (c= 5 mg/ml MeOH).

Este compuesto contiene 4% p/p del enantiómero (-) medido mediante HPLC (Chiralpak AD® 10 µm eluyente Hexano/Etanol 50/50).

C. EJEMPLO FARMACOLÓGICO EJEMPLO C.1 Ensayo in vitro para la Inhibición de la Transferasa de Proteina Farnesilo Se llevó a cabo un ensayo in vitro para la inhibición de la transferasa de proteína farnesilo esencialmente tal como se ha descrito en la WO 98/40383, páginas 33-34.

EJEMPLO C.2 Ensayo de Reversión de Fenotipo de Célula Transformada Ras Se llevó a cabo un ensayo de fenotipo de célula transformada-ras esencialmente tal como se ha descrito en la WO 98/40383, páginas 34-36.

EJEMPLO C.3 Modelo de Tumor Secundario Inhibidor de la Transferasa de Proteína Farnesilo Se usó un modelo de tumor secundario inhibidor de la transferasa de proteína farnesilo tal como se ha descrito en la WO 98/40383, páginas 37.

D. EJEMPLO DE COMPOSICIÓN Tabletas recubiertas con películas preparación del núcleo de ias tabletas Una mezcla de 100 g del compuesto de la invención, 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcló bien y a continuación se humidificó con una solución de 5 g de dodecil sulfato de sodio y 10 g de polivinil-pirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmedo se tamizó, se secó y se tamizó nuevamente. Luego se agregaron 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcló bien la totalidad y se comprimió en tabletas obteniéndose 10.000 tabletas, comprendiendo cada una de ellas 10 mg de un compuesto de fórmula (I).

Recubrimiento A una solución de 10 g de metil celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se agregó una solución de 5 g de etil celulosa en 150 mi de diclorometano. Luego se agregaron 75 ml de diclorometano y 2.5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se fundieron 10 g de polietilenglicol y se disolvieron en 75 ml de diclorometano. Esta última solución se agregó a la primera y luego se agregaron 2.5 g de decanoato de magnesio, 5 g de polivinil pirrolidona y 30 ml de suspensión de cloro concentrado y la totalidad se homogeneizó. Los núcleos y las tabletas se recubrieron con la mezcla así obtenida en un aparato para recubrimiento.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- (-)-5-(3-clorofenil)-a-(4-clorofenil)-a-(1 -metil-1 H-imidazol-5- ¡l)tetrazolo [1,5-a]quinazolina-7-metanamina y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

2.- (-)-5-(3-clorofenil)-a-(4-clorofenil)-a-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)tetrazoío [1 ,5-a]quinazolina-7-metanamina.

3.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como el reivindicado en la reivindicación 1.

4.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el ingrediente activo es el compuesto reivindicado en la reivindicación 2.

5.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3 ó reivindicación 4, en una forma de dosificación unitaria.

6.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque contiene 50 a 300 mg de ingrediente activo en cada forma de dosificación unitaria.

7.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, caracterizada además porque tiene forma de una tableta.

8.- Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, caracterizado porque una cantidad terapéuticamente eficaz de ingrediente activo se mezcla íntimamente con un portador farmacéuticamente aceptable.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado además porque se usa en medicina.

10.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, para la manufactura de un medicamento para inhibir el desarrollo de tumores.

11.- El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde dicho medicamento provee de 10 a 600 mg del compuesto como se reclama en la reivindicación 1 ó 2 al paciente por día.

12.- El uso como se reclama en la reivindicación 11, en donde dicho medicamento provee de 50 a 500 mg del compuesto como se reclama en la reivindicación 1 ó 2 al paciente por día.

13.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, caracterizado porque comprende tratar (+)-5-(3-clorofenil)-a-(4-clorofenil)-a-(1 -metil-1 H- ¡midazol-5-il)tetrazolo[1,5-a]quinazol¡na-7-metanamína o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para separar el constituyente de los enantiómeros (+) y (-) y aislar el enantiómero (-) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.