KR20030009463A

KR20030009463A - 파네실 트랜스퍼라아제 저해성 1,2-어닐링된 퀴놀린에난티오머

Info

Publication number: KR20030009463A
Application number: KR1020027014678A
Authority: KR
Inventors: 베네트마르크가스톤; 안기바우드패트릭레네; 엔드데이빗윌리암
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2000-06-22
Filing date: 2001-06-13
Publication date: 2003-01-29
Also published as: KR100831940B1; CN1207296C; CZ2003114A3; IS2596B; EP1296984A1; AU2006220405A1; DE60110592T2; NO324494B1; IL153560A; EE04966B1; PL209521B1; JP2004501153A; SK285699B6; SA01220349B1; HUP0300872A2; NO20026032L; EA005065B1; ZA200210305B; MXPA02012845A; US8329714B2

Abstract

본 발명은 (-)-5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α -(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]퀴나졸린-7-메탄아민 및 그의 약제학적으로 허용가능한 부가염, 및 특히 암 치료를 위한 의약으로 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

파네실 트랜스퍼라아제 저해성 1,2-어닐링된 퀴놀린 에난티오머{Farnesyl transperase inhibiting 1,2-annelated quinoline enantiomer}

종양유전자는 세포 성장 및 세포분열을 자극시키는 신호 전달 경로의 단백질 성분을 주로 코딩한다. 배양 세포에서 종양유전자 발현은 소프트 아가(soft agar)에서 성장할 수 있는 세포의 능력 및 비형질전환 세포에서 나타나는 접촉억제(contact inhibition)가 결핍된 조밀한 병소와 같은 세포의 성장을 특징으로 하는 세포 형질전환을 일으킨다. 특정 종양유전자의 돌연변이 및/또는 과잉발현은 주로 인간 종양과 관련되어 있다. 특정 그룹의 종양유전자는 포유동물, 조류, 곤충, 연체동물, 식물, 진균 및 효모에서 동정된ras로서 공지되어 있다. 포유동물의ras종양유전자 패밀리는 3개의 주 원으로 구성된다("이소폼"): H-ras, K-ras및 N-ras종양 유전자. 이들ras종양 유전자는 p21 ^ras 로서 일반적으로 공지되어 있는 고도로 관련된 단백질을 코딩한다. 일단 세포막에 부착되면 p21 ^ras 의 돌연변이 또는 종양유전자형은 악성 종양 세포의 형질전환 및 비조절성 성장에 대한 신호를 제공할 것이다. 이 형질전환 포텐셜(potential)을 얻기 위하여 p21 ^ras 종양단백질의 전구체는 카복실-말단 테트라펩티드에 위치하는 시스테인 잔기의 촉매성 파르네실화가 효소적으로 이루어져야 한다. 따라서, 이 변형을 촉매화하는 효소, 즉 파르네실 트랜스퍼라아제의 저해제는 p21 ^ras 이 막에 부착되는 것을 막고ras-형질전환 종양의 비정상적인 성장을 차단할 것이다. 그러므로, 본 분야에서는 파르네실 단백질 트랜스퍼라아제 저해제가ras가 형질전환의 원인이 되는 종양에 대한 항암제로서 매우 유용할 수 있다고 통상 인정받고 있다.

ras의 돌연변이 종양유전자형이 다수의 인간 암, 특히 50% 이상의 결장 및 췌장암에서 발견되기 때문에(Kohl et al., Science, vol 260,1834-1837,1993), 상기와 같은 형태의 암에 대하여 파르네실 단백질 트랜스퍼라아제 저해제가 매우 유용할 수 있다.

WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 및 WO 98/49157에는 파르네실 트랜스퍼라아제 저해 활성을 보이는 2-퀴놀론 유도체가 기술되어 있다. 파르네실 트랜스퍼라아제 저해 활성을 갖는 다른 퀴놀론 화합물은 WO 00/12498, 00/12499 및 00/47574에 기술되어 있다. WO 00/39082에는 파르네실 트랜스퍼라아제 저해 활성을 보이고, 질소- 또는 탄소-결합 이미다졸을 포함하는 신규한 1,2-어닐링된 퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물이 기술되어 있다. 상기 화합물중 후자의 특허 명세서에 에난티오머 혼합물로 수득된 (+)-5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]퀴나졸린-7-메탄아민이 기술되어 있다. 본 발명자는 혼합물을 분리하고 (-) 에난티오머가 에난티오머 혼합물과 비교하여 특히 이로운 약물학적 성질을 갖는다는 것을 발견하였다.

본 발명은 신규한 1,2-어닐링된 퀴나졸린 에난티오머, 그의 제조 방법, 상기의 신규한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 의약으로서 상기 화합물의 용도 및 상기 화합물 투여에 의한 치료 방법에 관한 것이다.

따라서 본 발명은 (-)-5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]퀴나졸린-7-메탄아민 및 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다.

이하 본 명세서에서 상기 (-) 에난티오머를 본 발명에 따른 화합물로 언급한다.

본 발명의 화합물은 통상 실질적으로 순수한 형태로, 즉 반대의 (+) 에난티오머가 실질적으로 없는, 예를 들면 5% w/w미만, 바람직하게 2 % w/w 미만의 후자의 에난티오머를 포함하여 존재한다.

상기 언급된 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 후자의 화합물은 상기 염기 형태를 적절한 산으로 처리하여 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환될 수 있다. 적절한 산은 예를 들면 무기산, 예로서 하이드로할릭산(예: 염산 또는 브롬산); 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기산, 예로서 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피브르산, 옥살산, 말론산, 숙신산(즉 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노-살리실산, 팜산 등을 포함한다.

용어 산 부가염은 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 상기 형태의 예로서 수화물, 알콜레이트 등이다.

본 명세서에서 사용되는 바 용어 "본 발명의 화합물"은 또한 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함하는 것으로 의미된다.

본 발명의 (-) 에난티오머는 WO 00/39082에 기재된 모(parent) 에난티오머 혼합물을 분리하여 제조될 수 있다. 분리는 통상의 방법, 예로서, 적절한 키랄산, 예를 들면, (+)-6-아미노페니실란산, D 또는 L 아스파트산, (1S,3R) 또는 (1R,3S) 캄포르산, (1S) 또는 (1R)-10-캄포르설폰산, 카보벤질옥시-1-프롤린, 콜린산, 디하이드로콜린산, 데옥시콜린산, (2S,3S) 또는 (2R,3R) 디벤조일타르타르산, (2S,3S) 또는 (2R,3R) 디아세틸타르타르산, (2S,3S) 또는 (2R,3R)-타르타르산, (2S,3S) 또는 (2R,3R) 디톨루오일타르타르산; 2,3: 4,6-디-O-이소프로필리덴-2-케토-1-구론산, (+)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산, (R) 또는 (S)-4-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스포리난-2-옥사이드, D-글루콘산, D 또는 L 글루탐산, D-이소아스코르브산, (S) 또는 (R)-2-하이드록시프로판산, 락토비온산, D 또는 L-말산, (R) 또는 (S)-만델산, L-2-((4-메톡시페닐)설포닐)아미노 펜탄디오산, L-2-((4-메틸페닐)설포닐)아미노 펜탄디오산, (S)-6-메톡시-(α-메틸-2-나프탈렌 아세트산, (S)-2-(페닐카바모일옥시)-프로판산, (-)-3-피난 카복실산, (R) 또는 (S)-2-피롤리돈-5-카복실산 또는 (R)-티아졸리딘-4-카복실산과 반응시켜 수행될 수 있다. 생성된 염 형태는 예를 들면, 선택성 또는 분획성 결정법에 의해연속하여 분리되고 원하는 에난티오머가 알칼리에 의해 그로부터 유리된다.

모 혼합물로부터 원하는 에난티오머 형태를 분리시키는 다른 방법은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 순수한 에난티오머 형태는 또한 반응이 입체특이적으로 발생하는 경우 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 에난티오머 형태로부터 유도될 수 있다. 순수한 에난티오머 형태는 또한 반응이 거울상특이적으로 발생하는 경우 적절한 라세믹 출발 물질로부터 출발하여 수득될 수 있다. 순수한 에난티오머 형태는 모 에난티오머 혼합물을 산 또는 산 클로라이드와 같은 몇몇의 키랄 제제중 하나의 에난티오머와 반응시켜 디아스테레오이성체 혼합물을 수득하고, 이를 예를 들면 선택성 또는 분획성 결정법에 의해 또는 액체 크로마토그래피를 사용하여 순수한 디아스테레오머이성체로 분리하여 제조될 수 있다. 이후 적절한 디아스테레오머이성체는 원하는 에난티오머로 분해될 수 있다. 모 에난티오머 혼합물은 상기 WO 00/39082에 기술된 방법에 따라 또는 본 명세서에 더욱 구체적으로 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 모 에난티오머 혼합물의 것과 비교하여 놀랍게도 강력한 파네실 단백질 트랜스퍼라아제(FPTase) 저해 작용을 갖는다는 점에서 가치있는 약물학적 성질을 갖는다. 따라서 후자의 혼합물은 1.1nM의 IC₅₀FPTase 저해 활성을 갖지만, (-) 에난티오머는 0.7 nM의 상응하는 활성을 갖는다.

본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여 형질전환 세포를 포함하는세포의 비정상적인 성장을 저해하는 방법을 제공한다. 세포의 비정상적인 성장은 정상적인 조절 기작과는 상관없는 세포 성장을 언급한다. 이는 1) 활성화된ras종양유전자를 발현시키는 종양 세포(종양); 2) 또다른 유전자의 종양유전자 돌연변이 결과로서ras단백질이 활성화된 종양 세포; 3) 비정상적인ras활성화가 발생하는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상적인 성장을 포함한다. 또한 문헌에서는ras종양유전자가 종양 세포 성장에 직접적으로 작용, 및 간접적으로 즉 종양-유도성 혈관생성을 촉진시켜 생체내 종양의 성장에 원인이 된다고 제안되었다(Rak. J. et al, Caszcer Research, 55,4575-4580,1995). 따라서, 약물학적으로 표적이 되는 돌연변이ras종양유전자는 부분적으로는 종양-유도성 혈관생성을 저해함으로써 생체내 고형암 성장을 억제시킬 수 있을 것이다.

본 발명은 또한 종양 성장 저해 치료를 필요로 하는 대상자, 예로서 포유동물(및 더욱 특히 인간)에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여 종양 성장을 저해하는 방법을 제공한다. 특히 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여 활성화된ras종양유전자를 발현시키는 종양의 성장을 저해하는 방법을 제공한다. 저해될 수 있는 종양의 예로서, 제한하는 것은 아니지만, 폐암(예: 선암종 및 비-소형 세포 폐암 포함), 췌장암(예: 췌장암종 예로서, 외분비성 췌장암종), 결장암(예; 결장직장암종, 예로서 결장 선암종 및 결장 선종), 림프구계(lymphoid lineage)의 조혈성 종양(예: 급성 림프성 백혈병, B세포 림프종, 버킷트 림프종), 골수성 백혈병(예를 들면, 급성 골수성 백혈병(AML)), 갑상선 여포암, 골수이형성증후군(MDS), 간엽원의 종양(예: 섬유육종 및 횡문근점액종), 흑색종, 기형암종,신경모세포종, 교종, 피부 악성(예: 각화 극세포종), 유방암종(예: 진행성 유방암), 신장암종, 난소암종, 방광 암종 및 표피양암종이다.

본 발명은 유전자의 종양유전자 돌연변이 결과로서ras단백질이 비정상적으로 활성화되는, 양성 및 악성의 증식석 질환을 저해하는 방법을 제공할 수 있다. 상기 저해는 치료를 필요로로 하는 대상자에게 유효량의 본 명세서에 기술된 화합물을 투여함으로써 수행될 수 있다. 예를 들면, 양성 증식성 질환 신경섬유종증, 또는 티로신 키나아제 종양유전자의 돌연변이 또는 과잉발현에 의해ras가 활성화된 종양는 본 발명의 화합물에 의해 저해될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 하기와 같은 다른 치료 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들면:

a) 예를 들면, WO 00/01411에 기술된 바와 같이 암 치료를 위해 종양에 조사 하기 전, 후 또는 조사하는 동안 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 방사선 치료에 대한 종양의 감작;

b) 예를 들면, WO 00/01386에 기술된 바와 같이 예로서 류마티스 관절염, 골다공증, 연소성 관절염(juvenile arthritis), 통풍성, 다발성관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염 및 전신성 홍반성 낭창과 관절병증의 치료;

c) 예를 들면, WO98/55124에 기술된 바와 같이 혈관 증식성 질환, 죽상경화증 및 혈관재협착증을 포함하는 평활근 세포 증식의 저해;

d) 예로서 궤양성 대장염, 크론 병, 알레르기성 비염, 이식편대숙주병, 결막염, 천식, ARDS, 베세트병, 이식거부, 두드러기, 알레르기성 피부염, 원형탈모증,피부경화증, 발진, 습진, 피부근염, 여드름, 당뇨병, 전신성 홍반성 루푸스, 가와사끼병, 다발성 경화증, 기종, 낭성섬유증 및 만성기관지염과 같은 염증성 이상의 치료;

e) 자궁내막증, 자궁 섬유증, 기능부전성 자궁출혈 및 자궁내막 증식증 치료;

f) 망막 및 맥락 혈관에 영향을 미치는 혈관병을 포함한 눈 혈관신생 치료;

g) 하기 생물학적 기능 또는 질환; 후각, 미각, 광각, 지각, 신경전달, 신경퇴화, 내분비 및 외분비선 작용, 자가분비 및 측분비 조절, 혈압, 배자발생, 바이러스 감염, 면역 기능, 당뇨병, 비만과 관련되는 질환을 포함하는 헤테로트리머g 단백질 막 고정으로부터 초래되는 병의 치료;

h) 예를 들면 D형 간염 바이러스의 라지 델타 항원관 같은 바이러스 단백질의 프레닐화 또는 포스트-프레닐화 반응을 저해하여 바이러스 형태발생을 저해;

i) 다낭신 질환 치료;

j) 산화질소 산화질소 또는 사이토카인 매개된 질환, 패혈성 쇼크을 포함하는 유도성 산화질소의 억제, 세포고사의 저해 및 산화질소 세포독성의 저해;

k) 말라리아 치료.

따라서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 상기 언급된 하나 이상의 이상을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도를 기술한다.

상기 이상의 치료를 위해 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 항암제는 플래티늄 코디네이션 화합물 예로서, 시스플라틴 또는 카보플라틴, 탁산 화합물 예로서, 파클리탁셀 또는 도세탁셀, 캄프토테신 화합물 예로서 이리노테칸 또는 토포테칸, 항-종양 빈카 알칼로이드 예로서 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈, 항-종양 뉴클레오사이드 유도체 예로서, 5-플루오로우라실, 겜시타빈 또는 카페시타빈, 질소 머스타드 또는 니트로소우레아 알킬화제 예로서, 사이클로포스프아미드, 클로르암부실, 카르머스틴 또는 로머스틴, 항-종양 안트라사이클린 유도체 예로서 다우노루비신, 독소루비신 또는 이다루비신; HER2 항체 예로서 트라스트주마브; 및 항-종양 포도필로톡신 유도체 예로서, 에토포시드 또는 테니포시드; 및 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 변형제 바람직하게 타목시펜, 또는 다르게는 토레미펜, 드로록시펜 팔스로덱스 및 라로시펜을 포함하는 항에트스로겐제, 또는 아로마타아제 저해제 예로서 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸 및 보로졸로부터 선택되는 하나 이상의 다른 항암제와 배합하여 이롭게 사용될 수 있다.

그의 유용한 약물학적 성질과 관련하여 대상 화합물은 투여 목적을 위해 다양한 약물학적 형태로 제형화될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 활성 성분으로서, 유효량의 특정 화합물을 염기 또는 산 부가 염 형태로서 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여 또는 비경구적 주사에 적절한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구투여형으로 제조하는 경우에, 예를 들면, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 및 액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 단위 제형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕는 성분과 같은 다른 성분이 포함될 수 있지만, 보통 대부분은 멸균수를 함유한다. 예를 들어 주사용 용액은 담체가 식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 식염수 및 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적절한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 소량의 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진체 및/또는 적절한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가물은 피부 투여를 촉진시키고/거나 필요한 조성물을 제조하는데 도움을 준다. 이 조성물은 다양한 방식으로, 예를들면 경피적 패취로서, 점적제로서, 연고로서 투여될 수 있다.

투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 복용 단위 형태는 단위 복용량으로 적절한 물리적으로 분리된 단위를 언급하고, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼,주사용 용액제 또는 현탁액, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 배합물(segregated multiples)이다.

본 분야의 기술자는 상기 제시된 결과로부터 유효량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 통상 유효량은 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg(체중), 및 더욱 특히 0.05 mg/kg 내지 10 mg/kg(체중)일 것으로 예상된다. 성인의 경우 통상 10 내지 600mg, 유리하게는 50 내지 500mg 및 특히 100 내지 400mg의 활성 화합물을 일일 투여량으로 투여하는 것이 바람직하고 200 또는 300mg 투여량이 특히 바람직하다. 하루동안 적절한 시간 간격을 두고 2, 3, 4회 이상 서브투여량으로 요구량을 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 서브투여량은 단위 제형당 예를 들면 10 내지 500mg, 및 특히 50mg 내지l 300mg의 활성 화합물을 포함하는 단위 제형으로 제형화될 수 있고; 50mg, 100mg, 200mg 또는 300mg의 화합물을 포함하는 단위 제형이 특히 바람직하다.

하기 실시예는 설명 목적으로 제공된다.

실험부

본 명세어에서 "THF"는 테트라하이드로푸란, "DIPE"는 디이소프로필에테르 및 "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미한다.

실시예

a) 중간체(2)의 제조

POC1₃(100㎖)중 W098/49157에 기술된 바와 같이 제조된 6-(4-클로로벤조일)-4-(3-클로로페닐)-2(1H)-퀴나졸리논(중간체 1)(0.0506mol)의 혼합물을 1시간동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발건조시켰다. 잔류물을 CH₂C1₂에 수회 용해시켰다. 용매를 증발건조시켰다. 잔류물을 CH₂C1₂에 수회 용해시켰다. 혼합물을 얼음/NH₄0H에 부었다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발건조시켰다. 잔류물(24.2g)을 CH₃CN로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 19.8g의 중간체(2)(94%), mp. 152℃을 수득하였다.

b) 중간체(3)의 제조

헥산중 n-부틸리튬 용액(1.6M)(90㎖)을 -70℃에서 N₂흐름하에 THF(120㎖)중 1-메틸이미다졸(0.144mol) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 15분동안 -70℃에서 교반하였다. 클로로트리에틸실란(0.148mol)을 -70℃에서 적가하고 혼합물을 이 온도에서 15분동안 교반하였다. 헥산중 n-부틸리튬 용액(1.6M)(80㎖)을 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 15분동안 교반하였다. THF(300㎖)중 중간체(2)(0.0822mol)의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 1시간동안 -70℃에서 교반하고 가수분해하고 EtOAc로 추출하고 경사분리하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카셀상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 24.9g(61%)의 중간체(3)을 수득하였다.

c) N,N-디메틸아세트아미드(DMA)(20㎖)중 중간체(3)(0.0061mol) 및 소듐 아지드(0.0079mol)의 혼합물을 18시간동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 침전물을 여과하고 H₂0로 철저하게 세척하고 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 유기 용액을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₃CN DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 2.3g(75%)의 (±)-5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]퀴나졸린-7-메탄올(중간체 4); mp. 232-233℃을 수득하였다.

d) 중간체(4)(0.0573mmol) 및 설포닐우레아(300g)의 혼합물을 5시간동안 160℃에서 교반한 후 냉각시켰다. 빙수 이어서 메틸렌 클로라이드를 가하고 상기 혼합물을 셀라이트상에서 여과하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발건조시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 7.5g(26%)의 (±)-5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로-페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]퀴나졸린-7-메탄아민(중간체 5)을 수득하였다.

e) 중간체(5)를 그의 에난티오머로 분리하고 키랄팩 AD^R(용리제 : 헥산/EtOH 50/50; 15-35㎛)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 첫번째(A) 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 CH₃CN/DIPE로부터 결정화되는 3.3g의 잔류물을 수득하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 2.55g의 (-)-5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]퀴나졸린-7-메탄아민(화합물 1)[α]_D ²⁰=-7.16°(c=5 mg/㎖ MeOH) ; mp. =178-180℃ ; 1H-NMR(DMSO, 400MHz) δ(ppm): 8.73(d, J=8.6Hz, lH), 8.38(dd, J=8. 6Hz, J=1. 5Hz, 1H) ; 7.74-7.67(m, 3H); 7.64(s, lH) ; 7.62-7.56(m, 2H); 7.40(d, J=8.6Hz, 2H); 7.21(d, J=8.6Hz, 2H); 5.93(s, lH), 3.43(s, 3H); 3.40(s, broad, 2H); MS(전기분무, mode pos. OR=50V) filz : 501-505(M+H) +; 473477,391-395,83; 분석치(C₂₅H₁₈C₁₂N₈) C 계산치 59.89 측정치 59. 71, H 계산치 3.62 측정치 3.52, N 계산치 22.35 측정치 22.17. 이 화합물은 HPLC((Chiralpak AD^R10㎛ 용리제 헥산/에탄올 50/50)에 의해 측정된 바와 같이 0.5% w/w미만의 (+) 에난티오머를 포함한다.

두번째(B) 분획을 회수하고 증발시켜 CH₃CN/DIPE로부터 결정화시킨 3.3g의 잔류물을 수득하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 2.6g의 (+)-5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]퀴나졸린-7-메탄아민(화합물 2)[α]_D ²⁰=+5.9°(c=5 mg/㎖ MeOH)을 수득하였다. 이 화합물은 HPLC((Chiralpak AD^R10㎛ 용리제 헥산/에탄올 50/50)에 의해 측정된 바와 같이 4% w/w의 (-) 에난티오머를 포함한다.

C. 약물학적 실시예

실시예 C. 1: "파네실 단백질 트랜스퍼라아제 저해에 대한 시험관내 분석":

파네실 단백질 트랜스퍼라아제 저해에 대한 시험관내 분석을 WO 98/40383의 33-34페이지에 기재된 본래대로 수행하였다.

실시예 C. 2:" Ras -형질전환 세포 표현형 전환(reversion) 분석"

Ras-형질전환 세포 표현형 전환(reversion) 분석을 WO 98/40383, 34-36페이지에 기재된 본래대로 수행하였다.

실시예 C. 3 :"파네실 단백질 트랜스퍼라아제 저해제 2차 종양 모델"

파네실 단백질 트랜스퍼라아제 저해제 2차 종양 모델을 WO 98/40383, 37에 기재된 본래대로 사용하였다.

D. 조성물 실시예 : 피복 정제

정제 코어의 제조

본 발명의 화합물 100g, 락토오즈 570g 및 전분 200g의 혼합물을 잘 혼합한 후 약 200㎖의 물중 5g의 소듐 도데실 설페이트 및 10g의 폴리비닐-피롤리돈 용액으로 습윤화시켰다. 습식 분말 혼합물을 체질하고 건조시키고 다시 체질하였다. 이후 100g의 미세결정질 셀룰로오스 및 15g의 수소화된 식물성 오일을 가하였다. 전체를 잘 혼합하고 정제로 압축시켜 각각 10mg의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 10.000개의 정제를 수득하였다.

피복

75㎖의 변성 에탄올중 10g의 메틸 셀룰로오스 용액에 150㎖의 디클로로메탄중 5g의 에틸 셀룰로오스 용액을 가하였다. 이후 75㎖의 디클로로메탄 및 2.5㎖의 1,2,3-프로판트리올을 가하였다. 10g의 폴리에틸렌 글리콜을 녹여 75㎖의 디클로로메탄중에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 것에 가한 후 2.5g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30㎖의 진한 색상의 현탁액을 가하고 전체를 균질화하였다. 피복 기기내에서 수득된 혼합물을 사용하여 정제 코어를 피복시켰다.

Claims

(-)-5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]퀴나졸린-7-메탄아민 및 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염.
(-)-5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]퀴나졸린-7-메탄아민.
약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서 치료학적으로 유효량의 제 1항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
제 3항에 있어서, 활성 성분이 제 2항의 화합물인 약제학적 조성물.
제 3항 또는 제 4항에 있어서, 복용 단위 형태의 약제학적 조성물.
제 5항에 있어서, 각 단위 투여 형태내 50 내지 300mg의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물.
제 5항 또는 제 6항에 있어서, 정제 형태의 약제학적 조성물.
치료학적 유효량의 활성 성분을 약제학적으로 허용가능한 담체와 밀접하게 혼합하여 제 3항 내지 제 7항중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
종양 성장을 저해하기 위한 의약의 제조에서 제 1항 또는 제 2항의 화합물의 용도.
유효량의 제 1항 또는 제 2항의 화합물을 대상자에게 투여하는 것을 포함하는 대상자에서 종양 성장을 저해하는 방법.
제 11항에 있어서, 화합물을 10 내지 600mg의 1일 용량으로 투여하는 방법.
제 12항에 있어서, 화합물을 50 내지 500mg의 1일 용량으로 투여하는 방법.
(±)-5-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐)-α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]퀴나졸린-7-메탄아민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 처리하여 구성 (+) 및 (-) 에난티오머를 분리하고 (-) 에난티오머 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 단리하는 것을 포함하는 제 1항 또는 제 2항의 화합물의 제조 방법.