HU229095B1 - Farnesyl transferase inhibiting 1,2-annelated quinoline enantiomer pharmaceutical compositions containing - Google Patents

Description

FARNLZIL-TRANSZF1RAZ-GÁTLŐ 1 »2« ANELLÁLT KÍ.NAZOLINENANTIOMERT TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK

N a Yí ζ xs / .és >

w

A találmány tárgya 1,2-anel.lált klnazolin. enantiomer; ennek előállítása; a vegyüleíet tartalmazó gyógyászati készítmények; e gyógyászati készítmények alkalmazása gyógyszerként; valamint a gyógyászati készítmények adagolásával végzett kezelési módszerek.

Onkogének gyakran kódolják azoknak a szignál-átviteli utaknak a protein komponenseit, amelyek a sejtszaporodás és tnífogenézis stimidálását eredményezik, Tenyésztett sejtekben az onkogének expressziója a sejt átalakulását (transzformációját) idézi elő, amelyre jellemző a sejteknek az a képessége, hogy lágyagarban szaporodnak sűrű fókuszokban, amelyek nem rendelkeznek az át nem alakult (nem transzformált) sejtek által kifejezett kontakt gátlókkal. Az emberi rákbetegséggel gyakran együttjár a mutáció és/vagy bizonyos onkogének túlzott expressziója (kifejezése). Az onkogének egy különleges csoportja „ras” néven ismeretes; ezeket az onkogénekeí emlősállatokban, madarakban, rovarokban, lágytestü állatokban, növényekben, gombákban és élesztőkben azonosítottak. Az emlős ras onkogének családja három fő tagból áll („tzo formák”): ezek: a H-ras~, K-ras- és N-ras-onkogének. Ezek: a ras onkogének igen közeli rokonságban álló proteineket kódolnak, amelyek p2I^m néven ismertek. A plazmamembránokon, végbemenő kötődése után a p21^m mutánsa vagy onkogén formái egy szignált bocsátanak ki a rosszindulatú daganatsejtek transzformációja és nem ellenőrzött szaporodása céljából. A transzformálódó potenciái elérése céljából a p21^m onkoprotein prekurzorának a karboxil-terminális teírapeptiden elheW ,«st be lyezkedő ciszteinmaradék enzimesen katalizált íarnezilezésén kell átesnie. Ennélfogva azoknak az enzimeknek az inhibitorai, amelyek ezt a módosu97841-3689 MGI « ** X lást katalizálják - ez a famezil-transzferáz enzim - a gátló anyagai megakadályozzák a p2 V^:a membránra kötődését, és így blokkolják (megszüntetik) a ras-transzformák daganatok aberráns (normálistól eltérő) szaporodását Ennek alapján általánosan elfogadják a szakterületen, hogy a farnezil-proteíníranszferáz enzim inhibitorai igen hasznos rákellenes szerek lehetnek olyan tumorok esetében, ahol a ras a transzformáció részese.

Mivel a ras mutált onkogen formái gyakran megtalálhatók sokféle emberi rákbetegségben, legjelentősebben a vastagbél- és hasnyálmirigy-karcinómáknak több, mint 50 %~ában [Kohl és munkatársai: Science 260, 18341837 (1993)], valószínűnek tartják, hogy íarnezii-proíein-transzíeráz-gádók a rák ilyen típusaival szemben igen hasznosak lehetnek.

A WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 és WO 98/49157 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésekben olyan 2-kinolon-származékokat imák le, amelyek faniezÍl-transzferáz-gátló aktivitással rendelkeznek, További farnezil-transzléráz-gátló aktivitással rendelkező vegyüa WO 00/12498, WO 00/12499 ésWO 00/47574 számon szabadalmi bejelentésekben. A WO 00/39082 számon zi szabadalmi bejelentésben új 1,2-aneilált kinolin- és kidnszánnazékok vegyüietosztályát ismertetik, amelyek nitrogénatom vagy szénatom útján kötődő imidazolegséget tartalmaznak; ezek a vegyuletek farnezil-protein-transzferáz-gátló aktivitást mutatnak, Az utóbbi szabadalmi leírásban közölt vegyületek egyike a (±)-5-(3~k!órfenil)~a~(4~folórfeml)-a-(l-metíl-l/7-imidazol~5-íl)~tetrazoío[l,5-a]kínazohn-7~metánamm, amelyet enantiomerkeverék alakjában állítottak elő. Vizsgálatainkban a keverékeket elválasztottuk, és azt találtuk, hogy az (-)-enantiomer az enantiomerkeverékkel összehasonlítva különösen előnyös farmakológia! tulajdonságokkal rendelkezik,

A fentiek alapián a találmány tárgya gyógyászati készítmények, ame* <

» β * * ♦ * * « XX χ χ» * » « χ β> « χ

X « X *χ β ♦ 4 44 « * * * » « χ χ « »4 «#♦ <*♦ 4« «χ XX (-)-5-(3-klőrfenilj-a“(4~klóríenil)-a-( 1 -metil-1 ff-ímídazol-5-il)tetrazolo[l,5-a]kinazoiln~'7-inetánamint vagy annak, gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazzák 50, 1ÖÖ, 300, 4ÖÖ vagy 600 mg mennyiségben, valamint tartalmaznak egy gvogyászatilag elfogadható vivőanyagot, A fenti (-)-enantiomert a továbbiakban találmány szerinti vegyüleínek nevezzük,

A találmány szerinti vegyület általában lényegileg tiszta formában, azaz az ellentétes (+)~enantíomertel mentes formában van jelen, amely például 5 tömeg%~nál kevesebb, előnyösen 2 tömeg%~nál kevesebb, és előnyösen 1 tomeg%-nái is kevesebb mennyiségű utóbbi enantiomert tartalmaz.

A fentebb említett, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíeios sókon értjük azokat a te kát, amelyek képzésére a vegyölet alkalmas, Ezt az utóbbi vegyületet úgy alakítjuk gyógyászati szempontból elfogadható savaddíeios sóvá, hogy·' a bá~ zisformát megfelelő savval kezeljük. A megfelelő savak például szervetlen savak, így a halogénhidrogénsavak, például a sósav és a brómhidrogénsav; kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonló savak; vagy szerves savak, például ecetsav, propánsav, hidroxiecetsav, íejsav, plroszölősav, oxálsav, malonsav, borosíyánkősav (azaz bufándlsav), maleinsav, fomársav, almasav, borkősav, citromsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p~ -toluobzulfensav, eiklaminsav, szalieilsav, p-aminoszahcilsav és a pamoesav, valamint ezekhez hasonló más savak.

A „savaddíeios sók” elnevezés magában foglalja azokat a hidrátokat és oldószer-addíoiós sóformákat is, amelyeket a találmány szerinti vegyület kialakítani képes. Ilyen formák például a hidrátok és az alkoholátok.

Ha a „találmány szerinti vegyület” megnevezést alkalmazzuk, akkor ebbe mindig beleértjük a gyógyászati szempontból elfogadható savaddíeios tt is.

ΦΦΧΦ Φ »β »Χ Λ Λ Φ* e ♦ * χ χ χ χ φ « » * χ

X * φ X XX * Φ »♦« * φ * φ χ * χ « φ * £φφ J* »y« »χ« φφ χ> Χ«

A találmány szerinti (~)-enantfomer a fenti WO 0Ü/39ÖS2 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt eredeti enantiomerkeverék elválasztásával állítható elő. Ezt az elkülönülést a szokásos módon végezhetjük, például úgy, hogy egy alkalmas királis savval reakciót végzünk; megfelelő királis savak példánk (^j-ő-aminopeniciliánsav, D- vagy L-aszparaginsav, (15,35) vagy (15,35)~kámforsav, (15) vagy (15)-1Ö-kámforszulfonsav, karbobenziloxi-L-proun, kolsav, dehidrokoisav, dezoxikolsav, (25,35) vagy (25,35)“dibenzoilborkősav, (25,35) vagy (25,35)-diacetílborkősav, (25,35) vagy (25,35)~horkosav, (25,35) vagy (25,35)-dítoluoÍíborkősav; 2,3:4,ó-di~O-izopropiltdén~2-keto-R»gulonsav, (3-)-3,4-dihidro-2//-1 -benzopírán-2-karboxibav, (.5) vagy (5)-4(2-kIőrfenil)-2-hidroxi-5,5-dímetil-!,3,2-dioxafoszforilán~2-oxid, D-glükonsav, D vagy L-glutamins&v, D-izoaszkorbinsav, (5) vagy (5)-2í-hidroxípropáasav, laktobionsav, D- vagy L~almasav_? (5) vagy (5)-mandulasav, L-2-[(4-metoxifenil)szulfotó0aminopentándisav, L.-2-[(4-metílfeníl)sznlfonil]aminopentándísav, (5)~ő-metoxí-a-metíl-2-naftalínecetsav, (5)-2~(femlkarbamoiloxi)propánsav, (-j-S-pinánxnsav, (5) vagy (5)~2~pirrolidon~5~karboxílsav vagv az.

-4-karboxiisav, Ezt követően az így vagy rraketonalf kristályosítással elkülönítjük, es az így kapói kálival a kívánt enantiomert felszabadítjuk.

A kívánt enantiomer alak eredeti keverékből való elválasztásának egy alternatív módja a folyadékkromatográfiás módszer, királis nyugvó (stacioner) fázis alkalmazásával Á tiszta enantiomer alak leszármaztatható továbbá a megfelelő kiinduló anyagok megfelelő, tiszta enantiomer formájából is, azzal a feltétellel, hogy a reakció sztereospeeífikusan megy végbe. A tiszta enantiomer forma megkapható továbbá megfelelő raeém kiinduló anyag alkalmazásával is, azzal a feltétellel, hogy a reakció eoantiospedfikusan megy végbe. A tiszta enantiomer forma úgy állítható elő, hogy az eredeti enantiomsrkeveréket bizonyos kírális reageíxsek., így savak vagy savkloridok e: enaníiomerjével reagáltatva diasztereoizomer keverékeket alakítunk, ki., ezt elválasztjuk - például szelektív vagy trs vagy tolya-

dékkromatográfia. alkalmazásával és így a tiszta diasztereoizomerekhez jutunk. A megfelelő diasztereoizomer ezt követben a kívánt enantíomerre hasítható. Az eredeti enaníiomerkeverék előállítható a fenti WO ÖÖ/39082 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt e vagy még pontosabban, ezen leírásunkban közölt eljárással.

A találmány szerinti vegyület és gyógyászati s savaddíeíós sói értékes fannakolőgiai olyan famezil-protein-transzferáz (FPTáz) gátló hatásuk, van, amely az eredeti enantiomerkeverékkel összehasonlítva meglepően hatásos. így például az utóbbi keverék IC50 FPTáz gátló aktivitása 1,1 nM, míg a (-)-enantiomer megfelelő aktivitása 0,7 nM

A találmány módszert nyújt abnormális sejtszaporodás gátlására, beleértve transzformált sejteket is; ez a módszer abban áll, hogy a találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk egy olyan gyógyászati készítmény formájában, amely 50, 1ÖÖ, 300, 400 vagy 6ÖÖ mg találmány szerinti vegyületet, valamint egy gyógyászatílág elfogadható vivőanyagot tartalmaz. A sejtek rendellenes szaporodása olyan sejtszaporodást jelent, amely a normális szabályzó mechanizmusoktól független (például kontakt gátlással nem rendelkezik). Ez azt jelenti, hogy abnormálisán szaporodnak; (.1) daganatsejtek, amelyek egy aktivált ras onkogént fejeznek ki; (2) daganatsejtek, amelyekben a ras protein egy másik gén onkogén mutációja eredményeként aktiválódik; (3) más proliferatív betegség jóindulatú és rosszindulatú sejtjei, amelyekben az afeerráns ras aktiválódása megy végbe. Továbbá, az irodalom szerint valószínűsítették, hogy a ras onkogének a daganatok növekedéséhez in vivő körülmények között, nemcsak a daganatsebek szaporodására kdeit φφ »

-ö

XX Φ * * * φ K Φ Φ *

Φ Α φ. * Φ Α Φ φ

Φ Φ * Φ * Φ φ φ >

φφ *«« ««'« Φφ φφ gyo.

közvetlen hatással vesznek részt, hanem índirekt úton is, azaz a daganat által indukált angiogenézis könnyítésével is hozzájárulnak [X Rak és munkatársai: Cancer Research, 55, 4575-4580 (1995)]. Ennek alapján a farmakológiailag megcélzott mutáns ras onkogénefc feltehetőleg megakadályozhatják a szilárd tumor növekedését in vivő körülmények közöd részben a tumorral indukált angiogenézis gátlásával is.

Á találmány továbbá eljárást biztosít daganat nőve ra olyan módon, hogy egy Ilyen kezelésre esv ember számára) a találmány szerinti vegyüiet Hatásos mennyiségét a juk egy olyan gyógyászati készítmény formájában, amely 50, vagy 600 mg találmány szerinti vegyöletet, valamint egy elfogadható vivöanyagot tartalmaz. Konkrétabban, a találmány eljárást nyújt aktíváit ras onkogént kifejező tumorok növekedésének a gátlására a találmány szerinti vegyüiet hatásos mennyiségének az a savai egy olyan gyógyászati készítmény tormájában, amely 50,

400 vagy 600 mg találmány szerinti vegyületek ví vivőanyagot tartalmaz. Ilyen úton

nem-kissejtes tüdőrákot ís), hasnyálmirigy-rákbetegségek [például a hasnyúlmirigy-kareínőina, amely például a hasnyálmirigy-kareinőma exokrin (külső elválaszlású) részét érinti], vastagbélrákok (például vastagbél-végbélrákok, Így á vastagbél-adenokareinőma, és a vastagbél-adenóma), a limfoid rendszer vérképzéssel kapcsolatos daganatai (például akut hmfoehás leukémia, B~sejtes limfóma, Burkld-limfőma), mlelold leukémiák (így például a heveny mielogén leukémia, A.ML), a pajzsmirigy tüszőrákja, a mlelodiszplasztíkus tünetcsoport (MDS), mezenhimás eredetű daganatok (például fibroszarkómák és rabdomioszarkómák), melanőmák, terafokarcínőmák, neuroblasztőmák, gliomák, a bőr jóindulatú daganatai (például keratoakantó* X

X Φ » Φ Φ « :* ♦ * ΦΦ * Φ Φ » X Φ » * Φ X Φ «φ Φ * ·** χ χ φ * « χ φ * φ φ

Φ*Φ «χ ΦΦ« ΦΦ» »« 'φ.φ φφ <), emlökarcmöma (például előrehaladott emlőrák),, vesekarcinóma, petefészek-karomóma, húgyhólyag karcmőma és epidermális karcinóma.

A találmány továbbá módszert bocsáthat rendelkezésre mind jóindulatú, mind rosszindulatú proliferatív (burjánzással járó) betegségek gátlására olyan esetekben, amikor a ras proteinek a génekben végbemenő onkogén. mutáció er , ..........j '

A módszer abban áll, hogy a gátlást az igénypontok szerinti gyógyászati készítmény adagolásával váltjuk ki egy ilyen kezelésre szoruló egyénen, így például a neurofibromatőzis, mint jóindulatú burjánzásos betegség, vagy olyan tumorok, amelyekben a ras mutáció következtében vagy tbozm-ki onkogének túlzott expressziója következtében aktiválódik, az h szerinti gyógyászati készítménnyel gátolhatok.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények te ra is alkalmazhatók, például ilyenek a következők:

a) daganatok érzékenyítése sugárterápiával szemben a találmány szerinti

V:

aí

garzasa eJ aiad vagy után, rákbetegség kezelése céljából, például a WO 00/0141 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírtak szerint: b) athropátiák, így például reumatoíd izületi gv gyulladás, köszvény,

Intesz), pszoriázisos ízületi gyulladás, izommerevséggel járó csígolyabántalom és szisztémás lupus erythematosus, például a csöntízületi gyulWO 00/01386 számon ;s szennt:

c) külést, például a WO 9 badalml bejelentés szerint; gyulladásos kóros állapé beleértve az ateroszklerőzíst és az új>'55124 számon közzétett nemzetközi szaese, pelöt ayes vastat φ Φφ«« Φ Χφ φφ φφ Χχ ♦ · φ XX * Φ * Φ Φ * Φ * X φ ·* Φφ β « ΧΦΦ

Φ φ X Φ Φ Φ φ φ Λ X Φ

ΦΦΦ φφ «ΧΦ »»♦ ΦΦ Φφ >Χ gyulladás, Crohn-betegség, allergiás ormyálkahártyagyulladás, a gazdaszervezet és a befogadott szervezel szembenállásának következményei, kötőhártyagyulladás, asztma, ARDS, Beheet-betegség, beültetett szövetek kivetése (transzplantátum rejekeiója), csalánkiütés, allergiás bőrgyulladás, foltos kopaszság, hőrszarusodás, exantéma, excéma, bőrmióma, aktié, cukorbetegség, szisztémás lupus erythematösus, Kawasaki-hetegség, sclerosis multiplex, tüdőtágulás, clsztás fibrőzís és krónikus bronchítisz kezelése;

méhnyálkahártyagyulladás, méhfibrózís, menstruáción kívüli méhvérzések, és a a szem ere is;

?, amei k, beleértve az aiáfc aháríyaja bunanzasanak a kezelese;

, M^eertve a retina és korúid vei

nyékét ennto yan kóros áiia^ ránon ókkal vagy betegségekkel kapcsolatos kóros állapotokat: szaglás, íz, fény, érzékszervi észrevétel, neuroíratiszmisszíő, idegsorvadás, belső elválasztásn és külső elválasztása mirigyek működése, autokrin és párától szabályzás, vérnyomás, embrióképződés, vírusfertőzések, immunológiai funkciók, cukorbetegség, elhízás kezelése;

h) a vírus alakképződésének (morfogenezisének) a gátlása, például egv vsrusfehérje, így a hepatitis I) vírus delta antigénjének prenííezési vagy poszl-prenilezési reakcióinak a gátlása; HÍV fertőzések kezelése;

í) poheisztás vesebetegség kezelése;

j) az indukálható nitrogén-oxtd indukciójának a megakadályozása, beleértve a mtrogén-oxid vagy cítokin által közvetített betegségeket, szépsokkot, apoptözís gátlását és a nitrogén-oxid sejttoxieitásának a

9Φ * * ΦΦΦΧ * ΦΦ «.φ *« Φ ΦΦ «· Φ Κ Φ Φ Φ Φ ♦: Λ ♦ Φ Φ χ Φ Φ X * ·

Φ φ ί * ♦ φ φ φ φΦ

ΧΦΦ ΦΦ ΧΛΦ φφτφ ΦΦ ΦΦ φ*

A fentiek alapján a találmány gyógyászati készítményekre vonatkozik egy vagy több, fentebb említeti kóros állapot kezelésében való alkalmazásra.

A fenti betegségek és kóros állapotok kezelésére a találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyösen használhatók egy vagy több, más rákellenes hatóanyaggal kombinálva, amelyet például a kővetkezők közül választhatunk: platina koordinációs vegyületei, például a ciszplatin és karboplatín; taxánvegyületek, például a paklitaxel vagy docetaxel; kamptotecinvegyületek, például az. irinotekán vagy tokotokén; daganatellenes vinca alkaloidok, így például a vinblasztm, vinkrisznn vagy vínoreíbin; daganatellenes nukbozidszámiazékok, például az 5-fluoruracil, gemeitabhi vagy eapecitabin, nitrogénmustár vagy nítrozokarbamid típusú alkilezőszerek, mint a eikiofoszíamid, klorambueíl, karmnszth vagy lorausztun; daganatellenes antraeiklinszánnazékok, például a daunorubicin, doxorubicin és ídarubiein; HEK2 antitestek, például a trastzumab; és daganatellenes podoffilotuxinszánnazékok, például az etopozid vagy a te valamint antiösztrogén hatóanyagok, ezek között az receptorantagonisták vagy a szelektív öszírogén-recej nyösen a tamoxífen vagy alternatív módon főrend fen, droloxifen, faslodex és a raloxiíen; vagy aromatázgátlók, így az exemestan, anastrozol, letrazol és volozol.

Hasznos farmakológiai sajátságaikra való tekintettel a találmány szerinti gyógyászati készítmények adagolás céljára különféle gyógyszerformákban alkalmazhatók.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítására a vegyület megadott mennyiségét bázis vagy savaddíeios sók alakjában, mint hatásos komponenst benső keverékké alakítjuk egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal, amely sokféle tonnában lehet az adagolni kívánt készítmény alakjától függően. Ezek a gyógyászati készítmények kívánt módon

♦ «ΧΦΦ X Λ* φ* X» «ν

X* ♦ Φ* * X φ » * φ # ♦ * φ φ «♦ « φ ΦΦ»

Φ * X Φ Φ * φ « » φ **« χ * ΦΦ χ Φχχ »» XX χ» az vagy akjáhan vannak, előnyösen orális, rektális, pe ására. így például, ha a készítményt orális iás céljára alakítjuk ki, akkor a szokásos, gyógyászati szempontból el» fogadható bármilyen közeget alkalmazhatunk; például a víz, glikolok, olajok, alkoholok, valamint hasonló anyagok orálisan alkalmazhatók folyékony készítmények, például szuszpenziók, szirupok, eüxírek és oldatok esetében; vagy szilárd vivőanyagok, például keményítők, cukrok, kaolin, kenőanyagok, kötőanyagok, szétesést elősegítő szerek, porok esetében, valamint piluíszulák és tabletták esetében. Áz adagolás könnyedsége alapján a tax és kapszulák képviselik a legelőnyösebb orális adagolási egységet, amelyek céljára nyilvánvalóan szilárd gyógyszerészeti vivőanyagokat alkalmazunk. Parenterális készítmények esetén a vivőanyag általában steril víz - legalábbis nagy részében - bár más komponensek is beépíthetők, dául az oldékonyság elősegítésére. Injekciós oldatok példán olyan módon, hogy a vivőanyag konyhasóoldat, glükózoldat, vagy só- és glükózoldat keveréke. Létesíthetők továbbá befecskendezhető szuszaz esetben a megfelelő folyékony vivőanyagok, szuszpendá-

as cetjara megfelelő készítményekben a vivőanyag adott esetben áthatolást (penetrációt) fokozó szer és/vagy megfelelő nedvesítőszer, adott esetben célszerű adalékokkal kombinálva, amelyek kisebb mennyiségekben bármilyen jellegnek lehetnek, és a bőrön jelentős károsodást nem okoznak. A fenti adalékok elősegíthetik a bőrön végzett adagolást és/vagy hasznosak lehetnek a kívánt készítmények előállítása szempontjából. Ezek a készítmények különböző utakon, például transzdermális tapasz, bőrre helyezett folt vagy kenőcs alakjában adagolhatok.

Különösen előnyös a fentebb említett gyógyászati készítmények formulálása adagolási egység alakjában, egyrészt az adagolás könnyedsége, * ΦΦ*» * «Φ φφ «X

ΦΦ X φΧ Φ Φ X Φ φ Φ Φ » * Φ X Χφ X φ <*♦ » * * ♦ * φ φ ♦ χ * ♦

ΦΦ» φφ «X φ Χ«Φ φφ φφ φφ

Φ χ«φ másrészt az adag egyenletessége szempontjából. Az- adagolási egységforma ··“ amint azt a leírásunkban és az igénypontokban használjuk ~ fizikai szempontból (fizikailag) különálló egységet jelent, amelyek dózisegységekként alkalmazhatók, mivel minden ilyen egység a hatásos komponens előre meghatározott olyan mennyiségét tartalmazza, amely számítás alapján a kívánt gyógyszerészeti vivőanyaggal együttesen a kívánt terápiás hatást biztosítja. Ilyen adagolási egységformák például a tabletták (beleértve az osztóvonallal ellátott, vagy bevonatos tablettákat is), kapszulák, piíulák, porokat tartalmazó zacskók, ostyák, injekciós oldatok vagy szuszpenziök; teáskanálnyí mennyiségek, valamint ezek egész számú többszörösei.

A szakterületen jártas egvének a hatásos menuviséget könnyen méghaíározhalják a fentebb közölt teszteredmények alapján, Általában úgy véljük, bogv a hatásos mennyiség 1 kg testtömegre vonatozhatva <5,01-100 mg tartományban, különösen 0,05-10 mg tartományban van. Általában előnyös felnőtt beteg számára 10-600 mg, még előnyösebben. 50-500 mg, és különösen előnyösen 100-400 mg hatóanyag adagolása; különösen előnyös adag 200 vagy 3GÖ mg. Célszerű lehet a kívánt adag adagolása az egész napon át két, három, négy vagy több részdőzis formájában. Ezek a részdözisok adagolási egységformákká is alakíthatók; különösen előnyösek azok az adagolási egységek, amelyek 50 mg, W0 mg, vagy 300 mg hatóanyagot tartalAz alábbi példákat szemléltetés céljára közöljük.

Kísérleti rész

Az alábbiakban „THF’* jelentése tetrahidroforán, „DIPE” jelentése di~ izopropil-éter.

* Χ*«Χ X *·« χ>

X? ♦ «♦ « » * « * ♦ * ♦ * $ * ♦ ♦ * * » «· * * W * * * « « * X * ψ»χ «« ♦♦« ♦«* X* »♦ *♦

Ö,Ö5ÖÓ mól ó-(4-klörbenzöíl)-4-(3-klórfentl)-2(rH)-kinazolinon (1, közbenső termék; előállítása a WO 98/59157 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírtak szerint) és 100 ml POCI3 elegy ét 1 órán át visszafolyatő hűtő alatt keverés közben forraltok, utána az oldószert szárazra pároltuk, A maradékot többször felvettük díklórmetánban, majd az oldószert szárazra pároltuk. A 24,2 g tömegű maradékot, acetonitrilből átkristályosítottuk. A csapadékot szűrtük, szárítottuk és így 19,8 g (94 %) (2) képlete. közbenső terméket kaptunk.

ml 1,6 M hexános (n-butil)-Hlmm oldatot -70 °C hőmérsékleten nitrogénáramlással védve 0,1.44 mól 1-metilímidazol és 120 ml THF keverékéhez csepegtettünk, és az így kapott keveréket -70 °C hőmérsékleten 15 percig kevertük. Utána 0,148 mól klór-trietilszílánt csepegtettünk hozzá.

°C hőmérsékleten, majd az elegye! ezen a hőmérsékleten 15 percig keX «χΧΧ * X* « «* *»

XX X XX X * χ * » * χ

X χ » X XX X X **·

X » * κ * X χ χ X X

«.«.χ χχ *χ* χχ* χχ χχ χ* ve:

I, (rt-l htmmcseneí tettünk hozzá. Az elegyet -70 ^aC-ou 15 percig kevertük, majd az eíegyhez 0,0822 mól (2) képletű közbenső termék és 300 ml THF oldatát csepegtettük. Az elegyet. 1 órán át -70 °C~on kevertük, majd bidrolizáliuk, etíl-aeetáítai extraháltuk és dekantáltuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton száríiottuk, szűrtük, és az oldószert, lepároltuk. A maradékot szihkagéloszlopon ki'omatografálva tisztítottuk. A tiszta frakciókat egyesítettük, az oldószert lepároltuk, és így 24,9 g (61 %) (3) képletű közbenső terméket nyertünk. Ezt a reakciót az 1. reakcióvázlat szemlélteti.

(2) közbenső termék

e) 0,0061 mól (3) közbenső termék. 0,0079 mól nátrium-azid és 20 ml

AtAMimeíilaeeíamid (DMA) elegy ét 50 °C hőmérsékleten 18 órán át kevertük, majd az elegyet szobahőmérsékletre hutöttük, és jégvízbe öntöttük. A csapadékot szűrtük, alaposan átmostuk vízzel, és diklórmetánban felvettük. A szerves oldatot szárítottuk, szűrtük, és az oldószert lepároituk. A maradékot acélomtól és D.1.PE keverékéből átkristályositottuk. A csapadékot szűrtük, szárítotok, és így 2,3 g (75 %) (±)-5-(3-klórfeníl)-a-(4~kÍórfenil)-α-( 1 -metil-1 ZAimldazol-5-ll)-tetrazolö[ 1,5-a]kinazolin-7-metanoIt kaptunk [(4) képletű közbenső tennék], olvadáspont: 232-233 °C.

d) 0,0573 mmól (4) képletű közbenső termék és 300 mg sznlfonilkarbamid keverékét 5 órán át 160 °C hőmérsékleten kevertük, majd lehütöttük. Előbb jégvizet, majd utána metílén-kloridot (diklőrmetám) adtunk hozzá, és az elegyet celiten szűrtük. A szerves fázist elkülönítettük, magnéziX <» « *

14«« * «» · * X * * * * ♦ « * * »« * * *·»'♦ ¢. ν # # * Φ fc ♦ » * ♦ XX ♦♦ **« ♦ ♦♦ ** ·♦ ♦ * um-szulíáton szárítottuk, és az oldószert szárazra párotok. A maradékot szíigéién ösziopkromatögrátiával tisztítottak, A tiszta frakciókat egyesítettig és az oldószert lepároltuk, így 7,5 g (26 %) hozammal jutottunk a 5 -(3~kió.rfeníl)~a-(4~klórfenil)-a-( 1 -metíl- I/Z-imidazol-S-iP-tetrazolof 1,5a]kbazolin-7-metáaaminhoz [(5) képletü közbenső termék],

e) Az (5) közbenső terméket enantiomerjeire különítettük, és Chíralpack AD® oszlopos végzett kromatográfiával (elnálöszer: hexán/etanol 50 : 50, 15-35 pm) tisztítottuk. A tiszta (A) első frakciókat egyesítettük, és az oldószert lepárolva 3,3 g maradékot kaptunk, amelyet acetonitril és DIPE elegyébo! kristályosítottunk. A csapadékot szűrtük, és szárítottuk; így 2,55 g (-)”5-(3~kiórfeníl)~a-(4-klórfeml)-a~( 1-metil-1 H-imídazol-5“ii)-tetrazolo[l ,5-á]kmazolin-7-metáiwiin.tkaptunk (I. vegyidet) [ajp²⁰ - -7,16° (e ~ 5 mg/ml

178-180 ^ÖC.

·> V,

8,38 (dd, J - 8,6 Hz, J - 1,5 Hz, IH), 7,74-7,67 (m, 3H), 7,64 (s, 1H) 7,62-7,56 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 5,93 (s, 1H), 3,43 (s, 3Η), 3,40 (s, széles, 2H);

Tömegspektrum: (eleetrospray, “ 5U V) m/z:

(M-Hí)⁺; 473-477,391-395,83,

Blemanalízh a C25.Hs_:§CI₂N§ összegképletre: számított: € % - 59,89, H % - 3,62, H % = 22,35; talált: C % - 59,71, H % - 3,52, N % - 22,17.

Ez a vegyület 0,5 tÖm.eg%~nál kevesebb <>)-enantíomert tartalmaz BPIC alapján (Chiralpack AD® 10 gm, etoens; hexán/etanot 50/50),.

A második (B) frakciókat egyesítettük, bepároltuk, és így 3,3 g maradékot kaptunk, amelyet aeetomtril és DIP'E elegyébőí krístályosítotiunL A csapadékot szűrtük, szárítottuk, és így 2,6 g (4-)-5-(3-klörfenil)-a-(4-klórfenil)-a-( 1-metiH H-imidazol~5-il)rtetrazöio[ 1,5-a]ksnazolin-7-metánamint

- 15kaptunk (2, vegyöíet) [<x]q²‘^{j :}= 4-5,9°' (c - 5 mg/ml metanol). Ez a vegyííet 4 tömeg% (~)-enantiomert tartalmaz HPLC mérés alapján {Cklralpaek AD® 10 pm, eluálőszer; hexán/etanoí 50/50),

C. Fnrmafenlógiaí példa

C.L példa; ^Pamezll-protein-transzferáz gátlásának mérése w vrtrtT

A fernezil-prötem-transzferáz gátlásának m v&m mérését lényegében a WO 98/40383 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés 33-34. oldalain leírtak szerint végeztük,

C.2. példa: „Ras-transzformált sejt-ísnotípus reverzió mérése¹'

A ras-transzformáit sejt-fenotípus reverzióé mérését lényegében a WO 98/40383 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés 34-36, oldalain leírtak szerint végeztük,

C. 3, példa: „Pamezil-proteín-transzferáz-gátlö (gátlást) szekunder daganatmodeír

A farnezil-protein-transzíéráz-gátlási szekunder (másodlagos) daganatmodellt a WO 98/40383 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés

37. oldalán leírtak szerint végeztük,

D. Példa készítményre: fllmbevonatos tabletták szemléltetés célj ából, de nem tartoznak a találmányhoz

Tablettamag előállítása .100 g találmány szerinti, vegyöíet, 570 g láktoz és 200 g keményítő keverékét alaposan átkevertük, majd 5 g nátrinm-dodecil-szttlfát és 10 g pohvmiipirrolidon körülbelül 200 ml vízzel készült oldatával nedvesítettük, A nedves porkeveréket szitáltuk, szárítottuk, majd ismét szitáltuk. Ezt követően 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat adtunk hozzá, Áz egész anyagtömeget alaposan összekevertük, és tablettákká préseltük, így 10 000 tablettát kaptunk, minden egyes tabletta 10 mg (I) képletű vegyületet tartalmazott.

Φ Φ«Κ* * «Φ φΦ Χ« ΦΦ *φ V X* * Φ Φ XX φ χ « « « β φφ * * ΦΦ*

X φ * Φ * Κ S φ Φ φ *

ΦΦΦ ΦΦ *ΦΦ ΦΦ XX ΦΦ

Bevonat előállítása g metílceliulóz és 75 ml denaturált etanol oldatához 150 ml diklórmetánban oldott 5 g etil-cellulózt adtunk, majd hozzáadtunk 75 ml diklÓFmetánt és 2,5 ml 1,2,3-propántnolt. 10 g polietiléngllkolt megolvasztottunk, és 75 ml diklórmetánban oldottuk. Ezt az utóbbi oldatot az első oldathoz adk, majd hozzátettünk még 2,5 g magnézium nomogeniza:

és 30 ml tömény cukorszuszpenziót, és az egész anyagtömeget ae az így kí φ ΦΦΧ«

*.« φ

Φ 9 * « « *ΦΦ φ« * »# * *< Φ» Φ Φ Φ * Φ X *

Φ » «« Φ Φ «ΦΦ « Φ Φ * X « « «*φ «φ «· *♦

Claims (7)

1. Gyógyászati készítmény, amely tartalmaz egy győgyászatilag elfogadható vivőanyagot és hatóanyagként 600 mg (~)-5-(3~kiőrfenil)-a(4-klőrfenil>a-( 1 -metil- lB-imidazo-l-54l)-tetrazolo[ l ,.5-alkinazolin7-metánamint vagy annak győgyászatilag. elfogadható savaddícíős sóját.

2.

vivoanvaget és

X.» X x—¹

7-metánannnt vagy annak győgyás egy győgyászatilag ellomg (-)-5-(3-klórfeml)-a>Í-5“il)-tetraz,oio{l_:(5-a]ki.naz.olinelfogadható savaddícíős sóját.

3. Gyógyászati készítmény, amely tartalmaz egy győgyászatilag elfogadható vivőanyagot és hatóanyagként 300 mg (-)-5~(3-klórfenil)-a~ (4~klőrfeniÍ)-a-( 1-meíil-l//“.hnidazol-5-il)-tetrazölo[ 1,5-a]kinazoiin~ 7-metánamint vagy annak, győgyászatilag elfogadható savaddícíős sóját.

Gyógyászati készítmény, amely tartalmaz egy győgyászatilag elfogadható vivőanyagot és hatóanyagként 1ÖÖ mg {~)-5-(3-klőrfenil}-a~ (4-klórfenil)-a-(l-metil~lZf-Ímidazol-5-iÍ)-teírazölö[.l_?5~a}kmazohn~ 7-metsnamínt vagy annak győgyászatilag el fogadható savaddícíős sóját.

Gyógyászati készítmény, amely tartalmaz egy gyógyászati lag elfogadható vivőanyagot és hatóanyagként 50 mg (-)-5-(3-klőrfenil)-a~ (4“klórfenil)-a-{lmetn-177~imidazol-5“il)-tetrazolo[l._?5~a]kínazolin7-mctánamint vagy annak győgyászatilag elfogadható- savaddícíős sóját.

Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag megadott « φφ*φ * φφ ·'* ♦·♦· φ* φφ ί ΛΦ Φ X * Φ ♦ Φ * χ Φ Φ « ΦΦ φ χ *»#

Φ * φ Φ * » φ φ « * ·

ΦΦ* »ί ΦΦ» φ»φ ΦΧ Φφ ΦΦ mennyiségét gyógyászati szét posan összekeverjük.

7. Az 1-5, igénypontok Bármelyike szerinti gyógyászati készítmény abnormális sejtek növekedésének gátlására való alkalmazásra.

8. Az 1-S, igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény tumomővekedés gátlására való alkalmazásra.

9. A 8, igénypont szerinti gyógyászati készítmény aktivált m? onkogént kifejező tumorok növekedésének gátlására való alkalmazásra.

10. A 9, igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogv a tumor tüdőrák, hasnyálmirigy-rák, vastagbélrák., a timföld rendszer vérképzéssel kapcsolatos daganatai, mieloid leukémiák, a pajzsmirigy tüszőrákja, a raíelodiszplasztikus tünetcsoport (MDS), mezotthímás eredetű daganatok, melanómák, teratokarcinómák, neuroblasztómák, gliomák, a bőr jóindulatú daganatai, emlőkarcinőma, vesekarcinóma, peteíészek-karemóma, húgyhólyag kareinóma. és

Iis ka