CZ295278B6 - (-)-5-(3-Chlorfenyl)-alfa-(4-chlorfenyl)-alfa-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanamin, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutický přípravek na jeho bázi a způsob jeho přípravy - Google Patents
(-)-5-(3-Chlorfenyl)-alfa-(4-chlorfenyl)-alfa-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanamin, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutický přípravek na jeho bázi a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295278B6 CZ295278B6 CZ2003114A CZ2003114A CZ295278B6 CZ 295278 B6 CZ295278 B6 CZ 295278B6 CZ 2003114 A CZ2003114 A CZ 2003114A CZ 2003114 A CZ2003114 A CZ 2003114A CZ 295278 B6 CZ295278 B6 CZ 295278B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- preparation
- alpha
- tetrazolo
- quinazoline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(-)-5-(3-Chlorfenyl)-.alfa.-(4-chlorfenyl)-.alfa.-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanamin a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami. Způsob jejich přípravy oddělením z příslušné racemické směsi a použití v lékařství zvláště pro léčení rakoviny. Farmaceutický přípravek s obsahem některé z těchto látek a způsob jeho přípravy mísením.ŕ
Description
(-)-5-(3-ChIorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-a-(l-methyl-lZř-iinidazol-5-yl)tetrazolo[l,5-a]chinazolin-7-methanamin, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutický přípravek na jeho bázi a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Předložený vynález se týká určitého 1,2-anelovaného enantiomeru chinazolinu, jeho přípravy, farmaceutických přípravků zahrnujících tuto novou sloučeninu a užití této sloučeniny jako léku.
Dosavadní stav techniky
Onkogeny často kódují proteinové komponenty signálních transdukčních cest, což vede ke stimulaci růstu buňky a kmitogenezi. Exprese onkogenů v kultivovaných buňkách vede k buněčné transformaci charakterizované schopností růstu buněk v měkkém agaru a růstem buněk jako hustých ložisek s nedostatečnou kontaktní inhibici vyvolanou netransformovanými buňkami. Mutace a/nebo nadměrná exprese určitých onkogenů je často spojena s lidskou rakovinou. Zvláštní skupina onkogenů je známá jako ras, a byla identifikována u savců, ptáků, hmyzu, měkkýšů, rostlin, plísní a kvasinek. Rodina savčích onkogenů ras se skládá ze tří hlavních člen („isoforem“): onkogenů H-ras, K-ras a N-ras·. Tyto ras onkogeny kódují velmi příbuzné proteiny označované genericky jako p21ras. Po navázání na plasmatické membrány, mutantní nebo onkogenní formy p21ras poskytnou signál pro transformaci a neřízený růst maligních nádorových buněk. Aby prekurzor onkoproteinu p21ras získal tento transformační potenciál, musí projít enzymaticky katalyzovanou famesylací cysteinového zbytku umístěného v tetrapeptidu sC-koncem. Inhibitory enzymů, které katalyzují tuto přeměnu, tj. famesyltransferázy, zamezí tedy připojení p21ras k membráně a znemožní anomální růst ras-transformovaných nádorů. Proto se v technice obecně uznává, že inhibitory famesylové proteinové transferázy mohou být velmi užitečné jako protirakovinné léky pro nádory, u kterých k transformaci přispívá ras.
Poněvadž mutované formy onkogenů ras se často nacházejí v mnoha lidských karcinomech, zejména ve více než 50 % karcinomů tračníku a pankreatu (Kohl a jiní, Science, 260, 1834—1837, 1993), předpokládalo se, že proti těmto typům rakoviny mohou být velmi užitečné inhibitory famesylové proteinové transferázy.
V patentových přihláškách WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 a WO 98/49157 se popisují deriváty 2-chinolonu, které mají inhibiční aktivitu vůči famesyltransferáze. Jiné chinolonové sloučeniny mající inhibiční aktivitu famesyltransferázy se popisují v přihláškách WO 00/12498, 00/12499 a 00/47574. Patentové přihlášky WO 00/39082 popisuje třídu nových sloučenin 1,2-anelovaného chinolinu a chinazolinu které nesou imidazol vázaný na dusík nebo uhlík a které vykazují inhibiční aktivitu famesylové proteinové transferázy. Mezi takovými sloučeninami popsanými v posledně jmenovaném patentu je (±)-5-(3-chlorfenyl)-a-(4—chlorfenyl)-a-(l-methyl-12f-imidazol-5-yl)tetrazolo[l ,5-]chinazolin-7-methanamin, který se získal ve formě enantiomemí směsi. Původci nyní tuto směsi rozdělili a získali (-)-enantiomer, který má proti původní enantiomemí směsi mimořádně výhodné farmakolqgické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je tedy (-)-5-(3-chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-a-(lmethyl-177-imidazol-5-yl)tetrazolo[l,5-a]chinazolin-7-methanamin a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
O výše uvedeném (-)-enantiomeru se dále mluví jako o sloučenině tohoto vynálezu.
-1 CZ 295278 B6
Sloučeninu tohoto vynálezu obecně představují její prakticky čistá forma, tj. podstatně neznečištěná opačným (+) enantiomerem, která například obsahu (+) enantiomer v množství menší než 5 % hmotnostních, přednostně menším než 2 % hmotn. a výhodně menší než 1 % hmotn.
Pod výše uvedenými farmaceuticky přijatelnými adičními solemi s kyselinami se zahrnují terapeuticky aktivní netoxické formy adičních solí s kyselinami, které sloučenina podle tohoto vynálezu může vytvořit. Sloučeninu tohoto vynálezu lze převést na její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou reakcí báze této sloučeniny s vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, např. kyselinu chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou; kyselinu sírovou, dusičnou, fosforečnou a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jako např. kyselinu octovou, propanovou, hydroxyoctovou, mléčnou, pyrohroznovou, oxalovou, malonovou, jantarovou (tj. kyselinu butandiovou), maleinovou, fumarovou, jablečnou, vinou, citrónovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, benzensulfonovou, yi-toluensulfonovou, cyklohexansulfamovou, salicylovou, 72-aminosalicylovou, palmovou (kyselina 4,4'-methylenbis(3-hydroxy-2-naftoová)) a podobné kyseliny.
Výraz adiční soli s kyselinami také zahrnuje hydráty a solvatované adiční formy, které sloučenina podle tohoto vynálezu může vytvořit. Příklady takových forem jsou např. hydráty, alkoholáty a podobně.
Kdekoli se dále užívá výrazu „sloučenina podle tohoto vynálezu“, zahrnuje tento výraz také farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Podle předloženého vynálezu lze (-)-enantiomer připravit dělením matečné enantiomemí směsi, která se popisuje ve výše uvedené patentové přihlášce WO 00/39082. Dělení lze provádět obvyklým způsobem, například reakcí s vhodnou chirální kyselinou jako je kyselina (+)-6aminopenicilinová (kyselina (+)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-thia-l-aza-bicyclo[3.2.0Jheptan-2-karboxylová), kyselina D nebo L aminobutandiová, kyselina (15,37?) nebo (17?,35)kamforová (kyselina l,2,2-trimethyl-cyklopentan-l,3-dikarboxylová), kyselina (15) nebo (17?)-10-kamforsufonová, karbobenzyloxy-Z-prolin, kyselina cholová, kyselina dehydrocholová, kyselina deoxycholová, kyselina (25,35) nebo (27?,37?) dibenzoylvinná, kyselina (25,35) nebo (27?,37?) diacetylvinná kyselina (25,35) nebo (27?,37?) vinná, kyselina (25,35) nebo (27?,37?), ditoluoylvinná; kyselina 2,3:4,6-di-O-isopropyliden-2-keto-Z-gulonová, kyselina (+)-3,4—dihydro-277-l-benzopyran-2-karboxylová, (7?) nebo (5)-4-(2-chlorfenyl)-2-hydroxy-5,5-dimethyl-l,3,2-dioxafosforinan-2-oxid, kyselina Ζλ-glukonová, kyselina D nebo Z-glutamová, kyselina D-isoaskorbová, kyselina (S) nebo (7?)-2-hydroxypropanová, kyselina laktobionová, kyselina D nebo Z-jablečná, kyselina (7?) nebo (5)-mandlová, kyselina Z-2-((4-methoxyfenyl)sulfonyl)amino-nopentandiová, kyselina Z-2-((4-methylfenyl)sulfonyl)amino-pentandiová, kyselina (5)-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctová, kyselina (5)-2-(fenylkarbamoyloxy)propanová, kyselina (-)-3-pinankarboxylová, kyselina (7?) nebo (5)-2-pyrrolidon-5-karboxylová nebo kyselina (7?)-thiazolidin-4-karboxylová. Vzniklé formy solí se následně dělí, například selektivní nebo frakční krystalizací a požadovaný enantiomer se znich uvolní alkalií.
Jiná možnost dělení požadované enantiomemí formy z matečné směsi zahrnuje kapalinovou chromatografii s chirální stacionární fází. Cistou enantiomemí formu lze také získat z odpovídající čisté enantiomemí formy příslušného výchozího materiálu za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky.
Čistou enantiomemí formu lze také získat reakcí příslušného racemického výchozího materiálu za předpokladu, že reakce probíhá enantiospecificky. Čistou enantiomemí formu lze připravit reakcí matečné enantiomemí směsi s jedním enantiomerem některého zchirálních činidel, jako jsou kyseliny nebo chloridy kyseliny, aby se získaly diasteroizomemí směsi, které se rozdělí na čisté diastereomery například selektivní nebo frakční krystalizací nebo pomocí kapalinové chromatografie. Příslušný diastereomer lze potom štěpit na požadovaný enantiomer. Matečný
-2CZ 295278 B6 enantiomemí směs lze připravit v souladu s postupem popsaným ve výše uvedené patentové přihlášce WO 00/39082 nebo jak se specifičtěji popisuje zde.
Sloučenina podle tohoto vynálezu a její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti vtom, že jejich inhibiční účinek na famesylovou proteinovou transferázu (FPTázu) je překvapivě silnější, než inhibiční účinek matečné enantiomemí směsi. Enantiomemí směs má IC50 FPT-ázovou inhibiční účinnost 1,1 mM, zatímco (-)-enantiomer má odpovídající aktivitu 0,7 nM.
Předmětem tohoto vynálezu je dále také použití sloučeniny podle vynálezu pro výrobu léčiva pro inhibici abnormálního růstu buněk, včetně transformovaných buněk, podáváním účinného množství sloučeniny tohoto vynálezu. Abnormálním růstem buněk se označuje růst buněk nezávislý na normálních regulačních mechanismech (např. ztráta kontaktní inhibice). Zahrnuje abnormální růst: (1) nádorových buněk (nádorů) exprimujících aktivovaný ras onkogen, (2) nádorových buněk, ve kterých je ras protein aktivovaný jako výsledek onkogenní mutace jiného genu, (3) benigní a maligních buněk jiných proliferačních nemocí, ve kterých probíhá aberantní aktivace ras. V literatuře se kromě toho předpokládá, že onkogeny ras nejen přispívají k růstu tumorů in vivo přímým vlivem na růst nádorové buňky, ale také nepřímo, tj. usnadnění angiogeneze vyvolané nádorem (Rak J. a jiná, Cancer Research, 55,4575-4580,1995). Farmakologické zaměření na mutantní onkogeny ras by tudíž případně mohlo zčásti potlačovat růst pevného nádoru in vivo pomocí inhibice angiogeneze vyvolané nádorem.
Předmětem tohoto vynálezu je také použití sloučeniny podle vynálezu pro výrobu léčiva pro inhibici růstu nádoru podáváním účinného množství sloučeniny tohoto vynálezu subjektu, např. savci (a obzvláště člověku), který takovou léčbu potřebuje. Jedná se zejména o inhibici růstu nádorů exprimujících aktivované onkogeny ras, pomocí podávání účinného množství sloučeniny tohoto vynálezu. Příklady tumorů, které lze inhibovat, ale neomezují se jen na tento výčet, jsou: rakovina plic (např. adenokarcinom a zahrnuje non-small cell lung cancer - heterogenní celek alespoň tří histologických nálezů u rakoviny plic), rakovina pankreatu (např. pankreatický karcinom jako je například exokrinní pankreatický karcinom), rakovina tračníku (např. kolorektální karcinom jako je například adenokarcinom tračníku a adenom tračníku, hematopoesní nádory lymfoidního původu (např. akutní lymfatická leukémie, lymfom B-buněk, Burkittův lymfom), myeloidní leukémie (např. akutní myeloidní leukémie (AML)), folikulámí nádor štítné žlázy, myelodysplastický syndrom (MDS), nádory mezenchymálního původu (např. fíbrosarkomy a radbomyosarkomy), melanomy, teratomy, neuroblastomy, gliomy, benigní nádor pokožky (např. keratoakantomy), karcinom prsu (např. rozvinutý karcinom prsu), karcinom ledvin, karcinom vaječníku, karcinom močového měchýře a epidermální karcinom.
Vynález může poskytuje možnost inhibovat proliferační nemoci, benigní a maligní, v nichž ras proteiny se nenormálně aktivují v důsledku onkogenních mutace v genech. Této inhibice se dosáhne podávání účinného množství zde popisované sloučeniny subjektu, který takovou léčbu potřebuje. Benigní proliferační neurofibromatózní potíže nebo nádory, v nichž ras je aktivován v důsledku mutací nebo nadměrné exprese tyrosinkinázových onkogenů, lze například inhibovat pomocí sloučenin tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít k dalším terapeutickým účelům, například:
a) zvýšení citlivosti nádorů k radioterapii pomocí podávání sloučeniny podle vynálezu před, během nebo po ozařování nádoru pro léčení rakoviny, napřed podle popisu v přihlášce WO 00/01411,
b) léčení atropatií, jako je revmatoidní artritida, osteoartritida, juvenilní artritida, dna, polyartritida, psoriatická artritida, ankylózní spondylitida a kolagenóza, například jak se popisuje v přihlášce WO 00/01386,
-3 CZ 295278 B6
c) inhibice proliferace buněk hladkého svalstva zahrnující vaskulámí proliferační potíže, aterosklerózu a restenózu, například jak se popisuje v přihlášce WO 98/55124,
d) léčení zánětlivých stavů jako je ulcerózní kolitida, Crohnova nemoc, alergická rinitida, reakce štěpu proti hostiteli, konjuktivitida, astma, ARDS, Bencetova nemoc, odmítnutí transplantátu, utikaria, alergická dermatitida, alopecie areata, sklerodermie, exantém, ekzém, dermatomyozitida, akné, diabetes, kolagenóza, Kowasakiho nemoc, roztroušená skleróza, emfyzém, cystická fíbróza a chronická bronchitida,
e) léčení endometriózy, děložních fíbroidů, disfunkčních děložních krvácení, a endometriální hyperplazie,
f) léčení oční vaskularizace včetně vaskulopatie ovlivňující retinální a choroidální cévy,
g) léčení patologických důsledků heterotrimerické membránové fixace G proteinu včetně nemocí vztahujících se k následujícím biologickým funkcím nebo potížím: čich, chuť, závratě, vnímání, neurotransmise, neurodegenerace, činnost endokrinních a exokrinních žláz, autokrinní a parakrinní regulace, krevní tlak, embryogeneze, virové infekce, imunologické funkce, diabetes, obesita,
h) inhibice virové morfogeneze například současnou nebo následnou prenylační reakcí virových proteinů jako je velký delta antigen viru hepatitidy D; a léčení HIV infekcí,
i) léčba polycystického ledvinového onemocnění,
j) potlačení indukce indukovatelného oxidu dusnatého zahrnující potíže zprostředkované oxidem dusnatým nebo cytokinem, septický šok, inhibice apoptózy a inhibici cytotoxicity oxidu dusnatého,
k) léčení malárie.
Předložení vynálezu tudíž popisuje sloučeninu tohoto vynálezu, jakož i její použití pro přípravu lékových forem pro léčení jednoho nebo více výše uvedených stavů.
Pro léčení výše uvedených stavů lze sloučeninu tohoto vynálezu výhodně použít v kombinaci s jedním nebo více dalšími cytostatiky, které se například vyberou z koordinačních sloučenin platiny, například cisplatina nebo cyrboplatina, taxanových sloučenin, například paclitaxel nebo docetaxel, kamfotecinových sloučenin, například irinotekan nebo topotekan, protinádorových vinka-alkaloidů např. vinblastin, vinkristin nebo vinorelbin, protinádorových derivátů nukleosidů, například 5-fluoruracil, gemcitabin nebo capecitabin, alkylačních činidel - derivátů 2chlorethylaminu nebo nitrosomočoviny, například yklofosfamid, chlorambucil, carmusin nebo lomustin, protinádorových anthracyklinových derivátů, například eaunorubicin, doxorubicin nebo idarubicin, protilátek HER2, například trastumab, podofylotoxinových protinádorových derivátů například etoposid nebo teniposid a antiestrogenových činidel zahrnujících antagonisty receptorů estrogenu nebo selektivní modulátory receptorů estrogenu, výhodně tamoxifen nebo alternativně toremifen, droloxifen, faslodex a raloxifen nebo inhibitorů aromatázy, jako je exomestan, anestrazol, letrozol a vorozol.
Vzhledem k jejím prospěšným farmakologický vlastnostem lze předmětnou sloučeninu pro účely podávání připravovat v různých farmaceutických formách.
Pro přípravu farmaceutických přípravků tohoto vynálezu se účinné množství sloučeniny, ve formě báze nebo kyselé adiční sole jako aktivní složky, spojí v dokonalé příměsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, jehož rozličné formy závisí na formě přípravku požadovaného pro podání. Tyto farmaceutické přípravky by měly být v jednotkové dávkové formě vhodné přednostně pro
-4CZ 295278 B6 podání orální, rektální, perkutánní nebo pomocí parenterální injekce. Při přípravě přípravků v orální dávkové formě lze například využít jakékoliv obvyklé farmaceutické médium, takové jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně, jedná-li se o orální kapalné přípravky, jako jsou suspenze, sirupy, tinktury a roztoky nebo pevné nosiče jako jsou škroby, cukry, kaolin, oleje, tmely, desintegrační činidla a podobně, jedná-li se o prášky, pilulky, tobolky a tabletky. Nejvýhodnějšími jednotkami pro orální dávkování, ve kterých se zjevně používají pevné farmaceutické nosiče, jsou tablety a tobolky, vzhledem k jejich snadnému podávání. Pro parenterální přípravky bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoň z velké části, ačkoliv například pro lepší rozpustnost lze zahrnout další přísady. Lze například připravit injekční roztoky, ve kterých nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy, nebo jejich směs. Lze také připravit injekční suspenze, v případě kterých lze využít vhodné kapalné nosiče, suspendující činidla a podobně. V přípravcích vhodných pro perkutánní podávání může nosič volitelně zahrnovat činidlo zrychlující pronikání a/nebo vhodné smáčecí činidlo, volitelně ve spojení s malým podílem vhodných přísad jakékoliv podstaty nemajících výrazně škodlivý účinek na pokožku. Takové přísady mohou usnadňovat podávání do kůže a/nebo mohou napomáhat při přípravě požadovaných přípravků. Tyto přípravky lze podávat různými způsoby, např. jako transdermální náplast, jako cílený přípravek, jako mast.
Pro snadné podávání a jednotnost dávky je zvláště výhodné připravovat výše zmíněné farmaceutické přípravky v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma, jak se zde používá v popisu a v patentových nárocích, označuje fyzikální samostatné jednotky vhodné jako jednotkové dávky, z nichž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivní složky vypočítané k docílení požadovaného terapeutického účinku ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (zahrnující tablety s drážko a tablety potahované), tobolky, prášky, pilulky, balené prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, množství na čajovou lžičku, polévkovou lžíci a podobně a jejich jednotlivé násobky.
Odborníci v technice by mohli snadno určit účinné množství z výsledků zkoušek uvedených výše. Obecně se předpokládá, že účinné množství by bylo od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg tělesné hmotnosti a zvláště od 0,05 mg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Pro dospělé osoby se obecně upřednostňují denní dávky od 10 do 600 mg, výhodně od 50 do 500 mg, zvláště od 100 do 400 mg aktivní složky a obzvláště výhodné jsou dávky od 200 nebo 300 mg. Může být vhodné podávat požadovanou dávku jako dvě,tři, čtyři nebo více menších dávek ve vhodných intervalech během dne. Tyto subdodávky lze připravovat jako jednotlivé dávkové formy, které například obsahují 10 až 500 mg a zvláště 50 mg až 300 mg aktivní složky na jednotkovou dávkovou formu; zvláště výhodné jsou dávkové jednotky obsahující 50 mg, 100 mg, 200 mg nebo 300 mg aktivní složky.
Smysl následujících příkladů je ilustrační.
-5CZ 295278 B6
Příklady provedení vynálezu
Dále se používají zkratky: „THF“ pro tetrahydrofuran, „DIPE! pro diisopropylether a „EtOAc“ pro ethyl-acetát.
a) Příprava meziproduktu 2.
meziprodukt (2)
Směs 6-(4-chlorbenzoyl)-4-(3-chlorfenyl)-2(17/)chinazlinonu (meziprodukt 1, 0,0506 mol), připravená podle WO98/49157, v POC13 (100 ml), se míchala za varu pod zpětným chladičem 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpařilo do sucha. Zbytek se několikrát vytřepal do CH2C12. Rozpouštědlo se odpařilo do sucha a zbytek se rozpustil v CH2C12. Směs se nalila do směsi led/NH4OH. Organická vrstva se oddělila, sušila (MgSO4), zfíltrovala a rozpouštědlo se odpařilo do sucha. Zbytek (24,2 g) se nechal krystalizovat z CH3CN. Krystaly se odfiltrovaly a sušily s výtěžkem 19,8 g meziproduktu 2 (94%) t.t. 152 °C.
b) Příprava meziproduktu 3.
meziprodukt (3)
Roztok «-butyllithia v hexanu (1,6 M, 90 ml) se přikape pod proudem N2 při -70 °C ke směsi 1-methylimidazolu (0,144 mol) v THF (120 ml). Směs se míchala 15 minut při -70 °C. Při -70 °C se přikapal chlortriethylsilan (0,148 mol) a směs se při této teplotě mícha 15 minut. Po kapkách se přidal roztok M-butylltihia v hexanu (1,6 M, 80 mL). Směs se míchala 15 minut při -70 °C. Poté se přidal po kapkách roztok meziproduktu 2 (0,0822 mol) ve 300 mL THF. Směs se míchala 1 hodinu při -70 °C, hydrolyzovala se, extrahoval EtOAc s dekantovala. Organická vrstva se sušila (MgSO4), filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografíí na silikagelu. Čisté frakce se spojily, rozpouštědlo se odpařilo a získalo se 24,9 g (61%) meziproduktu 3.
-6CZ 295278 B6
meziprodukt (2) meziprodukt (3)
c) Příprava meziproduktu 4
Směs meziproduktu (3) (0,0061 mol) a azidu sodného (0,0079 mol) ve 20 ml A,2V-dimethylacetamidu (DMA) se míchala 18 hodin při 50 °C. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a vlila se do ledové vody. Sraženina se odfiltrovala, pečlivě se promyla H2O a rozpustila v CH2C12. Organický roztok se vysušil, filtroval a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se nechal krystalizovat z CH3CN-DIPE. Sraženina se odfiltrovala a vysušila za vzniku 2,3 g (75%) (+)-5-(3-chlorfenyl)-a-(4- chlorfenyl)-a-(l-methyl-177-imidazol-5-yl)tetrazolo[l,5-a]chinazolin-7methanolu, meziprodukt 4; t.t. 232-233 °C.
d) Příprava meziproduktu 5.
Směs meziproduktu (4) (0,00753 mmol) a sulfonylmočoviny (300 g) se míchala 5 hodin při 160 °C a pak se ochladila. Přidala se ledová voda, pak methylenchlorid a směs se zfíltrovala přes celit. Organická vrstva se oddělila, sušila MgSO4, filtrovala a směs se odpařila do sucha. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografíí na silikagelu. Čisté frakce se spojily a odpařením rozpouštědla se získalo 7,5 g (26%) (±)-5-(3-chlorfenyl)-a-(4—chlorfenyl)-a-(l-methyl-17Z-imidazol-5-yl)tetrazolo[l,5-a]chinazolin-7-methanaminu, meziprodukt 5.
e) Meziprodukt 5 se rozdělil na enantiomery a přečistil se sloupcovou chromatografíí na Chiralpaku AD(R) (eluent: hexan/EtOH 50/50; 15 až 35 μιη). Čisté první frakce (A) se spojily a odpařením rozpouštědla se získalo 3,3 g zbytku, který se nechal krystalizovat z CH3CN/DIPE. Sraženina se odfiltrovala a vysušením poskytla 2,55 g (-)-5-(3-chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)~ a-(l-methyl-l/7-imidazol-5-yl)tetrazolo[l ,5-a]chinazolin-7-methanaminu, sloučenina 1 [a]D20 = -7,16° (c = 5 mg/ml MeOH); t.t. = 178-180 °C; 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ v ppm: 8,73 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,38 (dd, J= 8,6 Hz, J= 1,5 Hz, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,40 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 5,93 (s, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,40 (rozšířený s, 2H); MS (elektronový rozptyl, pozitivní mód, OR=50V) m/z·. 501-505 (M+H)+; 473-477, 391-395, 83; Elementární analýza pro C25Hi8Cl2N8: % C vypočteno 59,89, nalezeno 59,71, % H vypočteno 3,62, nalezeno 3,52, % N vypočteno 22,35, nalezeno 22,17. Podle HPLC (Chiralpak AD(R) 10 μπι eluent hexan/ethanol 50/50) obsahuje tato sloučenina méně než 0,5 % hmotnostních (+) enantiomeru.
Druhé B frakce se spojily a odpařením poskytly 3,3 g zbytku, který krystalizovat z CH3CN/DIPE. Krystaly se odfiltrovaly a sušením poskytly 2,6 g (+)-5-(3-chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-a-(lmethyl-17ř-imidazol-5-yl)tetrazolo[l,5-a]chinazol-7-methanaminu, sloučenina 2 [a]D 20 = +5,9° (c = 5 mg/ml MeOH). Tato sloučenina obsahuje 4 % hmotn. (-) enantiomeru podle měření pomocí HPLC (Chiralpak AD(R) 10 pm eluent hexan/ethanol 50/50).
Farmakologický příklad
1. „Zkouška inhibice famesylové proteinové transferázy in vitro“
Zkouška inhibice famesylové proteinové transferázy in vitro se provedla v podstatě podle popisu v patentu WO 98/40383, str. 33-34.
2. „Zkouška reverze femotypu ras-transformované buňky“
Zkouška reverze fenotypu ras-transformované buňky se provedla v podstatě podle popisu ve WO 98/40383, str. 34-36.
3. „Inhibiční model sekundárního nádoru famesylové proteinové transferázy“
Inhibiční model sekundárního nádoru famesylové proteinové transferázy se použil podle popisu ve WO 98/40383, str. 37.
Příklad přípravku: Potažené tablety
Příprava jádra tablety
Směs lOOg sloučeniny tohoto vynálezu, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promísí a poté se zvlhčí roztokem 5g natriumdodecylsulfátu a 10 g polyvinyl-pyrrolidonu vaši 200 ml vody. Vlhká prášková směs se proseje, suší a znovu proseje. Potom se přidá 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Vše se dobře promísí a lisuje do tablet. Získá se 10 000 tablet, každá obsahuje 10 mg sloučeniny tohoto vynálezu.
Potažení
K roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Pak se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Roztaví se 10 g polyethylenglykolu a rozpustí ve 75 ml dichlormethanu. Tento roztok se přidá k předchozímu roztoku a pak se k jejich směsi přidá 2,5 g magnesium-oktadekanoátu, 5 g polyvinylpyrrolidonu, 30 ml koncentrované barevné suspenze a vše se homogenizuje. Tabletová jádra se potahují takto získanou směsí v aparatuře na potahování.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
1. (-)-5-(3-Chlorfenyl)-cc-(4-chlorfenyl)-a-( 1 -methyl-1 Jí-imidazol-5-yl)tetrazolo [ 1,5-a] chinazolin-7-methanamin a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
2. (-)-5-(3-Chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-a-(l-methyl-l/7-imidazol-5-yl)tetrazolo[l,5-a]chinazolin-7-methanamin.
3. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní přísadu terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
4. Farmaceutický přípravek podle nároku 3, vy z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje sloučeninu podle nároku 2.
-8CZ 295278 B6
5. Farmaceutický přípravek podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že je v jednotkové dávkové formě.
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje v každé jednotkové dávkové formě 50 až 300 mg aktivní přísady.
7. Farmaceutický přípravek podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
8. Způsob přípravy farmaceutického přípravku podle kteréhokoli z nároků 3 až 7, vyznačující se tím, že terapeuticky účinné množství aktivní složky se důkladně smísí s farmaceuticky přijatelným nosičem.
9. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 pro použití v lékařství.
10. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léku pro inhibici růstu nádoru.
11. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se (±)-5-(3-chlorfenyl)-a-(4-chlorfenyl)-a-( l-methyl-177-imidazol-5-yl)tetrazolo[ 1,5-a]chinazolin-7-methanamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou rozdělí na (+) a (-) enantiomer a izoluje se (-) enantiomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP00202181 | 2000-06-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2003114A3 CZ2003114A3 (cs) | 2003-05-14 |
CZ295278B6 true CZ295278B6 (cs) | 2005-06-15 |
Family
ID=8171675
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2003114A CZ295278B6 (cs) | 2000-06-22 | 2001-06-13 | (-)-5-(3-Chlorfenyl)-alfa-(4-chlorfenyl)-alfa-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]chinazolin-7-methanamin, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutický přípravek na jeho bázi a způsob jeho přípravy |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20030114471A1 (cs) |
EP (1) | EP1296984B1 (cs) |
JP (1) | JP4919575B2 (cs) |
KR (2) | KR100846370B1 (cs) |
CN (1) | CN1207296C (cs) |
AR (1) | AR030704A1 (cs) |
AT (1) | ATE294804T1 (cs) |
AU (3) | AU2001263962B2 (cs) |
BG (1) | BG65894B1 (cs) |
BR (1) | BRPI0111743B8 (cs) |
CA (1) | CA2410232C (cs) |
CZ (1) | CZ295278B6 (cs) |
DE (1) | DE60110592T2 (cs) |
EA (1) | EA005065B1 (cs) |
EE (1) | EE04966B1 (cs) |
EG (1) | EG24180A (cs) |
ES (1) | ES2241830T3 (cs) |
HK (1) | HK1058363A1 (cs) |
HR (1) | HRP20020989B1 (cs) |
HU (1) | HU229095B1 (cs) |
IL (2) | IL153560A0 (cs) |
IS (1) | IS2596B (cs) |
JO (1) | JO2361B1 (cs) |
MX (1) | MXPA02012845A (cs) |
MY (1) | MY127734A (cs) |
NO (1) | NO324494B1 (cs) |
NZ (1) | NZ522481A (cs) |
PA (1) | PA8519501A1 (cs) |
PL (1) | PL209521B1 (cs) |
SA (1) | SA01220349B1 (cs) |
SK (1) | SK285699B6 (cs) |
UA (1) | UA73572C2 (cs) |
WO (1) | WO2001098302A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200210305B (cs) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003018135A1 (en) * | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Wyeth Holdings Corporation | Method of using 5-(arylsulfonyl)-,5-(arylsulfinyl), and 5-(arylsulfanyl)-thiazolidine-2,4-diones for inhibition of farnesyl-protein transferase |
ATE336496T1 (de) | 2002-04-15 | 2006-09-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase hemmende tricyclische quinazolinederivate substitutiert mit kohlenstoff-gebundenen imidazolen oder triazolen |
US20050003422A1 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-06 | Mitch Reponi | Methods for assessing and treating cancer |
US10076512B2 (en) | 2014-05-01 | 2018-09-18 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
US11311519B2 (en) | 2014-05-01 | 2022-04-26 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
WO2016090107A2 (en) * | 2014-12-04 | 2016-06-09 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
KR102514971B1 (ko) | 2015-04-21 | 2023-03-27 | 아이거 바이오파마슈티컬스 인코포레이티드 | 로나파르닙 및 리토나버를 포함하는 약제 조성물 |
SG10202101740QA (en) | 2015-08-17 | 2021-04-29 | Kura Oncology Inc | Methods of treating cancer patients with farnesyl transferase inhibitors |
JP2019534290A (ja) | 2016-11-03 | 2019-11-28 | クラ オンコロジー, インコーポレイテッド | 癌の治療方法において使用するためのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1519765A (en) * | 1974-09-05 | 1978-08-02 | Ici Ltd | Pesticidal dihydrotetrazolo(1,5a) quinazolines compositions and processes |
US4141979A (en) * | 1976-12-23 | 1979-02-27 | Pfizer Inc. | Tetrazolo[a]quinazol-5-ones antiallergy and antiulcer agents |
GB9513577D0 (en) * | 1995-07-04 | 1995-09-06 | Brotherwood Rodney J | Improvements in passenger carrying vehicles |
TW349948B (en) * | 1995-10-31 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
DE69620445T2 (de) * | 1995-12-08 | 2002-12-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinoderivate als farnesyl protein transferase inhibitoren |
EP0891334A1 (en) | 1996-04-03 | 1999-01-20 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
TW591030B (en) * | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
PL190944B1 (pl) * | 1997-04-25 | 2006-02-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pochodna chinazolinonu i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania |
RU2209066C2 (ru) | 1997-06-02 | 2003-07-27 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные (имидазол-5-ил)метил-2-хинолинона в качестве ингибиторов пролиферации клеток гладкой мышцы |
ES2199579T3 (es) * | 1998-07-06 | 2004-02-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibidores de la proteina farnesil-transferasa con propiedades de sensibilizacion in vivo. |
HU229358B1 (en) | 1998-07-06 | 2013-11-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
NZ509372A (en) * | 1998-08-27 | 2003-08-29 | Pfizer Prod Inc | Substituted quinolin-2-one derivatives, pharmaceuticals thereof and their use for treating abnormal cell growth (e.g. cancer) |
WO2000012498A1 (en) * | 1998-08-27 | 2000-03-09 | Pfizer Products Inc. | Quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents |
DE69907964T2 (de) * | 1998-12-23 | 2004-02-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,2-annelierte chinolinderivate |
US6462201B1 (en) * | 1998-12-29 | 2002-10-08 | Isp Investments Inc. | Process for the production of N-vinyl-2-pyrrolidone by vinylation |
OA11833A (en) * | 1999-02-11 | 2005-08-23 | Pfizer Prod Inc | Heteroaryl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents. |
HN2000000266A (es) | 2000-01-21 | 2001-05-21 | Pfizer Prod Inc | Compuesto anticanceroso y metodo de separacion de enantiomeros util para sintetizar dicho compuesto. |
DE60130976T2 (de) * | 2000-02-24 | 2008-07-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Dosierschema enthaldend farnesyl protein transferase inhibitoren für die behandlung von krebs |
US7067531B2 (en) | 2000-09-25 | 2006-06-27 | Angibaud Patrick Rene | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives |
AU2002220559A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives |
-
2001
- 2001-05-29 JO JO200183A patent/JO2361B1/en active
- 2001-06-13 AU AU2001263962A patent/AU2001263962B2/en not_active Expired
- 2001-06-13 SK SK50-2003A patent/SK285699B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 ES ES01938263T patent/ES2241830T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 KR KR1020077026608A patent/KR100846370B1/ko active IP Right Grant
- 2001-06-13 HU HU0300872A patent/HU229095B1/hu unknown
- 2001-06-13 AU AU6396201A patent/AU6396201A/xx active Pending
- 2001-06-13 US US10/312,301 patent/US20030114471A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-13 EE EEP200200695A patent/EE04966B1/xx unknown
- 2001-06-13 KR KR1020027014678A patent/KR100831940B1/ko active IP Right Grant
- 2001-06-13 CN CNB018113788A patent/CN1207296C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 WO PCT/EP2001/006747 patent/WO2001098302A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-13 EP EP01938263A patent/EP1296984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 NZ NZ522481A patent/NZ522481A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 CZ CZ2003114A patent/CZ295278B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 BR BRPI0111743-2 patent/BRPI0111743B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 JP JP2002504258A patent/JP4919575B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 PL PL358918A patent/PL209521B1/pl unknown
- 2001-06-13 DE DE60110592T patent/DE60110592T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 IL IL15356001A patent/IL153560A0/xx unknown
- 2001-06-13 AT AT01938263T patent/ATE294804T1/de active
- 2001-06-13 UA UA20021210152A patent/UA73572C2/uk unknown
- 2001-06-13 EA EA200300048A patent/EA005065B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 MX MXPA02012845A patent/MXPA02012845A/es active IP Right Grant
- 2001-06-13 CA CA002410232A patent/CA2410232C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-14 PA PA20018519501A patent/PA8519501A1/es unknown
- 2001-06-20 MY MYPI20012896A patent/MY127734A/en unknown
- 2001-06-20 EG EG20010660A patent/EG24180A/xx active
- 2001-06-21 AR ARP010102954A patent/AR030704A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-10 SA SA01220349A patent/SA01220349B1/ar unknown
-
2002
- 2002-10-25 IS IS6590A patent/IS2596B/is unknown
- 2002-11-25 BG BG107310A patent/BG65894B1/bg unknown
- 2002-12-12 HR HR20020989A patent/HRP20020989B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-16 NO NO20026032A patent/NO324494B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 IL IL153560A patent/IL153560A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 ZA ZA200210305A patent/ZA200210305B/en unknown
-
2004
- 2004-02-18 HK HK04101163A patent/HK1058363A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-20 AU AU2006220405A patent/AU2006220405B2/en not_active Expired
-
2007
- 2007-01-31 US US11/669,587 patent/US8329714B2/en active Active
- 2007-10-29 US US11/926,741 patent/US8318753B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8329714B2 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 1,2-annelated quinoline enantiomer | |
WO2002024686A2 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives | |
AU2001263962A1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 1,2-annelated quinoline enantiomer | |
JP2023517272A (ja) | 新規なジオキソロイソキノリノン誘導体化合物及びその用途{novel dioxoloisoquinolinone derivatives and use thereof} | |
EP1339709B1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives | |
EP1458720B1 (en) | 1,8-annelated quinoline derivatives substituted with carbon-linked triazoles as farnesyl transferase inhibitors | |
JP4384505B2 (ja) | ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する炭素連結イミダゾールもしくはトリアゾール置換三環状キナゾリン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210613 |