EA005065B1 - Энантиомер 1,2-аннелированного хиназолина, ингибирующий фарнезилтрансферазу - Google Patents

Энантиомер 1,2-аннелированного хиназолина, ингибирующий фарнезилтрансферазу Download PDF

Info

Publication number
EA005065B1
EA005065B1 EA200300048A EA200300048A EA005065B1 EA 005065 B1 EA005065 B1 EA 005065B1 EA 200300048 A EA200300048 A EA 200300048A EA 200300048 A EA200300048 A EA 200300048A EA 005065 B1 EA005065 B1 EA 005065B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
chlorophenyl
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
active ingredient
Prior art date
Application number
EA200300048A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300048A1 (ru
Inventor
Марк Гастон Вене
Патрик Рене Анжибо
Дэвид Вилльям Энд
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200300048A1 publication Critical patent/EA200300048A1/ru
Publication of EA005065B1 publication Critical patent/EA005065B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к (-)-5-(3-хлорфенил)-α-(4-хлорфенил)-α-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тетразоло[1,5-а]хиназолин-7-метанамину и его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, использованию данных соединений в медицине, главным образом, для лечения раковых заболеваний.

Description

Данное изобретение относится к новому энантиомеру 1,2-аннелированного хиназолина, его получению, фармацевтическим композициям, которые включает в себя вышеупомянутое новое соединение, использованию этого соединения в качестве лекарственного средства, а также методам лечения, включающим введения указанного соединения.
Онкогены часто кодируют белковые компоненты путей трансдукции сигналов, что приводит к стимуляции клеточного роста и митогенеза. Экспрессия онкогенов в культивируемых клетках приводит к трансформации клеток, характеризующейся способностью клеток к росту в мягком агаре, и росту клеток в виде плотных фокусов, не способных к контактному ингибированию, к которому способны нетрансформированные клетки. Мутация и/или сверхэкспрессия определенных онкогенов часто ассоциируется с раковыми заболеваниями человека. Особая группа онкогенов, известная как гак, была идентифицирована у млекопитающих, птиц, насекомых, моллюсков, растений, грибов и дрожжей. Семейство гак онкогенов млекопитающих включает три основных члена («изоформы»): Н-гак, К-гак и Ν-гак онкогены. Эти гак онкогены кодируют близкородственные белки, известные под общим названием р21гак. Прикрепившись 1 раз к плазматическим мембранам, мутантная или онкогенная форма р21гак будет обеспечивать передачу сигнала для трансформации и неконтролируемого роста клеток злокачественных опухолей. Для приобретения этого трансформирующего потенциала предшественник онкобелка р21гак должен подвергнуться ферментативно катализируемому фарнезилированию цистеинового остатка, расположенного на карбоксильном конце тетрапептида. Следовательно, ингибиторы ферментов, катализирующих эту модификацию, то есть фарнезилтрансферазы, будут предотвращать прикрепление р21гак к мембране и блокировать аберрантный рост гак трансформируемых опухолей. Общепризнанно, что ингибиторы фарнезилтрансферазы белков могут быть очень полезны в качестве антираковых препаратов для опухолей, в которых гак ответственны за трансформацию.
Так как мутированные онкогенные формы гак часто находят при многих раковых заболеваниях человека, особенно при более чем 50% карцином толстой кишки и поджелудочной железы (Ко111 е! а1., 8с1епсе. Уо1. 260, 1834-1837, 1993), предположили, что ингибиторы фарнезилтрансферазы белков могут быть очень полезны для лечения этих типов рака.
В АО 97/16443, АО 97/21701, АО
98/40383 и АО 98/49157 описаны производные
2-хинолона, проявляющие ингибирующую активность в отношении фарнезилтрансферазы.
Другие хинолоновые соединения, имеющие ингибирующую активность в отношении фарнезилтрансферазы, описаны в АО 00/12498,
00/12499 и 00/47574. АО 00/39082 описывает класс новых 1,2-аннелированных соединений хинолина и хиназолина, несущих азот- или углеродсвязанный имидазол, проявляющих ингибирующую активность в отношении фарнезилтрансферазы белков. Среди таких соединений, описанных в последнем патенте, (±)-5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тетразоло [1,5-а] хиназолин-7-метанамин, который был получен в форме смеси энантиомеров. Авторы настоящего изобретения разделили смесь и обнаружили, что (-)энантиомер имеет особые полезные фармакологические свойства в сравнении со смесью энантиомеров.
Таким образом, настоящее изобретение относится к (-)-5-(3-хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)α-( 1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тетразоло[1,5-а] хиназолин-7-метанамину и его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.
Указанный выше (-)энантиомер далее упоминается как соединение данного изобретения.
Соединение данного изобретения обычно существует, по существу, в чистой форме, то есть, по существу, в свободно от противоположного (+)энантиомера, например содержит менее 5% мас./мас., предпочтительно менее 2% мас./мас. и наиболее предпочтительно менее 1% мас./мас. второго энантиомера.
Фармацевтически приемлемая кислотноаддитивная соль, как упомянуто выше, подразумевает содержание терапевтически активных нетоксичных форм кислотно-аддитивных солей, которые способно образовывать соединение данного изобретения. Последнее соединение может быть превращено в его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли обработкой указанного основания соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенисто-водородные кислоты, то есть хлористо-водородная или бромисто-водородная кислоты, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, оксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная (то есть бутандиоевая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфоновая, р-толуолсульфокислота, цикламовая, салициловая, р-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.
Термин кислотно-аддитивные соли также включает гидраты и сольватные формы, которые соединение данного изобретения способно образовывать. Примеры таких форм включают гидраты, алкоголяты и подобные. Используемый ниже термин «соединение данного изобретения» включает также фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
(-)Энантиомер согласно данному изобретению может быть получен разделением исходной смеси энантиомеров, описанной в \УО 00/39082. Разделение может быть осуществлено общепринятым способом, например реакцией с подходящей хиральной кислотой, такой как (+)-6аминопенициллиновая кислота, Ό или Ь аспарагиновая кислота, (18,3К) или (1К,38)-камфорная кислота, (18) или (1К)-10-камфоросульфоновая кислота, карбобензилокси-Ь-пролин, холевая кислота, дегидрохолевая кислота, деоксихолевая кислота, (28,38) или (2К,3К)-дибензоилвинная кислота, (28,38) или (2К,3К)-диацетилвинная кислота, (28,38) или (2К,3К)-винная кислота, (28,38) или (2К,3К)-дитолуоилвинная кислота, 2,3:4,6-ди-О-изопропилиден-2-кето-Ь-гулоновая кислота, (+)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоновая кислота, (К) или (8)-4-(2-хлорфенил)-2гидрокси-5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринан2-оксид, Ό-глюконовая кислота, Ό или Ь-глутаминовая кислота, Ό-изоаскорбиновая кислота, (8) или (К)-2-гидроксипропановая кислота, лактобионовая кислота, Ό или Ь-яблочная кислота, (К) или (8)-миндальная кислота, Ь-2-((4-метоксипентил)сульфонил)амино пентандиоиевая кислота, Ь-2-((4-метилфенил)сульфонил)амино пентандиоиевая кислота, (8)-6-метокси-а-метил-2нафтален уксусная кислота, (8)-2-(фенилкарбамоилокси)пропановая кислота, (-)-3-пинан карбоновая кислота, (К) или (8)-2-пирролидон-5карбоновая кислота или (К)-тиазолидин-4-карбоновая кислота. Полученные формы солей затем разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией, требуемый энантиомер выделяют в свободном состоянии с помощью щелочи.
Альтернативный способ выделения требуемой энантиомерной формы из исходной смеси включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Чистая энантиомерная форма также может быть получена из соответствующей чистой энантиомерной формы соответствующего исходного материала, при условии, что реакция происходит стереоспецифично. Чистая энантиомерная форма также может быть получена, исходя из соответствующего рацемического исходного материала, при условии, что реакция проходит энантиоспецифично. Чистая энантиомерная форма может быть получена реакцией исходной смеси энантиомеров с одним энантиомером некоторых хиральных агентов, таких как кислоты или хлорангидрид кислоты, с получением смеси диастереоизомеров, ее разделением, например селективной или фракционной кристаллизацией, или с использованием жидкостной хроматографии, на чистые диастереоизомеры. Соответствующий диастереоизомер затем может быть расщеплен на требуемый энантиомер. Исходная смесь энантиомеров может быть приготовлена в соответствии со способом, описанным выше в XVО 00/39082 или как более конкретно описано здесь.
Соединение данного изобретения и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли имеют ценные фармакологические свойства, обладая ингибирующим фарнезилтрансферазу белков (ФТБ) действием, которое неожиданно более сильное в сравнении с таковым исходной смеси энантиомеров. Таким образом, смесь имеет ингибирующую активность в отношении фарнезилтрасферазы белков, выраженную 1С50, равную 1,1 нМ, тогда как (-)энантиомер имеет соответствующую активность, равную 0,7 нМ.
Данное изобретение относится к способу ингибирования аномального роста клеток, включая трансформированные клетки, введением эффективного количества соединения данного изобретения. Аномальный рост клеток относится к росту клеток независимо от нормальных регуляторных механизмов (то есть потери контактного ингибирования). Это включает аномальный рост (1) опухолевых клеток (опухолей), экспрессирующих активированный гак онкоген; (2) опухолевых клеток, в которых гак белки активированы в результате онкогенной мутации другого гена, (3) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, в которых имеет место аберрантная активация гак. Более того, в литературных данных есть предположение, что гак онкогены не только способствуют росту опухолей ίη νίνο путем прямого воздействия на рост опухолевых клеток, но также косвенно, то есть через через облегчение индуцированного опухолью ангиогенеза (Как, 1. с1 а1., Сапсег Кекеасй, 55, 4575-4580, 1995). Следовательно, фармакологическое нацеливание на мутантные гак онкогены, возможно, сможет подавить рост солидных опухолей ίη νίνο, частично за счет ингибирования ангиогенеза, индуцированного опухолью.
Это изобретение также относится к способу ингибирования роста опухолей введением эффективного количества соединения данного изобретения субъекту, например млекопитающим (и особенно человеку), нуждающимся в таком лечении. В частности, это изобретение относится к способу ингибирования роста опухолей, экспрессирующих активированный гак онкоген, введением эффективного количества соединения данного изобретения. Примеры опухолей, рост которых может ингибироваться, но которыми не ограничивается список, включают рак легких (например, аденокарцинома, включая немелкоклеточный рак легких), рак поджелудочной железы (например, карцинома поджелудочной железы, такая как, например, экзокринная карцинома поджелудочной железы), рак толстой кишки (колоректальная карцинома, такая как, например, аденокарцинома и аденома толстой кишки), гематопоэтические опухоли лимфоидного происхождения (например, острая лимфоцитарная лейкемия, В клеточная лимфома, лимфома Беркитта), миелоид ная лейкемия (например, острая миелоидная лейкемия (ОМЛ)), фолликулярный рак щитовидной железы, миелодиспластический синдром (МДС), опухоли мезенхимального происхождения (например, фибросаркомы и рабдомиосаркомы), меланомы, тератокарциномы, нейробластомы, глиомы, доброкачественные опухоли кожи (например, кератоакантомы), карцинома молочной железы (то есть выраженный рак молочной железы), карцинома почек, карцинома яичников, карцинома мочевого пузыря, эпидермальная карцинома.
Это изобретение также относится к способу ингибирования пролиферативных заболеваний, как доброкачественных, так и злокачественных, при которых гак белки аберрантно активируются в результате онкогенных мутаций в генах. Вышеупомянутое ингибирование осуществляется введением эффективного количества соединения, описанного здесь, субъекту, нуждающемуся в данном лечении. Например, доброкачественное пролиферативное заболевание нейрофиброматоз или опухоли, при которых гак активируется вследствие мутации или сверхэкспрессии онкогенов тирозинкиназы, могут быть ингибированы соединением данного изобретения.
Соединение данного изобретения может быть использовано для других терапевтических целей, например
а) повышения чувствительности опухоли к лучевой терапии путем введения вещества согласно изобретению до, во время или после облучения опухоли для лечения рака, например, как описано в ΧνΟ 00/01411;
б) лечения артропатий, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, ювенильный артрит, подагра, полиартрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит и системная красная волчанка, например, как описано в XVО 00/01386;
в) ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток, включая сосудистые пролиферативные заболевания, атеросклероз и рестеноз, например, как описано в νθ 98/55124;
г) лечения воспалительных состояний, таких как язвенный колит, болезнь Крона, аллергический ренит, реакция трансплантата против хозяина, конъюнктивит, астма, респираторный дистресс синдром взрослых (РДСВ), болезнь Бехсета, отторжение трансплантата, уртикария, аллергический дерматит, гнездная алопеция, склеродерма, экзантема, экзема, дерматомиозит, акне, диабет, системная красная волчанка, болезнь Кавасаки, рассеянный склероз, эмфизема, кистозный фиброз и хронический бронхит;
д) лечения эндометриоза, фибромы матки, дисфункциональных маточных кровотечений и гиперплазии эндометрия;
е) лечения глазных сосудов, включая васкулопатию с поражением сетчатки и хориоидальных сосудов;
ж) лечения патологий, являющихся следствием фиксации на мембране гетеротримерного С протеина, включая заболевания, затрагивающие следующие биологические функции или нарушения: обоняние, вкус, светоощущение, нейропередача, нейродегенерация, функционирование эндокринных и экзокринных желез, аутокринная и паракринная регуляция, артериальное давление, эмбриогенез, вирусная инфекция, иммунологические функции, диабет, ожирение;
з) ингибирования вирусного морфогенеза, например, путем ингибирования прениляции или постпрениляционных реакций вирусного белка, такого как большой дельта антиген вируса гепатита Д; и лечение ВИЧ инфекции;
и) лечения поликистоза почек;
к) подавления индукции, индуцируемой окисью азота, включая нарушения, опосредованные окисью азота или цитокинами, септический шок, ингибирование апоптоза и ингибирование цитотоксичности, опосредованной окисью азота;
л) лечения малярии.
Следовательно, данное изобретение относится к применению соединения данного изобретения в качестве лекарственного средства, а также для приготовления лекарственного средства для лечения одного или более из вышеупомянутых состояний.
Для лечения вышеупомянутых состояний соединение данного изобретения может быть применено преимущественно в комбинации с одним или более другими противораковыми препаратами, например, выбранными из платиновых координационных соединений, например цисплатина или карбоплатина, таксановых соединений, например паклитаксела или доцетаксела, камптотециновых соединений, например иринотекана или топотекана, противоопухолевых алкалоидов винка, например винбластина, винкристина или винорелбина, противоопухолевых производных нуклеозидов, например 5флуороурацила, гемцитабина или капецитабина, алкилирующих агентов азотного иприта или нитрозомочевины, например циклофосфамида, хлорамбуцила, кармустина или ломустина, противоопухолевых производных антрациклина, например даунорубицина, доксорубицина или идарубицина, НЕК.2 антител, например трастзумаба, и противоопухолевых производных подофиллотоксина, например этапозида или тенипозида, и антиэстрогенных агентов, включающих антагонисты эстрогеновых рецепторов или селективные модуляторы эстрогенового рецептора, предпочтительно тамоксифен или в качестве альтернативы торемифен, дролоксифен, фаслодекс и ралоксифен, или ингибиторов ароматазы, таких как экземестан, анастрозол, летразол и ворозол.
Вследствие полезных фармакологических свойств соединение может быть сформулирова но в виде различных фармацевтических форм для введения.
Для получения фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество соединения, в основной форме или форме кислотно-аддитивной соли в качестве активного ингредиента, объединяют, тщательно смешивая, с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь большое разнообразие форм в зависимости от формы композиции, требуемой для введения. Эти фармацевтические композиции предпочтительны в единичной дозированной форме, желательно для перорального, ректального, подкожного или парентерального введения в виде инъекций. Например, для приготовления композиции в дозированной форме для перорального введения можно применять любые обычные фармацевтические средства, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и подобные в случае приготовления жидких препаративных пероральных форм, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие агенты, связующие агенты, разрыхляющие агенты и подобные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные стандартные лекарственные формы для перорального введения, в которых обычно применяются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по крайней мере, в значительной своей части, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например для большей растворимости. Растворы для инъекций, например, могут быть приготовлены с носителем, содержащим солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Суспензии для инъекций могут также быть приготовлены с соответствующими жидкими носителями, суспендирующими агентами и с использованием подобных веществ. В композициях для чрескожного введения носитель может необязательно включать агент, увеличивающий проникающую способность, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно, в сочетании с подходящими добавками любой природы в малых пропорциях, которые не оказывают существенного вредного действия на кожу. Упомянутые добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть получены для приготовления желаемых композиций. Эти композиции могут вводиться различными способами, например в виде трансдермального пластыря, точечно или в виде мази.
Особенно предпочтительно изготавливать вышеупомянутые фармацевтические композиции в виде стандартной лекарственной формы, облегчающей введение и обеспечивающей однородность дозирования. Стандартная лекарственная форма, как используется в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, применимым как единичные дозы, каждая единица содержит предопределенное количество активного ингредиента, рассчитанного на получение желаемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примеры таких стандартных лекарственных форм включают таблетки (включая рифленые и покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакетики порошков, брикеты, растворы для инъекций или суспензии, чайные ложки, столовые ложки и подобное, а также их объединенное множество. Специалист в данной области может легко определить эффективное количество из результатов испытания, представленных выше. Вообще, предполагается, что эффективное количество составит от 0,01 до 100 мг/кг веса тела, в особенности от 0,05 до 10 мг/кг веса тела. Для взрослого обычно предпочтительно вводить суточную дозу от 10 до 600 мг, преимущественно от 50 до 500 мг и особенно от 100 до 400 мг активного ингредиента, дозы 200 или 300 мг особенно предпочтительны. Целесообразно вводить требуемую дозу в виде двух, трех, четырех или более поддоз с соответствующими интервалами в течение дня. Вышеупомянутые части суточной дозы могут быть изготовлены в виде стандартной лекарственной формы, например, содержащей от 10 до 500 мг и особенно от 50 до 300 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму; особенно предпочтительны лекарственные формы, содержащие 50, 100, 200 или 300 мг активного ингредиента.
С целью иллюстрации приведены следующие примеры.
Экспериментальная часть
Ниже «ТГФ» означает тетрагидрофуран, «ДИПЭ» означает диизопропиловый эфир и «ЕЮАс» означает этилацетат.
Пример.
а) Получение промежуточного соединения (2)
Смесь 6-(4-хлорбензоил)-4-(3-хлорфенил)2(1 Н)-хиназолинон (промежуточное соединение 1) (0,0506 моль), приготовленную как описано в Ж) 98/49157, в рОс13 (100 мл), размешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток обрабатывают СН2С12 несколько раз. Растворитель выпаривают досуха. Остаток помещают в СН2С12. Смесь выливают в лед/ИН4ОН. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток (24,2 г) кристаллизуют из СН3СЫ. Осадок отфильтровывают и сушат; выход 19,8 г промежуточного соединения (2) (94%); т.пл. 152°.
Ъ) Получение промежуточного соединения (3)
Раствор н-бутиллития в гексане (1,6М) (90 мл) добавляют по каплям при -70°С под потоком Ν2 к смеси 1-метилимидазола (0,144 моль) в ТГФ (120 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 15 мин. Хлортриэтилсилан (0,148 моль) добавляют по каплям при -70°С и смесь перемешивают в течение 15 мин при этой температуре. Раствор н-бутиллития в гексане (1,6М) (80 мл) добавляют по каплям. Смесь перемешивают при -70°С в течение 15 мин. Смесь промежуточного соединения (2) (0,0822 моль) в ТГФ (300 мл) добавляют по каплям. Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч, гидролизуют, экстрагируют в ΕΐΟΆο и сливают. Органический слой сушат (Мд804), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель. Очищенные фракции собирают и растворитель выпаривают; выход 24,9 г (61%) промежуточного соединения (3).
Промежуточное соединение 2 Промежуточное соединение 3
с) Смесь промежуточного соединения (3) (0,0061 моль) и азида натрия (0,0079 моль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (ДмА) (20 мл) перемешивают при 50°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду. Осадок отфильтровывают, тщательно промывают с Н20 и помещают в СН2С12. Органический раствор сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из СН3СНД,ИПЭ. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 2,3 г (75%) (±)-5-(3-хлорфенил)а-(4-хлорфенил)-а-(1 -метил-1Н-имидазол-5ил)тетразоло[1,5-а]хиназолин-7-метанола (промежуточное соединение 4); т.пл. 232-233°С.
б) Смесь промежуточного соединения (4) (0,0573 моль) и сульфамида N^80^^ (300 г) перемешивают при температуре 160°С в течение 5 ч и затем охлаждают. Добавляют ледяную воду, затем метиленхлорид и смесь фильтруют через целит. Органический слой отделяют, сушат (Мд804), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель, Очищенную фракцию собирают и растворитель выпаривают, получая 7,5 г (26%) (±)-5-(3-хлорфенил)-а-(4хлорфенил)-а-(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)тетразоло[1,5-а]хиназолин-7-метанамина (промежуточное соединение 5).
е) Промежуточное соединение (5) разделяют на его энантиомеры колоночной хроматографией на СЫга1рак ΑΌ® (элюент: гексан/ΕΐΟΗ 50/50; 15-35 мкм). Первичные (А) очищенные фракции собирают и растворитель выпаривают, получая 3,3 г остатка, который кристаллизуют из С’113С’ХДИ11Э. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 2,55 г (-)-5-(3-хлорфенил)-а-(4хлорфенил)-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тетразоло[1,5-а]хиназолин-7-метанамин (соединение 1) [α]20 ο=-7,16° (с=5 мг/мл МеОН); т.пл. 178-180°С; 1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ в ч/млн: 8,73 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,38 (дд, 1=8,6 Гц, 1=1,5 Гц, 1Н); 7,74-7,67 (м, 3Н); 7,64 (с, 1Н);
7,62-7,56 (м, 2Н); 7,40 (д, 1=8,6 Гц, 2Н); 7,21 (д, 1=8,6 Гц, 2Н); 5,93 (с, 1Н), 3,43 (с, 3Н); 3,4 (с, широкий, 2Н); МС (электроспрей, рабочая позиция 0К=50Б) т/ζ: 501-505 (М+Н)+; 473477,391-395,83.
Элементный анализ (С25Н18С1^8). Вычислено С 59,89; найдено 59,71. Вычислено Н 3,62; найдено 3,52. Вычислено N 22,35; найдено 22,17.
Это соединение содержит менее 0,5% мас./мас. (+)энантиомера согласно измерению с помощью ВЭЖХ (СЫга1рак ΆΌ® 10 мкмоль элюента гексан/этанол 50/50).
Вторичные (В) фракции собирают и выпаривают, получая 3,3 г остатка, который кристаллизуют из С113СХДИ1 Г). Осадок фильтруют и сушат, получая 2,6 г (+)-5-(3-хлорфенил)а-(4-хлорфенил)-а-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил) тетразоло[1,5-а]хиназолин-7-метанамина (соединение 2) [ц]20 о=+5,9° (с=5 мг/мл МеОН). Это соединение содержит 4% мас./мас. (-)энантиомера согласно измерению с помощью ВЭЖХ (СЫга1рак ΆΌ® 10 мкмоль элюента гексан/этанол 50/50).
Фармакологический пример В.
Пример С.1. Оценка ингибирования фарнезилтрансферазы белков ίπ νίΐτο.
Оценку ингибирования фарнезилтрансферазы белков ίπ νίΐΐΌ проводили, по существу, как описано в \У() 98/40383, страницы 33-34.
Пример С2. Оценка реверсии фенотипа газ-трансформированных клеток.
Оценку реверсии фенотипа газтрансформированных клеток проводили, по существу, как описано в \У() 98/40383, страницы 34-36.
Пример С.3. Ингибитор фарнезилтрансферазы белков на модели вторичной опухоли.
Используют модель вторичной опухоли для ингибитора фарнезилтрансферазы белков, как описано в \У() 98/40383, страница 37.
Ό. Пример композиции: таблетки с пленочным покрытием.
Приготовление сердцевины таблетки
Смесь 100 г соединения данного изобретения, 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо смешивают и затем увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона в около 200 мл воды. Влажную порошкообразную смесь просеивают, сушат и просеивают снова. Затем добавляют 100 г мик рокристаллической целлюлозы и 15 г гидрогенизированного растительного масла. Все хорошо перемешивают и штампуют с получением таблеток, получая 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг соединения формулы (1).
Покрытие оболочкой
К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 г полиэтиленгликоля расплавляют и растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют к предшествующему и затем добавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной окрашенной суспензии и все гомогенизируют. Сердцевины таблеток покрывают оболочкой из таким образом полученной смеси в аппарате для нанесения покрытия.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. (-)-5-(3-Хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-а(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)тетразоло [1,5-а] хиназолин-7-метанамин и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
  2. 2. (-)-5-(3-Хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-а(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)тетразоло [1,5-а] хиназолин-7-метанамин.
  3. 3. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по п.1.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой активный ингредиент представляет собой соединение по п.2.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.3 или 4 в виде стандартной лекарственной формы.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, содержащая от 50 до 300 мг активного ингредиента в каждой стандартной лекарственной форме.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.5 или 6 в форме таблетки.
  8. 8. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.3-7, где терапевтически эффективное количество активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
  9. 9. Применение соединения по п.1 или 2 в медицине для ингибирования роста опухоли.
  10. 10. Применение соединения по п.1 или 2 для приготовления медикамента для ингибирования роста опухоли.
  11. 11. Способ ингибирования роста опухоли у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по п.1 или 2.
  12. 12. Способ по п.11, в котором соединение вводят в дневной дозе от 10 до 600 мг.
  13. 13. Способ по п.12, в котором соединение вводят в дневной дозе от 50 до 500 мг.
  14. 14. Способ получения соединения по п.1 или 2, который включает разделение (±)-5-(3хлорфенил)-а-(4-хлорфенил)-а-(1-метил-1Н-имидазол-5 -ил)тетразоло [1,5 -а]хиназолин-7 -метанамина или его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей на составляющие (+) и (-) энантиомеры и выделение (-)энантиомера или его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
    4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
EA200300048A 2000-06-22 2001-06-13 Энантиомер 1,2-аннелированного хиназолина, ингибирующий фарнезилтрансферазу EA005065B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00202181 2000-06-22
PCT/EP2001/006747 WO2001098302A1 (en) 2000-06-22 2001-06-13 Farnesyl transferase inhibiting 1,2-annelated quinoline enantiomer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300048A1 EA200300048A1 (ru) 2003-04-24
EA005065B1 true EA005065B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=8171675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300048A EA005065B1 (ru) 2000-06-22 2001-06-13 Энантиомер 1,2-аннелированного хиназолина, ингибирующий фарнезилтрансферазу

Country Status (34)

Country Link
US (3) US20030114471A1 (ru)
EP (1) EP1296984B1 (ru)
JP (1) JP4919575B2 (ru)
KR (2) KR100846370B1 (ru)
CN (1) CN1207296C (ru)
AR (1) AR030704A1 (ru)
AT (1) ATE294804T1 (ru)
AU (3) AU6396201A (ru)
BG (1) BG65894B1 (ru)
BR (1) BRPI0111743B8 (ru)
CA (1) CA2410232C (ru)
CZ (1) CZ295278B6 (ru)
DE (1) DE60110592T2 (ru)
EA (1) EA005065B1 (ru)
EE (1) EE04966B1 (ru)
EG (1) EG24180A (ru)
ES (1) ES2241830T3 (ru)
HK (1) HK1058363A1 (ru)
HR (1) HRP20020989B1 (ru)
HU (1) HU229095B1 (ru)
IL (2) IL153560A0 (ru)
IS (1) IS2596B (ru)
JO (1) JO2361B1 (ru)
MX (1) MXPA02012845A (ru)
MY (1) MY127734A (ru)
NO (1) NO324494B1 (ru)
NZ (1) NZ522481A (ru)
PA (1) PA8519501A1 (ru)
PL (1) PL209521B1 (ru)
SA (1) SA01220349B1 (ru)
SK (1) SK285699B6 (ru)
UA (1) UA73572C2 (ru)
WO (1) WO2001098302A1 (ru)
ZA (1) ZA200210305B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003018135A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation Method of using 5-(arylsulfonyl)-,5-(arylsulfinyl), and 5-(arylsulfanyl)-thiazolidine-2,4-diones for inhibition of farnesyl-protein transferase
ATE336496T1 (de) 2002-04-15 2006-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase hemmende tricyclische quinazolinederivate substitutiert mit kohlenstoff-gebundenen imidazolen oder triazolen
US20050003422A1 (en) 2003-07-01 2005-01-06 Mitch Reponi Methods for assessing and treating cancer
US10076512B2 (en) 2014-05-01 2018-09-18 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
US11311519B2 (en) 2014-05-01 2022-04-26 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
US20180338993A1 (en) * 2014-12-04 2018-11-29 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
KR102514971B1 (ko) 2015-04-21 2023-03-27 아이거 바이오파마슈티컬스 인코포레이티드 로나파르닙 및 리토나버를 포함하는 약제 조성물
HUE049620T2 (hu) 2015-08-17 2020-09-28 Kura Oncology Inc Módszerek rákos páciensek kezelésére farneziltranszferáz inhibitorokkal
ES2863730T3 (es) 2016-11-03 2021-10-11 Kura Oncology Inc Inhibidores de la farnesiltransferasa para uso en el tratamiento del cáncer

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1519765A (en) * 1974-09-05 1978-08-02 Ici Ltd Pesticidal dihydrotetrazolo(1,5a) quinazolines compositions and processes
US4141979A (en) * 1976-12-23 1979-02-27 Pfizer Inc. Tetrazolo[a]quinazol-5-ones antiallergy and antiulcer agents
GB9513577D0 (en) * 1995-07-04 1995-09-06 Brotherwood Rodney J Improvements in passenger carrying vehicles
TW349948B (en) * 1995-10-31 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
CA2231105C (en) * 1995-12-08 2005-09-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives
AU715658B2 (en) 1996-04-03 2000-02-10 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
TW591030B (en) * 1997-03-10 2004-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles
ATE366250T1 (de) * 1997-04-25 2007-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinazolinone die farnesyltransferase hemmen
PT988038E (pt) 1997-06-02 2002-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados (imidazol-5-il)metil-2-quinolinona como inibidores da proliferacao de celulas dos musculos lisos
DK1094839T3 (da) * 1998-07-06 2003-08-18 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesylproteintransferaseinhibitorer med in vivo radiosensibiliserende egenskaber
EE04579B1 (et) 1998-07-06 2006-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesüülproteiintransferaasi inhibiitorite kasutamine farmatseutilise kompositsiooni valmistamiseks, mis on ette nähtud artropaatiate raviks
AU4925499A (en) * 1998-08-27 2000-03-21 Pfizer Products Inc. Alkynyl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents
BR9913315A (pt) * 1998-08-27 2001-05-22 Pfizer Prod Inc Derivados de quinolin-2-ona úteis como agentes anticâncer
WO2000039082A2 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2-annelated quinoline derivatives
US6462201B1 (en) * 1998-12-29 2002-10-08 Isp Investments Inc. Process for the production of N-vinyl-2-pyrrolidone by vinylation
CN1340051A (zh) * 1999-02-11 2002-03-13 辉瑞产品公司 可用作抗癌剂的杂芳基取代的喹啉－2－酮衍生物
HN2000000266A (es) 2000-01-21 2001-05-21 Pfizer Prod Inc Compuesto anticanceroso y metodo de separacion de enantiomeros util para sintetizar dicho compuesto.
CA2397558A1 (en) * 2000-02-24 2001-08-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Dosing regimen
JP4974438B2 (ja) 2000-09-25 2012-07-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリンおよびキナゾリン誘導体
JP4974439B2 (ja) 2000-09-25 2012-07-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリノン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
KR100831940B1 (ko) 2008-05-23
CN1207296C (zh) 2005-06-22
CZ2003114A3 (cs) 2003-05-14
IS2596B (is) 2010-03-15
EP1296984A1 (en) 2003-04-02
AU2006220405A1 (en) 2006-10-12
DE60110592T2 (de) 2006-01-19
NO324494B1 (no) 2007-10-29
IL153560A (en) 2011-06-30
EE04966B1 (et) 2008-02-15
PL209521B1 (pl) 2011-09-30
JP2004501153A (ja) 2004-01-15
SK285699B6 (sk) 2007-06-07
SA01220349B1 (ar) 2007-01-23
HUP0300872A2 (hu) 2003-07-28
NO20026032L (no) 2002-12-16
ZA200210305B (en) 2004-03-19
MXPA02012845A (es) 2003-05-15
US8329714B2 (en) 2012-12-11
HK1058363A1 (en) 2004-05-14
DE60110592D1 (de) 2005-06-09
SK502003A3 (en) 2003-05-02
ES2241830T3 (es) 2005-11-01
IS6590A (is) 2002-10-25
ATE294804T1 (de) 2005-05-15
EP1296984B1 (en) 2005-05-04
EE200200695A (et) 2004-06-15
UA73572C2 (en) 2005-08-15
WO2001098302A1 (en) 2001-12-27
NO20026032D0 (no) 2002-12-16
US20080114009A1 (en) 2008-05-15
NZ522481A (en) 2004-09-24
PL358918A1 (en) 2004-08-23
BRPI0111743B1 (pt) 2019-03-26
KR20070121847A (ko) 2007-12-27
CA2410232C (en) 2008-10-07
KR20030009463A (ko) 2003-01-29
AR030704A1 (es) 2003-09-03
HU229095B1 (en) 2013-07-29
CA2410232A1 (en) 2001-12-27
BG107310A (bg) 2003-07-31
CZ295278B6 (cs) 2005-06-15
US8318753B2 (en) 2012-11-27
EG24180A (en) 2008-09-28
US20070259902A1 (en) 2007-11-08
JP4919575B2 (ja) 2012-04-18
JO2361B1 (en) 2006-12-12
BRPI0111743B8 (pt) 2021-05-25
KR100846370B1 (ko) 2008-07-15
CN1437601A (zh) 2003-08-20
HRP20020989A2 (en) 2005-02-28
IL153560A0 (en) 2003-07-06
AU2006220405B2 (en) 2009-05-21
HRP20020989B1 (en) 2011-05-31
AU6396201A (en) 2002-01-02
US20030114471A1 (en) 2003-06-19
MY127734A (en) 2006-12-29
BG65894B1 (bg) 2010-04-30
EA200300048A1 (ru) 2003-04-24
PA8519501A1 (es) 2002-08-29
BR0111743A (pt) 2003-07-08
AU2001263962B2 (en) 2006-07-20
HUP0300872A3 (en) 2004-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4974438B2 (ja) ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリンおよびキナゾリン誘導体
KR100818541B1 (ko) 1,2-어닐링된 퀴놀린 유도체
JP7240784B2 (ja) ８，９－ジヒドロイミダゾール［１，２－ａ］ピリミド［５，４－ｅ］ピリミジン－５（６Ｈ）－ケトン類化合物
JP4974439B2 (ja) ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリノン誘導体
US8318753B2 (en) Farnesyl transferase inhibiting 1,2-annelated quinoline enantiomer
WO2016208592A1 (ja) 二環性複素環アミド誘導体
CN110028507B (zh) 具有trk激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途
JP4450628B2 (ja) ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターとして使用するためのベンジルイミダゾリル置換２−キノリンおよびキナゾリン誘導体
AU2001263962A1 (en) Farnesyl transferase inhibiting 1,2-annelated quinoline enantiomer
CN113214230B (zh) 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用
JP4537710B2 (ja) ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤としての炭素連結トリアゾールで置換されている１，８−アネル化キノリン誘導体
CN111138426B (zh) 吲唑类激酶抑制剂及其用途
WO2023091550A1 (en) Methods of treating estrogen receptor-associated diseases
TWI298723B (en) Farnesyl transferase inhibiting 1,2-annelated quinoline enantiomer

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): KZ RU