NO324494B1 - Farnesyltransferasehemmende 1,2-annelert kinolinenantiomer, farmasoytisk sammensetning inneholdende denne og dens fremstilling, samt anvendelse av forbindelsen - Google Patents
Farnesyltransferasehemmende 1,2-annelert kinolinenantiomer, farmasoytisk sammensetning inneholdende denne og dens fremstilling, samt anvendelse av forbindelsen Download PDFInfo
- Publication number
- NO324494B1 NO324494B1 NO20026032A NO20026032A NO324494B1 NO 324494 B1 NO324494 B1 NO 324494B1 NO 20026032 A NO20026032 A NO 20026032A NO 20026032 A NO20026032 A NO 20026032A NO 324494 B1 NO324494 B1 NO 324494B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- chlorophenyl
- acid
- compound according
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 8
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 title description 4
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 title description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 5
- XKBOADWPZLOLCO-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[5-(3-chlorophenyl)tetrazolo[1,5-a]quinazolin-7-yl]-(3-methylimidazol-4-yl)methanamine Chemical compound CN1C=NC=C1C(N)(C=1C=C2C(N3N=NN=C3N=C2C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 XKBOADWPZLOLCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 3
- 208000020410 Psoriasis-related juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 201000007249 familial juvenile hyperuricemic nephropathy Diseases 0.000 claims 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000004990 juvenile ankylosing spondylitis Diseases 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 1
- 208000019764 polyarticular juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 11
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 4
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 4
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 4
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- -1 hydrohalo acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXIOLUHFFBICKA-MTQSPMMESA-N (1R,3S)-1,2,2-trimethylcyclopentane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1(C)[C@H](CC[C@@]1(C)C(O)=O)C(O)=O.CC1(C)[C@H](CC[C@@]1(C)C(O)=O)C(O)=O GXIOLUHFFBICKA-MTQSPMMESA-N 0.000 description 1
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HYIHYWQSOXTJFS-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(phenylcarbamoyloxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 HYIHYWQSOXTJFS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSPULCZMWMHCY-SNVBAGLBSA-N (4s)-4-(2-chlorophenyl)-2-hydroxy-5,5-dimethyl-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinane 2-oxide Chemical compound CC1(C)COP(O)(=O)O[C@@H]1C1=CC=CC=C1Cl ZPSPULCZMWMHCY-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZFQRGFMVXLSLKZ-UHFFFAOYSA-N 2,2,7,7-tetramethyl-4a,5,8a,8b-tetrahydro-[1,3]dioxolo[3,4]furo[1,3-d][1,3]dioxine-3a-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C12OC(C)(C)OCC2OC2(C(O)=O)C1OC(C)(C)O2 ZFQRGFMVXLSLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)CCC2=C1 SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJJWXPLEWSYFQ-UHFFFAOYSA-N 4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 YCJJWXPLEWSYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 5-oxo-D-proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 description 1
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101710158865 Large delta antigen Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045696 antineoplastic drug podophyllotoxin derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004398 benign neoplasm of skin Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960002997 dehydrocholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091006093 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034345 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000006715 negative regulation of smooth muscle cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 239000003600 podophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000034918 positive regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny 1,2-annelert kina-zolinenantiomer, fremstillingen derav, farmasøytiske sammensetninger omfattende den nye forbindelse og anvendelsen av denne forbindelsen som en medisin.
Onkogener koder ofte for proteinbestanddeler i signal transduksjonsveier som fører til stimulering av cellevekst og mitogenese. Onkogen ekspresjon i dyrkede celler fører til cellulær transformasjon, karakterisert ved cellenes evne til å vokse i myk agar og ved cellevekst som tette punkter som mangler kontaktinhibisjon som vist av ikke-transformerte celler. Mutasjon og/eller overekspresjon av visse onkogener er ofte assosiert med kreft hos mennesker. En spesiell gruppe onkogener er kjent som ras, som er blitt påvist hos pattedyr, fugler, insekter, mollusker, planter, sopp og gjær. I pattedyrfamilien består ras-onkogener av tre hovedmedlemmer ("isoformer"): H-ras-, K-ras- og N-ras-onkogener. Disse ras-onkogenene koder for høyt beslektede proteiner kjent generisk som p21<ras>. Når de er festet til plasmamembraner, vil mutante eller onkogene former for p21<ras> tilveiebringe et signal for transformasjon og ukont-rollert vekst av ondartede tumorceller. For å erverve dette transformeringspotensiale, må prekursoren av p21<ras> onkopro-teinet gjennomgå en enzymatisk katalysert farnesylasjon av cysteinresiduet som ligger i et karboksylterminalt tetra-peptid. Derfor vil hemmere av enzymer som katalyserer denne modifikasjon, det vil si farnesyltransferase, forhindre at p21<ras> fester seg til membranen og hindre den avvikende veksten av ras-transformerte tumorer. Følgelig, er det generelt akseptert i fagfeltet at farnesylproteintransferasehemmere kan være nyttige som anticansermidler for tumorer der ras bidrar til transformasjon.
Siden muterte onkogene former for ras ofte er funnet i mange krefttyper hos mennesker, mest bemerkelsesverdig i flere enn 50 % av colon- og bukspyttkjertelkarsinomer (Kohl et al., Science, vol 260, 1834-1837, 1993), har det vært foreslått at farnesylproteintransferasehemmere kan være nyttige mot disse krefttypene.
I WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 og WO 98/49157 er det beskrevet 2-kinolonderivater som viser farnesyl trans-ferasehemmende aktivitet. Andre kinolonforbindelser som har farnesyltransferasehemmende aktivitet er beskrevet i WO 00/12498, 00/12499 og 00/47574. WO 00/39082 beskriver en klasse med nye 1,2-annelerte kinolin- og kinazolinforbin-delser, som bærer en nitrogen- eller karbonbundet imidazol, som viser farnesylproteintransferasehemmende aktivitet. Blant slike forbindelser beskrevet i den sistnevnte patent-spesifikasjonen er (+)-5- (3-klorfenyl) -a-(4-klorfenyl) -a- (1-metyl-lH-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]kinazolin-7-metan-amin som ble oppnådd i form av en enantiomer blanding. Vi har nå separert blandingen og har funnet at (-)-enantiomeren har særlig fordelaktige farmakologiske egenskaper sam-menlignet med den enantiomere blandingen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således (-)-5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-a-(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]kinazolin-7-metanamin og dets farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter.
Den ovennevnte (-)-enantiomer henvises heretter til som forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er vanligvis til stede i en vesentlig ren form, det vil si vesentlig fri for den motsatte (+)-enantiomer, for eksempel som inneholder mindre enn 5 % w/w, fortrinnsvis mindre enn 2 % w/w og mest fordelaktig mindre enn 1 % w/w av den sistnevnte enantiomer.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som nevnt over skal omfatte de terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsen ifølge oppfinnelsen er i stand til å danne. Den sistnevnte forbindelse kan konverteres til sine farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved å behandle den aktuelle baseform med en egnet syre. Egnede syrer omfatter, for eksempel, uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, for eksempel saltsyre eller hydro-bromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, for eksempel, eddik-syre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrodrue-syre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre (det vil si butandi-syre), maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitron-syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklamsyre, salisylsyre, p-aminosalisyl-syre, pamoinsyre og andre lignende syrer.
Uttrykket syreaddisjonssalter omfatter også hydratene og løsemiddeladdisjonsformene som forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan danne. Eksempler på slike former er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
Heretter skal uttrykket "forbindelse ifølge oppfinnelsen" også omfatte farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
(-)-enantiomeren ifølge foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles ved separering av stamenantiomerblandingen som beskrevet i overnevnte WO 00/39082. Separeringen kan gjen-nomføres på en konvensjonell måte, for eksempel ved reaksjon med en egnet kiralsyre slik som (+)-6-aminopenicillin-syre, D- eller L-asparginsyre, (1S,3R)- eller (lR,3S)-kam-fersyre, (IS)- eller (IR)-10-kamfersulfonsyre, karboben-zyloksy-L-prolin, kolsyre, dehydrokolsyre, deoksykolsyre, (2S,3S)- eller (2R,3R)- dibenzoylvinsyre, (2S,3S)- eller (2R,3R)-diacetylvinsyre, (2S,3S)- eller (2R,3R)-vinsyre, (2S,3S)- eller (2R,3R)-ditoluylvinsyre; 2,3:4,6-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsyre, (+)-3,4-dihydro-2H-l-ben-zopyran-2-karboksylsyre, (R)- eller (S)-4-(2-klorfenyl)-2-hydroksy-5,5-dimetyl-l,3,2-dioksafosforinan-2-oksid, D-glu-konsyre, D- eller L-glutaminsyre, D-isoaskorbinsyre, (S)-eller (R)-2-hydroksypropansyre, laktobionsyre, D- eller L-eplesyre, (R)- eller (S)-mandelsyre, L-2-((4-metoksy-fenyl)sulfonyl)-aminopentandisyre, L-2-((4-metylfe-
nyl)sulfonyl)aminopentandisyre, (S)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre, (S)-2-(fenylkarbamoyloksy)-propansyre, (-)-3-pinankarboksylsyre, (R)- eller (S)-2-pyrrolidon-5-karboksylsyre eller (R)-tiazolidin-4-karboksylsyre. De re-sulterende saltformene separeres deretter, for eksempel, ved selektiv eller fraksjonell krystallisering og den ønskede enantiomer frigjøres derfra med alkali.
En alternativ måte for å separere den ønskede enantiomere form fra stamblandingen involverer væskekromatografi ved
bruk av en kiral stasjonær fase. Den rene enantiomere form kan også avledes fra den tilsvarende rene enantiomere form av de egnede utgangsmaterialene, gitt at reaksjonen foregår stereospesifikt. Den rene enantiomere formen kan også frem-skaffes ved å ta utgangspunkt i et egnet racemisk utgangs-materiale gitt at reaksjonen foregår enantiospesifikt. Den rene enantiomere formen kan fremstilles ved å reagere den enantiomere stamblandingen med en enantiomer av noen kirale midler slik som syrer eller syreklorider for å oppnå diastereoisomere blandinger og separere den, for eksempel ved selektiv eller fraksjonell krystallisering og ved bruk av væskekromatografi, til rene diastereoisomerer. De passende diastereoisomerene kan deretter spaltes til den ønskede enantiomer. Den enantiomere stamblandingen kan fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet i overnevnte WO 00/39082 eller som beskrevet mer spesifikt heri.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen, og dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter har verdifulle farmakologiske egenskaper ved at de har en farnesylproteintransferase (FPTase)-hemmende effekt som er overraskende kraftig sam-menlignet med den til den enantiomere stamblandingen. Således har den sistnevnte blandingen en IC50 FTPase-hemmende aktivitet på 1,1 nM mens derimot (-)-enantiomeren har en tilsvarende aktivitet på 0,7 nM.
Forbindelsen av oppfinnelsen kan anvendes for å hemme abnorm vekst av celler, iberegnet transformerte celler, ved administrasjon av en virksom mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Abnorm cellevekst henviser til cellevekst uavhengig av normale reguleringsmekanismer (for eksempel tap av kontaktinhibisjon). Dette omfatter abnorm vekst av: 1) tumorceller (tumorer) som uttrykker en aktivert ras- onkogen; (2) tumorceller i hvilke ras-proteinet er aktivert som et resultat av en onkogen mutasjon ved et annet gen; (3) godartede og ondartede celler av andre proliferative sykdommer der avvikende ras-aktivering skjer. Videre har det blitt foreslått i litteraturen at ras-onkogener ikke bare medvirker til vekst av tumorer in vivo ved en direkte effekt på tumorcellevekst, men også indirekte, det vil si ved å forenkle tumorindusert angiogenese (Rak. J. et al, Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Følgelig kunne far-makologisk målrettede mutante ras-onkogener tenkes å under-trykke fast tumorvekst in vivo, delvis ved å hemme tumorindusert angiogenese.
Forbindelsen av oppfinnelsen kan også anvendes for å hemme tumorvekst ved administrasjon av en virksom mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen til et individ, for eksempel et pattedyr (og nærmere bestemt et menneske) som har behov for slik behandling. Særlig kan forbindelsen av denne oppfinnelsen anvendes for å hemme vekst av tumorer som uttrykker et aktivert ras-onkogen ved administrasjon av en effektiv mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Eksempler på tumorer som kan hemmes, men ikke er begrenset til, lungekreft (for eksempel adenokarsinom og inklusive ikke-småcellet lungekreft), bukspyttkreft (for eksempel buk-spyttkarsinomer slik som, for eksempel eksokrint bukspytt-karsinom), kolonkreft (for eksempel kolorektale karsinomer, slik som for eksempel, kolonadenokarsinom og kolonadenom), hematopoetiske tumorer av lymfoid avstamning (for eksempel akutt lymfosytisk levkemi, B-celle lymfom, Burkitts lymfom), myeloisk levkemi (for eksempel akutt myeloisk levkemi (AML)), skjoldbrusk follikulær kreft, myelodysplastisk syn-drom (MDS), tumorer av mesenkymal opprinnelse (for eksempel fibrosarkomer og rabdomyosarkomer), melanomer, teratokarsi-norner, nevroblastomer, gliomer, godartet tumor på huden (for eksempel keratoakantomer), brystkarsinom (for eksempel avansert brystkreft), nyrekarsinom, eggstokkarsinom, blære-karsinom og epidermalt karsinom.
Forbindelsen av denne oppfinnelse kan også anvendes for hemming av proliferative sykdommer, både godartede og ondartede, der ras-proteiner er avvikende aktivert, som et resultat av onkogen mutasjon i gener Den aktuelle hemmingen oppnås ved administrasjon av en virksom mengde av forbindelsen beskrevet heri, til et individ som trenger en slik behandling. For eksempel kan den godartede profilerative sykdommen nevrofibromatose, eller tumorer der ras er aktivert grunnet mutasjon eller overekspresjon av tyrosin-kinaseonkogener hemmes av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan anvendes for andre te-rapeutiske formål, for eksempel: a) sensibilisering av tumorer for radioterapi ved administrasjon av forbindelsen ifølge oppfinnelsen før, under eller etter bestråling av tumoren for behandling av kreft, for eksempel som beskrevet i WO 00/01411; b) behandling av atropatier slik som revmatoid arteritt, osteoartritt, juvenil artritt, gikt, polyartritt, psoriatisk artritt, ankyloserende spondylitt, systemisk lupus erythematosus, for eksempel som beskrevet i WO 00/01386; c) hemming av glattmuskel celleproliferasjon inklusive vaskulære proliferative sykdommer, aterosklerose, reste-nose, for eksempel som beskrevet i WO 98/55124; d) behandling av inflammatoriske tilstander slik som ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, allergisk rhinitt,
transplant-mot-vert-reaksjon, konjunktivitt, astma, akutt lungesviktsyndrom, Behcets sykdom, transplant-avstøting,
utikaria, allergisk dermatitt, alopecia areata, skleroder-mia, eksantem, eksem, dermatomyositt, akne, diabetes, systemisk lupus erytematosus, Kawasakis sykdom, multippel sklerose, emfysem, cystisk fibrose og kronisk bronkitt; e) behandling av endometrose, livmorfibromer, dysfunksjo-nen livmorblødning og endometrisk hyperplasi; f) behandling av okulær vaskularisasjon inklusive vasku-lopati som påvirker retinale og koroidale kar; g) behandling av patologier som skyldes heterotrimer G-protein membranfiksering deriblant sykdommer relatert til følgende biologiske funksjoner eller forstyrrelser; lukt, smak, lys, oppfatningsevne, nevrotransmisjon, nevrodegene-rering, endokrin og eksokrin kjertelfunksjon, autokrin og parakrin regulering, blodtrykk, embryogenese, virusinfek-sjoner, immunologiske funksjoner, diabetes, fedme; h) hemming av virusmorfogenese, for eksempel ved hemming av prenylering eller post-prenyleringsreaksjoner av et vi-rusprotein slik som det store delta antigenet av hepatitt D-viruset; og behandling av HIV-infeksjoner;
i) behandling av polycystisk nyresykdom;
j) undertrykkelse av induksjon av induserbar nitrogenoksid inklusive nitrogenoksid eller cytokinmedierte forstyrrelser, septisk sjokk, hemming av apoptose og hemming av nitrogenoksid cytotoksisitet;
k) behandling av malaria.
Følgelig beskriver den foreliggende oppfinnelsen forbindelsen ifølge oppfinnelsen for anvendelse som et medikament samt anvendelsen av denne forbindelsen ved fremstillingen av et medikament for behandling av en eller flere av de overnevnte tilstander.
For behandlingen av de overnevnte tilstandene kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen, med fordel anvendes i kombina-sjon med ett eller flere andre anticancermidler, for eksempel valgt fra platinakoordinasforbindelser, for eksempel cisplatin eller karboplatin, taxanforbindelser, for eksempel paklitaxel eller docetaxel, kamptothecinforbindelser, for eksempel irinotecan eller topotecan, antitumor vinca alkoider, for eksempel vinblastin, vinkristin eller vino-relbin, antitumor nukleosidderivater, for eksempel 5-fluo-rourasil, gemcitabin eller kapecitabin, nitrogensennep eller nitrosurea alkylerende midler, for eksempel cyklofosfa-mid, klorambucil, carmustin eller lomustin, antitumor antracyklinderivater, for eksempel daunorubicin, doksorubi-cin eller idarubicin; HER2-antistoffer, for eksempel trast-zumab; og antitumor podofyllotoksinderivater, for eksempel etoposid eller teniposid; og antiøstrogenagenmidler inklusive østrogenreseptorantagonister eller selektive østrogen-reseptormodulatorer, fortrinnsvis tamoksifen, eller alter-nativt toremifen, droloksifen, faslodex og raloxifen, eller aromatasehemmere slik som eksemestan, anastrozol, letrozol og vorozol.
I betraktning av dens nyttige farmakologiske egenskaper kan den aktuelle forbindelsen formuleres i diverse farmasøy-tiske former for administrasjonsformål.
For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kombineres en effektiv mengde av forbindelsen, i base- eller syreaddisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett tilsetning med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff, hvilket bærerstoff kan ha et bredt utvalg av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er fore-trukket i enhetsdoseringsform, fortrinnsvis egnet for administrasjon oralt, rektalt, perkutant, eller ved parente-ral injeksjon. For eksempel, ved fremstilling av sammensetningene i en oral doseringsform kan alle de vanlige farma-søytiske midlene benyttes, slik som for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle av orale flytende preparater, slik som suspensjoner, siruper, elik-sirer og løsninger; eller faste bærestoffer slik som sti-velser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, des-integrerende midler og lignende i tilfelle av puddere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærestoffer åpenbart benyttes. For pa-renterale sammensetninger vil bærerstoffet vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste i hovedsak, selv om andre ingredienser for eksempel for å lette løselighet kan inklu-deres. Injiserbare løsninger kan for eksempel fremstilles hvor bærerstoffet omfatter saltvannsløsning, glukoseløsning eller en blanding av saltvann- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle egnede flytende bærestoffer, suspensjonsmidler og lignende kan benyttes. I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon omfatter bærestoffet eventuelt et penetrasjons-forsterkningsmiddel og/eller et egnet vætende middel, som valgfritt kan kombineres med egnede hjelpestoffer av enhver natur i mindre mengdeforhold, der hjelpestoffene ikke fører til signifikant skadelige effekter på huden. De aktuelle hjelpestoffene kan forenkle administrasjonen til huden og/eller være nyttige ved fremstilling av de ønskede sammensetningene. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, for eksempel, som et transdermalt plas-ter, som en "spot-on", som en salve.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de overnevnte far-masøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for enkel administrasjon og doseringsuniformitet. Doseringsenhetsform som benyttet i spesifikasjonen og kravene heri henviser til fysisk atskilte enheter egnet som enhetlige doseringer, hver enhet innehar en forhåndsbestemt kvantitet av aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeu-tiske effekt i assosiasjon med det nødvendige farmasøytiske bærestoffet. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (deriblant skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injeksjonsløsninger eller suspensjoner, teskjeer, spiseskjeer og lignende, og ut-skilte sammensetninger derav.
Fagpersonen vil enkelt kunne fastsette den effektive mengde fra testresultatene beskrevet ovenfor. Det er generelt for-ventet at en effektiv mengde vil være fra 0,01 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt, og særlig fra 0,05 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt. For en voksen person er det generelt foretruk-ket å administrere en daglig dose på 10 til 600 mg, fortrinnsvis 50 til 500 mg og særlig 100 til 400 mg av den aktive ingrediens, doser av 200 eller 300 mg er spesielt foretrukne. Det kan være hensiktsmessig å administrere den krevde dose som to, tre, fire eller flere underdoser med passende intervaller gjennom dagen. De aktuelle underdosene kan formuleres som enhetsdoseringsformer, for eksempel, inneholdende 10 til 500 mg, og spesielt 50 mg til 300 mg av den aktive ingrediens per enhetsdoseringsform; doserings-enheter inneholdende 50 mg, 100 mg, 200 mg eller 300 mg aktiv ingrediens er spesielt foretrukne.
Følgende eksempler er gitt i illustrasjonsøyemed.
Eksperimentell del
Heretter betyr "THF" tetrahydrofuran, "DIPE" bety diisopro-pyleter og "EtOAc" betyr etylacetat.
Eksempel
a)Fremstilling av
intermediat (2)
En blanding av 6-(4-klorbenzyl)-4-(3-klorfenyl)-2( 1H)-kina-zolinon (intermediat 1) (0,0506 mol), fremstilt som beskrevet i W098/4 9157, i P0C13 (100 ml) ble omrørt og refluksert i en time. Løsemidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i CH2CI2 flere ganger. Løsemidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i CH2CI2. Blandingen ble helt ut og inn i is/NH4OH. Det organiske laget ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løsemidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (24,2 g) ble krystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga: 19,8 g av intermediat (2) (94 %), smeltepunkt 152 °C.
b) Fremstilling av
intermediat (3)
En løsning av n-butyllitium i heksan (1,6 M) (90 ml) ble tilsatt dråpevis ved -70 °C under N2~strøm til en blanding av 1-metylimidazol (0,144 mol) i THF (120 ml). Blandingen ble omrørt ved -70°C i 15 minutter. Klortrietylsilan (0,148 mol) ble tilsatt dråpevis ved -70 °C og blandingen ble om-rørt 15 minutter ved denne temperatur. En blanding av n-butyllitium i heksan (1,6 M) (80 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 15 minutter. En blanding av intermediat (2) (0,0822 mol) i THF (300 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 1 time, hydro-lysert, ekstrahert med EtOAc og dekantert. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet, og ga 24,9 g (61 %) av intermediat (3).
c) En blanding av intermediat (3) (0,0061 mol) og natrium-azid (0,0079 mol) i N,N-dimetylacetamid (DMA) (20 ml) ble omrørt ved 50 °C i 18 timer. Blandingen ble nedkjølt til romtemperatur og helt over i isvann. Presipitatet ble filtrert fra, vasket grundig med H20 og tatt opp i CH2CI2. Den organiske løsning ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble krystallisert fra CH3CN DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket og ga 2,3 g (75 %) av (+)-5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-a-(l-metyl-lft-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]kinazolin-7-metanol (intermediat 4); smeltepunkt 232-233 °C. d) En blanding av intermediat (4) (0,0573 mmol) og sulfo-nylurea (300 g) ble omrørt ved 160 °C i 5 timer og deretter avkjølt. Isvann ble tilsatt, deretter metylenklorid og blandingen ble filtrert over kiselgur. Det organiske laget ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løsemidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. Den rene fraksjonen ble samlet og løsemidlet ble fordampet, og ga 7,5 g (26 %) (+)-5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-a-(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]kinazolin-7-metanamin (intermediat 5). e) Intermediat (5) ble separert i sine enantiomerer og renset ved kolonnekromatografi over Chiralpak AD<®> (eluent: heksan EtOH 50/50; 15-35 jjm) . De rene, første (A) fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble fordampet, og ga 3,3 g av residuet som ble krystallisert fra CH3CN/DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 2,55 g (-)-5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-a-(l-metyl-lH-imidazol-5-
yl)tetrazolo[1,5-a]kinazolin-7-metanamin (forbindelse 1)
[<x]D20=-7,16° (c=5 mg/ml MeOH) ; smp. =178-180 °C;1H-NMR (DMSO, 400 MHz) 8 i ppm: 8, 73 (d, J=8, 6Hz, 1H) , 8,38(dd,J=8,6Hz, J=l,5Hz, 1H); 7,74-7,67(m,3H); 7,64(s,lH); 7,62-7,56(m,2H); 7,40(d,J=8,6Hz, 2H); 7,21(d,J=8,6Hz, 2H);
5,93(s,lH), 3,43(s,3H); 3,40(s, bred,2H); MS (elektrospray, pos. modus. OR=50 V) m/ z: 501-505 (M+H)+; 47'3-477, 391-395, 83; Anal. (C25H18C12N8) C beregnet. 59,89 fant 59,71, H beregnet. 3,62 fant 3,52, N beregnet. 22,35 fant 22,17. Denne kjemiske forbindelsen består av mindre enn 0,5 % w/w av (+) -enantiomeren som målt ved HPLC (Chiralpak AD<®> 10 um eluent heksan/etanol 50/50).
De andre (B) fraksjoner ble samlet og inndampet, og ga 3,3 g residu som ble krystallisert fra CH3CN/DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 2,6 g (+)-5-(3-klorfenyl)- a-(4-klorfenyl)-a-(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]kinazolin-7-metanamin (forbindelse 2)
[a]D2<0>=+5,9° (c=5 mg/ml MeOH). Denne forbindelsen inneholder 4 % w/w av (-)-enantiomeren som målt ved HPLC (Chiralpak AD<®> 10 |jm eluent heksan/etanol 50/50) .
C. Farmakologiske eksempler
Eksempel Cl: " In vitro- analyse for inhibisjon av farnesylproteintransferase" : En in vitro-analyse for inhibisjon av farnesylproteintransferase ble gjennomført hovedsakelig som beskrevet i WO 98/40383, side 33-34.
Eksempel C. 2: " ftøs- transformert cellefenotypreversjons-analyse"
Æas-transformerte cellef enotyprevers jonsanalyser ble utført hovedsakelig som beskrevet i WO 98/40383, side 34-36.
Eksempel C. 3: " Farnesylproteintransferasehemmer, sekundær tumormodell"
Farnesylproteintransferasehemmer sekundær tumormodell ble benyttet som beskrevet i WO 98/40383, side 37.
D. Sammensetningseksempel: Filmbelagte tabletter
Frems tjL_1 1 i ng _ay_ t ab lett kje r ne
En blanding av 100 g av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, 570 g laktose og 200 g stivelse, ble blandet godt sammen og deretter fuktet med en løsning av 5 g natriumdodekylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i ca 200 ml vann. Den fuktige pudderblandingen ble siktet, tørket og siktet igjen. Deretter ble det tilsatt 100 g mikrokrystallinsk cellulose og 15 g hydrognert vegetabilsk olje. Det hele blir blandet godt og presset sammen til tabletter, som gir 10.000 tabletter, hver bestående av 10 mg av en forbindelse ifølge formel
(I) -
Belegging
Til en løsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol blir det tilsatt en løsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Deretter tilsettes det 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol smeltes og løses i 75 ml diklormetan. Den sistnevnte løs-ningen tilsettes den forrige og deretter tilsettes det 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinyl-pyrrolidon og 30 ml konsentrert fargesuspensjon og det hele homogeniseres. Tab-lettkjernene belegges med denne fremskaffede blandingen i en belegningsanordning.
Claims (15)
1. (-)-5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-a-(1-metyl-lH-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]kinazolin-7-metanamin og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
2. (-)-5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-a-(1-metyl-lH-imidazol-5-yl)-tetrazolo[1,5-a]kinazolin-7-metanamin.
3. Farmasøytisk sammensetning omfattende et farmasøytisk akseptabelt bærestoff, og som aktiv ingrediens en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse ifølge krav 1.
4. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3 hvor den aktive ingrediens er forbindelsen ifølge krav 2.
5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3 eller krav 4 i en doseringsenhetsform.
6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5 inneholdende 50 til 300 mg aktiv ingrediens i hver enhetsdoseringsform.
7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5 eller krav 6 i form av en tablett.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge hvilken som helst av kravene 3 til 7, karakterisert ved at en terapeutisk virksom mengde av den aktive ingrediens blandes tett med et farma-søytisk akseptabelt bærestoff.
9. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2 for anvendelse i medisin.
10. Anvendelse av forbindelsen ifølge krav 1 eller krav 2 i fremstillingen av et medikament for hemming av tumorvekst .
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at den omfatter å behandle (±)-5-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-a-(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]kinazolin-7-metanamin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav for å separere de konstituente (+)-og (-)-enantiomerer og isolere (-)-enantiomeren eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2 i fremstillingen av et medikament for behandling av en atropati.
13. Anvendelse ifølge krav 12 hvor atropatien er valgt fra revmatoid artritt, osteoartritt, juvenil artritt, gikt, polyartritt, psoriatisk artritt, ankyloserende spondylitt og systemisk lupus erythematosus.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2 i fremstillingen av et medikament for behandling av en in-flammatorisk tilstand.
15. Anvendelse ifølge krav 14 hvor den inflammatoriske tilstand er valgt fra ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, allergisk rhinitt, transplantat-mot-vert-reaksjon, konjunktivitt, astma, akutt lungesviktsyndrom, Behcets sykdom, transplan-tatavstøting, utikaria, allergisk dermatitt, alopecia areata, skleroderma, eksantem, eksem, dermatomyositt, akne, diabetes, systemisk lupus erythematosus, Kawasakis sykdom, multippel sklerose, emfysem, cystisk fibrose og kronisk bronkitt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00202181 | 2000-06-22 | ||
| PCT/EP2001/006747 WO2001098302A1 (en) | 2000-06-22 | 2001-06-13 | Farnesyl transferase inhibiting 1,2-annelated quinoline enantiomer |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20026032L NO20026032L (no) | 2002-12-16 |
| NO20026032D0 NO20026032D0 (no) | 2002-12-16 |
| NO324494B1 true NO324494B1 (no) | 2007-10-29 |
Family
ID=8171675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20026032A NO324494B1 (no) | 2000-06-22 | 2002-12-16 | Farnesyltransferasehemmende 1,2-annelert kinolinenantiomer, farmasoytisk sammensetning inneholdende denne og dens fremstilling, samt anvendelse av forbindelsen |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030114471A1 (no) |
| EP (1) | EP1296984B1 (no) |
| JP (1) | JP4919575B2 (no) |
| KR (2) | KR100846370B1 (no) |
| CN (1) | CN1207296C (no) |
| AR (1) | AR030704A1 (no) |
| AT (1) | ATE294804T1 (no) |
| AU (3) | AU6396201A (no) |
| BG (1) | BG65894B1 (no) |
| BR (1) | BRPI0111743B8 (no) |
| CA (1) | CA2410232C (no) |
| CZ (1) | CZ295278B6 (no) |
| DE (1) | DE60110592T2 (no) |
| EA (1) | EA005065B1 (no) |
| EE (1) | EE04966B1 (no) |
| EG (1) | EG24180A (no) |
| ES (1) | ES2241830T3 (no) |
| HK (1) | HK1058363A1 (no) |
| HR (1) | HRP20020989B1 (no) |
| HU (1) | HU229095B1 (no) |
| IL (2) | IL153560A0 (no) |
| IS (1) | IS2596B (no) |
| JO (1) | JO2361B1 (no) |
| MX (1) | MXPA02012845A (no) |
| MY (1) | MY127734A (no) |
| NO (1) | NO324494B1 (no) |
| NZ (1) | NZ522481A (no) |
| PA (1) | PA8519501A1 (no) |
| PL (1) | PL209521B1 (no) |
| SA (1) | SA01220349B1 (no) |
| SK (1) | SK285699B6 (no) |
| UA (1) | UA73572C2 (no) |
| WO (1) | WO2001098302A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200210305B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003018135A1 (en) * | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Wyeth Holdings Corporation | Method of using 5-(arylsulfonyl)-,5-(arylsulfinyl), and 5-(arylsulfanyl)-thiazolidine-2,4-diones for inhibition of farnesyl-protein transferase |
| ATE336496T1 (de) | 2002-04-15 | 2006-09-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase hemmende tricyclische quinazolinederivate substitutiert mit kohlenstoff-gebundenen imidazolen oder triazolen |
| US20050003422A1 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-06 | Mitch Reponi | Methods for assessing and treating cancer |
| US10076512B2 (en) | 2014-05-01 | 2018-09-18 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| US11311519B2 (en) | 2014-05-01 | 2022-04-26 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| US20180338993A1 (en) * | 2014-12-04 | 2018-11-29 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| KR102514971B1 (ko) | 2015-04-21 | 2023-03-27 | 아이거 바이오파마슈티컬스 인코포레이티드 | 로나파르닙 및 리토나버를 포함하는 약제 조성물 |
| HUE049620T2 (hu) | 2015-08-17 | 2020-09-28 | Kura Oncology Inc | Módszerek rákos páciensek kezelésére farneziltranszferáz inhibitorokkal |
| ES2863730T3 (es) | 2016-11-03 | 2021-10-11 | Kura Oncology Inc | Inhibidores de la farnesiltransferasa para uso en el tratamiento del cáncer |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1519765A (en) * | 1974-09-05 | 1978-08-02 | Ici Ltd | Pesticidal dihydrotetrazolo(1,5a) quinazolines compositions and processes |
| US4141979A (en) * | 1976-12-23 | 1979-02-27 | Pfizer Inc. | Tetrazolo[a]quinazol-5-ones antiallergy and antiulcer agents |
| GB9513577D0 (en) * | 1995-07-04 | 1995-09-06 | Brotherwood Rodney J | Improvements in passenger carrying vehicles |
| TW349948B (en) * | 1995-10-31 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
| CA2231105C (en) * | 1995-12-08 | 2005-09-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives |
| AU715658B2 (en) | 1996-04-03 | 2000-02-10 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| TW591030B (en) * | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
| ATE366250T1 (de) * | 1997-04-25 | 2007-07-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Chinazolinone die farnesyltransferase hemmen |
| PT988038E (pt) | 1997-06-02 | 2002-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados (imidazol-5-il)metil-2-quinolinona como inibidores da proliferacao de celulas dos musculos lisos |
| DK1094839T3 (da) * | 1998-07-06 | 2003-08-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesylproteintransferaseinhibitorer med in vivo radiosensibiliserende egenskaber |
| EE04579B1 (et) | 1998-07-06 | 2006-02-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesüülproteiintransferaasi inhibiitorite kasutamine farmatseutilise kompositsiooni valmistamiseks, mis on ette nähtud artropaatiate raviks |
| AU4925499A (en) * | 1998-08-27 | 2000-03-21 | Pfizer Products Inc. | Alkynyl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents |
| BR9913315A (pt) * | 1998-08-27 | 2001-05-22 | Pfizer Prod Inc | Derivados de quinolin-2-ona úteis como agentes anticâncer |
| WO2000039082A2 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,2-annelated quinoline derivatives |
| US6462201B1 (en) * | 1998-12-29 | 2002-10-08 | Isp Investments Inc. | Process for the production of N-vinyl-2-pyrrolidone by vinylation |
| CN1340051A (zh) * | 1999-02-11 | 2002-03-13 | 辉瑞产品公司 | 可用作抗癌剂的杂芳基取代的喹啉－2－酮衍生物 |
| HN2000000266A (es) | 2000-01-21 | 2001-05-21 | Pfizer Prod Inc | Compuesto anticanceroso y metodo de separacion de enantiomeros util para sintetizar dicho compuesto. |
| CA2397558A1 (en) * | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Dosing regimen |
| JP4974438B2 (ja) | 2000-09-25 | 2012-07-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリンおよびキナゾリン誘導体 |
| JP4974439B2 (ja) | 2000-09-25 | 2012-07-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリノン誘導体 |
-
2001
- 2001-05-29 JO JO200183A patent/JO2361B1/en active
- 2001-06-13 ES ES01938263T patent/ES2241830T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 KR KR1020077026608A patent/KR100846370B1/ko active IP Right Grant
- 2001-06-13 CA CA002410232A patent/CA2410232C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 BR BR0111743-2 patent/BRPI0111743B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 WO PCT/EP2001/006747 patent/WO2001098302A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-13 EE EEP200200695A patent/EE04966B1/xx unknown
- 2001-06-13 NZ NZ522481A patent/NZ522481A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 AT AT01938263T patent/ATE294804T1/de active
- 2001-06-13 AU AU6396201A patent/AU6396201A/xx active Pending
- 2001-06-13 DE DE60110592T patent/DE60110592T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 JP JP2002504258A patent/JP4919575B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 IL IL15356001A patent/IL153560A0/xx unknown
- 2001-06-13 CN CNB018113788A patent/CN1207296C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 AU AU2001263962A patent/AU2001263962B2/en not_active Expired
- 2001-06-13 MX MXPA02012845A patent/MXPA02012845A/es active IP Right Grant
- 2001-06-13 US US10/312,301 patent/US20030114471A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-13 EP EP01938263A patent/EP1296984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 KR KR1020027014678A patent/KR100831940B1/ko active IP Right Grant
- 2001-06-13 HU HU0300872A patent/HU229095B1/hu unknown
- 2001-06-13 UA UA20021210152A patent/UA73572C2/uk unknown
- 2001-06-13 PL PL358918A patent/PL209521B1/pl unknown
- 2001-06-13 SK SK50-2003A patent/SK285699B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 CZ CZ2003114A patent/CZ295278B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 EA EA200300048A patent/EA005065B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-14 PA PA20018519501A patent/PA8519501A1/es unknown
- 2001-06-20 MY MYPI20012896A patent/MY127734A/en unknown
- 2001-06-20 EG EG20010660A patent/EG24180A/xx active
- 2001-06-21 AR ARP010102954A patent/AR030704A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-10 SA SA01220349A patent/SA01220349B1/ar unknown
-
2002
- 2002-10-25 IS IS6590A patent/IS2596B/is unknown
- 2002-11-25 BG BG107310A patent/BG65894B1/bg unknown
- 2002-12-12 HR HR20020989A patent/HRP20020989B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-16 NO NO20026032A patent/NO324494B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 IL IL153560A patent/IL153560A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 ZA ZA200210305A patent/ZA200210305B/en unknown
-
2004
- 2004-02-18 HK HK04101163A patent/HK1058363A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-20 AU AU2006220405A patent/AU2006220405B2/en not_active Expired
-
2007
- 2007-01-31 US US11/669,587 patent/US8329714B2/en active Active
- 2007-10-29 US US11/926,741 patent/US8318753B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4911866B2 (ja) | ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤としてのファルネシルトランスフェラーゼを阻害するキノリンおよびキナゾリン誘導体 | |
| EP1322650B1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives | |
| US8318753B2 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 1,2-annelated quinoline enantiomer | |
| JP6268276B2 (ja) | ＰＥＲＫ阻害剤としての新規なＮ（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−キナゾリンアミン誘導体およびＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−キナゾリンアミン誘導体 | |
| KR20210105375A (ko) | Cdk 저해제로서의 대환식 화합물, 이의 제조 방법, 및 의약에서의 이의 용도 | |
| AU2001263962A1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 1,2-annelated quinoline enantiomer | |
| JP4537710B2 (ja) | ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤としての炭素連結トリアゾールで置換されている１，８−アネル化キノリン誘導体 | |
| US20040034218A1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives | |
| JP4384505B2 (ja) | ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する炭素連結イミダゾールもしくはトリアゾール置換三環状キナゾリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |