PL193296B1 - Zastosowanie inhibitora białkowej transferazy farnezylowej - Google Patents

Zastosowanie inhibitora białkowej transferazy farnezylowej

Info

Publication number
PL193296B1
PL193296B1 PL345352A PL34535299A PL193296B1 PL 193296 B1 PL193296 B1 PL 193296B1 PL 345352 A PL345352 A PL 345352A PL 34535299 A PL34535299 A PL 34535299A PL 193296 B1 PL193296 B1 PL 193296B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
methyl
formula
alkoxy
Prior art date
Application number
PL345352A
Other languages
English (en)
Other versions
PL345352A1 (en
Inventor
David William End
Marina Lucie Louise Cools
Wauwe Jean Pierre Frans Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL345352A1 publication Critical patent/PL345352A1/xx
Publication of PL193296B1 publication Critical patent/PL193296B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

1. Zastosowanie inhibitora bialkowej transferazy farnezylowej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do le- czenia artropatii, w którym inhibitorem bialkowej transferazy farnezylowej jest zwiazek o wzorze (I) lub zwiazek o wzorze (II) albo (III), który metabolizuje sie in vivo do zwiazku o wzorze (I), przy czym zwiazki te przedstawione sa wzorami w których: linia kropkowana oznacza ewentualne wiazanie; X oznacza atom tlenu lub siarki; R 1 oznacza atom wodoru, C 1-12 alkil, Ar 1 , Ar 2 C 1-6-alkil, chinolinyloC 1-6-alkil, pirydyloC 1-6-alkil, hydroksyC 1-6-alkil, C 1-6-alkoksyC 1-6-alkil, mono- lub di(C 1-6 alkilo)aminoC 1-6-alkil, aminoC 1-6-alkil, lub rodnik o wzorze -Alk 1 -C(=O)-R 9 , -Alk 1 -S(O)-R 9 lub -Alk 1 -S(O) 2-R 9 , w którym Alk 1 oznacza C 1-6-alkilen, R 9 oznacza hydroksyl, C 1-6-alkil, C 1-6-alkoksyl, grupe aminowa, grupe C 1-8-alkiloaminowa lub grupe C 1-8-alkilo- aminowa podstawiona przez C 1-6-alkoksykarbonylem; kazdy R 2 , R 3 i R 16 niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, grupe cyjanowa, C 1-6-alkil, C 1-6 alkoksyl, hydroksyC 1-6-alkoksyl, C 1-6-alkoksyC 1-6-alkoksyl, aminoC 1-6-alkoksyl, mono- lub di(C 1-6-alkilo)aminoC 1-6-alkoksyl, Ar 1 , Ar 2 C 1-6-alkil, Ar 2 oksyl, Ar 2 C 1-6-alkoksyl, hydroksykarbonyl, C 1-6-alkoksykarbonyl, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, C 2-6-alkenyl, 4,4-dimetylooksazolil; albo ………………………………………………………………………………………………… PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie inhibitora białkowej transferazy farnezylowej, który jest użyteczny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia artropatii, takich jak, na przykład, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, zapalenie stawów młodzieńcze reumatoidalne i dna.
W czasopiśmie Arthritis and Reumatism 40(9), 1997, 1636-1643, Roivanen i wsp. opisał punktową mutację H-ras w artretycznej (i zdrowej) błonie maziowej. Mutacje w kodonie 13 i nieoczekiwanie także w kodonie 14 mogłyby być wykryte w artretycznej mazi stawowej u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, zapaleniem kości i stawów, oraz innymi arteropatiami ale także w mazi stawowej grup kontrolnych bez jakichkolwiek chorób stawów. W związku z powyższym, pozostaje bez odpowiedzi czy takie mutacje mają jakiekolwiek znaczenie w patogenezie chorób stawów.
W publikacji WO-97/21701 opisano wytwarzanie, preparat i farmaceutyczne właściwości pochodnych (imidazol-5-ilo)-2-chinolinonu, które inhibitują białkową transferazę farnezylową, o wzorach (I), (II)i (III), a także związków pośrednich o wzorze (I)i (III), które metabolizują się in vivo do związków o wzorze (I). Związki o wzorze (I), (II)i (III) reprezentują następujące wzory:
linia kropkowana oznacza ewentualne wiązanie;
X oznacza atom tlenu lub siarki;
R1 oznacza atom wodoru, C1-12alkil, Ar1, Ar2C1-6-alkil, chinolinyloC1-6-alkil, pirydyloC1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, C1-6-alkoksyC1-6-alkil, mono- lub di(C1-6alkilo)aminoC1-6-alkil, aminoC1-6-alkil, lub rodnik o wzorze -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9 lub -Alk1-S(O)2-R9, w którym Alk1 oznacza C1-6-alkilen,
R9 oznacza hydroksyl, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, grupę aminową, grupę C1-8-alkiloaminową lub grupę C1-8-alkiloaminową podstawioną przez C1-6-alkoksykarbonylem;
PL 193 296 B1
3 16 każdy R2, R3 i R16 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-6-alkil, C1-6alkoksyl, hydroksyC1-6-alkoksyl, C1-6-alkoksyC1-6-alkoksyl, aminoC1-6-alkoksyl, mono- lub di (C1-6-alkilo) aminoC1-6-alkoksyl, Ar1, Ar2C1-6-alkil, Ar2oksyl, Ar2C1-6-alkoksyl, hydroksykarbonyl, C1-6-alkoksykarbonyl, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, C2-6-alkenyl, 4,4-dimetylooksazolil; albo
2 gdy podstawniki R2 3 i R3 są w sąsiednich pozycjach to wzięte razem, mogą tworzyć dwuwarto-
ściowy rodnik o wzorze
-O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2-O- (a-2),
-O-CH=CH- (a-3),
-O-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-5) lub
-CH=CH-CH=CH- (a-6);
każdy R4 i R5 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ar1, C1-6-alkil, hy-
droksyC1-6-alkil, C1-6-alkoksyC1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, grupę C1-6-alkilotio, grupę aminową, hydroksykarbonyl, C1-6-alkoksykarbonyl, C1-6-alkiloS(O)C1-6-alkil lub C1-6-alkiloS(O)2C1-6-alkil;
każdy R6 i R7 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, Ar2oksy, trichlorowcometyl, grupę C1-6-alkilotio, grupę di(C1-6-alkilo)aminową lub gdy podstawniki R6 i R7 są w sąsiednich pozycjach to wzięte razem, mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze
-O-CH2-O- (c-1) lub
-CH=CH-CH=CH- (c-2);
R8 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, grupę cyjanową, hydroksykarbonyl, C1-6-alkoksykarbonyl, C1-6-alkilokarbonyloC1-6-alkil, cyjanoC1-6-alkil, C1-6-alkoksykarbonyloC1-6-alkil, karboksyC1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, aminoC1-6-alkil, mono- lub di (C1-6-alkilo) aminoC1-6-alkil, imidazolil, chlorowcoC1-6-alkil, C1-6-alkoksyC1-6-alkil, aminokarbonyloC1-6-alkil lub rodnik o wzorze
-O-R10 (b-1),
-S-R10 (b-2),
-N-R11R12 (b-3), w którym R10 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, Ar1, Ar2C1-6-alkil, C1-6-alkoksykarbonyloC1-6-alkil lub rodnik o wzorze -Alk2-OR13 lub -Alk2-NR14R15;
R11 oznacza atom wodoru, C1-12-alkil, Ar1 lub Ar2C1-6-alkil;
R12 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-16-alkilokarbonyl, C1-6-alkoksykarbonyl, C1-6-alkiloaminokarbonyl, Ar1, Ar2C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyloC1-6-alkil, naturalny aminokwas, Ar1karbonyl, Ar2C1-6-alkilokarbonyl, aminokarbonylokarbonyl, C1-6-alkoksyC1-6-alkilokarbonyl, hydroksyl, C1-6-alkoksyl, aminokarbonyl, di(C1-6-alkilo)aminoC1-6-alkilokarbonyl, grupę aminową, grupę C1-6-alkiloaminową, grupę C1-6-alkilokarbonyloaminową lub rodnik o wzorze -Alk2-OR13 lub -Alk2-NR14R15;
którym Alk2- oznacza C1-6-alkilen;
R13 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, hydroksyC1-6-alkil, Ar1 lub Ar2C1-6-alkil;
R14 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, Ar1 lub Ar2C1-6-alkil;
R15 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, Ar1 lub Ar2C1-6-alkil;
1
R17 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-6-alkil, C1-6-alkoksykarbonyl, Ar1;
R18 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl lub atom chlorowca;
R19 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil;
1
Ar1 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony C1-6-alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca; i
Ar2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony C1-6-alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca;
ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem lub zasadą oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne.
Inhibitory białkowej transferazy farnezylowej zmniejszają wzrost nowotworów in vivo, poprzez bezpośredni wpływ na wzrost komórek nowotworowych, ale również pośrednio, tj. przez hamowanie angiogenezy (J. Rak i wsp., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). A zatem, leczenie za pomocą tych inhibitorów powstrzymuje wzrost guza litego in vivo, co najmniej częściowo, przez hamowanie angiogenezy.
PL 193 296 B1
Nieoczekiwanie stwierdzono, że inhibitory białkowej transferazy farnezylowej wykazują in vivo aktywność przeciw zapaleniu stawów; korzystny skutek można przypisywać zarówno zmniejszaniu ostrości choroby, a także częstości jej występowania.
Zapalenie stawów, a zwłaszcza reumatoidalne zapalenie stawów jest jedną z chorób stawów ogólnie znanych jako arteropatia. Choroby te charakteryzują się hiperproliferacją błony maziowej w stawie, tworzeniem się łuszczka i zniszczeniem chrząstki i kości. Artropatie obejmują reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, zapalenie stawów młodzieńcze reumatoidalne, zapalenie wielostawowe, dnę, epidemiczne zapalenie wielostawowe (zakażenie wirusem Ross River), atropatię łuszczycową, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, ogólnoustrojowy toczeń rumieniowaty; artropatie można także zaobserwować w zespole Felty'iego, zespole Reiter'a i zespole Still'a.
Obecne leczenie artropatii obejmuje: leki takie jak sterydy (np. prednison), modyfikujące chorobę leki przeciwreumatyczne (np. sól sodowa kwasu aurotiojabłkowego, metotreksat, hydroksychlorochina, sulfasalazyna) i niesterydowe leki przeciwzapalne; podpórkę pod poduszkę w łóżku, szynowanie zaatakowanych stawów, zastosowanie miejscowego ogrzewania stawu i terapia fizyczna.
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania co najmniej inhibitora białkowej transferazy farnezylowej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia artropatii, przy czym inhibitorem białkowej transferazy farnezylowej jest pochodna (imidazol-5-ilo)metylo-2-chinolinonu o wzorze (I) albo związku o wzorze (II) lub (III), które metabolizują się in vivo do związku o wzorze (I), a wspomniane związki są przedstawione wzorami:
w których linia kropkowana oznacza ewentualne wiązanie;
X oznacza atom tlenu lub siarki;
R1 oznacza atom wodoru, C1-12-alkil, Ar1, Ar2C1-6-alkil, chinolinyloC1-6-alkil, pirydyloC1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, C1-6-alkoksyC1-6-alkil, mono- lub di(C1-6-alkilo)aminoC1-6-alkil, aminoC1-6-alkil, lub rodnik o wzorze -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9 lub -Alk1-S(O)2-R9,
PL 193 296 B1 1 w którym Alk1 oznacza C1-6-alkilen,
R9 oznacza hydroksyl, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, grupę aminową, grupę C1-8-alkiloaminową lub grupę C1-8-alkiloaminową podstawioną przez C1-6-alkoksykarbonylem;
3 16 każdy R2, R3 i R16 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, hydroksyC1-6-alkoksyl, C1-6-alkoksyC1-6-alkoksyl, aminoC1-6-alkoksyl, mono- lub di (C1-6-alkilo) aminoC1-6-alkoksyl, Ar1, Ar2C1-6-alkil, Ar2oksyl, Ar2C1-6-alkoksyl, hydroksykarbonyl, C1-6-alkoksykarbonyl, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, C2-6-alkenyl, 4,4-dimetylooksazolil; albo
2 gdy podstawniki R2 3 i R3 są w sąsiednich pozycjach to wzięte razem, mogą tworzyć dwuwarto-
ściowy rodnik o wzorze
-O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2-O- (a-2),
-O-CH=CH- (a-3),
-O-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-5) lub
-CH=CH-CH=CH- (a-6);
każdy R4 i R5 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ar1, C1-6-alkil, hy-
droksyC1-6-alkil, C1-6-alkoksyC1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, grupę C1-6-alkilotio, grupę aminową, hydroksykarbonyl, C1-6-alkoksykarbonyl, C1-6-alkiloS(O)C1-6-alkil lub C1-6-alkiloS(O)2C1-6-alkil;
każdy R6 i R7 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, Ar2oksy, trichlorowcometyl, grupę C1-6-alkilotio, grupę di(C1-6-alkilo)aminową lub gdy podstawniki R6 i R7 są w sąsiednich pozycjach to wzięte razem, mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze
-O-CH2-O- (c-1) lub
-CH=CH-CH=CH- (c-2);
R8 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, grupę cyjanową, hydroksykarbonyl, C1-6-alkoksykarbonyl, C1-6-alkilokarbonyloC1-6-alkil, cyjanoC1-6-alkil, C1-6-alkoksykarbonyloC1-6-alkil, karboksyC1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, aminoC1-6-alkil, mono- lub di(C1-6-alkilo) aminoC1-6-alkil, imidazolil, chlorowcoC1-6-alkil, C1-6-alkoksyC1-6-alkil, aminokarbonyloC1-6-alkil lub rodnik o wzorze
-O-R10 (b-1),
-S-R10 (b-2),
-N-R11R12 (b-3), w którym R10 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, Ar1, Ar2C1-6-alkil, C1-6-alkoksykarbonyloC1-6-alkil lub rodnik o wzorze -Alk2-OR13 lub -Alk2-NR14R15;
R11 oznacza atom wodoru, C1-12-alkil, Ar1 lub Ar2C1-6-alkil;
R12 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-16-alkilokarbonyl, C1-6-alkoksykarbonyl, C1-6-alkiloaminokarbonyl, Ar1, Ar2C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyloC1-6-alkil, naturalny aminokwas, Ar1karbonyl, Ar2C1-6-alkilokarbonyl, aminokarbonylokarbonyl, C1-6-alkoksyC1-6-alkilokarbonyl, hydroksyl, C1-6-alkoksyl, aminokarbonyl, di(C1-6-alkilo)aminoC1-6-alkilokarbonyl, grupę aminową, grupę C1-6-alkiloaminową, grupę C1-6-alkilokarbonyloaminową lub rodnik o wzorze -Alk2-OR13 lub -Alk2-NR14R15;
którym Alk2- oznacza C1-6-alkilen;
R13 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, hydroksyC1-6-alkil, Ar1 lub Ar2C1-6-alkil;
R14 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, Ar1 lub Ar2C1-6-alkil;
R15 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, Ar1 lub Ar2C1-6-alkil;
1
R17 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-6-alkil, C1-6-alkoksykarbonyl, Ar1;
R18 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl lub atom chlorowca;
R19 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil;
1
Ar1 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony C1-6-alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca; i
Ar2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony C1-6-alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca;
ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem lub zasadą oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne.
We wzorach (I), (II) i (III), podstawniki R4 lub R5 mogą być także związane z jednym z atomów azotu w pierścieniu imidazolowym. W tym przypadku atom wodoru przy atomie azotu jest zastąpiony 4 5 4 5 przez R4 lub R5, a znaczenie podstawników R4 i R5, gdy są związane z atomem azotu, jest ograniczo6
PL 193 296 B1 1 na do atomu wodoru, Ar1, C1-6-alkilu, hydroksyC1-6-alkilu, C1-6-alkoksyC1-6-alkilu, C1-6-alkoksykarbonylu, C1-6-alkiloS(O)-C1-6-alkilu, C1-6-alkiloS(O)2C1-6-alkilu.
Stosowane, poprzednio jak i w dalszej części, określenie atom chlorowca, oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu; C1-6-alkil oznacza rodniki węglowodorowe nasycone o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mające 1-6 atomów węgla, takie jak na przykład metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl i im podobne; C1-8-alkil obejmuje rodniki węglowodorowe nasycone o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym jak zdefiniowane dla C1-6-alkilu, jak również wyższe ich homologi zawierające 7 lub 8 atomów węgla, takie jak na przykład heptyl lub oktyl; C1-12-alkil obejmuje rodniki C1-8-alkilowe, jak również wyższe ich homologi zawierające 9-12 atomów węgla, takie jak na przykład nonyl, decyl, undecyl, dodecyl; C1-16-alkil obejmuje rodniki C1_12-alkilowe, jak również wyższe ich homologi zawierające 13-16 atomów węgla, takie jak na przykład tridecyl, tetradecyl, pentadecyl oraz heksadecyl; C2-C6-alkenyl oznacza rodniki węglowodorowe, o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, zawierające jedno podwójne wiązanie i mające 2-6 atomów węgla, takie jak na przykład, etenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metylo-2-butenyl i im podobne; C1-6-alkilen oznacza dwuwartościowe rodniki węglowodorowe nasycone o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mające 1-6 atomów węgla, takie jak na przykład metylen, 1,2-etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,6-heksylen oraz ich rozgałęzione izomery.
Symbol C(=O), oznacza grupę karbonylową, S(O)- sulfotlenek, a S(O)2 sulfon. Określenie naturalny aminokwas, oznacza aminokwas, który jest związany kowalencyjnym wiązaniem amidowym, utworzonym przez utratę cząsteczki wody, pomiędzy grupą karboksylową aminokwasu, a grupą aminową pozostałej cząsteczki. Przykładami naturalnych aminokwasów jest glicyna, alanina, walina, leucyna, izoleucyna, metionina, prolina, fenyloanalina, tryptofan, seryna, treonina, cysteina, tyrozyna, asparagina, glutamina, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy, lizyna, arginina, histydyna.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i zasadami, o których wyżej wzmiankowano, obejmują postaci, terapeutycznie aktywnych soli addycyjnych nietoksycznego kwasu i nietoksycznej zasady, które związki o wzorach (I), (II) i (III) są zdolne utworzyć. Związki o wzorach (I), (II) i (III), które mają własności zasadowe, mogą być przekształcone do ich, farmaceutycznie dopuszczalnych, soli addycyjnych z kwasami, poprzez działanie na wymienioną formę zasadową odpowiednim kwasem. Odpowiednie kwasy obejmują na przykład, kwasy nieorganiczne, takiejak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy i im podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak, na przykład, kwas octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy (tj. kwas butanodiowy), maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklamowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, embonowy i tym podobne kwasy.
Związki o wzorach (I), (II) i (III), które mają własności kwasowe, mogą być przekształcone do ich, farmaceutycznie dopuszczalnych, soli addycyjnych z zasadami, poprzez działanie na wymienioną formę kwasową, odpowiednią organiczną lub nieorganiczną zasadą. Odpowiednie sole zasadowe obejmują, na przykład, sole amonowe, sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, np. sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i im podobne, sole z organicznymi zasadami, np. sole z benzatyną, N-metylo-D-glukaminą, hydrabaminą oraz sole z aminokwasami, takimi jak, na przykład, arginina, lizyna i tym podobne.
Określenie, sól addycyjna z kwasem lub zasadą, obejmuje również hydraty i formy addycyjne z rozpuszczalnikiem, które związki o wzorze (I) są zdolne utworzyć. Przykładami takich form są np. hydraty, solwaty z alkoholami i tym podobne.
Przez określenie stereochemiczne formy izomeryczne związków o wzorach (I), (II) i (III) jak wyżej stosowane, należy rozumieć wszystkie możliwe związki utworzone z tych samych atomów, związanych taką samą sekwencją wiązań, ale mających różne przestrzenne struktury, które nie są zamienne, które mogą posiadać związki o wzorach (I), (II) i (III). O ile nie wskazano lub zaznaczono inaczej, oznaczenie chemiczne związku obejmuje mieszaninę wszystkich możliwych izomerów stereochemicznych, które wymieniony związek może posiadać. Wymieniona mieszanina może zawierać wszystkie diastereomery i/lub enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej wymienionego związku. Wszystkie stereochemiczne izomery związków o wzorach (I), (II) i (III), zarówno w postaci czystej jak i z domieszką każdego z nich, są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
PL 193 296 B1
Niektóre spośród związków o wzorach (I), (II)i (III) mogą również występować w ich formach tautomerycznych. Formy takie, chociaż nie wskazane formalnie we wzorze powyżej, są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Ilekroć w dalszej części stosowany jest termin związki o wzorach (I), (II)i (III), obejmuje on również farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i zasadami oraz wszystkie formy stereoizomeryczne.
Korzystnie, podstawnik R18 występuje w pozycji 5 lub 7 części chinolinonowej, a podstawnik R19 w pozycji 8, jeśli R18 występuje pozycji 7.
Interesującymi związkami są te spośród związków o wzorze (I), w którym X oznacza tlen.
Interesujące są również te spośród związków o wzorze (I), w którym linia kropkowana oznacza wiązanie, tworząc wiązanie podwójne.
1
Inną grupę interesujących związków stanowią te związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C11-6-alkoksyC1-6-alkil, di(C1-6-alkilo) aminoC1-6-alkil lub rodnik o wzorze 1 9 1 9
-Alk1-C(=O)-R9, w którym Alk1 oznacza metylen, a R9 oznacza grupę C1-6-alkiloaminową, który jest podstawiony C1-6-alkoksykarbonylem.
Jeszcze inną grupę interesujących związków, stanowią te związki o wzorze (I), w którym 32
R3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; a R2 oznacza atom chlorowca, C1-6-alkil, C2-C6-alkenyl, C1-6-alkoksyl, trichlorowcometoksyl lub hydroksyC1-6-alkoksyl.
Kolejną grupę interesujących związków, stanowią te związki o wzorze (I), w którym R2 i R3 znajdują się w sąsiadujących pozycjach i tworzą razem dwuwartościowy rodnik o wzorze (a-1), (a-2) lub (a-3).
Jeszcze inną grupę interesujących związków, stanowią te związki o wzorze (I), w którym 54
R5 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil.
Jeszcze inną grupę interesujących związków, stanowią te związki o wzorze (I), w którym R7 oznaczą atom wodoru, a R6 oznacza C1-6-alkil lub atom chlorowca, korzystnie atom chloru, a zwłaszcza 4-chloro.
Szczególną grupę związków, stanowią te związki o wzorze (I), w którym R8 oznacza atom wodoru, hydroksyl, chlorowco-C1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, cyjanoC1-6-alkil, C1-6-alkoksykarbonyloC1-6-alkil, imidazolil lub rodnik o wzorze -NR11R12, w którym R11 oznacza atom wodoru lub C1-12-alkil, a R12 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, hydroksyl, C1-6-alkoksyC1-6-alkilokarbonyl lub rodnik o wzorze Alk2-OR13, w którym R13 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil.
Korzystnymi związkami są te, w których R1 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyC1-6-alkil, di(C1-6-alkilo)aminoC1-6-alkil lub rodnik o wzorze -Alk1-C(=O)-R9, w którym Alk1 oznacza metylen, 92 a R9 oznacza grupę C1-8-alkiloaminową, który jest podstawiony C1-6-alkoksykarbonylem; R2 oznacza atom chlorowca, C1-6-alkil, C2-C6-alkenyl, C1-6-alkoksyl, trichlorowcometoksyl, hydroksyC1-6-alkoksyl lub Ar1; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza metyl związany z azotem w pozycji 3 imidazolu; R5 oznacza atom wodoru; R6 oznacza atom chloru; R7 oznacza atom wodoru; R8 oznacza atom wodoru, hydroksyl, chlorowcoC1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, cyjano-C1-6-alkil, C1-6-alkoksykarbonyloC1-6-alkil, imida11 12 12 zolil lub rodnik wzorze -NR11R12, w którym RH oznacza atom wodoru lub C1-12-alkil, a R12 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, C1-6-alkoksyC1-6-alkilokarbonyl lub rodnik o wzorze -Alk2-OR13, gdzie 13 17 18
R13 oznacza C1-6-alkil; R17 oznacza atom wodoru i R18 oznacza atom wodoru.
Najbardziej korzystnymi związkami są:
4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)hydroksy(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-2(1H)-chinolinon,
6-[amino(4-chlorofenylo)-1-metylo-1H-imidazol-5-ilo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2-(1H)-chinolinon;
6-[(4-chlorofenylo)hydroksy-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-etoksyfenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon;
monohydrat monochlorowodorku 6-[(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-etoksyfenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinonu;
6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-etoksyfenylo)-1-metylo-2(1H)chinolinon;
6-amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-propylofenylo)-2(1H)-chinolinon; ich stereoizomeryczne formy lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasadą; oraz (+)-6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-(1H)-chinolinon (związek 75 z tabeli1z części doświadczalnej); lub farmaceutycznie dopuszczalna jego sól addycyjna z kwasem.
PL 193 296 B1
Inhibitory białkowej transferazy farnezylowej można formułować w kompozycje farmaceutyczne w znany ze stanu techniki sposób; w publikacji WO-97/21701 można znaleźć odpowiednie przykłady dla związków o wzorach (I), (II) i (III).
W celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku, skuteczną ilość danego związku, jako składnika aktywnego, w postaci soli addycyjnej, łączy się dokładnie w domieszce z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik może przybierać bardzo różnorodne postaci, w zależności od wskazanej formy preparatu do podawania. Wskazane jest, aby te kompozycje farmaceutyczne miały postać dawki jednostkowej, odpowiedniej do podawania ogólnoustrojowego, takiego jak podawanie doustne, przezskórne lub pozajelitowe; albo podawania miejscowego takiego jak przez inhalację, spray donosowy, krople do oczu, albo za pomocą kremu, żelu szamponu lub podobnie.
Przykładowo, przygotowując kompozycje w postaci dawki doustnej, można stosować dowolne z zazwyczaj używanych mediów farmaceutycznych, takie jak, na przykład, woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub nośniki w postaci ciała stałego, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki smarujące, środki wiążące, środki dezyntegrujące i tym podobne, w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu łatwości w podawaniu, tabletki i kapsułki, reprezentują najbardziej korzystną postać dawki jednostkowej, w którym to przypadku stosuje się, oczywiście, nośniki farmaceutyczne w postaci substancji stałej. W przypadku kompozycji pozajelitowych, nośnik będzie zazwyczaj stanowiła sterylna woda, przynajmniej w większej części, chociaż mogą być dodawane inne składniki, na przykład ułatwiające rozpuszczalność. Mogą być, na przykład, wytwarzane roztwory iniekcyjne, w których nośnik stanowi roztwór soli fizjologicznej, roztwór glukozy lub mieszanina roztworu soli fizjologicznej i glukozy. Roztwory iniekcyjne o przedłużonym działaniu zawierające związek o wzorze (I) można sporządzać w oleju. Odpowiednimi do tego celu olejami są olej z orzeszków ziemnych olej sezamowy, olej z nasion bawełny, olej kukurydziany, olej sojowy, syntetyczne estry gliceryny z kwasami tłuszczowymi o długich łańcuchach i mieszaniny tych i innych olejów. Mogą być także wytwarzane zawiesiny iniekcyjne, w którym to przypadku mogą być stosowane odpowiednie nośniki ciekłe, środki roztwarzające i im podobne.
W przypadku kompozycji odpowiednich do podawania przezskórnego, nośnik zawiera ewentualnie środek zwiększający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z właściwymi dodatkami dowolnego rodzaju w mniejszych ilościach, które to dodatki nie wywołują wyraźnie szkodliwych efektów na skórze. Wymienione dodatki mogą ułatwiać wprowadzanie przezskórne i/lub mogą być pomocne w wytwarzaniu pożądanej kompozycji. Kompozycje te mogą być podawane w różny sposób, np. jako plaster przezskórny, jako plaster miejscowy, jako maść. Jako odpowiednie kompozycje do podawania miejscowego można wyszczególnić wszystkie leki zazwyczaj stosowane do podawania miejscowego, np. kremy, żele, opatrunki, szampony, nalewki, pasty, maści, balsamy, proszki i tym podobne. Zastosowanie wspomnianych kompozycji za pomocą aerozolu prowadzi się za pomocą np. z propelentu, takiego jak azot, dwutlenek węgla, freon lub bez propelenta, za pomocą pompki mechanicznej, kropli, płynów albo w postaci półpłynnej, takiej jak zagęszczona kompozycja, którą nanosi się przez pędzlowanie. W szczególności, dogodne do stosowania są kompozycje półstałe, takie jak balsamy, kremy, żele, maści i tym podobne.
Szczególnie korzystne jest sporządzanie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w postaci dawki jednostkowej dla ułatwienia podawania i ujednolicenia dawkowania. Stosowana w niniejszym opisie i zastrzeżeniach postać dawki jednostkowej, odnosi się do odrębnych dawek, odpowiednich jako dawki jednostkowe, przy czym każda dawka zawiera wcześniej określoną ilość składnika aktywnego, obliczoną na wywołanie pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem terapeutycznym.
Przykładami takich postaci dawek jednostkowych są tabletki (w tym tabletki nacięte lub powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania proszków, opłatki, iniekcyjne roztwory lub zawiesiny, jednostkowe pojemności łyżeczki od herbaty i łyżki stołowej i im podobne oraz rozdzielone ich wielokrotne ilości.
Korzystnie, terapeutycznie skuteczną ilość kompozycji farmaceutycznej zawierającej inhibitor białkowej transferazy farnezylowej podaje się doustnie lub pozajelitowo. Wspomniana terapeutycznie skuteczna ilość, która skutecznie zmniejsza ostrość zapalenia stawów, tj. zmniejsza obrzęk i tkliwość uciskową stawów oraz zmniejsza ból, albo ilość która zmniejsza częstość występowania, tj. liczbę obrzękniętych i tkliwych stawów. Na podstawie obecnych danych, wydaje się, że farmaceutyczna kompozycja zawierająca jako substancję aktywną (+)-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)PL 193296B1
-chinolinon (związek 75) może być podawana doustnie w ilości 10 - 1500 mg dziennie, albo w postaci pojedynczej dawki, względnie podzielonej na więcej niż jedną dawkę. Korzystna ilość mieści się w granicach 100 -1000 mg dziennie.
Leczenie artropatii z zastosowaniem inhibitorów transferazy farnezylowej może być dogodnie łączone z leczeniem lękowym z zastosowaniem sterydów (np. prednisonu), leków przeciwreumatycznych modyfikujących zaburzenia (np. sól sodowa kwasu aurotiojabłkowego, metotreksat, hydroksychlorochin, sulfasalazyna) i przeciwzapalnych leków niesterydowych; pozostawaniem w łóżku, szynowaniem zaatakowanych stawów, zastosowaniem miejscowego ogrzewania stawu oraz terapią fizyczną.
Część doświadczalna
W poniższych tabelach przedstawiono wzory związków o wzorze (I), ich fizyczne dane oraz odnośniki do przykładów z publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO-97/21701, zgodnie z którymi można wytworzyć przedmiotowe związki. W przykładzie farmakologicznym zilustrowano wpływ związków o wzorze (I)na wzbudzone zapalenie stawów.
T a b e l a 1
R1
Zw. Nr Prz. Nr R1 R4a R8 Dane fizyczne
3 B.l ch3 ch3 OH t.t.233,6°C
4 B.3 ch3 ch3 och3 t.t.140-160°C .c2h2o4.h2o
5 B.6 ch3 ch3 H t.t,165°C .c2h2o4.h2o
6 B.5 ch3 ch2ch3 H t.t,180°C .C2H2O4.I/2H2O
7 B.2 H ch3 H t.t.260°C
8 B.2 H (CH2)3CH3 OH -
9 B.4 ch3 (CH2)3CH3 OH t.t.l74°C
10 B.3 H ch3 OCH2COOCH2CH3 t.t.l85°C . 3/2C2H2O4
11 B.3 ch3 ch3 0 (CH2) 2n (CH3) 2 t.t,120°C
12 B.7 ch3 ch3 ch3 t.t.210°C .C2H2O4
13 B.7 ch3 ch3 CH2CH3 t.t.l96°C .C2H2O4
14 B.13 ch3 ch3 nh2 t.t.220°C
72 B.13 ch3 ch3 nh2 .3/2(E)-C4H4O4
73 B.13 ch3 ch3 nh2 .2HC1
74 B.8b ch3 ch3 nh2 (A)
75 B.8b ch3 ch3 nh2 (+)
PL 193 296 B1
Zw. Nr Prz. Nr R1 R4a R* Dane fizyczne
15 B.3 ch3 ch3 O(CH2)3OH t.t,135°C
16 B.3 ch3 ch3 O(CH2)2CH3 t.t.l80°C C2H2O4.3/2 (H2O)
17 B.3 ch3 ch3 0 (CH2) 20-C6H5 t.t.l44°C .3/2(C2H2O4)
18 B.2 H CH(CH3)2 OH -
19 B.4 ch3 CH(CH3)2 OH t.t.254°C
20 B.2 H (CH2)2OCH3 OH t.t.H2°C
21 B.4 ch3 (CH2)2OCH3 OH t.t.l92°C
22 B.3 ch3 ch3 O(CH2)2OH t.t.l98°C
23 B.8a ch3 ch3 OH t.t.l50-200°C (A); .C2H2O4
24 B. 8a ch3 ch3 OH t.t.l50-200°C (B); .C2H2O4
25 B.ll ch3 ch3 ch2-cn t.t.l54°C
27 B.2 H (ch2)3och3 OH -
28 B.4 ch3 (CH2)3OCH3 OH t.t.!96°C; .H2O
29 B.3 ch3 ch3 0 (CH2) 3och2ch3 t.t.lO5°C .3/2(H2O)
31 B.2 H ch3 OH >260°C
32 B.6 ch3 <ch2) 2och3 H t.t.l40°C .3/2(C2H2O4)
33 B.6 ch3 (CH2)3OCH3 H t.t.l80°C;HCl
56 B.12 ch3 ch3 -nhcoch3 .C2H2O4
58 B.ll ch3 ch3 -ch2cooch2ch3 C2H2O4. 3/2 (H2O)
60 B.ll ch3 ch3 1-imidazolil -
61 B.21 ch3 ch3 -nh-ch3 t.t.l64°C
65 B.2 H (ch2)3soch3 OH .H2o
66 B.13 ch3 ch3 -N(CH3)2 .2C2H2O4.H2O t.t.l60°C
67 B.13 ch3 ch3 -NH- (CH2) 2OCH3 t.t.216°C
68 B.13 ch3 ch3 -NH- (CH2) 2-OH -
PL 193 296 B1
Zw. Nr Prz. Nr R1 R4a R9 Dane fizyczne
69 B.7 ch3 ch3 -CH2C1 .2C2H204 t.t.220°C
70 B.7 ch3 ch3 -CH2Br -
71 ★ ch3 ch3 -CH2OH .2C2H2O4
76 B.4 - (CH2) 2OCH3 ch3 OH t.t.l50°C
77 k ch3 ch3 -ch2och3 .2C2H2O4 t.t.l66°C
78 B.13 ch3 ch3 -nh-och3 t.t.l70°C
79 B.20 ch3 ch3 -nh-ccnh2 ,2H2O
80 k k ch3 ch3 -ch2conh2 -
81 B.13 ch3 ch3 -NH-OH -
82 B.13 ch3 ch3 -NH (CH2)N(CH3) 2 -
83 B.4 (CH2)2N(CH3)2 CH3; OH . 3/2C2H2O4 .3/2H2O t.t.200°C
84 k ch3 ch3 -CH2N(CH3)2 .C2H2O4; t.t.210°C
85 B.4 ch3 ch3 -N{CH3)2 -
86 B.4 ch3 ch3 NHCOCH2N (CH3) 2 -
87 B.4 ch3 ch3 -NH(CH2)gCH3 -
88 B.4 ch3 ch3 -NH(CH2)2NH2 -
89 B.20 ch3 ch3 -NHCOCH2OCH3 .HCl t.t.220°C
90 B.6 ch3 ch3 H -
91 B.20 ch3 ch3 -NHCOCH2C6H5 .C2H2O4.H2O t.t.l70°C
92 B.20 ch3 ch3 -NHCOCgHs t.t.242°C
93 B.20 ch3 ch3 -NHCOCCNH2 .C2H2O4;H2O t.t.l86°C
94 B.13 ch3 ch3 -NHC6H5 t.t.l65°C
*:wytwórzony przez transformację grupy funkcyjnej związku 70 **:wytworzony przez transformację grupy funkcyjnej związku 25
PL 193 296 B1
R5
R1
Zw. Nr Prz. Nr R1 R2 R4a R5 R* Dane fizyczne
1 B.l ch3 H ch3 H OH t.t.>250°C
2 B.5 ch3 H ch3 H H t.t.l00-110°C
26 B.l ch3 3-C1 ch3 2-CH3 OH t.t.200°C
30 B.6 ch3 3-C1 ch3 2-CH3 H t.t.l20-140°C; .3/2 (C2H2O4) .H2O
34 B.l ch3 3-OCH2CH3 ch3 H OH t.t,190°C
35 B.6 ch3 3-OCH2CH3 ch3 H H t.t,160-180°C; .HC1.H2O
36 B.l ch3 3-OCH3 ch3 H OH t.t.210°C
37 B.l ch3 3-O(CH2)3CH3 ch3 H OH t.t,150-160°C
38 B.l CHs 3-O(CH2)2CH3 ch3 H OH t.t.150-160°C
49 B.l ch3 4-OCH2CH3 ch3 H OH t.t.l84,2°C
50 B.l ch3 3-OCH(CH3)2 ch3 H OH t.t.l47,l°C
51 B.6 ch3 3-0<CH2)3 CH3 ch3 H H t.t.l64,2°C; .3/2(C2H2O4)
52 B.6 ch3 3-O(CH2)2 CH3 ch3 H H .3/2(C2H2O4)
53 B.6 ch3 3-OCH (CH3) 2 ch3 H H t.t.l33,9°C; .C2H2O4.H2O
54 B.14 ch3 3-OH ch3 H OH -
64 B.10 ch3 3-OH ch3 H OH .HC1.H2O
55 B.6 ch3 3-OH ch3 H H t.t.>250°C
57 B.l ch3 2-OCH2CH3 ch3 H OH -
59 B.13 ch3 3-OCH2CH3 ch3 H NH2 -
95 B.8a ch3 3-OCH2CH3 ch3 H nh2 (A)
96 B.8a ch3 3-OCH2CH3 ch3 H nh2 (B)
62 B.15 ch3 3-0 (CH2) 2N (CH3) 2 ch3 H oh -
63 B.ll ch3 3-O(CH2)2OH ch3 H OH
PL 193 296 B1
Zw. Nr Prz. Nr R1 R2 R4a R5 R8 Dane fizyczne
97 B.l ch3 3-CH2CH3 ch3 H OH -
98 B.13 ch3 3-CH2CH3 ch3 H nh2 t.t.240°C
99 B.l ch3 3- (CH2)2CH3 ch3 H OH -
100 B.13 ch3 3- (CH2)2CH3 ch3 H nh2 -
101 'k ch3 3-O(CH2)2OCH3 ch3 H OH .3/2(C2H2O4) t.t.l93°C
102 B.l ch3 3-CH3 ch3 H OH t.t.>250°C
103 B.13 ch3 3-CH3 ch3 H nh2 -
104 B.l ch3 3-Br ch3 H OH -
105 B.13 ch3 3-Br ch3 H NH2 -
106 B.l ch3 3-OCF3 ch3 H OH -
107 B.13 ch3 3-0CF3 ch3 H NH2 t.t,168°C
108 B.l ch3 3“CgH5 ch3 H OH -
109 B.13 ch3 3-C5H5 ch3 H NH2 -
110 B.l ch3 3-F ch3 H OH -
111 B.13 ch3 3-F ch3 H NH2 t.t.>250°C
112 B.l ch3 3-(E)CH=CHCH3 ch3 H OH t.t.>250°C
113 B.2 H 3-Cl ch3 3-Cl OH -
114 B.4 ch3 3-Cl ch3 3-Cl OH -
115 B.l ch3 3-Cl H 3-CH3 OH -
116 B.4 ch3 3-Cl ch3 3-CH3 OH -
117 de de ch3 3-CN ch3 H OH -
160 B.l ch3 3-CF3 ch3 H OH -
*:wytworzony przez transformację grupy funkcyjnej związku 54 **: wytworzony przez transformację grupy funkcyjnej związku 104
PL 193 296 B1
T a b e l a 3
R1
Zw. Nr Prz. Nr R1 R8 Dane fizyczne
39 B.4 CH2CONHCH(COOCH3)(CH2CH(CH3)2) H t.t.240°c (S)
40 B.4 CH2-2-chinolinyl H t.t.240°C,2HCl
41 B.4 CH2CONHCH(COOCH3)(CH2CH(CH3)2) OH t.t.>2 60°C (S)
T a b e l a 4
Zw. Nr Prz . Nr R2 ~R*” R5a R6 R8 Dane fizyczne
42 B. 6 H H H 4-C1 H t.t.170°C; .C2H2O4.I/2H2O
43 B.10 H H H 4-C1 OH t.t.l80°C;.H20
44 B. 5 H H ch3 4-C1 H t.t.152°C
45 B. 6 3-C1 H H 4-C1 H t.t.175°C; .C2H2O4
46 B.5 3-C1 H CH2CH3 4-Cl H t.t.132°C; .C2H2O4
47 B.5 3-C1 H ch3 4-C1 H t.t. 115°C; .3/2C2H2O4
48 B. 9 3-C1 H ch3 4-C1 OH t.t.230°C
118 B.4 3-C1 3-CH3 ch3 4-C1 OH t.t.222°C
PL 193 296 B1
Ν
I ch3
T a b e l a 5
Zw. Nr Prz. Nr 2 3 -R R - R8
119 B.l -0-CH2-0- 4-Cl OH
120 B.13 -0-CH2-0- 4-Cl nh2
121 B.l -0-CH2CH2-0- 4-Cl OH
122 B.13 -0-CH2CH2-0- 4-Cl nh2
123 B.l -O-CH=CH- 4-Cl OH
T a b e l a 6
I ch3
Zw. Nr Prz. Nr X R2 R3 R16 R8 Dane fizyczne
124 B. 1 0 podw. 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 OH t.t.230°C
125 B.13 0 podw. 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 NH2 t.t.218°C
126 B.l 0 pojed. 3-C1 H H OH .C2H2O4.H2O t.t.l60°C
127 B.l 0 pojed. 3-C1 H H OH -
128 B.16 s podw. 3-C1 H H nh2 -
PL 193 296 B1
Η Ί I Ν=\
1 4y/N-CH3
JL-R8
-hR18
R13
R1
Zw. Nr Prz. Nr R1 R17 R1S R19 R8 Dane fizyczne
129 B.17 H CN H H H -
130 B. 4 ch3 CN H H H t.t.202°c
131 B.17 H CN H H OH -
132 B.4 ch3 CN H H OH -
133 B.17 H CN H H -ch2cn -
134 B.4 ch3 CN H H -ch2cn t.t.l38°C
135 B. 18 H ch3 H H OH -
136 B.4 ch3 ch3 H H OH -
137 B.13 ch3 ch3 H H nh2 t.t.>250°C
138 B.18 H c6h5 H H H -
139 B.4 ch3 c6h5 H H H .3/2C2H2O4 t.t.180°C
140 B.18 H c6h5 H H OH -
141 B.4 ch3 c6h5 H H OH -
142 B.13 ch3 C6H5 H H nh2 -
143 B.13 ch3 Cl H H nh2 -
144 B.17 H -cooch2ch3 H H OH -
145 B.4 ch3 -cooch2ch3 H H OH -
146 B.l ch3 H 8-CH3 H OH -
147 B.13 ch3 H 8-CH3 H nh2 -H2O
148 B.l ch3 H 7-C1 H OH -
149 B.l ch3 H 7-CH3 H OH -
150 B.l ch3 H 5-CH3 H OH -
151 B.l ch3 H 8- och3 H OH
161 B.l ch3 H 7-CH3 8- CH3 OH t.t.255°C
PL 193 296 B1
T a b e l a 8
Zw. Nr Prz. Nr R2 R2 R6 R7 R8 Dane fizyczne
152 B.l 3- OCH2CH3 H 4-OCH2CH3 H OH . 3/2C2H2O4
153 B.l 3-C1 H H H OH -
154 B.l 3-C1 H 4-CH3 H OH -
155 B.l 3-Cl H 4-0CH3 H OH -
156 B.l 3-C1 H 4-CF3 H OH -
157 B.l 3-C1 H 2-C1 4-C1 OH -
158 B.l 3-C1 5-C1 4-C1 H OH -
159 B.l ca3 H 4-C1 H OH
162 B.l 3-C1 H 4-S-CH3 H OH t.t.l69uC .C2H2O4.H2O
163 B.l 3-C1 H 4-N(CH3)2 H OH t.rożki.> 172°C
164 B.l 3-C1 H -CH=CH-CH=CH-* OH .C2H2O4
*:R6 i R7 razem wzięte, aby utworzyć dwuwartościowe wiązanie pomiędzy pozycjami 3 i 4 na części fenylowej
Przykłady farmakologiczne
P r z y k ł a d 1: Działanie zapobiegawcze
Samce myszy DBA1/J immunizowano śródskórnie za pomocą kolagenu typu II zemulgowanego w kompletnym środku wspomagającym Freund'a w dniu 0 i w dniu 21. Leczenie myszy rozpoczęto w dniu 20 (10 zwierząt/leczona grupa). Myszy traktowano doustnie dwa razy dziennie (przedział czasowy wynosił 6 godzin) nośnikiem [DMSO: kremofor: roztwór 0,9% NaCl, 1:1:8 (objętościowo)] lub związkiem 75 w dawce 100 mg/kg. Objawy zapalenia stawów mierzono trzy razy w tygodniu. Zwierzęta traktowano aż do 36 dnia, a 37 dnia zwierzęta uśmiercono, krew zebrano do analizy na przeciwciała anty-kolagenowe, wykonano radiografię i łapy unieruchomiono do badania histologicznego. Związek nie wykazywał żadnego działania toksycznego oraz nie zaobserwowano żadnej śmiertelności.
Laboratoryjny personel badawczy oszacował ostrość i częstotliwość występowania objawów artretycznych w regularnych odstępach czasu bez znajomości, które ze zwierząt otrzymało nośnik, a które lek.
W tabeli 9 przedstawiono uśrednioną punktację artretyczną. Dla każdej łapy podano punktację wynoszącą od 0 (normalna) do 2 (maksymalne zaczerwienienie i obrzęk). Podsumowano punktację dla 4 łap i uśredniono dla 10 zwierząt na grupę (= uśredniona punktacja artretyczna). Związek 75 wyraźnie tłumi punktację artretyczną.
PL 193 296 B1
T a b e l a 9
Uśredniona punktacja artretyczna
Dni po immunizacji Nośnik (2x) Związek 75 - 100 mpk (2x)
22 0,00 0,00
24 0,28 0,05
27 1,53 0,60
29 4,23 0,90
31 4,65 1,03
34 5,08 0,80
36 4,95 0,75
37 4,90 0,80
W tabeli 10 przedstawiono częstość występowania zapalenia stawów. W grupie zwierząt traktowanych nośnikiem częstość występowania wynosiła 9 lub 10 na grupę. Częstość występowania zapalenia stawów dla grupy traktowanej związkiem 75 wynosiła 7 lub 8 zwierząt z 10.
T a b e l a 10
Częstość wstępowania zapalenia stawów (% zwierząt dotkniętych chorobą)
Dni po immunizacji Nośnik (2x) Związek 75 - 100 mpk (2x)
22 0 0
24 30 20
27 60 40
29 90 80
31 90 70
34 100 60
36 100 70
37 100 60
W tabeli 11 podsumowano wyniki zaobserwowanego występowania zesztywnienia stawów jako progresja zapalenia stawów. Każdą łapę punktowano następująco: 0 dla braku zesztywnienia, 1 dla zesztywnienia. Wyniki dla czterech łap wielokrotnie zsumowano i uśredniono dla 10 zwierząt. Pod koniec eksperymentu, punktacja zesztywnienia w grupie traktowanej nośnikiem (3,1) jest wyraźnie wyższa niż w grupie traktowanej związkiem 75 (1,2).
T a b e l a 11 Punktacja zesztywnienia
Dni po immunizacji Nośnik (2x) Związek 75 - 100 mpk (2x)
22 0,00 0,00
24 0,00 0,00
27 0,70 0,30
29 2,20 0,80
PL 193 296 B1 cd tabeli 11
31 2,30 1,10
34 2,90 1,20
36 3,70 1,40
37 3,10 1,20
W tabeli 12 podano częstotliwość występowania zesztywnienia. W grupie poddawanej działaniu nośnika częstotliwość występowania wynosiła 90 do 100%, ale tylko 60% w grupie zwierząt traktowanych związkiem 75.
T a b e l a 12
Częstotliwość występowania zesztywnienia (% dotkniętych chorobą zwierząt)
Dni po immunizacji Nośnik (2x) Związek 75 - 100 mpk (2x)
22 0 0
24 0 0
27 50 10
29 80 50
31 90 50
34 100 50
36 100 60
37 100 60
W tabeli 13 przedstawiono średnią liczbę dotkniętych chorobą łap zwierząt traktowanych nośnikiem i traktowanych testowanym związkiem; związek 75 zmniejsza tę liczbę.
T a b e l a 13
Średnia liczba dotkniętych chorobą łap
Dni po immunizacji Nośnik (2x) Związek 75 - 100 mpk (2x)
22 0,00 0,00
24 0,40 0,20
27 1,60 0,80
29 2,80 1,30
31 2,80 1,70
34 3,30 1,20
36 3,20 1,30
37 3,20 1,30
Podsumowując, doustne podawanie dwa razy dziennie związku 75 testowanym zwierzętom, u których wywołano zapalenie stawów przez podanie kolagenu II, zmniejszyło średnią punktację artretyczną; korzystny skutek jest spowodowany zarówno zmniejszeniem ostrości (niższa punktacja dla łapy) oraz zmniejszeniem częstotliwości występowania choroby (mniej łap dotkniętych chorobą).
PL 193 296 B1
P r z y k ł a d 2: Traktowanie terapeutyczne
Samce myszy DBA1/J immunizowano śródskórnie za pomocą kolagenu typu II zemulgowanego w kompletnym środku wspomagającym Freund' a w dniu 0 i w dniu 21. Traktowanie myszy rozpoczęto w dniu 30 (10 zwierząt/leczona grupa; zwierzęta dobrano losowo tak, że obydwie grupy miały podobne objawy artretyczne w momencie startu)). Myszom podawano doustnie dwa razy dziennie nośnik [DMSO : kremofor : roztwór 0,9% NaCl, 1:1:8 (objętościowo)] lub związek 75 w dawce 100 mg/kg. Objawy zapalenia stawów punktowano trzy razy w tygodniu. Zwierzęta traktowano aż do 49 dnia, a 50 dnia zwierzęta uśmiercono, krew zebrano do analizy na przeciwciała anty-kolagenowe, wykonano radiografię.
Związek nie wykazywał żadnych znaków toksyczności oraz nie zaobserwowano żadnej śmiertelności.
Laboratoryjny personel badawczy oszacował ostrość i częstotliwość występowania objawów artretycznych w regularnych odstępach czasu bez znajomości, które ze zwierząt otrzymało nośnik, a które lek.
W tabeli 14 przedstawiono uśrednioną punktację artretyczną. Dla każdej łapy podano punktację wynoszącą od 0 (normalna) do 2 (maksymalne zaczerwienienie i obrzęk). Podsumowano punktację dla 4 łap i uśredniono dla 10 zwierząt na grupę (= uśredniona punktacja artretyczna). Związek 75 wyraźnie tłumi punktację artretyczną.
T a b e l a 14
Uśredniona punktacja artretyczna
Dni po immunizacji Nośnik Związek 75 - 100 mpk
22 0,00 0,00
24 0,00 0,03
28 3,75 3,50
29 4,08 4,25
31 4,98 4,03
34 5,18 3,80
36 4,80 3,00
38 4,73 3,20
41 4,88 3,45
43 4,18 2,15
45 3,28 1,33
48 2,55 1,58
50 2,33 0,88
W tabeli 15 przedstawiono częstotliwość występowania objawów chorobowych. Częstotliwość wynosiła 100% w momencie rozpoczęcia leczenia. Po zakończeniu okresu leczenia, częstotliwość występowania choroby w grupie traktowanej nośnikiem zmniejszyła się do 80%, podczas gdy w grupie leczonej związkiem 75 częstotliwość wynosiła 60%.
PL 193 296 B1
T a b e l a 15
Częstotliwość zapalenia stawów (% zwierząt dotkniętych chorobą)
Dni po immunizacji Nośnik Związek 75 - 100 mpk
22 0 0
24 0 10
28 90 90
29 100 100
31 100 100
34 100 100
36 100 90
38 100 90
41 100 90
43 100 90
45 80 100
48 90 60
50 80 60
W tabeli 16 podsumowano wyniki obserwacji występowania zesztywnienia jako progresji zapalenia stawów. Każdą łapę punktowano następująco: 0 dla braku jakiegokolwiek zesztywnienia, 1 dla zesztywnienia. Wyniki dla czterech łap wielokrotnie sumowano i uśredniono dla 10 zwierząt. Początek zesztywnienia wystąpił około 30 dnia. Podczas całego okresu leczenia zesztywnienie jest niższe w grupie traktowanej lekiem niż w grupie traktowanej nośnikiem.
T a b e l a 16 Punktacja zesztywnienia
Dni po immunizacji Nośnik Związek 75 - 100 mpk
22 0,00 0,00
24 0,00 0,00
28 0,00 0,00
29 0,00 0,00
31 1,40 0,80
34 3,00 2,50
36 3,10 2,40
38 3,00 2,60
41 2,60 1,70
43 3,00 2,20
45 2,60 1,90
48 2,90 2,10
50 1,20 0,80
PL 193 296 B1
W tabeli 17 podano częstotliwość wystąpienia zesztywnienia. Nie zaobserwowano żadnej wyraźnej różnicy między grupą traktowaną nośnikiem i lekiem.
T a b e l a 17
Częstotliwość występowania zesztywnienia (% zwierząt dotkniętych chorobą)
Dni po immunizacji Nośnik Związek 75 - 100 mpk
22 0 0
24 0 0
28 0 0
29 0 0
31 90 60
34 100 90
36 100 90
38 100 100
41 80 70
43 100 80
45 80 80
48 90 90
50 40 40
W tabeli 18 przedstawiono średnią liczbę dotkniętych chorobą łap w grupie zwierząt traktowanych nośnikiem i testowanym związkiem; związek zmniejsza tę liczbę.
T a b e l a 18
Średnia liczba dotkniętych chorobą łap
Dni po immunizacji Nośnik Związek 75 - 100 mpk
22 0,00 0,00
24 0,00 0,10
28 2,20 2,40
29 2,50 2,70
31 2,90 2,80
34 3,00 2,60
36 3,00 2,20
38 2,90 2,60
41 3,00 2,40
43 2,70 2,20
45 2,50 1,90
48 2,50 1,50
50 1,90 1,20
PL 193 296 B1
W tabeli 19 przedstawiono radiograficzną punktację poszczególnych myszy. Dla każdej łapy podano punktację rozciągającą się w zakresie od 0 (normalna) do 2 (podano deformację całej łapy). Zsumowano punktacje dla czterech łap.
Średnia: Mediana:
T a b e l a 19
Radiograficzna punktacja dla poszczególnych myszy
Nośnik Związek 75 - 100 mpk
0,5 3,0
1,5 4,75
1,25 2,0
5,00 2,5
5,25 2,5
2,5 1,0
4,0 0,0
7,0 0,0
6,5 5,25
6,5 2,0
4,0 2,3
4,5 2,25
Podsumowując, doustne podawanie związku 75 myszom z ustalonymi stanami zmniejsza objawy zapalenia stawów (obrzęk łapy, wystąpienie zesztywnienia i zaobserwowana radiograficznie degradacja stawów).
P r z y k ł a d 3: Zapalenie stawów u szczurów rasy Lewis'a wywołane Mycobacterium butyricum
Samce szczurów rasy SPF Lewis'a (Charles River; 225-275 g) umieszczono w indywidualnych klatkach w standardowych warunkach laboratoryjnych (21 ± 2°C; wilgotność względna 65 ± 15%; zestaw układu cyklu jasno-ciemno -12 godzin). Mycobacterium butyricum (zabito ciepłem i zawieszono w oleju parafinowym przy 5 mg/ml; 0,05 ml) zaszczepiono śródskórnie u podstawy ogona szczurów.
W 14 dniu po zaszczepieniu, porównano średnice (0) tylnych łap i stawów piszczelowo-stępowych (S014) z początkowymi średnicami (S00) i szczury ze znacznym obrzękiem (S014-0>6,0 mm) wyznaczono do różnych leczonych grup (n = 6; jeden z umiarkowanym, jeden ze średnim i jeden o dużym wzroście). Mierzono ciężar ciała i średnice łapy w 14 dniu po 1-tygodniowym leczeniu w 21 dniu.
Zanotowano także konsumowaną dietę oraz liczbę zmarłych zwierząt. Obrzęk łapy w 21 dniu wyrażono jako procent początkowego zapalenia w momencie rozpoczęcia leczenia (14 dzień). W każdej sesji eksperymentalnej były ujęte zwierzęta kontrolne. Testowane związki podawano z podawanym pożywieniem. W tym celu, związki mieszano z rozdrobnionymi peletkami w proporcji zapewniającej przybliżoną dawkędzienną. Podczas eksperymentalnego okresu, lecznicze pożywienie podawano do syta. Rzeczywistą dawkę obliczono zwielokrotniając skonsumowane pożywienie ze stężeniem testowanego związku w pożywieniu.
Opierając się na rozkładzie statystycznym częstości seriidanych kontrolnych (n = 181), ustalono wszystkie lub żadne kryteria dla leku wywołującego efekty. Średni ciężar ciała zmieniający się podczas 1tygodnia okresu eksperymentalnego w populacji kontrolnej zmniejszył się o 7 g. Tylko 8 z 186 szczurów kontrolnych (4,3%) wykazywało zmniejszenie się ciężaru ciała o więcej niż 21 g, które przyjęto jako kryterium pogarszania się zmniejszania ciężaru ciała wywołane przez Mycobacterium. Tylko 5 z 186 kontrolnych szczurów (2,7%) wykazywało wzrost ciężaru ciała o więcej niż 10 g, które przyjęto jako kryterium dla odwróconego zmniejszania się ciężaru ciała wywołanego przez Mycobacterium. U tych samych zwierząt kontrolnych, obrzęk łapy w 24 dniu stanowił średnio 117% początkowej wartości w 14 dniu. Tylko 4 szczury (2,1%) wykazywało procentowy obrzęk poniżej 80%, które przyjęto jako kryterium dla działania przeciwzapalnego. Szesnaście szczurów kontrolnych (8,6%) wykazywa24
PL 193 296 B1 ło procentowy obrzęk powyżej 150%, które przyjęto jako kryterium dla tendencji ukierunkowanej na działanie pro-zapalne. Pięć szczurów kontrolnych (2,7%) wykazywało procentowy obrzęk powyżej 170%, które przyjęto jako kryterium na działanie pro-zapalne.
W tabeli 20 podsumowano wyniki otrzymane dla różnych dawek związku 75.
T a b e l a 20
Dawka (mg/kg) # % zmiana w ciężarze ciała % zmiana obrzęku
#<-21% #>10% Średn. #<80% #>150% #>170% Średn.
160 6 4 0 -24% 3 0 0 79%
80 6 4 0 -19% 3 0 0 86%
40 6 0 0 -9% 0 0 0 94%
#: liczba zwierząt

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie inhibitora białkowej transferazy farnezylowej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia artropatii, w którym inhibitorem białkowej transferazy farnezylowej jest związek o wzorze (I) lub związek o wzorze (II) albo (III), który metabolizuje się in vivo do związku o wzorze (I), przy czym związki te przedstawione są wzorami
    PL 193 296 B1 w których:
    linia kropkowana oznacza ewentualne wiązanie;
    X oznacza atom tlenu lub siarki;
    R1 oznacza atom wodoru, C1-12alkil, Ar1, Ar2C1-6-alkil, chinolinyloC1-6-alkil, pirydyloC1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, C1-6-alkoksyC1-6-alkil, mono- lub di(C1-6alkilo)aminoC1-6-alkil, aminoC1-6-alkil, lub rodnik o wzorze -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9 lub -Alk1-S(O)2-R9, w którym Alk1 oznacza C1-6-alkilen,
    R9 oznacza hydroksyl, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, grupę aminową, grupę C1-8-alkiloaminową lub grupę C1-8-alkiloaminową podstawioną przez C1-6-alkoksykarbonylem;
    2 3 16 każdy R2, R3 i R16 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-6-alkil, C1-6alkoksyl, hydroksyC1-6-alkoksyl, C1-6-alkoksyC1-6-alkoksyl, aminoC1-6-alkoksyl, mono- lub di(C1-6-alkilo)aminoC1-6-alkoksyl, Ar1, Ar2C1-6-alkil, Ar2oksyl, Ar2C1-6-alkoksyl, hydroksykarbonyl, C1-6-alkoksykarbonyl, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, C2-6-alkenyl, 4,4-dimetylooksazolil; albo 2 gdy podstawniki R2 3 i R3 są w sąsiednich pozycjach to wzięte razem, mogą tworzyć dwuwarto- ściowy rodnik o wzorze -O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2-O- (a-2), -O-CH=CH- (a-3), -O-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2- (a-5) lub -CH=CH-CH=CH- (a-6);
    każdy R4 i R5 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ar1, C1-6-alkil, hy- droksyC1-6-alkil, C1-6-alkoksyC1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, grupę C1-6-alkilotio, grupę aminową, hydroksykarbonyl, C1-6-alkoksykarbonyl, C1-6-alkiloS(O)C1-6-alkil lub C1-6-alkiloS(O)2C1-6-alkil;
    każdy R6 i R7 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, Ar2oksy, trichlorowcometyl, grupę C1-6-alkilotio, grupę di(C1-6-alkilo)aminową lub gdy podstawniki R6 i R7 są w sąsiednich pozycjach to wzięte razem, mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze
    -O-CH2-O- (c-1) lub
    -CH=CH-CH=CH- (c-2);
    R8 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, grupę cyjanową, hydroksykarbonyl, C1-6-alkoksykarbonyl, C1-6-alkilokarbonyloC1-6-alkil, cyjanoC1-6-alkil, C1-6-alkoksykarbonyloC1-6-alkil, karboksyC1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, aminoC1-6-alkil, mono- lub di (C1-6-alkilo) aminoC1-6-alkil, imidazolil, chlorowcoC1-6-alkil, C1-6-alkoksyC1-6-alkil, aminokarbonyloC1-6-alkil lub rodnik o wzorze
    -O-R10 (b-1),
    -S-R10 (b-2),
    -N-R11R12 (b-3), w którym R10 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, Ar1, Ar2C1-6-alkil, C1-6-alkoksykarbonyloC1-6-alkil lub rodnik o wzorze -Alk2-OR13 lub -Alk2-NR14R15;
    R11 oznacza atom wodoru, C1-12-alkil, Ar1 lub Ar2C1-6-alkil;
    R12 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, C1-16-alkoksykarbonyl, C1-6-alkiloaminokarbonyl, Ar1, Ar2C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyloC1-6-alkil, naturalny aminokwas, Ar1karbonyl, Ar2C1-6-alkilokarbonyl, aminokarbonylokarbonyl, C1-6-alkoksyC1-6-alkilokarbonyl, hydroksyl, C1-6-alkoksyl, aminokarbonyl, di(C1-6-alkilo)aminoC1-6-alkilokarbonyl, grupę aminową, grupę C1-6-alkiloaminową, grupę C1-6-alkilokarbonyloaminową lub rodnik o wzorze -Alk2-OR13 lub -Alk2-NR14R15;
    którym Alk2- oznacza C1-6-alkilen;
    R13 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, hydroksyC1-6-alkil, Ar1 lub Ar2C1-6-alkil;
    R14 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, Ar1 lub Ar2C1-6-alkil;
    R15 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, Ar1 lub Ar2C1-6-alkil;
    17 1
    R17 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-6-alkil, C1-6-alkoksykarbonyl, Ar1;
    R18 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl lub atom chlorowca;
    R19 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil;
    PL 193 296 B1 1
    Ar1 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony C1-6-alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca; i
    Ar2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony C1-6-alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca;
    ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem lub zasadą oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne.
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1 w którym wspomnianym inhibitorem białkowej transferazy farnezylowej jest związek o wzorze (I), w którym X oznacza atom tlenu.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1 w którym wspomnianym inhibitorem białkowej transferazy farnezylowej jest związek o wzorze (I), w którym linia kropkowana oznacza wiązanie.
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym wspomnianym inhibitorem białkowej transferazy farnezylowej jest związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6 lub mono- lub di(C1-6-alkilo) aminoC1-6-alkil.
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym wspomnianym inhibitorem białkowej transferazy farnezylowej jest związek o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza atom chlorowca, C1-6-alkil, C2-6-alkenyl, C1-6-alkoksyl, trichlorowcometoksyl lub hydroksyC1-6-alkoksyl.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym wspomnianym inhibitorem białkowej transferazy farnezylowej jest związek o wzorze (I), w którym R8 oznacza atom wodoru, hydroksyl, chlorowcoC1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, cyjanoC1-6-alkil, C1-6-alkoksykarbonyloC1-6-alkil, imidazolil lub rodnik o wzorze
    11 12 11 12 -NR11R12, w którym R11 oznacza atom wodoru lub C1-12-alkil, a R12 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, C1-6-alkoksyC1-6-alkilokarbonyl, hydroksyl lub rodnik o wzorze -Alk2-OR13, w którym
    R13 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil.
  7. 7. Zastosowanie według zastrz. 1, którym to związkiem jest: 4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)hydroksy(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-2(1H)-chinolinon,
    6-[amino(4-chlorofenylo)-1-metylo-1H-imidazol-5-ilo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2-(1H)-chinolinon;
    6-[(4-chlorofenylo)hydroksy-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-etoksyfenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon;
    monohydrat monochlorowodorku 6-[(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-etoksyfenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinonu;
    6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-etoksyfenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon; i
    6-amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-4-(3-propylofenylo)-2(1H)-chinolinon; oraz ich stereoizomeryczne formy lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem lub zasadą.
  8. 8. Zastosowanie według zastrz. 1, którym jest (+)-6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1 H -imidazol-5-ilo)-metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
  9. 9. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym terapeutycznie skuteczna ilość jest podawana doustnie lub pozajelitowo.
  10. 10. Zastosowanie według zastrz. 8, w którym farmaceutyczną kompozycję podaje się w ilości od 100 do 1500 mg dziennie, albo w pojedynczej dawce, względnie podzielonej na więcej niż jedną dawkę.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym artropatią jest reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, zapalenie stawów młodzieńcze reumatoidalne, zapalenie wielostawowe, dna, epidemiczne zapalenie wielostawowe (zakażenie wirusem Ross River), artropatia łuszczycowa, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, ogólnoustrojowy toczeń rumieniowaty; lub artropatia zaobserwowana w zespole Felty'iego, zespole Reiter'a i zespole Still'a.
PL345352A 1998-07-06 1999-06-30 Zastosowanie inhibitora białkowej transferazy farnezylowej PL193296B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98202258 1998-07-06
PCT/EP1999/004546 WO2000001386A1 (en) 1998-07-06 1999-06-30 Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL345352A1 PL345352A1 (en) 2001-12-17
PL193296B1 true PL193296B1 (pl) 2007-01-31

Family

ID=8233891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL345352A PL193296B1 (pl) 1998-07-06 1999-06-30 Zastosowanie inhibitora białkowej transferazy farnezylowej

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6451812B1 (pl)
EP (1) EP1094815B1 (pl)
JP (1) JP4491136B2 (pl)
KR (1) KR100674122B1 (pl)
CN (1) CN1170538C (pl)
AP (1) AP1597A (pl)
AT (1) ATE253914T1 (pl)
AU (1) AU762470B2 (pl)
BG (1) BG64939B1 (pl)
BR (1) BR9911869A (pl)
CA (1) CA2337800C (pl)
CZ (1) CZ302269B6 (pl)
DE (1) DE69912790T2 (pl)
DK (1) DK1094815T3 (pl)
EA (1) EA003510B1 (pl)
EE (1) EE04579B1 (pl)
ES (1) ES2212580T3 (pl)
HK (1) HK1034450A1 (pl)
HR (1) HRP20000904A2 (pl)
HU (1) HU229358B1 (pl)
ID (1) ID27199A (pl)
IL (2) IL140720A0 (pl)
MY (1) MY122189A (pl)
NO (1) NO318338B1 (pl)
NZ (1) NZ509647A (pl)
PL (1) PL193296B1 (pl)
PT (1) PT1094815E (pl)
SI (1) SI1094815T1 (pl)
SK (1) SK285231B6 (pl)
TR (1) TR200003882T2 (pl)
TW (1) TW557212B (pl)
UA (1) UA64797C2 (pl)
WO (1) WO2000001386A1 (pl)
ZA (1) ZA200100152B (pl)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9911869A (pt) 1998-07-06 2001-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Inibidores da transferase da proteìna farnesil para o tratamento das artropatias
DE60008206T2 (de) 1999-11-30 2004-12-02 Pfizer Products Inc., Groton Chinolinderivate verwendbar zur Hemmung der Farnesyl-Protein Transferase
JO2361B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl
AU2001293829A1 (en) 2000-09-25 2002-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-((substituted phenyl)methyl)-quinoline and quinazoline derivatives
ATE409189T1 (de) 2000-09-25 2008-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase-hemmende 6- heterocyclylmethyl-chinolin und chinazol-derivate
US7067531B2 (en) 2000-09-25 2006-06-27 Angibaud Patrick Rene Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives
WO2002024682A1 (en) 2000-09-25 2002-03-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors
AU2002214056A1 (en) 2000-11-21 2002-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives
US7129356B2 (en) 2000-12-27 2006-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives
DE60119383T2 (de) * 2000-12-27 2007-04-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyltransferasehemmende 4-heterocyclylchinolin- und chinazolinderivate
WO2002098370A2 (en) * 2001-03-02 2002-12-12 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing cd2 antagonists for the prevention and treatment of autoimmune disorders or inflammatory disorders
US6706699B2 (en) * 2001-06-21 2004-03-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinolines and uses thereof
US6713462B2 (en) 2001-06-21 2004-03-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinolinones and uses thereof
ES2323265T3 (es) 2001-12-19 2009-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina condensados en 1,8 sustituidos con triazoles unidos por el carbono como inhibidores de la farnesil-transferasa.
AU2003223970B2 (en) 2002-03-22 2008-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzylimidazolyl substituted 2-quinoline and quinazoline derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors
CA2481480C (en) 2002-04-15 2011-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
KR20120035234A (ko) 2003-04-11 2012-04-13 메디뮨 엘엘씨 재조합 ｉｌ?９ 항체 및 그의 용도
WO2005042743A2 (en) 2003-08-18 2005-05-12 Medimmune, Inc. Humanization of antibodies
EP1691812A4 (en) 2003-11-20 2010-01-13 Childrens Hosp Medical Center GTPASE INHIBITORS AND METHOD OF USE
US20050272068A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. UCH-L1 expression and cancer therapy
JP2007538004A (ja) * 2004-03-18 2007-12-27 ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド シヌクレイノパチーを治療する方法
AU2005299355A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Medimmune, Llc Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
PT1815247E (pt) 2004-11-05 2013-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Uso terapêutico de inibidores de farnesiltransferase e métodos para monitorizar a eficácia do mesmo
US20060194821A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
JP5153613B2 (ja) 2005-03-18 2013-02-27 メディミューン，エルエルシー 抗体のフレームワーク・シャッフル
CA2613512A1 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Medimmune, Inc. Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles
US7826982B2 (en) 2005-07-29 2010-11-02 Children's Hospital Medical Center Method of identifying inhibitors using a 3-D structure of RAC-1 GTPASE
EP1968591A4 (en) 2005-12-23 2010-02-17 Link Medicine Corp TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
MY162024A (en) 2006-08-28 2017-05-31 La Jolla Inst Allergy & Immunology Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies
EP2068923A4 (en) 2007-03-30 2010-11-24 Medimmune Llc ANTIBODIES HAVING REDUCED DEAMIDATION PROFILES
WO2008147788A1 (en) * 2007-05-23 2008-12-04 Allergan, Inc. Therapeutic ((phenyl)imidazolyl)methylquinolinyl compounds
US8232402B2 (en) 2008-03-12 2012-07-31 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
BRPI0920927A2 (pt) 2008-11-13 2019-09-24 Link Medicine Corp derivados de azaquinolinona e usos dos mesmos
FR2967353B1 (fr) * 2010-11-16 2013-08-16 Centre Nat Rech Scient Derives de quinolinone
EP2668210B1 (en) 2011-01-26 2020-06-17 Celldex Therapeutics, Inc. Anti-kit antibodies and uses thereof
WO2013166043A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Children's Hospital Medical Center Rejuvenation of precursor cells
BR112015001459B1 (pt) 2012-07-25 2023-02-14 Celldex Therapeutics, Inc Anticorpo isolado ou fragmento do mesmo, conjugado, usos dos mesmos, composição farmacêutica, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, célula isolada, kit, método in vitro para inibir atividade da kit, método para produzir um anticorpo
WO2014059028A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 Igenica, Inc. Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof
WO2014062667A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
KR20150070348A (ko) 2012-10-16 2015-06-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제
PE20150778A1 (es) 2012-10-16 2015-05-23 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo unidos a metileno de ror-gamma-t
EP3003390B1 (en) 2013-06-06 2021-07-07 Pierre Fabre Médicament Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof
RU2699289C2 (ru) 2013-08-26 2019-09-04 Байонтек Рисерч Энд Дивелопмент, Инк. НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ, КОДИРУЮЩИЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ СИАЛИРОВАННОГО АНТИГЕНА ЛЬЮИСАа ЧЕЛОВЕКА
WO2015057203A1 (en) * 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
ES2742843T3 (es) 2013-10-15 2020-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo de ROR(gamma)t
AU2014334619A1 (en) 2013-10-15 2016-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORyt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9403816B2 (en) * 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
AU2015271685B2 (en) 2014-06-04 2021-02-18 Biontech Research And Development, Inc. Human monoclonal antibodies to ganglioside GD2
US10028503B2 (en) 2014-06-18 2018-07-24 Children's Hospital Medical Center Platelet storage methods and compositions for same
US10766959B2 (en) 2014-12-11 2020-09-08 Pierre Fabre Medicament Anti-C10ORF54 antibodies and uses thereof
CN114504652A (zh) 2015-03-03 2022-05-17 科马布有限公司 抗体、用途和方法
PT3277842T (pt) 2015-08-17 2019-09-05 Kura Oncology Inc Métodos de tratamento de doentes com cancro usando inibidores da farnesiltransferase
EP3383908A1 (en) 2015-12-02 2018-10-10 Stsciences, Inc. Antibodies specific to glycosylated btla (b- and t- lymphocyte attenuator)
EP3909983A1 (en) 2015-12-02 2021-11-17 STCube & Co. Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof
EP3838275A1 (en) 2016-11-03 2021-06-23 Kura Oncology, Inc. Farnesyltransferase inhibitors for use in methods of treating cancer
WO2018083248A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
JP2020522512A (ja) 2017-05-31 2020-07-30 ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド Ｂｔｎ１ａ１に免疫特異的に結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法
JP7369038B2 (ja) 2017-05-31 2023-10-25 ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド Ｂｔｎ１ａ１に免疫特異的に結合する抗体及び分子並びにその治療的使用
JP2020522562A (ja) 2017-06-06 2020-07-30 ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド Ｂｔｎ１ａ１又はｂｔｎ１ａ１リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法
US11707522B2 (en) 2017-10-13 2023-07-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Human antibodies to Tn antigen
AU2019306165A1 (en) 2018-07-20 2021-02-25 Pierre Fabre Medicament Receptor for vista

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5602184A (en) 1993-03-03 1997-02-11 The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy
US5574025A (en) * 1994-10-26 1996-11-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
US5831004A (en) * 1994-10-27 1998-11-03 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
FR2729390A1 (fr) * 1995-01-18 1996-07-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TW349948B (en) 1995-10-31 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
SI1162201T1 (sl) * 1995-12-08 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv (Imidazol-5-il)metil-2-kinolinonski derivati kot inhibitorji farnezil protein transferaze
CA2251716A1 (en) 1996-04-15 1997-10-23 W. Gillies Mckenna Sensitization of cells to radiation and chemotherapy
WO1998002436A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Thiadioxobenzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase
TW591030B (en) * 1997-03-10 2004-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles
GB2323783A (en) * 1997-04-02 1998-10-07 Ferring Bv Group Holdings Inhibitors of farnesyl protein transferase
CA2288140C (en) 1997-04-25 2007-04-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones
JP4209472B2 (ja) 1997-06-02 2009-01-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 平滑筋細胞増殖のインヒビターとしての（イミダゾール−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体
TR200003580T2 (tr) 1997-06-17 2002-10-21 Schering Corporation Farnesil protein transferazı'nın önlenmesine mahsus benzo(5,6)siklohepta(1,2-B)piridin türevleri
CA2336624C (en) 1998-07-06 2008-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties
BR9911869A (pt) 1998-07-06 2001-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Inibidores da transferase da proteìna farnesil para o tratamento das artropatias
JP3495706B2 (ja) * 1998-08-27 2004-02-09 ファイザー・プロダクツ・インク 抗癌薬として有用なアルキニル置換キノリン−２−オン誘導体
JP5574025B1 (ja) * 2013-06-25 2014-08-20 大日本印刷株式会社 飲料供給系配管の殺菌方法及び装置

Also Published As

Publication number Publication date
CZ302269B6 (cs) 2011-01-19
SK19872000A3 (sk) 2001-08-06
EP1094815A1 (en) 2001-05-02
BR9911869A (pt) 2001-03-27
EA003510B1 (ru) 2003-06-26
EE04579B1 (et) 2006-02-15
MY122189A (en) 2006-03-31
TR200003882T2 (tr) 2001-06-21
AP2001002058A0 (en) 2001-03-31
TW557212B (en) 2003-10-11
SI1094815T1 (en) 2004-04-30
PL345352A1 (en) 2001-12-17
HRP20000904A2 (en) 2001-12-31
DE69912790T2 (de) 2004-09-23
CA2337800A1 (en) 2000-01-13
JP4491136B2 (ja) 2010-06-30
NZ509647A (en) 2003-12-19
SK285231B6 (sk) 2006-09-07
NO318338B1 (no) 2005-03-07
BG64939B1 (bg) 2006-10-31
KR20010052771A (ko) 2001-06-25
DK1094815T3 (da) 2004-03-29
EP1094815B1 (en) 2003-11-12
HUP0103670A3 (en) 2003-01-28
CN1308535A (zh) 2001-08-15
HK1034450A1 (en) 2001-10-26
ID27199A (id) 2001-03-08
US6451812B1 (en) 2002-09-17
PT1094815E (pt) 2004-04-30
BG105110A (en) 2001-11-30
JP2002519379A (ja) 2002-07-02
ZA200100152B (en) 2002-01-07
EA200100112A1 (ru) 2001-06-25
AU762470B2 (en) 2003-06-26
NO20010053D0 (no) 2001-01-04
AP1597A (en) 2006-04-26
HUP0103670A2 (hu) 2002-02-28
KR100674122B1 (ko) 2007-01-26
UA64797C2 (uk) 2004-03-15
CA2337800C (en) 2007-12-04
CZ20004778A3 (en) 2001-05-16
HU229358B1 (en) 2013-11-28
AU4780699A (en) 2000-01-24
CN1170538C (zh) 2004-10-13
EE200000770A (et) 2002-04-15
WO2000001386A1 (en) 2000-01-13
DE69912790D1 (de) 2003-12-18
NO20010053L (no) 2001-03-02
IL140720A0 (en) 2002-02-10
ATE253914T1 (de) 2003-11-15
IL140720A (en) 2008-08-07
ES2212580T3 (es) 2004-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193296B1 (pl) Zastosowanie inhibitora białkowej transferazy farnezylowej
PL175265B1 (pl) Nowa pochodna arylopropionowa sól trometaminowa kwasu (+)-S-2-(3-benzoilofenylo)propionowego, sposób jej wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna
US20100087457A1 (en) Dosages and methods for the treatment of cancer
MX2014008686A (es) Nuevas formas y sales de un inhibidor de aromatasa o sintasa de aldosterona de dihidro-pirrolo- [1,2-,c] -imidazolilo.
JP6016179B2 (ja) 疼痛の治療又は予防用医薬組成物
JPH0153266B2 (pl)
CN104321323B (zh) 碳环核苷及其医药用途和组合物
CA3199559A1 (en) 5&#39;-o-phenylacetyluridine and therapeutic use
EP2322164A2 (en) Carbonylamino derivatives useful for the treatment of inflammatory bowel disease
MXPA01000134A (en) Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies
Dąbrowska-Maś et al. New approaches to the synthesis of diclofenac choline
WO2013097074A1 (en) Enhancing transdermal delivery of pde-5 inhibitor
JP2014510018A (ja) ブロムフェナク有機塩、ならびにその製造方法、組成物および使用
CS209860B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů aminokyselin
EP0693481A1 (en) Prodrugs of 5,5-diphenylhydantoin as antiepileptic and antiarrhythmic agents