UA64797C2 - Інгібітори фарнезил білок трансферази як засіб для лікування артропатії - Google Patents
Інгібітори фарнезил білок трансферази як засіб для лікування артропатії Download PDFInfo
- Publication number
- UA64797C2 UA64797C2 UA2000127574A UA00127574A UA64797C2 UA 64797 C2 UA64797 C2 UA 64797C2 UA 2000127574 A UA2000127574 A UA 2000127574A UA 00127574 A UA00127574 A UA 00127574A UA 64797 C2 UA64797 C2 UA 64797C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- alkyloxy
- formula
- methyl
- amino
- Prior art date
Links
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 100
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 100
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 81
- -1 C1-alkyl Substances 0.000 claims description 72
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 48
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 206010066919 Epidemic polyarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- QYEMNJMSULGQRD-UHFFFAOYSA-N methyl-1H-quinolin-2-one Natural products C1=CC=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1 QYEMNJMSULGQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000710942 Ross River virus Species 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000007249 familial juvenile hyperuricemic nephropathy Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 38
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 29
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 208000008822 Ankylosis Diseases 0.000 description 13
- 206010023198 Joint ankylosis Diseases 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 9
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 9
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 7
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 3
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 2
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000003367 anti-collagen effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J sodium;gold(3+);2-sulfanylbutanedioate Chemical compound [Na+].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- IKMMPHALUZQNMN-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-1h-quinolin-2-one Chemical group O=C1NC2=CC=CC=C2C=C1CC1=CN=CN1 IKMMPHALUZQNMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003913 Coccoloba uvifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008976 Pterocarpus marsupium Species 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001575049 Sonia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026816 acute arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008476 aike Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037072 sun protection Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Цей винахід стосується виявлення того, що інгібітори фарнезил білок трансферази можна використовувати для отримання фармацевтичної композиції для лікування артропатії, наприклад, ревматоїдного артриту, остеоартриту, ювенільного артриту та подагри.
Description
Цей винахід стосується виявлення того, що інгібітори фарнезил білок трансферази можна використовувати для отримання формацевтичної композиції для лікування артропатії, наприклад, ревматоїдного артриту, остеоартриту, ювенильного артриту та подагри.
В роботі " Артрит та ревматизм" ("Айптпїіз апа Впеитаїйїівт", 40(9), 197, 1636-1643, Воїмапеп еї а!.) описані мутації онкогенних відростків Н-газ в артритній (та в здоровій) синовіальній рідині. Мутації в кодоні 13 і несподівано також в кодоні 14 можна було виявити в артритній синовіальній рідині пацієнтів, хворих на ревматоїдний артрит, остеоартрит та інші артропатії, а також в синовіальній рідині контрольних пацієнтів, у яких захворювань суглобів не спостерігалося. Тому питання, чи мають ці мутації якесь значення у патогенезі захворювань суглобів, залишилося без відповіді. В М/О-97/21701 описується отримання, складання рецептури та фармацевтичні властивості похідних (імідазоліл-5-ил)метил-2-хінолінону формул (І), (ІІ) та (І), а також проміжних сполук формул (Ії) та (ІІІ), як інгібіторів фарнезил білок трансферази, що метаболізуються іп мімо у сполуки формули (І). Сполуки формул (1), (ІЇ) та (ІІ) надані як
Кі дю че щи в- 7 ЛНУ де
І - М, ж
Ки Ж і з вк як: ря ло х М ех 2,
Ї Кю "
Кк, (0
Ку Ко К,
СОрооліч в; кт им ва --
Іі Ко с ще ! 2
М В В;
Ко 18 в ав
З Кр Кк,
Хе ра вої й М до - 6-
Кін Ха Б ка | де ме г Як
Ї кю Кв '
У
(ЩО фармацевтично прийнятні солі приєднання основи або кислоти та їх стереохімічно ізомерні форми, де пунктирні лінії позначають необов'язковий зв'язок;
Х означає кисень або сірку;
В! означає водень, Сі-ігалкіл, Аг, Аг? Сі-валкіл, хінолініл Сі-валкіл, піридил Сі-валкіл, гідрокси Сі-валкіл, Сі1- валкілокси Сі-валкіл, моно- або ди(Сі-валкіл)аміно Сі-валкіл, аміно Сі-валкіл, або радикал формули -АЇК!-С(-0)-
ВУ, -АІК!-5(С)-В? або -АІК"-5(С)2-ВУ,
АЇК! означає Сі-валкандиіл,
ВО означає гідрокси, Сі-валкіл, Сі-валкілокси, аміногрупу, Сі-валкіламіногрупу або Сі-валкіламіногрупу, заміщену Сі-валкілоксикарбонілом;
В2, ВЗ та В!Є кожний незалежно є воднем, гідрокси, галогрупою, ціаногрупою, Сі-валкілом, Сі-валкілокси, гідрокси Сі-єалкілокси, Сі-єалкілокси Сі-єалкілокси, аміно Сі-галкілокси, моно- або ди(Сі-валкіл) аміно Сі- валкілокси, А, А? Ст-валкіл, Агокси, А? Ствалкілокси, гідроксикарбонілом, Сі-валкілоксикарбонілом, тригалометилом, тригалометокси, Сг-єалкенілом, 4,4-диметилоксазолілом; або в суміжних позиціях В? та ВУ, взяті разом можуть утворити бівалентний радикал формули -0-Сно-О- (а-1), -0-Сно-Снь-о- (а-2), -0-сн-Сн- (а-3), -0-Сно-Снь- (а-4), -0-Сно-Сно-СнНе- (а-5) або -бн-сСнН-СнН-СН- (а-6);
В" або В? кожний незалежно є воднем, галогрупою, Аг, Сі-валкілом, гідрокси Сі-валкілом, Сі-валкілокси Сч- вбалкілом, Сі-валкілокси, Сі-валкілтіо, аміногрупою, гідроксикарбонілом, Сі-валкілоксикарбонілом, Сі-валкіл
ІБ(О) Сі-валкілом або Сі-валкіл ІЗ(О)»2 Сі-валкілом;
АНЯ та В" кожний незалежно є воднем, галогрупою, ціаногрупою, Сі-валкілом, Сі-валкілокси, Аггокси, тригалометилом, Сі-валкілтіо, ди(Сі-єалкіл)яаміногрупою або в суміжних позиціях НВ: та В", взяті разом, можуть утворити бівалентний радикал формули
-0-СНз-О- (с-1), або -бснА:сСн-снеСсн- (с-г);
А означає водень, Сі-валкіл, ціаногрупу, гідроксикарбоніл, Сі-валкілоксикарбоніл, Сі-валкілкарбоніл. Сч- валкіл, ці Сі-галкілоксикарбоніл Сі-валкіл, карбокси Сі-валкіл, гідрокси Сі-валкіл, аміно Сі-валкіл, моно- або ди(Сі-валкіл)аміно Сі-валкіл, імідазоліл, гало Сі-валкіл, Сі-єалкілокси Сі-валкіл, амінокарбоніл Сі-валкіл, або радикал формули -0-8'о (р-1), -5- ВД'о (р-г), -М-В'"!В!2 (р-3), де В!? означає водень, Сі-валкіл, Сі-валкілкарбоніл, Аг, А? Сі-валкіл, Сі-вгалкілоксикарбоніл Сі-валкіл, або радикал або формулу -АІК2-ОВ'З або АІК-МА В»;
В" означає водень, Сі-ігалкіл, Аг! або А! Сі.-валкіл;
В! означає водень, Сі-валкіл, Сі-вєалкілкарбоніл, Сі-валкілоксикарбоніл, Сі-валкіламінокарбоніл, Аг, Аг? Сі- валкіл, Сі-валкілкарбоніл Сі-вєалкіл, натуральну амінокислоту, Аг карбоніл, А? Сівалкілкарбоніл, амінокарбонілкарбоніл, Сі-алкілокси Сі-валкілкарбоніл, гідрокси, Сі-валкілокси, амінокарбоніл, ди(Сч- валкіл)аміно Сі-валкілкарбоніл, аміногрупу, Сі-валкіламіногрупу, Сі-галкілкарбоніламіногрупу, або радикал або формулу -АІК2-ОВ'Забо АІКе-МА В»; де АЇКе означає Сі-валкандиіл;
ВЗ означає водень, Сзч-валкіл, Сі-валкілкарбоніл, гідрокси Сі-валкіл, Аг! або Аг? Сі-валкіл;
В" означає водень, Сі-валкіл, Аг! або А! Сі.валкіл;
В! означає водень, Сзі-валкіл, Сі-валкілкарбоніл, Аг! або Аг" Сі-валкіл;
В" означає водень, галогрупу, ціаногрупу, Сі-валкіл, Сі-валкіл карбоніл, Аг;
В!З означає водень, Сі-валкіл, Сі-валкілокси або галогрупу;
В!З означає водень або С.валкіл;
Аг означає феніл або феніл, заміщений Сі-валкілом, гідрокси, аміногрупою, Сі-валкілокси або галогрупою; та
Аг? означає феніл або феніл, заміщений Сі-валкілом, гідрокси, аміногрупою, Сі-валкілокси або галогрупою.
В УО-97/16443 описується отримання, складання рецептури та фармацевтичні властивості сполук формули (ІМ), а також проміжних сполук формул (М) та (МІ), як інгібіторів фарнезил білок трансферази, що метаболізуються іп мімо у сполуки формули (ІМ). Сполуки формул (ІМ), (М) та (МІ) надані як йске ік
Й хе
С й М
Віти Б о є Ва || кн ра я
Кк ак М
В, ах) кз К В я у ру» 2 | р р
М
Кіт о й: зе ее Яр
Ко Кв 7 (х
Кі В
Га Й г ваті ше дп ще
Кі дт хо с
Ва | де з І 2
Ів Кір ТІВ 7 (У) фармацевтично прийнятні солі приєднання основи або кислоти та їх стереохімічно ізомерні форми, де пунктирні лінії означають необов'язковий зв'язок;
Х означає кисень або сірку;
В! означає водень, Сі-валкіл, Аг, Аг? Сі-валкіл, хінолініл Сі-валкіл, піридил Сч-валкіл, гідрокси Сі-валкіл, Сі1- валкілокси Сі-валкіл, моно- або ди(Сі-валкіл)аміно Сі-валкіл, аміно Сі-валкіл, або радикал формули -АїК!-С(-0)-НАУ, -АІК!-5(0)-8З або -АїІк"-5(0)2-НУ,
АЇК! означає Сі-валкандиіл,
ВЗ означає гідрокси, Сз-валкіл, Сі-валкілокси, аміно, С:і-вєалкіламіногрупу або Сі-валкіламіногрупу, заміщену
Сі-валкілоксикарбонілом;
В? та ВЗ кожний незалежно є воднем, гідрокси, галогрупою, ціаногрупою, Сі-валкілом, Сі-валкілокси, гідрокси Сі-валкілокси, Сі-єалкілокси Сі-валкілокси, аміно Сі-алкілокси, моно- або ди(Сі-алкіл)даміно Сі- валкілокси, Аг", Аг Сі-валкіл, Аггокси, Агг Сі-валкілокси, гідроксикарбонілом, Сі-валкіл оксикарбонілом, тригалометилом, тригалометокси, Сі-єалкенілом; або в суміжних позиціях В? та ВЗ, взяті разом, можуть утворити бівалентний радикал формули -0-Сно-О- (а-1), -0-Сно-Снь-о- (а-2), -0-сн-Сн- (а-3), -0-Сно-Снь- (а-4), -0-Сно-Сне-СнНе- (а-5) або -бн-сСнН-СнН-СН- (а-б);
В' або Во кожний незалежно є воднем, Аг', Сі-валкілом, Сі-алкілокси Сі-валкілом, Сі-валкілокси, Сі- валкілтіо, аміногрупою, гідроксикарбонілом, Сі-валкілоксикарбонілом, Сі-валкіл ІЗ(О)2 Сі-валкілом або Сі-валкіл
ІБ(О)2 Сі-валкілом;
В? та В" кожний незалежно є воднем, галогрупою, ціаногрупою, Сі-валкілом, Сі-валкілокси або Аггокси;
А означає водень, Сі-валкіл, ціаногрупу, гідроксикарбоніл, Сі-валкілоксикарбоніл, Сі-валкілкарбоніл. Счі- валкіл, ціано Сі-валкіл, Сі-єалкілоксикарбоніл Сі-валкіл, гідроксикарбоніл Сі-валкіл, гідрокси Сі-валкіл, аміно Сч- валкіл, моно- або ди(Сі-валкіл)-аміно Сі-валкіл, гало Сі-валкіл, Сі-єалкілокси Сі-валкіл, амінокарбоніл Сі-валкіл,
Аг, Аг? Сі-валкілокси Сі-валкіл, Сі-валктіо Сі-валкіл;
В!? означає водень, Сі-валкіл, Сі-валкілокси або галогрупу;
В!" означає водень або Сі-валкіл;
Аг означає феніл або феніл, заміщений Сі-валкілом, гідрокси, аміногрупою, Сі-валкілокси або галогрупою; та
Агозначає феніл або феніл, заміщений Сі-валкілом, гідрокси, аміногрупою, Сі-валкілокси або галогрупою.
В заявці РСТ/ЕРО8/01296, поданій З березня 1998 описано приготування, складання рецептури та фармацевтичні властивості сполук формули (МІ), як інгібіторів фарнезил білок трансферази, в а що 0? ж- жк в (І)
В
Хм и фармацевтично прийнятні солі приєднання основи або кислоти та їх стереохімічно ізомерні форми, де пунктирні лінії означають необов'язковий зв'язок;
Х означає кисень або сірку; -А- означає бівалентний радикал формули -бн-сн- (а-1) -бно-Сне- (а-2) -бСн»-Сно-Сно- (а-3) -бнь-о- (а-4) -бСно-сно-о (а-5) -Сно-5- (а-6) -Сно-СНе-5- (а-7) -бн-М- (а-8) -М-М- (а-9) або -бО-Мн- (а-10); де необов'язково один атом водню можна замінити на Сі-валкіл або Аг;
АВ! та В2 кожний незалежно є воднем, гідрокси, галогрупою, ціаногрупою, Сі-валкілом, тригалометилом, тригалометокси, Сг-валкенілом, Сі-вєалкілокси гідрокси Сі-валкілокси, Сі-алкілокси Сі-валкілокси, Сч- валкілоксикарбонілом, аміно Сі-валкілокси, моно- або ди(Сі-всалкіл)аміно Сі-валкілокси, Аг, АІ7- Сі-валкілом, Агг- окси, АІ7- Сі-валкілокси; або в суміжних позиціях В! та В, взяті разом, можуть утворити бівалентний радикал формули -0-Сно-О- (р-1), -0-Сно-Снь-о- (р-г), -0-сн-Сн- (р-3), -0-Сно-Снь- (р-4), -0-Сно-Сне-СнНе- (р-5) або -бн-сСнН-СнН-СН- (р-6);
ВЗ та В" кожний незалежно є воднем, галогрупою, ціаногрупою, Сі-валкілом, Сі-валкілокси, Аг-окси, Сі- валкілтіо, ди(Сі-єалкіляаміногрупою, тригалометилом, тригалометокси, або в суміжних позиціях ВЗ та В", взяті разом, можуть утворити бівалентний радикал формули -0-СНо-0- (с-1), -0-Сно-Сно-о- (с-2), або -бн-Ссн-сСн-сн- (с-3);
ВЗ є радикалом формули - (а- п. Є с, хе М іч ве де В"З кожний незалежно є воднем, галогрупою, Аг", Сі-валкілом, гідрокси Сі-валкілом, Сі-валкілокси Сі- валкілом, Сі-валкілокси, Сі-валкілтіо, аміногрупою, Сі-валкілоксикарбонілом, Сі-валкіл ІБ(О) Сі-валкілом або Сз- валкіл ІЗ(О)2 Сі-валкілом;
В!" є воднем, Сі-валкілом або ди(Сі-валкіл)я'аміносульфонілом;
В? є воднем, гідрокси, галогрупою, Сі-валкілом, ціаногрупою, гало Сі-валкілом, гідрокси Сі-валкілом, ціано
Сі-валкілом, аміно Сі-валкілом, Сі-валкілокси Сі-валкілом, Сі-валкілтіо Сі-вгалкілом, амінокарбоніл Сі-валкілом,
Сі-валкілоксикарбоніл Сі-валкілом, Сі-валкілкарбоніл Сі-валкілом, Сі-галкілоксикарбонілом, моно- або ди(Сч- валкіл)аміно Сі-валкілом, Аг", Аг?- Сі-валкілокси Сі-валкілом; або радикалом формули -0-87 (е-1), -5-87 (е-2),
М-ва (е-3), де В" означає водень Сі-валкіл, Сі-валкілкарбоніл, Аг?, А? Сі-валкіл, Сі-галкілоксикарбоніл Сі-валкіл, або радикал формули -АІК-ОВ"Є, або -АІКАМА! В",
ВЗ означає водень, Сі-валкіл, Аг" або Аг" - Сі-валкіл;
В? означає водень, Сі-валкіл, С:і-валкілкарбоніл, Сі-валкілоксикарбоніл, Сі-валкіламінокарбоніл, Ай, Аг -Сч- валкіл, Сі-єалкілкарбоніл Сі-валкіл, Аг? -карбоніл, Аг-Сі-валкілкарбоніл, амінокарбоніл-карбоніл, Сі-валкілокси-
Сі-валкілкарбоніл, гідрокси, Сі-валкілокси, амінокарбоніл, ди(Сі-валкіл)даміно Сі-валкілкарбоніл, аміногрупу, Сч1- валкіламіногрупу, Сі-єалкіл-карбоніламіногрупу, або радикал формули -АІК-ОВ'", або -АІКА-МВ" В, де АЇК означає Сі-валкандиіл;
В? означає водень, Сзч-валкіл, Сі-валкілкарбоніл, гідрокси Сі-валкіл, Аг або Аг- Сівалкіл;
В! означає водень, Сзч-валкіл, Сі-валкілкарбоніл, Аг? або Аг9-С.валкіл;
В"? означає водень, Сі-валкіл, Аг!" або Аг!!-Сі.валкіл; та
Ап-Агп! кожний незалежно вибирається із фенілу або фенілу, заміщеного галогрупою, Сі-валкілом, Сі- валкілокси або трифторметилом.
В заявці РСТ/ЕРО8/02357, поданій 17 квітня 1998, описано приготування, складання рецептури та фармацевтичні властивості сполук формули (МІ), як інгібіторів фарнезил білок трансферази, в В шен к-т К-т" жд д- ко В () хт вв фармацевтично прийнятні солі приєднання основи або кислоти та їх стереохімічно ізомерні форми, де пунктирні лінії означають необов'язковий зв'язок;
Х означає кисень або сірку;
В'та В? кожний незалежно є воднем, гідрокси, галогрупою, ціаногрупою, Сі-валкілом, тригалометилом, тригалометокси, Сг-валкенілом, Сі-валкілокси, гідрокси Сі-валкілокси, Сі-єалкілокси Сі-валкілокси, Сч- валкілоксикарбонілом, аміно Сі-вєалкілокси, моно- або ди(Сі-валкіл)яаміно Сі-валкілокси, Аг", Аг Сі-валкілом,
Агокси, Аг Сі-валкілокси;
ВЗ та В? кожний незалежно є воднем, галогрупою, ціаногрупою, Сі-валкілом, Сі-валкілокси, Аг'окси, Сі- валкілтіо, ди(Сі-валкіляаміногрупою, тригалометилом або тригалометокси;
ВАЗ є воднем, галогрупою, Сі-валкілом, ціаногрупою, гало Сі-валкілом, гідрокси Сі-валкілом, ціано Сі- валкілом, аміно Сі-валкілом, Сі-валкілокси Сі-валкілом, Сі-валкілтіо Сі-вгалкілом, амінокарбоніл Сі-валкілом, Сч- валкілоксикарбоніл-Сі-валкілом, Сі-валкілкарбоніл Сі-валкілом, Сі-валкілоксикарбонілом, моно- або ди(Сі- валкіл)аміноСі-валкілом, Аг, Аг! Сі-валкілокси Сі-гсалкілом; або радикалом формули -0-8'о (а-1), -5-819 (а-2),
М-В'В: (а-3), де В"О означає водень С-валкіл, С:і-валкілкарбоніл, Аг, Аг! Сі-валкіл Сі-валкілоксикарбоніл Сі-валкіл, або радикал формули -АІК-ОВ"З, або -АІКАМА В,
В" означає водень, Сі-валкіл, Аг! або Аг! Сі-валкіл;
В! означає водень, Сі-валкіл, Сі-вєалкілкарбоніл, Сі-валкілоксикарбоніл, Сі-валкіламінокарбоніл, Аг, Аг! Сі- валкіл, Сі-валкілкарбоніл Сі-валкіл, Агкарбоніл, Аг! Сі-валкілкарбоніл, амінокарбоніл-карбоніл, Сі-валкілокси-
Сі-валкілкарбоніл, гідрокси, Сі-валкілокси, амінокарбоніл, ди(Сі-валкіл)даміно Сі-валкілкарбоніл, аміногрупу, Сч1- валкіламіногрупу, Сі-валкілкарбоніламіногрупу або радикал формули -АЇК-ОВ"З, або -АІКА-МАВ"В5, де АК означає Сі-валкандиіл;
ВАЗ означає водень, Сі-валкіл, Сі-єалкілкарбоніл, гідрокси Сі-валкіл, Аг або Аг Сі-валкіл;
В" означає водень, Сі-валкіл, Аг! або Аг! Сі-валкіл;
В? означає водень, Сі-валкіл, Сі-алкілкарбоніл, Аг! або Аг - Сі-валкіл;
А? є радикалом формули ст М - (0. -4Е де (5-2), хе М в!е В де ВЗ є воднем, галогрупою, Аг", Сі-валкілом, гідрокси Сі-валкілом, Сі-валкілокси Сі-валкілом, Сі-валкілокси, Сі- валкілтіо, аміногрупою, Сі-валкілоксикарбонілом, Сі-валкілтіо Сі-валкілом, Сі-валкіл І(О)2 Сі-валкілом або Сі- валкіл 5(О)»2 Сі-валкілом;
В" означає водень, Сзч-валкіл, або ди(Сі-валкіл)уаміносульфоніл;
В" означає водень або Сі.валкіл при умові, що пунктирні лінії не означають зв'язок;
В? означає водень, Сі-валкіл, або АІ?гСН» або Не! СнНе;
А? означає водень, Сі-валкіл, Сі-єалкілокси або галогрупу; або
ВЗ та В? взяті разом для утворення бівалентного радикалу формули -бн-сн- (с-1), -бСно-Сне- (с-г), -бн»-СНно-СНе- (с-3), -бнь-о- (с-4), або -бСно-Сно-о- (с-5);
Ап означає феніл або феніл, заміщений 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із галогрупи, Сі-валкілу, Сі-єалкілокси або трифторметилу.
А? означає феніл або феніл, заміщений 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із галогрупи, Сі-валкілу, Сі-валкілокси або трифторметилу, та
Не! означає піридиніл; піридиніл, заміщений 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із галогрупи, Сі-валкілу, Сі-єалкілокси або трифторметилу.
Інші корисні інгібітори фарнезил білок трансферази мають наступну структуру
Ще о соо
Арея
МН С и їе о (А ов: Й о 5СН-66336 ів
С, К Ї Кия о й М" о суто
Од о:
РО-169551
На. ше о Кит, зу о СООСсЦ(СТ)І
І-744,832
Ці інгібітори фарнезил білок трансферази послаблюють зростання пухлин в живому організмі прямою дією на ріст клітин пухлин та непрямою, тобто інгібуючи ангіогенез. (Вак . єї аїІ., Сапсег ВНезеагсі, 55, 4575-4580, 1995). Отже лікування цими інгібіторами принаймні частково затримує зростання твердих пухлин в живому організмі, інгібуючи ангіогенез. Несподівано було виявлено, що інгібітори фарнезил білок трансферази показали активність в живому організмі проти артриту; цлющим ефектом можна вважати зниження як серйозності захворювання, так і захворюваності.
Артрит, зокрема ревматоїдний артрит, с одним із декількох суглобних захворювань, які відомі під загальною назвою "артропатія". Для цих захворювань характерні гіперпроліферація синовіальних мембран в суглобах, утворення пануса та деструкція хрящів та кісток. До артропатій слід віднести ревматоїдний артрит, остеоартрит, ювенильний артрит, поліартрит, подагру, епідемічний поліартрит (інфекція Росе Рівер Вірус (Ноз5 Вімег Міпив), псоріатичний артрит, анкілозний спондильоз, хронічна червона вівчанка; артропатії можна також спостерігати в синдромах Фелті, Рейтера та Стилла.
На сьогоднішній день лікування артропатій проводиться призначенням таких препаратів, як стероїди ( наприклад, преднізалон), змінюючих форму хвороби антиревматоїдних препаратів (наприклад, золото- тіомалат натрію, метотрексат, гідроксихлорохін, сульфасалазин) та нестероїдних протизапальних препаратів; відпочинку в ліжку, накладання шин на вражені суглоби , прикладання теплового місцевого компресу на суглоб та фізіотерапії.
Цей винахід стосується використання інгібіторів фарнезил білок трансферази для отримання фармацевтичних композицій при лікуванні артропатій. Зокрема, цей винахід стосується використання принаймні інгібітора фарнезил білок трансферази для отримання фармацевтичної композиції при лікуванні артропатій, в якій вказаний інгібітор фарнезил білок трансферази є похідна (імідазол-5-ил)метил-2-хінолінону формули (І), або сполукою формул (ІІ) або (ІІ), що в живому організмі метаболізується у сполуку формули (І),
причому вказані сполуки надані як:
В3 Кв В. в Р ж,
НМ я
Кіно их Ж ше кв | 7 ря 2к хт В.
Ї Кі
Кі (43)
ЕК Я ве й ті у - р
Кіт с с щ ос Кк Ї й
Мо Вів В. (1)
Кз Ве Щі ня ль Ен ль 1 р НМ р
По сій с | Ше: в пе з, | ра з 22 швах ко . Кр
ІФ) п фармацевтично прийнятні солі приєднання основи або кислоти та їх стереохімічно ізомерні форми, де пунктирні лінії позначають необов'язковий зв'язок;
Х означає кисень або сірку;
В! означає водень, Сі-ігалкіл, Аг, А? Сі-валкіл, хінолініл Сі-валкіл, піридин Сі-валкіл, гідрокси Сі-валкіл, С1- валкілокси Сі-валкіл, моно- або ди(Сі-валкіл)аміно Сі-валкіл, аміно Сі-валкіл, або радикал формули -АЇК!-С(-0)-
ВУ, -АІК!5(0)-82 або -АІК!5(0)2-ВУ, де АЇК! означає Сі-вєалкандиіл,
ВО означає гідрокси, Сі-валкіл, Сі-валкілокси, аміногрупу, Сі-валкіламіногрупу або Сі-валкіламіногрупу, заміщену Сі-валкілоксикарбонілом;
В2, ВЗ та В'Є кожний незалежно є воднем, гідрокси, галогрупою, ціаногрупою, Сі-валкілом, Сі-валкілокси, гідрокси Сі-валкілокси, Сі-єалкілокси Сі-валкілокси, аміно Сі-алкілокси, моно- або ди(Сі-алкіл)даміно Сі- валкілокси, Аг, Аг? Стівалкілом, Агтокси, А? Сі-валкілокси, гідроксикарбонілом, Сі-валкілоксикарбонілом, тригалометилом, тригалометокси, Сі-валкенілом, 4,4-диметилоксазолілом; або в суміжних позиціях В? та ВУ, взяті разом можуть утворити бівалентами радикал формули -0-Сно-о- (а-1), -0-Сно-Снь-о- (а-2), -0-снН-Сн- (а-3), -0-Сно-Снь- (а-4), -0-Сно-Сне-СнНе- (а-5) або -бн-Ссн-сн-Сн- (а-6);
В" або ВЗ кожний незалежно є воднем, галогрупою, Аг, Сі-валкілом, гідрокси Сі-валкілом, Сі-валкілокси Сі- валкілом, Сі-валкілокси, Сі-валкілтіо, аміногрупою, гідроксикарбонілом, Сі-валкілоксикарбонілом, Сі-валкіл І5 (О)С:і-валкілом або Сі-валкіл ІЗ(О)» Сі-валкілом;
ВЗ та В' кожний незалежно є воднем, галогрупою, ціаногрупою, Сі-валкілом, Сі-валкілокси, Агокси, тригалометилом, Сз-валкілтіо, ди(Сі-вєалкілламіногрупою або в суміжних позиціях В: та В", взяті разом можуть утворити бівалентний радикал формули -0-Сно-о- (с-1), або -бсн:Ссн-сніСн- (с-г);
ВАЗ означає водень, Сі-валкіл, ціаногрупу, гідроксикарбоніл, Сі-валкілоксикарбоніл, Сі-валкілкарбоніл. Сі- валкіл, ціано Сі-валкіл, Сі-галкілоксиарбоніл Сі-валкіл, карбокси Сі-валкіл, гідрокси Сі-валкіл, аміно Сі-валкіл, моно- або ди(Сі-валкіл)аміно Сі-валкіл, імідазоліл, гало Сі-валкіл, Сі-єалкілокси Сі-валкіл, амінокарбоніл Сі- валкіл, або радикал формули -0-8!о (р-1), -5-8'о (р-г), -М-В'ТВ!: (р-3), де В!9 означає водень, Сі-валкіл, Сі-валкілкарбоніл, Аг, А? Сі-валкіл, Сі-єалкілоксикарбоніл Сі-валкіл, або радикал або формулу -АЇК2-ОВ"З або АІК2-МА!В";
В" означає водень, Сі-ігалкіл, Аг! або А! Сі.-валкіл;
В!2 означає водень, Сі-валкіл, Сі-єалкілкарбоніл, Сі-валкілоксикарбоніл, Сі-вєалкіламінокарбоніл, Аг, А? Сі- валкіл, Сі-валкілкарбоніл и Сі-валкіл, натуральну амінокислоту, Аг'"карбоніл, А Сі-валкілкарбоніл, амінокарбонілкарбоніл, Сі-алкілокси Сі-валкілкарбоніл, гідрокси, Сі-валкілокси, амінокарбоніл, ди(Сч1- валкіл)даміно Сі-валкілкарбоніл, аміногрупу, Сі-валкіламіногрупу, Сі-валкілкарбоніламіногрупу, або радикал формули -АІК2-ОВ'Забо АЇІК2-МА В"; де АЇК означає Сі-валкандиіл;
АЗЗ означає водень, Сі-валкіл, Сі-єалкілкарбоніл, гідрокси Сі-валкіл, Аг, Аг2Сі-валкіл;
В" означає водень, Сі-валкіл, Аг! або Аг Сі-валкіл;
В!5 означає водень, Сі-валкіл, Сі-єалкілкарбоніл, Агабо Аг: Сі-валкіл;
В" означає водень, галогрупу, ціаногрупу, Сі-валкіл, Сі-єалкілоксикарбоніл, Аг;
В!? означає водень, Сі-валкіл, Сі-галкілокси або галогрупу;
В' означає водень або Сі-валкіл;
Аг означає феніл або феніл, заміщений Сі-валкілом, гідрокси, аміногрупою, Сі-валкілокси або галогрупою; та
Аг? означає феніл або феніл, заміщений Сі-валкілом, гідрокси, аміногрупою, Сі-валкілокси або галогрупою.
В формулах (1), (ІІ) та (І) В" або В? може бути також з'єднаний з одним із атомів азоту в імідазольному кільці. В цьому випадку водень на атомі азоту заміщується В" або В: та значення В" та В: у стані з'єднання із азотом обмежується воднем, Аг, Сі-валкілом, гідрокси Сі-валкілом, Сі-валкілокси- Сі-валкілом, Сч- валкілоксикарбонілом, Сі-валкіл ІЗ(О) Сі -валкілом або Сі-валкіл ІЗ(О)2 Сі-валкілом.
Як було використано у попередніх визначеннях та в наступному описі галогрупа означає атоми фтору, хлору, брому та йоду; Сі-алкіл означає прямий та розгалужений ланцюг насичених вуглеводневих радикалів, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, таких як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил та подібні;
Сі-залкіл означає прямий або розгалужений ланцюг насичених вуглеводневих радикалів, як визначено Сч- валкілом, а також їх більш високі гомологи, що містять 7 або 8 атомів вуглецю, таких як, наприклад, гептил або октил; Сі-ігалкіл включає Сі-валкіл та їх більш високі гомологи, що містять від 9 до 12 атомів вуглецю, таких як, наприклад, нонил, децил, ундецил, додецил; Сі-валкіл знов містить Сі-1ігалкіл та їх більш високі гомологи, що містять від 13 до 16 атомів вуглецю, таких як, наприклад, тридецил, тетрадецил, пентадецил та гексадецил;
Сг-галкеніл означає прямий або розгалужений ланцюг насичених вуглеводневих радикалів, що мають один подвійний зв'язок та від 2 до 6 атомів вуглецю, таких як, наприклад, етенил, 2-пропеніл, З-бутеніл, 2-пентеніл,
З-пентеніл, З-метил-2-бутеніл та подібні; Сі--алкандиіл означає бівалентний прямий або розгалужений ланцюг насичених вуглеводневих радикалів, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, таких як, наприклад, метилен, 1,2- етандиіл, 1,3-пропандиіл, 1,4-бутандиіл, 1,5-пентандиіл, 1,6-гександиіл та їх розгалужені ізомери. Термін "С(-0)" означає карбонільну групу, "(0)" - сульфоксид та "5(0)2" - сульфон. Термін "натуральна амінокислота" означає натуральну амінокислоту, що зв'язана через ковалентний амідний зв'язок, утворений втратою молекули води між карбоксильною групою амінокислоти та аміногрупою залишку молекули.
Прикладами натуральних амінокислот можуть бути гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, метіонін, пролін, феніланалін, триптофан, серін, треонін, цистеїн, тирозин, аспарагін, глютамін, аспарагінова кислота, глютамінова кислота, лізин, аргінін, гістидін.
Вважається, що фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти або основи, як згадано вище, включають терапевтично активні сольові форми приєднання нетоксичних основ або нетоксичних кислот, що здатні утворити сполуки формул (1), (Ії) та (І). Сполуки формул (1), (Ії) та (ІІ), що мають властивості основи, можуть бути перетворені у їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти обробленням вказаної форми основи відповідною кислотою.Відповідними кислотами можуть бути, наприклад, неорганічні кислоти, такі як, галоводневі кислоти, наприклад гідрохлорна або гідробромна кислота; сірчана, азотна, фосфорна та інші кислоти; або органічні кислоти такі як, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, пировиноградна, щавелева, янтарна (або бутандиойна кислота), малеїнова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, п- аміносаліцилова, памоєва та інші кислоти.
Сполуки формул (І), (ІІ) та (І), що мають властивості кислот, можна перетворити у їх фармацевтично прийнятні солі приєднання основи обробленням вказаних кислотних форм відповідною органічною або неорганічною основою. Відповідні сольові форми приєднання основ включають, наприклад, солі амонію, земельних та лужно земельних металів, такі як, солі літію, натрію, калію, кальцію, магнію та подібні, солі з органічними основами, наприклад, солі бензатіну, М-метил-О-глюкаміну, гідробаміну, та солі з амінокислотами, такі як, наприклад, аргінін, лізин та подібні.
Терміни «солі приєднання кислоти або основи» також включають гідрати та добавки у формі розчинників, що здатні утворити сполуки формул (І), (Ії) та (ПІ). Прикладами таких форм можуть бути, наприклад, гідрати, алкоголяти та подібні.
Термін «стереохімічно ізомерні форми сполук формул (І), (ІІ) та (1)», як було використано раніше, означає всі можливі сполуки, побудовані із тих же атомів, зв'язаних тою ж послідовністю зв'язків, але вони мають різні трьохмірні структури, які не взаємозамінюються та які можуть входити у склад сполук формул (1), (ІІ) та (11).
Якщо іншого не вказано, хімічне позначення сполук охоплює суміш всіх можливих стереохімічно ізомерних форм, що входять у склад вказаної сполуки. Вказана суміш може містити всі діастереомери та/або енантіомери основної молекулярної структури вказаної сполуки. Всі стереохімічно ізомерні форми сполук формул (І), (ІІ) та (ПІ) в чистій формі або в суміші між собою входять в обсяг даного винаходу. Деякі із сполук формул (1), (ІІ) та (1) можуть існувати також в їх таутомерних формах. Такі форми, хоча й не вказані точно в цьому описі, але передбачаються в обсязі даного винаходу.
Як використано всюди у описі, термін «сполуки формул (1), (ІІ) та (ІП)» означає також фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти або основи та всі стереоіїзомерні форми.
Переважно замісник В'З розташований в позиціях 5 або 7 частки хіноліну, а замісник В"Є розташований у позиції 8, якщо В!З знаходиться у позиції 7. Цікавими є сполуки формули (Ї), де Х є кисень.
Також цікавими є ті сполуки формули (І), де пунктирною лінією позначено зв'язок, якби для утворення подвійного зв'язка. Іншою цікавою групою є ті сполуки формули (І), де В' означає водень, Сі-валкіл, Сі- валкілокси Сі-валкіл, ди(Сі-валкіл)аміно Сі-валкіл, або радикал формули -АЇК'-С(-0)-ВУ, де АЇК! означає метилен, а ВЗ? є Сі-валкіл аміногрупою, заміщеною Сі-валкілоксикарбонілом.
Іншою цікавою групою цих сполук формули (І), де ВЗ означає водень або галогрупу, та В? означає галогрупу, Сі-валкіл, Со-єалкеніл, Сі-єалкілокси, тригалометокси або гідрокси Сі-валкілокси.
Іншою цікавою групою цих сполук формули (І), де В: та ВЗ розташовані в суміжних позиціях та взяті разом для утворення бівалентного радикалу формули (а-1), (а-2) або (а-3).
Ще цікавою групою є сполуки формули (І), де В: є водень, а В" є водень або Сі-валкіл.
Іншою цікавою групою є сполуки формули (І), де В' є водень, а Ве є Сі-валкілом або галогрупою, переважно атомом хлору, зокрема 4-хлор.
Особливо цікавою є група сполук формули (І), де ВЗ означає водень, гідрокси, гало Сі-валкіл, гідрокси Сч- валкіл, ціано Сі-валкіл, Сі-валкілоксикарбоніл Сі-валкіл, імідазоліл або радикал формули МАВ", де
В" означає водень або Сі-валкіл та В! означає водень, Сі-валкіл, Сі-валкілокси, гідрокси, Сі-валкілокси Сі- валкілкарбоніл або радикал формули -АІК-ОВ', де
ВЗ означає водень або Сі-валкіл.
Переважними сполуками є ті сполуки, де В' означає водень, Сі-валкіл, Сі-єалкілокси Сі-валкіл, ди(Сі- валкіл)яуаміно Сі-єалкіл, або радикал формули -АЇК!-С(-0)-ВУ, де АЇК! означає метилен та ВО є с. залкіламіногрупою, заміщеною Сі-валкілоксикарбонілом; В? є галогрупою, Сі-валкілом, Сг-валкенілом, Сі- валкілокси, тригалометокси, гідрокси Сі-валкілокси, або Аг; ВЗ є воднем; В" є метилом, зв'язаним із азотом в третій позиції імідазолу; ВУ є воднем, ВУ є хлором; В' є воднем; ВЗ є воднем, гідрокси, гало Сі-валкілом, гідрокси Сі-валкілом, ціано Сі-валкілом, Сі-вєалкілоксикарбоніл Сі-вєбалкілом, імідазолом, або радикалом формули -МА"В!2, де В! означає водень або Сі-валкіл та В! означає водень, Сі-валкіл, Сі-єалкілокси, Счі- валкілокси Сі-валкілкарбоніл, або радикал формули -АІК2-ОВ'З, де В"З означає Сі-валкіл; В!" означає водень;
В!З означає водень.
Найбільш переважними сполуками є 4-(3-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)гідрокси(1-метил-1 Н-імідазол-5-ил)метил|)|-1-метил-2(1Н)-хінолінон, 6-(аміно(4-хлорфеніл)-1-метил- 1Н-імідазол-5-илметил|-4-(З-хлорфеніл)-1-метил-2(1Н)-хінолінон, 6-(4-хлорфеніл)гідрокси(1-метил-1 Н-імідазол-5-ил)метилі-4-(З-етоксифеніл)-1-метил-2(1Н)-хінолінон; 6-(4-хлорфеніл)(-метил-1 Н-імідазол-5-ил)метил/|-4-(3З-етоксифеніл)-1-метил-2(1Н)- хінолінонмоногідрохлорид моногідрат; 6-(аміно(4-хлорфеніл)(1 -метил- 1Я-імідазол-5-ил)метил/|-4-(3-етоксифеніл)-1 - метил-2( 1Я)-хінолінон; б-аміно(4-хлорфеніл)(1-метил-1 Н-імідазол-5-ил)метил|-1-метил-4-(З-пропілфеніл)-2(1Н)-хінолінон; її стереохімічна форма або фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти або основи; та (-)-6-І(аміно(4- хлорфеніл)(1-метил-1 Н-імідазол-5-ил)метил|-4-(З-хлорфеніл)-1-метил-2(1Н)-хінолінон (сполука 75 в таблиці 1 в експериментальній частині опису); або її фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти.
Інгібітори фарнезил білок трансферази можуть входити у склад композицій, відомих з рівня техніки; що до сполук формул (І), (І) та (ПП), то можна знайти відповідні приклади в У/О-97/21701. Для отримання вищезгаданих фармацевтичних композицій, терапевтично ефективна кількість визначеної сполуки, необов'язково у формі солі, як активний інгредієнт, ретельно перемішується із фармацевтично прийнятними носіями, які можуть мати безліч форм в залежності від форми приготування, відповідно призначенню. Ці фармацевтичні композиції бажано приготувати в одиничних дозованих формах, зручних переважно для систематичного введення, наприклад, орального, підшкірного або парентерального; або для цільового призначення у формі інгаляцій, носового аерозолю, крапель для очей, або у вигляді крему, гелю, шампуню та ін. Наприклад, при приготуванні композицій у оральній дозованій формі, можна застосовувати будь-яке звичайне середовище, наприклад, воду, гліколі, олії, спирти та ін. у випадку рідких оральних препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири та розчини; а у випадку виготовлення препаратів у вигляді порошків, пілюль, капсул або таблеток як твердий носій можуть бути крохмалі, цукри, каолін, мастила, зв'язувальні агенти, дезінтегруючі агенти та ін. Найбільш переважною по причині легкості їх прийому оральною дозованою формою, в якій очевидно застосовується тверді фармацевтичні носії, є таблетки та капсули. Для парентеральних композицій, носій звичайно містить дистильовану воду у значній кількості, а також інші інгредієнти, наприклад, допоміжний розчинювач. Можна також приготувати інжекційні розчини, в яких носій містить сольовий розчин, розчин глюкози або їх суміш. Ін'єкційні розчини, що містять сполуки формули (1), можна виготовити у олії для довшої дії. Принадними у цьому випадку є арахісова олія, сезамна олія, олія з насіння бавовни, кукурудзяна олія, соєва олія, синтетичні гліцерольні естери довгого ланцюга жирних кислот та їх суміші та інші види олій. Можна також виготовити ін'єкційні суспензії, у кожному випадку застосовуючи відповідні рідкі носії, суспендуючі агенти та ін. В композиціях, відповідних підшкірному введенню, носій може містити агент для полегшення проникнення та /або відповідний зволожувач, необов'язково з'єднаний із відповідними добавками будь-якого походження у незначній пропорції, при цьому добавки не повинні складати будь-якого значного шкідливого ефекту на шкіру. Вказані добавки можуть полегшити введення у шкіру та/або допомогти отриманню бажаних композицій. Ці композиції можуть бути введені різними способами, наприклад, у формі трансдермальної пов'язки, наприклад, накладки по враженому місцю, або мазі. Відповідними композиціями цільового призначення можуть бути всі композиції, що звичайно застосовуються для препаратів цільового призначення, наприклад, креми, гелі, пов'язки, шампуні, настої, пасти, мазі, бальзами, порошки та ін.
Застосування вказаних композицій може бути у формі аерозолів, наприклад, із активуючими речовинами, такими як азот, діоксид вуглецю, фреон, або без активуючих речовин, наприклад, аерозоль під тиском, краплі, лосьйони або у формі напівтвердих речовин, таких як згущена композиція, яку можна наносити тампоном.
Зокрема зручно використовувати напівтверді композиції у вигляді бальзаму, кремів, гелей, мазі та ін.
Особливо переважним є виготовлення вищезгаданих фармацевтичних композицій у одиничній дозованій формі для простоти прийому та рівномірності дозування. Дозована одинична форма, як використано в описі та формулі цього винаходу, означає фізично дискретні одиниці, принадні для одиничних доз, при чому кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активного інгредієнту, обчисленого для створення бажаного терапевтичного ефекту, у суміші із необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких дозованих одиничних форм є таблетки ( включаючи таблетки із насічкою або покриттям), капсули, пілюлі, пакетики з порошками, облатки, ін'єкційні розчини або суспензії, дози у чайних та столових ложках та ін., або їх окремі склади.
Переважно терапевтично ефективна кількість фармацевтичної композиції, яка містить інгібітор фарнезил білок трансферази, призначається орально або парентарально. Вказана терапевтично ефективна кількість є кількість, якої достатньо для послаблення гострого артриту, тобто для зменшення припухлості, чутливості суглобів, болю, або кількість, достатня для зниження захворюваності, тобто кількість припухлих та чутливих суглобів. На основі сьогоденних даних виявлено, що фармацевтичні композиції, що містять ()-6-(аміно(4- хлорфеніл)(1-метил-1 Н-імідазол-5-ил)метил/|-4-(З-хлорфеніл)-1-метил-2(1Н)-хінолінон (сполука 75) як активний інгредієнт, можна призначати орально у кількості від 10 до 1500мг в день, як у одиничній дозі, так і, розбиваючи на піддози, декілька разів на день. Переважно денна доза цієї композиції коливається в діапазоні від 100 до 100Омг в день.
Лікування артропатій з використанням інгібіторів фарнезил білок трансферази можна зручно поєднати із застосуванням препаратів, що містять стероїди (наприклад, преднізалон), антиревматичних препаратів, що змінюють форму захворювання ( наприклад, тіомалат натрієвого золота, метотреексат, гідроксихлорохін, сульфасалазин), та нестероїдних антизапальних препаратів; із відпочинком в ліжку, накладанням шин на вражені суглоби , прикладанням теплового місцевого компресу на суглоб та фізичною терапією.
Цей винахід також стосується способу лікування артропатій у ссавців, що включає етап призначення їм терапевтично ефективної кількості інгібітору фарнезил білок трансферази.
Експериментальна частина
Нижче подані таблиці показують формули сполук формули (І), їх фізичні дані та посилання на приклади в
МО-97/21701, за якими можна приготувати досліджувані сполуки. В фармакологічних прикладах проілюстровано дію сполук формули (І) на вражений суглоб.
Таблиця сі
Ма-
С хе ві
ОБОХ б М с їх
Ся | пр. в! да ! в | фізичні дапі
Мо. | Мо. | ШИ
З ВІ сну Сп он тр. 233.69С
А ! - . 140-1607С; 4 ВЗ си си ! осн тр
В З " | й СОС ЬОї оо - Е | . 16572; «ІВ. си Ссц и тр І657С; ве ше | | СОН й | ! тр. 1802С; 6 В.5 СИ | СНІ | и І с9Ох то 7 Во н СН | н | гр. 26020 8 В Н (СН2)ЗСИ» ОП - 9 ВА СИ (СНОЗСВ | о (отр. 17490 - чі тр. ІВУ"С;
Ю ВЗ П СН остсоОоОсПоСИз Соня.
ПІ ІВ. СНІ СП ОСТ» тр. Т2О6С .?2102С; си ! ув тр ' 12 Вл СН 3 | СН СО .1962С;, син сн сросН тр ' 13 |В7 3 3 | 23 «С9Н2Оа 14 ВІЗ СН СН | МН тр. 2209С 72 ВІЗ СНІ СНІ | МН | «3/2А(Е)-СаНаОг 73 |В.І3 СН СВ МНо НС та|вяь| сн СН мн | (2) 75 |В.85 СН СН МНо (9
ІВ.3 СИз СН ОСНоІЗОоН тр. 13590
:
Мо. | Мо. пір. 1802С; 16 |ВЗ СІ сіз ОСП »Ст сло, ЬО) п ВЗ СН СНІ О(сНоМО-сонУ | пр МС «З/ХСоН»О) Й 18 ІВ.2 Н СП(СИЗ)» он -
ІЗ ВА сіЗ сЩ(СНЗ» он тр. 2549С |В2 Н (СНІ ОсСИз он тр. 1127С 2 ВА СН (СНУ ОСІ оп тр. 19290 22 ВЗ СН СИ | О(СНорОн | тр. 1982С тр. 150-2002С; 23 |В.Ва СН СН | он | (А) НО . тр. 150-2009С; 24 |В.Ва СИ Спа Оп | (іх сиро |ВЛІ СНІ СН Стр-СМ отри 2782 Н (СИеОСН | Оп ! й 28 ВА сн (СНе ЛОСЯ Оп тр. 19620; НО 29 |ВЗ СН СН ссвюсьсь (що; 31 ІВ.2 Н си ! о | » 2602С 32 В. СН (спорость п зСю 33 іВ.6 си (СпівОСтв | пос | тр. Т809С; СІ 56 |В.І? сі сні | мнеосн, | «Ноя 58 ВІ СНІ Спро0СтСООСТСН, | СпоогкнІю) 60 Вл сі ост | 1амідазоліл | - 61 |В.21 СН СИ ро -МЕСНу 0000оштрівйС с, 65 |В? н (СНгзОсИі он | льо 66 В.13 СН СВ) | ДСП» 0000 бНюМо 1 тр.1609С 67 ВІЗ со сих | -мНАСНУ роси | тр.2169С 68 ІВ.ІЗ св сиз о) МНеСНОуОН у й 69 8.7 сі Сн | «СтТсІ | 20 тр. 22070 то вл СН сіЗ «СПоВг | Й г ше СНз СН -СНОоН ! -2С2Н2О4 716 (в4 | «СНУ»ОСНу СН он | тр. 15090 ті» СН СНУ «сроОсСНну 010202Но2Ол тр.1667С
Сп | пр. 78 |ІВ.ІЗ СИ СІ33 -МН-ОСНУ тр. ПОС 79 18.20 СИ СИ «МИ-СОМИ» 2120
ВО | СВ СН -СНоСОМНо й
ВІ ВЛ СІВ СН -МН-ОП й - 82 В.І СІ СИ МІСНІ» М(СИ3) . 83 Ів4 |(СПо»МмСИ сн Зою . По» М(СИ3)2 Н3 ОП зонто пр. 200 С 84 | СН візе сСНпМ(СНЗ» «ооо тр. 2107С 85 |В.А4 сна СН (СП) . 86 ВА Си; СИ МИСОСПОМ(СТ)» й 87 18.4 СИ СІз -МІ(КСНО юс - 85 ВА СИЗ СІз -МН(СНО» МН - 89 8.20 СИ, СІз -МИСОСНоОСІз На тр 2207Є 90 |В.б СИ; СЕ ІВ. о 91 |В.20 ст Си омнсосносСойе | ОО тр. 1707 92 ІВ.20 сп СИ АНСОСеН» тр. 2422С 93 во сл СВ омисосомні | вовною тр. 18075 о4|ви3! СІВ СН «МИСоН» тр. 1659С жо; отримана шляхом перетворення функціональної групи сполуки 70 жж ; отримана шляхом перетворелня фушкціональної групи сполуки 25
Таблиця 2 . в вх я
І М-82 р Б це
ОО ом с і
Сорти
Мо. | Мо.
І ВЛ | сСНз Н стз | п он тр. »2509С 2 8.5 | СНз І СВ В Н тр. 100-11О09С 26 В.1 | СН 3-Сі СНз |2-СНз; он тр. 20090 зо Ів.6 | Снз 3.сі сиз д2-сп3| он асивоюю 34 ві |СиИз| 3-0-СНПО-СИу | СН Н он тр. 19020 |в. |СПз) 3-0-СН.СИХ СНІ Боротр. 1607 1ВО7С;
ЛОоЬ»о 36 |В | СО 3-0-С11з спз | он тр. 21092 378.1 СНз, 3-04СНІ»-СИз | СНІ ІВ! он тр. 150-1602С зв ва 1 сСНз) 3-04СНо)ЗСНІ СНІ | ОПОЇ тр. 150-1602С 49 ви спа! 04-0-СНо-Сз гав и ОПО отр.1842с 508.1 |1СНз 3-О-СНЯСИз)» | СН Н он тр. 147.12 51 |В.6 СВ зочснхств СН Н Н тр. 164.20; -3/2ХС2Н?Од) 52 |В.6 СН зочсняснх ст | п н дІ(оНоЙ 53 ве |сСну) 3-0-СПАСНЗ)» | Сну) но) нот 33; «Со П204.Н?О 54 ес 3-ОН ее и оп | - 64 ВЛ СН 3-оН сну | п он ЛСЛЬо 53 |В. те ЗОН СНІ у І Н | тр.»250иС 57 вл СНІ ОЗОСІЬСПІ СП | и он | й 59 ВІЗІ СНІ 3-ОСНоСНІ сн МАН; - 95 8.8 СІз3| 0 3-ОСНоСИЗ Сну Н Ми; (л) 96 |В.8а СНІ 3-ОС15СН3 | СНІ Н МИ» (В) 62 18.15) СИз 3-О(СНІОМ(СНІ)». СИз и о - Ії 6з вліі СНІ; 3-0(п2»-онН | СИз-| о - 97 |В СН 3-СНОСН3 спзЇ нн Оп - 98 В.І | СН3 3-ССНу СН НН МН; тр. 2409С 99 |В |СН3з; 34СНО»СНІ | СН зі он - юю віз СНІ). 3«СНОСНІ | сні | Н МН Й оті! я |снз) 3-о4сніроснІ| сн но) он о| Зб Нюю пр. 19370 102 |В.1 | СН3 3-СНа СИ Н он тр. 225090 103 18.13 | СН 3-СНЗ СН Н МН - 104 |В | СНІ 3-Вг СНІ " Оп - 105 |В.13 | СНУ 3-Вг спз | н мно й
106 ІВ.1 | СН 3-0-СЕз СН и го - 107 ІВ.13 | СН 3-0О-СЕз СЕЗ Н МИ» тр. 1682С 108 |В.1 | СН3 3-СбН5 СН Н он - 109 ІВ.13) СИЗ 3-СбИ15 СНІ и МНо - й
ПОЇВЛ ОО СО 3-Е СН нн он - пп В.Л СН 3-Е СН ІВ! МН тар. 225070 112 ІВ | СН) 3Е)-СНАСИ-СИЗ, СНз Н он тр. 225090 113 ІВ.2 п 3-С СН 3-СІ Оп - 148.4 | СИ 3-СІ СНЗ / 3-СІ он - 158.1 1 СНЗ 3-Сї 9! 3-СНЗ ОН -
П1618.4 | СН 3-СЇ Сиз |3-СН3) Оп - пря | СНІ 3-СМ СНІ и Он -
Іво | вал СН 3-Сг3 СИ Н Он - жо 1: отримана шляхом перетворення функціональної групи сполуки 54 яж ; отримана шляхом перетворення функціональпої групи сполуки 104
Таблиця сі
Ж о М-с, р а й иа йо
М ві І фізичнідані 39 | в4 | СПСОМНСН(СООСНІХСТОСНСНІ» | тр. 2402 (5) І | ВА СНОІ-2-дціпої пу! Н пр. 24022; .2 НС 41 ВА | СПСОМИСИ(СООСНІХСНоСН(СНІЮ) ОН стр. » 2602С (5
Таблиня 4 ви в с- Заии учи дО й: --9 - ом 4 їв
Мо. хв. що рі доз во Ка фізичні дапі 422 Вб н Н но |4саі н тр. 1707С; «СНІ 12 НЮю 43 і|влої п н " са он тр. І807С;.НЮ 44 | В. н н СН а-сї Н пр. 152"С 451 В6 | 3-с Ін ІВ, зер тр, 1759С; С2НоОд 46 | в. 3-С н СНИ 4-сї и тр. 1327С5.С2Но2О4 471 8.5 3-СІ н СЕ 4-сі НО | тр. 157С;.У2 С2НоОв 4851 8.9 | 3-СІ н СНІ сон тр. 2307
МВ ВА! 3-1 4 3 СИ АС Он що. 2239С
Таблиця 5 й в
КЕ. ше з. МАС ве 4 Бех о М с ів
СиоМо. ) пр.Мо. -К2-83. Бо п9 | ві -о-стЬ-о- 4-СІ о 120 в.І3 -0-СН2-о- 4-Сі МН 121 ві -«0О-СНУСН»І-О- 4-Сі он 122 ВІЗ -0-сС1р-СН»-о- 4-Сї Ми» 123 ві -0-снесн- 4-сї он
Таблиця 6 де
СУ ех о и М--ЄН,
Ка, ст 12484 | 0 | пзавтйна І 3-ОСНз |4-ОСНІ | 5-ОСНІЇ ОП тр. 2309 125 Вр | педейна / 3-0ОС13 4-ОСИз | 55ОСИ3) МІ тр. 2187С 126|8.1 | О | слитчна| 3-СІ н п он Слрог мор. 1607 127|В.1 | О | слюшння у 3.СІ и и оп - 12518.16| 5 | полвійна 3-СІ І йк И -
Таблиця 7 сь Ми 3 о о МС в « о отв «о Шк дк! й пр. рів | рі» І фізичні дані
Мо. | Мо. 12918171 Цц см Н и н - 130|84 | СНІ см нн п Н тр. 2029 ізріват нн см п Ч он - 132|84 | Сні см н п ОП ! - іззі1Вваті нн СМ "н по -сНМ - 134184 | СВ см н НОСІЄМ трос іззіваві н СНЗ н и оп - 136 18.4 | СН) СИЗ Я НІ он - 137 ІВв.із| СИз СН нн 1 мно тр. 22509С
Се. ЧК. В! ВІ? дів в |у фізичні дані
Мо. 1 Мо.
ІЗВІВІВ Б СеН5 н НН ЦІ - 1398в.4 | СН Со вн и во | ЗО Нюв зпр. 180? 1401818 В СеН» нн І! І - - і Іва | СІ Сень ІВ! ІВ. о - 142 |ВІЗ| СЕЗ Се Н н МН - 143 |В.13). СНз сі ІВ! |! МН» - 144 Вва7) НО СООСНІВ, н п о - 145 18.4 | СНз | -СООСНІСІЬ І НІ ЛІ - 146 Вл | СИ ВІ 8-СНз у! о - 147 ВІЗ СНІ "и 8-СНз Н мно о
МВіІВла | СН Не 7-СІ Н ОН - 149 ІВ.1І | СН н 7-СНз п он - 15084 СНІ Н 5-СНЗ и ОП - 151 18.1 | СНз НН 5-ОСИ3 н ОНИ - 161 (8.1 ( СВ нн 7-СНі | 8-СН3 он пр. 25590
Таблиця 8 що й: Мист ве що р. зо МИТНУ й
З о Я з т
Кк -
Си пр. р2 ві ро р ' ря | фізичні дані
Мо. | Мо. і52| ві 3ОосСнСНнІ! но ОСВСНнІ но ОН | «3/2(С2 НО) 153 ва 3-0 н и и о - 154 | Ва 3-С1 Іо: А-СИЗ и о - 1551 В.І 3-СІ н 4-ОСНз Іі он - 156 ВІ 3-Сі н 4-СЕз Н он - 157| ВІ зо Н 2-С1 4-с1 он - 1584 ВІ 3-Сі 3-1 4-С1 НН Он -
Мо. | Мо.
СН
13591 В.1 Ве сну І! 4-С и Фі - 3-7 о іб2Іва 3-7 І. 4-5-СН3 ІВ! ОН отр. 09 «С2Н204.Н2О; 163 |В 3-Сі н 4 СП» В ОН гпророзннро З 717 Сс іб4 |В. 3-СІ І «спесНн-спаСН- Он «С2Н?ОХ ж: та К взяті разом для утворення бівалентного радикалу між позиціями 3 та 4 на фенільній частці.
Фармакологічні приклади
Приклад 1: Профілактичне лікування
Миша чоловічої статі ОВАТ1/) була імунізована підшкірно колагеном типу ІІ у вигляді емульсії повністю у
Ад'юванті (посилююча дію добавка) Фройнда (Егейпа'з Адіимапі) на день 0 та 21. Лікування миші почалося на 20-тий день (група для лікування із 10 тварин). Миші двічі в день ( з інтервалом б годин) вводили орально переносник (ОМ5О: кремофор: 0,995-ний розчин Масі, 1:1:8 (0:0:0))| або сполуку 75 при дозі 100мг/кг. Три рази на тиждень зчитувались симптоми артриту. Тварин лікували до 36 дня, на 37-ий день їх залишали без лікування, кров відбирали для аналізу антиколагенних антитіл, робили рентгенографію та фіксували лапи для визначення гістології. Сполука не показала жодних відзнак токсичності та не було жодного смертельного випадку.
Кваліфіковані лаборанти періодично оцінювали випадки артритних симптомів та їх гостроту у всіх тварин, не знаючи, які з них отримували переносник або лікувальний препарат.
В таблиці 9 надані середні показники артритних симптомів. Для кожної лапи дано діапазон показників від 0 (нормальний стан) до 2 (максимальне почервоніння та припухлість). Показання для 4 лап підсумовано та усереднено для 10 тварин на групу (- середній показник артриту). Сполука 75 очевидно послаблює симптом артриту.
Таблиця 9
Середні показники артриту
Дні після сполука 75 імунізації переносник (25) 10Омпек (2Х; 22 0,00 0,00 24 0,28 0.05 27 1,53 0,60 29 423 0,90 31 4,65 1,03 34 5,08 0,80
Зб 4,95 0,75 37 4,90 0,80
Таблиця 10 показує випадки захворювання артриту. В групі, яка отримала переносник, захворюваність складала 9 або 10 тварин на групу. Захворюваність в групі, якій вводили сполуку 75, складала 7 або 8 тварин із 10.
Таблиця 10
Захворюваність артритом (906 вражених тварин)
Дні після сполука 75 імунізації переносник (2х) 100Омпек (2хХ) 22 (0) (0) 24 0) 20 27 бо 40 29 90 80 31 90 70 34 100 бо
Зб 100 70 37 100 бо
В таблицю 11 зведені результаті обстежень випадків анкілозу як розвинення артриту. З кожної лапи знімають показники наступним чином : 0 означає наявність анкілозу, 1 означає його відсутність. Результати, зняті з чотирьох лап підсумовують та усереднюють для 10 тварин. В кінці експерименту показники алкілозу в групі переносників (3,1) очевидно вищі, ніж в групі, якій вводили сполуку 75 (1,2).
Таблиця 11
Показники анкілозу
Дні після сполука 75 імунізації переносник (25) 100мпек(2х, 22 0,00 0,00 24 0,00 0,00 27 0,70 0,30 29 2,20 0,80 31 2,30 1,10 34 2,90 1,20
Зб 3,70 1,40 37 310 1,20
В таблиці 12 показана захворюваність анкілозом (906 вражених тварин). В групі з переносником захворюваність складає 90 - 10095, а в групі, якій вводили сполуку 75 - тільки 60905.
Таблиця 12
Захворюваність анкілозом (96 вражених тварин)
Дні після сполука 75 22 (0) (0) 24 (0) (0) 27 50 10 29 80 50 31 90 50 34 100 50
Зб 100 бо 37 100 бо
В таблиці 13 показано середнє число вражених лап у піддослідних тварин, яким вводили переносник або сполуку; сполука 75 знижує це число.
Таблиця 13
Середнє число вражених лап
Дні після сполука 75 22 0,00 0,00 24 0,40 0,20 27 1,60 0,80 29 2,80 1,30 31 2,80 1,70 34 3,30 1,20
Зб 3,20 1,30 37 3,20 1,30
В заключеньі можна сказати, що за рахунок орального введення двічі на день сполуки 75 піддослідним тваринам, у яких артрит викликаний колагеном типу ІІ, середні показники артриту знижуються: виникає цілющий ефект завдяки зниженню як гостроти ( нижчі показники для кожної лапи), так і захворюваності ( тільки у декілька вражених лап).
Приклад 2: терапевтичне лікування
Миша чоловічої статі ОВАТ1/) була імунізована підшкірно колагеном типу ІІ у вигляді емульсії повністю у
Ад"юванті (посилююча дію добавка) Фройнда (Егешпа'5 Адіимапі) на день 0 та 21. Лікування миші почалося на
З0-тий день (10 тварин у група для лікування; тварини були разупорядковані таким чином, що обидві групи мали подібні симптоми артриту на початку), Миші вводили орально переносник (ОМ5О:кремофор:0,995-ний розчин Масі, 1:1:8 (0:0:0)| або сполуку 75 при дозі 100мг/кг. Три рази на тиждень зчитувались симптоми артриту. Тварин лікували до 49 дня, а на 50-ий день їх залишали без лікування, кров відбирали для аналізу антиколагенних антитіл, робили рентгенографію. Сполука не показала жодних відзнак токсичності та не було жодного смертельного випадку. Кваліфіковані лаборанти періодично оцінювали випадки артритних симптомів та їх гостроту у всіх тварин, не знаючи, які з них отримували переносник або лікувальний препарат.
В таблицю 14 зведені середні показники артриту. Для кожної лапи діапазон показників становить від 0 (нормальний стан) до 2 (максимальне почервоніння та припухлість). Показання для 4 лап підсумовані та усереднені для 10 тварин у кожній групі (х середнє показання артриту). Сполука 75 очевидно послаблює артритну симптоматику.
Таблиця 14
Середні показники артриту
Дні після сполука 75 22 0,00 0,00 24 0,00 0,03 28 3,75 3,50 29 4,08 4,25 31 4,98 4,03 34 5,18 3,80
Зб 4,80 3,00
З8 4,73 3,20 41 4,88 3,45 43 418 2,15 45 3,28 1,33 48 2,55 1,58
50 2,33 0,88
В таблиці 15 показана захворюваність артритними симптомами. Захворюваність складає 10095 на початку лікування. В кінці періоду лікування, захворюваність в групі, якій вводили переносник, знижена на 80905, в той час, як в групі, якій вводили сполуку 75, захворюваність складає 60905.
Таблиця 15
Захворюваність артритом (906 вражених тварин)
Дні після сполука 75 22 (0) (0) 24 (9) 10 28 90 90 29 100 100 31 100 100 34 100 100
Зб 100 90
З8 100 90 41 100 90 43 100 90 80 100 48 90 бо 80 бо
В таблицю 16 зведені результаті обстежень випадків анкілозу по мірі розвинення артриту. Показники з кожної лапи позначали наступним чином: 0 - відсутність анкілозу, 1 - його наявність. Результати, зняті з чотирьох лап підсумовували та усереднювали для 10 тварин. Відзнаки анкілозу почали заявлятися приблизно на 30 день. Протягом всього періоду лікування анкілоз зменшувався більше в групі, якій вводили сполуку 75, ніж якій вводили переносник.
Таблиця 16
Показники анкілозу
Дні після сполука 75 22 0,00 0,00 24 0,00 0,00 28 0,00 0,00 29 0,00 0,00 31 1,40 0,80 34 3,00 2,50
Зб 310 2,40
З8 3,00 2,60 41 2,60 1,70 43 3,00 2,20 45 2,60 1,90 48 2,90 2,10 50 1,20 0,80
В таблиці 17 показана захворюваність анкілозом. Ніякої чіткої різниці між групою, якій вводили переносник, та групою, якій вводили сполуку, не спостерігалось.
Таблиця 17
Захворюваність анкілозом (96 вражених тварин)
Дні після сполука 75 22 (0) (0) 24 (0) (0) 28 (0) (0) 29 0" (0) 31 90 бо 34 100 90
Зб 100 90
З8 100 100
41 80 70 43 100 80 80 80 48 90 90 40 40
В таблиці 18 показані середні числа вражених лап у піддослідних тварин, яким вводили переносник або сполуку; сполука 75 знижує це число.
Таблиця 18
Середнє число вражених лап
Дні після сполука 75 22 0,00 0,00 24 0,00 ОО 28 2,20 2,40 29 2,50 2,70 31 2,90 2,80 34 3,00 2,60
Зб 3,00 2,20
З8 2,90 2,60 41 3,00 2,40 43 2,70 2,20 45 2,50 1,90 48 2,50 1,50 50 1,90 1,20
В таблиці 19 відображені показання рентгенограми окремої миші. Надані показники для кожної лапи, що коливаються в діапазоні від 0 (здоровий стан) до 2 (деформація всієї лапи). Показники для чотирьох лап були підсумовані.
Таблиця 19
Показання рентгенограми окремої миші 0,5 3,0 1,5 4,75 1,25 2,0 5,00 2,5 5,25 2,5 2,5 1,0 4,0 0,0 7,0 0,0 6,5 5,25 6,5 2,0 середнєє 4,0 2,3 медіанне 4,5 2,25
З вищесказаного можна зробити виставок, що оральне введення сполуки 75 миші із стабільною симптоматикою знижує симптоми артриту ( припухлість лап, поява анкілозу та пошкодження суглобів, як видно із рентгенографії)
Приклад 3: Артрит, викликаний Мусобасіегт ршугісит у крис Левіса.
Криси Левіса чоловічої статі, виведені із сонцезахисним фактором, (Чарльз Рівер; 225-275г) були розміщені у індивідуальних коробах в стандартних лабораторних умовах (2147-27; з відносною вологістю 65-/-1595; встановлений цикл чергування світла та темноти - 12 годин). Мусорасіепйт ршугісит (знищений тепловою дією та суспендований в парафіновій олії при 5мг/мл; О0,05мл) щеплюється в ділянці основи хвоста крис. На 14 день після щеплення діаметр (0) задніх лап та тібіотарзальних суглоб (Х214) був порівняний із початковим діаметром (Х20) та криси із значними припухлостями (ДО14-05/-6,0мм) були переведені у різні лікувальні групи (п--6б; одна із помірною, одна із середньою, одна із великою припухлостями суглобів).
Вага тіла та діаметри лап замірювали на 14 день та через тиждень з початку лікування на 21 день. Крім того, було заміряно кількість вжитої їжі та занотовано кількість померлих тварин. Припухлості лап на 21 день були виражені у процентному співвідношенні відносно початкового запалення на початку лікування (день 14).
Процес експерименту відбувався в присутності контрольних тварин. Дослідні сполуки були введені через лікувальне харчування, що супроводжувалося прийомом ліків. З цією метою сполуки перемішували із основними таблетками в пропорції у відповідності з приблизною денною дозою. Це лікувальне харчування призначалося на свій розум в ході експерименту. Фактична доза була розрахована множенням вжитої кількості їжі на концентрацію в ній дослідної сполуки. Для викликаних діями препаратів ефектів був встановлений критерій все або нічого, оснований на розподіленні частоти послідовностей контрольних даних (п-181).
Середня зміна ваги тіла протягом однотижневого періоду в контрольній популяції складала зниження на 7 грамів. Тільки у 8 із 186 контрольних крис (4,395) вага тіла знизилась більше ніж на 21 грам, що було прийнято за відзнаку посилення викликаного мікобактеріями зниження набрання ваги тіла. Тільки у 5 із 186 контрольних крис (2,795) вага тіла збільшилась більше ніж на 10 грам, що було прийнято за відзнаку послаблення викликаного мікобактеріями зниження набрання ваги тіла. В тій же самій групі контрольних тварин припухлості лап на 21 день в середньому зросла на 11790 від початкового значення на 14 день. Тільки у 4 крис (2,195) виявлено зростання припухлості нижче 8095, що прийнято за відзнаку антизапальної активності. У шістнадцяти контрольних крис (8,695) виявлено зростання припухлості вище ніж на 15095, що прийнято за відзнаку тенденції в напрямку протизапальної активності, У п'яти контрольних крис (2,796) виявлено зростання припухлості вище ніж на 17095, що прийнято за відзнаку тенденції в напрямку протизапальної активності. В таблиці 20 підсумовані результати, отримані при застосуванні різних доз сполуки 75.
Таблиця 20
Дозаміє| 001 впр вата вот РИС сте 160 4 -2Ао З 7990 80 4 -1996 З 8695 40 (9) -99о (9) 9495
Ж кількість тварин.
Claims (12)
1. Використання принаймні інгібітора фарнезил білок трансферази для отримання фармацевтичної композиції для лікування артропатії.
2. Використання за п. 1, за яким вказаний інгібітор фарнезил білок трансферази є сполукою формули () або сполукою за формулами (ІІ) або (ІІ), які метаболізуються в живому організмі у сполуку формули (І), причому вказані сполуки надані як: Ва 16 І (й т М ль кут М -д- Ж Кіт ших Же ех Кк | де де 2к х М ех ко Ї ке В, () І Кв В ве ЧИ кої й хе -дЙД- ! ХХ Кі ду вх У Ку -к ХУ | а за ко я Кв Ко (1) Кз Іо Кк с - Солі ж, Кт ик - 4 Кі» т Ж май Ка | п м ех, в ІВ Ї кю о (1) їх стереохімічно ізомерні форми, фармацевтично прийнятні солі приєднання основи або кислоти, де пунктирні лінії означають необов'язковий зв'язок; Х означає кисень або сірку; В! означає водень, Сі-ігалкіл, Аг, АІ?Сі-валкіл, хінолінілС.-валкіл, піридил Сі-валкіл, гідроксіС:-валкіл, Сі-валкілоксіСі-валкіл, моно- або ді(Сі-всалкіл)аміноСі-валкіл, аміноСі-вєалкіл, або радикал формули - АЇК!-С(-0)-АУ, -АІК!-5(0)-82 або -АІК!-5(0)2-ВУ, де АК! означає Сі -валкандіїл, В? означає гідрокси, Сі-валкіл, Сі-валкілокси, аміногрупу, Сізалкіламіногрупу або Сі-валкіламіногрупу, заміщену Сі-валкілоксикарбонілом; В, ВЗ та Вб кожний незалежно є воднем, гідрокси, галогрупою, ціаногрупою, Сі-валкілом, Сі- валкілокси, гідроксіС:і-вєалкілокси, Сі-валкілоксіСі--алкілокси, аміноСі-єалкілокси, моно- або ді(Сі- валкіл)яаміноСі-валкілокси, Аг, Аг?Сівалкіл, Агокси, АггСі-валкілокси, гідроксикарбонілом, Сі- валкілоксикарбонілом, тригалометилом, тригалометокси, Сг-валкенілом, 4,4-диметилоксазолілом; або в суміжних позиціях ЕР: та Р, взяті разом, можуть утворити бівалентний радикал формули -0-Сне-О- (а-1), -0-Сно- СНо-О (а-г), -0-СНАСН- (а-3), -0- СнНе- СНе- (а-4), -0- Сно- СНо- СнНе- (а-5) або -бнНАСн-СнН-СсНн- (а-6); ВА? або В» кожний незалежно є воднем, галогрупою, Аг! Сі-валкілом, гідроксіСсі-єалкілом, Сі- валкілоксіС:-валкілом, Сі-валкілокси, Сі-валкілтіо, аміногрупою, гідроксикарбонілом, Сі- валкілоксикарбонілом, Сі-валкілІз(0)С1-валкілом або Сі-валкілІ(О)2Сі-валкілом; ВАЗ та 2" кожний незалежно є воднем, галогрупою, ціаногрупою, Сі-валкілом, Сі-валкілокси, Аггокси, тригалометилом, Сі-валкілтіо, ді(Сі-єалкіл)яаміногрупою або в суміжних позиціях Р та В", взяті разом,
можуть утворити бівалентний радикал формули -0-Снео-О- (с-1) або -СнНАСнН-СнН-СН- (с-г); ВЗ означає водень, Сі-валкіл, ціаногрупу, гідроксикарбоніл, Сі-валкілоксикарбоніл, Сі-валкілкарбонілс- валкіл, ціаносСз-валкіл, Сі-валкілоксіарбонілс -валкіл, карбоксісСі-валкіл, гідроксіСі-валкіл, аміносСі-валкіл, моно- або ді(Сі-валкіл)аміносСі-валкіл, імідазоліл, галосС'-валкіл, Сі-валкілоксісСі-всалкіл, амінокарбонілеч- валкіл або радикал формули -0- Во (р-1), -5- В! (р-г), -М-В!!В!2 (р-3), де В! означає водень, Сі-валкіл, Сі-галкілкарбоніл, Аг, Аг?Сівалкіл, Сі-валкілоксикарбонілс і-галкіл або радикал, або формулу -АІК2-ОВ'З або АІКМВ"В»; В" означає водень, Сі-ігалкіл, Аг' або АггСі-валкіл; В!2 означає водень, Сі-валкіл, Сі-івалкілкарбоніл, Сі-валкілоксикарбоніл, Сі-валкіламінокарбоніл, Аг", Аг?Сі-валкіл, Сі-валкілкарбонілС:-валкіл, натуральну амінокислоту, Аг'карбоніл, АгСі-валкілкарбоніл, амінокарбонілкарбоніл, Сі-валкілоксіСі-єалкілкарбоніл, гідрокси, Сі-валкілокси, амінокарбоніл, ді(С1- валкіл)аміноСі-валкілкарбоніл, аміногрупу, Сі-валкіламіногрупу, Сі-валкілкарбоніламіногрупу або радикал, або формулу -АІК2-ОВ'Забо АІК2-МАИВ; де АЇК? означає Сі-валкандіїл; В!З означає водень, Сі-валкіл, Сі-валкілкарбоніл, гідроксіСі-валкіл, Аг', Аі?Сі-валкіл; В!" означає водень, Сі-валкіл, Аг' або АггСі-валкіл; В? означає водень, Сі-валкіл, Сі-вгалкілкарбоніл, Аг'або Аг"Сі-валкіл; В" означає водень, галогрупу, ціаногрупу, С:-валкіл, Сі-єалкілоксикарбоніл, Аг; В!З означає водень, Сі-валкіл, Сі-валкілокси або галогрупу; В!З означає водень або Сі-валкіл; Аг означає феніл або феніл, заміщений Сі-валкілом, гідрокси, аміногрупою, Сі-валкілокси або галогрупою; та ДАІ? означає феніл або феніл, заміщений Сі-валкілом, гідрокси, аміногрупою, Сі-валкілокси або галогрупою.
3. Використання за п. 2, за яким вказаний інгібітор фарнезил білок трансферази є сполукою формули (І) та в якій Х - кисень.
4. Використання за п. 2, за яким вказаний інгібітор фарнезил білок трансферази є сполукою формули (І) та в якій пунктирні лінії означають зв'язок.
5. Використання за п. 2, за яким вказаний інгібітор фарнезил білок трансферази є сполукою формули (І), в якій В! означає водень, Сі-валкіл, Сі-валкілоксіСі-валкіл або моно- або ді(Сі-валкіл)аміносС:ч-валкіл.
6. Використання за п. 2, за яким вказаний інгібітор фарнезил білок трансферази є сполукою формули (І), в якій ВЗ означає водень, а В: означає галогрупу, Сі-валкіл, Совалкеніл, Сі-валкілокси, триметокси або гідроксіС:і-валкілокси.
7. Використання за п. 2, за яким вказаний інгібітор фарнезил білок трансферази є сполукою формули (), в якій БУ означає водень, гідрокси, галоСі-валкіл, гідроксіСі-валкіл, ціаноС:і-валкіл, Сі- валкілоксикарбоніл-Сі-валкіл, імідазоліл або радикал формули -МВ"В!2, де В!! означає водень або Сі- іїгалкіл та В!2 означає водень, Сі-валкіл, Сі-івалкілокси, Сі-вєалкілоксиСі-валкілкарбоніл, гідрокси або радикал формули -АЇІК2-ОВ"З, де В"З означає водень або С-валкіл.
8. Використання за п. 2, за яким сполука є 4-(3-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)гідрокси(1-метил-1 Н-імідазол-5-іл)уметил|-їметил-2(1Н)-хіноліноном, 6-(аміно(4-хлорфеніл)-1-метил-1 Н-імідазол-5-ілметил)|-4-(З-хлорфеніл)-1-метил-2(1Н)-хіноліноном, 6-(4-хлорфеніл)гідрокси(1-метил-1 Н-імідазол-5-іл)уметил|-4-(3-етоксифеніл)-1-метил-2(1Н)- хіноліноном; 6-(4-хлорфеніл)(1-метил-1 Н-імідазол-5-іл)метилі|-4-(3-етоксифеніл)-1-метил-2(1 Н)-хінолінон моногідрохлорид моногідратом; 6-(аміно(4-хлорфеніл)(1-метил-1 Н-імідазол-5-іл)уметил|-4-(З-етоксифеніл)-1-метил-2(1Н)-хіноліноном та б-аміно(4-хлорфеніл)(1-метил-1 Н-імідазол-5-іл)уметил/|-1-метил-4-(З-пропілфеніл)-2(1Н)-хіноліноном; її стереохімічною формою або фармацевтично прийнятною сіллю приєднання кислоти або основи.
9. Використання за п. 2, за яким сполука є (4)-6-(аміно(4-хлорфеніл)(1-метил-1 Н-імідазол-5-іл)уметил/|-4-(З-хлорфеніл)-1-метил-2(1Н)-хіноліноном; або її фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти.
10. Використання за будь-яким із попередніх пунктів, за яким терапевтично ефективну кількість фармацевтичної композиції призначають орально або парентерально.
11. Використання за п. 9, в якому фармацевтична композиція призначається у кількості від 100 до 1500 мг на день, або у разовій дозі або у розділених піддозах більше однієї кількаразово.
12. Використання за п. 1, в якому артропатією вважається ревматоїдний артрит, остеоартрит, ювенільний артрит, поліартрит, подагра, епідемічний поліартрит (інфекція Росс Рівер Вірус (Нозз5 Вімег Мігив), псоріатичний артрит, анкілозний спондильоз, хронічна червона вівчанка; або артропатія, яка спостерігається в синдромах Фелті, Рейтера та Стілла.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98202258 | 1998-07-06 | ||
| PCT/EP1999/004546 WO2000001386A1 (en) | 1998-07-06 | 1999-06-30 | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA64797C2 true UA64797C2 (uk) | 2004-03-15 |
Family
ID=8233891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000127574A UA64797C2 (uk) | 1998-07-06 | 1999-06-30 | Інгібітори фарнезил білок трансферази як засіб для лікування артропатії |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6451812B1 (uk) |
| EP (1) | EP1094815B1 (uk) |
| JP (1) | JP4491136B2 (uk) |
| KR (1) | KR100674122B1 (uk) |
| CN (1) | CN1170538C (uk) |
| AP (1) | AP1597A (uk) |
| AT (1) | ATE253914T1 (uk) |
| AU (1) | AU762470B2 (uk) |
| BG (1) | BG64939B1 (uk) |
| BR (1) | BR9911869A (uk) |
| CA (1) | CA2337800C (uk) |
| CZ (1) | CZ302269B6 (uk) |
| DE (1) | DE69912790T2 (uk) |
| DK (1) | DK1094815T3 (uk) |
| EA (1) | EA003510B1 (uk) |
| EE (1) | EE04579B1 (uk) |
| ES (1) | ES2212580T3 (uk) |
| HK (1) | HK1034450A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20000904A2 (uk) |
| HU (1) | HU229358B1 (uk) |
| ID (1) | ID27199A (uk) |
| IL (2) | IL140720A0 (uk) |
| MY (1) | MY122189A (uk) |
| NO (1) | NO318338B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ509647A (uk) |
| PL (1) | PL193296B1 (uk) |
| PT (1) | PT1094815E (uk) |
| SI (1) | SI1094815T1 (uk) |
| SK (1) | SK285231B6 (uk) |
| TR (1) | TR200003882T2 (uk) |
| TW (1) | TW557212B (uk) |
| UA (1) | UA64797C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000001386A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200100152B (uk) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1094815T1 (en) | 1998-07-06 | 2004-04-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
| DE60008206T2 (de) | 1999-11-30 | 2004-12-02 | Pfizer Products Inc., Groton | Chinolinderivate verwendbar zur Hemmung der Farnesyl-Protein Transferase |
| JO2361B1 (en) | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl |
| US7173040B2 (en) | 2000-09-25 | 2007-02-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-[(substituted phenyl)methyl]-quinoline and quinazoline derinazoline derivatives |
| US7067531B2 (en) | 2000-09-25 | 2006-06-27 | Angibaud Patrick Rene | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives |
| AU2001293826A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors |
| EP1322650B1 (en) | 2000-09-25 | 2008-09-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives |
| AU2002214056A1 (en) | 2000-11-21 | 2002-06-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives |
| ATE325116T1 (de) * | 2000-12-27 | 2006-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyltransferasehemmende 4- heterocyclylchinolin- und chinazolinderivate |
| ATE319704T1 (de) | 2000-12-27 | 2006-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyltransferase hemmende, in der 4-stellung substituierte chinolin- und chinazolinderivate |
| AU2002322478A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-12-16 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing cd2 antagonists for the prevention and treatment of autoimmune disorders or inflammatory disorders |
| WO2003000266A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinolines and uses thereof |
| US6706699B2 (en) * | 2001-06-21 | 2004-03-16 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Quinolines and uses thereof |
| WO2003051880A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-06-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,8-annelated quinoline derivatives substituted with carbon-linked triazoles as farnesyl transferase inhibitors |
| AU2003223970B2 (en) | 2002-03-22 | 2008-03-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzylimidazolyl substituted 2-quinoline and quinazoline derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors |
| ATE336496T1 (de) | 2002-04-15 | 2006-09-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase hemmende tricyclische quinazolinederivate substitutiert mit kohlenstoff-gebundenen imidazolen oder triazolen |
| US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| US8034831B2 (en) | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| WO2004091510A2 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Medimmune, Inc. | Recombinant il-9 antibodies and uses thereof |
| JP4934426B2 (ja) | 2003-08-18 | 2012-05-16 | メディミューン，エルエルシー | 抗体のヒト化 |
| WO2005051392A1 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Children's Hospital Medical Center | Gtpase inhibitors and methods of use |
| WO2005089518A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Uch-l1 expression and cancer therapy |
| CA2559221A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| EP2422811A2 (en) | 2004-10-27 | 2012-02-29 | MedImmune, LLC | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| DK2362218T3 (en) | 2004-11-05 | 2014-11-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods for monitoring the effectiveness of farnesyl transferase |
| US20060194821A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1 |
| EP1869192B1 (en) | 2005-03-18 | 2016-01-20 | MedImmune, LLC | Framework-shuffling of antibodies |
| US20070110757A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-05-17 | Ziping Wei | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
| WO2007016539A2 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Children's Hospital Medical Center | Gtpase inhibitors and methods of use and crystal structure of rac-1 gtpase |
| EP2545919A1 (en) | 2005-12-23 | 2013-01-16 | Link Medicine Corporation | Treatment of synucleinopathies |
| US8058402B2 (en) | 2006-08-28 | 2011-11-15 | Kyowa Hakko Kirin | Antagonistic human LIGHT-specific human monoclonal antibodies |
| US20110130544A1 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-02 | Medimmune, Llc | Antibodies with decreased deamidation profiles |
| JP2010528034A (ja) * | 2007-05-23 | 2010-08-19 | アラーガン、インコーポレイテッド | 医薬としての（（フェニル）イミダゾリル）メチルキノリニル化合物 |
| US8232402B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-07-31 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
| AU2009313927A1 (en) | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Astrazeneca Ab | Azaquinolinone derivatives and uses thereof |
| FR2967353B1 (fr) * | 2010-11-16 | 2013-08-16 | Centre Nat Rech Scient | Derives de quinolinone |
| DK2668210T3 (da) | 2011-01-26 | 2020-08-24 | Celldex Therapeutics Inc | Anti-kit antistoffer og anvendelser deraf |
| US9980942B2 (en) | 2012-05-02 | 2018-05-29 | Children's Hospital Medical Center | Rejuvenation of precursor cells |
| SG11201500489YA (en) | 2012-07-25 | 2015-02-27 | Kolltan Pharmaceuticals Inc | Anti-kit antibodies and uses thereof |
| CA2887129A1 (en) | 2012-10-09 | 2014-04-17 | Igenica, Inc. | Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof |
| KR20150070348A (ko) * | 2012-10-16 | 2015-06-24 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제 |
| BR112015008308A2 (pt) * | 2012-10-16 | 2017-12-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | moduladores de quinolinila ligados por metileno do ror-gama-t |
| SG11201502935VA (en) * | 2012-10-16 | 2015-09-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t |
| SG10201708143QA (en) | 2013-06-06 | 2017-11-29 | Pierre Fabre Médicament | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
| US9475874B2 (en) | 2013-08-26 | 2016-10-25 | MabVax Therapeutics, Inc. | Nucleic acids encoding human antibodies to sialyl-lewisa |
| US9284308B2 (en) * | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
| JP6423423B2 (ja) | 2013-10-15 | 2018-11-14 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | Ｒｏｒγｔのアルキル結合キノリニルモジュレーター |
| CN105829295A (zh) * | 2013-10-15 | 2016-08-03 | 詹森药业有限公司 | 与苯基连接的Rorγt喹啉基调节剂 |
| US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| KR20160068956A (ko) | 2013-10-15 | 2016-06-15 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | RORyT의 퀴놀리닐 조절제 |
| US9328095B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
| US9221804B2 (en) * | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
| US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| KR102226248B1 (ko) | 2014-06-04 | 2021-03-12 | 바이오엔테크 리서치 앤드 디벨롭먼트 인코포레이티드 | 강글리오사이드 ｇｄ２에 대한 사람 단클론 항체 |
| US10028503B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-07-24 | Children's Hospital Medical Center | Platelet storage methods and compositions for same |
| US10766959B2 (en) | 2014-12-11 | 2020-09-08 | Pierre Fabre Medicament | Anti-C10ORF54 antibodies and uses thereof |
| BR112017015880A2 (pt) | 2015-03-03 | 2018-07-31 | Kymab Ltd | anticorpos, usos e métodos |
| EP3995589A1 (en) | 2015-08-17 | 2022-05-11 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyl transferase inhibitors |
| US11253590B2 (en) | 2015-12-02 | 2022-02-22 | Stsciences, Inc. | Antibodies specific to glycosylated BTLA (B- and T- lymphocyte attenuator) |
| WO2017096051A1 (en) | 2015-12-02 | 2017-06-08 | Stcube & Co., Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
| CA3042747A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
| EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| KR20200015602A (ko) | 2017-05-31 | 2020-02-12 | 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 | Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체 및 분자 및 이의 치료적 용도 |
| EP3630834A1 (en) | 2017-05-31 | 2020-04-08 | STCube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 |
| CN110997724A (zh) | 2017-06-06 | 2020-04-10 | 斯特库伯株式会社 | 使用结合btn1a1或btn1a1-配体的抗体和分子治疗癌症的方法 |
| US11707522B2 (en) | 2017-10-13 | 2023-07-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Human antibodies to Tn antigen |
| BR112021000934A2 (pt) | 2018-07-20 | 2021-04-27 | Pierre Fabre Medicament | receptor para vista |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5602184A (en) | 1993-03-03 | 1997-02-11 | The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services | Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy |
| US5574025A (en) * | 1994-10-26 | 1996-11-12 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferases |
| US5831004A (en) * | 1994-10-27 | 1998-11-03 | Affymax Technologies N.V. | Inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use |
| FR2729390A1 (fr) * | 1995-01-18 | 1996-07-19 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| TW349948B (en) | 1995-10-31 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
| DE69620445T2 (de) * | 1995-12-08 | 2002-12-12 | Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse | (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinoderivate als farnesyl protein transferase inhibitoren |
| CA2251716A1 (en) | 1996-04-15 | 1997-10-23 | W. Gillies Mckenna | Sensitization of cells to radiation and chemotherapy |
| EP0918771A4 (en) * | 1996-07-15 | 2001-02-07 | Bristol Myers Squibb Co | THIADIOXOBENZODIAZEPINES FOR USE AS FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS |
| TW591030B (en) | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
| GB2323783A (en) * | 1997-04-02 | 1998-10-07 | Ferring Bv Group Holdings | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| CA2288140C (en) | 1997-04-25 | 2007-04-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones |
| JP4209472B2 (ja) * | 1997-06-02 | 2009-01-14 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 平滑筋細胞増殖のインヒビターとしての（イミダゾール−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体 |
| MY117925A (en) | 1997-06-17 | 2004-08-30 | Schering Corp | Compounds for the inhibition of farnesyl protein transferase. |
| AU762423B2 (en) | 1998-07-06 | 2003-06-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitors with In Vivo radiosensitizing properties |
| SI1094815T1 (en) | 1998-07-06 | 2004-04-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
| CZ2001660A3 (cs) * | 1998-08-27 | 2002-05-15 | Pfizer Products Inc. | Alkynylsubstituované chinolin-2-ony, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi a způsob výroby těchto sloučenin |
| JP5574025B1 (ja) * | 2013-06-25 | 2014-08-20 | 大日本印刷株式会社 | 飲料供給系配管の殺菌方法及び装置 |
-
1999
- 1999-06-30 SI SI9930475T patent/SI1094815T1/xx unknown
- 1999-06-30 DE DE69912790T patent/DE69912790T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 PT PT99931230T patent/PT1094815E/pt unknown
- 1999-06-30 UA UA2000127574A patent/UA64797C2/uk unknown
- 1999-06-30 KR KR1020007014067A patent/KR100674122B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 EE EEP200000770A patent/EE04579B1/xx unknown
- 1999-06-30 AT AT99931230T patent/ATE253914T1/de active
- 1999-06-30 IL IL14072099A patent/IL140720A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-30 CN CNB998083119A patent/CN1170538C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 CZ CZ20004778A patent/CZ302269B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 ES ES99931230T patent/ES2212580T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 CA CA002337800A patent/CA2337800C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 AU AU47806/99A patent/AU762470B2/en not_active Expired
- 1999-06-30 PL PL345352A patent/PL193296B1/pl unknown
- 1999-06-30 BR BR9911869-6A patent/BR9911869A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-30 US US09/743,077 patent/US6451812B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 EA EA200100112A patent/EA003510B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 AP APAP/P/2001/002058A patent/AP1597A/en active
- 1999-06-30 JP JP2000557832A patent/JP4491136B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 WO PCT/EP1999/004546 patent/WO2000001386A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-06-30 NZ NZ509647A patent/NZ509647A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 SK SK1987-2000A patent/SK285231B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 TR TR2000/03882T patent/TR200003882T2/xx unknown
- 1999-06-30 ID IDW20010018A patent/ID27199A/id unknown
- 1999-06-30 EP EP99931230A patent/EP1094815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 DK DK99931230T patent/DK1094815T3/da active
- 1999-06-30 HU HU0103670A patent/HU229358B1/hu unknown
- 1999-07-01 MY MYPI99002787A patent/MY122189A/en unknown
- 1999-07-05 TW TW088111347A patent/TW557212B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-28 HR HR20000904A patent/HRP20000904A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-03 BG BG105110A patent/BG64939B1/bg unknown
- 2001-01-04 NO NO20010053A patent/NO318338B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-01-04 IL IL140720A patent/IL140720A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-05 ZA ZA200100152A patent/ZA200100152B/en unknown
- 2001-07-18 HK HK01105022A patent/HK1034450A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA64797C2 (uk) | Інгібітори фарнезил білок трансферази як засіб для лікування артропатії | |
| DE60109589T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von akutem schmerz, chronischem schmerz und/oder neuropathischem schmerz und migräne | |
| JP4267697B2 (ja) | 免疫抑制性化合物および方法 | |
| EP3525780B1 (en) | Pluripotent anti-inflammatory and metabolic modulators for the treatment of inflammation related conditions | |
| WO2008124822A1 (en) | Method of treating brain cancer | |
| CN110023308A (zh) | N-酰基乙醇酰胺衍生物和其用途 | |
| KR0124817B1 (ko) | 4-퀴놀린 카복실산 유도체를 포함하는 피부 및 점막-상피성 질환 치료용 약제학적 조성물 | |
| WO2008124823A1 (en) | Method of treating melanoma | |
| US20090156830A1 (en) | Substituted Imidazoline Compounds | |
| US5149688A (en) | Methods, compounds, and compositions for immunosuppression | |
| US4892876A (en) | Method for inhibiting HIV and an pharmaceutical composition therefor | |
| US20200147017A1 (en) | Methods of Treatment of inflammation related conditions using pluripotent anti-inflammatory and metabolic Modulators | |
| DE69909592T2 (de) | Verwendung von thiadiazolo[4,3-a]pyridine derivaten | |
| US20100087398A1 (en) | Dihydropyridine derivative for treating cancer or a pre-cancerous condition and other conditions | |
| WO2003097038A1 (en) | Method for treating dermatoses and tissue damage | |
| JPH07118156A (ja) | アデノシンデアミナーゼ阻害剤 | |
| WO2019145899A1 (en) | Methods for treating heart transplant rejection | |
| US6306845B1 (en) | Method for treating demyelinating disease | |
| US20040006138A1 (en) | Pharmaceutical composition useful for treating chronic myeloid leukemia | |
| US3900564A (en) | Ocotea alkaloid for relief of anxiety | |
| WO2004004708A9 (en) | A pharmaceutical composition useful for treating chronic myeloid leukemia | |
| JPH04503216A (ja) | 癲癇およびコカイン嗜癖治療用の５―アミノカルボニル―５Ｈ―ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン―５，１０―イミン | |
| JPH0769883A (ja) | アロマターゼ阻害剤 | |
| JPS63101323A (ja) | 鎮痛、抗炎症及び抗アレルギ−剤 | |
| CN115300511A (zh) | 一种组合物的医药用途 |