DE60008206T2

DE60008206T2 - Chinolinderivate verwendbar zur Hemmung der Farnesyl-Protein Transferase

Info

Publication number: DE60008206T2
Application number: DE60008206T
Authority: DE
Inventors: Bingwei Vera Groton Yang
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1999-11-30
Filing date: 2000-11-01
Publication date: 2004-12-02
Anticipated expiration: 2020-11-02
Also published as: EP1106612B1; DK1106612T3; PT1106612E; TR200400342T4; BR0005633A; ATE259365T1; EP1106612A1; CA2327026A1; MXPA00011856A; ES2212971T3; JP2001213876A; DE60008206D1; US6596735B1

Description

Diese Erfindung betrifft eine Reihe von Chinolinderivaten, die bei der Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen, wie Krebsformen, bei Säugern verwendbar sind. Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung solcher Verbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen bei Säugern, insbesondere Menschen, und solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Oncogene codieren häufig Proteinkomponenten von Signaltransduktionswegen, was zur Stimulierung von Zellwachstum und Mitogenese führt. Oncogenexpression in kultivierten Zellen führt zur zellulären Transformation, die durch die Fähigkeit der Zellen, in weichem Agar zu wachsen und das Wachstum von Zellen als dichte Herde, denen Kontaktinhibierung fehlt, die nicht-transformierte Zellen zeigen, gekennzeichnet ist. Mutation und/oder Überexpression von bestimmten Oncogenen ist häufig mit Humankrebs verbunden.
Um das Transformierungspotenzial anzunehmen, muss die Vorstufe von dem Ras-Oncoprotein Farnesylierung des Cysteinrestes, der sich an einem Carboxyl-beendeten Tetrapeptid befindet, unterliegen. Inhibitoren des Enzyms, das diese Modifizierung katalysiert, nämlich Farnesylproteintransferase, wurden als Mittel zum Bekämpfen von Tumoren vorgeschlagen, wobei Ras zur Transformation beiträgt. Mutierte, oncogene Formen von Ras werden häufig in vielen Humankrebsformen gefunden, insbesondere in mehr als 50% von Colon- und Pankreaskarzinomen (Kohl et al., Science, Band 260, 1834 bis 1837, 1993, hierin insgesamt durch diesen Hinweis einbezogen). Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Wirkung als Inhibitoren der Enzym-Farnesyl-Proteintransferase und es wird angenommen, dass sie als Anti-Krebs- und Anti-Tumor-Mittel verwendbar sind. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen beliebige Tumore wirksam sein, die aufgrund von Farnesyl-Proteintransferase wachsen.
Andere Verbindungen, von denen angegeben wird, dass sie eine Wirkung zur Inhibierung von Farnesyl-Proteintransferase besitzen, werden in der Internationalen Veröffentlichung WO 97/21701, mit dem Titel „Farnesyl Protein Transferase Inhibiting (Imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone Derivatives", welche das Internationale Veröffentlichungsdatum vom 19. Juni 1997 trägt; in der Internationalen Veröffentlichung WO 97/16443, mit dem Titel „Farnesyl Transferase Inhibiting 2-Quinolone Derivatives", welche das Internationale Veröffentlichungsdatum 9. Mai 1997 trägt; Provisorische U.S. Anmeldung Nr. 60/098 136, eingereicht am 27. August 1998, mit dem Titel „Quinolin-2-one Derivatives Useful as Anticancer Agents"; Provisorische U.S. Anmeldung Nr. 60/098 145, eingereicht am 27. August 1998, mit dem Titel „Alkynyl-Substituted Quinolin-2-one Derivatives Useful as Anticancer Agents"; und Provisorische U.S. Anmeldung Nr. 60/119 702, eingereicht am 11. Februar 1999; wobei alle von jenen hierin durch Hinweis in ihrer Gesamtheit einbezogen sind, angeführt.
Kurzdarstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel 1
oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon, worin:
Y -(CR¹³R¹⁴)_n- oder -NR¹³- darstellt, worin n 1 oder 2 ist;
R¹ H, -(CR¹³R¹⁴)-O-(C₁-C₆)-Alkyl, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, Cyano, -C(O)NR¹³R¹⁴, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, C₃-C₆-Cycloalkyl, Phenyl oder -(4 bis 6 gliedrigen Heterocyclus) darstellt und worin, wenn Y -(CR¹³R¹⁴)_n- darstellt, dann R¹ weiter ausgewählt sein kann aus -NR¹³R¹⁴, Nitro, Hydroxy und Azido und wobei Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl und heterocyclische Einheiten der vorstehend erwähnten Substituenten R¹ gegebenenfalls mit einem bis drei Halogenatomen substituiert sind;
R² H, Halogen, Cyano, R¹¹ oder -C(O)OR¹¹ darstellt, worin Cycloalkyl, Aryl und heterocyclische Einheiten der Gruppen R² gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine gesättigte cyclische C₅-C₈-Gruppe oder eine 4 bis 10 gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind und worin die vorangehenden Gruppen R², ausgenommen H, Halogen und Cyano, jedoch einschließlich beliebiger wahlweiser kondensierter Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, Azido, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₈-Alkoxy, substituiert sind;
jedes R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt ist aus H, R¹¹, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, Hydroxy, -OR¹¹, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)R¹¹, -C(O)OR¹¹, -NR¹³C(O)OR¹¹, -OC(O)H, -OC(O)R¹¹, -NR¹³SO₂R¹¹, -SO₂NHR¹³, -SO₂NR¹¹R¹³, -NR¹³C(O)H, -NR¹³C(O)R¹¹, -C(O)NR¹³H, -C(O)NR¹¹R¹³, -NHR¹³, -NR¹¹R¹³, -CH=NOH, -CH=NOR¹¹, -S(O)_jH, -S(O)R¹¹, worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CH, -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CR¹¹, -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CSiH₂(R¹¹), -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CSiH(R¹¹)₂ und -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CSi(R¹¹)₃; und worin Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl und heterocyclische Einheiten der vorangehenden Gruppen R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Triflu ormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂(C₁-C₆-Alkyl), -SO₂NR¹³R¹⁴, -C(O)H, -C(O)(C₁-C₆-Alkyl), -C(O)OH, -C(O)O(C₁-C₆-Alkyl), -OC(O)H, -OC(O)(C₁-C₆-Alkyl), -NR¹³C(O)O(C₁-C₆-Alkyl), -NR¹³C(O)H, -NR¹³C(O)(C₁-C₆-Alkyl), -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴ Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4 bis 10 gliedrigem Heterocyclus) substituiert sind;
R⁸ H, Hydroxy, -NR¹³H oder -NR¹¹R¹³ darstellt,
R⁹ -(CR¹³R¹⁴)_t(Imidazolyl) oder -(CR¹³R¹⁴)_t(Pyridinyl) darstellt, worin die Imidazolyl- oder Pyridinyleinheit gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten R⁶ substituiert ist;
R¹⁰ Phenyl oder eine aromatische 4 bis 10 gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt und die Gruppe R¹⁰ gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten R⁶ substituiert ist;
jedes R¹¹ unabhängig C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) oder (CR¹³R¹⁴)_t(4 bis 10 gliedrigen Heterocyclus) darstellt;
jedes R¹³ und R¹⁴ unabhängig H oder C₁-C₃-Alkyl darstellt;
und jedes t eine ganze Zahl, unabhängig ausgewählt aus 0 bis 4, ist.
In einer Ausführungsform stellt diese Erfindung Verbindungen der Formel 1 bereit, worin R¹⁰ Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 4 Substituenten R⁶, darstellt.
In einer weiteren Ausführungsform stellt diese Erfindung Verbindungen der Formel 1 bereit, worin Y -NR¹³- darstellt.
In einer weiteren Ausführungsform stellt diese Erfindung Verbindungen der Formel 1 bereit, worin -Y-R¹ Cyano oder -C(O)NR¹³R¹⁴ darstellt.
In einer weiteren Ausführungsform stellt diese Erfindung Verbindungen der Formel 1 bereit, worin -Y-R¹ -C(O)NH₂ darstellt.
In einer weiteren Ausführungsform stellt diese Erfindung Verbindungen der Formel 1 bereit, worin -Y-R¹ -C(O)OR¹³ darstellt.
In einer weiteren Ausführungsform stellt diese Erfindung Verbindungen der Formel 1 bereit, worin -Y-R¹ -NR¹³R¹⁴ darstellt.
In einer weiteren Ausführungsform stellt diese Erfindung Verbindungen der Formel 1 bereit, worin -Y-R¹ Wasserstoff darstellt.
In einer weiteren Ausführungsform stellt diese Erfindung Verbindungen der Formel 1 bereit, worin -Y-R¹ Methyl darstellt.
In einer weiteren Ausführungsform stellt diese Erfindung Verbindungen der Formel 1 bereit, worin -Y-R¹ -C=CH₂ darstellt.
In einer weiteren Ausführungsform stellt diese Erfindung Verbindungen der Formel 1 bereit, worin -Y-R¹ Wasserstoff, Methyl oder -C=CH₂ darstellt.
In einer weiteren Ausführungsform stellt diese Erfindung Verbindungen der Formel 1 bereit, worin R⁸ Wasserstoff, Hydroxy, -NR¹³H oder -NR¹¹R¹³ darstellt.
Die Strukturen von bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben:
Tabelle 1
In Tabelle 1 gibt "Et" eine Ethyleinheit wieder und "Me" gibt eine Methyleinheit wieder.
Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren des Inhibierens von abnormalem Zellwuchs in einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend Verabreichen an den Säuger einer Menge einer Verbindung der Formel 1, wie vorstehend definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon, die beim Inhibieren der Farnesyl-Proteintransferase wirksam ist. In den pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren der hierin beschriebenen Behandlung schließt „eine Verbindung der Formel 1" nicht nur die generisch angegebene Formel 1 ein, sondern auch jede der Ausführungsformen und bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel 1, die hierin beschrieben und beansprucht sind.
Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung von abnormalem Zellwuchs bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon, in Kombination mit einem Anti-Tumormittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus mitotischen Inhibitoren, Alkylierungsmitteln, Anti-Metaboliten, Intercalierungs-Antibiotika, Wachstumsfaktorinhibitoren, Zellzyklusinhibitoren, Enzymen, Topoisomeraseinhibitoren, biologischen Reaktionsmodifizierungsmitteln, Anti-Hormonen und Anti-Androgenen, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung von abnormalem Zellwuchs.
Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung von abnormalem Zellwuchs bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine beim Inhibieren von Farnesyl-Proteintransferase wirksame Menge einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung von abnormalem Zellwuchs bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine beim Inhibieren von abnormalem Zellwuchs wirksame Menge einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung von abnormalem Zellwuchs bei einem Säuger, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon, in Kombination mit einem Anti-Tumormittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus mitotischen Inhibitoren, Alkylierungsmitteln, Anti-Metaboliten, Intercalierungs-Antibiotika, Wachstumsfaktorinhibitoren, Zellzyklusinhibitoren, Enzymen, Topoisomeraseinhibitoren, biologischen Reaktionsmodifizierungsmitteln, Anti-Hormonen und Anti-Androgenen, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
„Abnormaler Zellwuchs", wie hierin definiert, bezieht sich auf Zellwuchs, der unabhängig von normalen Regulierungsmechanismen (beispielsweise Verlust von Kontaktinhibierung) ist. Dies schließt den abnormalen Zellwuchs ein von: (1) Tumorzellen (Tumore), die aktivierte Ras-Oncogene exprimieren; (2) Tumorzellen, in denen das Ras-Protein im Ergebnis von oncogener Mutation in anderem Gen aktiviert ist; und (3) gutartige und maligne Zellen von anderen proliferativen Erkrankungen, worin abweichende Ras-Aktivierung auftritt. Beispiele für solche gutartigen proliferativen Erkrankungen sind Psoriasis, gutartige Prostatahypertrophie und Restenose.
Der wie hierin verwendete Begriff „Behandeln" bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, Umkehren, Lindern, Inhibieren des Fortschreitens von oder Verhindern der Störung oder des Zustands, auf den ein solcher Begriff angewendet wird, oder von einem oder mehreren Symptomen von solcher Störung oder solchen Zustands. Der wie hierin verwendete Begriff „Behandlung" bezieht sich auf den Akt des Behandelns, wie „Behandeln", der unmittelbar vorstehend definiert ist.
Der wie hierin verwendete Begriff „Halogen" bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Bevorzugte Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom.
Der wie hierin verwendete Begriff „Alkyl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden oder verzweigten Einheiten ein. Beispiele für Alkylgruppen schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und t-Butyl.
Der wie hierin verwendete Begriff „Cycloalkyl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, cyclische Alkyleinheiten ein, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist. Multicyclische, wie bicyclische und tricyclische, Gruppen sind in diese Definition eingeschlossen.
Der wie hierin verwendete Begriff „Alkenyl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, Alkyleinheiten mit mindes tens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ein, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
Der wie hierin verwendete Begriff „Alkinyl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, Alkyleinheiten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung ein, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist. Beispiele für Alkinylgruppen schließen ein, sind jedoch nicht auf Ethinyl und 2-Propinyl begrenzt.
Der wie hierin verwendete Begriff „Alkoxy" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, O-Alkylgruppen ein, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
Der wie hierin verwendete Begriff „Aryl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, einen organischen Rest, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernung eines Wasserstoffs abgeleitet ist, wie Phenyl oder Naphthyl, ein.
Der wie hierin verwendete Begriff „heterocyclisch" bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, aromatische und nicht-aromatische heterocyclische Gruppen (einschließlich gesättigte heterocyclische Gruppen), die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, jeweils ausgewählt aus O, S und N, worin jeder Ring einer heterocyclischen Gruppe 4 bis 10 Atome aufweist. Nicht-aromatische heterocyclische Gruppen können Ringe mit nur 4 Atomen einschließen, jedoch müssen aromatische heterocyclische Ringe mindestens 5 Atome aufweisen. Heterocyclische Gruppen dieser Erfindung können, sofern nicht anders ausgewiesen, einen Ring oder mehr als einen Ring enthalten; das heißt, sie können monocyclisch oder multicyclisch, beispielsweise bicyclisch, sein (welche nicht-aromatische und/der aromatische Ringe umfassen können). Vorzugsweise enthalten bicyclische heterocyclische Gruppen dieser Erfindung 6–10 Mitglieder in ihren Ringsystemen. Monocyclische heterocyclische Gruppen dieser Erfindung enthalten vorzugsweise 5 oder 6 Mitglieder. Aromatische multicyclische heterocyclische Gruppen schließen Benzo-kondensierte Ringsysteme ein. Die heterocyclischen Gruppen dieser Erfindung können auch Ringsysteme, substituiert mit einer oder mehreren Oxoeinheiten, einschließen. Ein Beispiel für eine 4-gliedrige heterocyclische Gruppe ist Azetidinyl (abgeleitet von Azetidin). Ein Beispiel für eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe ist Thiazolyl und ein Beispiel für eine 10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist Chinolinyl. Beispiele für nicht-aromatische heterocyclische Gruppen sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Thioxanyl, Piperazinyl, Azetidinyl, Piperidinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, Indolinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, Pyrazolinyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuranyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-Azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H-Indolyl und Chinolizinyl. Beispiele für aromatische heterocyclische Gruppen sind Pyridinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Cinnolinyl, Indazolyl, Indolizinyl, Phthalazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Isoindolyl, Purinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Benzofurazanyl, Benzothiophenyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl und Furopyridinyl. Die vorangehenden Gruppen, wie von den vorstehend angeführten Verbindungen abgeleitet, können C-gebunden oder N-gebunden sein, wenn dies möglich ist. Beispielsweise kann eine von Pyrrol abgeleitete Gruppe Pyrrol-1-yl (N-gebunden) oder Pyrrol-3-yl (C-gebunden) sein.
Der wie hierin verwendete Begriff „pharmazeutisch verträgliche(s) Salz(e)" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, Salze von sauren oder basischen Gruppen ein, die in den Verbindungen der Formel 1 vorliegen können. Beispielsweise schließen pharmazeutisch verträgliche Salze Natrium-, Calcium- und Kaliumsalze von Carbonsäuregruppen und Hydrochloridsalze von Aminogruppen ein. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze von Aminogruppen sind Hydrobromid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Dihydrogenphosphat-, Acetat-, Succinat-, Citrat-, Tartrat-, Lactat-, Mandelat-, Methansulfonat(Mesylat)- und p-Toluolsulfonat(Tosylat)-Salze. Die Herstellung von solchen Salzen wird nachstehend beschrieben.
Bestimmte Verbindungen der Formel 1 können asymmetrische Zentren aufweisen und liegen deshalb in verschiedenen enantiomeren Formen vor. Alle optischen Isomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der Formel 1 und Gemische davon werden als innerhalb des Umfangs der Erfindung betrachtet. Bezüglich der Verbindungen der Formel 1 schließt die Erfindung die Verwendung eines Racemats, eine oder mehrere enantiomere Formen, eine oder mehrere diastereomere Formen oder Gemische davon ein. Die Verbindungen der Formel 1 können auch als Tautomere vorliegen. Diese Erfindung betrifft die Verwendung von allen solchen Tautomeren und Gemischen davon.
Die vorliegende Erfindung schließt auch Prodrugs von Verbindungen der Formel 1 ein, wobei die Prodrugs Derivate von Verbindungen der Formel 1 darstellen, welche Verbindungen freier Aminogruppen umfassen, wobei die Derivate Amid-, Carbamid- oder Peptidderivate von den Aminogruppen umfassen. Solche Prodrugs können einen Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette von zwei oder mehreren, wie bis zu vier, Aminosäureresten umfassen, die kovalent durch Peptidbindungen gebunden sind. Beim Herstellen von Prodrugs der Erfindung verwendbare Aminosäurereste schließen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren, die durch drei Buchstabensymbole gekennzeichnet sind, 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, β-Alanin, γ-Aminobuttersäure, Citrulin, Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon, ein. Bevorzugte Aminosäurereste sind jene mit einer nicht-polaren Gruppe, wie Ala, Val, NVal, Leu, Met, Gly, Pro, Phe, oder einer basischen polaren Gruppe, wie Lys.
Die vorliegende Erfindung schließt auch mit Isotopen markierte Verbindungen ein, die mit jenen der in Formel 1 an geführten identisch sind, abgesehen von der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die sich von der in der Natur gewöhnlich gefundenen Atommasse oder Massenzahl unterscheidet, ersetzt sind. Beispiele für Isotope, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen eingeschlossen sein können, schließen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F bzw. ³⁶Cl, ein. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Prodrugs davon und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen oder der Prodrugs, die die vorstehend erwähnten Isotope und/oder andere Isotope von anderen Atomen enthalten, sind innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Bestimmte isotopisch markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise jene, in die radioaktive Isotope, wie ³H und ¹⁴C, eingebaut sind, sind in Arzneimittel- und/oder Substratgewebsverteilungsassays verwendbar. Tritiierte; d. h. ³H- und Kohlenstoff-l4-; d. h. ¹⁴C-, Isotope sind aufgrund ihrer einfachen Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Weiterhin kann Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium; d. h. ²H, bestimmte therapeutische Vorteile liefern, unter Gewinnen von größerer metabolischer Stabilität; beispielsweise erhöhte In-vivo-Halbwertszeit oder verminderte Dosierungserfordernisse, und kann folglich unter Umständen bevorzugt sein. Isotopisch markierte Verbindungen der Formel 1 dieser Erfindung und Prodrugs davon können im Allgemeinen durch Ausführen der in den Schemata und/oder in den nachstehenden Beispielen offenbarten Verfahren durch Substituieren eines leicht zugänglichen, isotopisch markierten Reagenz für ein nicht-isotopisch markiertes Reagenz hergestellt werden.
Patienten, die mit Verbindungen der Formel 1, wie vorstehend definiert, oder pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Solvaten davon, gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren behandelt werden können, schließen beispielsweise Patienten ein, bei denen Lungenkrebs, Knochenkrebs, Pankreaskrebs, Hautkrebs, Krebs des Kopfes und Nackens, kutane oder intraokulare Melanome, Uteruskrebs, Ovarienkrebs, rektaler Krebs, Krebs der Analregion, Magenkrebs, Colonkrebs, Brustkrebs, gynäkologische Tumore (beispielsweise Uterussarkome, Karzinom der Fallopianröhren, Karzinom des Endometriums, Karzinom der Cervix, Karzinom der Vagina oder Karzinom der Vulva), Hodgkin'sche Krankheit, Krebs des Ösophagus, Krebs des Dünndarms, Krebs des endokrinen Systems (beispielsweise Krebs von thyroiden, parathyroiden oder adrenalen Drüsen), Sarkome von Weichgeweben, Krebs der Harnleiter, Krebs des Penis, Prostatakrebs, chronische oder akute Leukämie, feste Tumore beim Kind, lymphozytische Lymphomas, Krebs der Blase, Krebs der Niere oder Harnleiter (beispielsweise Nierenzellenkarzinom, Karzinom des Nierenbeckens), oder Neoplasmen des zentralen Nervensystems (beispielsweise primäre ZNS-Lymphome, Wirbelsäulentumore, Hirnstammgliome oder pituitäre Adenome), diagnostiziert wurden.
Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhinderung von Blastozytenimplantation bei einem Säuger, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Prodrug oder Hydrat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Patienten, die mit Verbindungen der Formel 1 gemäß den Verfahren dieser Erfindung behandelt werden können, schließen auch Patienten ein, die unter abnormalem Zellwuchs, wie vorstehend definiert, leiden.
Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren und eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung von abnormalem Zellwuchs bei einem Säuger, das eine Menge einer Verbindung der Formel 1, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, ein Prodrug davon, oder ein isotopisch markiertes Derivat davon, und eine Menge von einer oder mehreren Substanzen, ausgewählt aus Anti-Angiogenese-Mitteln, Signal-Transduktion-Inhibitoren und antiproliferativen Mitteln, umfasst.
Anti-Angiogenese-Mittel, wie MMP-2-(Matrix-Metalloproteinase-2)-Inhibitoren, MMP-9-(Matrix-Metalloproteinase-9)-Inhibitoren und COX-II-(Cyclooxygenase-II)-Inhibitoren, können in Verbindung mit einer Verbindung der Formel 1 und hierin beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden. Beispiele von verwendbaren COX-II-Inhibitoren schließen CELEBREX^TM (Celecoxib), Valdecoxib und Rofecoxib ein. Beispiele für verwendbare Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren werden in WO 96/33172 (veröffentlicht am 24. Oktober 1996), WO 96/27583 (veröffentlicht am 7. März 1996), Europäische Patentanmeldung Nr. 97304971.1 (eingereicht 8. Juli 1997), Europäische Patentanmeldung Nr. 99308617.2 (eingereicht 29. Oktober 1999), WO 98/07697 (veröffentlicht am 26. Februar 1998), WO 98/03516 (veröffentlicht am 29. Januar 1998), WO 98/34918 (veröffentlicht am 13. August 1998), WO 98/34915 (veröffentlicht am 13. August 1998), WO 98/33768 (veröffentlicht am 6. August 1998), WO 98/30566 (veröffentlicht am 16. Juli 1998), Europäische Patentanmeldung 606 046 (veröffentlicht am 13. Juli 1994), Europäische Patentveröffentlichung 931 788 (veröffentlicht am 28. Juli 1999), WO 90/05719 (veröffentlicht am 31. Mai 1990), WO 99/29667 (veröffentlicht am 21. Oktober 1999), WO 99/52889 (veröffentlicht am 21. Oktober 1999), WO 99/29667 (veröffentlicht am 17. Juni 1999), PCT-Internationale Anmeldenummer PCT/IB98/01113 (eingereicht am 21. Juli 1998), Europäische Patentanmeldung Nr. 99.302232.1 (eingereicht am 25. März 1999), GB-Patentanmeldung Nummer 99.12961.1 (eingereicht 3. Juni 1999), US-Patent Provisorische Anmeldenummer 60/148 464 (eingereicht 12. August 1999), US-Patent 5 863 949 (erteilt 26. Januar 1999), US-Patent 5 861 510 (erteilt 19. Januar 1999), und Europäische Patentanmeldung 780 386 (veröffentlicht 25. Juni 1997), wobei alle davon hierin in ihrer Gesamtheit durch Hinweis einbezogen sind, beschrieben. Bevorzugte MMP-2- und MMP-9-Inhibitoren sind jene, die wenig oder keine Wirkung zur Inhibierung von MMP-1 aufweisen. Bevorzugter sind jene, die selektiv MMP-2 und/oder MMP-9 inhibieren, bezogen auf die ande ren Matrix-Metalloproteinasen (d. h. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 und MMP-13).
Einige spezielle Beispiele von in der vorliegenden Erfindung verwendbaren MMP-Inhibitgren sind AG-3340, RO-32-3555, RS-13-0830 und die in der nachstehenden Liste angeführten Verbindungen:
3-[[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoyl-cyclopentyl)-amino]-propionsäure;
3-Exo-3-[4-(4-fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-8-oxa-bicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid;
(2R,3R)-1-[4-(2-Chlor-4-fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid;
4-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-pyran-4-carbonsäurehydroxyamid;
3-[[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoyl-cyclobutyl)-amino]-propionsäure;
4-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-pyran-4-carbonsäurehydroxyamid;
(R)-3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-pyran-3-carbonsäurehydroxyamid;
(2R,3R)-1-[4-(4-Fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid;
3-[[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoyl-1-methyl-ethyl)-amino]-propionsäure;
3-[[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-(4-hydroxycarbamoyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-amino]-propionsäure;
3-Exo-3-[4-(4-chlor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-8-oxa-bicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid;
3-Endo-3-[4-(4-fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-8-oxa-bicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid; und
(R)-3-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-furan-3-carbonsäurehydroxyamid;
und die pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate der Verbindungen.
Andere Anti-Angiogenesemittel, einschließlich anderer COX-II-Inhibitoren und anderer MMP-Inhibitoren, können auch in der vorliegenden Erfindung angewendet werden.
Eine Verbindung der Formel 1 kann auch mit Signaltransduktionsinhibitoren, wie Mitteln, die EGFR-(Epidermal-Wachstums-Faktor-Rezeptor)-Reaktionen inhibieren können, wie EGFR-Antikörper, EGF-Antikörper und Moleküle, die EGFR-Inhibitoren sind, VEGF (vaskuläre endotheliale Wachstums-Faktor)-Inhibitoren, wie VEGF-Rezeptoren und Moleküle, die VEGF inhibieren und erbB2-Rezeptor-Inhibitoren, wie organische Moleküle und Antikörper, die an den erbB2-Rezeptor binden, beispielsweise HERCEPTIN^TM (Genentech, Inc. Süd-San Francisco, Kalifornien, USA), verwendet werden.
EGFR-Inhibitoren werden beispielsweise in WO 95/19970 (veröffentlicht am 27. Juli 1995), WO 98/14451 (veröffentlicht am 9. April 1998), WO 98/02434 (veröffentlicht am 22. Januar 1998) und US-Patent 5 747 498 (erteilt am 5. Mai 1998) beschrieben, und solche Substanzen können in der vorliegenden Erfindung, wie hierin beschrieben, angewendet werden. EGFR-inhibierende Mittel schließen die monoklonalen Antikörper C225 und anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), die Verbindungen ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA) und OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) und EGF-Fusionstoxin (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Diese und andere EGFR-inhibierenden Mittel können in der vorliegenden Erfindung angewendet werden.
VEGF-Inhibitoren, beispielsweise SU-5416 und SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, Kalifornien, USA), können mit der erfindungsgemäßen Verbindung kombiniert werden. VEGF-Inhibitoren werden beispielsweise in WO 99/24440 (veröffentlicht am 20. Mai 1999), Internationale PCT-Anmeldung PCT/IB99/00797 (eingereicht 3. Mai 1999), in WO 95/21613 (veröffentlicht 17. August 1995), WO 99/61422 (veröffentlicht 2. Dezember 1999), US-Patent 5 834 504 (erteilt 10. November 1998), WO 98/50356 (veröffentlicht 12. November 1998), US-Patent 5 883 113 (erteilt 16. März 1999), US-Patent 5 886 020 (erteilt 23. März 1999), US-Patent 5 792 783 (erteilt 11. August 1998), WO 99/10349 (veröffentlicht 4. März 1999), WO 97/32856 (veröffentlicht 12. September 1997), WO 97/22596 (veröffentlicht 26. Juni 1997), WO 98/54093 (veröffentlicht 3. Dezember 1998), WO 98/02438 (veröffentlicht 22. Januar 1998), WO 99/16755 (veröffentlicht 8. April 1999) und WO 98/02437 (veröffentlicht 22. Januar 1998), wobei alle davon hierin in ihrer Gesamtheit durch diesen Hinweis einbezogen sind, beschrieben. Andere Beispiele für einige spezielle, in der vorliegenden Erfindung verwendbare VEGF-Inhibitoren sind IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); anti-VEGF-monoklonale Antikörper von Genentech, Inc. von Süd San Francisco, Kalifornien; und Angiozyme, ein synthetisches Ribozym von Ribozyme (Boulder, Colorado) und Chiron (Emeryville, Kalifornien). Diese und andere VEGF-Inhibitoren können in der vorliegenden Erfindung wie hierin beschrieben verwendet werden.
ErbB2-Rezeptor-Inhibitoren, wie GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), und die monoklonalen Antikörper AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) und 2B-1 (Chiron) können weiterhin mit der erfindungsgemäßen Verbindung kombiniert werden, wie beispielsweise jene, in WO 98/02434 (veröffentlicht 22. Januar 1998), WO 99/35146 (veröffentlicht 15. Juli 1999), WO 99/35132 (veröffentlicht 15. Juli 1999), WO 98/02437 (veröffentlicht 22. Januar 1998), WO 97/13760 (veröffentlicht 17. April 1997), WO 95/19970 (veröffentlicht 27. Juli 1995), US-Patent 5 587 458 (erteilt 24. Dezember 1996) und US-Patent 5 877 305 (erteilt 2. März 1999), wobei alle hierin in ihrer Gesamtheit durch diesen Hinweis einbezogen sind, ausgewiesen. Die erbB2-Rezeptor-Inhibitorverbindungen und Substanz, die in den vorstehend erwähnten PCT-Anmeldungen, US-Patenten und provisorischen US-Anmeldungen beschrieben sind, sowie andere Verbindungen und Substanzen, die den erbB2-Rezeptor inhibieren, können mit der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch mit anderen Mitteln, die beim Behandeln von abnormalem Zellwuchs oder Krebs nützlich sind, einschließlich Mittel, die die Antitumorreaktion verstärken können, wie CTLA4 (cytotoxische Lymphozyten-Antigen 4)-Antikörper und andere Mittel, die CTLA4 blockieren können, und anti-proliferative Mittel, wie andere Farnesyl-Protein-Transferase-Inhibitoren, und dergleichen, jedoch nicht darauf begrenzt, verwendet werden. Spezielle CTLA4-Antikörper, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen jene, beschrieben in der Provisorischen US-Patentanmeldung 60/113 647 (eingereicht am 23. Dezember 1998), welche hierin durch Hinweis insgesamt einbezogen ist, ein, jedoch können andere CTLA4-Antikörper in der vorliegenden Erfindung angewendet werden.
Die Verbindungen der Formel 1 und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Prodrugs und Solvate können jeweils unabhängig auch zusätzlich in einer palliativen Neo-Adjuvans/Adjuvans-Therapie beim Lindern von Symptomen, die mit Erkrankungen, die hierin angeführt wurden, sowie den Symptomen, die mit abnormalem Zellwuchs verbunden sind, verwendet werden. Solche Therapie kann eine Monotherapie sein oder kann in Kombination mit Chemotherapie und/oder Immuntherapie sein.
Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon, umfassend

(a) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel 4, worin R C₁-C₆-Alkyl darstellt,
unter Gewinnung einer Verbindung der Formel 3,
(b) Behandeln der Verbindung der Formel 3 mit einem Trifluormethansulfonyl-enthaltenden Reagenz in Gegenwart einer Base, unter Gewinnung der Verbindung der Formel 2,
und
(c) Behandeln der Verbindung der Formel 2 mit R¹-Y-L, worin L B(OH)₂-, Zink-, Kupfer- oder Zinnderivat von R¹-Y darstellt, in Gegenwart von (i) einem Triphenylphosphin oder einer Bis(diphenylphosphino)alkylverbindung und (ii) einem Palladiumkatalysator, unter Erhitzen, wodurch die Verbindung der Formel 1 entsteht, worin, wenn R¹-Y-L ein Amin darstellt, die Umwandlung von der Verbindung der Formel 2 zur Verbindung der Formel 1 durch Erhitzen des Gemisches eines Triflats und eines Amins, unverdünnt oder in einem Lösungsmittel, wie THF oder DMF, bei einer Temperatur von 70 bis 110°C, erreicht werden kann.

Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
In den nachstehenden Schemata und Beispielen gibt „Et" eine Ethyleinheit wieder und „Me" gibt eine Methylein heit wieder. Folglich bedeutet beispielsweise „OEt" Ethoxy. Auch bedeutet „THF" Tetrahydrofuran und „DMF" bedeutet Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formel 1 können wie nachstehend beschrieben hergestellt werden.
Mit Bezug auf nachstehendes Schema 1 können die Verbindungen der Formel 1 durch Umsetzen eines Zwischenprodukt-Triflats (Trifluorsulfonat oder „Tf") mit einem Zwischenprodukt von R¹-Y-L, worin R¹ und Y wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden. L ist ausgewählt aus B(OH)2-, Zn-, Cu- und Sn-Derivaten, in Gegenwart von einem Triphenylphosphin oder Bis(diphenylphosphino)alkyl und einem Palladiumkatalysator, wie Palladiumacetat oder Pd(PPh₃)₄, mit oder ohne eine Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, und einem Lösungsmittel, wie Toluol, THF, DMF oder Dimethoxyethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50–100°C, für einen Zeitraum von etwa 1 bis 24 Stunden. Wenn R¹-Y-L ein Amin darstellt, kann die Umwandlung der Verbindung der Formel 2 zu der Verbindung der Formel 1 durch Erhitzen des Gemisches eines Triflats und eines Amins, rein oder in einem Lösungsmittel, wie THF oder DMF, bei einer Temperatur von 70 bis 110°C erreicht werden.
Schema 1
Mit Bezug auf nachstehendes Schema 2 können die Verbindungen der Formel 2 durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel 3 mit einem Trifluormethansulfonyl-enthaltenden Reagenz, wie Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder PhHNTf, in Gegenwart einer Base, wie DMAP oder 2,6-Lutidin, hergestellt werden. Die Reaktion beinhaltet anfänglich die Tautomerisierung von Chinolon zu 2-Hydroxychinolin, das zu dem gewünschten Chinolinderivat derivatisiert wird.
Schema 2
Mit Bezug auf nachstehendes Schema 3 können die Verbindungen der Formel 3 durch Hydrolysieren eines Zwischenproduktethers der Formel 4, worin R C₁-C₆-Alkyl darstellt, gemäß ähnlichen, auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, wie durch Rühren des Zwischenprodukts der Formel 4 in einer wässrigen sauren Lösung oder in einem organischen Lösungsmittel mit einer Lewis-Säure, hergestellt werden. Eine geeignete Säure ist beispielsweise Salzsäure. Eine geeignete Lewis-Säure und das Lösungsmittel sind beispielsweise Jodtrimethylsilan und Dichlormethan.
Schema 3
Mit Bezug auf nachstehendes Schema 4 kann das vorstehend angeführte Zwischenprodukt der Formel 4 durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel 5, worin W eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen, darstellt, mit einem Zwischenproduktketon der Formel 6 hergestellt werden. Diese Reaktion wird durch Umwandeln des Zwischenprodukts der Formel 5 in eine Organometallverbindung durch Rühren derselben mit einer starken Base, wie Butyllithium, und anschließendes Zugeben des Zwischenproduktketons der Formel 6 ausgeführt. Obwohl im ersten Fall diese Reaktion ein Hydroxyderivat (R⁸ ist Hydroxy) ergibt, kann das Hydroxyderivat in andere Zwischenprodukte, worin R⁸ eine weitere Definition aufweist, durch Ausführen von funktionellen Gruppentransformationen, die dem Fachmann bekannt sind, umgewandelt werden.
Schema 4
Mit Bezug auf nachstehendes Schema 5 können Verbindungen der Formel 9 durch Ringöffnung der Isoxazoleinheit des Zwischenprodukts der Formel 7 durch Rühren desselben mit einer Säure, wie TiCl₃, in Gegenwart von Wasser, hergestellt werden. Anschließende Behandlung des erhaltenen Zwischenprodukts der Formel 8 mit einem geeigneten Reagenz, wie R²CH₂COCl oder R²CH₂COOC₂H₅, wobei R² wie vorstehend definiert ist, ergibt entweder direkt eine Verbindung der Formel 9 oder ein Zwischenprodukt, das zu einer Verbindung der Formel 9 durch Behandlung mit einer Base, wie Kalium-tert-butoxid, umgewandelt werden kann. Das Zwischenprodukt der Formel 9 kann zu einem Zwischenprodukt der Formel 5 durch Rühren desselben mit einem O-Alkylierungsreagenz, wie Trimethyloxoniumtetra fluoroborat (BF₄OMe₃), für einen Zeitraum, typischerweise vier bis fünfzehn Stunden, und anschließend Zugeben einer starken Base, wie wässriges Natriumhydroxid, umgewandelt werden.
Schema 5
Mit Bezug auf nachstehendes Schema 6 können Verbindungen der Formel 1d, worin R⁸ einen Rest der Formel -NR¹¹R¹³ darstellt, worin R¹¹ und R¹³ wie vorstehend hierin beschrieben sind, durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel 11, worin W eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen, darstellt, mit einem Reagenz der Formel 12 hergestellt werden. Die Reaktion kann durch Rühren der Reaktanten in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, ausgeführt werden.
Schema 6
Bezugnehmend auf das nachstehende Schema 7 können Verbindungen der Formel 1, worin R⁸ Hydroxy darstellt (die Verbindungen werden durch Formel 1e wiedergegeben), zu Verbindungen der Formel 1f, worin R¹¹ die hierin beschriebene Bedeutung außer Wasserstoff aufweist, oder zu Verbindungen der Formel 1, worin R⁸ -OC(O)H oder -OC(O)R¹¹ darstellt, durch dem Fachmann bekannte Verfahren, einschließlich O-Alkylierungs- oder O-Acylierungsreaktionen, wie durch Umsetzen der Verbindung der Formel 1e mit einem Alkylierungsmittel, wie R¹¹-W, worin R¹¹ wie vorstehend beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen, wie in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie DMF, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, umgesetzt werden. W ist eine geeignete Abgangsgruppe, wie eine Halogengruppe oder eine Sulfonylgruppe.
Schema 7
Mit Bezug auf nachstehendes Schema 8 kann die Verbindung der Formel 1, worin R¹⁵ Wasserstoff darstellt, in eine Verbindung der Formel 13, worin R¹⁵ C₁-C₁₀-Alkyl darstellt, durch Umsetzen der Verbindung der Formel 1 mit einem Reagenz der Formel R¹⁵-W, worin W eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diglym, in Gegenwart einer Base, wie Kalium-tert-butoxid, umgewandelt werden. Verbindungen der Formel 13 können verwendet werden, um Verbindungen der Formel 1 unter Verwendung bekannter Verfahren herzustellen.
Schema 8
Mit Bezug auf nachstehendes Schema 9 können Verbindungen der Formel 1h durch Umsetzen eines 2-Cyanochinolins der Formel 1a mit einem Peroxid, wie Wasserstoffperoxid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie DMSO, hergestellt werden, wobei an der 2-Position des Chinolins der Formel 1h, worin R' und R'' Wasserstoff darstellen, das entsprechende Amid entsteht. Die Verbindung der Formel 1h, worin R' und R'' Wasserstoff darstellen, kann zu einer Verbindung der Formel 1h, worin R' und R'' die vorstehend definierte Bedeutung aufweisen, neben Wasserstoff durch N-Alkylierungsverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, überführt werden.
Schema 9
Alternativ können Verbindungen der Formel 1 durch Umsetzen eines Nitrons der Formel 6 mit einem Sulfonyl, enthaltend elektrophiles Reagenz, wie p-Toluolsulfonylchlorid, in Gegenwart einer Base, wie wässrigem Kaliumcarbonat, hergestellt werden. Die Reaktion beinhaltet anfänglich die Bildung eines 2-Hydroxychinolinderivats, das anschließend zu dem gewünschten Chinolinonderivat tautomerisiert wird. Die Anwendung von Bedingungen von Phasentransferkatalyse, die dem Fachmann bekannt sind, können die Reaktionsgeschwindigkeit verstärken.
Mit Bezug auf nachstehendes Schema 10 können Zwischenprodukte der Formel 15 durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel 14 mit einem Trifluormethansulfonyl-enthaltenden Reagenz, wie Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder PhHNTf, in Gegenwart einer Base, wie DMAP oder 2,6-Lutidin, hergestellt werden. Die Reaktion beinhaltet anfänglich die Tautomerisierung von Chinolon zu 2-Hydroxy-chinolin, das zu dem gewünschten Chinolinderivat derivatisiert wird.
Schema 10
Mit Bezug auf nachstehendes Schema 11 kann das Zwischenprodukt der Formel 16 durch Kuppeln eines Zwischenprodukttriflats (Trifluormethansulfonat) der Formel 15 mit einer Verbindung der Formel R¹-Y-L, worin R¹ wie vorstehend definiert ist und L ausgewählt ist aus B(OH)₂-, Zn-, Cu- und Sn-Derivaten, in Gegenwart eines Triphenylphosphins oder Bis(diphenylphosphin)alkyls und eines Palladiumkatalysators, wie Palladiumacetat oder Pd(PPh₃)₄, mit oder ohne eine Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, und einem Lösungsmittel, wie Toluol, THF, DMF oder Dimethoxyethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50–100°C für einen Zeitraum von etwa 1 bis 24 Stunden, hergestellt werden. Wenn R¹-Y-L ein Amin darstellt, kann die Umwandlung der Verbindung der Formel 15 zu der Verbindung der Formel 16 durch Erhitzen des Gemisches eines Triflats und eines Amins, unverdünnt oder in einem Lösungsmittel, wie THF oder DMF, bei einer Temperatur von 70 bis 110°C erreicht werden.
Schema 11
Mit Bezug auf nachstehendes Schema 12 kann die Verbindung der Formel 18 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 17 mit einem Zwischenprodukt der Formel 19, worin R²⁴ SR²³ darstellt und R²³ Wasserstoff oder Phenyl darstellt, hergestellt werden. Diese Reaktion erfordert das Vorliegen einer geeigneten Base, wie tert-Butyllithium (wenn R²³ H darstellt) oder Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidin (wenn R²³ Phenyl darstellt), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF. Die Gruppe -SR²³ kann reduktiv aus der Verbindung der Formel 18 mit RANEY^TM-Nickel oder oxidativ mit Salpetersäure oder wässrigem Wasserstoffperoxid in Essigsäure entfernt werden, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel 1. Alternativ kann die Verbindung der Formel 18 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 17 mit einem Zwischenprodukt der Formel 19, worin R²⁴ SiR²⁵R²⁶R²⁷ darstellt und R²⁵, R²⁶ und R²⁷ C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl darstellen, hergestellt werden. Diese Reaktion erfordert das Vorliegen einer geeigneten Base, wie n-Butyllithium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF. Die Gruppe SiR²⁵R²⁶R²⁷, kann aus der Verbindung der Formel 18 entfernt werden, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel 1 durch Reaktion mit Essigsäure oder einem Fluoridreagenz, wie Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF), in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran.
Schema 12
Verbindungen der Formel 1 können durch eine intramolekulare photochemische Umlagerung aus Verbindungen der Formel 6, wie vorstehend angeführt, hergestellt werden. Die Umlagerung kann durch Lösen der Reagenzien in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und Bestrahlen bei einer Wellenlänge von 366 nm ausgeführt werden. Es ist vorteilhaft, entgaste Lösungen zu verwenden und die Reaktion unter einer Inertatmosphäre, wie sauerstofffreiem Argon oder Stickstoffgas, durchzuführen, um die unerwünschten Nebenreaktionen zu minimieren.
Ein Substituent -Y-R¹ einer Verbindung der Formel 1 kann zu einer weiteren Verbindung der Formel 1 mit einem anderen Substituenten -Y-R¹ mit Hilfe von Reaktionen oder funktionellen Gruppenüberführungen, die dem gewöhnlichen Fachmann bekannt sind, umgewandelt werden. Eine Vielzahl solcher Überführungen sind bereits vorstehend beschrieben. Weitere Beispiele sind Hydrolyse von Amiden zu den entsprechenden Carbonsäuren oder Aminen; Hydrolyse von Nitrilen zu den entsprechenden Amiden; Aminogruppen an Imidazol- oder Phenyleinheiten können durch Wasserstoff durch Diazotisierungsreaktionen, die dem Fachmann bekannt sind, und anschließenden Ersatz der Diazogruppe durch Wasserstoff ersetzt werden; Alkohole können in Ester und Ether umgewandelt werden; primäre Amine können zu sekundären oder tertiären Aminen umgewandelt werden; Doppelbindungen können zu der entsprechenden Einfachbindung hydriert werden.
Die Verbindungen der Formel 1 und einige der vorstehend beschriebenen Zwischenprodukte können ein oder mehrere stereogene Zentren in ihrer Struktur aufweisen. Solche stereogenen Zentren können in einer R- oder einer S-Konfiguration vorliegen.
Die Verbindungen der Formel 1, wie in den vorstehenden Verfahren hergestellt, sind im Allgemeinen racemische Gemische von Enantiomeren, die nach Auftrennungsverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, voneinander getrennt werden können. Die racemischen Verbindungen der Formel 1 können in die entsprechenden diastereomeren Salzformen durch Reaktion mit einer geeigneten chiralen Säure umgewandelt werden. Die diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionierte Kristallisation und die Enantiomeren werden daraus durch Alkali freigesetzt. Eine alternative Weise des Abtrennens der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel 1 beinhaltet Flüssigchromatographie, unter Verwendung von chiraler stationärer Phase. Die reinen, stereochemisch isomeren Formen können auch von den entsprechend reinen, stereochemisch isomeren Formen der geeigneten Ausgangsmaterialien abgeleitet sein, vorausgesetzt, dass die Reaktion stereospezifisch stattfindet. Wenn vorzugsweise ein spezifisches Stereoisomer erwünscht ist, wird die Verbindung durch stereospezifische Herstellungsverfahren synthetisiert. Diese Verfahren werden vorteilhafterweise enantiomer reine Ausgangsmaterialien anwenden.
Die Verbindungen der Formel 1, die basischer Beschaffenheit sind, sind in der Lage, eine breite Vielzahl von verschiedenen Salzen mit unterschiedlichen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Obwohl solche Salze für die Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es in der Praxis häufig erwünscht, die Verbindung der Formel 1 aus dem Reaktionsgemisch anfänglich als ein pharmazeutisch nichtverträgliches Salz zu isolieren und dann einfach das Letztere zurück zu der freien Basenverbindung durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz umzuwandeln und anschließend die letztere freie Base zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säu readditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen werden leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz leicht erhalten. Das gewünschte Säureadditionssalz kann auch aus einer Lösung der freien Base in einem organischen Lösungsmittel durch Zugeben zu der Lösung einer geeigneten Mineral- oder organischen Säure ausgefällt werden. Kationische Salze der Verbindungen der Formel 1 werden ähnlich hergestellt, mit der Ausnahme, durch Reaktion einer Carbonsäuregruppe mit einem geeigneten kationischen Salzreagenz, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium, N,N'-Dibenzylethylendiamin, N-Methylglucamin (Meglumin), Ethanolamin, Tromethamin oder Diethanolamin.
Die Verbindungen der Formel 1 und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (nachstehend insgesamt als „die therapeutischen Verbindungen" bezeichnet) können oral, transdermal (beispielsweise durch die Verwendung eines Pflasters), parenteral, intravenös oder örtlich verabreicht werden. Orale Verabreichung ist bevorzugt. Im Allgemeinen werden die Verbindungen der Formel 1 und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate am wünschenswertesten in Dosierungen im Bereich von etwa 1,0 mg bis zu etwa 500 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 mg pro Tag, in einzelnen oder verteilten (d. h. Mehrfach-) Dosen verabreicht. Die therapeutischen Verbindungen werden gewöhnlich in täglichen Dosierungen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag in einfachen oder verteilten Dosen verabreicht. Variationen können in Abhängigkeit von dem Gewicht und dem Zustand der zu behandelnden Person und dem besonderen ausgewählten Verabreichungsweg auftreten. In einigen Fällen können Dosierungsspiegel unter der unteren Grenze des vorstehend erwähnten Bereichs mehr als hinreichend sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen angewendet werden können, ohne Verursachen von irgendwelcher schädlicher Nebenwirkung, vorausgesetzt, dass solche größeren Dosen zuerst in verschiedene kleine Dosen zur Verabreichung über den Tag geteilt werden.
Die therapeutischen Verbindungen können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln durch einen der zwei vorher ausgewiesenen Wege verabreicht werden, und solche Verabreichung kann in einzelnen oder Mehrfachdosen ausgeführt werden. Insbesondere können die neuen therapeutischen erfindungsgemäßen Verbindungen in einer breiten Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden; das heißt, sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen (lozenges), Pastillen (troches), Hartzuckern, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben (salves), Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben (ointments), Elixieren, Sirupen und dergleichen verabreicht werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel, usw. ein. Darüber hinaus können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden.
Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacia, angewendet werden. Zusätzlich sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden, wobei bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang auch Lactose oder Milchzucker so wie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der Wirkbestandteil mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen und, falls so erwünscht, emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln sowie zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon, kombiniert werden.
Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen einer therapeutischen Verbindung in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglycol angewendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten, falls erforderlich, geeigneterweise gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intra-artikuläre, intra-muskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, ausgeführt.
Außerdem ist es auch möglich, die therapeutischen Verbindungen örtlich zu verabreichen und dies kann vorzugsweise mit Hilfe von Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Salben und dergleichen gemäß der üblichen pharmazeutischen Praxis erfolgen.
Die therapeutischen Verbindungen können auch an ein Säugetier, außer dem Menschen, verabreicht werden. Die an ein Säugetier zu verabreichende Dosierung wird von der Tierart und der zu behandelnden Erkrankung oder Störung abhängen. Die therapeutischen Verbindungen können an Tiere in Form einer Kapsel, eines Bolus, einer Tablette oder eines flüssigen Tranks verabreicht werden. Die therapeutischen Verbindungen können an Tiere auch durch Injektion oder als ein Implantat verabreicht werden. Solche Formulierungen werden in herkömmlicher weise gemäß der Veterinär-Standardpraxis hergestellt.
Als eine Alternative können die therapeutischen Verbindungen mit dem Tierfutter verabreicht werden, und für diesen Zweck kann ein konzentrierter Nahrungszusatz oder ein Premix zum Mischen mit dem normalen Tierfutter hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel 1 zeigen Wirksamkeit als Ras-Farnesyl-Inhibitoren und sind bei der Behandlung von Krebs und der Inhibierung von abnormalem Zellwuchs bei Säugern, einschließlich Menschen, verwendbar. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel 1 als Ras-Farnesyl-Inhibitoren kann durch ihre Fähigkeit, hinsichtlich der Bekämpfung, Inhibierung von Ras-Farnesyltransferase in vitro, bestimmt werden. Ein Beispiel eines solchen Verfahrens wird nachstehend beschrieben.
Eine rohe Zubereitung von humaner Farnesyl-Transferase (FTase), umfassend die cytosolische Fraktion von homogenisiertem Hirngewebe, wird zum Screening von Verbindungen in einem 96-Vertiefungs-Assayformat verwendet. Die cytosolische Fraktion wird durch Homogenisieren von ungefähr 40 Gramm frischem Gewebe in 100 ml Saccharose/MgCl₂/EDTA-Puffer (unter Verwendung eines Dounce-Homogenisators; 10–15 Schläge), Zentrifugieren der Homogenisate bei 1000 × G für 10 Minuten bei 4°C, erneutes Zentrifugieren des Überstands bei 17000 × G für 15 Minuten bei 4°C und dann Sammeln des erhaltenen Überstands hergestellt. Dieser Überstand wird so verdünnt, dass er eine Endkonzentration von 50 mM Tris HCl (pH 7,5), 5 mM DTT, 0,2 M KCl, 20 μM ZnCl₂, 1 mM PMSF enthält und bei 178000 × G für 90 Minuten bei 4°C erneut zentrifugiert. Der Überstand, genannt „rohe FTase", wurde hinsichtlich der Proteinkonzentration bestimmt, ins Gleichgewicht gebracht und bei –70°C gelagert.
Das zum Messen der In-Vitro-Inhibierung von humaner FTase verwendete Assay ist eine Modifizierung des von Amersham LifeScience beschriebenen Verfahrens zur Verwendung ihres Farnesyltransferase (3H) Scintillation Proximity Assay (SPA)-Kits (TRKQ 7010). FTase-Enzymwirksamkeit wird in einem Volumen von 100 μl, enthaltend 50 mM N-(2-Hydroxyethyl)pi perazin-N-(2-ethansulfonsäure) (HEPES), pH 7,5, 30 mM MgCl₂, 20 mM KCl, 5 mM Na₂HPO₄, 5 mM Dithiothreitol (DTT), 0,01% Triton X-100, 5% Dimethylsulfoxid (DMSO), 20 mg roher FTase, 0,12 mM [³H]-Farnesylpyrophosphat ([³H]-FPP; 36000 dpm/pMol, Amersham LifeScience) und 0,2 μM biotinyliertes Ras-Peptid KTKCVIS (Bt-KTKCVIS), das an seiner α-Aminogruppe N-endständig biotinyliert ist, bestimmt und wurde synthetisiert und durch ein hauseigenes HPLC-Verfahren gereinigt. Die Reaktion wird durch Zugabe des Enzyms gestartet und durch Zugabe von EDTA (bezogen als das STOP-Reagenz im Kitt TRKQ 7010), gefolgt von 45-Minuten-Inkubation bei 37°C, beendet. Prenyliertes und nicht-prenyliertes Bt-KTKCVIS wird durch Zugeben von 150 μl Streptavidin-beschichteten SPA-Kugeln (TRKQ 7010) pro Vertiefung eingefangen und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Menge an an die SPA-Kugeln gebundener Radioaktivität wird unter Verwendung eines Micro-Beta-1450-Plattenzählers bestimmt. Unter diesen Assaybedingungen ist die Enzymwirksamkeit linear bezüglich der Konzentrationen des Prenylgruppenakzeptors, Bt-KTKCVIS, und roher FTase, und Inhibierung von Bt-KTKCVIS in Wechselwirkung mit FTase kann nachgewiesen werden. Die Enzymwirksamkeit ist sättigend bezüglich des Prenyldonors, FPP. Die Assay-Reaktionszeit liegt auch im linearen Bereich.
Die Testverbindungen werden routinemäßig in 100% DMSO gelöst. Inhibierung von Farnesyl-Transferase-Wirksamkeit wird durch Berechnen der Prozent Einarbeitung von tritiiertem Farnesyl in Gegenwart der Testverbindung gegen ihre Einarbeitung in Kontrollvertiefungen (Abwesenheit von Inhibitor) bestimmt. IC₅₀-Werte; das heißt, die Konzentration, die zur Herstellung von Halb-Maximum-Farnesylierung von Bt-KTKCVIS erforderlich ist, wird aus erhaltenen Dosisreaktionen bestimmt. In dem vorstehend beschriebenen Assay inhibierten die erfindungsgemäßen Verbindungen Farnesyltransferase mit charakteristischen IC₅₀-Werten im subnanomolaren bis submikromolaren Bereich.
Die nachstehenden Beispiele 1–13 können gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden und werden zur Erläuterung der Aspekte der vorliegenden Erfindung bereitgestellt.
Tabelle 1

Claims

Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, worin: Y -(CR¹³R¹⁴)_n- oder -NR¹³- darstellt, worin n 1 oder 2 ist; R¹ H, -(CR¹³R¹⁴)-O-(C₁-C₆)-Alkyl, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, Cyano, -C(O)NR¹³R¹⁴, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -C(O)NR¹³R¹⁹, C₃-C₆-Cycloalkyl, Phenyl oder -(4 bis 6 gliedrigen Heterocyclus) darstellt und worin, wenn Y -(CR¹³R¹⁴)_n- darstellt, dann R¹ weiter ausgewählt sein kann aus -NR¹³R¹⁴, Nitro, Hydroxy und Azido und wobei Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl und heterocyclische Einheiten der vorstehend erwähnten Substituenten R¹ gegebenenfalls mit einem bis drei Halogenatomen substituiert sind; R² H, Halogen, Cyano, R¹¹ oder -C(O)OR¹¹ darstellt, worin Cycloalkyl, Aryl und heterocyclische Einheiten der Gruppen R² gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine gesättigte cyclische C₅-C₈-Gruppe oder eine 4 bis 10 gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind und worin die vorangehenden Gruppen R², ausgenommen H, Halogen und Cyano, jedoch einschließlich beliebiger wahlweiser kondensierter Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Sub stituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₈-Alkoxy, substituiert sind; jedes R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt ist aus H, R¹¹, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, Hydroxy, -OR¹¹, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)R¹¹, -C(O)OR¹¹, -NR¹³C(O)OR¹¹, -OC(O)H, -OC(O)R¹¹, -NR¹³SO₂R¹¹, -SO₂NHR¹³, -SO₂NR¹¹R¹³, -NR¹³C(O)H, -NR¹³C(O)R¹¹, -C(O)NR¹³H, -C(O)NR¹¹R¹³, -NHR¹³, -NR¹¹R¹³, -CH=NOH, -CH=NOR¹¹, -S(O)_jH, -S(O)_jR¹¹, worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CH, -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CR¹¹, -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CSiH₂(R¹¹), -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CSiH(R¹¹)₂ und -(CR¹³R¹⁴)_tC=CSi(R¹¹)₃; und worin Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl und heterocyclische Einheiten der vorangehenden Gruppen R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂(C₁-C₆-Alkyl), -SO₂NR¹³R¹⁴, -C(O)H, -C(O)(C₁-C₆-Alkyl), -C(O)OH, -C(O)O(C₁-C₆-Alkyl), -OC(O)H, -OC(O)(C₁-C₆-Alkyl), -NR¹³C(O)O(C₁-C₆-Alkyl), -NR¹³C(O)H, -NR¹³C(O)(C₁-C₆-Alkyl), -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4 bis 10 gliedrigem Heterocyclus) substituiert sind; R⁸ H, Hydroxy, -NR¹³H oder -NR¹¹R¹³ darstellt, R⁹ -(CR¹³R¹⁴)_t(Imidazolyl) oder -(CR¹³R¹⁴)_t(Pyridinyl) darstellt, worin die Imidazolyl- oder Pyridinyleinheit gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten R⁶ substituiert ist; R¹⁰ Phenyl oder eine aromatische 4 bis 10 gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt und die Gruppe R¹⁰ gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten R⁶ substituiert ist; jedes R¹¹ unabhängig C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) oder (CR¹³R¹⁴)_t(4 bis 10 gliedrigen Heterocyclus) darstellt; jedes R¹³ und R¹⁴ unabhängig H oder C₁-C₃-Alkyl darstellt; und jedes t eine ganze Zahl, unabhängig ausgewählt aus 0 bis 4, ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹⁰ Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 4 Substituenten R⁶, darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Y -NR¹³- darstellt.
Verbindung nach Anspruch 3, worin -Y-R¹ Cyano oder -C(O)NR¹³R¹⁴ darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin -Y-R¹ -C(O)OR¹³ darstellt.
Verbindung nach Anspruch 3, worin -Y-R¹ -NR¹³R¹⁴ darstellt.
Verbindung nach Anspruch 3, worin -Y-R¹ Wasserstoff, Methyl oder -C=CH₂ darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung als Arzneimittel.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von abnormalem Zellwachstum.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.