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Indolalkylamine,
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diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Indolalkylamine diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue Indolalkylamine der
allgemeinen Formel I
worin Ind einen 1-R4-2-R5-Indol-3-ylrest, der im Benzolring ein- bis dreifach durch
Alkyl, O-Alkyl, Alkyl, OH, F, Cl, Br, CF3 und/ oder CN substituiert sein kann, -(CH2)4-,
-(CH2)3-CO- oder -CO-(CH2)2-CO-, R1 H oder Methyl, R2 H oder zusammen mit R3 eine
C-C-Bindung, R³ H H oder zusammen mit R2 eine C-C-Bindung, R4 und R5 jeweils H,
Alkyl oder Phenyl und
Ar eine unsubstituierte oder ein- oder zweifach
durch Alkyl, F, C1, Br, J undSoder CF3 substituierte Phenylgruppe bedeuten und worin
die Alkylgruppen jeweils 1 - 4 C-Atome besitzen, sowie deren physiologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze.
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Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden,
die zur Herstellung von Axzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde
durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I gelöst.
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Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel 1 und ihre physiologisch
unbedenklichen Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
So zeigen sie insbesondere Wirkungen auf das Zentralnervensystem, vor allem dopamin-stimulierende
und serotonin-aufnahmehemmende tAnti-Parkinson-und antidepressive) Wirkungen. Im
einzelnen induzieren die Verbindungen der Formel I contralaterales Drehverhalten
in Hemiparkinson-Ratten (feststellbar nach der Methode von Ungerstedt et al., Brain
Res.
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24, (1970), 485-493) und vermindern den Dopamin-Umsatz im Gehirn (feststellbar
an Ratten nach der Methode von Anden et al., Europ. J. Pharmacol. 11, (1970), 303-314).
Zusätzlich hemmen die Verbindungen die Aufnahme von Serotonin in Synaptosomen in
vitro (featstellbar an Ratten nach Kannengießer et al., Biochem.
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Pharmacol. 22, (1973), 73-84) und hemmen in vivo die durch Tyraminderivate
induzierte Serotonin-Fraisetzung im Gehirn (festellbar an Ratten nach Carlsson et
al., Europ. J. Pharmacol. 5, (1969), 357-366t 367-373). Weiterhin treten analgetische
Wirkungen auf.
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Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze
können daher als Arzneimittelwirkstoffe und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung
anderer Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden.
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Gegenstand der Erfindung sind die Indolalkylamine der Formel I sowie
ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
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In den Resten Ind, R4, R5 und Ar bedeutet Alkyl vorzugsweise Methyl,
ferner auch Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl.
O-Alkyl ist vorzugsweise Methoxy', ferner auch Aethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy,
Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert. -Butoxy. S-Alkyl steht vorzugsweise für Methylthio,
aber auch für Aethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio,
sek.-Butylthio oder tert.-Butylthio, Der Rest Ind bedeutet insbesondere einen unsubstituier
ten Indol-3-yl-rest. Falls Ind jedoch einen substituierten Indol-3-ylrest bedeutet,
so ist er vorzugsweise einfach, insbesondere in der 1-, 2- oder 5-Stellung substituiert.
Weiterhin ist eine Substitution in 4-, 6-oder 7-Stellung möglich. Bevorzugte disubstituierte
Indol-3-yl-reste sind in 1,2-, 1,5-, 2,5-, 4,7-, 5,6-oder 5,7-Stellung substituiert;
Disubstitution ist auch in 1,4-, 1,6-, 1,7-, 2,4-, 2,6-, 2,7-, 4,5-, 4,6- oder 6,7-Stellung
möglich. In allen diesen Fällen können die Substituenten gleich oder verschieden
sein. Bevorzugte trisubstituierte Indol-3-ylreste sind in 1,2,5-, 4,5,6-oder 5,6,7-Stellung
substituiert; Trisubstitution ist auch in 1,2,4-, 1,2,6-, 1,2,7-, 1,4,5-, 1,4,6-,
1,4,7-, 1,5,6-, 1,5,7-, 1,6,7-, 2,4,5-, 2,4,6-, 2,4,7-, 2,5,6-, 2,5,7-, 2,6,7-,
4,5,7- oder 4,6,7-Stellung möglich.
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Weiterhin kommt Tetrasubstitution des Indolrings in 1,2,4,5-, 1,2,4,6-,
1,2,4;7-, 1,2,5,6-, 1,2,5,7-, 1,2,6,7-, 1,4,5,6-, 1,4,5,7-, 1,4,6,7-, 1,5,6,7-,
2,4,5,6-, 2,4,5,7-, 2,4,6,7- oder 2,5,6,7-Stellung, Pentasubstitution in 1,2,4,5,6-,
1,2,4,5,7-, 1,2,4,6,7-oder 1,2,5,6,7-Stellung in Betracht.
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Im einzelnen sind die bevorzugten Substituenten im Benzolring des
Restes Ind Methyl, Aethyl, Methoxy, Aethoxy, Methylthio, Aethylthio, OH, F, Cl,
Br, CF3 und ON. R4 ist bevorzugt E oder Methyl, R5 ist bevorzugt H, Methyl oder
Phenyl. Einige bevorzugte Bedeutungen des Restes Ind sind dementsprechend Indol-3-yl,
ferner 1-, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7--Methylindol-3-yl,. , 1-, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Aethyl-indol-3-yl,
1- oder 2-Phenylindol-3-yl, 4-, 5-, 6- oder 7-Methoxyindol-3-yl, 4-, 5-, 6-oder
7-Aethoxyindol-3-yl, 4-, 5-, 6- oder 7-Methylthioindol-3-yl, 4-, 5-, 6- oder 7-Aethylthioindol-3-yl,
4-, 5-, 6- oder 7-Fluorindol-3-yl, 4-, 5-, 6- oder 7-Chlorindol-3-yl, 4-, 5-, 6-
oder 7-Bromindol-3-yl, 4-, 5-, 6- oder 7-Trifluormethyl-indol-3-yl, 4-, 5-, 6-oder
7-Cyanindol-3-yl, 1,2-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 2,7-, 4,5-, 4,6-,
4,7-, 5,6-, 5,7-oder 6,7-Dimethylindol-3-yl, 1-Methyl-2-phenylindol-3-yl, 2-Phenyl-4-,
-5-, -6- oder -7-methylindol-3-yl, 1-Methyl-4-, -5-, -6- oder -7-methoxyindol-3-yl,
l-Methyl-4-, -5-, -6- oder -7-methylthioindol-3-yl, l-Methyl-4-, -5-, -6- oder -7-fluorindol-3-yl,
1-Methyl-4-, -5-, -6- oder -7-chlorindol-3-yl, 1-Methyl-4-, -5-, -6-oder -7-bromindol-3-yl,
1-Nethyl-4-, -5-, -6- oder -7-trifluormethylindol-3-yl, 1-Methyl-4-, -5-, -6-oder
-7-cyanindol-3-yl, 2-Methyl-4-, -5-; -6- oder -7-methoxyindol-3-yl, 2-Methyl-4-,
-5-, -6- oder -7-methylthioindol-3-yl, 2-Methyl-4-, -5-, -6- oder -7-fluorindol-3-yl,
2-Methyl-4-, -5-, -6- oder -7-chlorindol-3-yl,
2-Methyl-4-, -5-,
-6- oder -7-bromindol-3-yl, 2-Methyl-4-, -5-, -6- oder -7-triflormethylindol-3-yl,
2-Methyl-4-, -5-, -6- oder -7-cyanindol-3-yl, 4-Methyl-5-fluorindol-3-yl, 5-Fluor-6-
oder -7-methylindol-3-yl, 4 -Methyl -5 -chlorindol-3-yI, 4 -Chlor-5 -methylindol-3-y1,
5-Methyl-6- oder 7-chlorindol-3-yl, 5-Chlor-6- oder -7-methylindol-3-yl, 4,5-, 4,6-,
4,7-, 5,6-, 5,7- oder 6,7-Dimethoxyindol-3-yl, 4,5-, 4,6-, 4,7-, 5,6-, 5,7-oder
6,7-Dichlorindol-3-yl, 4-Trifluormethyl-5-, -6-oder -7-chlorindol-3-yl, 1,2,4-,
1,2,5-, 1,2,6-, 1,2,7-, 1,4,5-, 1,4,6-, 1,4,7-, 1,5,6-, 1,5,7-, 1,6,7-, 2,4,5-,
2,4,6-, 2,4,7-, 2,5,6-, 2,5,7- oder 2,6,7-Trimethylindol-3-yl, 4,5,6-, 4,5,7-, 4,6,7-
oder 5,6,7-Trimethoxyindol-3-yl, 4,5,6-, 4,5,7-, 4,6,7- oder 5,6,7-Trichlorindol-3-yl.
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Diese Gruppe A ist bevorzugt -(CH2)4-.
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R1 ist bevorzugt B. R2 und R3 sind bevorzugt zusammen eine C-C-Bindung.
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Der Rest Ar ist bevorzugt unsubstituiertes Phenyl.
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Falls Ar eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise
einfach substituiert. Sie kann jedoch auch zweifach substituiert sein, wobei die
Substituenten gleich oder verschieden sein können. Bevorzugte Substituenten an der
Phenylgruppe sind Methyl, F, C1, Br und Trifluormethyl. Im einzelnen ist Ar bevorzugt
Phenyl,
o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m-oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-,
m-oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, ferner z.B. o-, m- oder p-Aethylphenyl,
o-, m- oder p-n-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-n-Butylphenyl,
o-, m- oder p-Isobutylphenyl, o-, m- oder p-Jodphenyl, weiterhin Dihalogenphenyl
wie 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,
3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl,
2-Fluor-4-chlorphenyl, 2-Brom-4-chlorphenyl; Dimethylphenyl wie 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethylphenyl; Methyl-chlorphenyl wie 2-Methyl-4-chlorphenyl.
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Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen
Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der
vorstehend angegebenen, insbesondere der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen
hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln
ia bis Ie ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher
bezeichneten Reste die bei Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in
Ia Ind Indol-3-yl, 1-Methyl-indol-3-yl oder 2-Methylindol-3-yl bedeutet; in Ib A
-(CH2)4-bedeutet; in Ic R1 H bedeutet; in Ie R2 und R3 zusammen eine C-C-Bindung
bedeuten; in If Ar Phenyl, p-Fluorphenyl, o- oder p-Chlorphenyl, o- oder p-Bromphenyl,
p-Tolyl oder m-Trifluormethylphenyl bedeutet;
in Ig Ind Indol-3-yl,
1-Methylindol-3-yl oder 2-Methylindol-3-yl, A -tCH2)4- und 4-Ar Phenyl, p-Chlorphenyl
oder m-Trifluormethylphenyl bedeuten; in Ih Ind Indol-3-yl, 1-Methylindol-3-yl oder
2-Methylindol-3-yl, A -(CH2)4- und Ar Phenyl bedeuten.
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Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere asymmetrische
Kohlenstoffatome besitzen. Sie können daher als Racemate, falls mehrere asymmetrische
Kohlenstoffatome vorhanden sind, auch als Gemische mehrere Racemate sowie in verschiedenen
optisch-aktiven Formen vorliegen.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der Formel I sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II Ind-A-X1
II worin xl X oder NE2 und X C1, Br, J, OH oder eine reaktionsfähig funktionell
abgewandelte OH-Gruppe bedeuten und Ind und A die angegebenen Bedeutungen haben,
mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel III
worin X2 und X3 gleich oder verschieden sein können und falls X1 = NE2 ist, jeweils
X, andernfalls zusammen NH bedeuten und R1, R , R3 und Ar die angegebene Bedeutungen
haben umsetzt oder daß man ein Isonitril der allgemeinen Formel IV
worin R¹ R2 R3, A und Ar die angegebenen Bedeutungen haben mit Hilfe von Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidid
cyclisiert oder daß man ein Pyridiniumsalz der allgemeinen Formel V
worin An <2 ein Anion einer starken Säure bedeutet und Ind,
A, R1 und Ar die angegebenen Bedeutungen haben mit einem reduzierenden Mittel behandelt
und/oder daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel I eine oder zwei
CO-Gruppen zu CH2-Gruppen reduziert und/oder eine Doppelbindung hydriert und/oder
eine freie NH-Gruppe im Indolring alkyliert und/oder eine Alkoxygruppe unter Bildung
einer Hydroxygruppe spaltet undZoder daß man eine Base der Formel I durch Behandeln
mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze
umwandelt.
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Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt im übrigen
nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken
wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;
Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) beschrieben sind, und
zwar unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die genannten Umsetzungen bekannt und
geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten
Varianten Gebrauch machen.
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Die Ausgangsstoffe der Formeln II bis V können gewünschtenfalls auch
in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert,
sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
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Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise durch Umsetzung
von Indolderivaten der Formel II mit Verbindungen der Formel III erhalten.
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In den Indolderivaten der Formel II ist X1 vorzugsweise X; dementsprechend
sind in denVerbindungen der Formel III X2 und X3 vorzugsweise zusammen NH. Der Rest
X ist vorzugsweise Cl oder Br; er kann jedoch auch J, OH oder eine reaktionsfähig
funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeuten, insbesondere Alkylsulfonyloxy mit 1
- 6 (z.B. Methansulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6 - 10 C-Atomen (z,B. Benzolsulfonyloxy,
p-Toluolsulfonyloxy, 1- oder 2-Naphthalin-sulfonyloxy).
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Dementsprechend sind die Indolalkylamine der Formel I insbesondere
durch Umsetzung der Verbindungen der Formeln Ind-A-Cl oder Ind-A-Br mit Piperidinderivaten
der Formel III, worin x2 und X3 zusammen eine NH-Gruppe bedeuten (nachstehend als
IIIa bezeichnet) ,erhältlich.
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Die Verbindungen der Formeln II und III sind zum Teil bekannt; die
nicht bekannten Verbindungen der Formeln II und III können leicht analog zu den
bekannten Verbindungen hergestellt werden. So sind insbesondere 4-(Indol-3-yl) -buttersäure
und 4-(Indol-3-yl)-4-oxobuttersäure bekannt. Die übrigen Carbonsäuren der allgemeinen
Formeln Ind- (CH2) 3-COOH bzw. Ind-CO-CH2CH2-COOH sind analog aus den entsprechenden
Indolen erhältlich.
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Primäre Alkohole der Formel II, worin die Gruppe A-X1 eine -(CH2)4-OH-oder
eine -CO (CH2) 3-OH-Gruppe bedeutet, z.B. 4-(Indol-3-yl-butanol), sind z.B. durch
Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren oder ihrer Ester erhält lich. Behandeln
mit Thionylchlorid, Bromwasserstoff, Phosphortribromid oder ähnlichen Halogenverbindungen
liefert
die entsprechenden Halogenide der Formel II, worin A-XX = -(CH2)4-Cl oder -(CE2)4-Br,
z.B. 3-(4-Chlorbutyl)-indol oder 3-(4-Brombutyl)-indol.
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Die Jodverbindungen, z.B. 3-(4-Jodbutyl)-indol, erhält man z.B. durch
Einwirkung von Kaliumjodid auf die zugehörigen p-Toluolsulfonsäureester. Die entsprechenden
Sulfonyloxyverbindungen sind erhältlich aus den Alkoholen Ind-A-OH durch Umsetzung
mit den entsprechenden Sulfonsäurechloriden. Die Amine Ind-A-NE2 sind z.B. aus den
Halogeniden mit Phthalimidkalium oder durch Reduktion der entsprechenden Nitrile
erhältlich.
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Die Piperidinaerivate IIIa sind größtenteils bekannt (vgl. DE-OS 20
60 816) und z.B. erhältlich durch Umsetzung von 4-Piperidon mit metallorganischen
Verbindungen der Formel M-Ar, anschließende Hydrolyse zu den entsprechenden 4 -Ar-4
-hydroxy-piperidinen sowie gewünschtenfalls nachfolgende Dehydratisierung zu 4-Ar-3,4-dehydro-piperidinen
und Hydrierung zu 4-Ar-piperidinen. Verbindungen der Formel III (X2 und X3 = jeweils
X) sind z.B. herstellbar durch Reduktion von 3-Ar-glutarsäureestern zu 3-Ar-1,5-pentandiolen
und gegebenenfalls anschließende Umsetzung mit SOCl2 bzw. PBr3.
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Die Umsetzung der Verbindungen II und III verläuft nach Methoden,
wie sie für die Alkylierung von Aminen aus der Literatur bekannt sind. Man kann
ohne Gegenwart eines Lösungsmittels die Romponenten miteinander verschmelzen, gegebenenfalls
im geschlossenen Rohr oder im Autoklaven.
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Es ist aber auch möglich, die Verbindungen in Gegenwart
eines
indifferenten Lösungsmittels umzusetzen. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol, Xylol; Ketone wie Aceton, Butanon; Alkohole wie Methanol, Aethanol,
Isopropanol, n-Butanol; Aether wie Tetrahydrofuran (TEiF) oder Dioxan; Amide wie
Dimethylformamid (DMF) oder N-Methyl-pyrrolidon; Nitrile wie Acetonitril, gegebenenfalls
auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander oder Gemische mit Wasser.
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Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispfelsweise eines Alkali-
oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen
Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des
Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie rllriäthylamin,
Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Ueberschusses der Aminkomponente
Ind-A-NH2 bzw. des Piperidinderivates der Formel IIIa kann günstig sein.
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Die Herstellung von Säurepiperididen der Formel I (A = - (CH2) 3-C0-)
gelingt z.B. aus den freien Carbonsäuren der Formel II (A-X = -(CH2)3-COOS)und Piperidinderivaten
der Formel IIIa in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z.B. Carbonyldiimidazol
oder Dicyclohexylcarbodiimid in einem der angegebenen inerten Lösungsmittel, bevorzugt
TIEF.
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Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen
einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0 und 150?,
normalerweise zwischen 20 und 1300.
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Gemäß einer Variante der vorstehenden Methode kann man eine Verbindung,
die der Formel II entspricht, aber an
Stelle einer -CEX-Gruppe
eine Carbonylgruppe besitzt, insbesondere einen Aldehyd der Formel Ind- (CH2) 3-CHO
oder Ind-CO-(CH2) CHO, mit einem Amin der Formel IIIa unter den Bedingungen einer
katalythischen Hydrierung umsetzen. Die Reaktionsbedingungen entsprechen den aus
der Literatur ffir reduktive Alkylierungen bekannten; als Zwischenprodukte entstehen
vermutlich die entsprechenden Aldehyd-ammoniake. Die genannten Carbonylverbindungen,
insbesondere die genannten Aldehyde, sind z,B.
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durch Oxydation der entsprechenden primären Alkohole der Formel II
oder durch Hydrierung der entsprechenden Säurechloride in Gegenwart von Pd/BaSO4-Katalysatoren
zugänglich.
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Die Cyclisierung von Isonitrilen der Formel IV mit Hilfe von Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidid
wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen -100 und 00, vorzugsweise zwischen -80
und -700, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Glykoläther wie Diglyme, durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe der Formel IV sind z.B. in situ aus o-Tolylisonitril (das im
Benzolring eiq- bis dreifach durch Alkyl, O-Alkyl, Alkyl, F, C1, Br, CF3tund/oder
CN substituiert sein kann) und einem Halogenid der Formel VI
worin Hal C1 oder Br bedeutet und R1, R2, R3, A und Ar die angegebene Bedeutung
haben, erhältlich (vgl. J. Am. Chem. Soc. 99, (1977) 3532).
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Eine Reduktion der Pyridiniumsalze der Formel V (worin An vorzugsweise
C1 oder Br bedeutet) kann z.B. mit NaBH4 in Wasser, einem Alkohol wie Methanol oder
Aethanol oder
in Gemischen dieser Lösungsmittel, falls erwünscht
unter Zusatz einer Base wie NaOH, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 80° zu den
entsprechenden 3,4-Dehydropiperidinderivaten (1, R2 und R3 = C-C-Bindung) führen.
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Eine katalytische Hydrierung von V liefert dagegen in der Regel Piperidinderivate
der Formel I (R2 = R3 = H>. Für die katalytische Hydrierung sind als Katalysatoren
beispielsweise Edelmetall-, Nickel-und Kobaltkatalysatoren geeignet. Die Edelmetallkatalysatoren
können auf Trägern (z.B. Platin oder Palladium auf Kohle, Palladium auf Calciumcarbonat
oder Strontiumcarbonat), als Oxidkatalysatoren (z.B. Platinoxid), oder als feinteilige
Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig
als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt.
Die Hydrierung kann bei Raurrtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur
und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.
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Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken zwischen 1 und 100 at und bei
Temperaturen zwischen -80 und +1500, in erster Linie zwischen Raumtemperatur und
+100 . Die Umsetzung wird zweckmäßig im sauren, neutralen oder basischen Bereich
und in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Methanol, Aethanol, Isopropanol,
n-Butanol, Aethylacetat, Dioxan, Essigsäure oder THF,durchgeführt; man kann auch
Gemische dieser Lösungsmittel untereinander anwenden.
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Weiterhin kann man gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel
I eine oder beide CO-Gruppen zu CH2-Gruppen reduzieren, beispielsweise mit Diboran
oder mit einem komplexen Metallhydrid .wie LiAlH4 in einem Aether wie THF, und/oder
eine Doppelbindung hydrieren, beispielsweise katalytisch nach einer der oben angegebenen
Methoden.
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Man kann ferner eine Verbindung der Formel I
(R4
= H) alkylieren, wobei man Verbindungen der Formel I (R4 = Alkyl) erhält.
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Für die Alkylierung eignen sich als Alkylierungsmittel beispielsweise
Methylchlorid, -bromid, -jodid, -p-toluolsulfonat, Dimethylsulfat, Aethylchlorid,
-bromid oder -jodid, n-Propylchlorid, -bromid oder -jodid,'Isopropylchlorid, -bromid
oder -jodid, n-Butylchlorid, -bromid oder -jodid, Isobutylchlorid, -bromid oder
-jodid. Vor der Alkylierung werden die Verbindungen der Formel I zweckmäßig in ihre
Metallderivate umgewandelt, z.B. durch Umsetzung mit einem Alkoholat wie Natriumäthylat
oder Kalium-tert. -butylat, einem Hydrid wie Natriumhydrid, einem Amid wie Natriumamid
oder Lithium-diisopropylamid, einer metallorganischen Verbindung wie n-Butyl-Li
oder einem Metall wie Natrium (z.B. in flüssigem Ammoniak).
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Diese Umwandlung geschieht zweckma'ßig in einem inerten L3sungsmittel,
z.B. einem Alkohol wie Methanol, Aethanol oder tert.-Butanol, einem Aether wie Diäthyläther,
einem Amid wie DMF oder einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, ferner auch in Gemischen
dieser Lösungsmittel. Die Alkylierung wird zweckmäßig anschließend in dem gleichen
Reaktionsgemisch vorgenommen. Die Reaktionstemperaturen liegen in der Regel zwischen
etwa -2q und +1200, vorzugsweise zwischen etwa 0 und 800, die Reaktionszeiten vorzugsweise
zwischen etwa 1 und 48 Stunden.
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Äther der Formel I, in denen der Benzolring des Restes Ind ein- bis
dreifach durch O-Alkyl substituiert ist, können nach Methoden, die aus der Literatur
bekannt sind, gespalten werden, wobei die entsprechenden Hydroxylndolderivate entstehen.
Z.B. kann man die Äther spalten durch Behandeln mit HBr oder HJ in wässeriger oder
essigsaurer Lösung, durch Erhitzen mit Lewis-Säuren wie Als13 oder Bortrihalogeniden
oder durch Verschmelzen mit Pyridin-oder Anilin-hydrohalogeniden, vorzugsweise Pyridinhydrochlorid,
bei etwa 150-250°.
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Eine erhaltene Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige
Säureadditionssalz übergeführt werden.
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Für diese Umsetzung eignen sich Säuren, die physiologisch unbedenkliche
Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure,'
Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren
wie Orthophosphorsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren,
im einzelnen aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische
ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, wie Ameisensäure,
Essigsäure,
Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure,
Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Aepfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
2-PhenylproplonsEure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure,
Methan- oder Aethansulfonsäure, Aethandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, p-ToluolsulfonsEure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure.
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Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen
durch Behandlung mit starken Basen wie Nattiwn- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder
Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen
der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer
Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege.
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Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem TrEger-oder Hilfsstoff
und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en)
in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
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Gegenstand der Erfindung sind ferner Mittel, insbesondere pharmazeutische
Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I una/oder eines
ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. Diese Zubereitungen können
als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen
kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z.B.
orale), parenterale oder topikale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen
nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole,
Gelatine, Kohlehydrate wie
wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat,
Talk, Vaseline. Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees,
Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien, zur parenteralen Applikation
Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen
oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder.
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Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen
Lyophilisate z.B. zur Rerstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die
angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein undZoder Hilfsstoffe wie Gleit-,
Konservierungs-, Stabilisierungs-und/oder Netzzittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung
des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe
enthalten.
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Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe
enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner dieSVerwendung der Verbindungen
der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze bei der
therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers und bei der
Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Parkinsonismus, von extrapyramidalen
Störungen bei der Neuroleptikatherapie, von Depressionen und von Nebenwirkungen
bei der Behandlung der Hypertonie (z.B. mit -Methyldopa). Ferner können die Verbindungen
in der Endokrinologfe und Gynäkologie Verwendung finden, z.B. zur Therapie von Akromegalie,
Hypogonadismus, sekundärer Amenorrhoe, prämenstruellem Syndrom, unerwünschter puerperaler
Laktation und generell als Prolaktin-Hemmer, weiterhin zur Therapie cerebraler Störungen
(z.B, Migräne), insbesondere in der Geriatrie ähnlich wie gewisse Ergot-Alkaloide.
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Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analogie
zu bekannten, im Handel befindlichen Präparaten (z.B. Bromo criptin, Dihydroergocornin)
verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,2 und 500 mg, insbesondere
zwischen 0,2 und 50 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise
zwischen etwa 0,001 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die niedrigen Dosierungen (etwa
0,2 bis 1 mg pro Dosierungseinheit; etwa 0,001 bis 0,005 mg/kg Körpergewicht) kommen
dabei insbesondere für die Verwendung als Migränemittel in Betracht; für die übrigen
Indikationen werden Dosierungen zwischen 10 und 50 mg pro Dosierungseinheit bevorzugt.
Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten
Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung,
vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost,
vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination
und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation
ist bevorzugt.
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Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel
I ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.
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In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man
gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel
wie Benzol, Chloroform oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase
über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder
Kristallisation. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 a> Man rührt eine Lösung von 2,08 g 3-(4-Chlorbutyl)-indol
(oder 2,52 g 3-(4-Brombutyl)-indolf und 1,6 g 4-Phenyl-3,4-dehydro-piperidin in
10 ml Acetonitril 12 Stunden bei 200, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-La-(Q-Phenyl-3,
4-dehydro-l-piperidy1) -butyl;7-indol-hydrochlorid, F. 206 - 2080.
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b) Man löst 3,3 g 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-indol
in 25 ml DMF, versetzt unter Rühren und Kühlen mit 0,24 g NaH, rührt noch 30 Minuten
und gibt eine Lösung von 2 g Methyljodid in 10 ml DMF hinzu.
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Das Gemisch wird 16 Stunden bei 25° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung
erhält man l-Methyl-3-/4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol, Rf 0,65
(Toluol/ Aethylacetat 95:5, an Kieselgel).
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Beispiel 2 bis 58 Analog Beispiel 1 erhält man aus den entsprechenden
3-(Chloralkyl)- bzw. 3-(Bromalkyl)-indolen und den entsprechenden Piperidinderivaten:
2. 1-Methyl-3-[4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-indol, Rf 0,65 (Toloul/Aethylocetat
95:5).
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3. 1-Aethyl-3-/.4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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4. 1-n-Butyl-3-[4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-indol.
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5. 1-Phenyl-3-[4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol,
Hydrochlorid, F. 2210.
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6. 2-Methyl-3-/4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol,
Hydrochlorid, F. 216-218°.
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7. 2-Aethyl-3-[4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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8. 2-n-Butyl-3-[4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-indol.
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9. 2-Phenyl-3-[4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol,
Hydrochlorid, F. 193-195°.
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10. 1,2-Dimethyl-3-[4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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11. 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-methyl-indol.
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12. 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-äthyl-indol,
F. 152 - 154°.
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13. 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-methoxy-indol,
Hydrochlorid, F. 1810.
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14. 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-fluor-indol,
Hydrochlorid, F. 229°.
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15. 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-chlor-indol,
Hydrochlorid, F. 226 - 228°.
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16. 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-brom-indol.
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17. 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-trifluormethyl-indol.
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18. 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-cyan-indol.
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19. 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-6-methoxy-indol,
20. 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-7-methyl-indol, Hydrochlorid,
F. 206-208°.
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21. 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-7-methylthio-indol.
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22. 3-/4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-buty ç -7-trifluormethyl-indolt
F. 148 - 1500.
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23. 2,5-DSmethyl-3-/4-(4-thenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-indol.
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24. 2-Mthyl-3-[4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-methoxy-indol,
F. 142-144°.
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25. 2-Methyl-3-[4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-chlor-indol,
Hydrochlorid, F. 222 - 2240, 26. 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-4,7-dimethyl-indol.
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27. 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-4,5 ,6-trimethoxy-indol.
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28. 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-4-trifluormethyl-7-chlor-indol.
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29. 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-methyl-7-chior-indol.
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30. 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5,6-dimethoxy-indol.
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31. 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5,7-dimethoxy-indol.
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32. 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-fluor-7-methyl-indol.
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33. 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5, 7-dichlor-indol.
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34. 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-chlor-7-methyl-indol.
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35. 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5,6,7-trichlor-indol.
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36. 3- S -(2-Methyl-4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidy})-butyl7-indol,
Hydrochlorid, F. 218 - 2200.
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37. 3-[4-(4-Phenyl-1-piperidyl)-butyl]-indol, Hydrochlorid, F. 213-215°-38.
1-Methyl-3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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39. 1-Phenyl- -[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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40. 2-Methyl-3-/4-(4-phenyl-I-piperidyl)-buty17-indol.
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41. 3-[4-(4-p-Tolyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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42. 3-J4-(4-p-Fluorpheny}-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-indol.
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43. 3-[4-(4-o-Chlorphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-indol.
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44. 3-[4-(4-m-Chlorphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-indol, Hydrochlorid,
F. 260-2620.
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45. 3-[4-(4-p-Chlorphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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46. 3-[4-(4-p-Bromphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-indol.
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47. 3-[4-(4-p-Jodphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-indol.
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48. 3-[4-(4-m-Trifluormethylphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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49. 1-Methyl-3-[4-(4-p-chlorphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl) -buty17-indol.
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50. 2-Methyl-3-[4-(4-p-chlorphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol,
Hydrochlorid, F. 243-245°.
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51. 3-[4-(4-p-Tolyl-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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52. 3-[4-(4-p-Fluorphenyl-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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53. 3-[4-(4-o-Chlorphenyl-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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54. 3-[4-(4-m-Chlorphenyl-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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55. 3-/4- (4 -p-Chlorphenyl-l-piperidyl) -butyl]-indol.
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56. 3-[4-(4-p-Bromphenyl-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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57. 3- g -(4-p-Jodphenyl-l-piperi.c.yl)-butyl7-indol.
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58. 3-[4-(4-m-Trifluormethylphenyl-1-piperidyl)-butyl7-indol.
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Beispiel 59 Ein Gemisch von 4,43 g 3-(4-p-Toluolsulfonyloxy-butyl)
-indol und 3,18 g 4-Phenyl-3 ,4-dehydro-piperidin wird auf 1300 erhitzt. Nach Abklingen
der exothermen Rekation und Erkalten arbeitet man wie üblich auf und erhält 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol,
Hydrochlorid, F. 206-208°.
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Beispiel 6a Man kocht 2,99 g 3-(4-Jodbutyl)-indol, 1,59 g 4-Phenyl-3,4-dehydro-piperidin
und 1,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat in 25 ml n-Butanol 2 Stunden unter Rühren,
läßt erkalten, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-/4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-indol.
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Hydrochlorid, F. 206-208°.
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Beispiel 61 a) Zu einer Lösung von 2,03 g 4-(3-Indolyl)-buttersäure
in 10 ml THF gibt man 1,62 g Carbonyldiimidazol, rührt eine Stunde bei 200 und fügt
dann eine Lösung von 1,59 g 4-Phenyl-3,4-dehydropiperidin in 50 ml THF hinzu. Man
rührt 1,5 Stunden bei 200, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-[4-Oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol,
F. 129 - 1310.
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b) Zu einer Suspension -von 0,38 g LLA1E4 in 10 ml T(F tropft man
eine Lösung von 3,44 g 3-[4-Oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol
in 10 ml THF unter Rühren. Nach Abklingen der Reaktion gibt man 5 ml Aethylacetat
hinzu, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro--1-piperidyl)-butyl]-indol,
Hydrochlorid, F. 206-208°.
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Beispiele 62 - 170 Analog Beispiel 61a) erhält man aus den entsprechenden
3-Indolyl-alkansäuren und den entsprechenden Aminen: 62. 1-Methyl-3-[4-oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-indol.
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63. 1-Aethyl-3-[4-oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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64. 1-n-Butyl-3-[4-oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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65. 2-Methyl-3-[4-oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl) -butyl7-indol.
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66. 2-Aethyl- 3-/4-oxo-4- (4 -phenyl- 3, 4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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67. 2-n-Butyl-3-[4-oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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68. 2-Phenyl-3-[4-oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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69. 1,2-Dimethyl-3-[4-oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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70. 3-[4-oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-methyl-indol.
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71. 3-/T-Oxo-4-(4-pheny}-3,4-dehydro-1-piper$dyl)-butyl7-5-äthyl-indol.
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72. 3-[4-oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-methoxy-indol.
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73. 3-[4-oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-fluor-indol,
F.131°.
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74. 3-[4-oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-chlor-indol.
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75. 3-[4-oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-brom-indol.
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76. 3-/4-Oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7--trifluormethyl-indol.
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77. 3-/4-Oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl:)-butyl7-5-cyan-indol.
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78. 3-[4-oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-6-methoxy-indol.
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79. 3-[4-oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-7-methyl-indol.
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80. 3-[4-oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-7-methylthio-indol.
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81. 3-/4-Oxo-4- (4-phenyl-3, 4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-7-trifluormethyl-indol.
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82. 2,5-Dimethyl-3-[4-oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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83. 2-Methyl-3-/4-oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-methoxy-indol.
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84. 2-Methyl-3-/4-oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-5-chlor-indol.
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85. 3-[4-Oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-buty17-4 , 7-dimethyl-indol.
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86. 3-[4-Oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-4,5,6-trimethoxy-indol.
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87. 3-[4-Oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-4-trifluormethyl-7-chlor-indol.
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88. 3-[4-Oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-5 -methyl-
7-chlor-indol.
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89. 3-[4-Oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5,6-dimethoxy-indol.
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90. 3-[4-Oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5,7-dimethoxy-indol.
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91. 3-[4-Oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-fluor-7-methyl-indol.
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92. 3-[4-Oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5,7-dichlor-indol.
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93. 3-/4-0xo-4- (4-phenyl-3,4-dehydro-l-piperidyl) -butyl7-5-chlor-7-methyl-indol.
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94. 3-[4-Oxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-5,6,7-trichlor-indol.
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95. 3-[4-Oxo-4-(2-methyl-4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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96. 3-[4-Oxo-4-(phenyl-1-piperidyl-butyl]-indol.
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97. 1-Methyl-3-[4-(oxo-4-(4-phenyl-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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98. 3-[4-Oxo-4-(4-p-toyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-lndol.
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99. 3-[4-Oxo-4-(4-p-fluorphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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100. 3-[4-Oxo-4-(4-o-chlorphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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101. 3-[Oxo-4-(4-m-chlorphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-indol.
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102. 3-[4-Oxo-4-(4-p-chlorphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-indol.
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103. 3-[4-Oxo-4-(4-p-bromphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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104. 3-[4-Oxo-4-(4-p-jodphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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105. 3-J4-Qxo-4-(4-m-trifluormethylphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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106. l-Methyl-3-/4-oxo-4 (4-p-chlorphenyl-3 , 4-dehydrol-piperidyl)-butyl/-indol.
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107. 2-Methyl-3-[4-oxo-4-(4-p-chlorphenyl-3,4-dehydro 1-piperidyl)-butyl]-indol.
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108. 3-[4-Oxo-4-(4-p-toll-1-piperidyl)-butyl-indol.
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109. 3-[4-Oxo-4-(4-p-fluorphenyl-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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110. 3-[4-Oxo-4-(4-o-chlorphenyl-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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111. 3-/4 -oxo-4 - ( 4 -m-chlorphenyl-1-piperidyl)-butyl7-indol.
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112. 3-[4-Oxo-4-(4-p-chlorphenyl-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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113. 3-[4-Oxo-4-(4-p-bromphenyl-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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114. 3-[4-Oxo-4-(4-p-jodphenyl-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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115. 3-[4-Oxo-4-(4-m-trifluormethyl-1-piperidyl) butyl]-indol.
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116. 3~ g ,4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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117. 1-Methyl-3-[1,4-dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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118. 1-Äthyl-3-[1,4-dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl/-indol.
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119. l-n-Butyl-3-/1,4-dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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120. 2-Methyl-3-[1,4-dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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121. 2-Äthyl-3-[1,4-dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl) -butyl7-indol.
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122. 2-n-Butyl-3-[1,4-dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl) -butyl7-
indol.
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123. 2-Phenyl-3-[1,4-dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-indol,
F. 152 -154°.
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124. 1,2-Dimethyl-3-/1,4-dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-lpiperidyl)-butyl]-indol.
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125. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-methyl-indol.
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126. 3- g ,4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl}-butyl7-S-äthyl-indol.
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127. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-methyl-indol.
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128. 3-/I,4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperldyl)-butyl7-5-fluor-indol.
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129. 3-/1,4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-chlor-indol,
F. 200 - 202°.
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130. 3-/1,4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-brom-indol.
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131. 3-/1,4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidylebutyl7-5-trifluormethyl-indol.
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132. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-cyan-indol,
F. 220 - 222°.
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133. 3-/1 w 4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-6-methoxy-indol.
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134. 3-Z1,4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-7-methyl-indol.
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135. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-7-methylthio-indol.
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136. 3-Ll, 4-Dioxo-4- (4-phenyl-3, 4-dehydro-l-piperidyl) butyl7-7-trifluormethyl-indol.
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137. 2,5-Dimethyl-3-[1,4-dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol,
F. -201 - 2030.
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138. 2-Methyl-3-[1,4-dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-methoxy-indol,
F. 185 - 187°.
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139. 2-Methyl-3-[1,4-dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-chlor-indol.
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140. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-4,7-dimethyl-indol.
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141. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-4,5,6-trimethoxy-indol.
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142. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-4-trifluormethyl-7-chlor-indol.
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143. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-methyl-7-chlor-indol.
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144. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5,6-dimethoxy-indol.
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145. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5,7-dimethoxy-indol.
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146. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-5-fluor-7-methyl-indol.
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147. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5,7-dichlor-indol.
-
148. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl/-5-chlor-7-methyl-indol.
-
149. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5,6,7-trichlor-indol.
-
150. 3-LT, 4-Dioxo-4- (2-methyl-4-phenyl-3 4-dehydro-lpiperidyl)-butyl]-indol.
-
151. 3-LT, 4-Dioxo-4- (4-phenyl-1-piperidyl)-butyl]-indol.
-
152. 1-Nethyl-3-/1,4-dioxo-4-(4-phenyl-1-piperidyl)-butyl7-indol.
-
153. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyI7-indol.
-
154. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-p-fluorphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
-
155. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-o-chlorphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl) -buty17-indol.
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156. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-m-chlorphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
-
157. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-p-chlorphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl) -butyl7-indol.
-
158. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-p-bromphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-indol.
-
159. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-p-jodphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
-
160. 3-/1,4-Dioxo-4-(4-m-trifluormethylphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)
-butyl7-indol.
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161. 1-Methyl-3-[1,4-dioxo-4-(4-p-chlorphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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162. 2-Methyl-3-/1,4-dioxc-4-(4-p-chlorphenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol,
F. 227-229°.
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163. 3-/1,4-Dioxo-4-(4-p-tolyl-1-piperidyl}-butyl7-indol.
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164. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-p-fluorphenyl-1-piperidyl)-butyl]-indol.
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165. 3-/lr4-Dioxo-4-(4-o-chlorphenyl-l-piperidyl)-butyl7 indol.
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166. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-m-chlorphenyl-1-piperidyl)-butyl]-indol.
-
167. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-p-chlorphenyl-1-piperidyl)-butyl]-indol.
-
168. 3-[1,4-Dioxo-4-(4-p-bromphenyl-1-piperidyl)-butyl]-indol.
-
169. 3-z1,4-Dioxo-4-(4-p-jodphenyl-l-piperidy})-butyl7 indol.
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170. 3-Zz,4-Dioxo-4-(4-m-trifluormethylphenyl-1-piperidyl) butyl7-indol.
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Beispiel 171 Ein Gemisch von 1,88 g 3-(4-Aminobutyl)-indol [erhältlich
durch Reaktion von 3-(4-Brombutyl>-indol mit Phthalimidkalium und anschließende
Hydrolyse7 und 2,15 g 1,5-Dichlor-3-phenyl-2-penten (erhältlich durch Reduktion
von 3-Phenyl-2-penten-1,5-disäurediäthylester mit LiALE4 und anschließende Reaktion
mit SOCl2> in 40 ml Aceton und 40 ml Wasser wird 24 Stunden gekocht und wie üblich
aufgearbeitet. Man erhält 3-/4-(4-Phenyl-3,4-de- o hydro-1-piperidyl)-butyl]-indol;
Hydrochlorid, F. 206-208 Beispiel 172 Zu einer Lösung von 1,17 g o-Tolylisonitril
in 10 ml Diglyme tropft man bei -78° eine Lösung von 2,14 g Dithiumdiisopropylamid
in 10 ml Diglyme. Die erhaltene Lösung wird bei -78° mit 5,88 g 4-(4-Phenyl-3,4-dehydrol-piperidyl)-butylbromid
versetzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man o-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl7-phenyl-isonitril,
das roh in 10 ml Diglyme aufgenommen und bei -78° mit einer Lösung von 2,94 g Lithium-2,2,6,6-tetramethyl-piperidid
versetzt. Man läßt die Temperatur auf 200 kommen, arbeitet wie üblich auf und erhält
3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol; Hydrochlorid, F. 206-208°.
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Beispiel 173 a) Zu einer Lösung von 4,07 g 1-[4-(3-Indolyl)-butyl]-4-phenylpyridinium-bromid
Lerhältlich aus 3- (4-Brombutyl)-indol und 4-Phenyl-pyrsdin7 in 50 ml lnu NaOH gibt
man unter Rühren 1 g NaBH4 in 20 ml Wasser und rührt danach noch 3 Stunden bei 60°.
Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-0 piperidyl)-butyl7-indol;
Hydrochlorid, F. 206-208°.
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b) Man löst 1 g 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol
in 25 ml Dioxan, hydriert an 0,2 g 5%iger Pd-Kohle bei 40° und Normaldruck bis zum
Stillstand, filtriert, dampft ein und erhält nach Ublicher Aufarbeitung 3-[4-(4-Phenyl-1-piperidyl)-butyl]-indol;
Hydrochlorid, F. 213-215°.
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Beispiel 174 Man löst 1 g 1-[4-(3-Indolyl)-butyl]-4-phenylpyridiniumchlorid
in 25 ml Methanol, hydriert an 0,1 g Platin bei 250 und Normaldruck bis zum Stillstand,
filtriert, dampft ein und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3-[4-(4-Phenyl-1-piperidyl)-butyl]-indol,
Hydrochlorid, F. 213-215°.
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Beispiel 175 Ein Gemisch aus 3,97 g 3-Cd-(4-Phenyl-3,4-dehydro-lpiperidyl)-butyl]-t-methoxyindol-hydrochlorid
und 3,5 g Pyridinhydrochlorid wird 3 Stunden bei 1600 gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung
erhält man Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl}-butyl7-5-hydroxy-indol.
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Hydrochlorid, F. 258°.
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Beispiel 176 Analog Beispiel 175 erhält man aus der entsprechenden
6-Methoxy-verbindung das 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-6-hydroxy-indol,
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen,
die Amine der Formel 1 oder ihre Säureadditionssalze enthalten: Beispiel A: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg 3-L-(4-Phenyl-3,4-dehydro-lpiperidyl)-butyl]-indol-hydrochlorid,
4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird
in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff
enthält.
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Beispiel B: Dragees Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die
anschließend in üblicher Weise mit einem Ueberzug aus Saccharose, Kartoffelstärke,
Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
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Beispiel C: Kapseln 2 kg 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-indol-hydrochlorid
werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg
des Wirkstoffs enthält.
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Beispiel D: Ampullen Eine Lösung von 1 kg 3-L-(4-Phenyl-3,4-dehydro-lpiperidyl)-butyl]-indol-hydrochlorid
in 30 1 zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt,
unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält
10 mg Wirkstoff.
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Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die
einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I und/oder ihre physiologisch
unbedeaklichen Säureadditionssalze enthalten.