-
Tetrahydrocarbazolderivate
-
Tetrahydrocarbazolderivate Die Erfindung betrifft neue Tetrahydrocarbazolderivate
der allgemeinen Formel I
worin Thc einen 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-3-ylrest, der ein- oder zweifach durch
Alkyl, O-Alkyl, S-Alkyl, 50Alkyl, S02-Alkyl, OH, F, Cl, Br, CF3 und/oder CN oder
durch eine Methylendioxygruppe substituiert sein kann, die beiden Reste Y jeweils
H oder zusammen eine C-C-Bindung, der eine Rest Z Ar, der andere Rest Z H, A -CH2
- oder -CH2CH2- und Ar eine unsubstituierte oder ein- oder zweifach durch Alkyl,
O-Alkyl, S-Alkyl, SO-Alkyl, S02-Alkyl, OH, F, C1, Br, CF3 und/oder CN oder durch
eine Methylendioxy--gruppe substituierte Phenylgruppe oder einen 2- oder 3-Thienyirest
bedeuten und worin die Alkylgruppen jeweils 1 - 4 C-Atome besitzen, sowie deren
physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
-
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden,
die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde
durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I gelöst.
-
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch
unbedenklichen Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
So zeigen sie insbesondere Wirkungen auf das Zentralnervensystem, vor allem dopamin-stimulierende
(Anti-Parkinson) Wirkungen. Im einzelnen induzieren die Verbindungen der Formel
I contralaterales Drehverhalten in Hemiparkinson-Ratten (feststellbar nach der Methode
von Ungerstedt et al., Brain Res. 24, (1970), 485-493) und hemmen die Bindung von
tritiierten Dopaminagonisten und -antagonisten an striäre Rezeptoren (feststellbar
nach der Methode von Schwarcz et al., J. Neurochemistry, 34, (1980), 772-778, und
Creese et al., European J. Pharmacol., 46, (1977), 377-381). Zusätzlich hemmen die
Verbindungen den Zungen-Kieferreflex bei der narkotisierten Ratte (feststellbar
in Anlehnung an die Methoden von Barnett et al., European J. Pharmacol. 21, (1973),
-178-182, und von Ilhan et al., European J. Pharmacol.
-
33, (1975) 61-64). Weiterhin treten analgetische und blutdrucksenkende
Wirkungen auf; so wird nach intragastraler Gabe der Verbindungen der bei katheter-tragenden
wachen spontan hypertonen Ratten (Stamm SHR/NIH-MO/CHB-EMD; Methode siehe Weeks
und Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104, (1960), 646-648) direkt gemessene arterielle
Blutdruck gesenkt.
-
Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze
können daher als Arzneimittelwirkstoffe und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung
anderer Arzneqmrttelwirkstoffe verwendet werden.
-
Gegenstand der Erfindung sind die Tetrahydrocarbazolderivate der Formel
I sowie ihre physioloqisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
-
In den Resten Thc und Ar bedeutet Alkyl vorzugsweise Methyl, ferner
auch Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl.
O-Alkyl ist vorzugsweise Methoxy, ferner auch Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy,
Isobutoxy, sek. -Butoxy oder tert.-Butoxy. Alkyl steht vorzugsweise für Methylthio,
aber auch für Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobuthylthio,
sek.-Buthylthio oder tert.-Butylthio. SO-Alkyl steht vorzugsweise für Methylsulfinyl,
ferner auch für Ethylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, n-Butylsulfinyl,
Isobutylsulfinyl, sek.-Butylsulfinyl oder tert.-Butylsulfinyl. SO2-Alkyl ist vorzugsweise
Methylsulfonyl, ferner auch Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, 1 sopropylsulfonyl,
n-Butylsul fonyl, Isobutylsulfonyl, sek. -Butylsulfonyl oder tert.-Butylsulfonyl.
-
Der Rest Thc bedeutet insbesondere einen unsubstituierten 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-3-yl-rest.
Falls Thc jedoch einen substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-3-yl-rest bedeutet,
so ist er vorzugsweise einfach, insbesondere in der 6- oder 7-Stellung substituiert.
Weiterhin
ist eine Substitution in 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 8- oder 9-Stellung möglich. Bevorzugte
disubstituierte 1,2,3, 4-Tetrahydrocarbazol-3-yl-reste sind in 6,7-Stellung substituiert;
Disubstitution ist auch in 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 1,9-,
2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 2,7-, 2,8-, 2,9-, 3,4-, 3,5-, 3,6-, 3,7-, 3,8-, 3,9-,
4,4-, 4,5-, 4,6-, 4,7-, 4,8-, 4,9-, 5,6-, 5,7-, 5,8-, 5,9-, 6,8-, 6,9-, 7,8-, 7,9-
oder 8,9-Stellung möglich. In allen diesen Fällen können die Substituenten gleich
oder verschieden sein.
-
Im einzelnen sind die bevorzugten Substituenten im Benzolring des
Restes Thc Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, OH, F, C1, Br,
CF3 und CN. Einige bevorzugte Bedeutungen des Restes Thc sind dementsprechend 1,2,3,
4-Tetrahydrocarbazol-3-yl, ferner 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl,
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 5-,
6-, 7- oder 8-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 5-, 6-, 7- oder 8-Ethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl,
5-, 6-, 7- oder 8Methyl thio-1,2,3,4-tetrahydroearbazol-3-yl, 5-, 6-, 7- oder 8-Ethylthio-1,2,3,4-tetrahydroearbazol-3-yl,
5-, 6-, 7- oder 8-Methylsulfinyl-1,2,3,4-tetrahydroearbazol-3-yl, 5-, 6-, 7- oder
8-Nethylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 5-, 6-, 7- oder 8-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl,
5-, 6-, 7- oder 8-Fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 5-,6-, 7-oder 8-Chlor-1,2,3,4-terahydrocarbazol-3-yl,
5-, 6-, 7- oder 8-Brom-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 5-, 6-, 7- oder 8-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroearbazol-3-yl,
5-, 6-, 7- oder 8-Cyan-1,2,3,4-tetrahydro-
carbazol-3-yl, 1,2-,
1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 1,9-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 2,7-, 2,8-, 2,9-, 4,5-, 4,6-,
4,7-, 4,8-, 4,9-, 5,6-, 5,7-, 5,8-, 5,9-, 6,7-, 6,8-, 6,9-, 7,8-, 7,9- oder 8,9-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl,
5-, 6-, 7- oder 8-Methoxy-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 5-, 6-, 7- oder
8-Methylthio-9-methyl-1, 2,3, 4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 5-, 6-, 7- oder 8-Fluor-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl,
5-, 6-, 7- oder 8-Chlor-9-methyl-1,2,3, 4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 5-, 6-, 7- oder
8-Brom-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 5-, 6-, 7-oder 8-Trifluormethyl-9-methyl-l,2,3
, 4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 5-, 6-, 7- oder 8-Cyan-9-methyl-1,2,3, 4-tetrahydrocarbazol-3-yl,
1- oder 2-Methyl-5-, -6-, -7- oder -8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 1-
oder 2-Methyl-5-, -6-, -7- oder -8-methylthio-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 1-
oder 2-Methyl-5-, -6-, -7- oder -8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 1- oder
2-Methyl-5-, -6-, -7- oder -8-chlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 1- oder 2-Methyl-5-,
-6-, -7- oder -8-brom-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 1- oder 2-Methyl-5-, -6-,
-7- oder -8-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 1- oder 2-Methyl-5-,
-6-, -7- oder -8-cyan-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 6-Methyl-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl,
6-Fluor-7- oder -9-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 6-Methyl-7-chlor-1, 2,3,
4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 6-Chlor-7-methyl-1,2,3 , 4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 5-Chlor-6-
oder -7-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 5,6-, 5,7-, 5,8-, 6,7-, 6,8- oder
7,8-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 5,6-, 5,7-, 5,8-, 6,7-, 6,8- oder
7,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 5-Trifluormethyl-6-, -7- oder-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl,
5,6-, 6,7- oder 7,8-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl.
-
Der Rest A ist vorzugsweise -CH2-Der Rest Ar ist bevorzugt unsubstituiertes
Phenyl.
-
Falls Ar eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise
einfach substituiert. Sie kann jedoch auch zweifach substituiert sein, wobei die
Substituenten gleich oder verschieden sein können.
-
Bevorzugte Substituenten an der Phenylgruppe sind Methyl, F, C1, Br
und Trifluormethyl. Im einzelnen ist Ar bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl,
o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m-
oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, ferner z. B. o-, m- oder
p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-n-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-,
m- oder p-n-Butylphenyl, o-, m- oder p-Isobutylphenyl, o-, m- oder p-Jodphenyl,
weiterhin Dihalogenphenyl wie 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-
oder 3,5-Dibromphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, 2-Brom-4-chlorphenyl; Dimethylphenyl
wie 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethylphenyl; Methyl-chlorphenyl wie
2-Methyl-4-chlorphenyl; Dimethoxyphenyl wie 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl;
2,3- oder 3,4-Methylendioxyphenyl.
-
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen
Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der
vorstehend angegebenen, insbesondere der vorstehend angegebenen bevorzugten .Bedeutungen
hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln
Ia bis Ig ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher
bezeichneten Reste die bei Formel I angegebene
Bedeutung haben,
worin jedoch in Ia Thc 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-3-yl, Methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl,
Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl,
Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, Dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl,
Fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, Chlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, Dichlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl,
Brom-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, Cyan-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl oder
Methylendioxy-1, 2,3, 4-tetrahydrocarbazol-3 -yl bedeutet, wobei die Substituenten
vorzugsweise in 6- und/oder 7-Stellung stehen; in Ib Thc 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-3-yl,
6-oder 7-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 6, 7-Dimethyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl,
6- oder 7-Nethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl,
6- oder 7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 6- oder 7-Hydroxy-1,2, 3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl,
6,7- Dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, oder 6,7-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-carbazol-3-yl
bedeutet; in Ic A -CH2- bedeutet; in Id Ar Phenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Fluorphenyl,
Chlorphenyl, Trifluormethylphenyl oder Chlortrifluormethylphenyl bedeutet;
in
Ie Ar Phenyl bedeutet in If Thc 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-3-yl, 6-oder 7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl,
6- oder 7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl, 6,7-Dimethoxy-1,2,3, 4-tetrahydrocarbazol-3-yl,
6-oder 7-Chlor-l, 2,3, 4-tetrahydrocarbazol-3-yl oder 6,7-Dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl
und Ar Phenyl bedeuten; in Ig Thc 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-3-yl, 6-oder 7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-yl
A CH2 und Ar Phenyl bedeuten.
-
Die Verbindungen der.Formel I besitzen ein asymmetrisches Rohlenstoffatom
in 3-Stellung des Tetrahydrocarbazolrings. Sie können weitere asymmetrische Kohlenstoffatome
besitzen. Sie können daher als Racemate, falls mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome
vorhanden sind, auch als Gemische mehrere Racemate sowie in verschiedenen optisch-aktiven
Formen vorliegen.
-
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der Formel I sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbin-
dung der allgemeinen
Formel II Thc-A-X1 II worin X1 X oder NH2 und X C1, Br, J, OH oder eine reaktionsfähig
funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeuten und Thc und A die angegebenen Bedeutungen
haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
worin X² und X3 gleich oder verschieden sein können und, falls X1 = NH2 ist, jeweils
X, andernfalls zusammen NH bedeuten und Y und Z die angegebene Bedeutung haben umsetzt
oder daß man eine sonst der Formel 1 entsprechende Verbindung, die jedoch an Stelle
eines oder mehrerer Wasserstoffatome eine oder mehrere reduzierbare Gruppe(n) und/oder
eine oder mehrere zusätzliche C-C- und/oder C-N-Bindung(en) enthält, mit einem reduzierenden
Mittel behandelt oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung,
die jedoch an Stelle eines oder mehrerer Wasserstoffatome eine oder mehrere solvolytisch
abspaltbare Gruppe(n) enthält,
mit einem solvolysierenden Mittel
behandelt oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin die
beiden Reste Y zusammen eine C-C-Bindung bedeuten, eine Verbindung der Formel IV
worin der eine Rest E X, CN oder NH2, der andere Rest E H bedeutet und Thc, A, X
und Z die angegebenen Bedeutungen haben mit einem HE-abspaltenden Mittel behandelt
und/oder daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel I eine Thioethergruppe
zu einer SO-Gruppe oder SO2-Gruppe oder eine SO-Gruppe zu einer 502 Gruppe oxydiert
und/oder eine Alkoxygruppe unter Bildung einer OH-Gruppe spaltet und/oder eine C-C-Doppelbindung
hydriert und/oder daß man eine erhaltene BasF der Formel I durch Behandeln mit einer
Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umwandelt.
-
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt im ubrigen nach
an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken
wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, John Wiley & Sons, Inc., New
York) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die genannten
Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten,
hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
-
Die Ausgangsstoffe können gewunschtenfalls auch in situ gebildet werden,
derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter
zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
-
In den Tetrahydrocarbazolderivaten der Formel II ist XI vorzugsweise
X; dementsprechend sind in den Verbindungen der Formel III X2 und x3 vorzugsweise
zusammen NH. Der Rest X ist vorzugsweise C1 oder Br; er kann jedoch auch J, OH oder
eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeuten, insbesondere Alkylsulfonyloxy
mit 1 - 6 (z. B. Methansulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6 - 10 C-Atomen (z.
B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, 1-oder 2-Naphthalin-sulfonyloxy).
-
Dementsprechend sind die Tetrahydrocarbazolderivate der Formel I insbesondere
durch Umsetzung der Verbindungen der Formeln Thc-A-Cl oder Thc-A-Br mit Piperidinderivaten
der Formel III, worin x2 und X3 zusammen eine NH-Gruppe bedeuten(nachstehend als
IIIa bezeichnet) erhältlich.
-
Die Verbindungen der Formeln II und insbesondere III sind zum Teil
bekannt; die nicht bekannten Verbindungen der Formeln II und III können leicht analog
zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden.
-
So sind die Verbindungen der Formel II (A = -CH2-) beispielsweise
erhältlich, indem man die meist bekannten, aus den entsprechenden Phenylhydrazinen
und den entsprechenden Cyclohexanon-4-carbonsäureestern mit Hilfe der Fischer-Indolsynthese
herstellbaren Carbonsäuren der Formel Thc-COOH zu den entsprechenden Carbinolen
der Formel Thc-CH2 OH reduziert und diese, z. B. mit SOCl2, zu den entsprechenden
Chloriden der Formel Thc-CE2Cl bzw., z. B. mit PBr3, zu den entsprechenden Bromiden
der Formel Thc-CH2Br
umsetzt. Reaktion der letztgenannten Chloride
oder Bromide mit KCN führt zu den Acetonitrilen der Formel Thc-CH2CN, die zu den
Essigsäuren der Formel Thc-CH2COOH hydrolysiert werden können. Reduktion und weitere
analoge Umsetzungen gibt Verbindungen der Formeln Thc-CH2CH2OH, Thc-CH2CE2Cl und
Thc-CH2CN Br Die Jodverbindungen der Formel Thc-A-J, z. B. 3-Jodmethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol,
sind z. B. durch Einwirkung von Kaliumjodid auf die zugehörigen p-Toluolsulfonsäureester
erhältlich. Die Amine der Formel Thc-A-NH2 sind z. B. aus den Halogeniden mit Phthalimidkalium
oder durch Reduktion der entsprechenden Nitrile zugänglich.
-
Die Piperidinderivate IIIa sind größtenteils bekannt (vgl. DE-OS 20
60 816) und z.B. erhältlich durch Umsetzung von 3- oder 4-Piperidon mit metallorganischen
Verbindungen der Formel M-Ar (worin M ein Li-Atom oder MgHal bedeutet), anschließende
Hydrolyse zu den entsprechenden 3-Ar-3- bzw. 4-Ar-4-hydroxy-piperidinen sowie gewünschtenfalls
nachfolgende Dehydratisierung zu 3-Ar- bzw. 4-Ar-3,4-dehydro-piperidinen sowie gewünschtenfalls
Hydrierung zu 3-Ar- bzw. 4-Ar-piperidinen. Verbindungen der Formel III (X2 und X3
= jeweils X) sind z.B.
-
herstellbar durch Reduktion von 2- oder 3-Ar-glutarsäureestern bzw.
2- oder 3-Ar-2-penten-1,5-disäurediestern zu 2- oder 3-Ar-1,5-pentandiolen bzw.
zu 2- oder 3-Ar-2-penten-1,5-diolen und gegebenenfalls anschließende Umsetzung mit
SOL12 bzw. PBr3.
-
Die Umsetzung der Verbindungen II und III verläuft nach Methoden,
wie sie für die Alkylierung.von Aminen aus der Literatur bekannt sind. Man kann
ohne Gegenwart eines Lösungsmittels die Komponenten miteinander verschmelzen, gegebenenfalls
im geschlossenen Rohr oder im Autoklaven. Es ist aber auch möglich, die Verbindungen
in Gegenwart eines indifferenten Lösungs-
mittels umzusetzen. Als
Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Ketone
wie Aceton, Butanon; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol; Ether
wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Amide wie Dimethylformamid (DMF) oder N-Methyl-pyrrolidon;
Nitrile wie Acetonitril, gegebenenfalls auch Gemische mit Wasser. Der Zusatz eines
säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids,
-carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der
Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums,
oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin
oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente Thc-A-NH2 bzw.
-
des Piperidinderivates der Formel IIIa kann günstig sein. Die Reaktionszeit
liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen,
die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0 und 150 normalerweise zwischen 20 und 130
°.
-
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I zu erhalten, indem
man ein Vorprodukt, das an Stelle von Wasserstoffatomen eine oder mehrere reduzierbare
Gruppe(n) und/oder eine oder mehrere zusätzliche C-C- und/oder C-N-Bindung(en) enthält,
mit reduzierenden Mitteln behandelt, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -80
und +250 ° in Gegenwart mindestens eines inerten Lösungsmittels.
-
Reduzierbare (durch Wasserstoff ersetzbare) Gruppen sind insbesondere
Sauerstoff in einer Carbonylgruppe, Hydroxyl, Arylsulfonyloxy (z. B. p-Toluolsulfonyloxy),
N-Benzolsulfonyl, N-Benzyl oder 0-Benzyl.
-
Es ist grundsätzlich möglich, Verbindungen, die nur eine, oder solche,
die nebeneinander zwei oder mehr der oben angeführten Gruppen bzw. zusätzlichen
Bindungen enthalten, reduktiv in eine Verbindung der Formel I Üb erzufüh ren. Vorzugsweise
bedient man sich hierzu des nascierenden Wasserstoffs oder komplexer Metallhydride,
ferner der Reduktion nach Wolff-Kishner.
-
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Reduktion entsprechen der Formel
V Thc' -L-Q-Ar' V worin Thc' einen 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-3-yl-rest, der ein-oder
zweifach durch Alkyl, O-Alkyl, Alkyl, SO-Alkyl, S02-Alkyl, OH, F, C1, Br, CF3, CN
und/ oder O-Benzyl oder durch eine Methylendioxygruppe und/oder durch eine Arylsulfonylgruppe
oder eine Benzylgruppe in 9-Stellung substituiert sein kann, L -CH2-, -CH2CH2-,
-CO-, -CH2CO-, -COCH2-oder -COCO-,
ein Anion einer starken Säure und Ar' eine unsubstituierte oder ein- oder zweifach
durch Alkyl, O-Alkyl, S-Alkyl, 50Alkyl, SO2-Alkyl, OH, F, C1, Br, CF3, CN und/oder
O-Benzyl oder durch eine Methylendioxygruppe
substituierte Phenylgruppe
oder einen 2- oder 3-Thienylrest bedeuten, worin jedoch nicht gleichzeitig Thc'
= Thc, L =
und Ar' = Ar sein In den Verbindungen der Formel V ist L bevorzugt -CO- oder -CH2CO-.
-
Verbindungen der Formel V sind z.B. herstellbar durch Umsetzung eines
3- oder 4-Ar'-piperidins, -1,2,3,6-tetrahydropyridins oder -pyridins mit einer Verbindung
der Formel VI Thc'-L-X1 VI worin Ar', Thc', L und X1 die oben angegebenen Bedeutungen
haben, unter den Bedingungen, die oben für die Umsetzung von II mit III angegeben
sind. Die Herstellung von Säureamiden der Formeln V (L = -CO- oder -CH2CO-,
gelingt z.B. aus den freien Carbonsäuren der Formeln Thc-COOH oder Thc-CH2-COOH
und Piperidinen der Formel IIIa in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z.B.
Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid in einem der angegebenen inerten
Lösungsmittel, bevorzugt THF.
-
Wird als Reduktionsmittel nascierender Wasserstoff verwendet, so kann
man diesen z. B. durch Behandlung von Metallen mit schwachen Säuren oder mit Basen
erzeugen. So kann man z. B. ein Gemisch von Zink mit Alkalilauge oder von Eisen
mit Essigsäure verwenden.
-
Geeignet ist auch die Verwendung von Natrium oder einem anderen Alkalimetall
in einem Alkohol wie Ethanol, Isopropanol, Butanol, Amyl- oder Isoamylalkohol oder,
Phenol. Man kann ferner eine Aluminium-Nickel-Legierung in alkalisch-wässeriger
Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Ethanol, verwenden.
-
Auch Natrium- oder Aluminiumamalgam in wässerigalkoholischer oder
wässeriger Lösung sind zur Erzeugung des nascierenden Wasserstoffs geeignet. Die.
-
Umsetzung kann auch in heterogener Phase durchgeführt werden, wobei
man zweckmäßig eine wässerige und eine Benzol- oder Toluol-Phase verwendet.
-
Als Reduktionsmittel können ferner besonders vorteilhaft komplexe
Metallhydride, wie LiAlH4, NaBE4, Diisobutylaluminiumhydrid oder NaA1(OCaZCH,OCB,)2H2
sowie Diboran eingesetzt werden, falls erwünscht unter Zusatz von Katalysatoren
wie BF3, AlCl3 oder LiBr.
-
Als Lösungsmittel eignen sich hierfür insbesondere Ether with Diethylether,
Di-n-butylether, THF, Dioxan, Diglyme oder 1,2-Dimethoxyethan sowie Kohlenwasserstoffe
wie Benzol. Für eine Reduktion mit NaBH4 sind in erster Linie Alkohole wie Methanol
oder Ethanol, ferner Wasser sowie wässerige Alkohole als Lösungsmittel geeignet.
Nach diesen Methoden reduziert man vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -80 und
+150 °, insbesondere zwischen etwa 0 und etwa 100
Besonders vorteilhaft
lassen sich -CO-Gruppen in Säureamiden mit LiAlH4 in THF bei Temperaturen zwischen
etwa 0 und 66" zu CH2-Gruppen reduzieren.
-
Dabei können in 9-Stellung des 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazolrings befindliche
Arylsulfonyl-Schutzgruppen gleichzeitig reduktiv abgespalten werden.
-
Eine Reduktion der Pyridiniumsalze der Formel V (worin Q
und An vorzugsweise C1 oder Br bedeutet) zu Verbindungen der Formel I gelingt z.B.
mit NaBH4 in Wasser, Methanol, Ethanol oder in Gemischen dieser Lösungsmittel, falls
erwünscht unter Zusatz einer Base wie NaOH, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und
800.
-
N-Benzylgruppen können reduktiv mit Natrium in flüssigem Ammoniak
abgespalten werden.
-
Es ist ferner möglich, eine oder mehrere Carbonylgruppen nach der
Methode von Wolff-Kishner zu CH2 -Gruppen zu reduzieren, z. B. durch Behandlung
mit wasserfreiem Hydrazin in absolutem Ethanol unter Druck bei Temperaturen zwischen
etwa 150 und 250 Als Katalysator wird vorteilhaft Natriumalkoholat verwendet. Die
Reduktion kann auch nach der Methode von Huang-Minlon variiert werden, indem man
mit Hydrazinhydrat in einem hochsiedenden, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel,
wie Diethylenglykol oder Triethylenglykol, in Gegenwart von Alkali, wie Natriumhydroxid,
umsetzt. Das Reaktionsgemisch wird in der Regel etwa 3 - 4 Stunden gekocht. Anschließend
wird das Wasser abdestilliert und das gebildete Hydrazon
bei Temperaturen
bis zu etwa 200 ° zersetzt. Die Wolff-Kishner-Reduktion kann auch bei Raumtemperatur
in Dimethylsulfoxid mit Bydrazin ausgeführt werden.
-
Verbindungen, die sonst der Formel I entsprechen, aber an Stelle eines
oder mehrerer H-Atome eine oder mehrere solvolytisch abspaltbare Gruppe(n) enthalten,
können zu den Verbindungen der Formel I solvolysiert, insbesondere hydrolysiert
werden. Die Ausgangsstoffe für die Solvolyse sind beispielsweise erhältlich durch
Reaktion von fIIa mit Verbindungen, die der Formel II (X1 = X) entsprechen, aber
an Stelle eines oder mehrerer H-Atome eine oder mehrere solvolytisch abspaltbare
Gruppe(n) enthalten. So können l-Acyl-1,2,3, 4-tetrahydrocarbazolderivate (entsprechend
der Formel 1, aber in 9-Stellung des Thc-Restes eine Acylgruppe enthaltend, vorzugsweise
eine Alkanoyl',-Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe mit jeweils bis zu 10 C-Atomen,
wie Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonyl) zu den entsprechenden in der l-Stellung
des 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazolringes unsubstituierten 1,2,3, 4-Tetrahydrocarbazolderivaten
hydrolysiert werden, z. B. in saurem, besser in neutralem oder alkalischem Medium
bei Temperaturen zwischen 0 und 200 °. Als basische Katalysatoren verwendet man
zweckmäßig Natrium Kalium- oder Calciumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder
Ammoniak. Als Lösungsmittel wahlt man vorzugsweise Wasser, niedere Alkohole wie
Methanol, Ethanol; Ether wie THF, Dioxan; Sulfone wie Tetramethylensulfon; oder
deren Gemische. Eine Hydrolyse kann auch bereits beim Behandeln mit Wasser allein
erfolgen, insbesondere in der Siedehitze.
Man gelangt ferner zu
Verbindungen der Formel I, worin die beiden Reste Y zusammen eine C-C-Bindung bedeuten,
indem man aus Verbindungen der Formel IV unter Ausbildung einer Doppelbindung HE
abspaltet.
-
Entsprechend der Definition von E kann es sich z.B.
-
handeln um eine Abspaltung von Halogenwasserstoff, Wasser (Dehydratisierung),
einer Carbonsäure oder einer anderen Säure, von Ammoniak oder von HCN.
-
Die Ausgangsstoffe der Formel IV sind z.B. erhältlich durch Umsetzung
von II (X = X) mit einer Verbindung der Formel IX
worin E und Z die angegebenen Bedeutungen haben.
-
Falls einer der Reste E = Hal ist, kann dieser Substituent unter basischen
Reaktionsbedingungen leicht eliminiert werden. Als Basen können verwendet werden:
Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate, Alkoholate, wie z. B. Kalium-tert.
-butylat, Amine, wie z. B.
-
Dimethylanilin, Pyridin, Collidin oder Chinolin; als Lösungmittel
benutzt man z. B. Benzol, Toluol, Cyclohexan, Methanol, Dioxan, TRF oder tert.-Butanol.
Die als Basen verwendeten Amine können auch im Überschuß als Lösungsmittel eingesetzt
werden. Bedeutet der eine der Reste E eine OH-Gruppe, so benutzt man als wasserabspaltende
Mittel vorzugsweise Säuren wie Essigsäure, Salzsäure oder Gemische beider. Der Zusatz
eines Lösungsmittels (z. B. Wasser oder Ethanol) kann von Vorteil sein. Die Eliminierung
von Acyl-, Alkylsulfonylsowie
Alkoxysulfonyloxy- oder Aminoresten
kann unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden. Eine Eliminierung von Sulfonsäure-resten,
z. B. die der Mesylate oder Tosylate, erfolgt schonend durch Kochen in DMF oder
Dimethylsulfoxid mit Alkalimetallcarbonaten z. B. Li2CO3, oder mit Kaliumacetat.
Ammoniak kann bereits durch Erhitzen der Salze der entsprechenden Aminoverbindungen
(insbesondere der 4-Aminoderivate) abgespalten werden. In ähnlicher Weise kann HCN
aus Verbindungen der Formel IV (eine Gruppe E = CN) durch Erhitzen abgespalten werden.
Die Eliminierung von HE aus IV erfolgt allgemein bei Temperaturen zwischen etwa
0 und etwa 250 °, vorzugsweise zwischen 50 und 200 Weiterhin kann man in einem Thioether
der Formel I die Thioethergruppe zu einer SO-Gruppe oder zu einer SO2 -Gruppe oder
in einem Sulfoxid der Formel I die SO-Gruppe zu einer S02-Gruppe oxydieren. Die
zu oxydierenden Thioether- oder Sulfoxidgruppen können als Substituenten im Rest
Thc und/oder im Rest Ar vorhanden sein. Will man die Sulfoxide erhalten, so oxydiert
man beispielsweise mit Wasserstoffperoxid, Persäuren wie m-Chlorperbenzoesäure,
Cr(VI)-Verbindungen wie Chromsäure, KMnO4, 1-Chlorbenztriazol, Ce(IV)-Verbindungen
wie (NH4)2Ce(N03)6, negativ substituierten aromatischen Diazoniumsalzen wie o- oder
p-Nitrophenyldiazoniumchlorid oder elektrolytisch unter verhältnismäßig milden Bedingungen
und bei relativ niedrigen Temperaturen (etwa -80 bis +100 °). Will man dagegen die
Sulfone (aus den Thioethern oder den Sulfoxiden) erhalten, so verwendet man die
gleichen Oxydationsmittel unter kräftigeren Bedingungen und/oder im
Uberschuß
sowie in der Regel bei höheren Temperaturen.
-
Bei diesen Umsetzungen können die üblichen inerten Lösungsmittel zugegen
oder abwesend sein. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser,
wässerige Mineralsäuren, wässerige Alkalilaugen, niedere Alkohol wie Methanol oder
Ethanol, Ester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton, niedere Carbonsäuren wie Essigsäure,
Nitrile wie Acetonitril, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, chlorierte Kohlenwasserstoffe
wie Chloroform oder CCl4 Ein bevorzugtes Oxydationsmittel ist 30%iges wässeriges
Wasserstoffperoxid.
-
Dieses führt bei Anwendung der berechneten Menge in Lösungsmitteln
wie Essigsäure, Aceton, Methanol, Ethanol oder wässeriger Natronlauge bei Temperaturen
zwischen -20 und 100 ° zu den Sulfoxiden, im Überschuß bei höheren Temperaturen,
vorzugsweise in Essigsäure oder in einem Gemisch aus Essigsäure und Acetanhydrid,
zu den Sulfonen.
-
Ether der Formel I, in denen die Reste Thc und/oder Ar ein- oder zweifach
durch O-Alkyl substituiert sind, können nach Methoden, die aus der Literatur bekannt
sind, gespalten werden, wobei die entsprechenden Hydroxyderivate entstehen. Z. B.
kann man die Ether spalten durch Behandeln mit HBr oder HJ in wässeriger oder essigsaurer
Lösung, durch Erhitzen mit Lewis-Säuren wie AlCl3 oder Bortrihalogeniden oder durch
Verschmelzen mit Pyridin- oder Anilin-hydrohalobeiden, vorzugsweise Pyridinhydrochlorid,
bei etwa 150 - 250 °. Besonders schonend ist die reduktive Spaltung mit Diisobutylaluminiumhydrid
(Methode vgl Synthesis 1975, 617).
-
Falls erwünscht, können ungesättigte Verbindungen der Formel I, worin
die beiden Reste Y zusammen eine C-C-Bindung bedeuten, zu den entsprechenden gesättigten
Verbindungen der Formel I, worin die beiden Reste Y jeweils H bedeuten, hydriert
werden, zweckmäßig in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators wie Platin, Palladium
oder Raney-Nickel in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol wie Methanol
oder Ethanol bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 1500 und Drucken zwischen etwa
1 und 200 bar.
-
Eine erhaltene Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige
Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung eignen sich Säuren die
physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet
werden, z. B.
-
Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure
oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Salpetersäure,
Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, im einzelnen aliphatische, alicyclische,
araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon-
oder Schwefelsauren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure,
Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure,
Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsaure, Citronensäure, Gluconsäure,
Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure,
2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono-
und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure.
-
Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen
durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium-oder
Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden.
-
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen
der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer
Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege.
-
Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff
und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en)
in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
-
Gegenstand der Erfindung sind ferner Mittel, insbesondere pharmazeutische
Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines
ihrer physiologisch unbedenklichen Salze. Diese Zubereitungen können als Arzneimittel
in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen
organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale),
parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht
reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole,
Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline.
Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe,
Säfte, Tropfen oder Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise
ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate,
für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können
auch lyophilisiert und die erhaltenen
Lyophilisate z. B. zur Herstellung
von Injektionspräparaten verwendet werden.
-
Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe
wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren,
Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-
und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere
weitere Wirkstoffe enthalten, z. B.
-
ein oder 1mehrere Vitamine.
-
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen
der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der therapeutischen
Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers und bei der Bekämpfung von Krankheiten,
insbesondere von Parkinsonismus, von extrapyramidalen Störungen bei der Neuroleptikatherapie,
von Depressionen und/oder Psychosen und von Nebenwirkungen bei der Behandlung der
Hypertonie (z. B. mit a-Methyldopa). Ferner können die Verbindungen in der Endokrinologie
und Gynäkologie Verwendung finden, z. B. zur Therapie von Akromegalie, Hypogonadismus,
sekundärer Amenorrhoe, prämenstruellem Syndrom, unerwünschter puerperaler Laktation
und generell als Prolaktin-Hemmer, weiterhin zur Therapie cerebraler Störungen (z.
B. Migräne), insbesondere in der Geriatrie ähnlich wie gewisse Ergot-Alkaloide.
-
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analogie
zu bekannten, im Handel befindlichen Präparaten (z. B. Bromocriptin; Dihydroergocornin)
verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,2 und 500 mg, insbesondere
zwischen 0,2 und
50 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung
liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,001 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die niedrigen
Dosierungen (etwa 0,2 bis 1 mg pro Dosierungseinheit; etwa 0,001 bis 0,005 mg/kg
Körpergewicht) kommen dabei insbesondere für die Verwendung als Migränemittel in
Betracht; für die übrigen Indikationen werden Dosierungen zwischen 10 und 50 mg
pro Dosierungseinheit bevorzugt. Bevorzugte Dosierungsbereiche für einzelne Indikationen
sind folgende: Parkinsonismus 1 bis 200, vorzugsweise 40 bis 100; Dyskinesie 40
bis 100; Psychose, z.B. chronische Schizophrenie 2 bis 20; Akromegalie 2 bis 50
mg pro Dosierungseinheit. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt
jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der
eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand,
Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und-weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit,
Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie
gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
-
In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man
gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel
wie Toluol, Chloroform oder Dichlormethan, trennt abl trocknet die organische Phase
über NatriumsÜlfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder
Kristallisation. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
-
Rf-Werte an Kieselgel (CH2C12/Methanol 95 : 5, wenn nicht anders angegeben).
-
Beispiel 1 Man rührt eine Lösung von 2,19 g 3-Chlormethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
(oder 2,63 g 3-Brommethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (erhältlich durch Reduktion
von 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure mit LiAlH4 zu 3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
und nachfolgende Umsetzung mit SOC12 oder PBr3) und 1,6 g 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
in 10 ml Acetonitril 12 Stunden bei 20 °, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
("P"). F. 163-165 Analog erhält man aus den entsprechenden 3-Chloralkyl-bzw. 3-Bromalkyl-1,
2,3, 4-tetrahydrocarbazolen, z. B.
-
3-Chlormethyl-6-methoxy-1,2,3,3-tetrahydrocarbazol 3-Chlormethyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-Chlormethyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol 3-Chlormethyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-Chlormethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol 3-(2-Chlorethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(2-Chlorethyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol 3-(2-Chlorethyl)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(2-Chlorethyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol 3-(2-Chlorethyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(2-Chlorethyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol 3-(2-Chlorethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
mit den entsprechenden 4-Aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridinen: 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-6-methyl-1,2,3,
4-tetrahydrocarbazol 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-9-methyl-1,2,3, 4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol,
F. 161-163° 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol,
F. 164 - 166° 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-6-ethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-6-methylthio-1,2,3, 4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-7-methylthio-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-6-methylsulfinyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazo
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-7-methylsulfinyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazo
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-6-methylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazo
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-7-methylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-6-hydroxy-1,2,3, 4-tetrahydrocarbazol
,Rf 0,2 (Toluol/ Triethylamin 9:1) 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol,
Rf 0,28 (CH2Cl2/Methanol 9:1) 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-6-brom-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-7-brom-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-6-cyan-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-7-cyan-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-8-cyan-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol,
F. 178-180 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-o-Tolyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1,2,3, 4-tetrahydrocarbazol 3-(4-m-Tolyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-p-Tolyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol 3-(4-o-Methoxyphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-m-Methoxyphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-p-Methoxyphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-o-Hydroxyphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1;2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-m-Hydroxyphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-p-Hydroxyphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyrídyl-1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-o-Fluorphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl ) -1,2,3, 4-tetrahydrocarbazol
3-(4-m-Fluorphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-p-Fluorphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl-1,2,3, 4-tetrahydrocarbazol
3-(4-o-Chlorphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-o-Chlorphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-p-Chlorphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-p-Bromphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-m-Trifluormethylphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-p-Cyanphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-[4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl] -1,2,3, 4-tetrahydrocarbazol
3-[4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydroxypiridyl-1-methyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-[2-(4-Phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, Hydrochlorid,
F. 263-265 ° 3-[2-(4-Phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-ethyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-t2-(4-Phenyl-1,2,3,5-tetrahydropyridyl)-ethyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol,
Hydrochlorid,
F. 214-216 3-[2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-ethyl]-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol,
Hydrochlorid F. 258-260 3-[2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-ethyl]-6 methylthio-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-[2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-ethyl]-7 methylthio-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-[2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-ethyl] 5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-12-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-ethyl]-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol,
Hydrochlorid F. 290-292 3-[2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-ethyl]-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol,
F. 206 - 2080 3-[2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-ethyl]-8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-[2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-[2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-ethyll-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-[2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-ethyl]-6-chlor-1,2,3,4-fetrahydrocarbazol
3-[2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-ethyl]-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol,
F. 182-184° 3-[2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-ethyl]-6-brom-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-[2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-ethyl]-7-brom-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-[2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-ethyl]-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-[2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-ethyl]-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-t2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-ethyl]-6-cyan-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-[2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-ethyl]-7-cyan-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-[2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-ethyll-8-cyan-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-[2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
Bydrochlorid, F. 172-174 3-[2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-ethyl]-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol.
-
Beispiel 2 Ein Gemisch von 4,54 g 3-p-Toluolsulfonyloxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
und 3,18 g 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird auf 130 ° erhitzt.
-
Nach Abklingen der exothermen Reaktion und Erkalten arbeitet man wie
üblich auf und erhält "P", F. 163-165 Analog erhält man aus den entsprechenden Tosylaten:
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-6-butyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-6-butoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-6-butylthio-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol,
Beispiel
3 Man kocht 3,1 g 3-Jodmethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol 1,59 g 4-Phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin
und 1,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat in 25 ml n-Butanol 2 Stunden unter Rühren,
läßt erkalten, arbeitet wie üblich auf und erhält "P", F. 163-165 Analog erhält
man mit den entsprechenden 4-Ar-1,2,3,6-tetrahydropyridinen: 3-(4-p-Butoxyphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1
methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol 3-(4-p-Methylthiophenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1
methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol 3-(4-p-Butylthiophenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-p-Methylsulfinylphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-p-Methylsulfonylphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol.
-
Beispiel 4 Ein Gemisch von 2,0 g 3-Aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
(erhältlich durch Reaktion von 3-Brommethyll,2,3,4-tetrahydrocarbazol mit Phthalimidkalium
und anschließende Hydrolyse) und 2,15 g l,5-Dichlor-3-phenyl-2-penten (erhältlich
durch Reduktion von 3-Phenyl-2-penten-l,5-disäurediethylester mit LiAlH4 und anschließende
Reaktion mit SOC12) in 40 ml Aceton und 40 ml Wasser wird 24 Stunden gekocht und
wie üblich
aufgearbeitet. Man erhält "P", F. 163-165 °.
-
Analog erhält man aus den entsprechenden Aminen und den entsprechenden
1,5-Dichlor-3-Ar-2-pentenen die anderen in den Beispielen 1, 2 und 3 angegebenen
Verbindungen der Formel I.
-
Beispiel 5 Zu einer Lösung von 4,19 g l-(1,2,3,4-Tetrahydrocarbazolyl-3-methyl)-4-phenyl-pyridiniumbromid
(erhältlich aus 3-Brommethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol und 4-Phenyl-pyridin) in
50 ml ln NaOR gibt man unter Rühren 1 g NaBh in 20 ml Wasser und rührt danach noch
3 Stunden bei 60 Q Nach üblicher Aufarbeitung erhält man "P", F. 163-165 Analog
erhält man durch Reduktion der entsprechenden Pyridiniumbromide die anderen in den
Beispielen 1, 2 und 3 angegebenen Verbindungen der Formel I.
-
Beispiel 6 Zu einer Suspension von 0,38 g LiA1E4 in 10 ml THF tropft
man eine Lösung von 3,56 g 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
(Rf 0,9; erhältlich aus 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure und 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
in Gegenwart von Carbonyldiimidazol in THF bei 20 °) in 10 ml THF unter Rühren.
Nach Abklingen der Reaktion gibt man 5 ml Ethylacetat hinzu, arbeitet wie üblich
auf und erhält "P", F. 163 - 165 Analog erhält man aus den entsprechenden Säureamiden,
z.B.
-
3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-carbonyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
(F. 210 - 212 0) 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-carbonyl)-7-methOxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
(Rf 0,2, CH2C12/Methanol 98:2) 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-carbonyl)-6-hydroxyl,2,3,4-tetrahydrocarbazol
(F. 210 - 212 0) 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-carbonyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
(F. 143 - 145 °) 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-carbonyl-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
(Rf 0,8, Toluol/CE30H/ Triethylamin 7 : 2 : 1) 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-carbonyl-methyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
(Rf 0,85) 3-(4-Phenyl-},2,3,6-tetrahydropyridyl-carbonyl-methyl)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
(Rf 0,6) 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-carbonyl-methyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
(Rf 0,85) 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-carbonyl-methyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
(Rf 0,9) 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-carbonyl-methyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
(Rf 0,85) die anderen in Beispiel 1 bis 3 angegebenen Verbindungen der Formel 1.
-
Beispiel 7 Man kocht 4,82 g 9-Benzolsulfonyl-3-(4-Phenyl-1,2;3,6-tetrahydropyridyl-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
(erhältlich aus 9-Benzolsulfonyl-3-chlormethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol und 4
Phenyl-1,2,3, 6-tetrahydropyridin) mit 1 g KOH in 7 ml Wasser und 14 ml Ethanol
16 Stunden, konzentriert das Gemisch, arbeitet wie üblich aut und erhält "P", F.
163-165
Beispiel 8 Man erhitzt 3,74 g 3-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidylmethyl)-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
(erhältlich durch Reaktion von 3-Brommethyl-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
mit 4-Piperidon, anschließende Umsetzung mit C6H5 Li und Hydrolyse) mit 40 ml ln
Salzsäure 2 Stunden auf 50 °, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-methyl)-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol.
-
Beispiel 9 Zu einer siedenden Lösung von 3,88 g 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-7-methylthiol,2,3,4-tetrahydrocarbazol
in 50 ml Ethanol gibt man 6 ml 30 %iges H202 und kocht anschließend 3 Stunden.
-
Nach Zugabe weiterer 4 ml des Oxydationsmittels kocht man noch 9 Stunden,
kuhlt ab, arbeitet wie ublich auf und erhält 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-l-methyl
)-7-methylsulfinyl-l, 2,3, 4-tetrahydrocarbazol.
-
Beispiel 10 Zu einer Lösung von 3,88 g 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-l-methy1
)-7-methylthio-1,2, 3,4-tetrahydrocarbazol in 20 ml Essigsäure gibt man 9 ml 30
%iges H2O2 und kocht 90 Minuten. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-7-methylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol.
-
Beispiel 11 Ein Gemisch aus 4,19 g 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl
)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolhydrochlorid und 3,5 g Pyridinhydrochlorid
wird 3 Stunden bei 160 o gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3- (4-Phenyl-l,
2,3, 6-tetrahydropyridyl-lmethyl )-6-hydroxy-1,2,3, 4-tetrahydrocarbazol , Rf 0,2
(Toluol/Triethylamin 9:1).
-
Beispiel 12 Analog Beispiel 6 erhält man aus den entsprechenden Säureamiden:
3-/4-(2-Thienyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl/-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3- ( 4-Phenyl-piperidinomethyl ) -1,2,3, 4-tetrahydrocarbazol 3-(4-Phenyl-piperidinomethyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-Phenyl-piperidinomethyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol 3-(4-m-MethOxyphenyl-piperidinomethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(4-m-Hydroxyphenyl-piperidinomethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol 3-(3-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(3-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-6-hydroxy-1,2,3, 4-tetrahydrocarbazol
3-(3-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3- ( 3-m-Methoxyphenyl- 1,2,5, 6-tetrahydropyridyl-l-methyl ) -1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(3-m-Hydroxyphenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(3-Phenyl-piperidinomethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(3-Phenyl-piperidinomethyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol 3-(3-Phenyl-piperidinomethyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
3-(3-m-Methoxyphenyl-piperidinomethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, Rf 0,65 (CH2C12/Methanol
9:1) 3-(3-m-Methoxyphenyl-piperidinomethyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol,
Rf 0,7 (CH2C12/Methanol 9:1) 3-(3-m-Hydroxyphenyl-piperidinomethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol,
F. 128-130° 3-(3-m-Hydroxyphenyl-piperidinomethyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol,
F. 123-1250.
-
Beispiel 13 Eine Lösung von lg 3-(3-m-Hydroxyphenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
in 15 ml Methanol wird an 1 g 5%igem Pd-C bei 1 bar und 200 hydriert. Man filtriert,
dampft ein und erhält 3-(3-m-Hydroxyphenyl-piperidinomethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol,
F. 128-130°.
-
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen,
die Amine der Formel I oder ihre Säureadditionssalze enthalten: Beispiel A: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol,
4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird
in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff
enthält.
-
Beispiel B Dragees Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die
anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke,
Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
-
Beispiel C Kapseln 2 kg 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-1-methyl)--6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg
des Wirkstoffs enthalt.
-
Beispiel D: Ampullen Eine Lösung von 1 kg 3-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-l-methyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolhydrochlorid
in 30 1 zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt,
unter sterilen Bedingungen iyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält
10 mg Wirkstoff.
-
Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die
einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I und/oder ihre physiologisch
unbedenklichen Säureadditionssalze enthalten.