DE60222286T2 - Verfahren zur erhöhung des testosteronspiegels - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Pyrazolverbindungen, um die endogene Testosteronproduktion zu erhöhen. Verbindungen der Erfindung sind für die Behandlung von Zuständen, Störungen oder Krankheiten geeignet, was den Patienten zugutekommt, indem die endogenen Testosteronlevel erhöht werden.
  • 2. Hintergrund
  • Testosteron ist der wichtigste Vertreter der männlichen Sexualhormone, die insgesamt als Androgene bezeichnet werden. Unter Verwendung von Cholesterin als Basis produzieren die männlichen Keimdrüsen (Hoden) zwischen 4 und 10 mg Testosteron pro Tag. Das Gonadotropin-Freisetzungshormon (GnRH), das durch den Hypothalamus produziert wird, stimuliert die Freisetzung von Gonadotropinen, des Luteinisierungshormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH). In den Hoden synthetisieren Leydig-Zellen Testosteron und sondern es in Reaktion auf LH ab, welches durch Rückkoppelungseinflüsse von Testosteron und dessen Metaboliten gegenreguliert wird. Während der Pubertät befinden sich die Testosteronlevel auf ihrem Höhepunkt. Sie beginnen um das Alter von 23 mit der Abnahme.
  • Testosteron ist verantwortlich für drei Hauptfunktionen bei Tieren.
    • 1) Die Entwicklung von sekundären männlichen Geschlechtsmerkmalen, die auch als androgene Funktionen von Testosteron bezeichnet werden. Einige Beispiele dieser Merkmale sind erhöhtes Wachstum von Körperhaar, Bartwachstum, tiefe Stimme, verstärkte Produktion von Talgdrüsen, Entwicklung des Penis, Aggressivität, Sexualverhalten, Libido und Maturation von Sperma.
    • 2) Förderung der Proteinbiosynthese, die für die hohen anabolischen Eigenschaften von Testosteron verantwortlich ist. Es beschleunigt den Muskelaufbau, erhöht die Bildung von roten Blutzellen, beschleunigt die Regenerierung und beschleunigt die Genesungszeit nach Verletzungen oder Krankheit. Es stimuliert auch den gesamten Metabolismus, was zum Verbrennen von Körperfett führt.
    • 3) Inhibierung des die Keimdrüsen regulierenden Zyklus, einschließlich der hypothalamushypophysiären Hodenachse, was die Menge an Testosteron, das in dem Organismus produziert wird, reguliert. Wenn der Testosteronlevel im Blut hoch ist, signalisieren die Hoden an den Hypothalamus, weniger LHRH (Freisetzungshormon für Luteinisierungshormon) freizusetzen. Somit setzt die Hypophose weniger Gonadotropin frei. Als Konsequenz vermindern die Leydig-Zellen in den Hoden die Produktion von Testosteron. Mit anderen Worten, wenn zuviel Testosteron vorhanden ist, wird der Körper selbst mitteilen, die Produktion zu vermindern oder sogar zu stoppen, bis es auf seinen normalen Level zurückgekehrt ist.
  • Männliche Keimdrüsenunterfunktion mit einem Testosteronmangel ist eine relativ häufige Störung in der klinischen Praxis und hat signifikante Auswirkungen auf die Fertilität, Sexualfunktion und auf den allgemeinen Gesundheitszustand von Patienten. Keimdrüsenunterfunktion kann durch Störungen der Hoden (primär), der Hirnanhangsdrüse (sekundär) oder des Hypothalamus (tertiär) verursacht werden. Testosteronmangel kann ein Ergebnis der Leydigzellen-Funktionsstörung einer primären Krankheit der Hoden oder unzureichender LH-Absonderung von Krankheiten der Hirnanhangsdrüse oder unzureichender GnRH-Absonderung vom Hypothalamus sein. Die direkte Beobachtung der Ursache des Testosteronmangels mit Labortestgeräten ermöglicht es, die erfolgreiche Ersatztherapie für einen Mann mit einem androgenen Mangel zuzuschneidern. Einige Gründe dieser Störung sind relativ häufig, während andere selten sind. Beispielsweise tritt das Klinefelter-Syndrom bei etwa 1 von 500 Männern auf; es ist eine primäre Hodenstörung, die sowohl zu einem androgenen Mangel wie auch zur Infertilität führt. Bei Männern mit klinischen Symptomen von primärer oder sekundärer Keimdrüsenunterfunktion kann der Testosteronmangel mit einem Hormonersatz behandelt werden. Die Sterilität bei Männern mit primärer Hodenstörung der Samenkanälchen, wie das Klinefelter-Syndrom, ist irreversibel.
  • Der Hormonersatz für die Behandlung von männlicher Keimdrüsenunterfunktion hängt sowohl von der Ursache als auch von der Stufe der Sexualentwicklung des Patienten ab. Bei präpubertären Jungen und Männern mit sowohl primärer wie auch sekundärer Keimdrüsenunterfunktion sorgt die Androgenersatztherapie dafür, die normalen sekundären Geschlechtsmerkmale, die Sexualfunktion und das Verhalten zu stimulieren und zu unterstützen. Für die Ersatztherapie sind verschiedene Optionen erhältlich und diese schließen die Verabreichung durch Injektion, die Oralabgabe und transdermale Pflaster ein. Das letztendliche Ziel ist es, auf sicherem Wege die Physiologie zu normalisieren, mit einem Komfort gegenüber dem Patienten zu geringstmöglichen Kosten.
  • Die Injizierung von Testosteronestern – Testosteronenanthat oder -cypionat – ist wirksam, sicher und eine relativ billige Androgenpräparation, aber sie produziert frühe supraphysiologische Konzentrationen an Testosteron und neigt eher dazu, Gynäkomastie und Polyzythämie zu bewirken als transdermale Testosteronsysteme. Die transdermale Testosteronabgabe führt zu einer höheren physiologischen Testosteron- und Östradiolkonzentration mit einer zirkadianen Variation. Die transdermalen Systeme sind allerdings teurer als die Testosteronesterzubereitungen. Transdermale Systeme ermöglichen das Überwachen der Therapieantwort durch Bewertung der Testosteronkonzentrationen 12 Stunden nach der Anwendung. Das Skrotalpflaster weist geringere Reaktionen mit der Haut auf als das Nicht-Skrotalpflaster, führt aber zu supraphysiologischen DHT-Konzentrationen. Orale und sublinguale Präparationen führen zu hochfluktuierenden Testosteronkonzentrationen. Die orale Abgabe von Testosteron führt zu unvorhersagbaren Konzentrationen an Testosteron und kann eine Lebervergiftung verursachen und zu einem höheren Ausmaß HDL-Cholesterin vermindern als Prätestosteronformulierungen.
  • Wenn eine Testosteron-Ersatztherapie indiziert ist, ist es ein allgemeines sicheres Prinzip, die normalen Testosteron-Konzentrationen (350–1050 ng/dL) und deren aktive Metaboliten zu simulieren; wodurch urphysiologisch hohe Testosteronserumkonzentrationen vermieden werden, um mögliche Nebenwirkungen oder geringe Konzentrationen zu vermeiden, um einen Androgenmangel zu vermeiden. Wenn diese Therapieziele erreicht werden, können physiologische Antworten auf die Androgenersatztherapie erwartet werden, was die Maskulinisierung bei präpubertären Geschlechtsmerkmalen und die Restaurierung oder Beibehaltung der Maskulinisierung beim postpubertären Mann ermöglicht. Die Behandlung sollte keine ungünstigen Einflüsse auf die Prostata, Serumlipide oder auf das kardiovaskuläre System, Leber und Lungenfunktion aufweisen, sollte die Selbstverabreichung ermöglichen, bequem sein, wenig Nachteile aufweisen und erschwinglich sein. Keine der derzeit erhältlichen Ersatztherapien erreichen das Ideal.
  • Somit sollte es wünschenswert sein, neue Mittel und Verfahren zur Verfügung zu haben, um Zustände, Störungen oder Krankheiten bei Patienten zu behandeln, welche durch die Erhöhung der endogenen Testosteronlevel profitieren.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Wir haben nun festgestellt, dass substituierte Pyrazolverbindungen leistungsfähige Mittel zur Erhöhung von endogenen Testosteronleveln sind. Verbindungen der Erfindung sind insbesondere für die Behandlung von männlicher Keimdrüsenunterfunktion geeignet.
  • Erfindungsgemäße Pyrazolverbindungen sind durch andere als Wasserstoff an einer oder mehreren Pyrazolringstellungen substituiert und sind vorzugsweise an den 1-, 3-, 4- und/oder 5-Ringstellungen durch einen Nicht-Wasserstoff-Substituenten substituiert. Typische Pyrazolverbindungen der Erfindung sind wenigstens an der 5-Ringstellung durch andere als Wasserstoff substituiert.
  • Beispielsweise werden substituierte Pyrazolverbindungen der folgenden Formel I beschrieben:
    Figure 00040001
    worin R1 Wasserstoff ist; gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkinyl mit vorzugsweise 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches Aryl mit wenigstens etwa 6 Ringkohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Aralkyl mit wenigstens etwa 6 Ringkohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituierte heteroaromatische oder heteroalicyclische Gruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen (N, O oder S); oder gegebenenfalls substituierte Heteroalkylgruppe oder heteroalicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen (N, O oder S);
    R2 und R3 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkenyl vorzugsweise mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, vorzugsweise mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, vorzugsweise mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, vorzugsweise mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfinyl, vorzugsweise mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfonyl, vorzugsweise mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substiuiertes carbocyclisches Aryl mit wenigstens etwa 6 Ringkohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Aralkyl mit wenigstens etwa 6 Ringkohlenstoffatomen; gegebenenfalls substitutierte heteroaromatische oder heteroalicyclische Gruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen (insbesondere 1–3 N-, O- und/oder S-Atomen); oder gegebenenfalls substituierte Heteroaralkylgruppe oder heteroalicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen (insbesondere 1–3 N-, O- und/oder S-Atome);
    worin vorzugsweise wenigstens eines von R1, R2 und R3 anders ist als Wasserstoff und starker bevorzugt wenigstens zwei von R1, R2 und R3 anders sind als Wasserstoff;
    X ist gegebenenfalls substituiertes Alkylen, vorzugsweise mit 1 bis etwa 12 Kettenkohlenstoffatomen, starker bevorzugt 2 bis etwa 8 Kettenkohlenstoffatomen, noch starker bevorzugt 3 bis etwa 6 Alkylenkettenkohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkenylen, vorzugsweise mit 2 bis etwa 12 Kettenkohlenstoffatomen, starker bevorzugt 2 bis etwa 8 Kettenkohlenstoffatomen, noch starker bevorzugt 3 bis etwa 6 Alkenylenkettenkohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkinylen, vorzugsweise mit 2 bis etwa 12 Kettenkohlenstoffatomen, starker bevorzugt 2 bis etwa 8 Kettenkohlenstoffatomen, noch starker bevorzugt 3 bis etwa 6 Alkinylenkettenkohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Heteroalkylen, vorzugsweise mit 1 bis etwa 12 Kettenkohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 2 bis etwa 8 Kettenkohlenstoffatomen, noch stärker bevorzugt 3 bis etwa 6 Heteroalkylenkettenkohlenstoffatomen und einer Gesamtanzahl von 4 oder 5 Atomen in der Heteroalkylenkette einschließlich der Heteroatome (insbesondere N-, O- und/oder S-Atome); gegebenenfalls substituiertes Heteroalkenylen, vorzugsweise mit 2 bis etwa 12 Kettenkohlenstoffatomen, starker bevorzugt 2 bis etwa 8 Kettenkohlenstoffatomen, noch starker bevorzugt 3 bis etwa 6 Heteroalkenylenkettenkohlenstoffatomen und einer Gesamtzahl von 4 oder 5 Atomen in der Heteroalkenylenkette (insbesondere N-, O- und/oder S-Atome); gegebenenfalls substituiertes Heteroalkinylen, vorzugsweise mit 2 bis etwa 12 Kettenkohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 2 bis etwa 8 Kettenkohlenstoffatomen, noch starker bevorzugt 4 oder 5 Heteroalkinylenkettenkohlenstoffatomen und einer Gesamtzahl von 4 oder 5 Atomen in der Heteroalkinylenkette einschließlich der Heteroatome (insbesondere N-, O- und/oder S-Atome); oder X ist gegebenenfalls ein Alicyclus, gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches Aryl; gegebenenfalls substituierte heteroalicyclische, gegebenenfalls substituierte heteroaromatische Gruppe; gegebenenfalls substituierte Heteroalkylgruppe oder gegebenenfalls substituierte heteroalicyclische Alkylgruppe, mit jeweils vorzugsweise 3–10 Kohlenstoffatomen oder Heteroatomen in einem Ring, stärker bevorzugt 5- oder 6-gliedrige(r) Ring(e) und 1–3 N-, O- oder S-Atomen;
    Y ist gegebenenfalls substituiertes Amino; gegebenenfalls substituiertes Methylen (z.B. unsubstituiertes Methylen, CH2), Carbonyl (C=O); oder Sulfonyl (SO2);
    Z ist ein gegebenenfalls substituiertes Alkylamin; eine Aminosäure (natürliche oder synthetische Aminosäure) einschließlich einer β-Aminosäure; oder ein Glycin oder ein Derivat davon, verbunden mit dem Rest des Moleküls entweder durch den Aminosäurerest oder den Carboxysäurerest in Abhängigkeit von der Art von Y; m ist 0 (wenn keine X-Gruppe vorhanden ist) oder 1, und m ist vorzugsweise 1; n ist 0 (wenn keine Y-Gruppe vorhanden ist) oder 1 und vorzugsweise ist n 1; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Beispielhafte Verbindungen von Formel I schließen solche der folgenden Formel I' ein:
    Figure 00070001
    worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes Alkyl, vorzugsweise mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, vorzugsweise mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, vorzugsweise mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, vorzugsweise mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfinyl, vorzugsweise mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfonyl, vorzugsweise mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches Aryl mit wenigstens 6 Ringkohlenstoffatomen; gegebenenfalls substiuiertes Aralkyl mit wenigstens 6 Ringatomen; gegebenenfalls substituierte heteroaromatische oder heteroalicyclische Gruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringengliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen (N, O oder S); oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl oder heteroalicyclisches Alkyl mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen (insbesondere N, O oder S) sind;
    X gegebenenfalls substituiertes Alkylen, vorzugsweise mit 1 bis etwa 12 Kettenkohlenstoffatomen, starker bevorzugt 2 bis etwa 8 Kettenkohlenstoffatomen, noch starker bevorzugt 3 bis etwa 6 Alkylenkettenkohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkenylen, vorzugsweise mit 2 bis etwa 12 Kettenkohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 2 bis etwa 8 Kettenkohlenstoffatomen, noch stärker bevorzugt 3 bis etwa 6 Alkenylenkettenkohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkinylen, vorzugsweise mit 2 bis etwa 12 Kettenkohlenstoffatomen, starker bevorzugt 2 bis etwa 8 Kettenkohlenstoffatomen, noch starker bevorzugt 3 bis etwa 6 Alkinylenkettenkohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Heteroalkylen, vorzugsweise mit 1 bis etwa 12 Kettenkohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1 bis etwa 8 Kettenkohlenstoffatomen, noch starker bevorzugt 3 bis etwa 6 Heteroalkinylenkettenkohlenstoffatomen und einer Gesamtzahl von 4 oder 5 Atomen in der Heteroalkylenkette (einschließlich N-, O- oder S-Atome); gegebenenfalls substituiertes Heteroalkenylen, vorzugsweise mit 2 bis etwa 12 Kettenkohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 2 bis etwa 8 Kettenkohlenstoffatomen, noch stärker bevorzugt 3 bis etwa 6 Heteroalkenylenkettenkohlenstoffatomen und einer Gesamtzahl von 4 oder 5 Atomen in der Heteroalkenylenkette (einschließlich N-, O- oder S-Atome); gegebenenfalls substituiertes Heteroalkinylen, vorzugsweise mit 2 bis etwa 12 Kettenkohlenstoffatomen, starker bevorzugt 2 bis etwa 8 Kettenkohlenstoffatomen, noch stärker bevorzugt 3 bis etwa 6 Heteroalkinylenkettenkohlenstoffatomen und einer Gesamtzahl von 4 oder 5 Atomen in der Heteroalkinylenkette (einschließlich N-, O- oder S-Atome) ist;
    oder X ist ein gegebenenfalls substituierter Alicyclus; ein gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches Aryl; gegebenenfalls substituiertes Aralkyl; gegebenenfalls substituierter Heteroaromat; eine gegebenenfalls substituierte heteroalicyclische Gruppe; ein gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl; oder eine gegebenenfalls substituierte heteroalicyclische Alkylgruppe, vorzugsweise jeweils mit 3 bis 10 Kohlenstoff- oder Hetero(N-, O- oder S-)-Atomen in einem Ring, starker bevorzugt 5- oder 6-gliedrigen Ring/en und 1–3 N-, O- oder S-Atomen;
    Y ist gegebenenfalls substituiertes Amino; gegebenenfalls substituiertes Methylen; Carbonyl; oder Sulfonyl;
    Z ist ein gegebenenfalls substituiertes Alkylamin; eine Aminosäure (natürliche oder synthetische Aminosäure) einschließlich einer β-Aminosäure; oder ein Glycin; m ist 0 (wenn keine X-Gruppe vorhanden ist) oder 1, und vorzugsweise ist m 1; n ist 0 (wenn keine Y-Gruppe vorhanden ist) oder 1, und vorzugsweise ist n 1; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Beispielhafte Verbindungen der Formel 1 schließen auch solche ein, bei denen der Pyrazolringstickstoff einen Nicht-Wasserstoff-Substituenten einschließt, wie Verbindungen der folgenden Formel 1A:
    Figure 00090001
    worin R1 ein Nicht-Wasserstoff-Substituent ist, ausgewählt aus der gleichen Gruppe wie für R1 in Formel I oben definiert; R2, R3, X, Y, Z, m und n die gleichen sind wie in Formel I oben; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Bevorzugte R1-Gruppen der Verbindungen der Formel IA schließen gegebenenfalls substituiertes Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Alkenyl; gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches Aryl; gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl; gegebenenfalls substituierter Heteroaromat; gegebenenfalls substituierte heteroalicyclische Gruppe; gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl; oder eine gegebenenfalls substituierte heteroalicyclische Alkylgruppe ein.
  • Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der folgenden Formel IB:
    Figure 00090002
    worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Alkenyl; gegebenenfalls substituiertes Alkinyl; gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches Aryl; gegebenenfalls substituiertes Aralkyl; eine gegebenenfalls substituierte heteroaromatische oder heteralicyclische Gruppe; oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroaralkylgruppe oder heteroalicyclische Alkylgruppe darstellen;
    X gegebenenfalls substituiertes Alkylen; gegebenenfalls substituiertes Alkenylen; gegebenenfalls substituiertes Alkinylen, gegebenenfalls substituiertes Heteroalkylen; gegebenenfalls substituiertes Heteroalkenylen; gegebenenfalls substituiertes Heteroalkinylen; gegebenenfalls substituierter Alicyclus; gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches Aryl; gegebenenfalls substituiertes Aralkyl; gegebenenfalls substituierter Heteroaromat; eine gegebenenfalls substituierte heteroalicyclische Gruppe; gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl; oder eine gegebenenfalls substituierte heteroalicyclische Alkylgruppe ist;
    Y gegebenenfalls substituiertes Amino; gegebenenfalls substituiertes Methylen; Carbonyl; oder Sulfonyl ist;
    Z ein gegebenenfalls substituiertes Alkylamin; eine Aminosäure oder ein Glycin ist; m und n jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 sind; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon; für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung eines Zustands, einer Störung oder einer Krankheit, die eine Testosteron-Defizienz einschließen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der folgenden Formel IC:
    Figure 00100001
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-C6-Alkyl, Arylalkyl, Aryl, Heteroaryl und Alkylaryl;
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl;
    R3 Wasserstoff ist;
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Alkyl, Heteroalkyl, Aminoalkyl, Arylheteroalkyl, Aminoalkylphenyl und Heterocycloalkylalkyl;
    Y Carbonyl ist;
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus substituiertem Alkylamin, -NH-CH(C(O)-NH2)0-1-(CH2)0-2-Phe-OH, -NH-CH(C(O)-NH2)0-1-(CH2)0-2-Phe-O-alkyl, -NH-CH(C(O)-NH2)0-1-(CH2)0-2-Phe-NH2, -NH-CH(C(O)-NH2)0-1-(CH2)0-2-Phe-NH-C(O)CH3 und -NMe-CH(C(O)-NCH3)-CH2-Phe-OH, Aminosäurederivatamino, verbunden mit dem Rest des Moleküls über die α-Aminogruppe;
    n 1 ist.
  • Bevorzugte R1 in Verbindungen der Formel IC sind solche, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, -Phe-butyl, -Phe-propyl, -Phe-(CH2)2-CH, Benzyl/Butyl, Pyridinyl; Propyl, Hexyl;
    Bevorzugte R2 in den Verbindungen der Formel IC sind solche, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, Furyl, Dimethylaminophenyl und Pyrazinyl;
    Bevorzugte X in Verbindungen der Formel IC sind solche, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Phenylen, Thienylen, Ethylen, Propylen, Pentylen, -CH2-NH-, -CH2-NH-CH2, -CH2-NH-CH2-CH2, -CH2-NH-Phe, -CH2-Piperidin und -NH-(CH2)3-;
    Bevorzugte Z in den Verbindungen der Formel IC sind solche, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tyrosinamid, Threonamid, Serinamid, Hydroxymethylphenylalanamid (diese Aminosäurederivate werden an den Rest des Moleküls über die α-Aminogruppe verbunden), -NMe-CH(C(O)-NCH3)-CH2-Phe-OH, -NH-CH(C(O)NH2)-(CH2)2-Phe-OH, -NH-CH(PheOH)-C(O)-NH2-NH-(CH2)2-Phe-OH und NH-CH(C(O)NH2)-(CH2)2-Phe-O-t-bu;
    Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist ein Pyrazolderivat gemäß Formel IC, worin R1 4-t-Butylphenyl ist; R2 Pyridinyl ist; R3 Wasserstoff ist; X Propylen ist; Y Carbonyl ist; Z Tyrosinamid ist, verbunden mit dem Rest des Moleküls über die α-Aminogruppe; n 1 ist;
    Andere bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen auch Pyrazole der Formel ID ein:
    Figure 00110001
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-C6-Alkyl, Arylalkyl, Aryl und Alkylaryl, Heteroaryl;
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl;
    R3 Wasserstoff ist;
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Aryl, Heteroaryl, Alkyl, Heteroalkyl, Aminoalkyl, Arylalkyl, Arylheteroalkyl, Aminoalkylphenyl und Heterocycloalkylalkyl;
    Y Carbonyl ist;
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkylamin, -NH-CH(C(O)-NH2)0-1-(CH2)0-2-Phe-OH und -NH-CH(C(O)-NH2)0-1-(CH2)0-2-Phe-O-alkyl, -NH-CH(C(O)-NH2)0-1-(CH2)0-2-Phe-NH2, -NH-CH(C(O)-NH2)0-1-(CH2)0-2-Phe-NH-C(O)CH3, -NMe-CH(C(O)-NCH3)-CH2-Phe-OH, ein Aminosäurederivatamino, mit dem Rest des Moleküls über die α-Aminogruppe verbunden; n 1 ist.
  • Bevorzugte R1, bevorzugte R2, X und Z in Formel ID sind solche, die für Formel IC bevorzugt definiert sind.
  • Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist ein Pyrazolderivat gemäß Formel ID, worin R1 4-t-Butylphenyl ist; R2 Pyridinyl ist; R3 Wasserstoff ist; X Propylen ist; Y Carbonyl ist; Z Tyrosinamid ist, verbunden mit dem Rest des Moleküls über die α-Aminogruppe; n 1 ist.
  • Auch beschrieben sind Verbindungen der folgenden Formel IE:
    Figure 00120001
    worin R1 und R2 jeweils Nicht-Wasserstoff-Substituenten sind, die unabhängig aus der gleichen Gruppe wie in Formel I oben definiert ausgewählt werden können;
    R3, X, Y, m und n die gleichen sind, wie in Formel I oben definiert;
    R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff sind, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, vorzugsweise mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, vorzugsweise mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, vorzugsweise mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches Aryl mit wenigstens etwa 6 Ringkohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl mit wenigstens etwa 6 Ringkohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituierte heteroaromatische oder heteroalicyclische Gruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und mit 1 bis 3 Heteroatomen; oder gegebenenfalls Heteroaralkylgruppe oder heteroalicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und mit 1 bis 3 Heteroatomen, starker bevorzugt ist eines von R5 und R6 Wasserstoff; und
    Q wird weggelassen (es ist nicht vorhanden) oder ist -(CH2)p-CO-A-R7, wobei p 0, 1 oder 2 ist, A O oder NH ist und R7 unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, vorzugsweise mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, vorzugsweise mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, vorzugsweise mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches Aryl mit wenigstens etwa 6 Ringkohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Aralkyl mit wenigstens etwa 6 Ringkohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituierte heteroaromatische oder heteroalicyclische Gruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen (insbesondere 1–3 N-, O- und/oder S-Atomen); oder gegebenenfalls substituierte Heteroaralkylgruppe oder heteroalicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen (insbesondere 1–3 N-, O- und/oder S-Atomen); und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Auch beschrieben werden Verbindungen der folgenden Formel IF
    Figure 00130001
    worin R1 und R2 jeweils Nicht-Wasserstoff-Substituenten sind, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der gleichen Gruppe wie in Formel I oben definiert; R3, Y und N die gleichen sind wie in Formel I oben definiert; X gegebenenfalls substituiertes Heteroalkylen ist, vorzugsweise mit 1 bis etwa 12 Kettenkohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 2 bis etwa 8 Kettenkohlenstoffatomen, noch starker bevorzugt 3 bis etwa 6 Heteroalkylenkettenkohlenstoffatomen und einer Gesamtzahl von 4 oder 5 Atomen in der Heteroalkylenkette einschließlich N-, O- und/oder S-Atome; gegebenenfalls substituiertes Heteroalkenylen, vorzugsweise mit 2 bis etwa 12 Kettenkohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 2 bis etwa 8 Kettenkohlenstoffatomen, noch stärker bevorzugt 3 bis etwa 6 Heteroalkenylenkettenkohlenstoffatomen und einer Gesamtzahl von 4 oder 5 Atomen in der Heteroalkenylenkette, einschließlich N-, O- und/oder S-Atomen; gegebenenfalls substituiertes Heteroalkinylen, vorzugsweise mit 2 bis etwa 12 Kettenkohlenstoffatomen, starker bevorzugt 2 bis etwa 8 Kettenkohlenstoffatomen, noch stärker bevorzugt 4 oder 5 Heteroalkinylenkettenkohlenstoffatomen und einer Gesamtzahl von 4 oder 5 Atomen in der Heteroalkinylenkette einschließlich N-, O- und/oder S-Atomen;
    R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, vorzugsweise mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, vorzugsweise mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, vorzugsweise mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches Aryl mit wenigstens etwa 6 Ringkohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Aralkyl mit wenigstens etwa 6 Ringkohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituierte heteroaromatische oder heteroalicyclische Gruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringelementen in jedem Ring und mit 1 bis 3 Heteroatomen (insbesondere 1–3 N-, O- und/oder S-Atomen); oder gegebenenfalls substituierte Heteroaralkylgruppe oder heteroalicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringelementen in jedem Ring und mit 1 bis 3 Heteroatomen (insbesondere 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen), stärker bevorzugt ist, dass eines von R5 und R6 Wasserstoff ist; und
    Q weggelassen wird (d.h. es ist nicht vorhanden) oder ist -(CH2)p-CO-A-R7, worin p 0, 1 oder 2 ist; A O oder NH ist und R7 unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, vorzugsweise mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, vorzugsweise mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, vorzugsweise mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches Aryl mit wenigstens etwa 6 Ringkohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Aralkyl mit wenigstens etwa 6 Ringkohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituierte heteroaromatische oder heteroalicyclische Gruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringelementen in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen (insbesondere 1–3 N-, O- und/oder S-Atomen); oder gegebenenfalls substituierte Heteroaralkylgruppe oder heteroalicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringelementen in jedem Ring und mit 1 bis 3 Heteroatomen (insbesondere 1–3 N-, O- und/oder S-Atomen); und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Auch beschrieben werden Verbindungen der folgenden Formel IG:
    Figure 00150001
    worin R1 und R2 jeweils Nicht-Wasserstoff-Substituenten sind, die unabhängig aus der gleichen Gruppe wie in Formel I oben ausgewählt sind;
    R3, Y und n die gleichen sind wie in Formel I oben definiert;
    X gegebenenfalls alicyclisch, gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches Aryl; gegebenenfalls substituierter Heteroalicyclus, gegebenenfalls substituierter Heteroaromat, gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl oder gegebenenfalls substituierte heteroalicyclische Alkylgruppe, jeweils vorzugsweise mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Heteroatomen in einem Ring, starker bevorzugt 5- oder 6-gliedrige(r) Ring(e) und 1–3 N-, O- oder S-Atome ist; R5 und R6 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, vorzugsweise mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, vorzugsweise mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches Aryl mit wenigstens etwa 6 Ringkohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Aralkyl mit wenigstens etwa 6 Ringkohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituierte heteroaromatische oder heteroalicyclische Gruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und mit 1 bis 3 Heteroatomen (insbesondere 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen); oder gegebenenfalls substituierte Heteroaralkylgruppe oder heteroalicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen (insbesondere 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen), stärker bevorzugt, dass eines von R5 und R6 Wasserstoff ist; und
    Q wird weggelassen (es ist nicht vorhanden) oder ist -(CH2)p-CO-A-R7, worin p 0, 1 oder 2 ist; A O oder NH ist und R7 ist unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, vorzugsweise mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, vorzugsweise mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, vorzugsweise mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches Aryl mit wenigstens etwa 6 Ringkohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl mit wenigstens etwa 6 Ringkohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituierte heteroaromatische oder heteroalicyclische Gruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und mit bis 3 Heteroatomen (insbesondere 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen); oder gegebenenfalls substituierte Heteroaralkylgruppe oder heteroalicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und mit 1 bis 3 Heteroatomen (insbesondere 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen); und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Bevorzugte R1-Gruppen von Pyrazolverbindungen der Formeln I, I', IA, IB, IC, IE, IF und IG sind gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl (oder Arylalkyl) wie gegebenenfalls substituiertes Benzyl und gegebenenfalls substituierter Heteroaromat, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Benzyl, Pyridyl und Naphthyl. Im Allgemeinen bevorzugte R1-Gruppen schließen C1-16-Alkyl, verzweigtes Alkyl, wie Propyl, Butyl, Pentyl und dergleichen, insbesondere verzweigtes Alkyl, wie i-Propyl, t-Butyl, sec-Pentyl und dergleichen ein und gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie Phenyl mit einem oder mehreren C1-16-Alkylsubstituenten, z.B. Propyl, Butyl, einschließlich t-Butyl und dergleichen. Besonders bevorzugte R1-Gruppen weisen eine signifikantere Größe (Molekularvolumen) auf, wie C4-16-Alkyl, vorzugsweise verzweigt, wie t-Butyl, Isopentyl und dergleichen und substituiertes carbocylisches Aryl, insbesondere mit verzweigten Ringsubstituenten, wie Phenyl, substituiert mit t-Butyl, Isopentyl, Trifluormethyl, CF3CH2- und dergleichen.
  • Bevorzugte R2-Gruppen der Verbindungen der Formeln I, I', IA, IB, IC, IE, IF und IG schließen gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches Aryl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Naphthyl und gegebenenfalls substituierter Heteroaromat und Heteroalicyclus, insbesondere stickstoffhaltige Heterocyclen, wie Pyridyl, Tetrahydropyridyl, Chinolin, Isochinolin, Piperidin und dergleichen ein.
  • Bevorzugte X-Verknüpfungsgruppen der Verbindungen der Formeln I, I', IA, IB und IE sind Alkylengruppen, insbesondere Alkylengruppen mit 2, 3, 4, 5 oder 6 Kettenkohlenstoffatomen (d.h. -CH2-), stärker bevorzugt 4 oder 5 Kettenkohlenstoffatomen. Bevorzugte X-Verknüpfungsgruppen der Verbindungen der Formel I, IA, IA, IB und IE schließen carbocyclisches Aryl, Heteroaromat, alicyclische und heteroalicyclische Gruppen, insbesondere Gruppen mit 3 bis 10 Ringgliedern, stärker bevorzugt 4–6 Ringgliedern, wie gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen, Thienylgruppen, Furylgruppen, Pyrrolyl- und Pyridylgruppen ein. Carbonyl ist eine bevorzugte Y-Gruppe.
  • Bevorzugte Z-Gruppen der Verbindungen der Formeln I, I', IA, IB, IC, IE, IF und IG umfassen Hydroxyanteile, insbesondere Phenolanteile. Substituierte Amine und natürliche und synthetische Aminosäuren sind im Allgemeinen bevorzugte Z-Gruppen. Beispielsweise schließen bevorzugte Z-Gruppen gegebenenfalls substituiertes C1-12-Alkylamin, vorzugsweise substituiert mit einer Phenolgruppe an der Alkylkette, wie -NH(CH2)1-8C6H4OH, ein. Bevorzugte Z-Gruppen schließen Tyrosingruppen und andere Aminophenylgruppen, wie -NHCH(CH2C6H4OH)C(=O)NH2; -NH{CH2C6H3-(N=C-NH-)}C(=O)NH2; NH{CH2C6H3-(N=N-NH-)}C(=O)NH2 ein, wobei in solchen Gruppen die Phenolkomponente an irgendeiner zugänglichen Phenolringstellung substituiert sein kann und vorzugsweise Hydroxyl ein meta- oder para-Substituent ist.
  • Speziell bevorzugte Z-Gruppen schließen Tyrosin, Homo-tyrosin, 4-Hydroxy-α-phenylglycin, 4-Amino-phenylalanin, 4-Hydroxymethyl-phenylalanin, 4-Acetyl-amino-phenylalanin, Meta-tyrosin, β-Homo-tyrosin, Threonin, Serin und 4-Hydroxy-phenylethylamin ein.
  • Auch ist es klar, sofern es hier nicht anderweitig angegeben ist, dass die obigen Formeln I, I', IA, IB, IC, IE, IF und IG alle möglichen Regioisomere der abgebildeten Pyrazole umfassen, sogar in dem Fall der Formeln IA, IB, IC, IE, IF und IG, bei denen das bevorzugte Regioisomer abgebildet ist.
  • Besondere Verbindungen der Erfindung schließen ein:
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}-N,N-dimethyltyrosinamid;
    N-(3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl]propanoyl)tyrosinamid;
    N-(3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]propanoyl)tyrosinamid
    N-[4-(1-butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-{6-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}-3-hydroxyphenylalaninamid;
    N-[1-(Aminocarbonyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanamid;
    N-[5-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)pentanoyl]tyrosinamid;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}serinamid;
    N-{6-[1-(4-Iso-propylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}serinamid;
    N-{6-[1-(4-Iso-propylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}threonamid;
    N-{5-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]hexanamid;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}-N-methyltyrosinamid;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}-4-(hydroxymethyl)phenylalaninamid;
    4-Amino-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}phenylalaninamid;
    4-(Acetylamino)-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}phenylalaninamid;
    4-(Aminocarbonyl)-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}phenylalaninamid;
    N-Butyl-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}threonamid;
    N-[2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanamid;
    N-({5-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]thien-2-yl}-carbonyl)tyrosinamid;
    N-[2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzamid;
    4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]benzamid;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid;
    N-[4-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]tyrosinamid;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-chinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid;
    N-{3-[3-Isochinolin-3-yl-1-(4-propylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid;
    N-{4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-[3-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]tyrosinamid;
    N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid;
    N-[1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]glycyltyrosinamid;
    N-{[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}glycyltyrosinamid;
    N-[(1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]methyl]-beta-alanyltyrosinamid;
    N-(3-{[(1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]amino}benzoyl)tyrosinamid;
    N-[3-({[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]-methyl}amino)benzoyl]tyrosinamid;
    N-({1-[(1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]piperidin-4-yl}carbonyl)tyrosinamid;
    N-[(1-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}piperidin-4-yl)carbonyl]tyrosinamid;
    N-2-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]glycinamid;
    N-3-[(1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]-N-1-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]betaalaninamid;
    4-{[(1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]amino}-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]benzamid; oder ein optisch aktives Isomer, Racemat oder Tautomer davon und/oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Zusätzlich bevorzugte Verbindungen schließen ein:
    N-({3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propoxy}acetyl)tyrosinamid;
    4-[2-({3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}amino)ethyl]phenol;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}tyrosinamid;
    N-Acetyl-N-{3-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}tyrosinamid;
    N-({3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propoxy}acetyl)tyrosinamid;
    4-[2-({3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}amino)ethyl]phenol;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}tyrosinamid;
    N-Acetyl-N-{3-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}tyrosinamid;
    3-[(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)amino]-4-(4-hydroxyphenyl)butanamid;
    N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl]-amino}butanoyl)tyrosinamid;
    N-(3-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}propyl)tyrosinamid;
    N-Acetyl-N-(3-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}propyl)tyrosinamid;
    N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(1-oxidopyridin-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid;
    4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]butanamid;
    4-{2-[(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butyl)amino]ethyl}phenol;
    N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)-N-(2-hydroxyethyl)tyrosinamid;
    N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)-N-[2-(1-methylpyrrolidin-2yl)ethyl]tyrosinamid;
    N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid;
    N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid;
    (3R)-3-[(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)amino]-4-(4-hydroxyphenyl)butanamid;
    N-(3-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}propyl)tyrosinamid;
    N-Acetyl-N-(3-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}propyl)tyrosinamid;
    N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(1-oxidopyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid;
    4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]butanamid;
    4-{2-[(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butyl)amino]ethyl}phenol;
    N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)-N-(2-hydroxyethyl)tyrosinamid;
    N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)-N-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]tyrosinamid;
    N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]oxy}butanoyl)tyrosinamid; oder ein optisch aktives Isomer, Racemat oder Tautomer davon und/oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Substituierte Pyrazolverbindungen der Erfindung sind für die Behandlung von verschiedenen Zuständen, Störungen oder Krankheiten bei männlichen Säugetieren, insbesondere bei Menschen, geeignet. Therapeutische Verfahren der Erfindung umfassen im Allgemeinen das Verabreichen einer wirksamen Menge einer oder mehrerer substituierter Pyrazolverbindungen, die hier offenbart sind, an ein Säugetier, welches diese benötigt, wie ein Säugetier, von dem angenommen wird, dass es an einem Testosteronmangel leidet, insbesondere ein Mensch, von dem angenommen wird, dass er an einem Testosteronmangel leidet. Verbindungen der Erfindung sind für die Behandlung von Zuständen, Störungen oder Krankheiten einschließlich männlicher Sterilität und männlichen Spermatogenese-Störungen geeignet, die derzeit mit der exogenen Verabreichung von Testosteronpräparationen, behandelt werden.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung zeigen eine signifikant höhere Testosteroninduktionsaktivität in einer Standardprobe im Vergleich zu Kontrollen, so wie die Probe von Beispiel 1, die anschließend beschrieben wird.
  • Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine oder mehrere substituierte Pyrazolverbindungen der Erfindung und einen geeigneten Träger für die Zusammensetzungen umfassen. Andere Aspekte der Erfindung werden nachfolgend offenbart.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wir haben nun festgestellt, dass substituierte Pyrazolverbindungen, einschließlich Verbindungen der obigen Formeln I, I', IA, IB, IC, IE, IF und IG geeignet sind für die Behandlung von Zuständen, Störungen oder Krankheiten, die dem Patienten zugutekommen, indem die endogenen Testosteronlevel erhöht werden.
  • Geeignete Alkylsubstituentengruppen der Verbindung der Erfindung (welche Verbindungen der Formeln I, I', IA, IB, IC, IE, IF und IG, wie oben definiert, einschließen) weisen typischerweise 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, starker bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, noch starker bevorzugt 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome auf. Wie es hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff Alkyl, sofern nicht an anderer Stelle modifiziert, auf sowohl cyclische und nicht-cyclische Gruppen, obwohl natürlich cyclische Gruppen wenigstens drei Kohlenstoffatomringglieder umfassen. Bevorzugte Alkenyl- und Alkinylgruppen der Verbindungen der Erfindung weisen eine oder mehrere ungesättigte Verknüpfungen auf und typischerweise 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, starker bevorzugt 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, noch starker bevorzugt 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome. Die Begriffe Alkenyl und Alkinyl, wie sie hier verwendet werden, beziehen sich sowohl auf cyclische wie auch auf nicht-cyclische Gruppen, obwohl geradkettige oder verzweigte nicht-cyclische Gruppen im Allgemeinen starker bevorzugt sind. Bevorzugte Alkoxygruppen der Verbindungen der Erfindung schließen Gruppen mit einer oder mehreren Sauerstoffverknüpfungen ein und mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und noch starker bevorzugt 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Alkylthiogruppen der Verbindungen der Erfindung schließen solche Gruppen ein, die eine oder mehrere Thioetherverknüpfungen aufweisen und 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome und noch starker bevorzugt 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome.
  • Bevorzugte Alkylthiogruppen der Verbindungen der Erfindung schließen solche Gruppen ein mit einer oder mehreren Thioetherverknüpfungen und mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt mit 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und noch starker bevorzugt 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Alkylsulfinylgruppen der Verbindungen der Erfindung schließen solche Gruppen mit ein oder mehreren Sulfoxid(SO)-Gruppen und mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und noch stärker bevorzugt 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ein. Bevorzugte Alkylsulfonylgruppen der Verbindungen der Erfindung schließen solche Gruppen mit ein oder mehreren Sulfonyl(SO2)-Gruppen ein und mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt mit 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und noch stärker bevorzugt vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Aminoalkylgruppen schließen solche Gruppen mit einer oder mehreren primären, sekundären und/oder tertiären Amingruppen und mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, noch starker bevorzugt 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ein. Sekundäre und tertiäre Amingruppen sind im Allgemeinen starker bevorzugt als primäre Aminanteile. Geeignete heteroaromatische Gruppen von Verbindungen der Erfindung enthalten ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome und schließen z.B. Coumarinyl einschließlich 8-Coumarinyl, Chinolinyl einschließlich 8-Chinolinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxidizolyl, Triazol, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl und Benzothiazol ein. Geeignete heteroalicyclische Gruppen der Verbindungen der Erfindung enthalten ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome und schließen z.B. Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Morpholin- und Pyrrolidinylgruppen ein. Geeignete carbocyclische Arylgruppen der Verbindungen der Erfindung schließen einzelne und mehrere Ringverbindungen einschließlich mehrerer Ringverbindungen ein, die getrennte und/oder ankondensierte Arylgruppen enthalten. Typische carbocyclische Arylgruppen der Verbindungen der Erfindung enthalten 1 bis 3 getrennte oder ankondensierte Ringe und 6 bis etwa 18 Kohlenstoffringatome. Speziell bevorzugte carbocyclische Arylgruppen schließen Phenyl; Naphthyl einschließlich 1-Naphthyl und 2-Naphthyl; Biphenyl; Phenanthryl; Anthracyl; und Acenaphthyl ein. Substituierte carbocyclische Gruppen sind besonders geeignet, einschließlich substituiertes Phenyl, wie 2-substituiertes Phenyl, 3-substituiertes Phenyl, 4-substituiertes Phenyl, 2,3-substituiertes Phenyl, 2,4-substituiertes Phenyl und 2,4-substituiertes Phenyl; und substituiertes Naphthyl, einschließlich Naphthyl, substituiert an der 5-, 6- und/oder 7-Stellung.
  • Geeignete Aralkylgruppen der Verbindungen der Erfindung schließen einzelne und Mehrfachringverbindungen einschließlich Mehrfachringverbindungen ein, die getrennte und/oder ankondensierte Arylgruppen enthalten. Typische Aralkylgruppen enthalten 1 bis 3 getrennte oder ankondensierte Ringe und 6 bis etwa 18 Kohlenstoffringatome. Bevorzugte Aralkylgruppen schließen Benzyl und Methylennaphthyl(-CH2-Naphthyl) und andere carbocyclische Aralkylgruppen, wie oben diskutiert, ein.
  • Geeignete Heteroaralkylgruppen der Verbindungen der Erfindung schließen einzelne und Mehrfachringverbindungen, einschließlich Mehrfachringverbindungen, die separate und/oder ankondensierte heteroaromatische Gruppen enthalten, wobei solche Gruppen an einer Alkylverknüpfung substituiert sind, ein. Stärker bevorzugt enthält eine Heteroaralkylgruppe eine heteroaromatische Gruppe, welche 1 bis 3 Ringe, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und 1 bis 3 Hetero(N-, O- oder S-)Atome, substituiert an einer Alkylverknüpfung, aufweist. Geeignete heteroaromatische Gruppen, die an einer Alkylverknüpfung substituiert sind, schließen z.B. Coumarinyl einschließlich 8-Coumarinyl, Chinolinyl einschließlich 8-Chinolinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxidizolyl, Triazol, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl und Benzothiazol ein.
  • Geeignete heteroalicyclische Alkylgruppen der Verbindungen der Erfindung schließen Einfach- und Mehrfachringverbindungen ein, wobei solche Gruppen an einer Alkylverknüpfung substituiert sind. Stärker bevorzugt enthält eine heteroalicyclische Alkylgruppe wenigstens einen Ring, der 3 bis 8 Ringglieder von 1 bis 3 Hetero(N-, O- oder S-)Atomen, substituiert an einer Alkylverknüpfung, aufweist. Geeignete heteroalicyclische Gruppen, die an einer Alkylverknüpfung substituiert sind, schließen z.B. Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Morpholin- und Pyrrolidinylgruppen ein.
  • Wie oben diskutiert, sind insbesondere bevorzugte X-Verknüpfungsgruppen Alkylen, insbesondere mit 4 oder 5 Kettenkohlenstoffatomen, wie -CH2CH2CH2CH2- und -CH2CH2CH2CH2CH2-. X-Verknüpfungsgruppen können eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder Dreifachbindungen in der Kette aufweisen, d.h. eine Alkenylen, Alkinylen, Heteroalkenylen oder Heteroalkinylenverknüpfung. Solche ungesättigten X-Gruppen enthalten typischerweise 1, 2 oder 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen, noch typischer 1 oder 2 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen. Eine X-Gruppe, die Heteroalkylen, Heteroalkenylen oder Heteroalkinylen ist, enthält ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome in der Verknüpfungsgruppe, noch typischer 1 oder 2 N-, O- oder S-Atome in der Kette. Eine X-Verknüpfungsgruppe kann auch vorzugsweise eine carbocyclische Aryl- oder eine heteroaromatische Gruppe, insbesondere 3- bis 10-gliedrige Ringe oder ankondensierte Ringe, stärker bevorzugt 4-, 5- und 6-gliedrige Ringe mit keinem, einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen, wie gegebenenfalls substituierte o-, m-, p-Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thiophenyl und Pyrrolidinylringe sein.
  • Wie oben diskutiert, sind R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y und Z gegebenenfalls substituiert. Eine "substituierte" R-, R1-, R2-, R3-, R4-, R5-, R6-, R7-, X-, Y- und Z-Gruppe oder andere Substituenten können durch ein anderes als Wasserstoff an einer oder mehr erhältlichen Stellungen, typischerweise 1- bis 3- oder 4-Stellungen, durch eine oder mehrere geeignete Gruppen, wie es hier offenbart ist, substituiert sein. Geeignete Gruppen, die an einer "substituierten" R-, R1-, R2-, R3-, R4-, R5-, R6-, R7-, X-, Y- und Z-Gruppe vorhanden sein können, oder ein anderer Substituent schließt z.B. Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Iod; Cyan; Hydroxyl; Nitro; Azido; Alkanoyl, wie C1-6-Alkanoyl-Gruppe, wie Acyl und dergleichen; Carboxamido; Alkylgruppen, einschließlich dieser Gruppen mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; Alkenyl und Alkinylgruppen, die Gruppen mit einer oder mehr ungesättigten Verknüpfungen einschließen und mit 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; Alkoxygruppen mit diesen mit einer oder mehreren Sauerstoffverknüpfungen mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; Aryloxy, wie Phenoxy; Alkylthiogruppen einschließlich dieser Anteile mit einer oder mehreren Thioetherverknüpfungen und mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; Alkylsulfinylgruppen mit diesen Anteilen mit ein oder mehreren Sulfinylverknüpfungen und mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; Alkylsulfonylgruppen einschließlich dieser Anteile mit einer oder mehreren Sulfonylverknüpfungen und mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; Aminoalkylgruppen, wie Gruppen mit einem oder mehreren N-Atomen und mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; carbocyclisches Aryl mit 6 oder mehr Kohlenstoffatomen, insbesondere Phenyl (z.B. ist eine R-Gruppe ein substituierter oder nicht substituierter Biphenylanteil); Aralkyl mit 1 bis 3 getrennten oder ankondensierten Ringen und mit 6 bis etwa 18 Kohlenstoffringatomen mit Benzyl als eine bevorzugte Gruppe; Aralkoxy mit 1 bis 3 getrennten oder ankondensierten Ringen und mit 6 bis etwa 18 Kohlenstoffringatomen, mit O-Benzyl mit einer bevorzugten Gruppe oder eine heteroaromatische oder heteroalicyclische Gruppe mit 1 bis 3 getrennten oder ankondensierten Ringen mit 3 bis etwa 8 Gliedern pro Ring und mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen, z.B. Coumarinyl, Chinolinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Morpholin und Pyrrolidinyl ein.
  • Bevorzugte carbocyclische oder heteroaromatische Ringsubstituenten der Verbindungen der Erfindung schließen Halogen (F, Cl, Br und I; Hydroxyl; Azido; gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl und verzweigte Gruppen, wie Isopropyl, sec-Butyl und tert-Butyl ein und schließen halogeniertes Alkyl, insbesondere Fluoralkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiertes Alkoxy mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy ein und schließen halogeniertes Alkoxy, insbesondere Fluoralkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen ein; gegebenenfalls substituiertes Alkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio und Ethylthio; gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfinyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfinyl(-S(O)CH3) und Ethylsulfinyl (-S(O)CH2CH3); gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl (-S(O)2CH3) und Ethylsulfonyl(-S(O)2CH2CH3); und gegebenenfalls substituiertes Arylalkoxy, wie Benzyloxy (C6H5CH2O-) ein.
  • Es ist klar, dass die Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- und Aminoalkylsubstituentengruppen, die oben beschrieben wurden, Gruppen einschließen, bei denen ein Heteroatom direkt an ein Ringsystem gebunden ist, wie eine carbocyclische Arylgruppe oder eine heteroalicyclische oder heteroaromatische Gruppe, wie auch Gruppen, bei denen ein Heteroatom der Gruppe von solch einem Ringsystem durch eine Alkylenverknüpfung, z.B. mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, beabstandet ist.
  • Zwei besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die nachfolgenden: 5-[2-(4-tert-Butyl-phenyl)-5-pyridin-3-yl-2H-pyrazol-3-yl]-pentansäure[1-carbamoyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid
    Figure 00270001
    5-[2-(4-tert-Butyl-phenyl)-5-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl]-pentansäure[1-carbamoyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid
    Figure 00270002
  • Verbindungen der Erfindung können leicht hergestellt werden. Beispielsweise sind substituierte Pyrazole, die als Ausgangsmaterialien geeignet sind, kommerziell erhältlich. Im Allgemeinen bevorzugt sind Pyrazole mit einem Nicht-Wasserstoff-Substituenten an der 3- und/oder 5-Stellung, der weiter funktionalisiert sein kann, um eine gewünschte Verbindung der Erfindung bereitzustellen. Der Pyrazolring kann leicht mit gewünschten Anteilen über bekannte Ringadditionsreaktionen, um R1-, R2- und R3-Substituen bereitzustellen, substituiert werden. Beispielsweise können Nicht-Wasserstoff R2- und R3-Substituenten über Reaktionen vom Friedel-Crafts-Typ oder über Suzuki-Kupplungsreaktionen bereitgestellt werden. Siehe auch US-Patente 5,986,104 ; 5,744,493 ; und 5,486,618 für die Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrazolen.
  • Siehe auch US-Patentanmeldung 09/860,658, angemeldet am 19. Mai 2001; die hierin durch Bezugnahme darauf mitaufgenommen wird.
  • Geeignete Pyrazole für die Verwendung zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung können auch leicht synthetisiert werden. Beispielsweise können Pyrazolreagenzien durch z.B. Reaktion einer β-Dicarbonylverbindung mit dem entsprechenden substituierten Hydrazin oder Reaktion des Dianions eines Methylhydrazons mit dem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid synthetisiert werden. Für eine umfangreiche Beschreibung der Pyrazolsynthese siehe Handbook of Heterocyclic Chemistry, zweite Ausgabe, A.R. Katritzky und A.F. Pozharskii, Pergamon 2000 oder Comprehensive Heterocyclic Chemistry III; A.R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven, erste Ausgabe, 1996).
  • Substituierte Pyrazolverbindungen der Erfindung können auch leicht durch kombinatorische Syntheseverfahren hergestellt werden. Für die Diskussionen der kombinatorischen Verfahren siehe z.B. I. Chaiken et al, Molecular Diversity and Combinatorial Chemistry, (ACS, 1996); B. Bunn, The Combinatorial Index (Academic Press 1998). Siehe auch A. Marzinzik et al., Tetrahedron Letters, 37(7): 1003–1006 (1996); Marzinzik et al., J. Org. Chem., 63: 723–727 (1998); und Marzinzik et al: WO 9815532 A1 19980416 für eine kombinatorische Festphasensynthese von Pyrazolen. Siehe auch die folgenden Beispiele, zum Beispiel die bevorzugten Synthesen von Pyrazolverbindungen der Erfindung.
  • Insbesondere können die Verbindungen der Erfindung, die spezielle Regioisomere einschließen, geeignet durch kombinatorische Syntheseverfahren, wie es in den folgenden beispielhaften Schemata 1, 2 (Beispiele von einer Mischung von Isomeren) und 3 (als ein Beispiel eines speziellen Regioisomers) angegeben ist, hergestellt werden. Es sollte klar sein, dass die Verbindungen, die in den nachfolgenden Schemata gezeigt werden, nur exemplarischen Charakter aufweisen und eine Vielzahl von anderen Verbindungen auf ähnliche Weise, wie unten beschrieben wird, verwendet werden können. Zusätzlich ist es klar, während in manchen Beispielen die Schemata detaillierte bestimmte bevorzugte Reaktionsbedingungen umfassen, dass alternative Bedingungen auch geeignet sein können. Schema 1
    Figure 00290001
  • Somit reagiert, wie es in Schema 1 oben angegeben ist, das harzgebundene Amin 1 mit einer geschützten Aminosäure, um 2 bereitzustellen, welches mit einer Ketosäure reagiert, um Methylketon 4 bereitzustellen. Das Methylketon reagiert mit einem substituierten Ester (stellt den R2-Substituenten der Formel I bereit) in Anwesenheit einer starken Base, um das di-Keton 5 zu ergeben. Die benachbarten Ketogruppen mit dazwischen eingefügtem Methylen reagieren mit einem Hydrazin, um das substituierte Pyrazol als regioisomere Mischungen 6A und 6B bereitzustellen. Schema 2
    Figure 00300001
  • Das oben angegebene Schema 2 zeigt eine andere Route für die kombinatorische Synthese der Verbindungen der Erfindung. Kurz gefasst wird das harzgebundene Aldehyd 7 funktionalisiert, um das sekundäre Amin 8 zu ergeben, welches dann mit einer Ketosäure reagiert, um tertiäres Amin 9 mit einer Methylketonfunktionalität bereitzustellen.
  • Die Reaktion mit einem Ester in Anwesenheit einer starken Base stellt die Verbindung 10 bereit, mit benachbarten Ketogruppen mit dazwischen eingebautem Methylen, welches mit einem Hydrazin reagieren kann, um substituiertes Pyrazol 11 und dessen Isomer bereitzustellen. Die Behandlung mit einer starken Säure trennt das Pyrazol 12 von dem Harz. Schema 3
    Figure 00320001
  • Das obige Schema 3 zeigt eine selektive Synthese eines speziellen Regioisomers durch ein kombinatorisches Verfahren. Das harzgebundene Methylketon 13 führt durch Reaktion mit einem geeigneten Aldehyd in Anwesenheit von Li(OH) zu einem α,β-ungesättigten Keton 14, welches über eine weitere Reaktion mit Hydrazin ein spezielles Regioisomer 15 ergibt, welches von dem Harzträger in Anwesenheit einer Säure getrennt werden kann, um Pyrazol 16 bereitzustellen.
  • Figure 00330001
    Schema 4
  • Das obige Schema 4 zeigt die Synthese durch kombinatorische Verfahren von Pyrazolbibliotheken, die ein Heteroatom an der Seitenkette enthalten, insbesondere Verbindungen der Formeln I, I' und IA, bei denen R1 und R2 wie oben definiert für die Formeln I, I' und IA sind, R3 H ist, X eine Heteroalkylenkette und Y CO ist und Z Tyrosin ist. Es sollte deutlich werden, dass, wenn alle Reaktionen, die angegeben sind, Tyrosin als Aminosäure (Z = Tyr) aufweisen, unter Verwendung der geeigneten Aminosäure in dem ersten Kupplungsschritt andere Aminosäurederivate hergestellt werden können. In Schema 4 ist W C1-C4-Alkyl oder 1,3- oder 1,4-Phenylrest. Alle gezeigten Reaktionen sind Standardkupplungsreaktionen, die dem Fachmann bekannt sind. Die Pyrazole mit Carbonsäure oder Carboxaldehyd in der 3(oder 5)-Stellung können mittels Standardliteraturverfahren, wie es unten angegeben ist, hergestellt werden.
  • Figure 00340001
  • Wie bereits erwähnt, können die Verbindungen der Erfindung, die spezielle Regioisomere einschließen, durch Lösungsphasen-Syntheseverfahren, wie es in den folgenden beispielhaften Schemata 5 und 6 angegeben ist, hergestellt werden. Schema 5
    Figure 00350001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel 20, bei denen R1 und R2 die gleiche Definition wie in Formel I aufweisen, können durch Reaktion von β-Diketoalkohol 19 mit geeignetem Hydrazin, wie es in Schema 5 angegeben ist, erhalten werden. Dieses Verfahren ist ein bevorzugtes Verfahren, da es eine bessere Regioselektivität zugunsten des 20-B-Pyrazolregioisomers (siehe W.V. Murray, Tetrahedron Lett., 34, S. 1863, 1993) bewirkt. Das so erhaltene Hydroxyalkylpyrazol kann oxidiert werden und reagiert mit einem Amin oder einer Aminosäure ZNH2, worin Z wie in Formel I angegeben ist, unter Verwendung von Standardamidierungsbedingungen (z.B. HATU oder EDC/HOAT/DIEA), um Verbindungen 21 zu ergeben. Die Homologisierung durch ein oder zwei Kohlenstoffatome unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, mit nachfolgendem Amidierungsschritt, kann die Verbindungen 22 bereitstellen.
  • Als ein Beispiel von solch einer Transformation kann das Hydroxyalkylderivat 19 zunächst mit Jod in Anwesenheit von Triphenylphosphan und Imidazol behandelt werden, anschließend mit dem Anion von tert-Butyloxyacetat und schließlich mit Trifluoressigsäure, um die entsprechende Carbonsäure zu ergeben. Verbindungen der Formel 22, bei denen n=3 ist, können von solch einer Carbonsäure durch Kupplungsreaktion mit dem entsprechenden Amin oder mit der Aminosäure ZNH2 unter Verwendung von Standardbedingungen (wie HATU oder EDC/HOAT/DIEA) erhalten werden.
  • Ein zweites bevorzugtes Syntheseverfahren zum Erhalt der Pyrazole der vorliegenden Erfindung ist in Schema 6 beschrieben. Es beinhaltet die Herstellung von Hydrazon 24 von einem Acetylderivat 23, worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I und das geeignete Hydrazin darstellen. Das Dianion des Hydrazons wird dann mit einem Anhydrid (RCO)2O zur Reaktion gebracht, um das Pyrazol 25 zu ergeben, worin R (X)m-(Y)n-Z wie in Formel I definiert ist oder ein synthetischer Precursor, welcher leicht in (X)m(Y)n-Z über Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, überführt werden kann. Ein Beispiel der Bedingungen, welche für solche eine Transformation verwendet werden, kann in S.R. Stauffer, Y. Huang, C.J. Coletta, R. Tedesco, J.A. Katzenellenbogen, Biorg. Med. Chem. 2001, 9, 141–150 gefunden werden. Schema 6
    Figure 00360001
  • Im Fall der Verbindungen der Formel IC oben schließen geeignete Verfahren für die Herstellung solche ein, die in den folgenden Schemata 7 und 8 beispielhaft angegeben sind. Schema 7
    Figure 00370001
  • Wie es in Schema 7 oben gezeigt ist, können Verbindungen der allgemeinen Formel 29 und 30, bei denen R1, R2 und Z wie in Formel I oben definiert sind, A O oder NH ist und q eine Zahl zwischen 1 und 6 ist. durch Alkylierung eines Intermediats, wie 28, mit einem Recktanten, wie L-(CH2)q-NH-P, worin L eine Abgangsgruppe (wie OMs, OTs, Cl, Br oder I) ist und P eine geeignete Schutzgruppe ist, erhalten werden. Nach geeigneten Schutz/Entschützungsschritten kann das so erhaltene Intermediat Standardamidierungsbedingungen unterzogen werden, die dem Fachmann bekannt sind. In Abhängigkeit von der Art von A kann das Intermediat 28 durch Reaktion mit geeignetem Hydrazin R1NHNH2 entweder von einem β-Ketoester 26 erhalten werden, wenn A O ist oder von einem β-Keto-Nitrit, wenn A NH ist. Beispiele der speziellen Bedingungen für diese Reaktionen können in der internationalen PCT-Anmeldung 9712884 und in M.J. Fray, D.J. Bull, M. Kinns, J. Chem. Research (S), S. 11 (1992) gefunden werden.
  • Einige Verbindungen der Formel I-C oben können leicht aus Intermediaten 20-A und B (siehe Schema 5) unter Verwendung von Syntheseverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, erhalten werden. Schema 8 unten zeigt eine dieser möglichen Verfahren, um die Verbindungen 32-A und B zu erhalten, wobei R1, R2 und Z wie in Formel I definiert sind. Es sollte klar sein, dass die Verfahren, die in Schema 7 und 8 gezeigt sind, nur beispielhaft sind und dass eine Vielzahl von anderen Verfahren verwendet werden kann, um Verbindungen der Formel I-C zu erhalten. Schema 8
    Figure 00380001
  • Wie oben diskutiert, schließt die vorliegende Erfindung Verfahren zum Behandeln eines Testosteronmangels in männlichen Säugetieren, wie Primaten, insbesondere Menschen, ein. Verbindungen der Erfindung sind für die Behandlung von Sterilitätszuständen, die oft mit einem Testosteronersatz behandelt werden, einschließlich männlicher Sterilität und männlichen Spermatogenesestörungen, geeignet.
  • Die therapeutischen Verfahren der Erfindung umfassen im Allgemeinen die Verabreichung einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Erfindung an ein Subjekt, einschließlich eines Säugetiers, wie ein Primat, insbesondere eines Menschen, der solch eine Behandlung benötigt.
  • Typische Kandidaten für die Behandlung gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren sind Personen, die an einem Testosteronmangel leiden oder von denen vermutet wird, dass sie an einem Testosteronmangel leiden. Verbindungen der Erfindung können auch an Männer verabreicht werden, um eine adäquate Spermatogenese zu erleichtern.
  • Die Behandlungsverfahren der Erfindung sind auch für Behandlung von Testosteronmangelzuständen, Störungen oder Krankheiten bei Säugetieren, die sich von Menschen unterscheiden, wie Pferde und Vieh, z.B. Rindvieh, Schaf, Kühe und dergleichen, geeignet.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht in der Verwendung von Verbindungen der Erfindung für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und/oder Prävention von Zuständen oder Krankheiten, welche eine exogene Verabreichung von Testosteronpräparationen erfordern, wie AIDS-Wasting, Muskeldystrophie, Kachexie, Altern, Testosteronmangel und Sterilität.
  • Eine weiter bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht in der Verwendung von Verbindungen der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und/oder Prävention von Fertilitätsstörungen, einschließlich männlicher Sterilität und Spermatogenese.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht in den zuvor aufgelisteten Verwendungen, wobei das Medikament ferner ein oder mehrere Fertilitätsmittel zur gleichzeitigen, aufeinanderfolgenden oder getrennten Verwendung umfasst.
  • Verbindungen der Erfindung können als eine "Cocktail"-Formulierung verabreicht werden, d.h. eine koordinierte Verabreichung einer oder mehrerer Verbindungen der Erfindung zusammen mit einem oder mehreren anderen therapeutisch wirksamen Mitteln, insbesondere mit einem oder mehreren anderen bekannten Fertilitätsmitteln.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können über eine Vielzahl von Wegen, wie oral oder durch Injektion, z.B. intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane oder intravenöse Injektion oder topisch, wie transdermal, vaginal und dergleichen verabreicht werden. Die Verbindungen der Erfindung werden geeignetermaßen einem Subjekt in protonierter und wasserlöslicher Form, z.B. als ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer organischen oder anorganischen Säure, z.B. Hydrochlorid, Sulfat, Hemi-Sulfat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Citrat, Malest, Mesylat, etc., verabreicht.
  • Verbindungen der Erfindung können entweder allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln, wie oben diskutiert, als eine pharmazeutische Zusammensetzung in Mischung mit einem herkömmlichen Trägerstoff, d.h. pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, die für die orale, parenterale, enterale oder topische Anwendung geeignet sind, welche nicht schädlich mit den aktiven Verbindungen reagieren und welche gegenüber dem Empfänger nicht schädlich ist, verabreicht werden. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Träger schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Wasser, Salzlösungen, Alkohol, pflanzliche Öle, Polyethylenglykole, Gelatine, Laktose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, viskoses Paraffin, Parfümöl, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Petroletherfettsäureester, Hydroxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, usw. Die pharmazeutischen Präparationen können sterilisiert und, falls gewünscht, mit Hilfsmitteln, z.B. Schmierstoffen, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Emulgatoren, Salzen zum Einwirken auf den osmotischen Druck, Puffer, Farbstoffen, Aromastoffen und/oder aromatische Verbindungen und dergleichen, welche nicht schädlich mit den aktiven Verbindungen reagieren, vermischt werden.
  • Für die orale Verabreichung können pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere substituierte Pyrazolverbindungen der Erfindung enthalten, als beispielsweise Tabletten, Pastillen, Bonbons, wässerige oder ölartige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, Sirup, Elixiere und dergleichen formuliert werden. Typischerweise geeignet sind Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talk und/oder Kohlenhydratträgerbindemittelstoffe oder dergleichen, wobei der Träger vorzugsweise Laktose und/oder Kornstärke und/oder Kartoffelstärke ist. Es kann ein Sirup, Elixier oder dergleichen verwendet werden, wobei ein gesüßter Träger verwendet wird. Fortwährende Freigabekompositionen können gebildet werden einschließlich solcher, bei denen die aktive Komponente mit differenziell abbaubaren Beschichtungen, z.B. Mikroverkapselung, Mehrfachbeschichtungen, usw., geschützt ist.
  • Für die parenterale Anwendung, z.B. subkutan, intraperitoneal oder intramuskulär sind insbesondere Lösungen geeignet, vorzugsweise Öllösungen oder wässerige Lösungen wie auch Suspensionen, Emulsionen oder Implantate einschließlich Zäpfchen. Ampullen sind geeignete Einheitsdosierungen.
  • Für topische Anwendungen können Formulierungen in einer topischen Salbe oder Creme, die ein oder mehrere Verbindungen der Erfindung enthält, hergestellt werden. Wenn als eine Salbe formuliert wird, können eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung geeigneterweise mit entweder einer Paraffinbasis oder einer wassermischbaren Basis gemischt werden. Die eine oder mehrere Verbindungen können auch mit einer Öl-in-Wasser-Creme-Basis formuliert werden. Andere geeignete topische Formulierungen schließen z.B. Pastillen und Dermalpflaster ein.
  • Es ist klar, dass die aktuell bevorzugten Mengen von aktiven Verbindungen, die in einer vorgegebenen Therapie verwendet werden, gemäß der speziellen Verbindung, die verwendet wird, der besonderen formulierten Zusammensetzung, der Art der Anwendung, der besonderen Seite der Verabreichung, usw. variieren werden. Optimale Verabreichungsgeschwindigkeiten für ein vorgegebenes Verabreichungsprotokoll kann durch den Fachmann leicht unter Verwendung von konventionellen Dosierungsbestimmungstests, die im Hinblick auf die vorgenannten Richtlinien ausgeführt werden, durchgeführt werden. Siehe auch Remington's Pharmaceutical Sciences. Im Allgemeinen ist eine wirksame Dosis von einer oder mehreren Verbindungen der Erfindung, insbesondere, wenn höher potente Verbindungen verwendet werden, im Bereich von 0,01 bis 100 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 20 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag, starker bevorzugt im Bereich von 0,05 bis 4 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag. Die gewünschte Dosis wird geeignet einmal am Tag verabreicht oder in mehreren Unterdosierungen, z.B. 2 bis 4 Unterdosierungen werden in geeigneten Intervallen am Tag oder in einem anderen geeigneten Schema abgegeben. Solche Unterdosierungen können als Einheitsdosierungsformen, z.B. enthaltend 0,05 bis 10 Milligramm der Verbindungen) der Erfindung pro Einheitsdosierung verabreicht werden.
  • Der gesamte Text mit allen darin aufgeführten Dokumenten wird durch Bezugnahme darauf hierin eingeschlossen. Die folgenden nicht beschränkenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
  • Beispiel 1: In-vivo-Testosteroninduktionsaktivität
  • Die Testosteroninduktionsaktivität wurde folgendermaßen bestimmt: Am Tag 1 wurden männliche erwachsene Sprague-Dawley-Ratten subkutan in der skalpulären Region mit einem einzelnen 7-Tage-Freisetzungspellet, das 7,5 Milligramm Diethylstilbestrol (DES) enthält, implantiert, um die endogene Luteinisierungshormonfreisetzung und somit die Testosteronproduktion zu unterdrücken. Zwei Tage nach der DES-Pellet-Implantation wurden die Ratten intraperitoneal mit entweder Verbindung A mit 0, 1, 4 oder 8 mg/kg oder Verbindung B mit 0, 1, 2 und 4 mg/kg injiziert. In jeder Behandlungsgruppe wurden drei Ratten verwendet. Zwei Stunden nach der Verabreichung der Verbindungen wurden Blutproben von den Ratten durch retrobulbären Plexusanstich entnommen. Das Serum wurde von dem Blut mittels Zentrifugation gesammelt und bei –80 Grad Celsius bis zur Analysezeit gefroren. Die Serumtestosteronlevel wurden unter Verwendung eines selektiven Testosteronimmunoassays bestimmt. Die durchschnittlichen Testosteronkonzentrationen und Standardabweichungen wurden unter Verwendung eines Microsoft Excel Softwareprogramms bestimmt. Wie es aus Tabelle 1 unten ersichtlich wird, zeigen die Ergebnisse, dass die Testverbindungen erhöhte Testosteronkonzentrationen in DES-behandelten, erwachsenen männlichen Ratten induzieren. Verbindung A ist 5-[2-(4-tert-Butyl-phenyl)-5-pyridin-3-yl-2H-pyrazol-3-yl]-pentansäure[1-carbamoyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid und Verbindung B ist 5-[2-(4-tert-Butyl-phenyl)-5-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl]-pentansäure[1-carbamoyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid. Tabelle 1
    Figure 00420001
    Beispiel 2: Synthese von N-(5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl]-pentanoyl)tyrosinamid (1-A) und N-(5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl]tyrosinamid (1-B) an fester Phase.
    Figure 00420002
  • Rinkamidharz (30 g, Beladung = 0,65 mmol/g) wurde in einem großen Peptidbehälter in einer 20%igen Piperidinlösung in DMF (200 mL) für 30 Minuten geschüttelt. Dieser Vorgang wurde 2 Mal wiederholt. Das Harz wurde anschließend mit DMF (3x), NMP (2x), MeOH (2x) und DCM (2x) gewaschen und unter Vakuum für 30 min getrocknet. Das entschützte Harz wurde in eine 1 L Flasche überfüllt und für 27 Stunden in einer Lösung, die Fmoc-Tyr(tBu)-OH (90 g), HATU (74 g) und DIEA (60 mL) in 360 mL DMF enthält, geschüttelt. Anschließend wurde das Harz in einen Peptidbehälter überführt, mit DMF (3x), DCM (2x), MeOH (2x), DMF (1x), DCM (1x) gewaschen und unter Vakuum für 15 min getrocknet. Es wurde anschließend in einer 20%igen Piperidinlösung in DMF (200 mL) für 30 min 3 Mal geschüttelt, mit DMF (3x), NMP (2x), MeOH (2x), DCM (2x) gewaschen und unter Vakuum für 15 min getrocknet. Für den nächsten Schritt wurde das Harz wieder in eine 1 L Flasche überfüllt und für 48 Stunden in einer Lösung aus Acetylvalerinsäure (28,1 g), HATU (74,1 g) und DIEA (66 mL) in DMF (360 mL) geschüttelt. Der gleiche Waschvorgang wie für den vorangegangenen Kupplungsschritt wurde wiederholt. Das Harz wurde unter Vakuum getrocknet und in zwei Teile von etwa 32 g (Teil 1) und 31 g (Teil 2) getrennt.
  • Teil 1 wurde in eine 1 L Flasche überführt, die mit Stickstoff gespült wurde, die eine Lösung aus Methylnicotinat (40 g) in 200 ml DMA enthält. Natriumhydrid, 95% (70 g) wurde dann in kleinen Anteilen in die Mischung unter konstantem Stickstoffspülen zugegeben. Die Flasche wunde in ein Eisbad gestellt und mit der Hand geschüttelt, bis die Wasserstofffreigabe aufhörte. Es wurde dann auf 85°C für 2 Stunden unter gelegentlichem Schütteln mit der Hand erwärmt. Danach wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und langsam in ein Becherglas, welches Eis und eine Lösung aus 15% Essigsäure in Wasser enthält, gegeben. Der Transfer in ein Peptidgefäß wurde vor den Standard-Wasch- und Trocknungsschritten durchgeführt. 18 g des so erhaltenen Harzes wurden in eine 1 L Flasche, die 4-tert-Butylphenylhydrazinhydrochlorid (39,1 g) und DIEA (33,1 mL) in DMA (360 mL) enthält, gegeben und für 24 Stunden bei 80°C erwärmt. Die Flasche wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Harz wurde mit Standardverfahren gewaschen und getrocknet. Schließlich wurde es mit 100 mL DCM/TFA (2:1) abgespalten und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Es wurde in Ethylacetat aufgelöst und mit einer leicht basischen Lösung (pH-Wert ~8,5–9, erhalten mit verdünnter NH4OH) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 3,65 g eines Rohprodukts (Ausbeute ~70%) zu ergeben. Dieses Rohprodukt enthielt eine Mischung aus zwei möglichen Pyrazolregiolsomeren 1A und 18 mit einem Verhältnis von etwa 9:1. Die zwei Regioisomere wurden durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer DELTAPAK C18-Säule mit einem linearen Gradienten von 0,1% TFA Wasser/Acetonitril 95:5 bis 60:40 in einer Stunde getrennt.
  • Die Strukturen wurden mittels Nuclear-Overhauser-Experimenten, die mit einem JEOL 400 MHz NMR-Gerät durchgeführt wurden, bestimmt. Es waren NOE-Cross-Peaks zwischen dem Proton 5 und dem Proton 1 und 4 für Isomer A vorhanden, was anzeigt, dass sich der Phenylring nahe an dem Pyridinring befindet und es wurde kein NOE-Effekt zwischen diesen Protonen für das Isomer B beobachtet.
  • Isomer 1-A (polarer): Trifluoracetatsalz von N-(5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl]pentanoyl)tyrosinamid
    • 1H-NMR (DMSO): 1,28 (s, 9H), 1,55 (m, 4H), 2,12 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,63 (m, 3H), 2,86 (dd, J = 5,3 und 13,9 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 5,60 (brs, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 8,1 und 5,1 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 8,1 und 2,2 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 2,2 und 0,73 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9 und 1,5 Hz, 1H).
    • MS (ESI, pos.): 540 (M + 1)
  • Isomer 1-B (weniger polar): Trifluoracetatsalz von N-(5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl)tyrosinamid
    • 1H-NMR (DMSO): 1,34 (s, 9H), 1,47 (m, 4H), 2,05 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,84 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 6,30 (brs, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1 und 5,5 Hz, 1H), 8,72 (dt, J = 8,4 und 1,46 Hz, 1H), 8,76 (dd, J = 5,49 und 1,46 Hz, 1H), 9,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
    • MS (ESI, pos.): 540 (M + 1)
  • Beispiel 3: Synthese von N-(5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-Pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl]pentanoyl)tyrosinamid (2-A) und N-(5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl)tyrosinamid (2-B).
    Figure 00440001
  • Diese Verbindungen wurden aus dem Teil 2 (31 g) des Harzes, das in Beispiel 1 erhalten wurde, unter der exakten Anwendung des gleichen Verfahrens synthetisiert. Alle Reagenzien und Mengen sind die gleichen mit der Ausnahme, dass Methylnicotinat durch Methylisonicotinat ersetzt wurde.
  • 2,5 g Rohprodukt (48% Ausbeute) wurden erhalten und es enthielt eine Mischung aus zwei möglichen Pyrazolregioisomeren 2A und 2B mit einem Verhältnis von etwa 9:1. Die zwei Regioisomere wurden unter Verwendung der gleichen Bedingungen wie die, die bei Beispiel 1 beschrieben wurden, getrennt. Die Strukturen wurden in Analogie zu den Verbindungen 1A und 1B bestimmt.
  • Isomer 2-A (polarer): Trifluoracetatsalz von N-(5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl]pentanoyl)tyrosinamid
    • 1H-NMR (DMSO): 1,29 (s, 9H), 1,52 (m, 4H), 2,10 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,55 (m, 3H), 2,83 (dd, J = 4,4 und 14,3 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 6,61 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,01 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,45 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 9,2 (brs, 1H).
    • MS (ESI, pos.): 540 (M + 1)
  • Isomer 2-B (weniger polar): Trifluoracetatsalz von N-(5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl)tyrosinamid
    • 1H-NMR (DMSO): 1,34 (s, 9H), 1,43 (m, 4H), 2,04 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,83 (dd, J = 3,3 und 9,2 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 6,58 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,98 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 8,78 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 9,2 (brs, 1H).
    • MS (ESI, pos.): 540 (M + 1)
    • Elementaranalyse: C32H37N5O3. TFA. 1,5H2O, theoretisch: C, 59,99%; H, 6,07%; N, 10,29%; experimentell: C, 60,12%; H, 5,95%; N, 10,27%.
  • Beispiel 4: Kombinatorische Synthese einer Pyrazolbibliothek der Erfindung.
  • Eine Bibliothek aus ~2.500 Pyrazolen wurde über Fmoc/t-Butylchemie unter Verwendung von jeweils IRORI AccuTag/Robin-Technologie hergestellt. Es wurden 20 Microkans jeweils in drei Glasflaschen, die Fmoc Rink Amid MBHA-Harz (25 mg, 0,59 mmol/g) enthalten, mit 20% Piperidin/DMF (30 mL, 3 × 30 min) behandelt und dann mit DMF gespült und mit einer 0,1 M-Lösung aus Fmoc Aminosäure (3 mmol) in DMF (30 mL), HATU (3 mmol) und DIEA (6 mmol) bei Raumtemperatur für 16 Stunden acyliert, mit DMF gespült. Fmoc wurde mit 20% Piperidin/DMF (100 mL, 3 × 30 min) entfernt, mit DMF gespült. Es wurden 30 MicroKans in zwei Glasflaschenharzen mit einer 0,1 M Lösung aus Acetylcarbonsäure (4,5 mmol) in DMF (45 mL), HATU (4,5 mmol) und DIEA (9 mmol) bei Raumtemperatur für 16 Stunden acyliert und anschließend mit DMF gespült. Es wunde eine Claisen-Kondensation mit 30 MicroKans in zwei Glasflaschen mit 0,25 M Lösung eines Esters (11,25 mmol), 95% NaH (11,25 mmol) in DMA bei 90°C im Ofen für 2 Stunden durchgeführt. Die MicroKans wurden gewaschen (DMA, MeOH, DMF und CH2Cl2) und unter vermindertem Druck getrocknet. Die Cyclisierung wurde mit 12 MicroKans in 5 Glasflaschen mit einer 0,125 M Lösung aus Hydrazin (2,25 mmol), DIEA (2,25 mmol) in DMA (18 mL) bei 80°C im Ofen für 24 Stunden durchgeführt, gespült und unter vermindertem Druck getrocknet. Die endgültige Ablösung des Harzes wurde mit TFA bei 2 Stunden im IRORI-Abspaltblock durchgeführt. Der Rückstand wurde dann zusammen mit CH3CN unter vermindertem Druck verdampft.
  • Alle Roh-Pyrazole wurden durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer DELTAPAK C18, 5 μM-Säule, eluiert mit einem linearen Gradienten aus 0,1% TFA in CH3CN/Wasser (0% CH3CN/100% Wasser) zu 0,1% TFA in CH3CN/Wasser (100% CH3CN/0% Wasser) in einem Zeitraum von 30 Minuten mit einer Fließgeschwindigkeit von 1,5 mL/Minute analysiert. Die Reinheit der Proben wurde bestimmt und es wurde essentiell festgestellt, dass das Pyrazol in einer 60% Reinheit als Mischung von Regioisomeren enthalten ist. Die Masse wurde durch matrix-unterstützte Laserdesorptionsionisationszeit der Flugmassenspektral-analyse (MALDI-TOF, PE Biosystem, Inc.) bestimmt. Im Allgemeinen ergaben die Pyrazole die Masse von MH+ oder M+Na+ oder innerhalb des experimentellen Fehlers des berechneten Wertes.
  • Beispiel 5: Reinigung der Verbindung.
  • Die Rohpyrazole, die in Beispiel 3 oben hergestellt wurden, wurden durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer DELTAPAK C18, 5 μM-Säule, mit einem linearen Gradienten aus 0,1% TFA in CH3CN/Wasser (0% CH3CN/100% Wasser) zu 0,1% TFA in CH3CN/Wasser (100% CH3CN/0% Wasser) über einen Zeitraum von 30 Minuten mit einer Fließgeschwindigkeit von 15 mL/Minute eluiert, gereinigt. Die Reinheit der Proben wurde bestimmt und es wurde essentiell herausgefunden, dass sie eine Verbindung enthalten. Die Masse wurde durch matrix-unterstützte Laserdesorptionsionisierungszeit der Flugmassenspektral-analyse (MALDI-TOF, PE Biosystem, Inc.) bestimmt. Im Allgemeinen ergaben die Pyrazole die Masse von MH+ oder M+Na+ oder innerhalb des experimentellen Fehlers des berechneten Wertes.
  • Beispielsweise wurden die folgenden Verbindungen über dieses Verfahren hergestellt:
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M + H] = 540;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M + H] = 540;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M + H] = 540;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M + H] = 540;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M + H] = 540;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}-N,N-dimethyltyrosinamid, [M + H] = 554;
    N-[4-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]tyrosinamid, [M + H] = 534;
    N-{5-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M + H] = 526;
    N-{6-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid, [M + H] = 540;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}-3-hydroxyphenylalaninamid, [M + H] = 554;
    N-[1-(Aminocarbonyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanamid, [M + H] = 554;
    N-[5-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)pentanoyl]tyrosinamid, [M + H] = 514;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}serinamid, [M + H] = 478;
    N-{6-[1-(4-Iso-propylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}serinamid, [M + H] = 464;
    N-{6-[1-(4-Iso-propylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}threonamid, [M + H] = 478;
    N-{5-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M + H] = 526;
    6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]hexanamid, [M + H] = 511;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid, [M + H] = 554;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M + H] = 590;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid, [M + H] = 604;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}-N-methyltyrosinamid, [M + H] = 568;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}-4-(hydroxymethyl)phenylalaninamid, [M + H] = 568;
    4-Amino-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}phenylalaninamid, [M + H] = 553;
    4-(Acetylamino)-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}phenylalaninamid, [M + H] = 595;
    4-(Aminocarbonyl)-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}phenylalaninamid, [M + H] = 581;
    N-Butyl-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid, [M + H] = 610;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}threonamid, [M + H] = 492;
    N-[2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanamid, [M + H] = 540;
    N-({5-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]thien-2-yl}carbonyl)-tyrosinamid, [M + H] = 552;
    N-[2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzamid, [M + H] = 546;
    4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]benzamid, [M + H] = 517;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid, [M + H] = 608;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M + H] = 540;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid, [M + H] = 574;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid, [M + H] = 610;
    N-[4-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]tyrosinamid, [M + H] = 534;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-chinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid, [M + H] = 624;
    N-{3-[3-Isochinolin-3-yl-1-(4-propylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid, [M + H] = 610;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid, [M + H] = 560;
    N-{4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid, [M + H] = 560;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M + H] = 554;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid, [M + H] = 574;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M + H] = 554;
    N-[3-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]tyrosinamid, [M + H] = 534;
    N-{4-[1-Butyl-3-(2-furyl)-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid, [M + H] = 473;
    N-{5-[1-Butyl-3-(2-furyl)-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M + H] = 453;
    N-{3-[3-(2-Furyl)-1-(4-isopropylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]propanoyl}tyrosinamid, [M + H] = 487;
    N-(4-{1-(4-tert-Butylphenyl)-3-[3-(dimethylamino)phenyl]-1H-pyrazol-5-yl}benzoyl)-tyrosinamid, [M + H] = 602;
    N-[1-(Aminocarbonyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-4-[3-(2-furyl)-1-(4-isopropylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]benzamid, [M + H] = 549;
    N-[1-(Aminocarbonyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-5-{1-(4-tert-butylphenyl)-3-[3-(dimethylamino)phenyl]-1H-pyrazol-5-yl}pentanamid, [M + H] = 596;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(2-furyl)-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M + H] = 529;
    N-[1-(Aminocarbonyl)-3-(4-Hydroxyphenynpropyl]-4-[3-(2-furyl)-1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzamid, [M + H] = 508;
    N-(4-{3-[3-(Dimethylamino)phenyl]-1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl}benzoyl)tyrosinamid, [M + H] = 547;
    N-(5-{1-Butyl-3-[3-(Dimethylamino)phenyl]-1H-pyrazol-5-yl}pentanoyl)tyrosinamid, [M + H] = 506;
    N-(5-{1-(4-tert-Butylphenyl)-3-[3-(dimethylamino)phenyl]-1H-pyrazol-5-yl}pentanoyl)tyrosinamid, [M + H] = 582;
    N-[5-(1-Butyl-3-chinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)pentanoyl]tyrosinamid, [M + H] = 514;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-chinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M + H] = 590;
    N-[5-(1-Butyl-3-chinolin-6-yl-1H-pyrazol-5-yl)pentanoyl]tyrosinamid, [M + H] = 514;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-chinolin-6-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M + H] = 590;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-chinolin-6-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M + H] = 604;
    N-[5-(1-Hexyl-3-pyrazin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl)pentanoyl]tyrosinamid, [M + H] = 493;
    N-[(1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]glycyltyrosinamid; [M + H] = 451;
    N-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}glycyltyrosinamid, [M + H] = 527;
    N-[(1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]-beta-alanyltyrosinamid, [M + H] = 465;
    N-(3-{[(1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]amino}benzoyl)tyrosinamid, [M + H] = 513;
    N-[3-({[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)benzoyl]tyrosinamid, [M + H] = 589;
    N-({1-((1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]piperidin-4-yl}carbonyl)tyrosinamid, [M + H] = 505;
    N-[(1-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}piperidin-4-yl)carbonyl]tyrosinamid, [M + H] = 581;
    N-2-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-N-1-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]glycinamid; [M + H] = 484;
    N-3-[(1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]-N-1-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-betaalaninamid, [M + H] = 422;
    4-{[1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]amino}-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]benzamid, [M + H] = 470.
  • Beispiel 6: Regioselektive Synthese von Pyrazolen
  • Kommerziell erhältliches Fmoc-geschütztes Rinkamidharz (0,7 g) wurde mit 20% Piperidin in DMF entschützt, gespült und mit einer 0,5 M-Lösung einer Fmoc-Aminosäure (10 Aquivalente)/HATU (10 Äquivalente)/DIEA (20 Äquivalente) über Nacht in DMF bei Raumtemperatur acyliert, mit DMF gespült. Die Fmoc-Gruppe wurde mit 20% Piperidin/DMF entfernt und das Harz wurde mit DMF gespült, mit einer 0,5 M-Lösung aus Acetylcarbonsäure (10 Äquivalente)/HATU (10 Äquivalente)/DIEA (20 Äquivalente) über Nacht bei Raumtemperatur acyliert, mit DMF gespült. Das Harz wurde mit LiOH·H2O (40 Äquivalente) in wasserfreiem DME zusammengegeben und es wurden 40 Äquivalente Aldehyd zugegeben. Das Harz wurde für 16 Stunden geschüttelt und filtriert und mit Eisessig, DMA, I-PrOH, DCM gewaschen. Das entstandene α,β-ungesättigte Keton wurde zu Pyrazol cyclisiert, indem die 0,5 M-Lösung aus 4-t-Butylphenylhydrazin in DMSO zugegeben wurde und die Reaktion für 16 Stunden fortdauerte. Das Harz wurde mit DMA, i-PrOH, DCM gewaschen und vor dem Behandeln mit TFA getrocknet, was das gewünschte Pyrazolprodukt von dem Harz abtrennte. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt.
  • Beispiel 7: Lösungsphasensynthese
  • Synthese aus N-(3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-Pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl]propanoyl)tyrosinamid (3-A) und N-(3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]propanoyl)tyrosinamid (3-B)
    Figure 00510001
  • Verbindung 3-A: 6-Hydroxy-1-(3-pyridinyl)-hexan-1,3-dion
  • Es wurde eine Lösung aus γ-Butyrolacton (1,92 mL, 2,15 g, 25,0 mmol), 60% Suspension aus Natriumhydrid in Mineralöl (300 mg, 7,50 mmol) und 3-Acetylpyridin (551 μL, 606 mg, 5,00 mmol) in Dimethylsulfoxid (4 mL) und Tetrahydrofuran (36 mL) über Nacht bei 25°C gerührt. Es wurde Ethanol (4 mL) zugegeben, um den Überschuss Natriumhydrid zu zerstören und die Reaktionsmischung wurde auf Kieselgel (10 g) adsorbiert. Die Flash-Chromatographie auf Kieselgel (75 g), das Eluieren mit DCM/MeOH/NH4OH (96/4/1) ergab 1,14 g einer Verbindung 3-A, die ein gelbes Öl darstellte (0,62 g, 60%).
    • 1H NMR (CDCl3): δ 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (dt, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,64 (t, J = 6,2, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,88 (t, J = 6,2, 2H). MS (ESI, +): 208 (M + 1)
  • Verbindung 3-B: 3-{1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl}propan-1-ol und 3-{1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl}propan-1-ol.
  • Eine Lösung der Verbindung 3-A (370 mg, 1,79 mmol) und 4-tert-Butylphenylhydrazinhydrochlorid (359 mg, 1,79 mmol) in absolutem Methanol (10 mL) wurde über Nacht bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Kieselgel (5 g) adsorbiert und durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel (60 g) gereinigt, mit DCM/MeOH/NH4OH (96/4/1) eluiert, um 709 mg eines gelben Öls zu erhalten, das das Pyrazol 3-B (zwei Regioisomere, 452 mg, 75%, Verhältnis 24/76) und DMSO enthält. Ein Aliquot dieser Mischung wurde mit einer präparativen HPLC-Deltapack-C18-Säule unter Verwendung eines Gradienten aus Wasser/Acetonitril von 95/5 bis 50/50 in 60 Minuten gereinigt, um reine Proben der beiden Regioisomere zu ergeben.
    • Starker polares Regioisomer:
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 8,80 (s, 1H), 8,76 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,1), 7,70 (dd, J = 8,1, 5,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,23 (pent., J = 7,0 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H).
    • MS (ESI, +): 336 (M + 1)
    • weniger polares Regioisomer (teilweise mit Trifluoracetat in ein Salz überführt):
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,73 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 6,81 (s, 0,6 H), 6,77 (s, 0,4H), 4,36 (t, J = 6,0 Hz, 1,2H), 3,71 (t, J = 6,0 Hz, 0,8H), 2,83 (t, J = 7,7 Hz, 1,2H), 2,81 (t, J = 8,0 Hz), 2,10 (pent., J = 7,7 Hz, 1,2H), 1,92 (pent., J = 7,3 Hz, 0,8H), 1,36 (s, 9H). MS (ESI, +): 336 (M + 1)
  • Verbindung 3-C: 3-{1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl}propansäure und 3-{1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl}propansäure.
  • Zu einer Lösung aus Pyrazolen 3-B (168 mg, 0,500 mmol) in Aceton (4 mL) wurde eine Lösung aus 2N H2Cr2O7 (0,75 mL) bei 10°C zugegeben. Die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt und die Lösung wurde von dem Feststoff dekantiert, konzentriert und durch eine C18-Säule mit einer Mischung von 95/5 aus Wasser/Acetonitril filtriert. Nach der Konzentration wurde der Rückstand direkt mit der nächsten Stufe verbunden. MS (ESI, +): 350 (M + 1)
  • Verbindung 3: N-(3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl]propanoyl)tyrosinamid (3-A) und N-(3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]propanoyl)tyrosinamid (3-B).
  • Zu einer Lösung der Verbindungen 3-C (150 mg, 0,43 mmol), 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (104 mg, 0,54 mmol), HORT (73 mg, 0,54 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (229 μL, 174 mg, 1,35 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 mL) wurde O-(tert-Butyl)tyrosinamid (128 mg, 0,54 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 25°C gerührt, anschließend mit einer Lösung aus 0,1N Ammoniak (30 mL) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 25 mL) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in Dichiormethan (5 mL) aufgelöst und über Nacht bei Raumtemperatur in Anwesenheit von Trifluoressigsäure (2 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und in eine HPLC Deltapack C18-Säule zur Reinigung unter Verwendung eines linearen Gradienten von 0,1% TFA Wasser/Acetonitril von 95/5 zu 60/40 in 60 Minuten injiziert, um die beiden möglichen Regioisomere zu ergeben, und deren Strukturen in Analogie zu den Verbindungen 1-A und 1-B N-(3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl]propanoyl)tyrosinamid (3-A) bestimmt:
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,61 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,90-2,75 (m, 3H), 2,64 (dd, J = 13,9, 9,9 Hz, 1H), 2,50 (m, 2H), 1,28 (s, 9H).
    • MS (ESI, +): 512 (M + 1)
  • N-(3-[4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]propanoyl)tyrosinamid (3-B):
    • 1H-NMR (DMSO): δ 9,15 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,34 (m, 1H), 2,88–2,79 (m, 3H), 2,63 (dd, J = 14,3, 10,2 Hz, 1H), 2,50 (m, 3H) 1,34 (s, 9H).
    • MS (ESI, +): 512 (M + 1)
  • Beispiel 8: Synthese des Trifluoracetatsalzes von N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid 7
    Figure 00540001
  • Verbindung 7a: N-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]-trifluoracetamid
  • N-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]-amin (1,05 g, 3,60 mmol) erhalten nach dem folgenden Literaturverfahren (J. Chem.Research(S), 10,1992) wurde in Pyridin aufgelöst, Trifluoressigsäureanhydrid (530 μl, 3,78 mmol) wurde anschließend langsam zugegeben und die Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Pyridin wurde unter vermindertem Druck konzentriert und das entstandene braune Öl wurde in Ethylacetat aufgelöst und zweimal mit Wasser und zweimal mit einer Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 1,17 g eines Rohmaterials zu ergeben. Dieses Rohmaterial wurde über Flash-Chromatographie mit DCM/MeOH/NH4OH (95/5/1, anschließend 85/5/1) gereinigt. 387 mg (Ausbeute = 28%) Rohmaterial wurde neben Zersetzungsprodukten isoliert.
    • 1H-NMR (CDCl3): 1,34 (s, 9H), 7,21 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72 (m, 2H), 8,47 (m, 1H), 8,58 (m, 2H).
    • MS (ESI, +): 389 (M + 1)
  • Verbindung 7b: 4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl](trifluoracetyl)amino}buttersäure
  • Es wurde eine Lösung einer Verbindung 7a (387mg, 1,0 mmol) und Ethyl-4-Brombutyrat (780 mg, 4 mmol) in Aceton (15 ml) unter Rückfluss in Anwesenheit von Kaliumcarbonat (553 mg, 4,0 mmol) und Kaliumiodid (183 mg, 1,1 mmol) erwärmt. Nach 48 Stunden war die Reaktion vollständig, Aceton wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt wurde in Ethylacetat aufgelöst, mit Wasser und Salzlösung (2x) gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert.
  • Das Rohprodukt (930 mg) wurde durch Flash-Chromatographie mit DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 gereinigt. Es wurden 354 mg eines schönen gelben Pulvers isoliert (Ausbeute = 70%).
    • 1H-NMR (CDCl3): 1,25 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,12 (m, 2H), 2,35 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 8,03 (m, 4H), 8,31 (d, J = 6,2 Hz, 2H).
    • MS (ESI, +): 503 (M + 1)
  • Verbindung 7c: Kaliumsalz von 4-{(1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}buttersäure
  • Eine Lösung aus Ester 7b (234 mg, 0,47 mmol) in Methanol/Wasser, (1:1, 10 mL) wurde unter Rückfluss für 8h in Anwesenheit von Kaliumcarbonat (195 mg, 1,41 mmol) erwärmt. Die Mischung wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert, es wurde Toluol zugegeben und unter vermindertem Druck entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt (398 mg) wurde analysiert (siehe unten) und direkt im nächsten Schritt verwendet.
    • 1H-NMR (DMSO): 1,34 (s, 9H), 1,82 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,01 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,75, s, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,58 (s, 4H), 8,33 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,98 (d, J = 5,5 Hz, 2H).
    • MS (ESI, +): 379 (M + 1)
  • Verbindung 7d: O-(tert-Butyl)tyrosinamid
  • N-Fmoc-O-tert-Butyl-Tyrosin (3,27 g, 7,12 mmol) wurde in Dioxan (15 mL) aufgelöst. Ammoniumhydrogencarbonat (732 mg, 9,26 mmol), di-tert-Butyl-dicarbonat (2,02 g, 9,26 mmol) und Pyridin (0,4 mL) wurden zugegeben und die Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Es wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase wurde mit Salzlösung (2x), 5% Schwefelsäure (1x) und wiederum mit Salzlösung gewaschen. Es wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt (3,17 g) wurde in Dichlormethan (50 mL) und Diethylamin (10 mL) aufgelöst. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flash-Chromatographie mit DCM/MeOH/NH4OH (95/5/1, anschließend 90/10/1) gereinigt, um 1,37 g der gewünschten Verbindung (Ausbeute = 81%) zu ergeben.
    • 1H-NMR (CDCl3): 1,32 (s, 9H), 2,66 (dd, J = 9,5 und 13,6 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 3,7 und 13,9 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 4,0 und 9,5 Hz, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,93 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,3 Hz, 2H).
    • MS (ESI, +): 237 (M + 1)
  • Verbindung 7e: N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)-O-(tert-Butyl)tyrosinamid
  • Verbindung 7c (170 mg, 0,45 mmol) wurde mit 1-Ethyl-3-(3'-Dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (104 mg, 0,54 mmol), HORT (73 mg, 0,54 mmol) und Diisopropylamin (230 μl, 1,35 mmol) in Dimethylformamid (6 mL) zur Reaktion gebracht. O-(tert-Butyl)tyrosinamid 7d (118 mg, 0,50 mmol) wurde anschließend zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Vervollständigung der Reaktion (48 h) wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die beiden Schichten wurden getrennt und es zeigte sich, dass sich das Produkt im Wesentlichen in der wässrigen Phase befand. Diese wurde konzentriert und in einer HPLC Deltapack C18-Säule zur Reinigung unter Verwendung eines Gradienten aus Wasser/Acetonitril aus 95/5 bis 40/60 in 60 Minuten injiziert. 96 mg einer reinen Verbindung wurde nach der Lyophilisierung (Ausbeute = 36%) isoliert.
    • 1H NMR (CDCl3): 1,25 (s, 9H), 1,35 (s, 9H), 2,20–2,43 (m, 4H), 2,90 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,18 (brd, J = 10,6 Hz, 1H), 4,27-4,52 (m, 7H), 6,20 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (m, 4H), 8,18 (m, 2H), 8,29 (m, 1H), 8,53 (m, 1H).
    • MS (ESI, +): 597 (M + 1)
  • Verbindung 7:
  • Verbindung 7e (89 mg, 0,15 mmol) wurde in Dichlormethan aufgelöst und es wurde Trifluoressigsäure zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und konzentriert, um 103 mg eines braunen Feststoffs (quantitative Ausbeute) zu ergeben.
    • 1H-NMR (DMSO): 0,82 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 2,13 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 4,19–4,38 (m, 3H), 5,81 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,63 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,58 (brs, 4H), 7,69 (m, 2H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,85 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 9,16 (s, 1H).
  • Die Erfindung wurde im Detail unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen davon beschrieben. Allerdings ist dem Fachmann bei der Betrachtung dieser Offenbarung klar, dass Modifikationen und Verbesserungen innerhalb des Rahmens und des Umfangs der Erfindung vorgenommen werden können.

Claims (21)

  1. Verwendung einer Pyrazolverbindung der folgenden Formel IB:
    Figure 00580001
    worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Alkenyl; gegebenenfalls substituiertes Alkinyl; gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches Aryl; gegebenenfalls substituiertes Aralkyl; eine gegebenenfalls substituierte heteroaromatische oder heteralicyclische Gruppe; oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroaralkylgruppe oder heteroalicyclische Alkylgruppe darstellen; X gegebenenfalls substituiertes Alkylen; gegebenenfalls substituiertes Alkenylen; gegebenenfalls substituiertes Alkinylen, gegebenenfalls substituiertes Heteroalkylen; gegebenenfalls substituiertes Heteroalkenylen; gegebenenfalls substituiertes Heteroalkinylen; gegebenenfalls substituierter Alicyclus; gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches Aryl; gegebenenfalls substituiertes Aralkyl; gegebenenfalls substituierter Heteroaromat; eine gegebenenfalls substituierte heteroalicyclische Gruppe; gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl; oder eine gegebenenfalls substituierte heteroalicyclische Alkylgruppe ist; Y gegebenenfalls substituiertes Amino; gegebenenfalls substituiertes Methylen; Carbonyl; oder Sulfonyl ist; Z ein gegebenenfalls substituiertes Alkylamin; eine Aminosäure oder ein Glycin ist; m und n jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 sind; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon; für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammenset zung für die Behandlung eines Zustands, einer Störung oder einer Krankheit, die eine Testosteron-Defizienz einschließen.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Pyrazolverbindung die folgende Formel IC aufweist:
    Figure 00590001
    worin R1 C1-C6-Alkyl, Arylalkyl, Aryl, Alkylaryl, Heteroaryl ist; R2 Aryl oder Heteroaryl ist; R3 Wasserstoff ist; X Aryl, Heteroaryl, Alkyl, Heteroalkyl, Aminoalkyl, Arylheteroalkyl, Aminoalkylphenyl, Heterocycloalkylalkyl ist; Y Carbonyl ist; Z ein substituiertes Alkylamin, -NH-CH(C(O)-NH2)0-1-(CH2)0-2-Phe-OH und -NH-CH(C(O)-NH2)0-1-(CH2)0-2-Phe-O-alkyl, -NH-CH(C(O)-NH2)0-1-(CH2)0-2-Phe-NH2, -NH-CH(C(O)-NH2)0-1-(CH2)0-2-Phe-NH-C(O)CH3, -NMe-CH(C(O)-NCH3)-CH2-Phe-OH, ein Aminosäurederivatamino, verbunden mit dem Rest des Moleküls über die α-Aminogruppe ist; n 1 ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei R1 Phenyl, -Phe-butyl, -Phe-propyl, -Phe-(CH2)2-CH, -Benzyl-butyl, Pyridinyl, Propyl, Hexyl ist; R2 Pyridinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, Furyl, Dimethylaminophenyl, Pyrazinyl ist; X Phenylen, Thienylen, Ethylen, Propylen, Pentylen, -CH2-NH-, -CH2-NH-CH2, -CH2-NH-CH2-CH2, -CH2-NH-Phe, -CH2-piperidin-, -NH-(CH2)3 ist; Z Tyrosinamid, Threonamid, Serinamid, Hydroxymethylphenylalanamid (diese Aminosäurederivate sind über die α-Aminogruppe mit dem Rest des Moleküls verbunden), -NMe-CH(C(O)-NCH3)-CH2-Phe-OH, -NH-CH(C(O)NH2)-(CH2)2-Phe-OH, -NH-CH(PheOH)-C(O)-NH2, -NH-(CH2)2-Phe-OH und -NH-CH(C(O)NH2)-CH2)2-Phe-O-t-bu ist; n 1 ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei R1 4-t-Butylphenyl ist; R2 Pyridinyl ist; R3 Wasserstoff ist; X Propylen ist; Y Carbonyl ist; Z Tyrosinamid ist, verbunden mit dem Rest des Moleküls über die α-Aminogruppe; n 1 ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Pyrazolverbindung die folgende Formel ID aufweist:
    Figure 00600001
    worin R1 C1-C6-Alkyl, Arylalkyl, Aryl, Alkylaryl, Heteroaryl ist; R2 Aryl oder Heteroaryl ist; R3 Wasserstoff ist; X Aryl, Heteroaryl, Alkyl, Heteroalkyl, Aminoalkyl, Arylalkyl, Arylheteroalkyl, Aminoalkylphenyl, Heterocycloalkylalkyl ist; Y Carbonyl ist; Z ein substituiertes Alkylamin ist, -NH-CH(C(O)-NH2)0-1-(CH2)0-2-Phe-OH und -NH-CH(C(O)-NH2)0-1-(CH2)0-2-Phe-O-alkyl, -NH-CH(C(O)-NH2)0-1-(CH2)0-2-Phe-NH2, -NH-CH(C(O)-NH2)0-1-(CH2)0-2-Phe-NH-C(O)CH3, -NMe-CH(C(O)-NCH3)-CH2-Phe-OH, ein Aminosäurederivatamino, verbunden mit dem Rest des Moleküls über die α-Aminogruppe ist; n 1 ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei R1 Phenyl, -Phe-butyl, -Phe-propyl, -Phe-CH2)2-CH, -Benzyl-butyl, Pyridinyl, Propyl, Hexyl ist; R2 Pyridinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, Furyl, Dimethylaminophenyl, Pyrazinyl ist; X Phenylen, Thienylen, Ethylen, Propylen, Pentylen, -CH2-NH-, -CH2-NH-CH2, -CH2-NH-CH2-CH2, -CH2-NH-Phe, -CH2-piperidin-, -NH-(CH2)3 ist; Z Tyrosinamid, Threonamid, Serinamid, Hydroxymethylphenylalanamid (diese Aminosäurederivate sind mit dem Rest des Moleküls über die α-Aminogruppe verbunden), -NMe-CH(C(O)-NCH3)-CH2-Phe-OH, -NH-CH(C(O)NH2)-(CH2)2-Phe-OH, -NH-CH(PheOH)-C(O)-NH2, -NH-(CH2)2-Phe-OH und -NH-CH(C(O)NH2)-(CH2)2-Phe-O-t-bu ist; n 1 ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei R1 t-Butylphenyl ist; R2 Pyridinyl ist; R3 Wasserstoff ist; X Propylen ist; Y Carbonyl ist; Z Tyrosinamid ist, das mit dem Rest des Moleküls über die α-Aminogruppe verbunden ist; n 1 ist.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R2 sich von Wasserstoff unterscheidet.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R1 gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl ist.
  10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R2 gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches Aryl oder gegebenenfalls substituierter Heteroaromat und Heteroalicyclus ist.
  11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei X ein gegebenenfalls substituiertes Alkylen ist.
  12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei X ein gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches Aryl oder eine gegebenenfalls substituierte heteroaromatische Gruppe ist.
  13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei X ein gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches Aryl oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroalkylengruppe ist.
  14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei X -CH2CH2CH2CH2- oder -CH2CH2CH2CH2CH2- ist.
  15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei X gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy; oder gegebenenfalls substituiertes Phenylamino ist.
  16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei Z ein Phenolrest ist.
  17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei Z eine Tyrosingruppe ist.
  18. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus: N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}-N,N-dimethyltyrosinamid; N-(3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl]propanoyl)tyrosinamid; N-(3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]propanoyl)tyrosinamid; N-[4-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]tyrosinamid; N-{5-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{6-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}-3-hydroxyphenylalaninamid; N-[1-(Aminocarbonyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanamid; N-[5-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)pentanoyl]tyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}serinamid; N-{6-[1-(4-Iso-propylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}serinamid; N-{6-[1-(4-Iso-propylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}threonamid; N-{5-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; 6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]hexanamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}-N-methyltyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}-4-(hydroxymethyl)phenylalaninamid; 4-Amino-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}phenylalaninamid; 4-(Acetylamino)-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}phenylalaninamid; 4-(Aminocarbonyl)-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}phenylalaninamid; N-Butyl-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}threonamid; N-[2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanamid; N-({5-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]thien-2-yl}carbonyl)tyrosinamid; N-[2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzamid; 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]benzamid; N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-[4-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]tyrosinamid; N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-chinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{3-[3-Isochinolin-3-yl-1-(4-propylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-[3-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]tyrosinamid; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid; N-({3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propoxy}acetyl)tyrosinamid; 4-[2-({3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}amino)ethyl]phenol; N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}tyrosinamid; N-Acetyl-N-{3-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}tyrosinamid; N-({3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propoxy}acetyl)tyrosinamid; 4-[2-({3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}amino)ethyl]phenol; N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}tyrosinamid; N-Acetyl-N-{3-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}tyrosinamid; 3-[(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)amino]-4-(4-hydroxyphenyl)butanamid; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid; N-(3-{(1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}propyl)tyrosinamid; N-Acetyl-N-(3-{[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}propyl)tyrosinamid; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(1-oxidopyridin-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid; 4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]butanamid; 4-{2-[(4-{(1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butyl)amino]ethyl}phenol; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)-N-(2-hydroxyethyl)tyrosinamid; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)-N-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]tyrosinamid; N-(4{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid; (3R)-3-[(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)amino]-4-(4-hydroxyphenyl)butanamid; N-(3-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}propyl)tyrosinamid; N-Acetyl-N-(3-{[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}propyl)tyrosinamid; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(1-oxidopyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid; 4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]butanamid; 4-{2-[(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butyl)amino]-ethyl}phenol; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)-N-(2- hydroxyethyl)tyrosinamid; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)-N-[2-(1-methylpyrrolidin-2yl)ethyl]tyrosinamid; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]oxy}butanoyl)tyrosinamid; oder ein optisches Isomer, Racemat oder Tautomer von irgendeinem davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von irgendeinem davon.
  19. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei die Verbindung 5-[2-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-2H-pyrazol-3-yl]-pentansäure[1-carbamoyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid oder 5-[2-(4-tert-Butyl-phenyl)-5-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl]-pentansäure[1-carbamoyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid ist.
  20. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die behandelte Störung eine Spermatogenese-Störung ist.
  21. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die Störung oder Krankheit ausgewählt ist aus AIDS-Wasting, Muskeldystrophie oder Kachexie.
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