DE60112742T2 - Verwendung von pyrazolderivaten zur behandlung von unfruchtbarkeit - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrazolverbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere dieser Verbindungen nutzen oder beinhalten, sowie ebenso die Verwendung dieser Verbindungen. Verbindungen der Erfindung sind nützlich für die Behandlung der Unfruchtbarkeit bei Säugern.
  • 2. Hintergrund
  • Luteinisierendes Hormon (LH) und Follikelstimulierendes Hormon (FSH) werden von der anterioren Hypophyse produziert und sind an Prozessen der Reproduktion bei Säugern beteiligt. Die Glykoproteinfamilie der Hypophysenhormone, wie FSH, LH und das thyreotrope Hormon (TSH), enthalten Kohlenhydratgruppierungen und haben eine gemeinsame α-Untereinheit und verschiedene β-Untereinheiten (1–4), die die Rezeptorerkennung vermitteln und Spezifität verleihen. Diese Proteine sind relativ große (28-38 kDa) heterodimere Glykoproteine.
  • LH wird unter Einfluss von Gonadotropin Releasing-Hormon und Progesteronen aus der anterioren Hypophyse freigesetzt. Bei der Frau stimuliert LH den Eisprung und ist das Haupthormon, das an der Regulation der Progesteron-Sekretion über den Gelbköper (Corpus luteum) beteiligt ist. Beim Mann regt LH die Leydig-Zellen dazu an, Androgene zu sekretieren, insbesondere Testosteron.
  • FSH wird unter dem Einfluss von Gonadotropin Releasing-Hormon und Östrogenen aus der anterioren Hypophyse freigesetzt, sowie ebenso aus der Plazenta während der Schwangerschaft. FSH wirkt auf die Ovarien ein, stimuliert die Follikelreifung und reguliert die Sekretion von Östrogenen. Beim Mann ist FSH für die Integrität der Samenkanälchen verantwortlich und wirkt auf die Sertoli-Zellen, um die Gametogenese zu unterstützen.
  • Die Rezeptoren von LH und FSH gehören zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die komplexe Transmembranproteine darstellen, die durch sieben hydrophobe Helizes gekennzeichnet sind. Die Rezeptoren von LH und FSH weisen außerdem eine erhebliche Sequenzhomologie zueinander auf (etwa 40%). Die extrazellulären Domänen der Rezeptoren binden ihre jeweiligen Hormone mit hoher Affinität und Spezifität. Der intrazelluläre Abschnitt der FSH- und LH-Rezeptoren ist an ein Gs-Protein gekoppelt. Bei Rezeptoraktivierung führt die hormonelle Interaktion mit der extrazellulären Domäne zu einer Kaskade von Ereignissen, die zu den spezifischen biologischen Wirkungen des Gonadotropins führt.
  • LH und FSH sind dazu verwendet worden, weibliche Unfruchtbarkeit und Störungen der Spermatogenese zu behandeln. Siehe US-Patente 5,767,067; 5,639,639; und 5,017,557.
  • Diese Therapien weisen jedoch einige merkliche Unzulänglichkeiten auf. Beispielsweise wird die derzeitige Behandlung mit FSH durch das Fehlen oraler Bioverfügbarkeit, hohe Kosten und die Notwendigkeit enger, persönlicher, medizinischer Überwachung während eines Verabreichungsplans eingeschränkt.
  • Die US 6,191,147 offenbart Pyrazolderivate als Inhibitoren der Protein-Prenylierung, von denen gesagt wird, dass sie nützlich bei der Behandlung oder Verhinderung von Zuständen sind, die durch Ras- oder Ras-artige Protein-Prenylierung bedingt sind, so wie etwa Krebs und Arteriosklerose.
  • Die US 4,833,135 offenbart die Verwendung von Phenolderivaten und, unter diesen, von (1RS,2RS)-1-{48-(2-n-hexyl-thioethyl)pyrazol-1-yl]-butyl}-2-p-hydroxyphenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphtha-6-ol als Antiöstrogen-Substanzen für die Behandlung von hormonabhängigen Tumoren und anovulatorischer Unfruchtbarkeit.
  • Die US 3,842,088 offenbart Naphtopyrazol-Derivate als nicht-östrogenartige Verhütungsmittel.
  • Es wäre somit wünschenswert, neue Mittel und Verfahren zu haben, um die Unfruchtbarkeit bei Säugern zu behandeln.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist gelöst worden durch die Verwendung einer substituierten Pyrazolverbindung der Formeln I, I', IA, IB, IC, ID, IE und IF für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Unfruchtbarkeit bei einem Säuger gemäß den Ansprüchen 1 bis 27.
  • Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formeln I, I', IA, IB, IC, ID, IE und IF gemäß den Ansprüchen 28 bis 46.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen gemäß den Ansprüchen 47 und 48.
  • Wir haben nun herausgefunden, dass substituierte Pyrazolverbindungen wirkungsvolle Agonisten von Luteinisierendem Hormon (LH) und Follikelstimulierendem Hormon (FSH) sind. Die Verbindungen dieser Erfindung sind besonders nützlich zur Behandlung der Infertilität bei Säugern.
  • Die Pyrazolverbindungen der Erfindung sind an einer oder mehreren der Pyrazolring-Positionen durch etwas anderes als Wasserstoff substituiert, bevorzugt sind sie an den Ringpositionen 1, 3, 4 und/oder 5 durch einen Nicht-Wasserstoff-Substituenten substituiert. Typische Pyrazolverbindungen der Erfindung sind wenigstens an der 5-Ring-Position durch etwas anderes als Wasserstoff substituiert.
  • Die substituierten Pyrazolverbindungen der folgenden Formel I besitzen die folgenden Bedeutungen:
    Figure 00030001
    wobei
    R1 so ist, wie in Anspruch 1 oder 28 definiert, wobei die optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe 1 bis 3 Ringe, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatome (N, O oder S) aufweist; und die optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe 1 bis 3 Ringe, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatome (N, O oder S) aufweist;
    R2 und R3 so sind, wie in Anspruch 1 oder 28 definiert, wobei die optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe 1 bis 3 Ringe, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatome (insbesondere 1–3 N-, O- und/oder S-Atome) aufweist; und die optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe 1 bis 3 Ringe, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatome (insbesondere 1–3 N-, O- und/oder S-Atome) aufweist; dabei ist vorzugsweise wenigstens einer von R1, R2 und R3 etwas anderes als Wasserstoff, und bevorzugter sind wenigstens zwei von R1, R2 und R3 etwas anderes als Wasserstoff;
    X so ist, wie in Anspruch 1 oder 28 definiert, wobei das optional substituierte Alkylen 1 bis 12 Kettenkohlenstoffe, bevorzugt 2 bis 8 Kettenkohlenstoffe, bevorzugter 3 bis 6 Alkylen-Kettenkohlenstoffe aufweist; das optional substituierte Alkenylen 2 bis 12 Kettenkohlenstoffe, bevorzugt 2 bis 8 Kettenkohlenstoffe, bevorzugter 3 bis 6 Alkenylen-Kettenkohlenstoffe aufweist; das optional substituierte Alkinylen 2 bis 12 Kettenkohlenstoffe, bevorzugt 2 bis 8 Kettenkohlenstoffe, bevorzugter 3 bis 6 Alkinylen-Kettenkohlenstoffe aufweist; das optional substituierte Heteroalkylen bevorzugt 1 bis 12 Kettenkohlenstoffe, bevorzugter 2 bis 8 Kettenkohlenstoffe, noch bevorzugter 3 bis 6 Heteroalkylen-Kettenkohlenstoffe und eine Gesamtheit von 4 oder 5 Atomen in der Heteroalkylenkette, einschließlich Heteroatomen (insbesondere N-, O- und/oder S-Atome) aufweist; das optional substituierte Heteroalkenylen bevorzugt 2 bis 12 Kettenkohlenstoffe, bevorzugter 2 bis 8 Kettenkohlenstoffe, noch bevorzugter 3 bis 6 Heteroalkenylen-Kettenkohlenstoffe und eine Gesamtheit von 4 oder 5 Atomen in der Heteroalkenylenkette (als Heteroatome insbesondere N-, O- und/oder S-Atome) aufweist; das optional substituierte Heteroalkinylen bevorzugt 2 bis 12 Kettenkohlenstoffe, bevorzugter 2 bis 8 Kettenkohlenstoffe, noch bevorzugter 4 oder 5 Heteroalkinylen-Kettenkohlenstoffe und eine Gesamtheit von 4 oder 5 Atomen in der Heteroalkinylenkette, einschließlich Heteroatomen (insbesondere N-, O- und/oder S-Atome) aufweist; der Alicyclus, das optional substituierte carbocyclische Aryl, der optional substituierte Hetero-Alicyclus, der optional substituierte Heteroaromat, das optional substituierte Heteroaralkyl oder die optional substituierte hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils bevorzugt 3–10 Kohlenstoffatome oder Heteroatome in einem Ring aufweisen, bevorzugter 5- oder 6-gliedrige Ring(e), und 1–3 N-, O- oder S-Atome;
    Z so ist, wie in Anspruch 1 oder 28 definiert, wobei die Aminosäure eine natürliche oder nicht-natürliche Aminosäure, einschließlich einer β-Aminosäure, ist; dabei ist Z in Abhängigkeit von der Natur von Y entweder über seinen Aminorest oder seinen Carbonsäurerest an den Rest des Moleküls gebunden; m ist 0 (wenn keine X-Gruppe vorhanden ist) oder 1, bevorzugt ist m 1; n ist 0 (wenn keine Y-Gruppe vorhanden ist) oder 1; bevorzugt ist n 1; ebenfalls einbezogen sind pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I beinhalten solche der folgenden Formel I':
    Figure 00050001
    wobei
    R1, R2 und R3 so sind, wie in Anspruch 2 oder 29 definiert, wobei die optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe 1 bis 3 Ringe, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatome (N, O oder S) aufweist; und das optional substituierte Heteroaralkyl oder das hetero-alicyclische Alkyl 1 bis 3 Ringe, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatome (insbesondere N, O oder S) aufweist;
    X so ist, wie in Anspruch 2 oder 29 definiert, wobei das optional substituierte Alkylen 1 bis 12 Kettenkohlenstoffe, bevorzugt 2 bis 8 Kettenkohlenstoffe, bevorzugter 3 bis 6 Alkylen-Kettenkohlenstoffe aufweist; das optional substituierte Alkenylen 2 bis 12 Kettenkohlenstoffe, bevorzugt 2 bis 8 Kettenkohlenstoffe, bevorzugter 3 bis 6 Alkenylen-Kettenkohlenstoffe aufweist; das optional substituierte Alkinylen 2 bis 12 Kettenkohlenstoffe, bevorzugt 2 bis 8 Kettenkohlenstoffe, bevorzugter 3 bis 6 Alkinylen-Kettenkohlenstoffe aufweist; das optional substituierte Heteroalkylen bevorzugt 1 bis 12 Kettenkohlenstoffe, bevorzugter 1 bis 8 Kettenkohlenstoffe, bevorzugter 3 bis 6 Heteroal kylen-Kettenkohlenstoffe und eine Gesamtheit von 4 oder 5 Atomen in der Heteroalkylenkette (einschließlich N-, O- und/oder S-Atomen) aufweist; das optional substituierte Heteroalkenylen bevorzugt 2 bis 12 Kettenkohlenstoffe, bevorzugter 2 bis 8 Kettenkohlenstoffe, bevorzugter 3 bis 6 Heteroalkenylen-Kettenkohlenstoffe und eine Gesamtheit von 4 oder 5 Atomen in der Heteroalkenylenkette (einschließlich N-, O- und/oder S-Atome) aufweist; das optional substituierte Heteroalkinylen bevorzugt 2 bis 12 Kettenkohlenstoffe, bevorzugt 2 bis 8 Kettenkohlenstoffe, bevorzugter 3 bis 6 Heteroalkinylen-Kettenkohlenstoffe und eine Gesamtheit von 4 oder 5 Atomen in der Heteroalkinylenkette (einschließlich N-, O- oder S-Atomen) aufweist; der optional substituierte Alicyclus, das optional substituierte carbocyclische Aryl, das optional substituierte Aralkyl, der optional substituierte Heteroaromat, die optional substituierte hetero-alicyclische Gruppe, das optional substituierte Heteroaralkyl oder die optional substituierte hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils bevorzugt 3–10 Kohlenstoffatome oder Heteroatome (N, O oder S) in einem Ring aufweisen, bevorzugter 5- oder 6-gliedrige Ring(e), und 1-3 N-, O- oder S-Atome;
    Z so ist, wie in Anspruch 2 oder 29 definiert, wobei die Aminosäure eine natürliche oder nicht-natürliche Aminosäure, einschließlich einer β-Aminosäure, ist; m ist 0 (wenn keine X-Gruppe vorhanden ist) oder 1, bevorzugt ist m 1; n ist 0 (wenn keine Y-Gruppe vorhanden ist) oder 1; bevorzugt ist n 1; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I beinhalten auch solche, bei denen der Pyrazolring-Stickstoff einen Nicht-Wasserstoff-Substituenten aufweist, und zwar Verbindungen der folgenden Formel IA:
    Figure 00060001
    wobei R1 ein Nicht-Wasserstoff-Substituent ist, der aus derselben Gruppe ausgewählt ist wie oben für R1 in der Formel I definiert; R2, R3, X, Y, Z, m und n sind dieselben, wie für Formel I oben definiert; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  • Bevorzugte R1-Gruppen von Verbindungen der Formel IA beinhalten optional substituiertes Alkyl, optional substituiertes Alkenyl, optional substituiertes carbocyclisches Aryl, optional substituiertes Aryalkyl, einen optional substituierten Heteroaromaten, eine optional substituierte hetero-alicyclische Gruppe, optional substituiertes Heteroarylalkyl oder eine optional substituierte hetero-alicyclische Alkylgruppe.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung beinhalten auch solche mit einem Nicht-Wasserstoff-Substituenten an den 1- und 3-Positionen von Pyrazol, und zwar Verbindungen der folgenden Formel IB:
    Figure 00070001
    wobei R1 und R2 jeweils Nicht-Wasserstoff-Substituenten sind, die unabhängig aus derselben Gruppe ausgewählt sind wie oben für R1 und R2 in der Formel I definiert; X, Y, Z, m und n dieselben sind, wie für Formel I oben definiert; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  • Bevorzugte R1-Gruppen von Verbindungen der Formel IB beinhalten optional substituiertes Alkyl, optional substituiertes Alkenyl, optional substituiertes carbocyclisches Aryl, optional substituiertes Arylalkyl, einen optional substituierten Heteroaromaten, eine optional substituierte hetero-alicyclische Gruppe, optional substituiertes Heteroarylalkyl oder eine optional substituierte hetero-alicyclische Alkylgruppe.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung beinhalten auch solche mit einem Nicht-Wasserstoff-Substituenten an den 1- und 3-Positionen von Pyrazol, und zwar Verbindungen der folgenden Formel IC:
    Figure 00080001
    wobei R1 und R2 jeweils Nicht-Wasserstoff-Substituenten sind, die unabhängig aus derselben Gruppe ausgewählt sind wie oben für Formel I definiert;
    R3, Y, Z und n dieselben sind, wie für Formel I oben definiert;
    X so ist, wie in Anspruch 5 oder 32 definiert, wobei das optional substituierte Heteroalkylen bevorzugt 1 bis 12 Kettenkohlenstoffe, bevorzugter 2 bis 8 Kettenkohlenstoffe, noch bevorzugter 3 bis 6 Heteroalkylen-Kettenkohlenstoffe und eine Gesamtheit von 4 oder 5 Atomen in der Heteroalkylenkette, einschließlich der N-, O- und/oder S-Atome, aufweist; das optional substituierte Heteroalkenylen bevorzugt 2 bis 12 Kettenkohlenstoffe, bevorzugter 2 bis 8 Kettenkohlenstoffe, noch bevorzugter 3 bis 6 Heteroalkenylen-Kettenkohlenstoffe und eine Gesamtheit von 4 oder 5 Atomen in der Heteroalkenylenkette, einschließlich N-, O- oder S-Atomen, aufweist; das optional substituierte Heteroalkinylen bevorzugt 2 bis 12 Kettenkohlenstoffe, bevorzugter 2 bis etwa 8 Kettenkohlenstoffe, noch bevorzugter 4 oder 5 Heteroalkinylen-Kettenkohlenstoffe und eine Gesamtheit von 4 oder 5 Atomen in der Heteroalkinylenkette, einschließlich N-, O- oder S-Atomen, aufweist; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung beinhalten auch solche mit einem Nicht-Wasserstoff-Substituenten an den 1- und 3-Positionen von Pyrazol, und zwar Verbindungen der folgenden Formel ID:
    Figure 00080002
    wobei R1 und R2 jeweils Nicht-Wasserstoff-Substituenten sind, die unabhängig aus derselben Gruppe ausgewählt sind wie oben für Formel I definiert;
    R3, X, Y, m und n dieselben sind, wie für Formel I oben definiert;
    R5 und R6 so sind, wie in Anspruch 6 oder 33 definiert, wobei die optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe 1 bis 3 Ringe, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatome aufweist; und die optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe 1 bis 3 Ringe, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatome aufweist; bevorzugter ist einer von R5 und R6 Wasserstoff;
    Q so ist, wie in Anspruch 6 oder 33 definiert, wobei die optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe 1 bis 3 Ringe, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatome (insbesondere 1–3 N-, O- und/oder S-Atome) aufweist; oder die optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe 1 bis 3 Ringe, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatome (insbesondere 1–3 N-, O- und/oder S-Atome) aufweist; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung beinhalten auch solche mit einem Nicht-Wasserstoff-Substituenten an den 1- und 3-Positionen von Pyrazol, und zwar Verbindungen der folgenden Formel IE:
    Figure 00090001
    wobei R1 und R2 jeweils Nicht-Wasserstoff-Substituenten sind, die unabhängig aus derselben Gruppe ausgewählt sind wie oben für Formel I definiert;
    R3, Y und n dieselben sind, wie für Formel I oben definiert;
    X optional substituiertes Heteroalkylen ist, das bevorzugt 1 bis 12 Kettenkohlenstoffe, bevorzugter 2 bis 8 Kettenkohlenstoffe, noch bevorzugter 3 bis 6 Heteroalkylen-Kettenkohlenstoffe und eine Gesamtheit von 4 oder 5 Atomen in der Heteroalkylenkette, einschließlich der N-, O- und/oder S-Atome, aufweist; optional substituiertes Heteroalkenylen ist, das bevorzugt 2 bis 12 Kettenkohlenstoffe, bevorzugter 2 bis 8 Kettenkohlenstoffe, noch bevorzugter 3 bis 6 Heteroalkenylen-Kettenkohlenstoffe und eine Gesamtheit von 4 oder 5 Atomen in der Heteroalkenylenkette, einschließlich der N-, O- und/oder S-Atome, aufweist; oder optional substituiertes Heteroalkinylen ist, das bevorzugt 2 bis 12 Kettenkohlenstoffe, bevorzugter 2 bis 8 Kettenkohlenstoffe, noch bevorzugter 4 oder 5 Heteroalkinylen-Kettenkohlenstoffe und eine Gesamtheit von 4 oder 5 Atomen in der Heteroalkinylenkette, einschließlich der N-, O- und/oder S-Atome, aufweist;
    R5 und R6 sind so, wie in Anspruch 7 oder 34 definiert, wobei die optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe 1 bis 3 Ringe, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatome (insbesondere 1–3 N-, O- und/oder S-Atome) aufweist; und die optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe 1 bis 3 Ringe, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatome (insbesondere 1–3 N-, O- und/oder S-Atome) aufweist; bevorzugter ist einer von R5 und R6 Wasserstoff; und
    Q weggelassen wird (d.h. nicht vorhanden ist) oder -(CH2)p-CO-A-R7 ist, wobei p 0, 1 oder 2 ist; A O oder NH ist, und R7 so ist, wie in Anspruch 7 oder 34 definiert, wobei die optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe 1 bis 3 Ringe, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatome (insbesondere 1–3 N-, O- und/oder S-Atome) aufweist; und die optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe 1 bis 3 Ringe, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatome (insbesondere 1–3 N-, O- und/oder S-Atome) aufweist; sowie pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung beinhalten auch solche mit einem Nicht-Wasserstoff-Substituenten an den 1- und 3-Positionen von Pyrazol, und zwar Verbindungen der folgenden Formel IF:
    Figure 00110001
    wobei R1 und R2 jeweils Nicht-Wasserstoff-Substituenten sind, die unabhängig aus derselben Gruppe ausgewählt sind wie oben für Formel I definiert;
    R3, Y und n dieselben sind, wie für Formel I oben definiert;
    X optional alicyclisch, ein optional substituiertes carbocyclisches Aryl, ein optional substituierter Hetero-Alicyclus, ein optional substituierter Heteroaromat, optional substituiertes Heteroaralkyl oder eine optional substituierte hetero-alicyclische Alkylgruppe, jeweils bevorzugt mit 3–10 Kohlenstoffatomen oder Heteroatomen in einem Ring, bevorzugter mit 5- oder 6-gliedrigen Ringen) und 1–3 N-, O- oder S-Atomen ist;
    R5 und R6 so sind, wie in Anspruch 8 oder 35 definiert, wobei die optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe 1 bis 3 Ringe, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatome (insbesondere 1–3 N-, O- und/oder S-Atome) aufweist; und die optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe 1 bis 3 Ringe, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatome (insbesondere 1–3 N-, O- und/oder S-Atome) aufweist; bevorzugter ist einer von R5 und R6 Wasserstoff; und
    Q weggelassen wird (d.h. nicht vorhanden ist) oder -(CH2)p-CO-A-R7 ist, wobei p 0, 1 oder 2 ist; A O oder NH ist, und R7 so ist, wie in Anspruch 8 oder 35 definiert, wobei die optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe 1 bis 3 Ringe, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatome (insbesondere 1–3 N-, O- und/oder S-Atome) aufweist; und die optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe 1 bis 3 Ringe, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatome (insbesondere 1–3 N-, O- und/oder S-Atome) aufweist; sowie pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  • Bevorzugte R1-Gruppen von Pyrazolverbindungen der Formeln I, I', IA, IB, IC, ID, IE und IF sind optional substituiertes Alkyl, optional substituiertes carbocyclisches Aryl, optional substituiertes Aralkyl (oder Aryalkyl), wie etwa optional substituiertes Benzyl, und optional substituierte Heteroaromaten, insbesondere optional substituiertes Phenyl, Benzyl, Pyridyl und Naphthyl. Allgemein beinhalten bevorzugte R1-Gruppen C1-16-Alkyl, verzweigtes Alkyl, wie etwa Propyl, Butyl und Pentyl, insbesondere verzweigtes Alkyl, wie etwa Isopropyl, t-Butyl, sec-Pentyl, und optional substituiertes Phenyl, wie etwa Phenyl mit einem oder mehreren C1-16-Alkyl-Substituenten, z.B. Propyl und Butyl, einschließlich t-Butyl. Besonders bevorzugte R1-Gruppen haben eine signifikantere Größe (molekulares Volumen), wie etwa C4-16-Alkyl, bevorzugt in verzweigter Form, wie etwa t-Butyl, Isopentyl, und dergleichen, und substituiertes carbocyclisches Aryl, insbesondere mit verzweigten Ringsubstituenten, wie etwa Phenyl, das substituiert ist mit t-Butyl, Isopentyl, Trifluormethyl und CF3CH2-.
  • Bevorzugte R2-Gruppen von Verbindungen der Formeln I, I', IA, IB, IC, ID, IE und IF beinhalten optional substituiertes carbocyclisches Aryl, insbesondere optional substituiertes Phenyl und Naphthyl, und optional substituierte Heteroaromaten und Hetero-Alicyclen, insbesondere Stickstoff-enthaltende Heterocyclen, wie etwa Pyridyl, Tetrahydropyridyl, Chinolin, Isochinolin und Piperidin.
  • Bevorzugte X-Linker-Gruppen von Verbindungen der Formeln I, I', IA, IB, und ID sind Alkylengruppen, insbesondere Alkylengruppen mit 2, 3, 4, 5 oder 6 Kettenkohlenstoffatomen (d.h. -CH2-), bevorzugter mit 4 oder 5 Kettenkohlenstoffatomen. Bevorzugte X-Linker-Gruppen von Verbindungen der Formeln I, I', IA, IB, und ID beinhalten carbocyclisches Aryl, heteroaromatische, alicyclische und hetero-alicyclische Gruppen, insbesondere Gruppen mit 3 bis 10 Ringgliedern, insbesondere 4-6-gliedrige Ringe, wie etwa optional substituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, und Pyridyl-Gruppen. Carbonyl ist eine bevorzugte Y-Gruppe.
  • Bevorzugte Z-Gruppen von Verbindungen der Formeln I, I', IA, IB, IC, ID, IE und IF beinhalten Hydroxy-Gruppierungen, insbesondere phenolische Gruppierungen. Substituierte Amine und natürliche und nicht-natürliche Aminosäuren sind allgemein bevorzugte Z-Gruppen. Beispielsweise beinhalten bevorzugte Z-Gruppen optional substituiertes C1-12-Alkylamin, bevorzugt substituiert mit einer phenolischen Gruppe an der Alkylkette, wie etwa -NH(CH2)1-8C6H4OH. Bevorzugte Z-Gruppen beinhalten Tyrosingruppen und andere Aminophenylgruppen, wie etwa -NHCH(CH2C6H4OH)C(=O)NH2, -NH{CH2C6H3-(N=C-NH-)}C(=O)NH2 und NH{CH2C6H3-(N=N-NH-)}C(=O)NH2, wobei die phenolische Gruppierung in solchen Gruppen an jeder verfügbaren Phenylringposition substituiert sein kann, wobei vorzugsweise das Hydroxyl als Meta- oder Para-Substituent vorliegt. Spezifisch bevorzugte Z-Gruppen beinhalten Tyrosin, Homotyrosin, 4-Hydroxy-α-phenylglycin, 4-Aminophenylalanin, 4-Hydroxymethyl-Phenylalanin, 4-Acetyl-amino-phenylalanin, meta-Tyrosin, β-Homotyrosin, Threonin, Serin und 4-Hydroxy-phenyl-ethylamin.
  • Ebenso versteht es sich, wenn hier nicht anders angegeben, dass die obigen Formeln I, I', IA, IB, IC, ID, IE und IF auch alle möglichen Regioisomere der dargestellten Pyrazole einschließen, selbst im Fall der Formeln IA, IB, IC, ID, IE und IF, wo das bevorzugte Regioisomer dargestellt ist.
  • Spezifische Verbindungen und deren Verwendung bei der Erfindung beinhalten:
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}-N,N-dimethyltyrosinamid;
    N-(3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl]propanoyl)tyrosinamid;
    N-(3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]propanoyl)tyrosinamid;
    N-[4-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-{6-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}-3-hydroxyphenylalaninamid;
    N-[1-(Aminocarbonyl)-3-(4-hydroxyphenyt)propyl]-5-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanamid;
    N-[5-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)pentanoyl]tyrosinamid;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}serinamid;
    N-{6-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}serinamid;
    N-{6-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}threonamid;
    N-{5-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]hexanamid;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}-N-methyltyrosinamid;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}-4-(hydroxymethyl)phenylalaninamid;
    4-Amino-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}phenylalaninamid;
    4-(Acetylamino)-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}phenylalaninamid;
    4-(Aminocarbonyl)-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}phenylalaninamid;
    N-Butyl-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}threonamid;
    N-[2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanamid;
    N-({5-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]thien-2-yl}carbonyl)tyrosinamid;
    N-[2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzamid;
    4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]benzamid;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyt)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid;
    N-[4-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]tyrosinamid;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-chinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid;
    N-{3-[3-Isochinolin-3-yl-1-(4-propylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid;
    N-{4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid;
    N-[3-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]tyrosinamid;
    N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid;
    N-[(1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]glycyltyrosinamid;
    N-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}glycyltyrosinamid;
    N-[(1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]-beta-alanyltyrosinamid;
    N-({1-[(1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]piperidin-4yl}carbonyl)tyrosinamid;
    N-[(1-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}piperidin-4yl)carbonyl]tyrosinamid;
    N-2-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-N~1~-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]glycinamid;
    N-3-[(1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]-N~1~-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]beta-alaninamid; oder ein optisch aktives Isomer, Racemat oder Tautomer hiervon,
    und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  • Zusätzliche bevorzugte Verbindungen beinhalten:
    N-({3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propoxy}acetyl)}tyrosinamid;
    4-[2-({3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}amino)ethyl]phenol;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}tyrosinamid;
    N-Acetyl-N-{3-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}tyrosinamid;
    N-({3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propoxy}acetyl)tyrosinamid;
    4-[2-({3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}amino)ethyl]phenol;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}tyrosinamid;
    N-Acetyl-N-{3-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}tyrosinamid;
    3-[(4-{(1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)amino]-4-(4-hydroxyphenyl)butanamid;
    N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid;
    N-(3-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}propyl)tyrosinamid;
    N-Acetyl-N-(3-{[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}propyl)tyrosinamid;
    N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(1-oxidopyridin-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid;
    4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]butanamid;
    4-{2-[(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butyl)amino]ethyl}phenol;
    N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid;
    N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid;
    (3R)-3-[(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)amino]-4-(4-hydroxyphenyl)butanamid;
    N-(3-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}propyl)tyrosinamid;
    N-Acetyl-N-(3-{[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}propyl)tyrosinamid;
    N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(1-oxidopyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid;
    4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]butanamid;
    4-{2-((4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butyl)amino]ethyl}phenol;
    N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]oxy}butanoyl)tyrosinamid;
    oder ein optisch aktives Isomer, Racemat oder Tautomer hiervon, und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  • Substituierte Pyrazolverbindungen der Erfindung sind nützlich zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung der Unfruchtbarkeit bei männlichen und weiblichen Säugern, insbesondere beim Menschen. Die Verwendungen der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf die Herstellung eines Medikaments, das eine wirksame Menge an einer oder mehreren substituierten Pyrazolverbindungen gemäß vorliegender Of fenbarung beinhaltet, für einen Säuger, der dieses benötigt, wie etwa einen Säuger, bei dem man annimmt, dass er an Unfruchtbarkeit leidet, insbesondere für einen Menschen, bei dem man annimmt, dass er an Unfruchtbarkeit leidet. Verbindungen der Erfindung werden nützlich für die Behandlung von Infertilitätszuständen sein, die derzeit mit FSH und/oder LH behandelt werden, einschließlich weiblicher Unfruchtbarkeit und Störungen der Spermatogenese beim Mann.
  • Außerdem können die Verbindungen der Erfindung im Gegensatz zu derzeitigen Proteintherapeutika, wie etwa FSH, oral und ohne ausgedehnte medizinische Überwachung durch Spezialisten verabreicht werden.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung zeigen eine gute Aktivität als Agonisten bei Standardtests für Follikelstimulierendes Hormon (FSH), wie etwa bei dem Test aus dem im Folgenden beschriebenen Beispiel 9.
  • Es ist außerdem herausgefunden worden, dass substituierte Pyrazolverbindungen der Erfindung eine gute inhibitorische Aktivität gegenüber der Phosphodiesterase PDE4, Adenosin-Transportern und Prostanoid-Rezeptoren aufweisen. Dementsprechend können die Verbindungen verwendet werden für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten und Störungen, die mit Phosphodiesterase PDE4, Adenosin-Transportern und Prostanoid-Rezeptoren in Zusammenhang stehen, wobei diese Verwendungen im allgemeinen die Verabreichung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer substituierter Pyrazolverbindungen an einen Patienten (z.B. einen Säuger, wie etwa einen Menschen oder einen anderen Primaten), der eine solche Behandlung benötigt, einschließen.
  • Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine oder mehrere der substituierten Pyrazolverbindungen der Erfindung und einen geeigneten Träger für die Zusammensetzungen umfassen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wir haben nun entdeckt, dass substituierte Pyrazolverbindungen, einschließlich Verbindungen der obigen Formeln I, I', IA, IB, IC, ID, IE und IF nützlich sind für die Be handlung der Infertilität bei Säugern, einschließlich weiblichen und männlichen Menschen.
  • Geeignete Alkylsubstituenten-Gruppen bei Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung (was Verbindungen der Formeln I, I', IA, IB, IC, ID, IE und IF gemäß der obigen Definition einschließt) haben 1–12 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1–8 Kohlenstoffatome, bevorzugter 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome. Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff Alkyl, wenn nicht anders vermerkt, sowohl auf zyklische als auch auf nicht-zyklische Gruppen, obwohl zyklische Gruppen natürlich wenigstens drei Kohlenstoff-Ringglieder umfassen werden. Bevorzugte Alkenyl- und Alkinylgruppen bei Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung besitzen eine oder mehrere ungesättigte Bindungen und 2 bis 12 Kohlenstoffatome, bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatome, bevorzugter 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome. Die Begriffe Alkenyl und Alkinyl gemäß der hier vorliegenden Verwendung beziehen sich sowohl auf zyklische als auch auf nicht-zyklische Gruppen, obwohl geradkettige oder verzweigte nicht-zyklische Gruppen im allgemeinen bevorzugter sind. Bevorzugte Alkoxygruppen bei Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung beinhalten Gruppen mit einer oder mehreren Sauerstoff-Verknüpfungen und 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Alkylthiogruppen bei Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung beinhalten solche Gruppen mit einer oder mehreren Thioether-Verknüpfungen und 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Alkylsulfinylgruppen bei Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung beinhalten solche Gruppen mit einer oder mehreren Sulfoxid (SO)-Gruppen und 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Alkylsulfonylgruppen bei Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung beinhalten solche Gruppen mit einer oder mehreren Sulfonyl (SO2)-Gruppen und 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Aminoalkylgruppen beinhalten solche Gruppen mit einer oder mehreren primären, sekundären und/oder tertiären Amingruppen und 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Sekundäre und tertiäre Amingruppen sind allgemein bevorzugter als pri märe Amingruppierungen. Geeignete heteroaromatische Gruppen bei Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung enthalten ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome und beinhalten z.B. Cumarinyl, einschließlich 8-Cumarinyl, Chinolinyl, einschließlich 8-Chinolinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxidizolyl, Triazol, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl und Benzothiazol. Geeignete hetero-alicyclische Gruppen bei Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung enthalten ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome und beinhalten z.B. Gruppen des Typs Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Morpholino und Pyrrolidinyl. Geeignete carbocyclische Arylgruppen bei Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung beinhalten Verbindungen mit einfachen oder mehrfachen Ringen, einschließlich Mehrfachring-Verbindungen, die separat vorliegende und/oder fusionierte Arylgruppen enthalten. Carbocyclische Arylgruppen bei Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung enthalten 1 bis 3 separate oder fusionierte Ringe und 6 bis 18 Kohlenstoff-Ringatome. Besonders bevorzugte carbocyclische Arylgruppen beinhalten Phenyl, Naphthyl, einschließlich 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, Biphenyl, Phenanthryl, Anthracyl und Acenaphthyl. Substituierte carbocyclische Gruppen sind besonders geeignet, z.B. beinhaltend substituiertes Phenyl, wie etwa 2-substituiertes Phenyl, 3-substituiertes Phenyl, 4-substituiertes Phenyl, 2,3-substituiertes Phenyl, 2,4-substituiertes Phenyl und 2,4-substituiertes Phenyl, sowie substituiertes Naphthyl, einschließlich Naphthyl, das an der 5-, 6- und/oder 7-Position substituiert ist.
  • Geeignete Aralkylgruppen bei Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung beinhalten Verbindungen mit einfachen und mehrfachen Ringen, einschließlich Mehrring-Verbindungen, die separate und/oder fusionierte Arylgruppen beinhalten. Die Aralkylgruppen enthalten 1 bis 3 separate oder fusionierte Ringe und 6 bis 18 Kohlenstoff-Ringatome. Bevorzugte Aralkylgruppen beinhalten Benzyl und Methylennaphthyl (-CH2-naphthyl) und andere carbocyclische Aralkylgruppen, wie oben diskutiert.
  • Geeignete Heteroaralkylgruppen bei Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung beinhalten Verbindungen mit einfachen und mehrfachen Ringen, einschließlich Mehrringverbindungen, die separate und/oder fusionierte heteroaromatische Gruppen beinhalten, wobei solche Gruppen an einer Alkylverknüpfung substituiert sind. Eine Heteroaralkylgruppe enthält eine heteroaromatische Gruppe, die 1 bis 3 Ringe, 3 bis 8 Ringglieder in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatome (N-, O- oder S-Atome) aufweist, substituiert an einer Alkylverknüpfung. Geeignete heteroaromatische Gruppen, die an einer Alkylverknüpfung substituiert sind, beinhalten z.B. Cumarinyl, einschließlich 8-Cumarinyl, Chinolinyl, einschließlich 8-Chinolinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxidizolyl, Triazol, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl und Benzothiazol.
  • Geeignete hetero-alicyclische Alkylgruppen bei Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung beinhalten Verbindungen mit einfachen und mehrfachen Ringen, wobei solche Gruppen an einer Alkylverknüpfung substituiert sind. Eine hetero-alicyclische Alkylgruppe enthält wenigstens einen Ring mit 3 bis 8 Ringgliedern und 1 bis 3 Heteroatomen (N, O oder S), substituiert an einer Alkylverknüpfung. Geeignete hetero-alicyclische Gruppen, die an einer Alkylverknüpfung substituiert sind, beinhalten z.B. Gruppen des Typs Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Morpholino und Pyrrolidinyl.
  • Wie oben diskutiert, sind besonders bevorzugte X-Linker-Gruppen Alkylen, insbesondere mit 4 oder 5 Kettenkohlenstoffen, wie -CH2CH2CH2CH2- und -CH2CH2CH2CH2CH2-. Die X-Linker-Gruppen können eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder Dreifachbindungen in der Kette aufweisen, d.h. eine Alkenylen-, Alkinylen-, Heteroalkenylen- oder Heteroalkinylen-Verknüpfung. Solche ungesättigten X-Gruppen enthalten typischer Weise 1, 2 oder 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen, typischer 1 oder 2 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen. Eine X-Gruppe, die ein Heteroalkylen, Heteroalkenylen oder Heteroalkinylen ist, enthält ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome in der Linker-Kette, typischer 1 oder 2 N-, O- oder S-Atome in der Kette. Eine X-Linker-Gruppe kann vorzugsweise auch eine carbocyclische Arylgruppe oder eine heteroaromatische Gruppe sein, insbesondere in Form von 3-10-gliedrigen Ringen oder fusionierten Ringen, spezifischer in Form von 4-, 5- und 6-gliedrigen Ringen mit null, einem oder mehr N-, O- oder S-Atomen, wie etwa optional substituierte o-, m-, p-Phenyl-, Pyridyl-, Furyl-, Thiophenyl- und Pyrrolidinyl-Ringe.
  • Wie oben diskutiert, sind die Gruppen R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y und Z optional substituiert. Eine „substituierte" R-, R1-, R2-, R3-, R4-, R5-, R6-, R7-, X-, Y- und Z-Gruppe oder ein anderer Substituent können an einer oder mehreren der verfügbaren Positionen durch etwas anderes als Wasserstoff substituiert sein, typischerweise an 1 bis 3 oder 4 Positionen, durch eine oder mehrere geeignete Gruppen, wie den hier offenbarten. Geeignete Gruppen, die an einer „substituierten" R-, R1-, R2-, R3-, R4-, R5-, R6-, R7-, X-, Y- und Z-Gruppe oder einem anderen Substituenten vorkommen können, sind ausgewählt aus Halogen, wie etwa Fluor, Chlor, Brom und Iod; Cyano; Hydroxyl, Nitro; Azido; einer C1-6-Alkanoyl-Gruppe wie etwa Acyl, Carboxamido; Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; Alkenyl- und Alkinylgruppen mit einer oder mehreren ungesättigten Bindungen und 2 bis 12 Kohlenstoffen, oder mit 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; Alkoxygruppen mit einer oder mehreren Sauerstoffbindungen und 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; Alkylthiogruppen mit einer oder mehreren Thioetherbindungen und 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; Alkylsulfinylgruppen mit einer oder mehreren Sulfinylbindungen und 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; Alkylsulfonylgruppen mit einer oder mehreren Sulfonylbindungen und 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; und Aminoalkylgruppen mit einem oder mehreren N-Atomen und 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen.
  • Bevorzugte carbocyclische oder heteroaromatische Ringsubstituenten bei Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung beinhalten Halogen (F, Cl, Br und I); Hydroxyl; Azido; optional substituiertes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl, verzweigte Gruppen, wie etwa Isopropyl, sec-Butyl und tert-Butyl, einschließlich halogeniertem Alkyl, insbesondere Fluoralkyl, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; optional substituiertes Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffen, wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy, einschließlich halogeniertem Alkoxy, insbesondere Fluoralkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; optional substituiertes Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, wie etwa Methylthio und Ethylthio; optional substituiertes Alkylsulfinyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, wie etwa Methylsulfinyl (-S(O)CH3) und Ethylsulfinyl (-S(O)CH2CH3); und optional substituiertes Alkylsulfonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, wie etwa Methylsulfonyl (-S(O)2CH3) und Ethylsulfonyl (-S(O)2CH2CH3).
  • Es versteht sich, dass die oben beschriebenen Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- und Aminoalkyl-Substituentengruppen auch Gruppen beinhalten, wo ein Heteroatom direkt mit einem Ringsystem verbunden ist, wie etwa eine carbocyclische Arylgruppe oder eine hetero-alicyclische oder heteroaromatische Gruppe, ebenso wie Gruppen, wo ein Heteroatom der Gruppe von einem solchen Ringsystem durch eine Alkylenverknüpfung, z.B. aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beabstandet ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung beinhalten die folgenden, abgebildeten Verbindungen und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen. Die Ergebnisse für bestimmte Verbindungen bei dem FSH-Test aus Beispiel 9 (EC50-Werte, ausgedrückt als μM) sind jeweils ganz rechts von der abgebildeten Verbindungsstruktur angegeben.
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung ist die folgende:
  • Figure 00280001
  • Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung können problemlos hergestellt werden. So sind beispielsweise substituierte Pyrazole, die als Ausgangsstoffe geeignet sind, kommerziell erhältlich. Allgemein bevorzugt sind Pyrazole, die an der 3- und/oder 5-Position einen Nicht-Wasserstoff-Substituenten aufweisen, der weiter funktionalisiert werden kann, um eine gewünschte Verbindung zu erhalten. Der Pyrazolring kann durch bekannte Ring-Additionsreaktionen problemlos mit gewünschten Gruppierungen substituiert werden, um R1-, R2- und R3-Substituenten bereitzustellen. Zum Beispiel können Nicht-Wasserstoff-Substituenten bei R2 und R3 durch Reaktionen des Friedel-Crafts-Typs oder durch Suzuki-Kopplungs-Reaktionen bereitgestellt werden. Siehe auch US-Patente 5,986,104; 5,744,493; und 5,486,618 für Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrazole.
  • Substituierte Pyrazole, die bei der Herstellung von Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung eingesetzt werden können, lassen sich ebenfalls problemlos synthetisieren. Beispielsweise können Pyrazolreagenzien durch die Reaktion einer β-Dicarbonylverbindung mit dem entsprechenden substituierten Hydrazin oder durch die Reaktion des Dianions eines Methylhydrazons mit dem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid synthetisiert werden. Für eine ausführliche Beschreibung der Pyrazolsynthese siehe Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2. Auflage, A.R. Katritzky und A.F. Pozharskii, Pergamon, 2000 oder Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, A.R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven, 1. Auflage, 1996.
  • Substituierte Pyrazolverbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung können außerdem problemlos durch kombinatorische synthetische Prozeduren hergestellt werden. Für Diskussionen kombinatorischer Verfahren siehe z.B. I. Chaiken et al., Molecular Diversity and Combinatorial Chemistry (ACS, 1996); B. Bunn, The Combinatorial Index, (Academic Press 1998). Siehe auch A. Marzinzik et al., Tetrahedron Letters, 37(7): 1003–1006 (1996); Marzinzik et al., J. Org. Chem., 63: 723–727 (1998); und Marzinzik et al. WO 98/15532 A1 19980416 für eine kombinatorische Festphasensynthese von Pyrazolen. Siehe auch die folgenden Beispiele, z.B. bevorzugte Synthesen für Pyrazolverbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung.
  • Genauer dargestellt, können Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung, einschließlich spezifischer Regioisomere, geeigneter Weise erzeugt werden durch kombinatorische synthetische Verfahren, wie dies in den folgenden beispielhaften Schemata 1, 2 (Beispiel für Isomerengemisch) und 3 (als Beispiel für ein spezifisches Regioisomer) dargestellt ist.
  • Schema 1
    Figure 00300001
  • Somit wird, wie in Schema 1 oben dargestellt, das Harz-gebundene Amin 1 mit einer geschützten Aminosäure umgesetzt, um 2 zu erzeugen, das mit einer Keto-Säure umgesetzt wird, um das Methylketon 4 zu erhalten. Das Methylketon wird mit einem substituierten Ester (der den R2-Substituenten der Formel I bereitstellt) in Gegenwart einer starken Base umgesetzt, um das Di-Keton 5 zu erhalten. Die benachbarten Ketogrup pen mit dem zwischengeschalteten Methylen reagieren mit einem Hydrazin, um das substituierte Pyrazol als Gemisch der Regioisomere 6A und 6B zu erzeugen.
  • Schema 2
    Figure 00310001
  • Schema 2 oben beschreibt eine andere Route für die kombinatorische Synthese von Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung. Kurz dargestellt wird das Harz-gebundene Aldehyd 7 funktionalisiert, um das sekundäre Amin 8 zu ergeben, das dann mit einer Keto-Säure umgesetzt wird, um das tertiäre Amin 9 mit Methyl-Keton-Funktionalität bereitzustellen. Die Umsetzung mit einem Ester in Gegenwart einer starken Base liefert die Verbindung 10 mit benachbarten Ketogruppen und zwischengeschaltetem Methylen, die mit einem Hydrazin umgesetzt werden kann, um das substituierte Pyrazol 11 und dessen Isomer zu erhalten. Die Behandlung mit einer starken Säure setzt das Pyrazol 12 von dem Harz frei.
  • Schema 3
    Figure 00320001
  • Schema 3 oben zeigt eine selektive Synthese eines spezifischen Regioisomers durch ein kombinatorisches Verfahren. Das Harz-gebundene Methylketon 13 ergibt bei Umsetzung mit einem geeigneten Aldehyd in Gegenwart von Li(OH) ein α,β-ungesättigtes Keton 14, das bei weiterer Umsetzung mit Hydrazin zu einem spezifischen Regioiso mer 15 führt, das in Gegenwart einer Säure von dem Harzträger gelöst werden kann, um das Pyrazol 16 zu liefern.
  • Schema 4
    Figure 00330001
  • Schema 4 oben zeigt die auf kombinatorischen Verfahren basierende Synthese von Pyrazol-Bibliotheken, enthaltend ein Heteroatom an der Seitenkette, insbesondere von Verbindungen der Formeln I, I' und IA, wo R1 und R2 so sind, wie oben für die Formeln I, I' und IA definiert, R3 H ist, X eine Heteroalkylenkette ist, Y CO ist und Z Tyrosin ist. Obwohl alle dargestellten Reaktionen Tyrosin als die Aminosäure zeigen (Z = Tyr), ist zu beachten, dass durch die Verwendung der geeigneten Aminosäure im ersten Kopplungsschritt auch andere Aminosäurederivate hergestellt werden können. In dem Schema ist W C1-C4-Alkyl oder ein 1,3- oder 1,4-Phenyl-Radikal. Alle gezeigten Reaktionen stellen Standard-Kopplungsreaktionen dar, die Fachleuten bekannt sind. Die Pyrazole mit Carbonsäure oder Carboxaldehyd in der Position 3 (oder 5) können durch Standard-Literaturverfahren gemäß der folgenden Darstellung hergestellt werden.
  • Figure 00340001
  • Wie bereits erwähnt, können Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung, dies einschließlich spezifischer Regioisomere, dadurch erzeugt bzw. realisiert werden, dass man Syntheseverfahren in Lösungsphase, wie in den folgenden beispielhaften Schemata 5 und 6 dargestellt, durchführt.
  • Schema 5
    Figure 00350001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel 20, bei denen R1 und R2 gleich definiert sind wie in Formel I können durch Umsetzung des β-Diketoalkohols 19 mit einem geeigneten Hydrazin, wie in Schema 5 dargestellt, erhalten werden. Diese Vorgehensweise ist eine bevorzugte, da sie eine bessere Regioselektivität zugunsten des Pyrazol-Regioisomers 20-B bewirkt (siehe W.V. Murray, Tetrahedron Lett., 34, S. 1863, 1993). Das derart erhaltene Hydroxyalkyl-Pyrazol kann oxidiert und mit einem Amin oder einer Aminosäure ZNH2, wobei Z so definiert ist wie in Formel I, unter Verwendung von Standard-Amidierungsbedingungen (z.B. HATU oder EDC/HOAT/DIEA) umgesetzt werden, um die Verbindungen 21 zu erhalten. Die Homologisierung mit einem oder zwei Kohlenstoffen unter Verwendung von Verfahren, die Fachleuten wohlbekannt sind, gefolgt von einem Amidierungsschritt, kann die Verbindungen 22 liefern.
  • Als Beispiel einer solchen Umwandlung kann das Hydroxyalkyl-Derivat 19 zuerst mit Iod in Gegenwart von Triphenylphosphin und Imidazol behandelt werden, dann mit dem Anion von tert-Butyloxyacetat und schließlich mit Trifluoressigsäure, um die korrespondierende Carbonsäure zu ergeben. Verbindungen der Formel 22, bei denen n=3 ist, können aus einer solchen Carbonsäure erhalten werden, indem man eine Kopplung mit einem geeigneten Amin oder einer Aminosäure ZNH2 unter Verwendung von Standard-Bedingungen (wie HATU oder EDC/HOAT/DIEA) durchführt.
  • Ein zweites bevorzugtes Syntheseverfahren zum Erhalt von Pyrazolen der vorliegenden Erfindung und für deren Verwendung bei der Erfindung ist in Schema 6 beschrieben. Es beinhaltet die Herstellung von Hydrazon 24 aus einem Acetylderivat 23, wobei R1 und R2 genauso definiert sind wie in Formel I, und dem geeigneten Hydrazin. Das Dianion des Hydrazons wird dann mit einem Anhydrid (RCO)2O umgesetzt, um das Pyrazol 25 zu ergeben, bei dem R(X)m-(Y)n-Z ist, so definiert wie in Formel I, oder eine Synthesevorstufe, bei der durch Verfahren, die Fachleuten wohlbekannt sind, eine einfache Umwandlung zu (X)m-(Y)n-Z möglich ist. Ein Beispiel für Bedingungen, die für eine solche Umwandlung verwendet werden können, ist in S.R. Stauffer, Y. Huang, C.J. Coletta, R. Tedesco, J.A. Katzenellenbogen, Biorg. Med. Chem. 2001, 9, 141-150 zu finden.
  • Schema 6
    Figure 00360001
  • Im Fall von Verbindungen der obigen Formel IC beinhalten geeignete Herstellungsverfahren solche, die in den folgenden Schemata 7 und 8 beispielhaft dargestellt sind.
  • Schema 7
    Figure 00370001
  • Wie in Schema 7 oben gezeigt, können Verbindungen der allgemeinen Formeln 29 und 30, bei denen R1, R2 und z wie in der obigen Formel I definiert sind, bei denen A O oder NH ist und q eine Zahl zwischen 1 und 6 ist, durch die Alkylierung eines Zwischenprodukts wie 28 mit einem Reaktanten, wie L-(CH2)q-NH-P, bei dem L eine Abgangsgruppe ist (so wie OMs, OTs, Cl, Br oder I) und P eine geeignete Schutzgruppe ist, erhalten werden. Nach geeigneten Schritten des Schützens/Entschützens kann das so erhaltene Zwischenprodukt Standardbedingungen der Amidierung unterzogen werden, die Fachleuten wohlbekannt sind. In Abhängigkeit von der Natur von A kann das Zwischenprodukt 28 durch Umsetzung mit einem geeigneten Hydrazin R1NHNH2 erhalten werden, entweder aus dem β-Ketoester 26, wenn A O ist, oder aus dem β-Keto-Nitril, wenn A NH ist. Beispiele spezifischer Bedingungen für diese Reaktionen sind zu finden in der internationalen PCT-Anmeldung 9712884, und in M.J. Fray, D.J. Bull, M.Kinns, J. Chem. Research (S), S. 11 (1992).
  • Einige Verbindungen der obigen Formeln I-C können problemlos aus den Zwischenprodukten 20-A und -B erhalten werden (siehe Schema 5), wofür Syntheseverfahren verwendet werden, die Fachleuten wohlbekannt sind. Schema 8 unten zeigt eines dieser möglichen Verfahren, das zu den Verbindungen 32-A und -B führt, bei denen R1, R2 und Z so sind, wie in Formel I definiert.
  • Schema 8
    Figure 00380001
  • Verbindungen der Erfindung werden nützlich sein für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Infertilitäts-Zuständen, die derzeit mit FSH und/oder LH behandelt werden, einschließlich weiblicher Unfruchtbarkeit und Störungen der Spermatogenese beim Mann.
  • Diese Verwendungen beinhalten allgemein die Verabreichung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Erfindung an einen Empfänger, einschließlich eines Säugers, wie etwa einem Primaten, insbesondere einem Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Typische Kandidaten für die Behandlung in Übereinstimmung mit den Verfahren der Erfindung sind Personen, die an Unfruchtbarkeit leiden, bzw. die vermutlich an Unfruchtbarkeit leiden. Siehe hierzu das Merck Manual, Band 2, Seiten 12-17 (16. Auflage) für die Identifizierung von Patienten, die an Unfruchtbarkeit leiden, bzw., bei denen zu vermuten ist, dass sie an Unfruchtbarkeit leiden, was im Falle des Menschen eine ausbleibende Empfängnis innerhalb eines Jahres mit ungeschütztem Geschlechtsverkehr beinhalten kann.
  • Diese Verwendungen können besonders segensreich für weibliche Säuger sein, die an einer Störung der Ovulation leiden. Zusätzlich können Verbindungen der Erfindung bzw. deren Verwendung gemäß der Erfindung bei Frauen eingesetzt werden, die sich Behandlungen der assistierten Reproduktion unterziehen, wie etwa der in vitro-Fertilisation, z.B. zur Stimulierung der Follikelentwicklung und -Reifung. Verbindungen der Erfindung, bzw. deren Verwendung bei der Erfindung können auch bei Männern eingesetzt und verabreicht werden, um eine angemessene Spermatogenese zu erleichtern.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden auch nützlich zur Behandlung der Infertilität bei nicht-menschlichen Säugern sein, wie etwa bei Pferden und Nutzvieh, z.B. Rindern, Schafen und Kühen.
  • Die Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung können als „Cocktail"-Formulierung appliziert werden, d.h. als koordinierte Verabreichung einer oder mehrerer Verbindungen der Erfindung bzw. als deren koordinierte Verwendung bei der Erfindung, zusammen mit einem oder mehreren anderen aktiven Therapeutika, insbesondere einem oder mehreren anderen bekannten Fruchtbarkeitsmitteln. Beispielsweise können eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung in Koordination mit einem Behandlungsschema für Follikelstimulierendes Hormon und/oder Luteinisierendes Hormon, wie etwa Gonal-F, Metrodin HP oder Pergonal, appliziert werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können über eine Vielzahl von Verabreichungswegen, wie etwa oral oder als Injektion, z.B. intramuskulär, intraperitoneal, subkutan oder durch intravenöse Injektion, oder topisch, wie etwa transdermal und vaginal verabreicht werden. Die Verbindungen der Erfindung können einem Empfänger geeigneter Weise in protonierter und wasserlöslicher Form, z.B. als pharmazeutisch akzeptables Salz einer organischen oder anorganischen Säure verabreicht werden, z.B. als Hydrochlorid, Sulfat, Hemisulfat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Citrat, Maleat oder Mesylat.
  • Verbindungen der Erfindung und deren Verwendung bei der Erfindung können, wie oben diskutiert, entweder alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln zum Einsatz kommen, als pharmazeutische Zusammensetzung im Gemisch mit einem konventionellen Hilfsstoff, d.h. einer pharmazeutisch akzeptablen organischen oder anorganischen Trägersubstanz, die geeignet ist für die orale, parenterale, enterale oder topische Applikation, und die nicht in schädigender Weise mit den Wirkstoffen reagiert und nicht für den Empfänger derselben schädlich ist. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, Wasser, Salzlösungen, Alkohol, Pflanzenöle, Polyethylenglykole, Gelatine, Laktose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, viskoses Paraffin, Parfumöl, Fettsäuremonoglyceride und -Diglyceride, Petroethral-Fettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert und, wenn gewünscht, mit Hilfsstoffen, z.B. Gleitmitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Befeuchtungsmitteln, Emulgatoren, Salzen zum Beeinflussen des osmotischen Drucks, Puffern, Farbstoffen, Geschmacksstoffen und/oder aromatischen Substanzen gemischt werden, die nicht in schädigender Weise mit den Wirkstoffen reagieren.
  • Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere substituierte Pyrazolverbindungen der Erfindung enthalten, bzw. diese gemäß der Erfindung verwenden, z.B. formuliert werden als Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, Sirupe und Elixiere. Typischerweise geeignet sind Tabletten, Dragees oder Kapseln mit einem Talk und/oder Kohlenhydrat-Träger-Bindemittel, wobei der Träger bevorzugt Laktose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke ist. Es kann ein Sirup oder Elixier verwendet werden, bei dem ein gesüßter geschmacksverbessernder Zusatz eingesetzt wird. Es können Zusammensetzungen für eine verzögerte/verlängerte Freisetzung formuliert werden, einschließlich solcher, bei denen der Wirkbestandteil mit differentiell abbaubaren Beschichtungen geschützt ist, z.B. durch Mikroeinkapselung oder mehrfache Beschichtungen.
  • Für die parenterale Applikation, z.B. die subkutane, intraperitoneale oder intramuskuläre, sind Lösungen besonders geeignet, bevorzugt ölige oder wässrige Lösungen, und ebenso Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, einschließlich Zäpfchen. Ampullen sind praktische Dosierungseinheiten.
  • Für topische Applikationen können die Formulierungen in einer topischen Salbe oder Creme, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung, bzw. unter Verwendung dieser Verbindungen gemäß der Erfindung, hergestellt werden. Bei der Formulierung als Salbe können eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung eingesetzt, bzw. deren Verwendung gemäß der Erfindung realisiert werden, indem man diese Verbindungen entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Basis zusammen einsetzt. Die eine oder die mehreren Verbindungen können auch zusammen mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis formuliert werden. Andere geeignete topische Formulierungen beinhalten z.B. Pastillen/Lutschtabletten und Hautpflaster.
  • Es wird verständlich sein, dass die tatsächlich bevorzugten Mengen an Wirkstoffen, die bei einer gegebenen Therapie verwendet werden, gemäß der spezifischen, verwendeten Verbindung, den spezifisch formulierten Zusammensetzungen, der Form der Verabreichung, der konkreten Verabreichungsstelle, etc. variieren werden. Die optimalen Verabreichungsmengen für ein gegebenes Verabreichungsprotokoll können von Fachleuten unter Verwendung konventioneller Tests zur Dosisbestimmung, die unter Berücksichtigung der vorstehenden Richtlinien durchgeführt werden, problemlos ermittelt werden. Siehe hierzu auch Remington's Pharmaceutical Sciences. Im allgemeinen wird eine geeignete wirksame Dosis einer oder mehrerer Verbindungen der Erfindung bzw. unter Verwendung dieser Verbindungen gemäß der Erfindung, insbesondere, wenn die stärkere(n) Verbindung(en) der Verbindung eingesetzt wird/werden, bzw. deren Verwendung bei der Erfindung erfolgt, im Bereich zwischen 0,01 bis 100 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag liegen, bevorzugt in einem Bereich von 0,01 bis 20 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag, bevorzugter im Bereich von 0,05 bis 4 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag. Die gewünschte Dosis wird geeigneter Weise einmal täglich verabreicht, oder in mehreren Unterdosen, z.B. in 2 bis 4 Unterdosen, die in geeigneten Intervallen über den Tag verteilt verabreicht werden, oder mittels eines anderen geeigneten Schemas. Solche Unterdosen können als Einheitsdosisformen, z.B. mit 0,05 bis 10 Milligramm der Verbindungen) der Erfindung pro Dosis-Einheit, verabreicht werden.
  • Beispiel 1: Synthese von N-(5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl]pentanoyl)tyrosinamid (1-A) und N-(5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl)tyrosinamid (1-B) an der Festphase:
    Figure 00420001
  • Rink-Amidharz (30 g, Beladung = 0,65 mmol/g) wurde in einem großen Peptidgefäß in einer 20% Piperidinlösung in DMF (200 ml) für 30 min geschüttelt. Diese Operation wurde 2-mal wiederholt. Das Harz wurde dann gewaschen mit DMF (3x), NMP (2x), MeOH (2x) und DCM (2x) und unter Vakuum für 30 min getrocknet. Das entschützte Harz wurde in eine 1 Liter-Flasche überführt und für 27 Stunden in einer Lösung geschüttelt, die Fmoc-Tyr(t-Bu)-OH (90 g), HATU (74 g) und DIEA (60 ml) in 360 ml DMF enthielt. Nach dieser Zeit wurde das Harz in ein Peptidgefäß überführt, mit DMF (3x), DCM (2x), MeOH (2x), DMF (1x) und DCM (1x) gewaschen und für 15 Minuten unter Vakuum getrocknet. Es wurde dann 3-mal für 30 min in einer 20%igen Piperidinlösung in DMF (200 ml) geschüttelt, mit DMF (3x), NMP (2x), MeOH (2x) und DCM (2x) gewaschen und unter Vakuum für 15 min getrocknet. Für den nächsten Schritt wurde das Harz wieder in eine 1 Liter-Flasche überführt und für 48 h in einer Lösung von Acetylvaleriansäure (28,1g), HATU (74,1g) und DIEA (66 ml) in DMF (360 ml) geschüttelt. Es wurde dieselbe Waschprozedur wie bei dem vorangegangenen Kopplungsschritt durchgeführt. Das Harz wurde unter Vakuum getrocknet und auf zwei Portionen von etwa 32 g (Portion 1) und 31g (Portion 2) aufgeteilt.
  • Portion 1 wurde in eine mit Stickstoff ausgespülte 1 Liter-Flasche überführt, die eine Lösung von Methylnicotinat (40 g) in 200 ml DMA enthielt. Natriumhydrid 95% (70 g) wurde dann in kleinen Portionen und unter konstantem Spülen mit Stickstoff zu dem Gemisch hinzu gegeben. Die Flasche wurde in ein Eisbad gesetzt und per Hand geschüttelt, bis die Freisetzung von Wasserstoff aufgehört hatte. Sie wurde dann für 2 Stunden unter gelegentlichem manuellem Schütteln auf 85°C erhitzt. Nach dieser Zeit wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und langsam in einen Becher gegossen, der Eis und eine Lösung von 15%iger Essigsäure in Wasser enthielt. Die Überführung in ein Peptidgefäß erfolgte vor den Standardschritten des Waschens und Trocknens. Die 18 g an so erhaltenem Harz wurden in eine 1 Liter-Flasche geschüttet, die 4-tert-Butylphenylhydrazin-Hydrochlorid (39,1 g) und DIEA (33,1 ml) in DMA (360 ml) enthielt, und für 24 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Flasche wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Harz nach Standardvorgehensweise gewaschen und getrocknet. Schließlich wurde es mit 100 ml an DCM/TFA (2:1) aufgespalten und der Rückstand unter reduziertem Druck konzentriert. Dieser Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit leicht basischer Lösung (pH ~ 8,5–9, erhalten mit verdünntem NH4OH) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 3,65 g an Rohprodukt zu erhalten (Ausbeute ~70%). Dieses Rohprodukt enthielt ein Gemisch der zwei möglichen Pyrazol-Regioisomere 1A und 1B in einem Verhältnis von etwa 9:1. Die beiden Regioisomere wurden mittels Reversphasen-HPLC aufgetrennt, wobei eine DELTAPAK C18®-Säule mit einem linearen Gradienten von 0,1 % TFA-Wasser/Acetonitril von 95:5 auf 60:40 in einer Stunde verwendet wurde.
  • Die Strukturen wurden mittels Nukleärer Overhauser-Experimente, durchgeführt auf einem JEOL 400 MHz NMR-Gerät, ermittelt. Es gab NOE-Kreuz-Peaks, die zwischen dem Proton 5 und den Protonen 1 und 4 für das Isomer A angezeigt wurden, was zeigt, dass der Phenylring sich nahe zu dem Pyridinring befindet; demgegenüber wurde kein NOE-Effekt zwischen diesen Protonen bei dem Isomer B beobachtet.
  • Isomer 1-A (stärker polar): Trifluoressigsäure-Salz von N-(5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl)pentanoyl)tyrosinamid
  • 1H NMR (DMSO): 1,28 (s, 9H), 1,55 (m, 4H), 2,12 (t, J = 7, 3Hz, 2H), 2,63 (m, 3H), 2,86 (dd, J = 5,3 und 13,9 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 5,60 (brs, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (dd, J= 8,1 und 5,1 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 8,1 und 2,2 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 2,2 und 0,73 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9 und 1,5 Hz, 1H).
    MS (ESI, pos.): 540 (M+1)
  • Isomer 1-B (weniger polar): Trifluoressigsäure-Salz von N-(5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)pentanoyl)tyrosinamid
  • 1H NMR (DMSO): 1,34 (s, 9H), 1,47 (m, 4H), 2,05 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,84 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 6,30 (brs, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1 und 5,5 Hz, 1H), 8,72 (dt, J = 8,4 und 1,46 Hz, 1H), 8,76 (dd, J = 5,49 und 1,46 Hz, 1H), 9,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
    MS (ESI, pos.): 540 (M+1)
  • Beispiel 2: Synthese von N-(5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl]pentanoyl)tyrosinamid (2-A) und N-(5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl)tyrosinamid (2-B)
    Figure 00440001
  • Diese Verbindungen wurden aus Portion 2 (31 g) des in Beispiel 1 oben erhaltenen Harzes synthetisiert, wobei man der exakt gleichen Prozedur folgte. Alle Reagenzien und Mengen waren die gleichen, mit der Ausnahme, dass das Methylnicotinat durch Methylisonicotinat ersetzt wurde.
  • Es wurden 2,5 g Rohprodukt erhalten (Ausbeute 48%), das ein Gemisch der beiden möglichen Pyrazol-Regioisomere 2A und 2B in einem Verhältnis von etwa 9:1 enthielt. Die beiden Regioisomere wurden unter Verwendung derselben Bedingungen, wie sie für Beispiel 1 beschrieben wurden, aufgetrennt. Die Bestimmung der Strukturen erfolgte analog zu den Verbindungen 1A und 1B.
  • Isomer 2A (stärker polar): Trifluoracetat-Salz von N-(5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl]pentanoyl)tyrosinamid
  • 1HNMR (DMSO): 1,29 (s, 9H), 1,52 (m, 4H), 2,10 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,55 (m, 3H), 2,83 (dd, J = 4,4 und 14,3 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 6,61 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,01 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 6,6Hz, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,45 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 9,2 (brs, 1H).
    MS (ESI, pos.): 540 (M+1)
  • Isomer 2B (weniger polar): Trifluoracetat-Salz von N-(5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl)tyrosinamid
  • 1H NMR (DMSO): 1,34 (s, 9H), 1,43 (m, 4H), 2,04 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,83 (dd, J = 3,3 und 9,2 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 6,58 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,98 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 8,78 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 9,2 (brs, 1H).
    MS (ESI, pos.): 540 (M+1)
    Elementaranalyse: C32H37N5O3, TFA. 1,5 H2O, theoretisch: C, 59,99%; H, 6,07%; N, 10,29%; experimentell: C, 60,12%; H, 5,95%; N, 10,27%.
  • Beispiel 3: Kombinatorische Synthese einer Pyrazol-Bibliothek der Erfindung.
  • Es wurde eine Bibliothek von 2500 Pyrazolen über Fmoc/t-Butyl-Chemie unter Verwendung entweder von IRORI AccuTag/Robin-Technologie synthetisiert. Es wurden 20 MicroKans in drei Glasflaschen, enthaltend Fmoc Rink-Amid MBHA-Harz (25 mg, 0,59 mmol/g), mit 20% Piperidin/DMF (30 ml, 3 × 30 min) behandelt, mit DMF ausgewaschen, mit einer 0,1 M Lösung von Fmoc-Aminosäure (3 mmol) in DMF (30 ml), HATU (3 mmol) und DIEA (6 mmol) bei Raumtemperatur für 16 Stunden acyliert und dann wiederum mit DMF ausgewaschen. Fmoc wurde mit 20% Piperidin/DMF (100 ml, 3 × 30 min) entfernt, wonach mit DMF gespült wurde. 30 MicroKans in zwei Glasflaschen Harz wurden mit einer 0,1 M Lösung von Acetyl-Carbonsäure (4,5 mmol) in DMF (45 ml), HATU (4,5 mmol) und DIEA (9 mmol) bei Raumtemperatur für 16 Stunden acyliert und dann mit DMF ausgewaschen. Es wurde eine Claisen-Kondensation mit 30 Micro-Kans in zwei Glasflaschen mit 0,25 M Lösung an Ester (11,25 mmol), 95% NaH (11,25 mmol) in DMA bei 90°C im Ofen für 2 Stunden durchgeführt. Die MicroKans wurden gewaschen (DMA, MeOH, DMF und CH2Cl2) und unter reduziertem Druck getrocknet. Die Zyklisierung erfolgte mit 12 MicroKans in 5 Glasflaschen mittels einer 0,125 M Lösung von Hydrazin (2,25 mmol), DIEA (2,25 mmol) in DMA (18 ml) bei 80°C im Ofen für 24 Stunden, gefolgt von Spülen und Trocknen unter reduziertem Druck. Die schließliche Aufspaltung des Harzes erfolgte mit TFA für 2 Stunden in dem IRORI-Spaltblock. Der Rückstand wurde dann unter reduziertem Druck mit CH3CN zusammen eingedampft.
  • Alle Roh-Pyrazole wurden mittels Reversphasen-HPLC unter Verwendung einer DEL-TAPAK C18 ® 5 μM-Säule analysiert und dazu mit einem linearen Gradienten von 0,1 % TFA in CH3CN/Wasser (0% CH3CN/100% Wasser) bis 0,1% TFA in CH3CN/Wasser (100% CH3CN/0% Wasser) über eine Zeitspanne von 30 Minuten bei einer Flussrate von 1,5 ml/Minute eluiert. Die Reinheit der Proben wurde bestimmt, wobei im wesentlichen festgestellt wurde, dass die Pyrazole in einer Reinheit von 60% als Gemisch der Regioisomere enthalten waren. Die Bestimmung der Masse erfolgte durch eine Analyse mit Matrix-assistierter Laser-Desorptions/Ionisations-Flugzeit-Massenspektrometrie (MALDI-TOF, PE Biosystems, Inc.). Im allgemeinen ergaben die Pyrazole MH+ oder M+Na+ oder eine Masse im Bereich des Versuchsfehlers, bezogen auf den berechneten Wert.
  • Beispiel 4: Reinigung der Verbindung
  • Die in Beispiel 3 oben gewonnenen Roh-Pyrazole wunden mittels Reversphasen-HPLC unter Verwendung einer DELTAPAK C18 ® 5 μM-Säule gereinigt und dazu mit einem linearen Gradienten von 0,1% TFA in CH3CN/Wasser (0% CH3CN/100% Wasser) bis 0,1% TFA in CH3CN/Wasser (100% CH3CN/0% Wassers) über eine Zeitspanne von 30 Minuten bei einer Flussrate von 15 ml/Minute eluiert. Die Reinheit der Proben wurde bestimmt, wobei im wesentlichen festgestellt wurde, dass diese einen Bestandteil enthielten. Die Bestimmung der Masse erfolgte durch eine Analyse mit Matrix-assistierter Laser-Desorptions/Ionisations-Flugzeit-Massenspektrometrie (MALDI-TOF, PE Biosystems, Inc.). Im allgemeinen ergaben die Pyrazole MH+ oder M+Na+ oder eine Masse im Bereich des Versuchsfehlers, bezogen auf den berechneten Wert.
  • Es wurden z.B. die folgenden Verbindungen mittels dieses Verfahrens gewonnen:
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M+H] = 540;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M+H] = 540;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M+H] = 540;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M+H] = 540;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M+H] = 540;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}-N,N-dimethyltyrosinamid, [M+H] = 554;
    N-[4-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]tyrosinamid, [M+H] = 534;
    N-{5-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M+H] = 526;
    N-{6-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid, [M+H] = 540;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}-3-hydroxyphenylalaninamid, [M+H] = 554;
    N-[1-(Aminocarbonyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-5-[1-(4-tert-butylphenyl)-3pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl)pentanamid, [M+H] = 554;
    N-[5-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)pentanoyl]tyrosinamid, [M+H] = 514;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}serinamid, [M+H] = 478;
    N-{6-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}serinamid, [M+H) = 464;
    N-{6-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}threonamid, [M+H] = 478;
    N-{5-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M+H] = 526;
    6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]hexanamid, [M+H] = 511;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid, [M+H] = 554;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M+H] = 590;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid, [M+H] = 604;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}-N-methyltyrosinamid, [M+H] = 568;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}-4(hydroxymethyl)phenylalaninamid, [M+H] = 568;
    4-Amino-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}phenylalaninamid, [M+H] = 553;
    4-(Acetylamino)-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}phenylalaninamid, [M+H] = 595;
    4-(Aminocarbonyl)-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}phenylalaninamid, [M+H] = 581;
    N-Butyl-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid, [M+H] = 610;
    N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}threonamid, [M+H] = 492;
    N-[2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanamid, [M+H] = 540;
    N-({5-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]thien-2yl}carbonyl)tyrosinamid, [M+H] = 552;
    N-[2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2yl-1H-pyrazol-5-yl]benzamid, [M+H] = 546;
    4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]benzamid, [M+H] = 517;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl}tyrosinamid, [M+H] = 608;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M+H] = 540;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid, [M+H] = 574;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid, [M+H] = 610;
    N-[4-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]tyrosinamid, [M+H] = 534;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-chinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid, [M+H] = 624;
    N-{3-[3-Isochinolin-3-yl-1-(4-propylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid, [M+H] = 610;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid, [M+H] = 560;
    N-{4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid, [M+H] = 560;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M+H] = 554;
    N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid, [M+H] = 574;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M+H] = 554;
    N-[3-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]tyrosinamid, [M+H] = 534;
    N-{4-[1-Butyl-3-(2-Furyl)-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid, [M+H] = 473;
    N-{5-[1-Butyl-3-(2-furyl)-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M+H] = 453;
    N-{3-[3-(2-Furyl)-1-(4-isopropylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]propanoyl}tyrosinamid, [M+H]= 487;
    N-(4-{1-(4-tert-Butylphenyl)-3-[3-(dimethylamino)phenyl]-1H-pyrazol-5-yl}benzoyl)tyrosinamid, [M+H] = 602;
    N-[1-(Aminocarbonyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-4-[3-(2-furyl)-1-(4-isopropylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]benzamid, [M+H] = 549;
    N-[1-(Aminocarbonyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-5-{1-(4-tert-butylphenyl)-3-[3(dimethylamino)phenyl]-1H-pyrazol-5-yl}pentanamid, [M+H] = 596;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(2-furyl)-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M+H] = 529;
    N-[1-(Aminocarbonyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-4-[3-(2-furyl)-1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzamid, [M+H] = 508;
    N-(4-{3-[3-(Dimethylamino)phenyl]-1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl}benzoyl)tyrosinamid, [M+H] = 547;
    N-(5-{1-Butyl-3-[3-(dimethylamino)phenyl]-1H-pyrazol-5-yl}pentanoyl)tyrosinamid, [M+H] = 506;
    N-(5-{1-(4-tert-Butylphenyl)-3-[3-(dimethylamino)phenyl]-1H-pyrazol-5-yl}pentanoyl)tyrosinamid, [M+H] = 582;
    N-[5-(1-Butyl-3-chinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)pentanoyl]tyrosinamid, [M+H] = 514;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-chinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid,[M+H]= 590;
    N-[5-(1-Butyl-3-chinolin-6-yl-1H-pyrazol-5-yl)pentanoyl]tyrosinamid, [M+H] = 514;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-chinolin-6-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M+H] = 590;
    N-{5-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-chinolin-6-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid, [M+H] = 604;
    N-[5-(1-Hexyl-3-pyrazin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl)pentanoyl]tyrosinamid, [M+H] = 493;
    N-[(1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]glycyltyrosinamid; [M+H]= 451;
    N-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}glycyltyrosinamid, [M+H] = 527;
    N-[(1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]-beta-alanyltyrosinamid, [M+H] = 465;
    N-({1-[(1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]piperidin-4-yl}carbonyl)tyrosinamid, [M+H] = 505;
    N-[(1-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}piperidin-4yl)carbonyl]tyrosinamid, [M+H] = 581;
    N-2-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-N~1~-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]glycinamid; [M+H]= 484;
    N-3-[(1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]-N~1~-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]beta-alaninamid, [M+H] = 422.
  • Beispiel 5: Regioselektive Synthese von Pyrazolen
  • Kommerziell erhältliches, Fmoc-geschütztes Rink-Amidharz (0,7 g) wurde mit 20% Piperidin in DMF entschützt, ausgewaschen und über Nacht bei Raumtemperatur in DMF mit einer 0,5 M Lösung an Fmoc-Aminosäure (10 Äquivalente)/HATU (10 Äquivalente)/DIEA (20 Äquivalente) acyliert und dann mit DMF ausgespült. Die Fmoc-Gruppe wurde mit 20% Piperidin/DMF entfernt und das Harz mit DMF ausgespült, gefolgt von einer Acylierung mit einer 0,5 M Lösung an Acetyl-Carbonsäure (10 Äquivalente)/HATU (10 Äquivalente)/DIEA (20 Äquivalente) über Nacht bei Raumtemperatur, wonach wieder mit DMF ausgewaschen wurde. Das Harz wurde zu LiOH/H2O (40 Äquivalente) in wasserfreiem DME gegeben, und 40 Äquivalente an Aldehyd wurden zugesetzt. Das Harz wurde für 16 Stunden geschüttelt, filtriert und mit Eisessig, DMA, i-PrOH, DCM gewaschen. Das resultierende α,β-ungesättigte Keton wurde zu Pyrazol zyklisiert, indem eine 0,5 M Lösung an 4-t-Butyl-Phenyl-Hydrazin in DMSO hinzugegeben wurde, wonach man die Reaktion für 16 Stunden ablaufen ließ. Das Harz wurde mit DMA, i-PrOH und DCM gewaschen und dann getrocknet, bevor eine Behandlung mit TFA erfolgte, um das gewünschte Pyrazol-Produkt von dem Harz zu lösen. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt.
  • Beispiel 6: Lösungsphasen-Synthese Synthese von N-(3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl]propanoyl)tyrosinamid (3-A) und N-(3-(1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]propanoyl)tyrosinamid (3-B)
    Figure 00520001
  • Verbindung 3-A: 6-Hydroxy-1-(3-pyridinyl)-hexan-1,3-dion
  • Eine Lösung von γ-Butyrolacton (1,92 ml, 2,15 g, 25,0 mmol), 60% Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl (300 mg, 7,50 mmol) und 3-Acetylpyridin (551 μl, 606 mg, 5,00 mmol) in Dimethylsulfoxid (4 ml) und Tetrahydrofuran (36 ml) wurde über Nacht bei 25°C gerührt. Es wurde Ethanol (4 ml) hinzu gegeben, um überschüssiges Natriumhydrid zu zerstören, und das Reaktionsgemisch wurde an Kieselgel (10 g) adsorbiert. Eine Blitzchromatographie auf Kieselgel (75 g) und die Elution mit DCM/MeOH/NH4OH (96/4/1) erbrachte 1,14 g eines gelben Öls, das die Verbindung 3-A enthielt (0,62 g, 60%).
    1H NMR (CDCl3): δ 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 4,8; 1,5 Hz, 1H), 8,09 (dt, J = 8,1; 2,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,1; 4,8 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,64 (t, J = 6,2; 2H), 2,5 (m, 2H), 1,88 (t, J = 6,2, 2H).
    MS (ESI, +): 208 (M+1)
  • Verbindung 3-B: 3-{1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl}propan-1-ol und 3-{1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl}propan-1-ol.
  • Eine Lösung mit Verbindung 3-A (370 mg, 1,79 mmol) und 4-tert-Butylphenyl-Hydrazin-Hydrochlorid (359 mg, 1,79 mmol) in reinem Methanol (10 ml) wurde über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann an Kieselgel (5 g) adsorbiert und mittels Blitzchromatographie auf Kieselgel (60 g) bei Elution mit DCM/MeOH/NH4OH (96/4/1) gereinigt, um 709 mg eines gelben Öls zu erhalten, das das Pyrazol 3-B (zwei Regioisomere, 452 mg, 75%, Verhältnis 24/76) und DMSO enthielt. Ein Aliquot dieses Gemischs wurde mittels einer präparativen HPLC Deltapack C18®-Säule gereinigt, wofür ein Gradient von Wasser/Acetonitril von 95/5 auf 50/50 in 60 min verwendet wurde, um reine Proben der beiden Regioisomere zu erhalten.
  • Stärker polares Regioisomer: 1H NMR (CDCl3): δ 8,80 (s, 1H), 8,76 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,1), 7,70 (dd, J = 8,1; 5,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,88 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,23 (pent., J = 7,0 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H).
    MS (ESI, +): 336 (M+1)
  • Weniger polares Regioisomer (partiell mit Trifluoracetat in die Salzform überführt):
    1H NMR (CDCl3): δ 9,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,73 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7, 3 (m, 2H), 6,81 (s, 0,6H), 6,77 (s, 0,4H), 4,36 (t, J = 6,0 Hz, 1,2H), 3,71 (t, J = 6,0 Hz, 0,8H), 2,83 (t, J = 7,7 Hz, 1,2H), 2,81 (t, J = 8,0 Hz), 2,10 (pent., J = 7,7 Hz, 1,2H), 1,92 (pent., J = 7,3 Hz, 0,8H), 1,36 (s, 9H).
    MS (ESI, +): 336 (M+1)
  • Verbindung 3-C: 3-{1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl}propansäure und 3-{1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl}propansäure
  • Zu einer Lösung der Pyrazole 3-B (168 mg, 0,500 mmol) in Aceton (4 ml) wurde eine Lösung von 2N H2Cr2O7 (0,75 ml) bei 10°C hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt und die Lösung von den Festbestandteilen abdekantiert, konzentriert und mit einem 95/5-Gemisch von Wasser/Acetonitril über eine C18-Säule filtriert. Nach der Konzentrierung wurde der Rückstand direkt bei dem nächsten Schritt eingesetzt.
    MS (ESI, +): 350 (M+1)
  • Verbindung 3:
  • N-(3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl]propanoyl)tyrosinamid und N-(3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]propanoyl)tyrosinamid
  • Zu einer Lösung der Verbindungen 3-C (150 mg, 0,43 mmol), 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (104 mg, 0,54 mmol) HOAT (73 mg, 0,54 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (229 μl, 174 mg, 1,35 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde O-(tert-Butyl)tyrosinamid (128 mg, 0,54 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 25°C gerührt, dann mit einer Lösung von 0,1 N Ammoniak (30 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur in Gegenwart von Trifluoressigsäure (2 ml) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und zum Zwecke der Reinigung in eine HPLC Deltapack C18®-Säule injiziert, wobei für die Reinigung ein linearer Gradient von 0,1 % TFA Wasser/Acetonitril von 95/5 auf 60/40 in 60 min verwendet wurde, um die beiden möglichen Regioisomere zu erhalten, deren Strukturen analog zu den Verbindungen 1-A und 1-B bestimmt wurden.
  • N-(3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl]propanoyl)tyrosinamid (3-A):
  • 1H NMR (DMSO): δ 8,54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,61 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,90–2,75 (m, 3H), 2,64 (dd, J = 13,9; 9,9 Hz, 1H), 2,50 (m, 2H), 1,28 (s, 9H).
    MS (ESI, +): 512 (M+1)
  • N-(3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]propanoyl)tyrosinamid
  • 1H NMR (DMSO): δ 9,15 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,34 (m, 1H), 2,88-2,79 (m, 3H), 2,63 (dd, J = 14,3; 10,2 Hz, 1H), 2,50 (m, 3H) 1,34 (s, 9H).
    MS (ESI, +): 512 (M+1)
  • Beispiel 7: Synthese des Trifluoracetat-Salzes von N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid (7)
    Figure 00550001
  • Verbindung 7a: N-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]-trifluoracetamid
  • N-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]-amin (1,05 g, 3,60 mmol), das gemäß Literaturverfahren (J. Chem. Research (S), 10, 1992) erhalten worden war, wurde gelöst in Pyridin; es wurde dann Trifluoressigsäure-Anhydrid (530 μl, 3,78 mmol) langsam zugegeben und das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Das Pyridin wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende braune Öl wurde in Ethylacetat gelöst und zweimal mit Wasser und zweimal mit Salzlake gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 1,17 g an Rohmaterial zu erhalten. Dieses Rohprodukt wurde durch Blitzchromatographie mit DCM/MeOH/NH4OH (95/5/1, dann 85/5/1) gereinigt. Neben Abbauprodukten wurden 387 mg (Ausbeute = 28%) an reinem Material isoliert.
    1H NMR (CDCl3): 1,34 (s, 9H), 7,21 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72 (m, 2H), 8,47 (m, 1H), 8,58 (m, 2H).
    MS (ESI, +): 389 (M+1)
  • Verbindung 7b: 4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl](trifluoracetyl)amino}butansäure
  • Eine Lösung von Verbindung 7a (387 mg, 1,0 mmol) und Ethyl-4-brombutyrat (780 mg, 4 mmol) in Aceton (15 ml) wurde in Gegenwart von Kaliumcarbonat (553 mg, 4,0 mmol) und Kaliumiodid (183 mg, 1,1 mmol) unter Rückfluss erhitzt. Nach 48 Stunden war die Reaktion abgeschlossen, das Aceton wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt in Ethylacetat gelöst, mit Wasser und Salzlake (2x) gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt (930 mg) wurde mittels Blitzchromatographie mit DCM/MeOH/NH4OH (90/10/1) gereinigt. Es wurden 354 mg eines schönen gelben Pulvers isoliert (Ausbeute = 70%).
    1H NMR (CDCl3): 1,25 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,12 (m, 2H), 2,35 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 8,03 (m, 4H), 8,31 (d, J = 6,2 Hz, 2H).
    MS (ESI, +): 503 (M+1)
  • Verbindung 7c: Kaliumsalz von 4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butansäure
  • Eine Lösung von Ester 7b (234 mg, 0,47 mmol) in Methanol/Wasser (1:1, 10 ml) wurde am Rückfluss für 8 h in Gegenwart von Kaliumcarbonat (195 mg, 1,41 mmol) erhitzt. Das Gemisch wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, es wurde Toluol zugegeben und unter reduziertem Druck entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt (398 mg) wurde analysiert (siehe unten) und direkt im nächsten Schritt eingesetzt.
    1H NMR (DMSO): 1,34 (s, 9H), 1,82 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,01 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,75, s, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,58 (s, 4H), 8,33 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,98 (d, J = 5,5 Hz, 2H).
    MS (ESI, +): 379 (M+1)
  • Verbindung 7d: O-(tert-Butyl)tyrosinamid
  • N-Fmoc-O-tert-butyl-tyrosin (3,27 g, 7,12 mmol) wurde in Dioxan (15 ml) gelöst. Ammoniumhydrogencarbonat (732 mg, 9,26 mmol), Di-tert-butyl-dicarbonat (2,02 g, 9,26 mmol) und Pyridin (0,4 ml) wurden hinzu gegeben, und das Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 12 h gerührt. Es wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase mit Salzlake (2x), 5% Schwefelsäure (1x) und wiederum mit Salzlake gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt (3,17 g) wurde in Dichlormethan (50 ml) und Diethylamin (10 ml) gelöst. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt, unter reduziertem Druck konzentriert und durch Blitzchromatographie mit DCM/MeOH/NH4OH (95/5/1, dann 90/10/1) gereinigt, um 1,37g der gewünschten Verbindung zu erhalten (Ausbeute = 81 %).
    1H NMR (CDCl3): 1,32 (s, 9H), 2,66 (dd, J = 9,5 und 13,6 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 3,7 und 13,9 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 4,0 und 9,5 Hz, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,93 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,3 Hz, 2H).
    MS (ESI, +): 237 (M+1)
  • Verbindung 7e: N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino} butanoyl)-O-(tert-butyl)tyrosinamid
  • Die Verbindung 7c (170 mg, 0,45 mmol) wurde mit 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (104 mg, 0,54 mmol), HOAT (73 mg, 0,54 mmol) und Diisopropylamin (230 μl, 1,35 mmol) in Dimethylformamid (6 ml) umgesetzt. Es wurde dann O-(tert-Butyl)tyrosinamid (7d) (118 mg, 0,50 mmol) hinzugegeben, und das Reak tionsgemisch wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Beendigung der Reaktion (48 h) wurde es mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die beiden Schichten wurden getrennt, und es schien, dass das Produkt im wesentlichen in der wässrigen Phase vorlag. Diese letztgenannte Phase wurde konzentriert und zur Reinigung in eine HPLC Deltapack® C18-Säule injiziert, wobei für die Reinigung ein Gradient aus Wasser/Acetonitril von 95/5 auf 40/60 in 60 min verwendet wurde. Nach der Gefriertrocknung wurden 96 mg an reiner Verbindung isoliert (Ausbeute = 36%).
    1H NMR (CDCl3): 1,25 (s, 9H), 1,35 (s, 9H), 2,20-2,43 (m, 4H), 2,90 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,18 (brd, J = 10,6 Hz, 1H), 4,27-4,52 (m, 7H), 6,20 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (m, 4H), 8,18 (m, 2H), 8,29 (m, 1H), 8,53 (m, 1H).
    MS (ESI, +): 597 (M+1)
  • Verbindung 7:
  • Die Verbindung 7e (89 mg, 0,15 mmol) wurde in Dichlormethan gelöst, und Trifluoressigsäure wurde hinzu gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und konzentriert, um 103 mg eines braunen Feststoffs zu erhalten (quantitative Ausbeute).
    1H NMR (DMSO): 0,82 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 2,13 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 4,19-4,38 (m, 3H), 5,81 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,63 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,58 (brs, 4H), 7,69 (m, 2H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,85 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 9,16 (s, 1H).
  • Beispiel 8: Parentaler CHO-Zell-Test
  • Für die folgende Verbindung 1-B wurde die hFSHR-Spezifität nachgewiesen, indem man sie auf nicht-transfizierten, parentalen CHO-Zellen testete.
  • Figure 00590001
  • Kurz dargestellt, wurden parentale CHO-Zellen in 96 Well-Packard-Sichtplatten mit 5 × 104 Zellen/Well in serumhaltigem Medium ausplattiert. Nach 20 Stunden waren die Zellen konfluent. Die Wells wurden mit serumfreiem Testmedium (enthaltend 0,1 mM MIX) gespült und für 15 Minuten in diesem Medium präinkubiert. Es wurden die Verbindung 1 und Forskolin (Positivkontrolle) zugegeben, und die Zellen wurden für eine weitere Stunde inkubiert. Die Zellen wurden dann lysiert, und das intrazelluläre cAMP wurde unter Verwendung des Amersham „direct one step cAMP-RIA Kits" gemäß Herstelleranweisung gemessen. Die Verbindung 1 zeigte keine über den Hintergrund hinausgehende Antwort.
  • Für diese Zellen war in einem früheren Experiment gezeigt worden, dass sie auch keine über dem Hintergrund liegende Antwort bei der Stimulation mit einer Dosis von 10–7 (M) an rhFSH aufwiesen. In beiden Versuchen war für Forskolin eine fünffach über dem Hintergrund liegende Antwort gezeigt worden.
  • Beispiel 9: FSH-Testverfahren
  • Alle Verbindungen wurden in 96-Well-Platten mit tiefen Wells in DMSO bei einer nominalen Konzentration von 10 mM (unter der Annahme von perfekter Synthese und Ausbeute) gelagert. Die Verbindungen wurden auf eine agonistische Aktivität auf den FSH-Rezeptor durchgetestet, wobei der rekombinante FSH-Rezeptor verwendet wurde, der stabil in Chinesischen Hamster-Ovarialzellen (CHO-Zellen) transfiziert war und darin exprimiert wird, im wesentlichen gemäß der Beschreibung in der Arbeit von Kelton, et al. (Molecular and Cellular Endocrinology, 1992, 89, 141-151). Da der FSH-Rezeptor bekannter Maßen über ein G-Protein (Gs) wirkt, um die Adenylatcyclase zu aktivieren und somit die intrazellulären Spiegel an cAMP zu steigern, verwendete der Hochdurchsatz-Screeningtest (HTS-Assay) ein Genreporter-System, bestehend aus dem cAMP-Response-Element, das stromaufwärts an das Reportergen gekoppelt war, bei dem es sich in diesem Fall um das Enzym Luciferase handelte. Somit erhöht ein Agonist an dem FSH-Rezeptor das cAMP in der Zelle, was in einer Aktivierung von CREB, dem (cAMP)-Response-Element bindenden Protein, resultiert. Dieses Molekül interagiert mit dem CRE-Element an dem Gen im Zellkern und führt zu einer gesteigerten Transkription der stromabwärts von diesem Element befindlichen Gene. Das Substrat für das Enzym (Packard Instrument Company 800 Research Parkway, Meriden, CT 06450, USA) wurde den Zellen nach einer angemessenen Inkubation mit den Verbindungen oder mit FSH zugegeben, und die Menge an exprimierter Luciferase wurde gemessen, indem man die von dem Enzym produzierte Lumineszenz unter Verwendung eines TopCount Szintillations/Lumineszenz-Zählers bei Betrieb in einem Einzelphoton-Zählmodus quantifizierte. Eine Verbindung, die als Agonist bei dem Rezeptor fungiert, sollte ausgehend von den behandelten Zellen Licht produzieren, das der Konzentration des Agonisten bei der Inkubation proportional ist. Bei hohen Konzentrationen der Verbindung sollte die Lumineszenz sättigungsfähig sein.
  • Beispiel 10: Primärer HTS-Test
  • Die Verbindungen in Tiefwell-Platten (Masterplatten), wie oben angegeben, wurden zusammen mit einer geeigneten Anzahl an Testplatten und Tochterplatten auf ein roboterartiges Deck geladen. Es wurde ein 10 μl-Aliquot von jeder Masterplatte auf die entsprechende Tochterplatte überführt, und es wurden 90 μl an DME/F12 hinzugegeben und jeweils in dem Well gemischt. Es wurden dann 20 μl aus der Tochterplatte entnommen und in der Testplatte verteilt. Nach der Zugabe eines Aliquots von FSH (äquivalent zu einer EC100-Antwort für dieses Hormon [Endkonzentration von 5c-11M]) zu jedem der drei Wells auf der Platte wurden 80 μl Medium (DME/F12 + 2% Serum) und 100 μl Aliquot an Zellen (4 × 105/ml im gleichen Medium) zugegeben, und die Platte wurde für 3 Stunden 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach dieser Zeitspanne wurde die Platte aus dem Inkubator entnommen, das Medium in jedem Well abgesogen, und die am Boden der Platte anhaftenden Zellen wurden mit 300 μl PBS mit 1 mM Ca2+ und 1 mM Mg2+ gewaschen. Das PBS wurde abgesogen, und es wurden wiederum 100 μl PBS zu jedem Well hinzugegeben. Es wurden 100 μl an Lucit (gemäß Herstelleranweisung hergestellt) zu jedem Well hinzugegeben, wonach die Platte für 40 Sekunden sanft geschüttelt wurde, bevor sie in das TopCount Platten-Lesegerät eingesetzt wurde. Nachdem man die Platten sich für 3,5 Minuten an die Dunkelheit in der Maschine hatte anpassen lassen, wurde die Menge an erzeugter Lumineszenz unter Verwendung eines Einzelphotonen-Zählmodus quantifiziert. Die Daten wurden elektronisch von dem TopCount an das automatische Verarbeitungs-Computerterminal übermittelt und mit einer ID entsprechend der ID der ursprünglichen Masterplatte, neu benannt. Die Auswertung der Daten erfolgte unter Verwendung eines Excel-Makros, und Verbindungen, die eine Aktivität zeigten, die derjenigen vergleichbar war, die durch eine EC100 von FSH selbst produziert wurde, wurden bei verschiedenen Konzentrationen im gleichen Test weiter analysiert. Es wurden LDR (Log-Dosis-Response)-Kurven für diese Verbindungen in CHO-Zellen, die den FSH-Rezeptor enthielten, erzeugt, und diese Kurven wurden auch mit denjenigen Kurven in Zellen verglichen, die entweder einen anderen Gs-gekoppelten Rezeptor exprimierten, oder in Zellen, denen jeder transfizierte Rezeptor fehlte.
  • Die Verbindungen, die Rezeptorspezifität und Aktivität in niedrigen Konzentrationen zeigten, wurden an sekundäre Tests weitergegeben, die Dosis-Antwort-Kurven in Y1-Zellen mit Co-Expression des humanen FSH-Rezeptors oder in isolierten Ratten-Granulosazellen (Ratten-Follikelepithelzellen) beinhalteten.
  • Beispiel 11: Sekundärer Test; Test mit Ratten-Granulosazellen
  • Es wurde ein Bioassay mit primären Ratten-Granulosazellen verwendet, der für Follikelstimulierendes Hormon (FSH) konzipiert war. Die Konversion von Testosteron zu Östradiol in Gegenwart niedriger nanomolarer Konzentrationen an FSH wurde unter Verwendung dieses Assays detektiert. Bei diesem in vitro-Assay wurde die Konversion von Androstendion zu Östrogen durch Granulosazellen in Gegenwart von FSH unter Verwendung eines RIA gemessen.
  • Granulosazell-Kultur und FSH-Stimulation: Die Zellen wurden bei 5.000, 8.000 und 20.000 Zellen/Well/200 μl GAB-Medium auf mit poly-D-Lysin beschichteten 96-Well-Gewebekulturplatten ausplattiert. Die Platten wurden bei 37°C in einem 5% CO2/95% Luft-Inkubator für 3 Tage inkubiert. Die Kulturen wurden gewaschen, bevor die Stimulierung mit FSH oder LH erfolgte. 50 μl an 4x-Konzentrationen von rhFSH, rhLH oder Forskolin wurden zu den Kulturen hinzugegeben. Um die Spannweite der Dosis-Antwortkurve zu definieren, wurde das rhFSH verdünnt, sodass die Endkonzentration auf den Zellen zwischen 10–7 bis 10–5 (M) mit drei Dosen pro log bei 1, 2 und 5 betrug.
  • Forskolin wurde so verdünnt, dass die Endkonzentration auf den Zellen 1 μM betrug. Die Zellen wurden bei 37°C unter 5% CO2 inkubiert. Drei Tage später wurden die Zellüberstände gesammelt und für die Messung von Östradiol durch RIA auf 1:100 in GAB-Medium verdünnt. Der RIA wurde gemäß Herstelleranweisungen durchgeführt, mit der Ausnahme, dass ein Östradiolstandard in reinem Ethanol bei 100 ng/ml hergestellt wurde, gefolgt von einer weiteren Verdünnung in GAB-Medium anstelle des Kit-Puffers. Die Konzentration des Hormons wurde auf der X-Achse gegen die Menge an von den Zellen produziertem Östradiol auf der Y-Achse aufgetragen, wobei hierfür die „Origin graphics"-Software verwendet wurde.

Claims (48)

  1. Verwendung einer substituierten Pyrazolverbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Infertilität bei einem Säuger:
    Figure 00630001
    wobei R1 Wasserstoff; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C1-12-Alkoxy; optional substituiertes C1-12-Alkylthio; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfinyl; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfonyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen sind; X optional substituiertes C1-12-Alkylen, optional substituiertes C2-12-Alkenylen; optional substituiertes C2-12-Alkinylen; optional substituiertes Heteroalkylen mit einem o der mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroalkenylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroalkinylen mit einem oder mehreren N- O- oder S-Atomen; oder ein optional substituierter Alicyclus mit 3 bis 10 Ringgliedern; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; ein optional substituierter Hetero-Alicyclus mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; ein optional substituierter Heteroaromat mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroaralkyl mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen; oder eine optional substituierte hetero-alicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; Y optional substituiertes Amino; optional substituiertes Methylen; Carbonyl; oder Sulfonyl ist; Z ein optional substituiertes C1-12-Alkylamin; eine Aminosäure; oder ein Glycin ist; m 0 oder 1 ist; n 0 oder 1 ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon; wobei der optionale Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxyl, Nitro, Azido, C1-6-Alkanoyl, Carboxamido, C1-12-Alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylthio, C1-12-Alkylsulfinyl, C1-12-Alkylsulfonyl, und C1-12-Aminoalkyl.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die folgende Formel I' besitzt:
    Figure 00640001
    wobei R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C1-12-Alkoxy; optional substituiertes C1-12-Alkylthio; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfinyl; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfonyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N- O- oder S-Atome; oder optional substituiertes Heteroaralkyl oder hetero-alicyclisches Alkyl jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen sind; X optional substituiertes C1-12-Alkylen; optional substituiertes C2-12-Alkenylen; optional substituiertes C2-12-Alkinylen; optional substituiertes Heteroalkylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroalkenylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroalkinylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; ein optional substituierter Alicyclus mit 3 bis 10 Ringgliedern; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; ein optional substituierter Heteroaromat mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; eine optional substituierte hetero-alicyclische Gruppe mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroaralkyl mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen; oder eine optional substituierte hetero-alicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; Y optional substituiertes Amino; optional substituiertes Methylen; Carbonyl; oder Sulfonyl ist; Z ein optional substituiertes C1-12-Alkylamin; eine Aminosäure; oder ein Glycin ist; m und n jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 sind; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die folgende Formel IA hat:
    Figure 00650001
    wobei R1 optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; ein optional substituierter Heteroaromat, enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; eine optional substituierte hetero-alicyclische Gruppe, enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; optional substituiertes Heteroaralkyl mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen; oder eine optional substituierte hetero-alicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C1-12-Alkoxy; optional substituiertes C1-12-Alkylthio; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfinyl; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfonyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N- O- oder S-Atome; oder optional substituiertes Heteroaralkyl oder hetero-alicyclisches Alkyl jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen sind; X optional substituiertes C1-12-Alkylen; optional substituiertes C2-12-Alkenylen; optional substituiertes C2-12-Alkinylen; optional substituiertes Heteroalkylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroalkenylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroalkinylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; ein optional substituierter Alicyclus mit 3 bis 10 Ringgliedern; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; ein optional substituierter Heteroaromat mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; eine optional substituierte hetero-alicyclische Gruppe mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroaralkyl mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen; oder eine optional substituierte hetero-alicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; Y optional substituiertes Amino; optional substituiertes Methylen; Carbonyl; oder Sulfonyl ist; Z ein optional substituiertes C1-12-Alkylamin; eine Aminosäure; oder ein Glycin ist; m und n jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 sind; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die folgende Formel IB besitzt:
    Figure 00670001
    wobei R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen sind; X optional substituiertes C1-12-Alkylen; optional substituiertes C2-12-Alkenylen; optional substituiertes C2-12-Alkinylen; optional substituiertes Heteroalkylen; optional substituiertes Heteroalkenylen; optional substituiertes Heteroalkinylen; ein optional substituierter Alicyclus mit 3 bis 10 Ringgliedern; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; ein optional substituierter Heteroaromat mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; eine optional substituierte hetero-alicyclische Gruppe mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroaralkyl mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen; oder eine optional substituierte hetero-alicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; Y optional substituiertes Amino; optional substituiertes Methylen; Carbonyl; oder Sulfonyl ist; Z ein optional substituiertes C1-12-Alkylamin; eine Aminosäure; oder ein Glycin ist; m und n jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 sind; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die folgende Formel IC besitzt:
    Figure 00680001
    wobei R1 optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C1-12Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; R2 Halogen; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C1-12-Alkoxy; optional substituiertes C1-12-Alkylthio; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfinyl; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfonyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N- O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgrup pe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; R3 Wasserstoff; Halogen; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C1-12-Alkoxy; optional substituiertes C1-12-Alkylthio; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfinyl; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfonyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N- O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; Y optional substituiertes Amino; optional substituiertes Methylen; Carbonyl; oder Sulfonyl ist; Z ein optional substituiertes C1-12-Alkylamin; eine Aminosäure; oder ein Glycin ist; n 0 oder 1 ist; X ein optional substituiertes Heteroalkylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; ein optional substituiertes Heteroalkenylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; oder ein optional substituiertes Heteroalkinylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  6. Verwendung einer substituierten Pyrazolverbindung der Formel ID für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Infertilität bei einem Säuger:
    Figure 00690001
    wobei R1 Wasserstoff; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substi tuierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; R2 Halogen; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C1-12-Alkoxy; optional substituiertes C1-12-Alkylthio; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfinyl; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfonyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N- O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; R3 Wasserstoff; Halogen; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C1-12-Alkoxy; optional substituiertes C1-12-Alkylthio; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfinyl; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfonyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N- O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; X optional substituiertes C1-12-Alkylen; optional substituiertes C2-12-Alkenylen; optional substituiertes C2-12-Alkinylen; optional substituiertes Heteroalkylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroalkenylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroalkinylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; oder optional alicyclisch mit 3 bis 10 Ringgliedern; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; ein optional substituierter Hetero-Alicyclus mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; ein optional substituierter Heteroaromat mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroaralkyl mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen; oder eine optional substi tuierte hetero-alicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; Y optional substituiertes Amino; optional substituiertes Methylen; Carbonyl; oder Sulfonyl ist; n 0 oder 1 ist; R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, enthaltend jeweils ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen sind; Q weggelassen wird oder -(CH2)p-CO-A-R7 ist, wobei p 0, 1 oder 2 ist; A O oder NH ist und R7 unabhängig Wasserstoff, optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon; wobei der optionale Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxyl, Nitro, Azido, C1-6-Alkanoyl, Carboxamido, C1-12-Alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylthio, C1-12-Alkylsulfinyl, C1-12-Alkylsulfonyl, und C1-12-Aminoalkyl.
  7. Verwendung einer substituierten Pyrazolverbindung der Formel IE für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Infertilität bei einem Säuger:
    Figure 00720001
    wobei R1 optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; R2 Halogen; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C1-12-Alkoxy; optional substituiertes C1-12-Alkylthio; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfinyl; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfonyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N- O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; R3 Halogen; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C1-12-Alkinyl; optional substituiertes C1-12-Alkoxy; optional substituiertes C1-12-Alkylthio; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfinyl; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfonyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N- O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; Y optional substituiertes Amino; optional substituiertes Methylen; Carbonyl; oder Sulfonyl ist; n 0 oder 1 ist; X optional substituiertes Heteroalkylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroalkenylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroalkinylen mit einem oder mehreren N- O- oder S-Atomen ist; R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, enthaltend jeweils ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen sind; und Q weggelassen wird oder -(CH2)p-CO-A-R7 ist, wobei p 0, 1 oder 2 ist; A O oder NH ist und R7 unabhängig Wasserstoff, optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon; wobei der optionale Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxyl, Nitro, Azido, C1-6-Alkanoyl, Carboxamido, C1-12-Alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylthio, C1-12-Alkylsulfinyl, C1-12-Alkylsulfonyl, und C1-12-Aminoalkyl.
  8. Verwendung einer substituierten Pyrazolverbindung der Formel IF für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Infertilität bei einem Säuger:
    Figure 00740001
    worin R1 optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; R2 Halogen; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C1-12-Alkoxy; optional substituiertes C1-12-Alkylthio; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfinyl; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfonyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N- O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; R3 Wasserstoff; Halogen; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C1-12-Alkoxy; optional substituiertes C1-12-Alkylthio; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfinyl; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfonyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N- O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; Y optional substituiertes Amino; optional substituiertes Methylen; Carbonyl; oder Sulfonyl ist; n 0 oder 1 ist; X optional alicyclisch mit 3 bis 10 Ringgliedern; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; ein optional substituierter Hetero-Alicyclus mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; ein optional substituierter Heteroaromat mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroaralkyl mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen; oder eine optional substituierte hetero-alicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C1-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, enthaltend jeweils ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen sind; Q weggelassen wird oder -(CH2)p-CO-A-R7 ist, wobei p 0, 1 oder 2 ist; A O oder NH ist und R7 unabhängig Wasserstoff, optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon; wobei der optionale Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxyl, Nitro, Azido, C1-6-Alkanoyl, Carboxamido, C1-12-Alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylthio, C1-12-Alkylsulfinyl, C1-12-Alkylsulfonyl, und C1-12-Aminoalkyl.
  9. Verwendung nach Anspruch 1 bis 8, wobei R1, R2 und R3 etwas anderes als Wasserstoff sind.
  10. Verwendung nach Anspruch 1 bis 9, wobei R2 etwas anderes als Wasserstoff ist.
  11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R1 optional substituiertes C1-12-Alkyl oder optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen oder optional substituiertes C6-18-Aryalkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen ist.
  12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R2 optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen oder ein optional substituierter Heteroaromat oder Hetero-Alicyclus ist, der jeweils ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome enthält.
  13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei X ein optional substituiertes C1-12-Alkylen ist.
  14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei X ein optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen oder eine optional substituierte heteroaromatische Gruppe mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen ist.
  15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei X ein optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen oder eine optional substituierte Heteroalkylengruppe mit einem oder mehreren N, O- oder S-Atomen ist.
  16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei X -CH2CH2CH2CH2- oder -CH2CH2CH2CH2CH2- ist.
  17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei X optional substituiertes Phenyl; optional substituiertes Phenoxy; oder optional substituiertes Phenylamino ist.
  18. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 9 bis 17, wobei Z eine Tyrosin-Gruppe ist.
  19. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}-N,N-dimethyltyrosinamid; N-(3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl]propanoyl)tyrosinamid; N-(3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]propanoyl)tyrosinamid; N-[4-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]tyrosinamid; N-{5-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{6-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}-3-hydroxyphenylalaninamid; N-[1-(Aminocarbonyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-5-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanamid; N-[5-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)pentanoyl]tyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}serinamid; N-{6-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}serinamid; N-{6-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}threonamid; N-{5-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; 6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]hexanamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}-N-methyltyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}-4- (hydroxymethyl)phenylalaninamid; 4-Amino-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}phenylalaninamid; 4-(Acetylamino)-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}phenylalaninamid; 4-(Aminocarbonyl)-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}phenylalaninamid; N-Butyl-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}threonamid; N-[2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanamid; N-({5-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]-thien-2-yl}carbonyl)tyrosinamid; N-[2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzamid; 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]benzamid; N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-[4-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]tyrosinamid; N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-chinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{3-[3-Isochinolin-3-yl-(4-propylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-[3-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]tyrosinamid; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl) tyrosinamid; N-({3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propoxy}acetyl)}tyrosinamid; 4-[2-({3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}amino)ethyl]phenol; N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}tyrosinamid; N-Acetyl-N-{3-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}tyrosinamid; N-({3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propoxy}acetyl)tyrosinamid; 4-[2-({3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl)propyl}amino)ethyl]phenol; N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}tyrosinamid; N-Acetyl-N-{3-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}tyrosinamid; 3-[(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl)amino}butanoyl)amino]-4-(4-hydroxyphenyl)butanamid; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid; N-(3-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}propyl)tyrosinamid; N-Acetyl-N-(3-{[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}propyl)tyrosinamid; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(1-oxidopyridin-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid; 4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]butanamid; 4-{2-[(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butyl)amino]ethyl}phenol; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid; (3R)-3-[(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)amino]-4-(4-hydroxyphenyl)butanamid; N-(3-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}propyl)tyrosinamid; N-Acetyl-N-(3-{[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}propyl)tyrosinamid; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(1-oxidopyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid; 4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]butanamid; 4-{2-[(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butyl)amino]ethyl}phenol; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]oxy}butanoyl)tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-chinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-[5-(1-Butyl-3-chinolin-6-yl-1H-pyrazol-5-yl)pentanoyl]tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-chinolin-6-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-chinolin-6-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-[5-(1-Hexyl-3-pyrazin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl)pentanoyl]tyrosinamid; N-{4-[1-Butyl-3-(2-furyl)-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-Butyl-3-(2-furyl)-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{3-[3-(2-Furyl)-1-(4-isopropylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]propanoyl}tyrosinamid; N-[1-(Aminocarbonyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-4-[3-(2-furyl)-1-(4-isopropylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]benzamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(2-furyl)-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-(4-{1-(4-tert-Butylphenyl)-3-[3-(dimethylamino)phenyl]-1H-pyrazol-5-yl}benzoyl)tyrosinamid; N-(4-{3-[3-(Dimethylamino)phenyl]-1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl}benzoyl)tyrosinamid; N-(5-{1-Butyl-3-[3-(dimethylamino)phenyl]-1H-pyrazol-5-yl}pentanoyl)tyrosinamid; N-(5-{1-(4-tert-Butylphenyl)-3-[3-(dimethylamino)phenyl]-1H-pyrazol-5-yl}pentanoyl)tyrosinamid; N-[(1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]glycyltyrosinamid; N-{1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}glycyltyrosinamid; N-[(1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]-beta-alanyltyrosinamid; N-({1-[(1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]piperidin-4yl}carbonyl)tyrosinamid; N-[(1-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}piperidin-4-yl)carbonyl]tyrosinamid; N-2-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-N-1-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]glycinamid; N-3-[(1-Butyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]-N-1-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]beta-alaninamid; N-{6-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid; N-Butyl-N-{6-[1-(4-isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}treonamid; oder ein optisches Isomer, Racemat oder Tautomer einer beliebigen Verbindung hiervon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer beliebigen Verbindung hiervon.
  20. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Folgende ist:
    Figure 00810001
  21. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei der Säuger ein Mensch ist.
  22. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei der Säuger eine Frau ist.
  23. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei der Säuger ein Mann ist.
  24. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei der Säuger eine Frau ist, die an einer Störung der Ovulation leidet.
  25. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei der Säuger eine Frau ist, die mit einer Prozedur zur assistierten Reproduktion behandelt wird.
  26. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei der Säuger eine Frau ist, die sich einer in vitro-Fertilisation unterzieht.
  27. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei der Säuger ein Mann ist, der an einer Störung der Spermatogenese leidet.
  28. Verbindung mit der folgenden Formel I:
    Figure 00820001
    wobei R1 Wasserstoff; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C1-12-Alkoxy; optional substituiertes C1-12-Alkylthio; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfinyl; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfonyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen sind; X optional substituiertes C1-12-Alkylen, optional substituiertes C2-12-Alkenylen; optional substituiertes C2-12-Alkinylen; optional substituiertes Heteroalkylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroalkenylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroalkinylen mit einem oder mehreren N- O- oder S-Atomen; oder ein optional substituierter Alicyclus mit 3 bis 10 Ringgliedern; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; ein optional substituierter Hetero-Alicyclus mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; ein optional substituierter Heteroaromat mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroaralkyl mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen; oder eine optional substituierte hetero-alicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; Y optional substituiertes Amino; optional substituiertes Methylen; Carbonyl; oder Sulfonyl ist; Z ein C1-12-Alkylamin, das mit einer phenolischen Gruppe an der Alkylkette substituiert ist; eine Aminosäure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tyrosin, Homotyrosin, β-Homotyrosin, Meta-Tyrosin, Threonin, Serin, 4-Hydroxymethyl-phenylalanin, 4-Amino-phenylalanin, 4-Acetyl-amino-phenylalanin und 4-Hydroxy-α-phenylglycin, ist; m 0 oder 1 ist; n 0 oder 1 ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon; wobei der optionale Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxyl, Nitro, Azido, C1-6-Alkanoyl, Carboxamido, C1-12-Alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylthio, C1-12-Alkylsulfinyl, C1-12-Alkylsulfonyl, und C1-12-Aminoalkyl.
  29. Verbindung nach Anspruch 28, wobei die Verbindung die folgende Formel I' besitzt:
    Figure 00840001
    wobei R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C1-12-Alkoxy; optional substituiertes C1-12-Alkylthio; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfinyl; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfonyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N- O- oder S-Atome; oder optional substituiertes Heteroaralkyl oder hetero-alicyclisches Alkyl jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen sind; X optional substituiertes C1-12-Alkylen; optional substituiertes C2-12-Alkenylen; optional substituiertes C2-12-Alkinylen; optional substituiertes Heteroalkylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroalkenylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroalkinylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; ein optional substituierter Alicyclus mit 3 bis 10 Ringgliedern; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; ein optional substituierter Heteroaromat mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; eine optional substituierte hetero-alicyclische Gruppe mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroaralkyl mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen; oder eine optional substituierte hetero-alicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; Y optional substituiertes Amino; optional substituiertes Methylen; Carbonyl; oder Sulfonyl ist; Z ein C1-12-Alkylamin, das mit einer phenolischen Gruppe an der Alkylkette substituiert ist; eine Aminosäure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tyrosin, Homo tyrosin, β-Homotyrosin, Meta-Tyrosin, Threonin, Serin, 4-Hydroxymethyl-phenylalanin, 4-Amino-phenylalanin, 4-Acetyl-amino-phenylalanin und 4-Hydroxy-α-phenylglycin, ist; m und n jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 sind; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  30. Verbindung nach Anspruch 28, wobei die Verbindung die folgende Formel IA besitzt:
    Figure 00850001
    wobei R1 optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; ein optional substituierter Heteroaromat, enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; eine optional substituierte hetero-alicyclische Gruppe enthaltend ein oder mehrere N- O- oder S-Atome; optional substituiertes Heteroaralkyl mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen; oder eine optional substituierte hetero-alicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C1-12-Alkoxy; optional substituiertes C1-12-Alkylthio; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfinyl; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfonyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N- O- oder S-Atome; oder optional substituiertes Heteroaralkyl oder hete ro-alicyclisches Alkyl jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen sind; X optional substituiertes C1-12-Alkylen; optional substituiertes C2-12-Alkenylen; optional substituiertes C2-12-Alkinylen; optional substituiertes Heteroalkylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroalkenylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroalkinylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; ein optional substituierter Alicyclus mit 3 bis 10 Ringgliedern; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; ein optional substituierter Heteroaromat mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; eine optional substituierte hetero-alicyclische Gruppe mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroaralkyl mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen; oder eine optional substituierte hetero-alicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; Y optional substituiertes Amino; optional substituiertes Methylen; Carbonyl; oder Sulfonyl ist; Z ein C1-12-Alkylamin, das mit einer phenolischen Gruppe an der Alkylkette substituiert ist; eine Aminosäure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tyrosin, Homotyrosin, β-Homotyrosin, Meta-Tyrosin, Threonin, Serin, 4-Hydroxymethyl-phenylalanin, 4-Amino-phenylalanin, 4-Acetyl-amino-phenylalanin und 4-Hydroxy-α-phenylglycin, ist; m und n jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 sind; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  31. Verbindung nach Anspruch 28, wobei die Verbindung die folgende Formel IB besitzt:
    Figure 00860001
    wobei R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen sind; X optional substituiertes C1-12-Alkylen; optional substituiertes C2-12-Alkenylen; optional substituiertes C2-12-Alkinylen; optional substituiertes Heteroalkylen; optional substituiertes Heteroalkenylen; optional substituiertes Heteroalkinylen; ein optional substituierter Alicyclus mit 3 bis 10 Ringgliedern; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; ein optional substituierter Heteroaromat mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; eine optional substituierte hetero-alicyclische Gruppe mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroaralkyl mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen; oder eine optional substituierte hetero-alicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; Y optional substituiertes Amino; optional substituiertes Methylen; Carbonyl; oder Sulfonyl ist; Z ein C1-12-Alkylamin, das mit einer phenolischen Gruppe an der Alkylkette substituiert ist; eine Aminosäure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tyrosin, Homotyrosin, β-Homotyrosin, Meta-Tyrosin, Threonin, Serin, 4-Hydroxymethyl-phenylalanin, 4-Amino-phenylalanin, 4-Acetyl-amino-phenylalanin und 4-Hydroxy-α-phenylglycin, ist; m und n jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 sind; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  32. Verbindung nach Anspruch 28, wobei die Pyrazolverbindung die folgende Formel IC besitzt:
    Figure 00880001
    wobei R1 optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C1-12-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; R2 Halogen; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C1-12-Alkoxy; optional substituiertes C1-12-Alkylthio; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfinyl; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfonyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; R3 Wasserstoff; Halogen; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C1-12-Alkoxy; optional substituiertes C1-12-Alkylthio; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfinyl; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfonyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgrup pe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; Y optional substituiertes Amino; optional substituiertes Methylen; Carbonyl; oder Sulfonyl ist; Z ein C1-12-Alkylamin, das mit einer phenolischen Gruppe an der Alkylkette substituiert ist; eine Aminosäure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tyrosin, Homotyrosin, β-Homotyrosin, Meta-Tyrosin, Threonin, Serin, 4-Hydroxymethyl-phenylalanin, 4-Amino-phenylalanin, 4-Acetyl-amino-phenylalanin und 4-Hydroxy-α-phenylglycin, ist; n 0 oder 1 ist; X ein optional substituiertes Heteroalkylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; ein optional substituiertes Heteroalkenylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; oder ein optional substituiertes Heteroalkinylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  33. Verbindung mit der folgenden Formel ID:
    Figure 00890001
    wobei R1 Wasserstoff; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; R2 Halogen; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C1-12-Alkoxy; optional substituiertes C1-12-Alkylthio; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfinyl; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfonyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; R3 Wasserstoff; Halogen; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C1-12-Alkoxy; optional substituiertes C1-12-Alkylthio; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfinyl; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfonyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; X optional substituiertes C1-12-Alkylen; optional substituiertes C2-12-Alkenylen; optional substituiertes C2-12-Alkinylen; optional substituiertes Heteroalkylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroalkenylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroalkinylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; oder optional alicyclisch mit 3 bis 10 Ringgliedern; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; ein optional substituierter Hetero-Alicyclus mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; ein optional substituierter Heteroaromat mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroaralkyl mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen; oder eine optional substituierte hetero-alicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; Y optional substituiertes Amino; optional substituiertes Methylen; Carbonyl; oder Sulfonyl ist; n 0 oder 1 ist; R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, enthaltend jeweils ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen sind; Q weggelassen wird oder -(CH2)p-CO-A-R7 ist, wobei p 0, 1 oder 2 ist; A O oder NH ist und R7 unabhängig Wasserstoff, optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon; wobei der optionale Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxyl, Nitro, Azido, C1-6-Alkanoyl, Carboxamido, C1-12-Alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylthio, C1-12-Alkylsulfinyl, C1-12-Alkylsulfonyl, und C1-12-Aminoalkyl.
  34. Verbindung der folgenden Formel IE:
    Figure 00910001
    wobei R1 optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C1-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; R2 Halogen; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C1-12-Alkoxy; optional substituiertes C1-12-Alkylthio; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfinyl; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfonyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; R3 Halogen; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C1-12-Alkinyl; optional substituiertes C1-12-Alkoxy; optional substituiertes C1-12-Alkylthio; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfinyl; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfonyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; Y optional substituiertes Amino; optional substituiertes Methylen; Carbonyl; oder Sulfonyl ist; n 0 oder 1 ist; X optional substituiertes Heteroalkylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroalkenylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroalkinylen mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen ist; R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, enthaltend jeweils ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroa ralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen sind; und Q weggelassen wird oder -(CH2)p-CO-A-R7 ist, wobei p 0, 1 oder 2 ist; A O oder NH ist und R7 unabhängig Wasserstoff, optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon; wobei der optionale Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxyl, Nitro, Azido, C1-6-Alkanoyl, Carboxamido, C1-12-Alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylthio, C1-12-Alkylsulfinyl, C1-12-Alkylsulfonyl, und C1-12-Aminoalkyl.
  35. Verbindung der folgenden Formel IF:
    Figure 00930001
    worin R1 optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; R2 Halogen; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C1-12-Alkoxy; optional substituiertes C1-12-Alkylthio; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfinyl; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfonyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; R3 Wasserstoff; Halogen; optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C1-12-Alkoxy; optional substituiertes C1-12-Alkylthio; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfinyl; optional substituiertes C1-12-Alkylsulfonyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; Y optional substituiertes Amino; optional substituiertes Methylen; Carbonyl; oder Sulfonyl ist; n 0 oder 1 ist; X optional alicyclisch mit 3 bis 10 Ringgliedern; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; ein optional substituierter Hetero-Alicyclus mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; ein optional substituierter Heteroaromat mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen; optional substituiertes Heteroaralkyl mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen; oder eine optional substituierte hetero-alicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C1-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, enthaltend jeweils ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen sind; Q weggelassen wird oder -(CH2)p-CO-A-R7 ist, wobei p 0, 1 oder 2 ist; A O oder NH ist und R7 unabhängig Wasserstoff, optional substituiertes C1-12-Alkyl; optional substituiertes C2-12-Alkenyl; optional substituiertes C2-12-Alkinyl; optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; optional substituiertes C6-18-Aralkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen; eine optional substituierte heteroaromatische oder hetero-alicyclische Gruppe, jeweils enthaltend ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome; oder eine optional substituierte Heteroaralkylgruppe oder hetero-alicyclische Alkylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Ringen, 3 bis 8 Ringgliedern in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon; wobei der optionale Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxyl, Nitro, Azido, C1-6-Alkanoyl, Carboxamido, C1-12-Alkyl, C2-12-Alkenyl, C2-12-Alkinyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylthio, C1-12-Alkylsulfinyl, C1-12-Alkylsulfonyl, und C1-12-Aminoalkyl.
  36. Verbindung nach einem der Ansprüche 28 bis 35, wobei wenigstens einer der Substituenten R1, R2 und R3 etwas anderes als Wasserstoff ist.
  37. Verbindung nach einem der Ansprüche 28 bis 36, wobei R2 etwas anderes als Wasserstoff ist.
  38. Verbindung nach einem der Ansprüche 28 bis 37, wobei R1 optional substituiertes C1-12-Alkyl oder optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen oder optional substituiertes C6-18-Aryalkyl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen ist.
  39. Verbindung nach einem der Ansprüche 28 bis 38, wobei R2 optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen oder ein optional substituierter Heteroaromat oder Hetero-Alicyclus ist, der jeweils ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome enthält.
  40. Verbindung nach einem der Ansprüche 28 bis 39, wobei X ein optional substituiertes C1-12-Alkylen ist.
  41. Verbindung nach einem der Ansprüche 28 bis 39, wobei X ein optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen oder eine optional substituierte heteroaromatische Gruppe mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen ist.
  42. Verbindung nach einem der Ansprüche 28 bis 39, wobei X ein optional substituiertes C6-18-carbocyclisches Aryl mit 1 bis 3 separaten oder fusionierten Ringen oder eine optional substituierte Heteroalkylengruppe mit einem oder mehreren N, O- oder S-Atomen ist.
  43. Verbindung nach einem der Ansprüche 28 bis 40, wobei X -CH2CH2CH2CH2- oder -CH2CH2CH2CH2CH2- ist.
  44. Verbindung nach einem der Ansprüche 28 bis 39, wobei X optional substituiertes Phenyl, optional substituiertes Phenoxy oder optional substituiertes Phenylamino ist.
  45. Verbindung nach einem der Ansprüche 28 bis 44, wobei die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus: N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}-N,N-dimethyltyrosinamid; N-(3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl]propanoyl)tyrosinamid; N-(3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]propanoyl)tyrosinamid; N-[4-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]tyrosinamid; N-{5-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{6-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}-3-hydroxyphenylalaninamid; N-[1-(Aminocarbonyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-5-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanamid; N-[5-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)pentanoyl]tyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}serinamid; N-{6-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}serinamid; N-{6-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}threonamid; N-{5-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; 6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]-N-[2-(4-hydroxyphenyl) ethyl]hexanamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}-N-methyltyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}-4-(hydroxymethyl)phenylalaninamid; 4-Amino-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}phenylalaninamid; 4-(Acetylamino)-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}phenylalaninamid; 4-(Aminocarbonyl)-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}phenylalaninamid; N-Butyl-N-{6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}threonamid; N-[2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-6-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanamid; N-({5-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]-thien-2-yl}carbonyl)tyrosinamid; N-[2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzamid; 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]benzamid; N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-[4-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]tyrosinamid; N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-chinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{3-[3-Isochinolin-3-yl-1-(4-propylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{3-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-[3-(1-Butyl-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]tyrosinamid; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid; N-({3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propoxy}acetyl)}tyrosinamid; 4-[2-({3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}amino)ethyl]phenol; N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}tyrosinamid; N-Acetyl-N-{3-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}tyrosinamid; N-{3-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}tyrosinamid; N-Acetyl-N-{3-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]propyl}tyrosinamid; 3-[(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)amino]-4-(4-hydroxyphenyl)butanamid; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid; N-(3-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}propyl)tyrosinamid; N-Acetyl-N-(3-{[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}propyl)tyrosinamid; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(1-oxidopyridin-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid; 4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]butanamid; 4-{2-[(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butyl)amino]ethyl}phenol; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid; (3R)-3-[(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)amino]-4-(4-hydroxyphenyl)butanamid; N-(3-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}propyl)tyrosinamid; N-Acetyl-N-(3-{[1-(4-tert-butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}propyl)tyrosinamid; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(1-oxidopyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}butanoyl)tyrosinamid; 4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]butanamid; 4-{2-[(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]amino} butyl)amino]ethyl}phenol; N-(4-{[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]oxy}butanoyl)tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-chinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-[5-(1-Butyl-3-chinolin-6-yl-1H-pyrazol-5-yl)pentanoyl]tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-chinolin-6-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-chinolin-6-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-[5-(1-Hexyl-3-pyrazin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl)pentanoyl]tyrosinamid; N-{4-[1-Butyl-3-(2-furyl)-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-Butyl-3-(2-furyl)-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{3-[3-(2-Furyl)-1-(4-isopropylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]propanoyl}tyrosinamid; N-[1-(Aminocarbonyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-4-[3-(2-furyl)-1-(4-isopropylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]benzamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(2-furyl)-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-(4-{1-(4-tert-Butylphenyl)-3-[3-(dimethylamino)phenyl]-1H-pyrazol-5-yl]benzoyl)tyrosinamid; N-(4-{3-[3-(Dimethylamino)phenyl]-1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl}benzoyl)tyrosinamid; N-(5-{1-Butyl-3-[3-(dimethylamino)phenyl]-1H-pyrazol-5-yl}pentanoyl)tyrosinamid; N-(5-{1-(4-tert-Butylphenyl)-3-[3-(dimethylamino)phenyl]-1H-pyrazol-5-yl}pentanoyl)tyrosinamid; N-{6-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]hexanoyl}tyrosinamid; N-({5-[1-(4-Isopropylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]thien-2-yl}carbonyl)tyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{6-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-isochinolin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}tyrosinamid; N-{5-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl]pentanoyl}threonamid; oder ein optisches Isomer, Racemat oder Tautomer einer beliebigen Verbindung hiervon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer beliebigen Verbindung hiervon.
  46. Verbindung nach Anspruch 28, nämlich:
    Figure 01000001
  47. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 28 bis 46.
  48. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 47, wobei die Zusammensetzung in einer Form zur oralen Verabreichung vorliegt.
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