ES2243504T3 - Uso de derivados de pirazol para tratar la infertilidad. - Google Patents
Uso de derivados de pirazol para tratar la infertilidad.Info
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Abstract
Uso de un compuesto de pirazol sustituido de **fórmula** para preparar un medicamento para tratar la infertilidad en un mamífero, en donde R1 es hidrógeno; alquilo C1-12 opcionalmente sustituido; alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido; alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido; arilo carbocíclico C2-12 opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo C6-18 opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3 heteroátomos.
Description
Uso de derivados de pirazol para tratar la
infertilidad.
La presente invención se refiere a compuestos de
pirazol sustituidos, y a composiciones farmacéuticas que utilizan o
comprenden uno o más de dichos compuestos, así como al uso de dichos
compuestos. Los compuestos de la invención son útiles para el
tratamiento de la infertilidad de mamíferos.
La hormona luteinizante (abreviadamente LH, por
la expresión inglesa luteinizing hormone) y la hormona
estimulante de los folículos (abreviadamente FSH, por la expresión
inglesa Follicle Stimulating Hormone) son producidas por la
glándula pituitaria anterior y están implicadas en los procesos
reproductores de los mamíferos. La familia de glicoproteínas de las
hormonas de la glándula pituitaria, tales como FSH, LH y hormona
tirotrópica (abreviadamente TSH, por la expresión inglesa
Thyrotropic Hormone) contienen restos de carbohidrato y
tienen en común la \alpha-subunidad y distintas
\beta-subunidades (1-4) que
proporcionan el reconocimiento del receptor y la especificidad.
Estas proteínas son glicoproteínas heterodímeras relativamente
grandes (28-38 kDa).
La LH se libera desde la glándula pituitaria
anterior bajo la influencia de la hormona liberadora de
gonadotropina y progesteronas. En las hembras la LH estimula la
ovulación y es la principal hormona implicada en la regulación de la
secreción de progesterona por el cuerpo lúteo. En los machos la LH
estimula las células de Leydig para que segreguen andrógenos,
particularmente testosterona.
La FSH se libera de la pituitaria anterior bajo
la influencia de la hormona liberadora de gonadotropina, estrógenos
y desde la placenta durante el embarazo. La FSH actúa sobre los
ovarios estimulando la maduración de los folículos y regula la
secreción de estrógenos. La FSH en machos es responsable de la
integridad de los túbulos seminíferos y actúa sobre las células de
Sertoli para mantener la gametogénesis.
Los receptores de LH y FSH pertenecen a la
familia de los receptores acoplados a proteína G, que son proteínas
de transmembrana complejas caracterizadas por siete hélices
hidrófobas. Los receptores de LH y FSH también comparten una
estrecha homología de secuencia (aproximadamente 40%). Los dominios
extracelulares de los receptores se unen a sus respectivas hormonas
con alta afinidad y especificidad. La porción intracelular de los
receptores de FSH y LH está acoplada a una proteína Gs. Por
activación del receptor, la interacción hormonal con el dominio
extracelular da como resultado una cascada de eventos que conducen a
los efectos biológicos específicos de la gonadotropina.
La LH y FSH han sido usadas para el tratamiento
de la infertilidad femenina y trastornos de la espermatogénesis.
Véanse las patentes de EE.UU. 5.767.067; 5.639.639; y 5.017.557.
Sin embargo, las terapias han tenido algunos
inconvenientes notables. Por ejemplo, el tratamiento actual con FSH
está limitado por la falta de biodisponibilidad oral, altos costes y
necesidad de supervisión médica muy estricta en todo el protocolo de
administración.
La patente de EE.UU. 6.191.147 describe derivados
de pirazol como inhibidores de la prenilación de proteínas y se dice
que son útiles para tratar o prevenir estados debidos a la
prenilación proteínas Ras o similares a Ras, tal como el cáncer y la
arteroesclerosis.
La patente de EE.UU. 4.833.135 describe el uso de
derivados de fenol y entre ellos,
(1RS,2RS)-1-{4[-(2-n-hexil-tioetil)pirazol-1-il)-butil)-2-p-hidroxifenil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-nafta-6-ol
como agentes antiestrógenos para el tratamiento de tumores
dependientes de hormonas y la infertilidad anovulatoria
La patente de EE.UU. 3.842.088 describe derivados
de naftopirazoles como agentes antifertilidad no estrógenos.
Por tanto, sería deseable disponer de nuevos
agentes y métodos para tratar la infertilidad en mamíferos.
El objeto de la presente invención se ha
conseguido por el uso de un compuesto de pirazol sustituido de
fórmulas I, I', IA, IB, IC, ID, IE y IF para preparar un medicamento
para el tratamiento de la infertilidad en un mamífero de acuerdo con
las reivindicaciones 1 a 27.
Además, la presente invención se refiere a un
compuesto de la fórmulas I, I', IA, IB, IC, ID, lE y IF de acuerdo
con las reivindicaciones 28 a 46.
\newpage
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende los compuestos antes
mencionados, de acuerdo con las reivindicaciones 47 y 48.
Los autores de la invención han encontrado que
los compuestos de pirazol sustituidos son potentes agonistas de la
hormona luteinizante (LH) y la hormona estimuladora de los folículos
(FSH). Los compuestos de la invención son particularmente útiles
para el tratamiento de la infertilidad en mamíferos.
Los compuestos de pirazol de la invención están
sustituidos con otro sustituyente distinto de hidrógeno en una o más
posiciones del anillo de pirazol, y preferiblemente están
sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 y/o 5 del anillo con un
sustituyente que no es hidrógeno. Los compuestos típicos de pirazol
de la invención están sustituidos al menos en la posición 5 del
anillo con otro sustituyente distinto de hidrógeno.
Los compuestos de pirazol sustituidos de la
siguiente formula I tienen los significados siguientes
en donde R^{1} es como se define
en la reivindicación 1 ó 28, con lo cual el grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido tienen 1 a 3 anillos, 3 a
8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos (N, O ó
S ); y el grupo heteroalquilo o heteroalquilo alicíclico
opcionalmente sustituido tienen de 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de
anillo en cada anilllo y de 1 a 3 heteroátomos (N, O ó
S);
R^{2} y R^{3} son como se definen en la
reivindicación 1 ó 28, con lo cual el grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido tienen de 1 a 3 anillos, 3
a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos
(particularmente 1-3 átomos de N, O y/o S); y el
grupo heteroaromático o heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido tienen 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada
anillo y de 1 a 3 heteroátomos (particularmente 1-3
átomos de N, O y/o S);
Preferiblemente al menos uno de R^{1}, R^{2}
y R^{3} son distintos de hidrógeno y más preferiblemente al menos
dos de R^{1}, R^{2} y R^{3} son distintos de hidrógeno.
X es como se define en la reivindicación 1 ó 28,
con lo cual el alquileno opcionalmente sustituido tiene 1 a 12
carbonos de cadena, preferiblemente 2 a 8 carbonos de cadena, más
preferiblemente 3 a 6 carbonos de cadena de alquileno; el
aIquenileno opcionalmente sustituido tiene 2 a 12 carbonos de
cadena; preferiblemente 2 a 8 carbonos de cadena, más
preferiblemente 3 a 6 carbonos de cadena de alquenileno; el
alquinileno opcionalmente sustituido tiene 2 a 12 carbonos de
cadena, preferiblemente 2 a 8 carbonos de cadena, más
preferiblemente 3 a 6 carbonos de cadena de alquinileno; el
heteroalquileno opcionalmente sustituido preferiblemente tiene 1 a
12 carbonos de cadena, más preferiblemente 2 a 8 carbonos de cadena,
aún más preferiblemente 3 a 6 de carbonos de cadena de
heteroalquileno y un total de 4 ó 5 átomos en la cadena de
heteroalquileno incluyendo heteroátomos (particularmente átomos de
N, O y/o S); el heteroalquenileno opcionalmente sustituido
preferiblemente tiene 2 a 12 carbonos de cadena, más preferiblemente
2 a 8 carbonos de cadena, aún más preferiblemente 3 a 6 carbonos de
cadena de heteroalquenileno y un total de 4 ó 5 átomos en la cadena
de heteroalquenileno (particularmente átomos de N, O y/o S); el
heteroalquinileno opcionalmente sustituido preferiblemente tiene 2 a
12 carbonos de cadena, más preferiblemente 2 a 8 carbonos de cadena,
aún más preferiblemente 4 ó 5 carbonos de cadena de
heteroalquinileno y un total de 4 ó 5 átomos en la cadena de
heteroalquinileno incluyendo heteroátomos (particularmente átomos de
N, O y/o S); el alicíclico, el arilo carbocíclico opcionalmente
sustituido; el grupo heteroalicíclico opcionalmente sustituido, el
grupo heteroaromático opcionalmente sustituido, el grupo
heteroaralquilo opcionalmente sustituido o el grupo heteroalquilo
alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales contiene
preferiblemente 3-10 átomos de carbonos o
heteroátomos en un anillo, más preferiblemente anillo(s) de 5
ó 6 miembros y 1-3 átomos de N, O ó S;
Z es como se define en la reivindicación 2 ó 28,
con lo cual el aminoácido es un aminoácido natural o no natural
incluyendo un \beta-aminoácido; Z está unido al
resto de la molécula por su residuo amino o ácido carboxílico
dependiendo de la naturaleza de Y; m es 0 (cuando no está presente
el grupo X) ó 1, y preferiblemente m es 1; n es 0 (cuando no está
presente el grupo Y) ó 1, y preferiblemente n es 1; y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen
los de la siguiente fórmula I':
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definen en la reivindicación 2 ó 29, con lo cual el
grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido
tienen 1 a 3 anillos 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1
a 3 heteroátomos (N, O ó S); y el grupo heteroalquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido tienen 1 a 3
anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3
heteroátomos (particularmente N, O ó
S);
X es como se define en la reivindicación 2 ó 29,
con lo cual el alquileno opcionalmente sustituido tiene 1 a 12
carbonos de cadena, preferiblemente 2 a 8 carbonos de cadena, más
preferiblemente 3 a 6 carbonos de cadena de alquileno; el
alquenileno opcionalmente sustituido tiene2 a 12 carbonos de cadena,
preferiblemente 2 a 8 carbonos de cadena, más preferiblemente 3 a 6
carbonos de cadena de alquenileno; el alquinileno opcionalmente
sustituido tiene 2 a 12 carbonos de cadena, preferiblemente 2 a 8
carbonos de cadena, más preferiblemente 3 a 6 carbonos de cadena de
alquinileno; el heteroalquileno opcionalmente sustituido tiene 1 a
12 carbonos de cadena, preferiblemente 1 a 8 carbonos de cadena, más
preferiblemente 3 a 6 carbonos de cadena de heteroalquileno y un
total de 4 ó 5 átomos en la cadena de heteroalquileno (incluyendo
átomos de N, O ó S); el heteroalquenileno opcionalmente sustituido
preferiblemente tiene 2 a 12 carbonos de cadena, preferiblemente 2 a
8 carbonos de cadena, más preferiblemente 3 a 6 carbonos de cadena
de heteroalquenileno y un total de 4 ó 5 átomos en la cadena de
heteroalquenileno (incluyendo átomos de N, O ó S); el
heteroalquinileno opcionalmente sustituido preferiblemente tiene 2 a
12 carbonos de cadena, preferiblemente 2 a 8 carbonos de cadena, más
preferiblemente 3 a 6 carbonos de cadena de heteroalquinileno y un
total de 4 ó 5 átomos en la cadena de heteroalquinileno (incluyendo
átomos de N, O ó S); el grupo alicíclico opcionalmente sustituido;
el arilo carbocíclico opcionalmente sustituido; el aralquilo
opcionalmente sustituido; el heteroaromático opcionalmente
sustituido; el grupo heteroalicíclico opcionalmente sustituido; el
grupo heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o el grupo
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, tienen cada uno
preferiblemente 3 a 10 átomos de carbono o heteroátomos (N, O ó S)
en un anillo, más preferiblemente anillo(s) de 5 ó 6
miembros, y 1-3 átomos de N, O ó S;
Z es como se define en la reivindicación 2 ó 29,
con lo cual el aminoácido es un aminoácido natural o no natural
incluyendo un \beta-aminoácido; m es 0 (cuando no
está presente el grupo X) ó 1, y preferiblemente m es 1; a es 0
(cuando no está presente el grupo Y) ó 1, y preferiblemente n es 1;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos de fórmula I también
incluyen aquellos en los que el nitrógeno del anillo de pirazol
tiene un sustituyente que no es hidrógeno, concretamente los
compuestos de la siguiente fórmula IA:
en donde R^{1} es un sustituyente
que no es hidrógeno seleccionado del mismo grupo que se ha definido
para R^{1} en la fórmula I anterior; R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, m
y n son los mismos que se han definido en la fórmula I anterior; y
sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los grupos R^{1} preferidos de de los
compuestos de fórmula IA incluyen alquilo opcionalmente sustituido;
alquenilo opcionalmente sustituido; arilo carbocíclico opcionalmente
sustituido; aralquilo opcionalmente sustituido; heteroaromático
opcionalmente sustituido; grupo heteroalicíclico opcionalmente
sustituido; heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o un grupo
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido.
Los compuestos preferidos de la invención y
usados en la invención también incluyen los que tienen un
sustituyente que no es hidrógeno en las posiciones 1 y 3 del
pirazol, concretamente los compuestos de la siguiente fórmula
IB:
en donde R^{1} y R^{2} son cada
uno sustituyentes que no son hidrógeno seleccionados
independientemente del mismo grupo que el definido para R^{1} y
R^{2} en la fórmula I anterior; X, Y, Z, m y n son los mismos que
se han definido en la fórmula I anterior; y sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
Los grupos R^{1} de los compuestos de fórmula
IB incluyen alquilo opcionalmente sustituido; alquenilo
opcionalmente sustituido; arilo carbocíclico opcionalmente
sustituido; aralquilo opcionalmente sustituido; heteroaromático
opcionalmente sustituido; grupo heteroalicíclico opcionalmente
sustituido; heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o grupo
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido.
Los compuestos preferidos de la invención y
usados en la invención también incluyen los que tienen un
sustituyente que no es hidrógeno en las posiciones 1 y 3 del
pirazol, concretamente los compuestos de la siguiente fórmula
IC:
en donde R^{1} y R^{2} son cada
uno sustituyentes que no son hidrógeno independientemente
seleccionados del mismo grupo que el definido en la fórmula I
anterior;
R^{3}, Y, Z y n son los mismos que se han
definido en la fórmula I anterior;
X es como se define en la reivindicación 5 ó 32,
con lo cual el heteroalquileno opcionalmente sustituido
preferiblemente tiene 1 a 12 carbonos de cadena, más preferiblemente
2 a 8 carbonos de cadena, aún más preferiblemente 3 a 6 carbonos de
cadena de heteroalquileno y un total de 4 ó 5 átomos en la cadena de
heteroalquileno incluyendo átomos de N, O y/o S; el
heteroalquenileno opcionalmente sustituido preferiblemente tiene 2 a
12 carbonos de cadena, más preferiblemente 2 a 8 carbonos de cadena,
aún más preferiblemente 3 a 6 carbonos de cadena de
heteroalquenileno y un total de 4 ó 5 átomos en la cadena de
heteroalquenileno incluyendo átomos de N, O ó S; el
heteroalquinileno opcionalmente sustituido preferiblemente tiene 2 a
12 carbonos de cadena, más preferiblemente 2 a 8 carbonos de cadena,
aún más preferiblemente 4 ó 5 de carbonos de cadena
heteroalquinileno y un total de 4 ó 5 átomos en la cadena de
heteroalquinileno incluyendo átomos de N, O ó S; y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos de la invención y
usados en la invención también incluyen los que tienen un
sustituyente que no es hidrógeno en las posiciones 1 y 3 del
pirazol, concretamente los compuestos de la siguiente fórmula
ID:
en donde R^{1} y R^{2} son cada
uno sustituyentes que no son hidrógeno independientemente
seleccionados del mismo grupo que el definido en la fórmula I
anterior;
R^{3}, X, Y, m y n son los mismos que se han
definido en la fórmula I anterior;
R^{5} y R^{6} son como se definen en la
reivindicación 6 ó 33, con lo cual el grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido tienen 1 a 3 anillos, 3 a
8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroatómos
(particularmente 1-3 átomos de N, O y/o S); o el
grupo heteroaralquilo o heteroalquilo alicíclico tienen 1 a 3
anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3
heteroátomos, y más preferiblemente uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno;
Q es como se define en la reivindicación 6 ó 33
con lo cual el grupo heteroaromático o heteroalicíclico
opcionalmente sustituido tienen 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de
anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos (particularmente
1-3 átomos de N, O y/o S); o el grupo
heteroaralquilo o heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido
tienen 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1
a 3 heteroátomos (particularmente 1-3 átomos de N, O
y/o S); y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos de la invención y
usados en la invención también incluyen aquellos que tienen un
sustituyente no es hidrógeno en las posiciones 1 y 3 del pirazol,
concretamente los compuestos de la siguiente fórmula IE:
en donde R^{1} y R^{2} son cada
uno sustituyentes que no son hidrógeno independientemente
seleccionados del mismo grupo que el definido en la fórmula I
anterior; R^{3}, Y y son los mismos que se han definido fórmula I
anterior; X es heteroalquileno opcionalmente sustituido que tiene 1
a 12 carbonos de cadena, preferiblemente 2 a 8 carbonos de cadena,
más preferiblemente 3 a 6 carbonos de cadena de heteroalquileno y un
total de 4 ó 5 átomos en la cadena de heteroalquileno, incluyendo
átomos de N, O y/o S; heteroalquenileno opcionalmente sustituido que
tiene 2 a 12 carbonos de cadena, preferiblemente 2 a 8 carbonos de
cadena, más preferiblemente 3 a 6 carbonos de cadena de
heteroalquenileno y un total de 4 o 5 átomos en la cadena de
heteroalquenileno, incluyendo átomos de N, O y/o S;
heteroalquinileno opcionalmente sustituido que tiene 2 a 12 carbonos
de cadena, preferiblemente 2 a 8 carbonos de cadena, más
preferiblemente 4 ó 5 carbonos de cadena de heteroalquinileno y un
total de 4 ó 5 átomos de cadena de heteroalquinileno incluyendo
átomos de N, O y/o
S.
R^{5} y R^{6} son como se definen en la
reivindicación 7 ó 34, con lo cual el grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido tienen 1 a 3 anillos, 3 a
8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos
(particularmente 1-3 átomos de N, O y/o S); y grupo
heteroalquilo o heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido
tienen de 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y
de 1 a 3 heteroátomos (particularmente 1-3 átomos de
N, O y/o S), más preferiblemente uno de R^{3} y R^{6} es
hidrógeno; y
Q está omitido (es decir, no está presente) o es
(CH_{2})_{p}-CO-A-R^{7}
en donde p es 0,1 ó 2; A es O ó NH y R^{7} es como se define en la
reivindicación 7 ó 34, con lo cual el grupo opcionalmente sustituido
heteroaromático o heteroalicíclico tienen 1 a 3 anillos, 3 a 8
miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos
(particularmente 1-3 átomos de N, O y/o S); y el
grupo heteroalquilo o heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido tienen de 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada
anillo y de 1 a 3 heteroátomos (particularmente 1-3
átomos de N, O y/o S); y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos de la invención y
usados en la invención también incluyen los que tienen sustituyentes
que no son hidrógeno en las posiciones 1 y 3 del pirazol,
concretamente los compuestos de la siguiente fórmula IF:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} son cada
uno sustituyentes que no son hidrógeno independientemente
seleccionados del mismo grupo que el definido en la fórmula 1
anterior;
R^{3}, Y y n son los mismos que se han definido
en la fórmula 1 anterior;
X es opcionalmente alicíclico, arilo carbocíclico
opcionalmente sustituido; heteroalicíclico opcionalmente sustituido,
heteroaromático opcionalmente sustituido, heteroaralquilo
opcionalmente sustituido, o un grupo heteroalquilo alicíclico
opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales tiene
preferiblemente 3-10 átomos de carbono o
heteroátomos en un anillo, más preferiblemente anillos de 5 ó 6
miembro(s), y 1 a 3 átomos de N, O ó S; R^{5} y R^{6} son
como se definen en la reivindicación 8 ó 35, con lo cual el grupo
heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido tienen 1
a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3
heteroátomos (particularmente 1-3 átomos de N, O
y/o S); y el grupo heteroalquilo o heteroalquilo alicíclico
opcionalmente sustituido tienen de 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de
anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos (particularmente 1 a 3
átomos de N, O y/o S), más preferiblemente uno de de R^{5} y
R^{6} es hidrógeno; y
Q está omitido (es decir, no está presente) o es
(CH_{2})_{p}-CO-A-R^{7}
en donde p es 0, 1 ó 2; A es O ó NH y R^{7} es como se define en
la reivindicación 8 ó 35, con lo cual el grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido tienen 1 a 3 anillos, 3 a
8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos
(particularmente 1-3 átomos de N, O y/o S); y el
grupo heteroalquilo o heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido tienen de 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada
anillo y de 1 a 3 heteroátomos (particularmente átomos de 1 a 3 N, O
y/o S); y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los grupos R^{1} preferidos de los compuestos
de pirazol de fórmulas I, I', IA, IB, IC, ID, IE y IF son alquilo
opcionalmente sustituido, arilo carbocíclico opcionalmente
sustituido, aralquilo (o arilalquilo) opcionalmente sustituido,
tales como bencilo opcionalmente sustituido, y heteroaromático
opcionalmente sustituido, particularmente fenilo, bencilo, piridilo
y naftilo opcionalmente sustituidos. Los grupos R^{1} generalmente
preferidos incluyen alquilo C_{1-16}, alquilo
ramificado, tales comos propilo, butilo y pentilo, particularmente
alquilo ramificado, tales como i-propilo,
t-butilo y sec-pentilo, fenilo
opcionalmente sustituido, tal como fenilo que tiene uno o más
sustituyentes alquilo C_{1-16} por ejemplo,
propilo, butilo incluyendo t-butilo. Los grupos
R^{1} particularmente preferidos tienen tamaños (volumen
molecular) más significativo, tales como C_{4-16}
alquilo preferiblemente ramificado, tales como
t-butilo, isopentilo y similares, y arilo
carbocíclico sustituido, particularmente con sustituyentes
ramificados en el anillo, tales como fenilo sustituido con
t-butilo, isopentilo, trifluorometilo y
CF_{3}CH_{2}-.
Los grupos R^{2} preferidos de compuestos de
fórmulas I, I', IA, IB, IC, ID, IE y F incluyen arilo carbocíclico
opcionalmente sustituido, particularmente fenilo y naftilo
opcionalmente sustituidos, y heteroaromático y heteroalicíclico
opcionalmente sustituidos, particularmente heterociclos que
contienen nitrógeno, tales como piridilo, tetrahidropiridilo,
quinolina, isoquinolina, y piperidina.
Los grupos enlazadores X preferidos de los
compuestos de fórmulas I, F, IA, IB y ID son grupos alquileno,
particularmente grupos alquileno que tienen 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos
de carbono de cadena (es decir, -CH_{2}-), más preferiblemente 4 ó
5 átomos de carbono en la cadena. Los grupos enlazadores X
preferidos de compuestos de fórmula I, I', IA, IB y ID incluyen
grupos arilo carbocíclico, heteroaromático, alicíclico y
heteroalicíclico, particularmente grupos que tienen 3 a 10 miembros
de anillo, más particularmente anillos de 4-6
miembros, tales como fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo y piridilo
opcionalmente sustituidos. El carbonilo es un grupo Y preferido.
Los grupos Z preferidos de los compuestos de
fórmulas I, I', IA, IB, IC, ID, IE y IF comprenden restos hidroxi,
particularmente restos fenólicos. Los grupos Z preferidos son
generalmente aminas sustituidas y aminoácidos naturales y no
naturales. Por ejemplo, Los grupos Z preferidos incluyen
alquilaminas C_{1-12} opcionalmente sustituidas,
preferiblemente sustituidas con un grupo fenólico en la cadena de
alquilo, tal como
-NH(CH_{2})_{3-8}C_{6}H_{4}OH.
Los grupos Z preferidos incluyen grupos tirosina y otros grupos
aminofenilo, tales como
-NHCH(CH_{2}C_{6}H_{4}OH)C(=O)NH_{2};
-NH{CH_{2}C_{6}H_{3}-C-(NH-)}C(=O)NH_{2};
NH{CH_{2}C_{6}H_{3}-(N=N-NH-)}C(O)NH_{2},
en donde en dichos grupos el resto fenólico puede estar sustituido
en cualquier posición del anillo de fenilo disponible, y
preferiblemente el hidroxilo es un sustituyente en posición meta o
para. Específicamente los grupos Z preferidos incluyen tirosina,
homo-tirosina,
4-hidroxi-\alpha-fenilglicina,
4-amino-fenilalanina,
4-hidroximetilI-fenilanina,
4-acetil-amino-fenilalanina,
meta-tirosina,
\beta-homo-tirosina, treonina,
serina, y 4-hidroxi
fenil-etilamina.
También, a no ser que en la presente memoria se
indique otra cosa, se ha de entender que las fórmulas anteriores I,
I', IB, IC, ID, IE y IF incluyen todos los posibles regioisómeros de
los pirazoles representados, incluso en el caso de fórmulas IA, IB,
IC, ID, IB y IF en donde esté representado el regioisómero
preferido.
Los compuestos particulares de la invención y
usados en la invención incluyen:
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-3-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}-N,N-dimetiltirosinamida;
N-(3-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-3-il]propanoil)tirosinamida;
N-(3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]propanoil)tirosinamida;
N-[4-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida;
N-{5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-3-hidroxifenilalaninamida;
N-[1-(aminocarbonil)-3-(4-hidroxifenil)propil]-5-[1-{4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanami-
da;
da;
N-[5-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil)serinamida;
N-{6-[1-(4-iso-propilfenil)-3-piridin-2-il-1Hpirazol-5-il]hexanoil}serinamida;
N-{6-[1-(4-iso-propilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}treoninamida;
N-(5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]hexanamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-N-metiltirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-4-(hidroximetil)fenilalaninamida;
4-amino-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida;
4-(acetilamino)-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil)fenilalaninamida;
4-(aminocarbonil)-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida;
N-butil-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil)treoninamida;
N-[2-amino-1-(4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanamida;
N-({5-[4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]tien-2-il}carbonil)tirosinamida;
N-[2-amino-1-(4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]benzamida;
4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]benzamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-[4-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-quinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{3-[3-isoquinolin-3-il-1-(4-propilfenil)-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridín-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butibencil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-{4-terc-butilbencil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-[3-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
N-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]gliciltirosinamida;
N-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1-H-pirazol-5-il]metil}gliciltirosinamida;
N-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]-beta-alaniltirosinamida;
N-({1-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)-metil]piperidin-4-il}carbonil)tirosinamida;
N-[(1-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]metil}piperidin-4-il}carbonil]tirosinamida;
N-2-{[4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]metil}-N-1-[2-(4-hidroxifenil)etil]glicinamida;
y
N-3-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-i])metil]-1-[2-(4-hidroxifenil)etil]-beta-alaninamida;
o uno de sus isómeros ópticamente activos,
racemato o tautómero, y/o a sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Compuestos preferidos adicionales incluyen:
N-({3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propoxi}acetil)}tirosinamida;
4-[2-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}amino)etil]fenol;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
N-acetil-N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
N-({3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propoxi}acetil)tirosinamida;
4-[2-({3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}amino)etil]fenol;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
N-acetil-N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
3-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino)butanoil)amino]-4-(4-hidroxifenil)butanamida;
N-(4-{[1-{4-terc-butilfenil}-3-{1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirazol-5il]amino}butanoil)tirosinami-
da;
da;
N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-acetil-N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-oxidopiridin-4-il]-1H-pirazol-5-il)amino}butanoil)tirosinamida;
4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]butanamida;
4-{2-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butil)amino]etil}fenol;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinami-
da;
da;
(3R)-3-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amin}butanoil)amino]-4-(4-hidroxifenil)butanamida;
N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-acetil-N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil}-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-oxidopiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]butanamida;
y
4-{[2-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butil)amino]etil}fenol;
4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]oxi}butanoil]tirosinamida;
o uno de sus isómeros ópticamente activos,
racemato o tautómero, y/o a sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de pirazol sustituidos de la
invención son útiles para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la infertilidad en mamíferos machos y hembras,
particularmente seres humanos. Los usos de la presente invención son
para la fabricación de un medicamento que comprende una cantidad
eficaz de uno o más compuestos de pirazol sustituidos como se
describe en la presente memoria para tratar un mamífero que lo
necesite, tal como un mamífero que se sospecha que sufre
infertilidad, particularmente un ser humano que se sospecha que
sufre infertilidad. Los compuestos de la invención serán útiles para
el tratamiento de estados de infertilidad corrientemente tratados
con FSH y/o LH, incluyendo la infertilidad de hembras y trastornos
de la espermatogénesis en machos.
Adicionalmente, en contraste con la actual
terapia de proteínas, tal como FSH FSH, los compuestos de la
invención pueden administrarse por vía oral y sin exhaustiva
supervisión del médico especialista.
Los compuestos preferidos de la invención exhiben
buena actividad agonista en ensayos estándares con la hormona
estimulante de los folículos (FSH), tal como el ensayo del Ejemplo 9
que se da más adelante.
También se ha encontrado que los compuestos de
pirazol sustituidos de la invención exhiben buena actividad de
inhibición contra la fosfodiesterasa PDE4, transportadores de
adenosina, y receptores de prostanoides. Por consiguiente, los
compuestos pueden ser usados para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la
fosfodiesterasa PDE4, transportadores de adenosina, y receptores de
prostanoides, los cuales usos en general comprenden la
administración de una cantidad eficaz de uno o más compuestos de
pirazol sustituidos a un paciente (por ejemplo, un mamífero, tal
como un ser humano u otro primate) que necesite dicho
tratamiento.
La invención también proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de pirazol
sustituidos de la invención y un vehículo adecuado para las
composiciones.
Los autores de la invención han descubierto ahora
que compuestos de pirazol sustituidos, que incluyen los compuestos
de las fórmulas I, I', IA, IB, IC, ID, IE y IF anteriores, que son
útiles para el tratamiento de infertilidad en mamíferos,incluyendo
seres humanos hombres y mujeres.
Los grupos sustituyentes alquilo adecuados de
compuestos de la invención y usados en la invención que incluyen
compuestos de las fórmulas I, I', IA, IB, IC, ID, lE y IF como se
han definido antes) tienen de 1 a 12 átomos de carbono,
preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono, más preferiblemente, 2, 3,
4, 5, ó 6 átomos de carbono. Como se usa en la presente memoria, el
término alquilo a no ser que se modifique de otra forma se refiere
tanto grupos cíclicos como no cíclicos, aunque naturalmente los
grupos cíclicos comprenderán al menos tres miembros de carbono en el
anillo. Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos de compuestos de
la invención y usados en la invención tienen uno o más enlaces
insaturados y de 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 8
átomos de carbono, más preferiblemente 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de
carbono. Los términos alquenilo y alquinilo tal como se usan en la
presente memoria se refieren a grupos tanto cíclicos como no
cíclicos, aunque generalmente son más preferidos los grupos no
cíclicos lineales o ramificados. Los grupos alcoxi preferidos de
compuestos de la invención y usados en la invención incluyen grupos
que tienen uno o más enlaces oxígeno y de 1 a 12 átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, y más preferiblemente 1,
2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los grupos alquiltio preferidos de
compuestos de la invención y usados en la invención incluyen los
grupos que tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 a 12 átomos de
carbono, más preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono y más
preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los grupos
alquilsulfinilo preferidos de compuestos de la invención y usados en
la invención incluyen los grupos que tienen uno o más grupos
sulfóxido (SO) y de 1 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente de
1 a 8 átomos de carbono, y más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6
átomos de carbono. Los grupos alquilsulfonilo preferidos de
compuestos de la invención y usados en la invención incluyen los
grupos que tienen uno o más grupos sulfonilo (SO_{2}) y de 1 a 12
átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, y
más preferiblemente 1, 2, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los grupos
aminoalquilo preferidos incluyen los grupos que tienen uno o más
amina primaria, secundaria y/o terciaria, y de 1 a 12 átomos de
carbono, preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono, más
preferiblemente 1, 2, 3, 5 ó 6 átomos de carbono. Los grupos amina
secundaria y terciaria son generalmente más preferidos que los
restos de amina primaria. Los grupos heteroaromáticos adecuados de
compuestos de la invención y usados en la invención contienen uno o
más átomos de N, O ó S e incluyen, por ejemplo, cumarinilo
incluyendo 8-cumarinilo, quinolinilo incluyendo
8-quinolinilo, piridilo,pirazinilo,pirimidilo,
furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo,
triazol, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, y benzotiazol. Los
grupos heteroaromáticos adecuados de compuestos de la invención y
usados en la invención contienen uno o más átomos de N, O ó S e
incluyen, por ejemplo, grupos tetrahidrofuranilo, tienilo,
tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo. Los
grupos arilo carbocíclico adecuados de compuestos de la invención y
usados en la invención incluyen compuestos de anillos de un solo
anillo y de múltiples anillos, incluyendo compuestos de múltiple
anillos que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los
grupos arilo carbocíclico de compuestos de la invención y usados en
la invención contienen 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6
a 18 átomos de carbono en el anillo. Específicamente los grupos
arilo carbocíclico preferidos incluyen fenilo; naftilo incluyendo
1-naftilo y 2-naftilo; bifenilo;
fenantrilo; antracilo; y acenaftilo. Los grupos carbocíclicos
sustituidos son particularmente adecuados incluyendo fenilo
sustituido, tales como fenilo 2-sustituido, fenilo
3-sustituido, fenilo 4-sustituido,
fenilo 2,3-sustituido y fenilo
2,4-sustituido; y naftilo sustituido, incluyendo
naftilo sustituido en las posiciones 5, 6 y/o 7.
Grupos aralquilo adecuados de compuestos de la
invención y usados en la invención incluyen compuestos de un solo
anillo y de múltiples anillos, incluyendo compuestos de múltiples
anillos que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los
grupos aralquilo contienen 1 a 3 anillos separados o condensados y
de 6 a 18 átomos de carbono en el anillo. Los grupos aralquilo
preferidos incluyen bencilo y metilennaftilo
(-CH_{2}-naftilo), y otros grupos aralquilo
carbocíclicos, como se ha indicado anteriormente.
Grupos heteroaralquilo adecuados de compuestos de
la invención y usados en la invención incluyen compuestos de un solo
anillo y de múltiples anillos, incluyendo compuestos de múltiples
anillos que contienen grupos heteroaromáticos separados y/o
condensados, en donde dichos grupos están sustituidos en un enlace
alquilo. Un grupo heteroaralquilo contiene un grupo heteroaromático
que tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y
de 1 a 3 heteroátomos (N, O ó S), sustituidos en un enlace alquilo.
Grupos heteroaromáticos adecuados sustituidos en un enlace alquilo
incluyen por ejemplo, cumarinilo incluyendo
8-cumarinilo, quinolinilo incluyendo
8-quinolinilo, pridilo, pirazinilo, pirimidilo,
furrio, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo,
triazol, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzotiazol.
Grupos heteroalquilo alicíclico adecuados de
compuestos de la invención y usados en la invención incluyen
compuestos de un solo anillo y de múltiples anillos, ene los que
dichos grupos están sustituidos en un enlace alquilo. Un grupo
heteroalquilo alicíclico contiene al menos un anillo que tiene 3 a 8
miembros de anillo de 1 a 3 heteroátomos (N, O ó S), sustituidos en
un enlace alquilo. Grupos heteroalicíclicos sustituidos en un enlace
alquilo incluyen por ejemplo, grupos tetrahidrofuranilo,
tienilo,,tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y
pirrolidinilo.
Como se ha indicado anteriormente, los grupos
enlazadores X particularmente preferidos son alquileno, que tiene
particularmente 4 ó 5 carbonos de cadena, tales como
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. Los grupos X
enlazadores pueden contener uno o más dobles o triples enlaces
carbono-carbono en la cadena, es decir, un enlace de
alquenileno, alquinileno, heteroalquenileno o heteroalquinileno.
Tales grupos X insaturados contienen típicamente 1, 2 ó 3 enlaces
múltiples carbono-carbono, más típicamente 1 ó 2
enlaces múltiples carbono-carbono. Un grupo X que es
heteroalquileno, heteroalquenileno o heteroalquinileno contiene uno
o más átomos de N, O ó S en la cadena enlazadora, más típicamente 1
ó 2 átomos de N, O ó S en la cadena. Un grupo enlazador X también
puede ser preferiblemente un grupo arilo carbocíclico o
heteroaromático, particularmente anillos de 3-10
miembros o anillos condensados, más particularmente anillos de 4, 5
y 6 miembros con cero, uno o más átomos de N, O, o S, tales como
anillos de o-, m-, p-fenilo, piridilo,furilo,
tiofenilo y pirrolidinilo opcionalmente sustituidos.
Como se ha indicado anteriormente, los grupos R,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, X, Y
y Z están opcionalmente sustituidos. Un grupo R, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, X, Y y Z
"sustituido" u otro sustituyente puede estar sustituido por
otro distinto de hidrógeno en una o más de las posiciones
disponibles, típicamente 1 a 3 ó 4 posiciones, con uno o más grupos
adecuados, tales como los descritos en la presente memoria. Los
grupos adecuados que pueden estar presentes sobre un grupo R,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, X, Y
y Z "sustituidos" u otro sustituyente se seleccionan de
halógeno, tales como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo;
nitro; azido; un grupo alcanoilo C_{1-4} tal como
acilo; carboxamido; grupos alquilo que tienen 1 a.12 átomos de
carbono, o 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono; grupos alquenilo y
alquinilo que tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 a 12
átomos de carbono, o 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos alcoxi
que tienen uno o más enlaces de oxígeno y 1 a 12 átomos de carbono,
o 1, 2, 3, 4; 5 ó 6 átomos de carbono; grupos alquiltio que tienen
uno o más enlaces tioéter y de 1 a 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3,
4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo que tienen uno o
más enlaces sulfinilo y de 1 a 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4,
5, ó 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo que tienen uno o
más enlaces sulfonilo y de 1 a 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4,
5, ó 6 átomos de carbono; y grupos aminoalquilo.
Los sustituyentes de anillo carbocíclico o
heteroaromático preferidos de los compuestos de la invención y
usados en la invención incluyen halógeno (F, Cl. Br, y I; hidroxilo;
azido; alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 12 átomos de
carbono, tales como metilo, etilo, propilo y butilo y grupos
ramificados, tales como isopropilo, sec-butilo y
terc-butilo, e incluyen alquilo halogenado,
particularmente fluoro-alquilo que tiene 1 a 6
átomos de carbono; alcoxi opcionalmente sustituido que tiene 1 a 12
átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, propoxi y butoxi, e
incluyendo alcoxi halogenado, particularmente
fluoro-alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono;
alquiltio opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de
carbono, tales como metiltio y etiltio; alquilsulfinilo
opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tales
como metilsulfinilo (-S(O)CH_{3}) y etilsulfinilo
(-S(O)CH_{2},CH_{3}); y alquilsulfonilo
opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tales
como metilsulfonilo (-S(O)_{2}CH_{3}) y
etilsulfonilo
(-S(O),CH_{2}CH_{3}).
(-S(O),CH_{2}CH_{3}).
Se debe entender que los grupos sustituyentes
alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo y aminoalquilo
descritos anteriormente incluyen grupos en los que un heteroátomo
está unido directamente a un sistema de anillo, tales como un grupo
arilo carbocíclico o un grupo heteroalicíclico o heteroaromático,
así como grupos en los que un heteroátomo del grupo esta espaciado
de dicho sistema de anillo por un enlace alquileno, por ejemplo de 1
a 4 átomos de carbono.
Los compuestos de la invención y usados en la
invención específicamente preferidos incluyen los siguientes
compuestos representados, y las sales farmacéuticamente aceptables
de estos compuestos. Los resultados (valores de la EC_{50},
expresados como \muM) para ciertos compuestos en el ensayo con FSH
del Ejemplo 9 se indican inmediatamente a la derecha de la
estructura del compuesto representada.
Un compuesto de la invención particularmente
preferido, y usado en la invención es el siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención y usados en la
invención pueden prepararse fácilmente. Por ejemplo, los pirazoles
sustituidos adecuados como reaccionantes de partida. Los pirazoles
generalmente preferidos son pirazoles que tienen un sustituyente que
no es hidrógeno en las posiciones 3 y/o 5 que puede ser
posteriormente funcionarizado para proporcionar un compuesto
deseado. El anillo de pirazol puede ser fácilmente sustituido con
restos deseados por reacciones conocidas de adición de anillo para
proporcionar los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3}. Por
ejemplo, los sustituyentes R^{2} y R^{3} que no son hidrógeno
pueden obtenerse por reacciones de Friedel-Crafts o
reacciones de copulación de tipo Suzuki. Véanse también las Patentes
de EE.UU. 5.986.104; 5.744.493; y 5.486.618, por métodos para
preparar pirazoles sustituidos.
Los pirazoles adecuados para uso en preparar los
compuestos de la invención y usados en la invención también también
pueden sintetizarse fácilmente. Por ejemplo, los reaccionantes de
pirazol pueden sintetizarse por ejemplo, por reacción de un
compuesto \beta-dicarbonílico con la hidrazina
correspondientemente sustituida o por la reacción del dianión de una
metil-hidrazona con el cloruro de ácido o anhídrido
de ácido. Para una descripción exhaustiva de la síntesis de
pirazoles, véase Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2ª
edición, de A. R. Katritzky y A. F. Pozharskii, Pergamon, 2000 o
Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, A. R. Katritzky,
C.W. Rees, E.F.V. Scriven, 1ª Edición, 1996).
Los compuestos de pirazol sustituidos de la
invención y usados en la invención también prepararse fácilmente
usando métodos de síntesis combinatoria. Para una información
completa de métodos combinatorios, véase, por ejemplo, I. Chaiken
et al, Molecular Diversity and Combinatorial
Chemistry, (ACS, 1996); B. Bunn, The Combinatorial Index,
(Academic Press 1998). Véase también A. Marzinzik et al.,
Tetrahedron Letters, 37(7):1003-1006
(1996); Marzinzik et al., J. Org. Chem., 63:
723-727 (1998); y Marzinzik et al: WO 9815532
A1 19980416 para una síntesis combinatoria en fase sólida de
pirazoles. Véanse también los ejemplos que siguen, para las síntesis
ilustrativas preferidas de compuestos de pirazol de la invención y
usados en la invención.
Más particularmente, los compuestos de la
invención y usados en la invención incluyendo regioisómeros
específicos pueden prepararse adecuadamente por métodos de síntesis
combinatoria como se indica en los siguientes esquemas ilustrativos
1, 2 (ejemplos de mezclas de isómeros) y 3 (como un ejemplo de
regioisómero específico).
\newpage
Esquema
1
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Así, como se representa en el Esquema 1 anterior,
la amina unida a la resina 1 se hace reaccionar con un aminoácido
protegido para proporcionar 2 que se hace reaccionar luego con un
ceto-ácido para proporcionar la metil-cetona 4.
Dicha metil-cetona se hace reaccionar con un éster
sustituido (proporciona el sustituyente R^{2} de la fórmula 1) en
presencia de una base fuerte para proporcionar la
di-cetona 5. Los grupos ceto adyacentes con metileno
interpuesto reaccionan con una hidrazina para proporcionar el
pirazol sustituido como mezclas de regioisómero 6A y 6B.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema 2 anterior representa otra ruta para
la síntesis combinatoria de compuestos de la invención y usados en
la invención. Resumidamente, el aldehído unido a resina 7 se
funcionaliza para dar la amina secundaria 8 la cual se hace
reaccionar con un ceto-ácido para proporcionar amina terciaria 9 con
la función metil-cetona. La reacción con un éster en
presencia de una base fuerte proporciona el compuesto 10 que tiene
grupos ceto adyacentes con metileno interpuesto que se puede hacer
reaccionar con una hidrazina para proporcionar el pirazol sustituido
11 y su isómero. El tratamiento con un ácido fuerte libera el
pirazol 12 de la resina.
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema 3 anterior representa una síntesis
selectiva de un regioisómero específico por el método combinatorio.
La metil-cetona 13 unida a resina por reacción con
un aldehído apropiado en presencia de Li(OH) da como
resultado la \alpha,\beta-cetona insaturada 14,
que por posterior reacción con hidrazina da como resultado un
regioisómero específico 15 que puede liberarse del soporte de resina
en presencia de un ácido para proporcionar el pirazol 16.
Esquema
4
El esquema 4 anterior representa la síntesis por
métodos combinatorios de quimiotecas de pirazol que contienen un
heteroátomo en la cadena lateral, particularmente los compuestos de
fórmulas I, I' y IA donde R^{1} y R^{2} son como se ha definido
anteriormente para las fórmulas I, I', y IA, R^{3} es H, X es una
cadena de heteroalquileno y Y es CO y Z es tirosina. Debe
reconocerse que aunque todas las reacciones mostradas representan
tirosina como el aminoácido (Z = Tyr), usando el aminoácido
apropiado en la primera etapa de acoplamiento pueden prepararse
otros derivados de aminoácidos. En el esquema W es alquilo
C_{1}-C_{4} o el radical 1,3- o
1,4-fenilo. Todas las reacciones mostradas
representan reacciones conocidas estándares que son conocidas por
los expertos en la técnica. Los pirazoles con ácido carboxílico o
carboxaldehído en la posición 3 (ó 5) pueden prepararse por métodos
estándares de la bibliografía como se ilustra a continuación.
Como ya se ha mencionado, los compuestos de la
invención y usados en la invención incluyendo regioisómeros
específicos pueden prepararse por métodos sintéticos en fase de
solución como se representa en los esquemas ilustrativos 5 y 6
siguientes.
Esquema
5
Los compuestos de la fórmula general 20 donde
R^{1} y R^{2} tienen la misma definición que en la fórmula I
pueden obtenerse por reacción del
\beta-dicetoalcohol 19 con una hidrazina adecuada
como se representa en el esquema 5. Este método es uno de los
preferidos puesto que da origina una mejor regioselectividad en
favor del regioisómero de pirazol 20-B (véase W. V.
Murray, Tetrahedron Lett., 34, p.1863, 1993). El
hidroxialquil-pirazol puede oxidarse y hacerse
reaccionar con una amina o un aminoácido ZNH_{2} donde Z es como
se ha definido en la fórmula 1 empleando condiciones de amidación
estándar (por ejemplo HATU o EDC/HOAT/DIEA) para dar los compuestos
21. La homologación por uno o dos carbonos empleando métodos bien
conocidos por los expertos en la técnica seguida por una etapa de
amidación puede proporcionar los compuestos 22.
Como un ejemplo de dicha transformación, el
derivado de hidroxialquilo 19 puede tratarse primeramente con yodo
en presencia de trifenilfosfina e imidazol, luego con el anión de
terc-butiloxiacetato y finalmente con ácido trifluoroacético
para dar el correspondiente ácido carboxílico. Los compuestos de
fórmula 22 donde n = 3 pueden obtenerse a partir de dicho ácido
carboxílico por acoplamiento con una amina apropiada o un aminoácido
ZNH_{2} empleando condiciones estándar (como HATU o
EDGHOAT/DIEA).
Un segundo método de síntesis para obtener
pirazoles de la presente invención y usados en la invención se
describe en el esquema 6. Implica la preparación de la hidrazona 24
a partir del derivado de acetilo 23 donde R^{1} y R^{2} tienen
las mismas definiciones que en la fórmula I y la hidrazina
apropiada. El dianión de la hidrazona se hace reaccionar luego con
un anhídrido (RCO)_{2}O para dar el pirazol 25 donde R es
(X)_{m}-(Y)_{n}-Z definido como en
la fórmula 1 o un precursor sintético que puede transformarse
fácilmente en
(X)_{m}-(Y)_{n}-X-Z
por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Un
ejemplo de las condiciones que pueden usarse para dicha
transformación puede encontrarse en S. R. Stauffer, Y. Huang, C. J.
Coletta, R. Tedesco, J.A. Katzenellenbogen, Biorg. Med.
Chem. 2001, 9141-9150.
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso de compuestos de fórmula IC anterior,
los métodos adecuados para la preparación incluyen los ilustrados
como ejemplos en los siguientes esquemas 7 y 8.
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en el Esquema 7 anterior, los
compuestos de las fórmulas generales 29 y 30, en donde R^{1},
R^{2} y Z se definen como en la fórmula I anterior, A es O ó NH y
q es un número de entre 1 y 6, pueden obtenerse por alquilación de
un compuesto intermedio, tal como 28 con un reaccionante, tal como
L-(CH_{1})_{q}-NH-P en
donde L es un grupo lábil (como OMs, OTs, Cl, Br ó I) y P un grupo
protector adecuado. Después de etapas adecuadas de
protección/desprotección, el producto intermedio así obtenido puede
someterse a condiciones estándares de amidación bien conocidas por
los expertos en la técnica. Dependiendo de la naturaleza de A, el
producto intermedio 28 puede obtenerse por reacción con una
hidrazina R'NHNH_{2} adecuada a partir del
\beta-ceto-éster si A es O o del
\beta-ceto-nitrilo si A es NH.
Ejemplos de condiciones específicas para estas reacciones reacciones
puede encontrarse en la solicitud de patente internacional PCT
9712884 y M. J. Fray, D. J. Bull, M. Kinns, J. Chem. Research (S),
p.11, (1992).
Algunos de los compuestos de fórmula
I-C anterior pueden obtenerse fácilmente a partir de
los productos intermedios 20-A y B (véase Esquema 5)
usando métodos sintéticos bien con conocidos por los expertos en la
técnica. El Esquema 8 siguiente ilustra uno de los posibles métodos
para proporcionar los compuestos 32-A y B en donde
R^{1}, R^{2} y Z son como se definen en la Fórmula I.
Esquema
8
Los compuestos de la invención y usados en la
invención serán útiles para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de los estados de infertilidad actualmente tratados con
FSH y/o LH, incluyendo la infertilidad de hembras y trastornos de la
espermatogénesis de machos.
Estos usos comprenden generalmente la
administración de una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la
invención a un sujeto incluyendo un mamífero, tal como un primate,
especialmente un ser humano, que necesita dicho tratamiento.
Los candidatos típicos para el tratamiento de
acuerdo con los métodos de la invención son personas que sufren
infertilidad o se sospecha que la sufren. Véase el Merck
Manual, vol.2, página 12-17 (16ª ed.) para la
identificación de pacientes que sufren infertilidad o se sospecha
que la sufren, que en el caso de seres humanos, pueden incluir
fracasos en la concepción después de un año de relaciones sexuales
plenas, es decir, sin protección.
Estos usos pueden ser particularmente
beneficiosos para mamíferos hembras que sufren un trastorno
anavulatorio. Adicionalmente los compuestos de la invención y usados
en la invención pueden administrarse a hembras que se encuentran en
tratamientos reproductivos asistidos, tales como fertilización in
vitro, por ejemplo para estimular el desarrollo folicular y la
maduración. Los compuestos de la invención y usados en la invención
también pueden administrarse a machos para facilitar la
espermatogénesis adecuada.
Los compuestos de la invención también serán
útiles para el tratamiento de infertilidad en mamíferos distintos de
los seres humanos, tales como caballos, y ganado, por ejemplo ganado
vacuno, ovejas y vacas.
Los compuestos de la invención y usados en la
invención pueden administrarse en forma de una formulación
"cocktail", es decir, la administración coordinada de uno o más
compuestos de la invención y usados en la invención junto con uno o
más compuestos terapéuticamente activos, particularmente uno o más
agentes de fertilidad conocidos. Por ejemplo, uno o más compuestos
de la invención y usados en la invención pueden administrarse en
coordinación con un régimen de hormona estimulante de folículo y/o
hormona leutinizante, tales como Gonal-F, Metrodin
HP o Pergonal.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse por una variedad de rutas, tales como por vía oral o
por inyección oralmente, por ejemplo, intramuscular,
intraperitoneal, subcutánea o intravenosa, o tópicamente, tales como
transdérmica y vaginalmente. Los compuestos de la invención
administrarse adecuadamente a un sujeto en forma soluble y
protonada, por ejemplo, como una sal farmacéuticamente aceptable de
un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo hidrocloruro, sulfato,
hemi-sulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato,
citrato, maleato o mesilato etc.
Los compuestos de la invención y usados en la
invención pueden emplearse bien solos o en combinación con uno o más
agentes terapéuticos como se ha indicado antes, en forma de una
composición farmacéutica en mezcla con excipientes convencionales,
sustancias vehículos farmacéuticamente aceptables orgánicas o
inorgánicas adecuadas para aplicación oral, parenteral, enteral o
tópica que no reaccionan perjudicialmente con los compuestos activos
y no son perjudiciales para el organismo receptor. Los vehículos
farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen pero sin limitación:
agua, soluciones salinas, alcohol, aceites vegetales, polietilen
glicoles, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, talco,
ácido silícico, parafina viscosa, aceite perfumado, monoglicéridos y
diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos,
hidroximetil-celulosa y polivinilpirrolidona. Las
preparaciones farmacéuticas pueden esterilizarse y, si se desea
mezclarlas con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes,
conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes,
sales para influir sobre la presión osmótica, tampones, colorantes,
aromatizantes y/o sustancias aromáticas que no reacciones
perjudicialmente con los compuestos activos.
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de pirazol
sustituidos de la invención y usados en la invención pueden
formularse, como por ejemplo en comprimidos, pastillas, pastillas
para chupar, polvos o gránulos dispersables en suspensión acuosa o
aceitosa, emulsiones, cápsulas duras o blandas y elixires. Los
típicamente adecuados son comprimidos, grageas o cápsulas que tienen
talco y/o un aglutinante o vehículo carbohidrato, siendo el vehículo
preferiblemente lactosa y/o almidón de maíz y/o almidón de patata.
Un jarabe o elixir puede usarse cuando se emplees un vehículo
endulzado. Pueden formularse composiciones de liberación prolongada
que incluyen aquellas en las que el componente activo está protegido
con revestimientos diferencialmente degradables por ejemplo, por
microencapsulación o revestimientos múltiples.
Para la aplicación parenteral, por ejemplo,
sub-cutánea, intraperitoneal o intramuscular, son
particularmente adecuadas las soluciones, preferiblemente soluciones
oleosas o acuosas, así como suspensiones, emulsiones, o implantes,
incluyendo supositorios. Las ampollas son unidades farmacéuticas
convenientes.
Para aplicaciones tópicas, las formulaciones
pueden prepararse en una pomada o crema tópica o crema que contienen
uno o más compuestos de la invención y usados en la invención.
Cuando se formulan como una pomada, uno o más compuestos de la
invención y usados en la invención puede emplearse con una base
parafínica o miscible en agua. Dicho uno o más compuestos también
pueden formularse como una base de crema del tipo aceite en agua.
Otras formulaciones tópicas adecuadas incluyen, por ejemplo
pastillas para chupar y parches dérmicos.
Se apreciará que las cantidades actualmente
preferidas de los compuestos activos usados en una terapia dada
variarán de acuerdo con el compuesto específico que se utiliza, las
composiciones particulares formuladas; el modo de aplicación, el
sitio particular de administración, etc. Los regímenes de
administración óptimos para protocolo de administración dado pueden
determinarse fácilmente por los expertos en la técnica usando
ensayos convencionales de determinación de dosis realizados con
respecto a las directrices anteriores. Véase también el texto
Remington's Pharmaceutical Sciences. En general, una dosis
eficaz adecuada de uno o más compuestos de la invención y usados en
la invención, particularmente cuando se usa el (los)
compuesto(s) más potente(s) de la invención y usados
en la invención, estará en el intervalo de 0,01 a 100 miligramos por
kilogramo de peso corporal del organismo receptor por día,
preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 20 miligramos por
kilogramo de peso corporal del organismo receptor por día, más
preferiblemente en el intervalo de 0,05 a 4 miligramos por kilogramo
de organismo receptor por día. La dosis deseada se administra
adecuadamente una vez al día, o varias sub-dosis,
por ejemplo, 2 a 4 sub-dosis, se administran a
intervalos apropiados durante el día, u otro programa adecuado.
Dichas sub-dosis pueden administrarse como formas
farmacéuticas unitarias, por ejemplo conteniendo de 0,05 a 10
miligramos de compuesto(s) de la invención, por forma
farmacéutica unitaria.
y
La resina Rink-amida (30 g, carga
= 0,65 mmol/g) se agitó en un recipiente grande para péptidos
grandes en una solución de piperidina al 20% en DMF (200 mL) durante
30 min. Esta operación se repitió 2 veces. La resina se lavó luego
con DMF (3x), NMP (2x), MeOH (2x) y DCM (2x) y se secó bajo vacío 30
minutos. La resina desprotegida se transfirió a un frasco de 1 L y
se agitó durante 27 horas en una solución que contenía
Fmoc-Tyr(tBu)-OH (90 g), HATU
(74 g) y DIEA (60 mL) en 360 mL de DMF. Después de esto, la resina
se transfirió a un recipiente para péptidos, se lavó con DMF (3x),
DCM (2x), MeOH (2x), DMF (1x), DCM (1x) y se secó bajo vacío durante
15 minutos. Luego se agitó en una solución de piperidina al 20% en
DMF (200 mL) durante 30 minutos 3 veces, se lavó con DMF (3x), NMP
(2x), MeOH (2x), DCM (2x) y se secó bajo vacío durante 15 minutos.
Para la etapa siguiente, la resina se transfirió de nuevo a un
frasco de 1 L y se agitó durante 48 horas en una solución de ácido
acetilvalérico (28,1 g), HATU (74,1 g) y DIEA (66 mL) in DMF (360
mL). Se siguió el mismo método de lavado que en la etapa de
acoplamiento precedente. La resina se secó bajo vacío y se dividió
en dos porciones de aproximadamente 32 g (porción 1) y 31 g (porción
2).
La porción 1 se transfirió a un frasco de 1L
barrido con nitrógeno que contenía una solución de nicotinato de
metilo (40 g) en 200 mL de DMA. Luego se añadió a la mezcla hidruro
de sodio al 95% (70 g) en pequeñas porciones con constante barrido
con nitrógeno. El frasco se colocó en un baño de hielo y se agitó a
mano hasta que se detuvo el desprendimiento de hidrógeno. Luego se
calentó a 85ºC durante 2 horas con agitación manual ocasional.
Después de ello, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y
se vertió lentamente en un vaso que contenía hielo y una solución de
ácido acético al 15% en agua. La transferencia a un recipiente para
péptidos se realizó antes de las etapas de lavado y secado
habituales. Los 18 g de resina así obtenidos se vertieron en un
frasco de 1L que contenía hidrocloruro de
4-terc-butilfenilhidrazina (39,1g) y DIEA (33,1 mL) en DMA
(360 mL) y se calentó durante 24 horas a 80ºC. El frasco se enfrió a
la temperatura ambiente y la resina se lavó y secó siguiendo el
método estándar. Finalmente, se escindió con 100 mL de DCM/TFA (2:1)
y el residuo se concentró bajo presión reducida. Se disolvió en
acetato de etilo y se lavó con solución ligeramente básica (pH
aproximadamente 8,5-9 obtenido con NH_{4}OH
diluido). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró para dar 3,65 g de producto bruto (rendimiento
aproximadamente 70%). Este producto bruto contenía una mezcla de dos
posibles regioisómeros de pirazol IA y 1B con una relación de
aproximadamente 9:1. los dos regioisómeros se separaron por HPLC de
fase inversa usando una columna DELTAPAK C_{18}® con un gradiente
lineal de agua con TFA al 0,1% /acetonitrilo 95:5 a 60:40 en una
hora.
Las estructuras fueron asignadas por experimentos
de Nuclear Overhauser realizados en un aparato de NMR JEOL 400 MHz.
Había picos cruzados NOE que se presentaban entre el protón 5 y el
protón 1 y 4 para el isómero A, lo que indicaba que el anillo de
fenilo está próximo al anillo de piridina y no se observó efecto NOE
entre dichos protones para el isómero B.
^{1}H NMR (DMSO): 1,28 (s, 9H), 1,55 (m, 4H),
2,12 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,63 (m, 3H), 2,86 (dd, J = 5,3 y 13,9 Hz,
1H), 4,35 (m, 1H), 5,60 (brs, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,8
Hz, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,01 (d, J =8,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 7,36 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 8,1, y
5,1Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 8,1 y 2,2 Hz,1H), 8,52 (dd, J = 2,2 y 0,73
Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9 y 1,5 Hz, 1H).
MS (ESI, pos.): 540 (M + 1)
^{1}H NMR (DMSO): 1,34 (s, 9H), 1,47 (m, 4H),
2,05 (t, J = 9,1Hz, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H),
2,84 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 6,30 (brs, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 6,98 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,37 (m,
1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J
= 8,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1 y 5,5 Hz, 1H), 8,72 (dt, J = 8,4 y
1,46 Hz, 1H), 8,76 (dd, J = 5,49 y 1,46 Hz, 1H), 9,24 (d, J = 2,2
Hz, 1H).
MS (ESI, pos.): 540 (M + 1)
y
Dichos compuestos se sintetizaron a partir de la
porción 2 (31 g) de la resina obtenida en el Ejemplo 1 anterior
siguiendo exactamente el mismo método. Todos los reaccionantes y
cantidades son los mismos excepto que el nicotinato de metilo
remplazó por isonicotinato de metilo.
Se obtuvieron 2,5 g de producto bruto
(rendimiento 48%) y contenían una mezcla de los dos posibles
regioisómeros del pirazol 2A y 2B con una relación de
aproximadamente 9:1. Los dos regioisómeros se separaron usando las
mismas condiciones que las descritas en el ejemplo 1. Las
estructuras se asignaron por analogía con los compuestos 1A y
1B.
^{1}H NMR (DMSO): 1,29 (s, 9H), 1,52 (m, 4H),
2,10 (t, J = 7,3Hz, 2H), 2,55 (m, 3H), 2,83 (dd, J = 4,4 y 14,3 Hz,
1H), 4,35 (m, 1H), 6,61 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,00 (s,
1H), 7,01 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,38 (m,
3H), 7,45 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,63 (d, J
= 4,8 Hz, 2H), 9,2 (brs, 1H).
MS (ESI, pos.): 540 (M + 1)
^{1}NMR (DMSO): 1,34 (s, 9H), 1,43 (m, 4H),
2,04 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,83 (dd, J =
3,3 y 9,2 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 6,58 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,98 (m,
3H), 7,14 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,59 (d,
J = 6,9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 4,7 Hz, 2H),
8,78 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 9,2 (brs, 1H).
MS (ESI, pos.): 540 (M + 1)
Análisis elemental:
C_{32}H_{37}N_{5}O_{3}. TFA. 1,5H_{2}O, teórico : C,
59,99%; H, 6,07%: N, 10,29%; experimental : C, 60,12%; H, 5,95%:
N,10,27%.
Se sintetizó una quimioteca de aproximadamente
2500 pirazoles por la química de Fmoc/t-butilo
empleando la tecnología IRORI AccuTag/Robin. Se trataron 20
MicroKans cada uno en tres frascos de vidrio que contenía la resina
Fmoc Rink-Amida MBHA (25 mg, 0,59 mmol/g) con
piperidina al 20%/DMF (30 mL, 3 x 30 minutos) y luego se lavó con
DMF y se aciló con solución 0,1 M de Fmoc-aminoácido
(3 mmol) en DMF (30 mL), HATU (3 mmo]) y DIEA (6 mmol)) a
temperatura ambiente durante 16 horas, y se lavó con DMF. El Fmoc se
eliminó con piperidina al 20%/DMF (100 mL, 3 x 30 minutos), se lavó
con DMF. Se acilaron 30 MicroKans en dos frascos de vidrio que
contenían la resina con solución 0,1 M de ácido
acetil-carboxílico (4,5 mmol) en DMF (45 mL), HATU
(4,5 mmol) y DIEA (9 mmol) a temperatura ambiente durante 16 horas y
luego se lavaron con DMF. La condensación de Claisen se llevó a cabo
con 30 MicroKans en dos frascos de vidrio con solución 0,25 M de
éster (11,25 mmol), NaH al 95% (11,25 mmol) en DMA a 90ºC en el
horno durante 2 horas. Los MicroKans fueron lavados (DMA, MeOH, DMF
y CH_{2}Cl_{2}) y secados bajo presión reducida. La ciclización
se llevó a cabo con 12 MicroKans en 5 frascos de vidrio con solución
0,125M de hidrazina (2,25 mmol), DIEA (225 mmol) en DMA (18 mL) a
80ºC en el horno durante 24 horas, se lavó y se secó bajo presión
reducida. La escisión final de la resina se realizó con TFA en 2
horas en el bloque de escisión IRORI. El residuo se
co-evaporó luego con CH_{3}CN bajo presión
reducida.
Todos los pirazoles brutos se analizaron por HPLC
en fase inversa usando una columna DELTAPAK C_{18}®, 5\muM, se
eluyó con un gradiente lineal de TFA al 0,1% en CH_{3}CN/agua (0%
de CH_{3}CN/100% de agua) hasta TFA 0,1% en CH_{3}CN/agua (100%
de CH_{3}CN/0% de agua) durante un periodo de 30 minutos con un
caudal de 1,5 mL/minuto. Se determinaron las purezas de las muestras
y se encontró que esencialmente contenían el pirazol con una pureza
de 60% como una mezcla de regioisómeros. Las masas se confirmaron
por tiempo de ionización con desorción láser asistida en la matriz
de análisis espectral de masa volante (MALDI-TOF, PE
Biosystem, lnc.). Generalmente los pirazoIes dieron la masa de MH+ o
M+Na+ o dentro del error experimental del valor calculado.
Los pirazoles brutos preparados en el Ejemplo 3
anterior se purificaron por HPLC en fase inversa usando una columna
DELTAPAK C_{18}® 5\muM, eluida con un gradiente lineal de TFA al
0,1% en CH_{3}CN/agua (0% de CH_{3}CN/100% de agua) a TFA al
0,1% en CH_{3}CN/agua (100% de CH_{3}CN/0% de agua) durante un
periodo de 30 minutos con un caudal de 15 mL/minuto. Se determinaron
las purezas de las muestras y se encontró que esencialmente
contenían el pirazol con una pureza de 60% como una mezcla de
regioisómeros. Las masas se confirmaron por tiempo de ionización con
desorción láser asistida en la matriz de análisis espectral de masa
volante (MALDI-TOF, PE Biosystem, lnc.).
Generalmente los pirazoIes dieron la masa de MH+ o M+Na+ o dentro
del error experimental del valor calculado.
Por ejemplo, por este método se prepararon los
siguientes compuestos:
N-{5-[1-{4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida,
[M + H] = 540;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosínamida,
[M + H] = 540;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-3-il]pentanoil}tirosinamida,
[M + H] = 540;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida,
[M + H]] = 540;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]pentanoil}tirosinamida,
[M + H]=540;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}-N,N-dimetiltirosinamida,
[M + H) = 554;
N-[4-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida,
[M + H} 534;
N-{5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida,
[M + H] = 526;
N-{6-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida,
[M + H] = 540;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-3-hidroxifenilalaninamida,
[M + H] = 554;
N-[1-(aminocarbonil)-3-(4-hidroxifenil)propil]-5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanami-
da, [M + H] = 554;
da, [M + H] = 554;
N-[5-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida,
[M + H] = 514;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}serinamida,
[M + H] = 478;
N-(6-[1-(4-iso-propilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}serinamida,
[M + H] = 464;
N-{6-[1-(4-iso-propilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}treoninamida,
[M + H] = 478;
N-{5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida,
[M + H] = 526;
6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]hexanamida,
[M + H] = 511;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida,
[M + H] = 554;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil)tirosinamida,
[M + H] = 590;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida,
[M + H] = 604;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-N-metiltirosinamida,
[M + H] = 568;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-4-(hidroximetil)fenilalaninamida,
[M + H] = 568;
4-amino-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida,
[M + H] = 553;
4-(acetilamino)-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida,
[M + H] = 595;
4-(aminocarbonil)-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida,
[M + H] = 581;
N-butil-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida,
[M + H] = 610;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-il]hexanoil}treoninamida,
[M + H] = 492;
N-[2-amino-1-(4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanamida,
[M +
H] = 540;
H] = 540;
N-({5-[1-4-(isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]tien-2-il}carbonil)tirosinamida,
[M + H] = 552;
N-[2-amino-1-(4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-4-[1-(4-terc-butilfenil).-3-piridin-2-il-1H
pirazol-5-il]benzamida, [M +
H] = 546;
4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]benzamida,
[M + H] = 517;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida,
[M + H] = 608;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosimamida,
[M + H] = 540;
N-{3-[1-{4-terc-butilbencil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida,
[M + H] = 574;
N-(3-[1-(4-terc-butilfenil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida,
[M + H] = 610;
N-[4-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida,
[M + H] = 534;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-quinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida,
[M + H] = 624;
N-{3-[3-isoquinolin-3-il-1-(4-propilfenil)-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida,
[M + H] = 610;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida,
[M + H] = 560;
N-{4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida,
[M + H] = 560
N-{5-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida,
[M + H] = 554;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida,
[M + H] = 574;
N-{5-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida,
[M + H] = 554;
N-[3-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida,
[M + H] = 534;
N-{4-[1-butil-3-(2-furil)-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida,
{M + H] = 473;
N-{5-[1-butil-3-(2-furil)-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida,
[M + H] = 453;
N-{3-[3-(2-furil)-1-(4-isopropilfenil)-1H-pirazol-5-il]propanoil}tirosinamida,
{M + H] = 487;
N-4-{1-(4-terc-butilfenil)-3-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirazol-5-il}benzoil)tirosinamida,
[M + H] = 602;
N-[1-(aminocarbonil)-3-(4-hidroxifenil)propil]-4-[3-(2-furil)-1-(4-isopropilfenil)-1H-pirazol-5-il]benzamida,
[M + H] = 549;
N-[1-(aminocarbonil)-3-(4-hidroxifenil)propil]-5-{1-(4-terc-butilfenil)-3-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirazol-5-il}
pentanamida, [M + H] = 596;
pentanamida, [M + H] = 596;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-(2-furil)-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida,
[M + H] = 529;
N-[1-(aminocarbonil)-3-(4-hidroxifenil)propil]-4-[3-(2-furil)-1-pirídin-2-il-1H-pirazol-5-il]benzamida,
[M + H] = 508;
N-(4-{3-[3-(dimetilamino)fenil]-1-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il}benzoil)tirosinamida,
[M + H] = 547;
N-(5-{1-butil-3-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirazol-5-il}pentanoil)tirosinamida,
[M + H] = 506;
N-(5-{1-(4-terc-butilfenil)-3-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirazol-5-il}pentanoil)tirosinamida,
[M + H] = 582;
N-[5-(1-butil-3-quinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida,
[M + H] = 514;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-quinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida,
[M + H} = 590;
N-[5-(1-butil-3-quinolin-6-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida,
[M + H] = 514;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-quinolin-6-il-1Hpirazol-5il]pentanoil}tirosinamida,
[M + H] = 590;
N-{5-[1-(4-terc-butilbencil}-3-quinolin-6-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil}tirosinamida,
[M + H] = 604;
N-[5-(1-hexil-3-pirazin-2-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida,
[M + H] = 493;
N-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]gliciltirosinamida,
[M + H] = 451;
N-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]metil}gliciltirosinamida,
[M + H] = 527;
N-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]-beta-alaniltirosinamida,
[M + H] = 465;
N-({1-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]piperidin-4-il}carbonil)tirosinamida,
[M + H] = 505;
N-[(1-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]metil}piperidin-4-il)carbonil]tirosinamida,
[M + H] = 581;
N-2-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]metil}-1-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]glicinamida,
[M + H] = 484;
N-3-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]-N-1-[2-(4-hidroxifenil)etil]beta-alaninamida,
[M + H] = 422.
La resina Rink-amida protegida
con Fmoc (0,7 g) se desprotegió con piperidina al 20% en DMF, se
lavó y aciló con solución 0,5M de Fmoc-aminoácido
(10 equiv)/HATU (10 equiv)/DIEA (20 equiv) durante la noche en DMF a
temperatura ambiente, y se lavó con DMF. El grupo Fmoc se eliminó
con piperidina al 20%/DMF y la resina se lavó con DMF, se aciló con
solución 0,5M de ácido acetil-carboxílico (10
equiv)/HATU (10 equiv)/DIEA (20 equiv) durante la noche a
temperatura ambiente, y se lavó con DMF. A la resina se añadió LiOH.
H_{2}O (40 equivalentes) en DMF anhidra y se añadieron 40
equivalentes de aldehído. La resina se agitó durante 16 horas y se
filtró y lavó con ácido acético glacial, DMA,
i-PrOH, DCM. La cetona
\alpha,\beta-insaturada resultante se ciclizó al
pirazol añadiendo la solución 0,5 M de
4-t-butil-fenil-hidrazina
en DMSO y dejando que la reacción transcurriera durante 16 horas. La
resina se lavó con DMA, i-PrOH, DCM y se secó antes
de tratarla con TFA para liberar el producto de pirazol deseado de
la resina. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa.
y
Compuesto
3-A
Una solución de
\gamma-butirolactona (1,92 mL, 2,15 g, 25,0 mmol),
suspensión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (300 mg,
7,50 mmol) y 3-acetilpiridina (551 \muL, 606 mg,
5,00 mmol) en dimetilsulfóxido (4 mL) y tetrahidrofurano (36 mL) se
agitó durante la noche a 25ºC. Se añadió etanol (4 mL) para destruir
el exceso de hidruro de sodio y la mezcla de reacción se adsorbió
sobre gel de sílice (10 g). La cromatografía de desarrollo rápido
sobre gel de sílice (75 g), eluyendo con DCM/MeOH/NH_{4}OH
(96/4/1), dio 1,14 g de un aceite amarillo que contenía el compuesto
3-A (0,62 g, 60%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,00 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (dt, J = 8,1, 2,2
Hz, 1H), 7,34 (dd, J =8,1, 4,8 Hz,1H), 6,17 (s, 1H), 3,64 (t, J =
6,2, 2H), 2,5 (m, 2H),1,88 (t, J = 6,2, 2H).
MS (ESI, +): 208 (M + 1)
Compuesto
3-B
Una solución del compuesto 3-A
(370 mg, 1,79 mmol) y hidrocloruro de
4-terc-butilfenilhidrazina (359 mg, 1,79 mmol) en metanol
absoluto (10 mL) se agitó durante la noche a 25ºC. La mezcla de
reacción se adsorbió luego sobre gel de sílice (5 g)y se
purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice
(60 g), eluyendo con DCM/MeOH/NH_{4}OH (96/4/1), para proporcionar
709 mg de un aceite amarillo que contenía el pirazol
3-B (dos regioisómeros, 452 mg, 75%, relación 24/76)
y DMSO. Una parte alícuota de esta mezcla se purificó con una
columna de HPLC DELTAPACK C_{18}® preparativa, usando un gradiente
de agua/acetonitrilo de 95/5 a 50/50 en 60 minutos, para dar
muestras puras de los dos regioisómeros.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,80 (s, 1H),
8,76 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,1), 7,70 (dd, J = 8,1, 5,4
Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,60
(s, 1H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,23
(pent, 1= 7,0 Hz, 2H),1,32 (s, 9H).
MS (ESI, +): 336 (M + 1)
^{1}H NMR (CDC1,): \delta 9,30 (d, J =9,2
Hz,1H), 8,87 (d, J =8,4 Hz,1H), 8,73 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,9 (m,
1H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 6,81 (s, 0,6H), 6,77 (s, 0,4H), 4,36
(t, J = 6,0 Hz, 1,2H), 3,71 (t, J = 6,0 Hz, 0,8H), 2,83 (t, J = 7,7
Hz,1,2H), 2,81 (t, J = 8,0 Hz), 2,10 (pent, J = 7,7 Hz, 1,2H), 1,92
(pent, J = 7,3 Hz, 0,8H), 1,36 (s, 9H),
MS (ESI, +):336 (M + 1).
Compuesto
3-C
A una solución de los pirazoles
3-B (168 mg, 0,500 mmol) en acetona (4 mL) se añadió
una solución 2N de H_{2}Cr_{3}O_{7}(0,75 mL) a 10ºC. La
mezcla se agitó durante 1 hora, y la solución se decantó del sólido,
se concentró y se filtró a través de una columna C_{18} con una
mezcla 95/5 de agua/acetonitrilo. Una vez concentrada, el residuo se
empleó directamente en la etapa siguiente.
MS (ESI, +): 350 (M + 1)
Compuesto
3
y
A una solución de los compuestos
3-C (150 mg, 0,43 mmol), hidrocloruro de
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(104 mg, 0,54 mmol), HOAT (73 mg, 0,54 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (229 \muL, 174 mg, 1,35
mmol) en N,N-dimetilfomamida (3 mL) se añadió
O-(terc-butil)tirosinamida (128 mg, 0,54 mmol). La
mezcla de reacción se agitó durante la noche a 25ºC, luego se diluyó
con una solución de amoniaco 0,1N (30 mL) y se extrajo con acetato
de etilo (3 x 25 mL). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto
bruto así obtenido se disolvió en diclorometano (5 mL) y se agitó
durante la noche a temperatura ambiente en presencia de ácido
trifluoroacético (2 mL). La mezcla de reacción se concentró y se
inyecto en una columna para HPLC DELTAPACK C_{18}® para
purificación usando un gradiente lineal de agua con TFA al
1%/acetonitrilo de 95/5 a 60/40 en 60 minutos para dar los dos
posibles regioisómeros cuyas estructuras se asignaron por analogía
con los compuestos 1-A y 1-B.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8,54 (s, 1H), 8,45
(s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,42
(m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,01 (d, J =
8,1Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,61 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H),
4,38 (m, 1H), 2,90-2,75 (m, 3H), 2,64 (dd, J = 13,9,
9,9 Hz, 1H), 2,50 (m, 2H),1,28 (s, 9H).
MS (ESI, +): 512 (M + 1)
^{1}H NMR (DMSO): \delta 9,15 (s, 1H), 8,68
(s, 1H), 8,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76
(m, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44
(s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,58
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,34 (m, 1H), 2,88-2,79 (m,
3H), 2,63 (dd, J = 14,3; 10,2 Hz, 1H), 2,50 (m, 3H) 1,34 (s,
9H).
MS (ESI, +): 512 (M + 1)
Compuesto
7a
Se disolvió
N-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]-amina
(1,05 g, 3,60 mmol) obtenida siguiendo el proceso de la bibliografía
(J. Chem. Research (S),10, 1992) en piridina, luego se añadió
lentamente anhídrido trifluoroacético (530 \muL 3,78 mmol), y la
mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente
durante 12 horas. La piridina se concentró bajo presión reducida y
el aceite pardo resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó
dos veces con agua y dos veces con salmuera. La capa orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar
1,17 g de material bruto. Este material bruto se purificó por
cromatografía de desarrollo rápido con DCM/MeOH/NH_{4}OH (95/5/1 y
luego 85/5/1). Se aislaron 387 mg (rendimiento = 28%) de material
puro además de productos de degradación.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,34 (s, 9H), 7,21 (s,
1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72 (m,
2H), 8,47 (m, 1H), 8,58 (m, 2H).
MS (ESI, +): 389 (M + 1)
Compuesto
7b
Una solución del compuesto 7a (387 mg, 1,0 mmol)
y 4-bromobutirato de etilo (780 mg, 4 mmol) en
acetona (15 mL) se calentó bajo reflujo en presencia de carbonato de
potasio (553 mg, 4,0 mmol) y yoduro de potasio (183 mg, 1,1 mmol).
Después de 48 horas, se completó la reacción, la acetona se eliminó
bajo presión reducida y el material bruto se disolvió en acetato de
etilo, se lavó con agua y salmuera (2x) y finalmente se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró.
El material bruto (930 mg) se purificó por
cromatografía de desarrollo rápido con DCM/MeOH/NH_{4}OH con
DCM/MeOH/NH_{4}OH 90/10/1. Se aislaron 354 mg de un bonito polvo
amarillo (rendimiento = 70%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,25 (t, J = 6,2 Hz,
3H), 1,35 (s, 9H), 2,12 (m, 2H), 2,35 (t, J = 6,6 Hz, 2H),4,12 (q,
J= 6,2 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,21 (s,
1H),7,45(d, J = 7,7 Hz, 2H), 8,03 (m, 4H), 8,31 (d, J = 6,2
Hz, 2H).
MS (ESI, +): 503 (M + 1)
Compuesto
7c
Una solución del éster 7b (23,4 mg, 0,47 mmol) en
metanol/agua, (1:1, 10 mL) se calentó bajo reflujo durante 8 horas
en presencia de carbonato de potasio (195 mg, 1,41 mmol). La mezcla
se concentró luego bajo presión reducida, se añadió tolueno y se
separó bajo presión reducida. El material bruto así obtenido (398
mg) se analizó (véase a continuación) y se empleó directamente en la
etapa siguiente.
H ^{1}NMR (DMSO): 1,34 (s, 9H), 1,82 (t, J =
6,2 Hz, 2H), 2,01 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 6,6 Hz, 2H),
5,75, s, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,58 (s, 4H), 8,33 (d, J = 5,1Hz, 2H),
8,98 (d, J = 5,5, Hz, 2H),
MS (ESI, +): 379 (M + 1)
Compuesto
7d
N-Fmoc-O-terc-butil-tirosina
(3,27 g, 7,12 mmol) se disolvió en dioxano (15 mL). Se añadieron
hidrógeno-carbonato de amonio (732 mg, 9,26 mmol),
dícarbonato de di-terc-butilo (2,02 g, 9,26 mmol) y piridina
(0,4 mL) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente durante 12 horas. Luego se diluyó con acetato
de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera (2x), ácido
sulfúrico al 5% (1x) y de nuevo con salmuera. Se secó sobre sulfato
de magnesio y se concentró. El material bruto así obtenido (3,17 g)
se disolvió en diclorometano (50 mL) y dietilamina (10 mL). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se
concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía de
desarrollo rápido con DCM/MeOH/NH_{4}OH (95/5/1 y luego 90/10/1)
para dar 1,37 g del compuesto deseado (rendimiento = 81%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,32 (s, 9H), 2,66 (dd,
J = 9,5 y 13,6 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 3,7 y 13,9 Hz, 1H), 3,57 (dd,
J = 4,0 y 9,5 Hz, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,93 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,06
(m, 1H), 7,10 (d, J = 7,3 Hz, 2H).
MS (ESI, +): 237 (M + 1)
Compuesto
7e
El compuesto 7c (170 mg, 0,45 mmol) se hizo
reaccionar con hidrocloruro de
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(104 mg, 0,54 mmol), HOAT (73 mg, 0.54 mmol) y diisopropilamina (230
\muL, 1,35 mmol) en dimetilformamida (6 mL). Luego se añadió
O-(terc-butil)tirosinamida 7d (118 mg, 0,50 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente atmósfera de
nitrógeno. Después de completarse la reacción (48 h), se diluyó con
acetato de etilo. Las dos capas se separaron y parecía que el
producto estaba esencialmente en la fase acuosa. Esta última se
concentró y se inyectó sobre una columna de HPLC DELTAPACK C_{18}®
para purificación empleando un gradiente de agua/acetonitrilo de
95/5 a 40/60 en 60 minutos. Se aislaron después de liofilización 96
mg del compuesto puro (rendimiento = 36%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,25 (s, 9H), 1,35 (s,
9H), 2,20-2,43 (m, 4H), 2,90 (t, J = 9,9 Hz, 1H),
3,18 (brd, J = 10,6 Hz, 1H), 4,27-4,52 (m, 7H), 6,20
(s, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50
(m, 4H), 8,18 (m, 2H), 8,29 (m, 1H), 8,53 (m, 1H).
MS (ESI, +): 597 (M + 1)
Compuesto
7
El compuesto 7e (89 mg, 0,15 mmol) se disolvió en
diclorometano y se añadió ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó
durante la noche y se concentró para dar 103 mg de un sólido pardo
(rendimiento cuantitativo).
^{1}H NMR (DMSO): 0,82 (m, 2H), 1,33 (s, 9H),
2,13 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 4,19-4,38
(m, 3H), 5,81 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,63 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,00
(d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,58 (brs, 4H),
7,69 (m, 2H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 834 (d, J = 5,1Hz, 2H), 8,85
(d, J = 5,1Hz, 2H), 9,16 (s, 1H).
El siguiente compuesto 1-B
demostró que era específico del receptor de la hormona estimulante
del folículo humana (hFSHR) ensayándolo en células parentales de CHO
no transfectadas.
\vskip1.000000\baselineskip
En pocas palabras, células parentales de CHO se
cultivaron en placas de visión Packard de 96 pocillos con 5 x
10^{4} células/pocillo en medios que contenían suero. Después de
20 horas las células eran confluentes. Los pocillos se lavaron con
medio de ensayo exento de suero (que contenía MIX 0,1mM) y se
preincubaron durante 15 minutos en este medio. Se añadieron el
compuesto 1 y forskolina (testigo positivo) y las células se
incubaron durante una hora más. Las células se lisaron y se midió el
cAMP intracelular empleando el kit cAMP-RIA de
Amersham de una etapa directa, de acuerdo con las instrucciones del
fabricante. El compuesto 1 no mostró respuesta sobre la señal de
fondo.
Estas células mostraron no tener respuesta sobre
la señal de fondo en la estimulación con una dosis de 10^{4} (M)
de rhFSH en un experimento previo. En ambos experimentos la
forskolina mostró una respuesta 5 veces mayor sobre la señal de
fondo.
Todos los compuestos se conservaron en placas de
96 pocillos profundos en DMSO a una concentración nominal de 10 mM
(suponiendo que las síntesis y los rendimientos son perfectos). Los
compuestos se escrutaron en cuanto a la actividad agonista sobre el
receptor FSH usando el receptor FSH recombinante establemente
transfectado y expresado en células de ovario de hámster chino
(abreviadamente CHO por la expresión inglesa Chinese Hamster Ovary
Cells) esencialmente como se describe en el trabajo de Kelton, et
al. (Molecular and Cellular Endocrinology, 1992, 89,
141-151). Puesto que se sabe que el receptor de FSH
actúa vía una proteína G (Gs) para activar la
adenilil-ciclasa y por tanto elevar los niveles
intracelular de cAMP, el escrutinio de alta resolución
(abraviadamente HTS, por la expresión inglesa high throughput
screening) usó un sistema de gen informador que consistía en el
elemento de respuesta a cAMP acoplado corriente arriba al gen
informador que, en este caso, era la enzima luciferasa. Así un
agonista del receptor de FSH aumenta el cAMP en la célula lo que da
como resultado la activación de la proteína de unión al elemento de
respuesta CREB (cAMP). Esta molécula interactúa con el elemento CRE
sobre el gen en el núcleo y da como resultado un aumento de la
transcripción de los genes corriente abajo de este elemento. El
sustrato de la enzima (Packard Instrument Company 800 Research
Parkway, Meriden, CT 06450, EE.UU. se añadió a las células después
de una incubación apropiada con los compuestos o FSH y la cantidad
de luciferasa expresada se midió cuantificando la luminiscencia
producida por la enzima empleando un contador de
centelleo/luminiscencia TopCount que opera en el modo de recuento de
un solo fotón. Un compuesto que actuara como un agonista del
receptor debe producir luz emitida desde las células tratadas en
proporción a su concentración dentro de la incubación. La
luminiscencia debe ser saturable a altas concentraciones del
compuesto.
Los compuestos, en placas de pocillos profundos
(placas Master) como se indicó anteriormente se cargaron en un panel
robótico junto con el número apropiado de placas de ensayos y placas
hijas. Una parte alícuota de 10 \muL de cada placa master se
transfirió a la correspondiente placa hija y se añadieron 90 \muL
de DME/F12 y se mezcló bien dentro de cada pocillo. Luego se
retiraron 20 \muL de la placa hija y se distribuyeron en la placa
de ensayo. Después de la adición de una parte alícuota de FSH
(equivalente a una respuesta de CE_{100} para esta hormona
[concentración final de 5c-11M]) se añadieron a cada
uno de tres pocillos de la placa, 80 \muL de medios (DME/F^{12+}
suero al 2%) y partes alícuotas de 100 \muL de células (4 x
10^{5}/ml en los mismos medios) y la placa se incubó a 37ºC
durante 3 horas 30 minutos. En este momento la placa se retiró del
incubador y se aspiraron los medios de cada pocillo y las células
que se adherían al fondo de la placa se lavaron con 300 \muL de
PBS que contenía Ca^{2+}1mM y Mg^{2+} 1mM. La PBS se aspiró y se
añadieron a cada pocillo 100 \muL de PBS. Se añadió a cada pocillo
100 \muL de Lucite (preparado como se describe por el
fabricante) y la placa se agitó suavemente durante 40 segundos antes
de colocarla en el lector de placas TopCount. Después de dejar
transcurrir 3,5 minutos para que la placa se adaptara a la oscuridad
dentro de la máquina, la cantidad de luminiscencia generada se
cuantificó usando el modo de recuento de un solo fotón. Los datos se
transmitieron electrónicamente desde el TopCount al terminal del
ordenador de procesamiento del robot y se renombraron con un ID
correspondiente a la placa Master ID original. Los datos se
evaluaron usando un macro de Excel macro y los compuestos que
mostraban actividad comparable a la producida por una CE_{100} de
FSH propiamente dicha se analizaron otra vez en el mismo ensayo a
concentraciones diferentes. Para estos compuestos se generaron
curvas LDR (log-dosis-respuesta) en
células CHO que contenían el receptor de FSH y estas curvas también
se compararon con las de células que expresan un receptor diferente
unido a Gs o en células que carecen del receptor transfectado y
estas curvas también se compararon con las de células que expresan
un receptor diferente unidos a Gs o en células que carecen de
receptor transfectado.
Los compuestos que mostraron especificidad de
receptor y actividad a bajas concentraciones se sometieron a ensayos
secundarios que incluían curvas de dosis-respuesta
en células Y1 que co-expresan el receptor de FSH
humana o en células granulosas de ratas.
Se usó un bioensayo primario con células
granulosas de ratas para la hormona estimulante del folículo (FSH).
Usando este ensayo se detectó la conversión de testosterona a
estradiol en presencia de bajas concentraciones nanomolares de FSH.
En este ensayo in vitro, se midió la conversión de
androstendiona en estrógeno por células granulosas en presencia de
FSH usando un ensayo inmunoenzimático (RIA).
Cultivo de células granulosas y estimulación por
FSH: Las células se cultivaron en placas a 5.000, 8.000 y 20.000
células/pocillo/200 \mul de medio GAB en placas de cultivo de
tejidos de 96 pocillos revestidos de
poli-D-lisina. Las placas se
incubaron a 37ºC en un incubador con 5% de CO_{2}/95% de aire
durante 3 días. Los cultivos se lavaron antes de la estimulación con
FSH o LH. A los cultivos se añadieron 50 \muL de 4X
concentraciones de rhFSH, rhLH o forskolina. Para definir el
intervalo de la curva de dosis-respuesta la rhFSH se
diluyó de modo que la concentración final en las células estaba
entre 10^{-7} a 10^{-15} (M) con tres dosis por log a 1, 2 y 5.
La forskolina se diluyó de modo que la concentración final en las
células fuera 1 \muM. Las células se incubaron a 37ºC en CO_{2}
al 5%. Tres días más tarde, se recogieron los sobrenadantes de las
células y se diluyeron 1:100 en medio GAB para medir el estradiol
por RIA. El RIA se realizó de acuerdo con las directrices del
fabricante excepto que el patrón de estradiol se preparó en etanol
absoluto a 100 ng/ml y luego se diluyó más en medio GAB, en lugar de
en el tampón del kit. La concentración de la hormona se representó
gráficamente en el eje X frente a la cantidad de estradiol producido
por las células en el eje Y, empleando el programa (software)
de gráficos Origin.
Claims (48)
1. Uso de un compuesto de pirazol sustituido de
fórmula I para preparar un medicamento para tratar la infertilidad
en un mamífero:
en donde R^{1} es hidrógeno;
alquilo C_{1-12} sustituido; alquenilo
C_{2-12} sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{2-12} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3
heteroátomos;
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-12}
opcionalmente sustituido; alquenilo C_{2-12}
opcionalmente sustituido; alquinilo C_{2-12}
opcionalmente sustituido; alcoxi C_{1-12}
opcionalmente sustituido; alquiltio C_{1-12}
opcionalmente sustituido; alquilsulfinilo C_{1-12}
opcionalmente sustituido; alquilsufonilo C_{1-12}
opcionalmente sustituido; arilo carbocíclico
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3 heteroátomos;
X es alquileno C_{1-12}
opcionalmente sustituido; alquenileno C_{2-12}
opcionalmente sustituido; alquinileno C_{2-12}
sustituido; heteroalquileno opcionalmente sustituido que contiene
uno o más átomos de N, O ó S; heteroalquenileno opcionalmente
sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S;
heteroalquinileno opcionalmente sustituido que contiene uno o más
átomos de N, O ó S; o X es un grupo alicíclico opcionalmente
sustituido que tiene 3 a 10 miembros de anillo, arilo carbocíclico
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroalicíclico
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S,
un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido que contiene uno o
más átomos de N, O ó S, heteroaralquilo opcionalmente sustituido que
tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3
heteroátomos, o un grupo heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido que tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada
anillo y 1 a 3 heteroátomos;
Y es amino opcionalmente sustituido; metileno
opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo;
Z es una alquilamina C_{1-12}
opcionalmente sustituida; un aminoácido; o una glicina; m es 0 ó 1;
n es 0 ó 1; y sus sales farmacéuticamente aceptables, con lo cual el
sustituyente opcional se selecciona del grupo que consiste en
halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, azido, alcanoilo
C_{1-6}, carboxamido, alquilo
C_{1-12}, alquenilo C_{2-12},
alquinilo C_{2-12}, alcoxi
C_{1-12}, alquiltio C_{1-12},
alquilsulfinilo C_{1-12}, alquilsufonilo
C_{1-12}, y aminoalquilo
C_{1-12}.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde el compuesto es de la siguiente fórmula I':
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alcoxi
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquiltio
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsulfinilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsufonilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroalquilo o
heteroalquilo, alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3
heteroátomos;
X es alquileno C_{1-12}
sustituido; alquenileno C_{2-12} opcionalmente
sustituido; alquinileno C_{2-12} opcionalmente
sustituido; heteroalquileno opcionalmente sustituido que contiene
uno o más átomos de N, O ó S; heteroalquenileno opcionalmente
sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S;
heteroalquinileno opcionalmente sustituido que contiene uno o más
átomos de N, O ó S; un grupo alicíclico opcionalmente sustituido que
tiene 3 a 10 miembros de anillo; arilo carbocíclico
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S;
opcionalmente sustituido un grupo heteroalicíclico que contiene uno
o más átomos de N, O ó S; un grupo heteroaralquilo opcionalmente
sustituido que tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en
cada anillo y 1 a 3 heteroátomos; o un grupo heteroalquilo
alicíclico opcionalmente sustituido que tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8
miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3 heteroátomos;
Y es amino opcionalmente sustituido; metileno
opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo;
Z es una alquilamina C_{1-12}
opcionalmente sustituida; un aminoácido; o una glicina;
m y n son cada uno independientemente 0 ó 1;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde el compuesto es de la siguiente fórmula IA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S;
un grupo heteroalicíclico opcionalmente sustituido que contiene uno
o más átomos de N, O ó S; un grupo heteroaralquilo opcionalmente
sustituido que tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada
anillo y 1 a 3 heteroátomos; o un grupo heteroalquilo alicíclico
opcionalmente sustituido que tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de
anillo en cada anillo y 1 a 3
heteroátomos;
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido; alquenilo C_{2-12} opcionalmente
sustituido; alquinilo C_{2-12} opcionalmente
sustituido; alcoxi C_{1-12} opcionalmente
sustituido; alquiltio C_{1-12} opcionalmente
sustituido; alquilsulfinilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido; alquilsufonilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido; arilo carbocíclico C_{6-l8}
opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o
condensados; aralquilo C_{6-18} opcionalmente
sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; un
grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido,
cada uno de los cuales contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un
grupo heteroalquilo opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3
heteroátomos;
X es alquileno C_{1-12}
opcionalmente sustituido; alquenileno C_{2-12}
opcionalmente sustituido; alquinileno C_{2-12}
opcionalmente sustituido; heteroalquileno opcionalmente sustituido
que contiene uno o más átomos de N, O ó S; heteroalquenileno
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S;
heteroalquinileno opcionalmente sustituido que contiene uno o más
átomos de N, O ó S; un grupo alicíclico opcionalmente sustituido que
tiene 3 a 10 miembros de anillo; arilo carbocíclico opcionalmente
sustituido C_{6-18} que contiene 1 a 3 anillos
separados o condensados; aralquilo opcionalmente sustituido
C_{6-18} que contiene 1 a 3 anillos separados o
condensados; un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido que
contiene uno o más átomos de N, O ó S; un grupo heteroalicíclico
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S;
un grupo heteroaralquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 3
anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3
heteroátomos; o un grupo heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido que tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada
anillo y 1 a 3 heteroátomos;
Y es amino opcionalmente sustituido; metileno
opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo;
Z es una alquilamina C_{1-12}
opcionalmente sustituida; un aminoácido; o una glicina;
m y n son cada uno independientemente 0 ó 1;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde el compuesto es de la siguiente fórmula IB:
en donde R^{1} y R^{2} cada uno
independientemente alquilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido; alquenilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido; alquinilo C_{2-12} opcionalmente
sustituido; arilo carbocíclico C_{6-18}
opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o
condensados; aralquilo C_{6-18} opcionalmente
sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; un
grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido,
cada uno de los cuales contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un
grupo heteroaralquilo o heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido, cada uno de los cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8
miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3
heteroátomos;
X es alquileno C_{1-12}
opcionalmente sustituido; alquenileno C_{2-12}
opcionalmente sustituido; alquinileno C_{2-12}
opcionalmente sustituido; heteroalquileno opcionalmente sustituido;
heteroalquenileno opcionalmente sustituido; heteroalquinileno
opcionalmente sustituido; un grupo alicíclico opcionalmente
sustituido que tiene 3 a 10 miembros de anillo; arilo
C_{6-18} carbocíclico opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S;
un grupo heteroalicíclico opcionalmente sustituido que contiene uno
o más átomos de N, O ó S; un grupo heteroaralquilo opcionalmente
sustituido que tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada
anillo y 1 a 3 heteroátomos; o un grupo heteroalquilo alicíclico
opcionalmente sustituido que tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de
anillo en cada anillo y 1 a 3 heteroátomos;
Y es amino opcionalmente sustituido; metileno
opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo;
Z es una alquilamina C_{1-12}
opcionalmente sustituida; un aminoácido; o una glicina;
m y n son cada uno independientemente 0 ó 1;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde el compuesto es de la siguiente fórmula IC:
en donde R^{1} es alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3
heteroátomos;
R^{2} es halógeno; alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alcoxi
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquiltio
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsulfinilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsufonilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3 heteroátomos;
R^{3} es hidrógeno; halógeno; alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alcoxi
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquiltio
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsulfinilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsufonilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3 heteroátomos;
Y es amino opcionalmente sustituido; metileno
opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo;
Z es una alquilamina C_{1-12}
opcionalmente sustituida; un aminoácido; o una glicina;
n es 0 ó 1;
X es heteroalquileno opcionalmente sustituido que
contiene uno o más átomos de N, O ó S; heteroalquenileno
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S;
heteroalquinileno opcionalmente sustituido que contiene uno o más
átomos de N, O ó S;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Uso de un compuesto de pirazol sustituido de
fórmula ID para preparar un medicamento para tratar la infertilidad
en un mamífero:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es hidrógeno;
alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido;
alquenilo C_{2-12} opcionalmente sustituido;
alquinilo C_{2-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3
heteroátomos;
R^{2} es halógeno; alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alcoxi
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquiltio
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsulfinilo
C_{1}._{12} opcionalmente sustituido; alquilsufonilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3 heteroátomos;
R^{3} es hidrógeno; halógeno; alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alcoxi
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquiltio
opcionalmente sustituido; alquilsufonilo C_{1-12}
opcionalmente sustituido; alquilsulfinilo C_{1-12}
opcionalmente sustituido; arilo carbocíclico
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3 heteroátomos;
X es alquileno C_{2-12}
opcionalmente sustituido; alquenileno C_{2-12}
opcionalmente sustituido; alquinileno C_{2-12}
opcionalmente sustituido; heteroalquileno opcionalmente sustituido
que contiene uno o más átomos de N, O ó S; heteroalquenileno
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S;
heteroalquinileno opcionalmente sustituido que contiene uno o más
átomos de N, O ó S; o X es opcionalmente un grupo alicíclico que
tiene 3 a 10 miembros de anillo; arilo carbocíclico
C_{2-12} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo opcionalmente sustituido
heteroalicíclico que contiene uno o más N, O ó S átomos,
opcionalmente sustituido un grupo heteroaromático que contiene uno o
más N, O ó S átomos, heteroaralquilo opcionalmente sustituido que
tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3
heteroátomos, o opcionalmente sustituido heteroalquilo alicíclico
que tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y 1
a 3 heteroátomos;
Y es opcionalmente amino sustituido; metileno
opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo;
n es 0 ó 1;
R^{5} y R^{6} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido; alquenilo C_{2-12} opcionalmente
sustituido; alquinilo C_{2-12} opcionalmente
sustituido; arilo carbocíclico C_{6-18}
opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o
condensados; aralquilo C_{6-18} opcionalmente
sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; un
grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido,
cada uno de los cuales contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un
grupo heteroaralquilo o heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido, cada uno de los cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8
miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3 heteroátomos;
Q está omitido o es
-(CH_{2})_{p}-CO-A-R^{7}
en donde p es 0, 1 ó 2; A es O ó NH y R^{7} es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido; alquenilo C_{2-12} opcionalmente
sustituido; alquinilo C_{2-12} opcionalmente
sustituido; arilo carbocíclico C_{2-12}
opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o
condensados; aralquilo C_{6-18} opcionalmente
sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; un
grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido,
cada uno de los cuales contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un
grupo heteroaralquilo o heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido, cada uno de los cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8
miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3 heteroátomos; y sus sales
farmacéuticamente aceptables; con lo cual el sustituyente opcional
se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo,
nitro, azido, alcanoilo C_{1-12}, carboxamido,
alquilo C_{1-12}, alquenilo
C_{2-12}, alquinilo C_{2-12},
alcoxi C_{1-12}, alquiltio
C_{1-12}, alquilsulfinilo
C_{1-12}, alquilsufonilo
C_{1-12}, y aminoalquilo
C_{1-12}.
7. Uso de un compuesto de pirazol sustituido de
fórmula IE para preparar un medicamento para tratar la infertilidad
en un mamífero:
en donde R^{1} es alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3
heteroátomos;
R^{2} es halógeno; opcionalmente alquilo
sustituido C_{1-12}; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alcoxi
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquiltio
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsulfinilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsufonilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3 heteroátomos;
R^{3} es halógeno, alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alcoxi
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquiltio
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsulfinilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsufonilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3 heteroátomos;
Y es amino opcionalmente sustituido; metileno
opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo;
n es 0 ó 1;
X es heteroalquileno opcionalmente sustituido que
contiene uno o más átomos de N, O ó S; heteroalquenileno
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S;
heteroalquinileno opcionalmente sustituido que contiene uno o más
átomos de N, O ó S;
R^{5} y R^{6} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido; alquenilo C_{2-12} opcionalmente
sustituido; alquinilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido; arilo carbocíclico C_{6-18}
opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o
condensados; aralquilo C_{6-18} opcionalmente
sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; un
grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido,
cada uno de los cuales contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un
grupo heteroaralquilo o heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido, cada uno de los cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8
miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3 heteroátomos; y
Q está omitido o es
-(CH_{2})_{p}-CO-A-R^{7}
en donde p es 0, 1 o 2; A es O ó NH y R^{7} es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido; alquenilo C_{2-12} opcionalmente
sustituido; alquinilo C_{2-12} opcionalmente
sustituido; arilo carbocíclico C_{6-18}
opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o
condensados; aralquilo C_{6-18} opcionalmente
sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; un
grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido,
cada uno de los cuales contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un
grupo heteroaralquilo o heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido, cada uno de los cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8
miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3 heteroátomos; y sus sales
farmacéuticamente aceptables; con lo cual el sustituyente opcional
se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo,
nitro, azido, alcanoilo C_{1-6}, carboxamido,
alquilo C_{1-12}, alquenilo
C_{2-12}, alquinilo C_{2-12},
alcoxi C_{1-12}, alquiltio
C_{1-12}, alquilsulfinilo
C_{1-12}, alquilsufonilo
C_{1-12}, y aminoalquilo
C_{1-12}.
8. Uso de un compuesto de pirazol sustituido de
fórmula IF para preparar un medicamento para tratar la infertilidad
en un mamífero:
en donde R^{1} es alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o
condensados; un grupo heteroaromático o heteroalicíclico
opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales contiene uno o más
átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o heteroalquilo
alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales tiene 1
a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3
heteroátomos;
R^{2} es halógeno; alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alcoxi
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquiltio
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsulfinilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsufonilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3 heteroátomos;
R^{3} es hidrógeno; halógeno; alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alcoxi
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquiltio
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsulfinilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsulfonilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene uno 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada
anillo y 1 a 3 heteroátomos;
Y es opcionalmente amino sustituido; metileno
opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo;
n es 0 ó 1;
X es opcionalmente un grupo alicíclico que tiene
3 a 10 miembros de anillo, arilo carbocíclico
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroalicíclico
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S,
un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido que contiene uno o
más átomos de N, O ó S, un grupo heteroaralquilo opcionalmente
sustituido que tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada
anillo y 1 a 3 heteroátomos, o un grupo heteroalquilo alicíclico
opcionalmente sustituido que tiene cada uno 1 a 3 anillos, 3 a 8
miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3 heteroátomos;
R^{5} y R^{6} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido; alquenilo C_{2-12} opcionalmente
sustituido; alquinilo C_{2-12} opcionalmente
sustituido; arilo carbocíclico C_{6-18}
opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o
condensados; aralquilo C_{6-18} opcionalmente
sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; un
grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido,
cada uno de los cuales contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un
grupo heteroaralquilo o heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido, de los cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de
anillo en cada anillo y 1 a 3 heteroátomos; y
Q está omitido o es
-(CH_{2})_{p}-CO-A-R^{7}
en donde p es 0, 1 ó 2; A es O ó NH y R^{3} es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido; alquenilo C_{2-12} opcionalmente
sustituido; alquinilo C_{2-12} opcionalmente
sustituido; arilo carbocíclico C_{6-18}
opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o
condensados; aralquilo C_{6-18} opcionalmente
sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; un
grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido,
cada uno de los cuales contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un
grupo heteroaralquilo o heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido, cada uno de los cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8
miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3 heteroátomos; y sus sales
farmacéuticamente aceptables; con lo cual el sustituyente opcional
se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo,
nitro, azido, alcanoilo C_{1-6}, carboxamido,
alquilo C_{1-12}, alquenilo
C_{2-12}, alquinilo C_{2-12},
alcoxi C_{1-12}, alquiltio
C_{1-12}, alquilsulfinilo
C_{1-12}, alquilsufonilo
C_{1-12}, y aminoalquilo
C_{1-12}.
9. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8,
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son distintos de hidrógeno.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 a 9,
en donde R^{2} es distinto de hidrógeno.
11. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en donde R^{1} es alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido o arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados o aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados.
12. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en donde R^{2} es arilo carbocíclico
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados o un grupo heteroaromático y
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, que contiene uno o más
átomos de N, O ó S.
13. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en donde X es un alquileno
C_{1-12} opcionalmente sustituido.
14. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en donde X es un arilo carbocíclico
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados o un grupo heteroaromático
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó
S.
15. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en donde X es un arilo carbocíclico
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados o un grupo heteroalquileno
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó
S.
16. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en donde X es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
17. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en donde X es fenilo opcionalmente
sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido; o fenilamino
opcionalmente sustituido.
18. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 y 9 a 17, en donde Z es un grupo
tirosina.
19. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18,en donde el compuesto se selecciona del
grupo que consiste en:
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-3-il]pentanoil)tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-{4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}-N,N-dimetiltirosinamida;
N-(3-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-3-il]propanoil)tirosinamida;
N-(3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]propanoil)tirosinamida;
N-[4-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil)tirosinamida;
N-{5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-3-hidroxifenilalaninamida;
N-[1-(aminocarbonil)-3-(4-hidroxifenil)propil)-5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanami-
da;
da;
N-[5-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}serinamida;
N-{6-[1-(4-iso-propilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil)serinamida;
N-{6-[1-(4-iso-propilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}treoninamida;
N-{5-(1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil)tirosinamida;
6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]hexanamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil)tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-N-metiltirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil)-4-(hidroximetil)fenilalaninamida;
4-amino-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida;
4-(acetilamino)-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}
fenilalaninamida;
4-(aminocarbonil)-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}
fenilalaninamida;
N-butil-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}treoninamida;
N-[2-amino-1-(4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanamida;
N-({5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il}-tien-2-il]carbonil)tirosinamida;
N-[2-amino-1-(4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]benzamida;
4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]benzamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-[4-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-quinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil)tirosinamida;
N-{3-[3-isoquinolin-3-il-1-(4-propilfenil)-1H-pirazol-5-il]benzoil)tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-(5-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-[3-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
N-({3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propoxi}acetil)}tirosinamida;
4-[2-({3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}amino)etil]fenol;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
N-acetil-N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
N-({3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propoxi}acetil)tirosinamida;
4-[2-({3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}amino)etil]fenol;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
N-acetil-N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil)tirosinamida;
3-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)amino]-4-(4-hidroxifenil)butanamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirazol-5-il]amino)butanoil)tirosinamida;
N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-acetil-N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-oxidopiridin-4-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il}amino)-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]butanamida;
4-{2-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butil)amino]etil}fenol;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il}1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
(3R)-3-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)amino]-4-(4-hidroxifenil)butanamida;
N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-acetil-N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-(4-([1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-oxidopiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
4-([1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]butanamida;
4-{2-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butil)amino]etil}fenol;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]oxi}butanoil)tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-quinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil)tirosinamida;
N-[5-(1-butil-3-quinolin-6-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-quinolin-6-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilbencil)-3-quinolin-6-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-[5-(1-hexil-3-pirazin-2-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida;
N-{4-[1-butil-3-(2-furil)-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-butil-3-(2-furil)-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[3-(2-furil)-1-(4-isopropilfenil)-1H-pirazol-5-il]propanoil]tirosinamida;
N-[1-(aminocarbonil)-3-(4-hidroxifenil)propil]-4-[3-(2-furil)-1-(4-isopropilfenil)-1H-pirazol-5-il]benzamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-(2-furil)-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirazol-5-il}benzoil)tirosinamida;
N-(4-(3-[3-(dimetilamino)fenil]-1-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il)benzoil)tirosinamida;
N-(5-{1-butil-3-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirazol-5-il)pentanoil)tirosinamida;
N-(5-{1-(4-terc-butilfenil)-3-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirazol-5-il}pentanoil)tirosinamida;
N-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]glIciltirosinamida;
N-{1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]metil}gliciltirosinamida;
N-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]-beta-alaniltirosinamida;
N-({1-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]piperidin-4-il}carbonil)tirosinamida;
N-[(1-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]metil}piperidin-4-il)carbonil)tirosinamida;
N-2-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]metil}-N-1-[2-(4-hidroxifenil)etil]glicinamida;
N-3-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]-N-1-[2-(4-hidroxifenil)etil]-beta-alaninamida;
N-{6-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-butil-N-{6-[1-(4-isopropilpenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-(6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}treoninamida;
o uno de sus isómeros ópticos, racematos o
tautómeros de uno cualquiera de los compuestos anteriores o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables de uno cualquiera de los
compuestos anteriores.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde el compuesto es el siguiente:
21. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, en donde el mamífero es un ser humano.
22. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21, en donde el mamífero es una hembra.
23. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21, en donde el mamífero es un macho.
24. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22, en donde el mamífero es una hembra que
sufre un trastorno ovulatorio.
25. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22, en donde el mamífero es una hembra que está
siendo tratada con un método de reproducción asistida.
26. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22, en donde el mamífero es una hembra sometida
a fertilización in vitro.
27. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21, en donde el mamífero es un macho que sufre
un trastorno de la espermatogénesis.
28. Un compuesto de la fórmula siguiente I:
en donde R^{1} es hidrógeno;
alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido;
alquenilo C_{2-12} opcionalmente sustituido;
alquinilo C_{2-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{2-12} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3
heteroátomos;
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-12}
opcionalmente sustituido; alquenilo C_{2-12}
opcionalmente sustituido; alquinilo C_{2-12}
opcionalmente sustituido; alcoxi C_{1-12}
opcionalmente sustituido; alquiltio C_{1-12}
opcionalmente sustituido; alquilsulfinilo C_{1-12}
opcionalmente sustituido; alquilsufonilo C_{1-12}
opcionalmente sustituido; arilo carbocíclico
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3 heteroátomos;
X es alquileno C_{1-12}
opcionalmente sustituido; alquenileno C_{2-12}
opcionalmente sustituido; alquinileno C_{2-12}
opcionalmente sustituido; heteroalquileno opcionalmente sustituido
que contiene uno o más átomos de N, O ó S; heteroalquenileno
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S;
heteroalquinileno opcionalmente sustituido que contiene uno o más
átomos de N, O ó S; o X es un grupo alicíclico opcionalmente
sustituido que tiene 3 a 10 miembros de anillo, arilo carbocíclico
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; heteroalicíclico opcionalmente
sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S, un grupo
heteroaromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más
átomos de N, O ó S, heteroaralquilo opcionalmente sustituido que
tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3
heteroátomos, o un grupo heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido que tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada
anillo y 1 a 3 heteroátomos;
Y es amino opcionalmente sustituido; metileno
opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo;
Z es una alquilamina C_{1-12}
opcionalmente sustituida con un grupo fenólico en la cadena de
alquilo; un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en
tirosina, homotirosina, \beta-homotirosina,
meta-tirosina, treonina, serina,
4-hidroximetil-fenilalanina,
4-amino-fenilalanina,
4-acetil-amino-fenilalanina,
y 4-hidroxi-á-fenilglicina; m es 0 o 1; n es 0 ó 1;
y sus sales farmacéuticamente aceptables con lo cual el sustituyente
opcional se selecciona del gupo que consiste en halógeno, ciano,
hidroxilo, nitro, azido, alcanoilo C_{1-6},
carboxamido, alquilo C_{2-12} alquenilo,
C_{2-12}, alquinilo C_{2-12},
alcoxi C_{1-12}, alquiltio
C_{1-12}, alquilsulfinilo
C_{1-12}, alquilsufonilo
C_{1-12}, y aminoalquilo
C_{1-12}.
29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
28, en donde el compuesto es de la siguiente fórmula I':
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alcoxi
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquiltio
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsulfinilo
opcionalmente C_{1-12} sustituido; alquilsufonilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroalquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene cada uno 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en
cada anillo y 1 a 3
heteroátomos;
X es alquileno C_{1-12}
opcionalmente sustituido; alquenileno C_{2-12}
opcionalmente sustituido; alquinileno C_{2-12}
opcionalmente sustituido; heteroalquileno opcionalmente sustituido
que contiene uno o más átomos de N, O ó S; heteroalquenileno
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S;
heteroalquinileno opcionalmente sustituido que contiene uno o más
átomos de N, O ó S; un grupo alicíclico opcionalmente sustituido que
tiene 3 a 10 miembros de anillo; arilo carbocíclico opcionalmente
sustituido C_{6-18} que contiene 1 a 3 anillos
separados o condensados; aralquilo opcionalmente sustituido
C_{6-18} que contiene 1 a 3 anillos separados o
condensados; heteroaromático opcionalmente sustituido un grupo que
contiene uno o más átomos de N, O ó S; heteroalicíclico
opcionalmente sustituido un grupo que contiene uno o más átomos de
N, O ó S; heteroaralquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 3
anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3
heteroátomos; o un grupo heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido que tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada
anillo y 1 a 3 heteroátomos;
Y es amino opcionalmente sustituido; metileno
opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo;
Z es una alquilamina C_{1-12}
sustituida con un grupo fenólico en la cadena de alquilo; un
aminoácido seleccionado del grupo que consiste en tirosina,
homotirosina, \beta-homotirosina,
meta-tirosina, treonina, serina,
4-hidroximetil-fenilalanina,
4-aminofenilalanina,
4-acetil-amino-fenilalanina,
y
4-hidroxi-\alpha-fenilglicina;
m y n son cada independientemente 0 ó 1; y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
28, en donde el compuesto es de la siguiente fórmula IA:
en donde R^{1} es opcionalmente
sustituido alquilo C_{1-12}; alquenilo
opcionalmente sustituido C_{2-12}; alquinilo
opcionalmente sustituido C_{2-12}; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
opcionalmente sustituido C_{6-18} que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S;
un grupo heteroalicíclico opcionalmente sustituido que contiene uno
o más átomos de N, O ó S; heteroaralquilo opcionalmente sustituido
que tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y 1
a 3 heteroátomos; o un grupo heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido que tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada
anillo y 1 a 3
heteroátomos;
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido; alquenilo opcionalmente sustituido
C_{2-12}; alquinilo C_{2-12}
opcionalmente sustituido; alcoxi C_{1-12}
opcionalmente sustituido; alquiltio C_{1-12}
opcionalmente sustituido; alquilsulfinilo C_{1-12}
opcionalmente sustituido; alquilsufonilo C_{1-12}
opcionalmente sustituido; arilo carbocíclico
C_{6-l8} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; aralquilo opcionalmente
sustituido C_{6-18} que contiene 1 a 3 anillos
separados o condensados; un grupo heteroaromático o heteroalicíclico
opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales contiene uno o más
átomos de N, O ó S; o un grupo heteroalquilo o heteroalquilo
alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales tiene 1
a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3
heteroátomos;
X es alquileno C_{1-12}
opcionalmente sustituido; alquenileno C_{2-12}
opcionalmente sustituido; alquinileno C_{2-12}
opcionalmente sustituido; heteroalquileno opcionalmente sustituido
que contiene uno o más átomos de N, O ó S; heteroalquenileno
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S;
heteroalquinileno opcionalmente sustituido que contiene uno o más
átomos de N, O ó S; alicíclico opcionalmente sustituido que tiene 3
a 10 miembros de anillo; arilo C_{6-18}
carbocíclico opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 anillos
separados o condensados; aralquilo opcionalmente sustituido
C_{6-18} que contiene 1 a 3 anillos separados o
condensados; un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido que
contiene uno o más átomos de N, O ó S; un grupo heteroalicíclico
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S;
heteroaralquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 3 anillos, 3
a 8 miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3 heteroátomos; o un
grupo heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido que tiene 1
a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3
heteroátomos;
Y es amino opcionalmente sustituido; metileno
opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo;
Z es una alquilamina C_{1-12}
sustituida con un grupo fenólico en la cadena de alquilo; un
aminoácido seleccionado del grupo que consiste en tirosina,
homotirosina, \beta-homotirosina,
meta-tirosina, treonina, serina,
4-hidroximetil-fenilalanina,
4-aminofenilalanina,
4-acetil-amino-fenilalanina,
y
4-hidroxi-\alpha-fenilglicina;
m y n son cada uno independientemente 0 ó 1; y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
28, en donde el compuesto es de la siguiente fórmula IB:
en donde R^{1} y R^{2} son cada
uno independientemente alquilo C_{1-12}
opcionalmente sustituido; alquenilo C_{1-12}
opcionalmente sustituido; alquinilo C_{2-12}
opcionalmente sustituido; arilo carbocíclico
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales tiene
1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3
heteroátomos;
X es alquileno C_{1-12}
opcionalmente sustituido; alquenileno C_{2-12}
opcionalmente sustituido; alquinileno C_{2-12}
opcionalmente sustituido; heteroalquileno opcionalmente sustituido;
heteroalquenileno opcionalmente sustituido; heteroalquinileno
opcionalmente sustituido; un grupo alicíclico opcionalmente
sustituido que tiene 3 a 10 miembros de anillo; arilo carbocíclico
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S;
un grupo heteroalicíclico opcionalmente sustituido que contiene uno
o más átomos de N, O ó S; heteroaralquilo opcionalmente sustituido
que 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3
heteroátomos; o un grupo heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido que tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada
anillo y 1 a 3 heteroátomos;
Y es amino opcionalmente sustituido; metileno
opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo;
Z es una alquilamina C_{1-12}
sustituida con un grupo fenólico en la cadena de alquilo; un
aminoácido seleccionado del grupo que consiste en tirosina,
homotirosina, \beta-homotirosina,
meta-tirosina, treonina, serina,
4-hidroximetil-fenilalanina,
4-aminofenilalanina,
4-acetil-amino-fenilalanina,
y 4-hidroxi-á-fenilglicina; m y n son cada uno
independientemente 0 ó 1; y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
28, en donde el compuesto de pirazol es de la siguiente fórmula
IC:
en donde R^{1} es alquilo
opcionalmente sustituido C_{1-12}; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
opcionalmente sustituido C_{6-18} que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3
heteroátomos;
R^{2} es halógeno; alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alcoxi
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquiltio
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsulfinilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsufonilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; heteroaromático opcionalmente
sustituido o un grupo heteroalicíclico, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alícíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3 heteroátomos;
R^{3} es hidrógeno; halógeno; alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alcoxi
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquiltio
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsulfinilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsufonilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3 heteroátomos;
Y es amino opcionalmente sustituido; metileno
opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo;
Z es una alquilamina C_{1-12}
sustituida con un grupo fenólico en la cadena de alquilo; un
aminoácido seleccionado del grupo que consiste en tirosina,
homotirosina, \beta-homotirosina,
meta-tirosina, treonina, serina,
4-hidroximetil-fenilalanina,
4-aminofenilalanina,
4-acetil-amino-fenilalanina,
y
4-hidroxi-\alpha-fenilglicina;
n es 0 o 1;
X es heteroalquileno opcionalmente sustituido que
contiene uno o más átomos de N, O ó S; heteroalquenileno
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S;
heteroalquinileno opcionalmente sustituido que contiene uno o más
átomos de N, O ó S; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
33. Un compuesto de la fórmula siguiente ID:
en donde R^{1} es hidrógeno;
alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido;
alquenilo opcionalmente C_{2-12} sustituido;
alquinilo C_{2-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3
heteroátomos;
R^{2} eshalógeno; alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alcoxi
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquiltio
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsufonilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsufonilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
opcionalmente sustituido C_{6-18} que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3 heteroátomos;
R^{3} es hidrógeno; halógeno; alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alcoxi
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquiltio
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsulfanilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsufonilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3 heteroátomos;
X es alquileno C_{1-12}
opcionalmente sustituido; alquenileno C_{2-12}
opcionalmente sustituido; alquenileno C_{2-12}
opcionalmente sustituido; opcionalmente sustituido heteroalquileno
que contiene uno o más átomos de N, O ó S; heteroalquenileno
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S;
heteroalquinileno opcionalmente sustituido que contiene uno o más
átomos de N, O ó S; o X es opcionalmente un grupo alicíclico que
tiene 3 a 10 miembros de anillo, arilo carbocíclico
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; heteroalicíclico opcionalmente
sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S, un grupo
heteroaromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más N, O
ó S átomos, heteroaralquilo opcionalmente sustituido que tiene1 a 3
anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3
heteroátomos, o un grupo heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido que tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada
anillo y 1 a 3 heteroátomos;
Y es amino opcionalmente sustituido; metileno
opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo;
n es 0 ó 1;
R^{5} y R^{6} son independientemente
hidrógeno; alquilo opcionalmente sustituido
C_{1-12}; alquenilo C_{2-12}
opcionalmente sustituido; alquenilo C_{2-12}
opcionalmente sustituido; arilo carbocíclico
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3 heteroátomos;
Q está omitido o es
-(CH_{2})_{p}-CO-A-R^{7}
en donde p es 0, 1 ó 2; A es O ó NH y R^{7} es independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido; alquenilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido; alquinilo C_{2-12} opcionalmente
sustituido; arilo carbocíclico C_{6-18}
opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o
condensados; aralquilo C_{6-18} opcionalmente
sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; un
grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido,
cada uno de los cuales contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un
grupo heteroaralquilo o heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido, cada uno de los cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8
miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3 heteroátomos; y sus sales
farmacéuticamente aceptables; con lo cual el sustituyente opcional
se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo,
nitro, azido, alcanoilo C_{1-12}, carboxamido,
alquilo C_{1-12}, alquenilo
C_{2-12}, alquinilo C_{2-12},
alcoxi C_{1-12}, alquiltio
C_{1-12}, alquilsulfinilo
C_{1-12}, alquilsufonilo
C_{1-12}, y aminoalquilo
C_{1-12}.
34. Un compuesto de la siguiente fórmula IE:
en donde R^{1} es alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3
heteroátomos;
R^{2} es halógeno; opcionalmente sustituido
C_{1-12} alquilo; opcionalmente sustituido
C_{2-12} alquenilo; opcionalmente sustituido
C_{2-12} alquinilo; opcionalmente sustituido
C_{1-12} alcoxi; opcionalmente sustituido
C_{1-12} alquiltio; opcionalmente sustituido
C_{1-12} alquilsulfinilo; opcionalmente sustituido
C_{1-12} alquilsufonilo; arilo carbocíclico
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; opcionalmente sustituido un grupo
heteroaromático o heteroalicíclico, cada uno de los cuales contiene
uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3 heteroátomos;
R^{3} es halógeno; alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alcoxi
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquiltio
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsulfinilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsufonilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más N, O ó S átomos; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3 heteroátomos;
Y es amino opcionalmente sustituido; metileno
opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo;
n es 0 ó 1;
X es heteroalquileno opcionalmente sustituido que
contiene uno o más átomos de N, O ó S; heteroalquenileno
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S;
heteroalquinileno opcionalmente sustituido que contiene uno o más
átomos de N, O ó S;
R^{5} y R^{6} son independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido; alquenilo C_{2-12} opcionalmente
sustituido; alquinilo C_{2-12} opcionalmente
sustituido; arilo carbocíclico C_{6-18}
opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o
condensados; aralquilo C_{6-18} opcionalmente
sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; un
grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido,
cada uno de los cuales contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un
grupo heteroaralquilo o heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido, cada uno de los cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8
miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3 heteroátomos; y
Q está omitido o es
-(CH_{2})_{p}-CO-A-R^{7}
en donde p es 0, 1 ó 2; A es O ó NH y R^{7} es independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido; alquenilo C_{2-12} opcionalmente
sustituido; alquinilo C_{2-12} opcionalmente
sustituido; arilo carbocíclico C_{6-18}
opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o
condensados; aralquilo C_{6-18} opcionalmente
sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; un
grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido,
cada uno de los cuales contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un
grupo heteroaralquilo o heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido, cada uno de los cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8
miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3 heteroátomos; y sus sales
farmacéuticamente aceptables, con lo cual el sustituyente opcional
se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo,
nitro, azido, alcanoilo C_{1-6}, carboxamido,
alquilo C_{1-12}, alquenilo
C_{2-12}, alquinilo C_{2-12},
alcoxi C_{1-12}, alquiltio
C_{1-12}, alquilsulfinilo
C_{1-12}, alquilsufonilo
C_{1-12}, y aminoalquilo
C_{1-12}.
35. Un compuesto es de la fórmula siguiente
IF:
en donde R^{1} es alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o
condensados; un grupo heteroaromático o heteroalicíclico
opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales contiene uno o más
átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o heteroalquilo
alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales tiene 1
a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3
heteroátomos;
R^{2} es halógeno; alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alcoxi
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquiltio
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsulfinilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsufonilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3 heteroátomos;
R^{3} es hidrógeno; halógeno; alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquenilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alquinilo
C_{2-12} opcionalmente sustituido; alcoxi
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquiltio
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsulfinilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; alquilsufonilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un grupo heteroaralquilo o
heteroalquilo alicíclico opcionalmente sustituido, cada uno de los
cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y 1 a 3 heteroátomos;
Y es amino opcionalmente sustituido; metileno
opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo;
n es 0 ó 1;
X es opcionalmente un grupo alicíclico que tiene
3 a 10 miembros de anillo, arilo carbocíclico
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados; heteroalicíclico opcionalmente
sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó S, un grupo
heteroaromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más
átomos de N, O ó S, heteroaralquilo opcionalmente sustituido que
tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3
heteroátomos, o un grupo heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido que tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada
anillo y 1 a 3 heteroátomos;
R^{5} y R^{6} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido; alquenilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido; alquinilo C_{2-12} opcionalmente
sustituido; arilo carbocíclico C_{6-18}
opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o
condensados; aralquilo C_{6-18} opcionalmente
sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; un
grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido,
cada uno de los cuales contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un
grupo heteroaralquilo o heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido, cada uno de los cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8
miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3 heteroátomos; y
Q está omitido o es
-(CH_{2})_{p}-CO-A-R^{7}
en donde p es 0, 1 ó 2; A es O ó NH y R^{7} es independientemente
hidrógeno; alquilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido; alquenilo C_{2-12} opcionalmente
sustituido; alquinilo C_{2-12} opcionalmente
sustituido; arilo carbocíclico C_{6-18}
opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o
condensados; aralquilo C_{6-18} opcionalmente
sustituido que contiene 1 a 3 anillos separados o condensados; un
grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido,
cada uno de los cuales contiene uno o más átomos de N, O ó S; o un
grupo heteroaralquilo o heteroalquilo alicíclico opcionalmente
sustituido, cada uno de los cuales tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8
miembros de anillo en cada anillo y 1 a 3 heteroátomos; y sus sales
farmacéuticamente aceptables; con lo cual el sustituyente opcional
se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo,
nitro, azido, alcanoilo C_{1-6}, carboxamido,
alquilo C_{1-12}, alquenilo
C_{2-12}, alquinilo C_{2-12},
alcoxi C_{1-12}, alquiltio
C_{1-12}, alquilsulfinilo
C_{1-12}, alquilsufonilo
C_{1-12}, y aminoalquilo
C_{1-12}.
36. El compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 28 a 35, en donde al menos uno de R^{1},
R^{2} y R^{3} es distinto de hidrógeno.
37. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 28 a 36, en donde R^{2} es distinto de
hidrógeno.
38. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 28 a 37, en donde R^{1} es alquilo
C_{1-12} opcionalmente sustituido o arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 anillos separados o condensados o aralquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados.
39. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 28 a 38, en donde R^{2} es arilo carbocíclico
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados o un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido,cada uno de los cuales
contiene uno o más átomos de N, O ó S.
40. El compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 28 a 39, en donde X es un alquileno
C_{1-12} opcionalmente sustituido.
41. El compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 28 a 39, en donde X es un arilo carbocíclico
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados o un grupo heteroaromático
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó
S.
42. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 28 a 39, en donde X es un arilo carbocíclico
C_{6-18} opcionalmente sustituido que contiene 1 a
3 anillos separados o condensados o un grupo heteroalquileno
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N, O ó
S.
43. El compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 28 a 40, en donde X es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH-.
44. El compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 28 a 39, en donde X es fenilo opcionalmente
sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido o fenilamino
opcionalmente sustituido.
45. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 28 a 44, en donde el compuesto se selecciona del
grupo que consiste en:
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-3-il]pentanoil}tirosinamida;
N-(5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]pentanoil}tirosinamida;
N-(5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}-N,N-dimetiltirosinamida;
N-(3-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-3-il]propanoil)tirosinamida;
N-(3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]propanoil)tirosinamida;
N-[4-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida;
N-{5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-3-hidroxifenilalaninamida;
N-[1-(aminocarbonil)-3-(4-hidroxifenil)propil]-5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanami-
da;
da;
N-[5-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}serinamida;
N-{6-[4-(iso-propilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}serinamida;
N-{6-[1-(4-iso-propilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}treoninamida;
N-{5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]hexanamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-N-metiltirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-4-hidroximetil)fenilalaninamida;
4-amino-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida;
4-(acetilamino)-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida;
4-(aminocarbonil)-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida;
N-butil-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}treoninamida;
N-[2-amino-1-(4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanamida;
N-({5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]-tien-2-il}carbonil)tirosinamida;
N-[2-amino-1-(4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]benzamida;
4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]benzamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-[4-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-quinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{3-[3-isoquinolin-3-il-1-(4-propilfenil)-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-[3-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
N-({3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propoxi}acetil)tirosinamida;
4-[2-({3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}amino)etil]fenol;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
N-acetil-N-{[3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
N-acetil-N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
3-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)amino]-4-4-hidroxifenil)butanamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinami-
da;
da;
N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-acetil-N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-(4-{(1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-oxidopiridin-4-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]butanamida;
4-{2-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino)butil)amino]etil}fenol;
N-(4-{[1-(4-terc-.butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinami-
da;
da;
(3R)-3-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)amino]-4-(4-hidroxifenil)butanamida;
N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-acetil-N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-oxidopiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
4-([1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]butanamida;
4-(2-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino)butil)amino]etil}fenol;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]oxi}butanoil)tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-quinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-[5-(1-butil-3-quinolin-6-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-quinolin-6-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilbencil)-3-quinolin-6-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil)tirosinamida;
N-[5-(1-hexil-3-pirazin-2-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida;
N-{4-[1-butil-3-(2-furil)-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-butil-3-(2-furil)-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[3-(2-furil)-1-(4-isopropilfenil)-1H-pirazol-5-il]propanoil}tirosinamida;
N-[1-(aminocarbonil)-3-(4-hidroxifenilpropil]-4-[3-(2-furil)-1-(4-isopropilfenil)-1H-pirazol-5-il]benzamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-(2-furil)-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-(4-{1-(4-terc-butilfenil)-3-[3-(dimetitamino)fenil]-1H-pirazol-5-il}benzoil)tirosinamida;
N-(4-{3-[3-(dimetilamino)fenil]-1-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il}benzoil)tirosinamida;
N-(5-{1-butil-3-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirazol-5-il}pentanoil)tirosinamida;
N-(5-{1-(4-terc-butilfenil)-3-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirazol-5-il}pentanoil)tirosinamida;
N-{6-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-tirosinamida;
N-({5-[1-(4-ísopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]tien-2-il}carbonil)tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}treoninamida;
o uno de sus isómeros ópticos, racematos o
tautómeros de uno cualquiera de los compuestos anteriores o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables de uno cualquiera de los
compuestos anteriores.
46. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
28, que es:
47. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 46.
48. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 47, en donde la composición está en una forma
farmacéutica para administración oral.
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