ES2289143T3 - Metodos para aumentar los niveles de testosterona endogena. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de pirazol de la siguiente Fórmula IB: en la que cada uno de R1 y R2 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido; aralquilo opcionalmente sustituido; un grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido; o un grupo heteroaralquilo o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; X es un grupo alquileno opcionalmente sustituido; alquenileno opcionalmente sustituido; alquinileno opcionalmente sustituido; heteroalquileno opcionalmente sustituido; heteroalquenileno opcionalmente sustituido; heteroalquinileno opcionalmente sustituido; alicíclico opcionalmente sustituido; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido; aralquilo opcionalmente sustituido; heteroaromático opcionalmente sustituido; heteroalicíclico opcionalmente sustituido; heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; Y es amino opcionalmente sustituido; metileno opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo; Z es una alquilamina opcionalmente sustituida; un aminoácido; o una glicina; cada uno de m y n es independientemente 0 ó 1; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección, trastorno o enfermedad que implica deficiencia de testosterona.
Description
Métodos para aumentar los niveles de
testosterona endógena.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de pirazol sustituidos para aumentar la producción de
testosterona endógena. Los compuestos de la invención son útiles
para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades en las
que el paciente se beneficiaría por un aumento de los niveles de
testosterona endógena.
La testosterona es el representante más
importante de las hormonas sexuales masculinas denominadas
colectivamente andrógenos. Usando colesterol como base, las gónadas
masculinas (testículos) producen entre 4 y 10 mg de testosterona al
día. La hormona de liberación de gonadotropina (GnRH) producida por
el hipotálamo estimula la liberación de gonadotropinas, hormona
luteinizante (LH) y hormona estimuladora del folículo (FSH). En los
testículos, las células de Leydig sintetizan y secretan
testosterona en respuesta a LH, que está contrarregulada por
influencias de retroalimentación de la testosterona y sus
metabolitos. Durante la pubertad, los niveles de testosterona están
en su punto máximo de toda la vida. Empiezan a reducirse a la edad
de aproximadamente 23 años.
La testosterona es responsable de tres funciones
importantes en animales.
1) El desarrollo de características sexuales
secundarias masculinas, lo cual también recibe el nombre de función
androgénica de la testosterona. Algunos ejemplos de estas
características son aumento del crecimiento del vello corporal,
crecimiento de barba, voz grave, aumento de la producción de las
glándulas sebáceas, desarrollo del pene, agresividad, conducta
sexual, libido y la maduración del esperma.
2) Promoción de la biosíntesis de proteínas que
son responsables de las altas características anabólicas de la
testosterona. Acelera el aumento de músculo, aumenta la formación de
glóbulos rojos, acelera la regeneración y acelera el tiempo de
recuperación después de sufrir una lesión o enfermedad. También
estimula el metabolismo entero que tiene como resultado la
combustión de grasa corporal.
3) Inhibición del ciclo de regulación de las
gónadas, incluyendo el eje hipotalamohipofisiario testicular, que
regula la cantidad de testosterona producida en el organismo. Si el
nivel de testosterona en sangre es alto, los testículos enviarán
una señal al hipotálamo para que éste libere menos LHRH (hormona de
liberación de la hormona luteinizante). De esta manera, la
hipófisis libera menos gonadotropina. Por consiguiente, las células
de Leydig de los testículos reducen la producción de testosterona.
En otras palabras, si se tiene demasiada testosterona, el propio
cuerpo reducirá o incluso detendrá su producción hasta que vuelva a
sus niveles normales.
El hipogonadismo masculino con una deficiencia
de testosterona es un trastorno relativamente común en la práctica
clínica y tiene efectos significativos sobre la fertilidad, función
sexual y la salud general de los pacientes. El hipogonadismo puede
producirse por trastornos de los testículos (primario), de la
pituitaria (secundario) o del hipotálamo (terciario). La
deficiencia de testosterona puede producirse como resultado de la
disfunción de las células de Leydig por una enfermedad primaria de
los testículos, de una secreción insuficiente de LH por
enfermedades de la pituitaria, o de una secreción insuficiente de
GnRH desde el hipotálamo. La identificación de la causa de la
deficiencia de testosterona con ensayos de laboratorio hace que sea
posible adaptar una terapia de reemplazo satisfactoria para hombres
con deficiencia de andrógenos. Algunos casos de este trastorno son
relativamente comunes, mientras que otros son raros. El síndrome de
Klinefelter, por ejemplo, se produce en aproximadamente 1 de cada
500 hombres; es un trastorno testicular primario que produce tanto
deficiencia de andrógenos como infertilidad. En hombres con
síntomas clínicos de hipogonadismo primario o secundario, la
deficiencia de testosterona puede tratarse con reemplazo de
hormonas. La infertilidad en hombres con una enfermedad testicular
primaria de los túbulos seminíferos, tales como el síndrome de
Klinefelter, es irreversible.
El reemplazo de hormonas para el tratamiento del
hipogonadismo masculino depende tanto de la causa como de la fase
de desarrollo sexual del paciente. En niños prepubertales y hombres
con hipogonadismo primario y secundario, está indicada la terapia
de reemplazo de andrógenos para estimular y mantener las
características sexuales secundarias normales, la función sexual y
la conducta sexual. Se dispone de varias opciones para la terapia
de reemplazo y éstas incluyen la administración por inyección, la
administración oral y parches transdérmicos. El objetivo final es
normalizar de forma segura la fisiología, lo cual beneficia al
paciente, con el menor coste posible.
Los ésteres de testosterona para inyección
-enantato o cipionato de testosterona- son preparaciones eficaces,
seguras y relativamente baratas de andrógenos, pero producen
concentraciones suprafisiológicas prematuras de testosterona y
pueden tener una mayor tendencia a producir ginecomastia y
policitemias que los sistemas de testosterona transdérmicos. La
administración transdérmica de testosterona produce mayores
concentraciones de testosterona y estradiol que las fisiológicas
con una variación circadiana. Sin embargo, los sistemas
transdérmicos son más caros que las preparaciones de éster de
testosterona. Los sistemas transdérmicos permiten el control de la
respuesta terapéutica por medio de la evaluación de las
concentraciones de testosterona aproximadamente 12 horas después de
la aplicación. El parche escrotal tiene menos reacciones cutáneas
que el parche no escrotal, pero produce concentraciones
suprafisiológicas de DHT. Las preparaciones orales y sublinguales
producen concentraciones de testosterona que fluctúan ampliamente.
El derivado oral de testosterona produce concentraciones
impredecibles de testosterona y puede producir toxicidad hepática y
reducir el colesterol-HDL de forma más espectacular
que las formulaciones de pre-testosterona.
Cuando está indicada una terapia de reemplazo de
testosterona, un principio general seguro es imitar las
concentraciones normales de testosterona (350-1050
ng/dl) y sus metabolitos activos; evitando de esta manera las
elevadas concentraciones no fisiológicas de testosterona en suero
para prevenir posibles efectos secundarios o las bajas
concentraciones para prevenir la deficiencia de andrógenos. Cuando
se consiguen estos objetivos de la terapia, pueden esperarse
respuestas fisiológicas a la terapia de reemplazo de andrógenos que
permitan la virilización en individuos prepuberales del sexo
masculino y la restauración o conservación de la virilización en
hombres postpuberales. El tratamiento no debería tener efectos
adversos sobre la próstata, los lípidos en suero, o el sistema
cardiovascular, el hígado y la función pulmonar; debería permitir la
autoadministración, y debería ser conveniente, producir molestias
mínimas, y ser razonable. Ninguna de las terapias de reemplazo de
andrógenos disponibles actualmente consigue la situación ideal.
Por lo tanto, sería deseable disponer de nuevos
agentes y métodos para tratar afecciones, trastornos o enfermedades
en pacientes que se beneficiarían de un aumento de los niveles
endógenos de testosterona.
Se ha descubierto que ciertos compuestos de
pirazol sustituidos son agentes potentes para aumentar los niveles
de testosterona endógena. Los compuestos de la invención son
particularmente útiles para el tratamiento del hipogonadismo
masculino.
Los compuestos de pirazol de la invención están
sustituidos con elementos distintos de hidrógeno en una o más
posiciones del anillo de pirazol, y preferiblemente están
sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 y/o 5 del anillo con un
sustituyente que no es hidrógeno. Los compuestos de pirazol típicos
de la invención están sustituidos al menos en la posición 5 del
anillo con un elemento distinto de hidrógeno.
Por ejemplo, se describen compuestos de pirazol
sustituidos de la siguiente Fórmula I:
en la que R^{1} es hidrógeno;
alquilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a
aproximadamente 20 carbonos, más preferiblemente de 1 a
aproximadamente 12 carbonos; alquenilo opcionalmente sustituido que
tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono,
más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono;
alquinilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a
aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a
aproximadamente 12 átomos de carbono; arilo carbocíclico
opcionalmente sustituido que tiene al menos aproximadamente 6 átomos
de carbono en el anillo; aralquilo opcionalmente sustituido que
tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; un
grupo heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido
que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada
anillo y de 1 a 3 heteroátomos (N, O o S); o un grupo
heteroaralquilo o heteroaliciclilalquilo opcionalmente sustituido,
que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada
anillo y de 1 a 3 heteroátomos (N, O o
S);
cada uno de R^{2} y R^{3} es
independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente
sustituido que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 20
carbonos, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos;
alquenilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a
aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a
aproximadamente 12 átomos de carbono; alquinilo opcionalmente
sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20
átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12
átomos de carbono; alcoxi opcionalmente sustituido que tiene
preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más
preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono;
alquiltio opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a
aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a
aproximadamente 12átomos de carbono; alquilsulfinilo opcionalmente
sustituido que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 20
átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 12
átomos de carbono; alquilsulfonilo opcionalmente sustituido que
tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono,
más preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono;
arilo carbocíclico opcionalmente sustituido que tiene al menos
aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; aralquilo
opcionalmente sustituido que tiene al menos aproximadamente 6
átomos de carbono en el anillo; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3
anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3
heteroátomos (particularmente 1-3 átomos de N, O y/o
S); o un grupo heteroaralquilo o heteroaliciclilalquilo
opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8
miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos
(particularmente 1-3 átomos de N, O y/o S);
donde preferiblemente al menos uno de R^{1},
R^{2} y R^{3} es distinto de hidrógeno y más preferiblemente al
menos dos de R^{1}, R^{2} y R^{3} son distintos de
hidrógeno;
X es alquileno opcionalmente sustituido que
tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos en la
cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la
cadena, aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos
en la cadena alquileno; alquenileno opcionalmente sustituido que
tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 carbonos en la
cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la
cadena, aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos en
la cadena alquenileno; alquinileno opcionalmente sustituido que
tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 carbonos en la
cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la
cadena, aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos
en la cadena alquinileno; heteroalquileno opcionalmente sustituido,
que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos en la
cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la
cadena, aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos
en la cadena heteroalquileno y un total de 4 ó 5 átomos en la cadena
heteroalquileno incluyendo los heteroátomos (particularmente átomos
de N, O y/o S); heteroalquenileno opcionalmente sustituido que
tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 carbonos en la
cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la
cadena, aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos en
la cadena heteroalquenileno y un total de 4 ó 5 átomos en la cadena
heteroalquenileno (particularmente átomos de N, O y/o S);
heteroalquinileno opcionalmente sustituido que tiene
preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 carbonos en la cadena, más
preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la cadena, aún
más preferiblemente 4 ó 5 carbonos en la cadena heteroalquinileno y
un total de 4 ó 5 átomos en la cadena heteroalquinileno incluyendo
los heteroátomos (particularmente átomos de N, O y/o S); o X es
opcionalmente un grupo alicíclico, arilo carbocíclico opcionalmente
sustituido; heteroalicíclico opcionalmente sustituido,
heteroaromático opcionalmente sustituido, heteroaralquilo
opcionalmente sustituido o heteroaliciclilalquilo opcionalmente
sustituido, teniendo cada uno de ellos preferiblemente
3-10 carbonos o heteroátomos en un anillo, más
preferiblemente uno o más anillos de 5 ó 6 miembros, y
1-3 átomos de N, O o S;
Y es amino opcionalmente sustituido; metileno
opcionalmente sustituido (por ejemplo, metileno sin sustituir,
CH_{2}), carbonilo (C=O); o sulfonilo (SO_{2});
Z es una alquilamina opcionalmente sustituida;
un aminoácido (aminoácido natural o no natural) incluyendo un
\beta-aminoácido; o una glicina; o un derivado de
los mismos, unido al resto de la molécula por su resto amino o
ácido carboxílico dependiendo de la naturaleza de Y; m es 0 (cuando
no está presente ningún grupo X) o 1, y preferiblemente m es 1; n
es 0 (cuando no está presente ningún grupo Y) o 1, y preferiblemente
n es 1; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos ejemplares de Fórmula 1 incluyen
los de la siguiente Fórmula I':
en la que cada uno de R^{1},
R^{2} y R^{3} es independientemente hidrógeno; alquilo
opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a
aproximadamente 20 carbonos, más preferiblemente de 1 a
aproximadamente 12 carbonos; alquenilo opcionalmente sustituido que
tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono,
más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono;
alquinilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a
aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a
aproximadamente 12 átomos de carbono; alcoxi opcionalmente
sustituido que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 20
átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 12
átomos de carbono; alquiltio opcionalmente sustituido que tiene
preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más
preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono;
alquilsulfinilo opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente
de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de
1 a aproximadamente 12 átomos de carbono; alquilsulfonilo
opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a
aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono; arilo carbocíclico
opcionalmente sustituido que tiene al menos 6 átomos de carbono en
el anillo; aralquilo opcionalmente sustituido que tiene al menos 6
átomos en el anillo; un grupo heteroaromático o heteroalicíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8
miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos (N, O o
S); o heteroaralquilo o heteroaliciclilalquilo opcionalmente
sustituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo
en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos (particularmente N, O o
S);
X es alquileno opcionalmente sustituido que
tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos en la
cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la
cadena, aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos
en la cadena alquileno; alquenileno opcionalmente sustituido que
tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 carbonos en la
cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la
cadena, aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos en
la cadena alquenileno; alquinileno opcionalmente sustituido que
tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 carbonos en la
cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la
cadena, aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos
en la cadena alquinileno; heteroalquileno opcionalmente sustituido
que tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos en la
cadena, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 carbonos en la
cadena, aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos
en la cadena heteroalquileno y un total de 4 ó 5 átomos en la cadena
heteroalquileno (incluyendo los átomos de N, O o S);
heteroalquenileno opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente
de 2 a aproximadamente 12 carbonos en la cadena, más
preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la cadena, aún
más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos en la cadena
heteroalquenileno y un total de 4 ó 5 átomos en la cadena
heteroalquenileno (incluyendo los átomos de N, O o S);
heteroalquinileno opcionalmente sustituido que tiene
preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 carbonos en la cadena, más
preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la cadena, aún
más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos en la cadena
heteroalquinileno y un total de 4 ó 5 átomos en la cadena
heteroalquinileno (incluyendo los átomos de N, O o S);
o X es un grupo alicíclico opcionalmente
sustituido; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido; aralquilo
opcionalmente sustituido; heteroaromático opcionalmente sustituido;
heteroalicíclico opcionalmente sustituido; heteroaralquilo
opcionalmente sustituido; o heteroaliciclilalquilo opcionalmente
sustituido, teniendo cada uno de ellos preferiblemente de 3 a 10
carbonos o heteroátomos (N, O o S) en un anillo, más preferiblemente
uno o más anillos de 5 ó 6 miembros, y 1-3 átomos
de N, O o S;
Y es amino opcionalmente sustituido; metileno
opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo;
Z es una alquilamina opcionalmente sustituida;
un aminoácido (aminoácido natural o no natural) incluyendo un
\beta-aminoácido; o una glicina; m es 0 (cuando no
está presente ningún grupo X) o 1, y preferiblemente m es 1; n es 0
(cuando no está presente ningún grupo Y) o 1, y preferiblemente n es
1; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos ejemplares de Fórmula I también
incluyen aquellos en los que el nitrógeno del anillo de pirazol
tiene un sustituyente que no es hidrógeno, tales como los compuestos
de la siguiente Fórmula IA:
en la que R^{1} es un
sustituyente que no es hidrógeno seleccionado entre el mismo grupo
que se ha definido para R^{1} en la Fórmula I anterior; R^{2},
R^{3}, X, Y, Z, m y n son los mismos que se han definido en la
Fórmula I anterior; y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los grupos de compuestos R^{1} preferidos de
Fórmula IA incluyen alquilo opcionalmente sustituido; alquenilo
opcionalmente sustituido; arilo carbocíclico opcionalmente
sustituido; arilalquilo opcionalmente sustituido; un grupo
heteroarómatico opcionalmente sustituido; un grupo heteroalicíclico
opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido; o un grupo heteroaliciclilalquilo opcionalmente
sustituido.
Los compuestos de la invención son compuestos de
la siguiente Fórmula IB:
en la que cada uno de R^{1} y
R^{2} es independientemente alquilo opcionalmente sustituido;
alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente
sustituido; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido; aralquilo
opcionalmente sustituido; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido; o un grupo
heteroaralquilo o heteroaliciclilalquilo opcionalmente
sustituido;
X es alquileno opcionalmente sustituido;
alquenileno opcionalmente sustituido; alquinileno opcionalmente
sustituido; heteroalquileno opcionalmente sustituido;
heteroalquenileno opcionalmente sustituido; heteroalquinileno
opcionalmente sustituido; un grupo alicíclico opcionalmente
sustituido; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido; aralquilo
opcionalmente sustituido; un grupo heteroaromático opcionalmente
sustituido; un grupo heteroalicíclico opcionalmente sustituido;
heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o un grupo
heteroaliciclilalquilo opcionalmente sustituido;
Y es amino opcionalmente sustituido; metileno
opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo;
Z es una alquilamina opcionalmente sustituida;
un aminoácido; o una glicina; cada uno de m y n es
independientemente 0 ó 1; y sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos; para la preparación de una composición farmacéutica
para el tratamiento de una afección, trastorno o enfermedad que
implica deficiencia de testosterona.
Son compuestos preferidos de la invención los
compuestos de la siguiente Fórmula IC:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} se selecciona entre el grupo que
consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo,
heteroarilo y alquilarilo;
R^{2} se selecciona entre el grupo que
consiste en arilo y heteroarilo;
R^{3} es hidrógeno;
X se selecciona entre el grupo que consiste en
arilo, heteroarilo, alquilo, heteroalquilo, aminoalquilo,
ariloheteroalquilo, aminoalquilfenilo y
heterocicloalquilalquilo;
Y es carbonilo;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en
alquilamina sustituida,
-NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-OH,
-NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-O-alquilo,
-NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-NH_{2},
-NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-NH-C(O)CH_{3}
y
-NMe-CH(C(O)-NCH_{3})-CH_{2}-Phe-OH,
un amino derivado de un aminoácido unido por el grupo
\alpha-amino al resto de la molécula; y
n es 1.
Son sustituyentes R^{1} preferidos en los
compuestos de fórmula IC los que se seleccionan entre el grupo que
consiste en fenilo, -Phe-butilo,
-Phe-propilo,
-Phe-(CH_{2})_{2}-CH, bencilbutilo,
piridinilo, propilo y hexilo.
Son sustituyentes R^{2} preferidos de los
compuestos de fórmula IC los que se seleccionan entre el grupo que
consiste en piridilo, isoquinolinilo, quinolinilo, furilo,
dimetilamino fenilo y pirazinilo.
Son sustituyentes X preferidos en los compuestos
de fórmula IC los que se seleccionan entre el grupo que consiste en
fenileno, tienileno, etileno, propileno, pentileno,
-CH_{2}-NH-,
-CH_{2}-NH-CH_{2},
-CH_{2}-NH-CH_{2}-CH_{2},
-CH_{2}-NH-Phe,
-CH_{2}-piperidin- y
-NH-(CH_{2})_{3}-.
Son sustituyentes Z preferidos de los compuestos
de fórmula IC los que se seleccionan entre el grupo que consiste en
tirosinamida, treonamida, serinamida, hidroximetil fenilalanamida
(estando estos derivados de aminoácidos unidos por el grupo
\alpha-amino al resto de la molécula),
-NMe-CH(C(O)-NCH_{3})-CH_{2}-Phe-OH,
-NH-CH(C(O)NH_{2})-(CH_{2})_{2}-Phe-OH,
-NH-CH(PheOH)-C(O)-NH_{2},
-NH-(CH_{2})_{2}-Phe-OH y
-NH-CH(C(O)NH_{2})-(CH_{2})-Phe-O-t-bu.
Una realización particularmente preferida de la
invención es un derivado de pirazol de acuerdo con la fórmula IC,
en la que R^{1} es
4-t-butilfenilo; R^{2} es
piridinilo; R^{3} es hidrógeno; X es propileno; Y es carbonilo; Z
es tirosinamida unida por el grupo \alpha-amino al
resto de la molécula; y n es 1.
\newpage
Otros compuestos preferidos de la invención
también incluyen pirazoles de fórmula ID:
en la
que
R^{1} se selecciona entre el grupo que
consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo,
arilo y alquilarilo, y heteroarilo;
R^{2} se selecciona entre el grupo que
consiste en arilo y heteroarilo;
R^{3} es hidrógeno;
X se selecciona entre el grupo que consiste en
arilo, heteroarilo, alquilo, heteroalquilo, aminoalquilo,
arilalquilo, arilheteroalquilo, aminoalquilfenilo y
heterocicloalquilalquilo;
Y es carbonilo;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en
alquilamina,
-NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-OH,
-NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-O-alquilo,
-NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-NH_{2},
-NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-NH-C(O)CH_{3},
-NMe-CH(C(O)-NCH_{3})-CH_{2}-Phe-OH,
un amino derivado de aminoácido unido por el grupo
\alpha-amino al resto de la molécula; n es 1.
Los sustituyentes R^{1} preferidos, R^{2}
preferidos, X y Z de la fórmula ID son los que se han definido como
preferidos para la fórmula IC.
Una realización particularmente preferida de la
invención es un derivado de pirazol de acuerdo con la fórmula ID,
en la que R^{1} es 4-t-butil
fenilo; R^{2} es piridinilo; R^{3} es hidrógeno; X es propileno;
Y es carbonilo; Z es tirosinamida unida por el grupo
\alpha-amino al resto de la molécula; y n es
1.
También se describen compuestos de la siguiente
Fórmula IE:
en la que cada uno de R^{1} y
R^{2} es un sustituyente que no es hidrógeno seleccionado
independientemente entre el mismo grupo que se ha definido en la
Fórmula I
anterior;
R^{3}, X, Y, m y n son los mismos que se han
definido en la Fórmula I anterior;
R^{5} y R^{6} son independientemente
hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, que tiene
preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 carbonos, más
preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos; alquenilo
opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a
aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a
aproximadamente 12 átomos de carbono; alquinilo opcionalmente
sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20
átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12
átomos de carbono; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido que
tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo;
aralquilo opcionalmente sustituido que tiene al menos
aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; un grupo
heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido que
tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo
y de 1 a 3 heteroátomos; o un grupo heteroaralquilo o
heteroaliciclilalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3
anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3
heteroátomos, más preferiblemente uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno; y
Q se omite (no existe) o es
-(CH_{2})_{p}-CO-A-R^{7},
donde p es 0, 1 ó 2, A es O o NH y R^{7} es independientemente
hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene
preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 carbonos, más
preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos; alquenilo
opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a
aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a
aproximadamente 12 átomos de carbono; alquinilo opcionalmente
sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20
átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12
átomos de carbono; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido que
tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo;
aralquilo opcionalmente sustituido que tiene al menos
aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; un grupo
heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido de 1 a
3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3
heteroátomos (particularmente 1-3 átomos de N, O y/o
S); o un grupo heteroaralquilo o heteroaliciclilalquilo
opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8
miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos
(particularmente 1-3 átomos de N, O y/o S); y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se describen compuestos de la siguiente
Fórmula IF
en la que cada uno de R^{1} y
R^{2} es un sustituyente no hidrógeno seleccionado
independientemente entre el mismo grupo que se ha definido en la
Fórmula I anterior; R^{3}, Y y n son los mismos que se han
definido en la Fórmula I anterior; X es heteroalquileno
opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 1 a 12
carbonos en la cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8
carbonos en la cadena, aún más preferiblemente de 3 a
aproximadamente 6 carbonos en la cadena heteroalquileno y un total
de 4 ó 5 átomos en la cadena heteroalquileno incluyendo los átomos
de N, O y/o S; heteroalquenileno opcionalmente sustituido, que tiene
preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 carbonos en la cadena,
más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la cadena,
aún más preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 carbonos en la
cadena heteroalquenileno y un total de 4 ó 5 átomos en la cadena
heteroalquenileno incluyendo los átomos de N, O y/o S;
heteroalquinileno opcionalmente sustituido que tiene
preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 carbonos en la cadena, más
preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 carbonos en la cadena, aún
más preferiblemente 4 ó 5 carbonos en la cadena heteroalquinileno y
un total de 4 ó 5 átomos en la cadena heteroalquinileno incluyendo
los átomos de N, O y/o
S.
R^{5} y R^{6} son independientemente
hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene
preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 carbonos, más
preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos; alquenilo
opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a
aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a
aproximadamente 12 átomos de carbono; alquinilo opcionalmente
sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20
átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12
átomos de carbono; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido que
tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo,
aralquilo opcionalmente sustituido que tiene al menos
aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; un grupo
heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido de 1 a 3
anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3
heteroátomos (particularmente 1-3 átomos de N, O y/o
S); o un grupo heteroaralquilo o heteroaliciclilalquilo
opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8
miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos
(particularmente, 1-3 átomos de N, O y/o S), más
preferiblemente uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno; y
Q se omite (no existe) o es
-(CH_{2})_{p}-CO-A-R^{7},
donde p es 0, 1 ó 2, A es O o NH y R^{7} es independientemente
hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene
preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 carbonos, más
preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos; alquenilo
opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a
aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a
aproximadamente 12 átomos de carbono; alquinilo opcionalmente
sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20
átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12
átomos de carbono; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido que
tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo;
aralquilo opcionalmente sustituido que tiene al menos
aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; un grupo
heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido de 1 a
3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3
heteroátomos (particularmente 1-3 átomos de N, O y/o
S); o un grupo heteroaralquilo o heteroaliciclilalquilo
opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8
miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos
(particularmente 1-3 átomos de N, O y/o S); y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se describen compuestos de la siguiente
Fórmula IG:
en la que cada uno de R^{1} y
R^{2} es un sustituyente no hidrógeno seleccionado
independientemente entre el mismo grupo que se ha definido en la
Fórmula I
anterior;
R^{3}, Y y n son los mismos que se han
definido en la Fórmula I anterior;
X es opcionalmente un grupo alicíclico, arilo
carbocíclico opcionalmente sustituido; heteroalicíclico
opcionalmente sustituido, heteroaromático opcionalmente sustituido,
heteroaralquilo opcionalmente sustituido o heteroaliciclilalquilo
opcionalmente sustituido, teniendo cada uno de ellos preferiblemente
3-10 carbonos o heteroátomos en un anillo, más
preferiblemente uno o más anillos de 5 ó 6 miembros, y
1-3 átomos de N, O o S; R^{5} y R^{6} son
independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que
tiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 carbonos, más
preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos; alquenilo
opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a
aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a
aproximadamente 12 átomos de carbono; alquinilo opcionalmente
sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20
átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12
átomos de carbono; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido que
tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo;
aralquilo opcionalmente sustituido que tiene al menos
aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; un grupo
heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido de 1 a
3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3
heteroátomos (particularmente 1-3 átomos de N, O
y/o S); o un grupo heteroaralquilo o heteroaliciclilalquilo
opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8
miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos
(particularmente 1-3 átomos de N, O y/o S), más
preferiblemente uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno; y
Q se omite (no existe) o es
-(CH_{2})_{p}-CO-A-R^{7}
donde p es 0, 1 ó 2, A es O o NH y R^{7} es independientemente
hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene
preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 carbonos, más
preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos; alquenilo
opcionalmente sustituido que tiene preferiblemente de 2 a
aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a
aproximadamente 12 átomos de carbono; alquinilo opcionalmente
sustituido que tiene preferiblemente de 2 a aproximadamente 20
átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 12
átomos de carbono; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido que
tiene al menos aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo;
aralquilo opcionalmente sustituido que tiene al menos
aproximadamente 6 átomos de carbono en el anillo; un grupo
heteroaromático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido de 1 a
3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3
heteroátomos; (particularmente 1-3 átomos de N, O
y/o S); o un grupo heteroaralquilo o heteroaliciclilalquilo
opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8
miembros de anillo en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos
(particularmente 1-3 átomos de N, O y/o S); y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los grupos R^{1} preferidos de los compuestos
de pirazol de Fórmulas I, I', IA, IB, IC, IE, IF y IG son alquilo
opcionalmente sustituido, arilo carbocíclico opcionalmente
sustituido, aralquilo (o arilalquilo) opcionalmente sustituido tal
como bencilo opcionalmente sustituido, y un grupo heteroaromático
opcionalmente sustituido, particularmente fenilo opcionalmente
sustituido, bencilo, piridilo y naftilo. En general, los grupos
R^{1} preferidos incluyen alquilo C_{1-16},
alquilo ramificado tal como propilo, butilo, pentilo y similares,
particularmente alquilo ramificado tal como
i-propilo, t-butilo,
sec-pentilo y similares, y fenilo opcionalmente
sustituido, tal como fenilo que tiene uno o más sustituyentes
alquilo C_{1-16}, por ejemplo, propilo, butilo,
incluyendo t-butilo, y similares. Los grupos R^{1}
particularmente preferidos tienen un tamaño (volumen molecular) más
significativo tal como alquilo C_{4-16},
preferiblemente ramificado tal como t-butilo,
isopentilo y similares, y arilo carbocíclico sustituido,
particularmente con sustituyentes de anillo ramificado tales como
fenilo sustituido con t-butilo, isopentilo,
trifluorometilo, CF_{3}CH_{2}- y similares.
Los grupos R^{2} preferidos de los compuestos
de Fórmulas I, I', IA, IB, IC, IE, IF y IG incluyen arilo
carbocíclico opcionalmente sustituido, particularmente fenilo y
naftilo opcionalmente sustituido, y un grupo heteroaromático y
heteroalicíclico opcionalmente sustituido, particularmente
heterociclilos que contienen nitrógeno tales como piridilo,
tetrahidropiridilo, quinolina, isoquinolina, piperidina y
similares.
Los grupo enlazadores X preferidos de los
compuestos de Fórmulas I, I', IA, IB y IE son grupos alquileno,
particularmente grupos alquileno que tienen 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de
carbono en la cadena (es decir, -CH_{2}-), más preferiblemente 4
ó 5 átomos de carbono en la cadena. Los grupos enlazadores X
preferidos de los compuestos de Fórmulas I, I', IA, IB y IE
incluyen arilo carbocíclico, grupos heteroaromáticos, alicíclicos y
heteroalicíclicos, particularmente grupos que tienen de 3 a 10
miembros de anillo, más particularmente 4-6 miembros
de anillo, tales como grupos fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo y
piridilo opcionalmente sustituidos. Un grupo Y preferido es
carbonilo.
Los grupos Z preferidos de los compuestos
de Fórmulas I, I', IA, IB, IC, IE, IF y IG comprenden restos
hidroxi, particularmente restos fenólicos. Las aminas sustituidas y
los aminoácidos naturales y no naturales son generalmente grupos Z
preferidos. Por ejemplo, los grupos Z preferidos incluyen
alquilamina C_{1-12} opcionalmente sustituida,
preferiblemente sustituida con un grupo fenólico en la cadena
alquilo, tal como
-NH(CH_{2})_{1-8}C_{6}H_{4}OH.
Los grupos Z preferidos incluyen grupos tirosina y otros grupos
aminofenilo tales como
-NHCH(CH_{2}C_{6}H_{4}OH)C(=O)NH_{2};
-NH{CH_{2}C_{6}H_{3}-(N=C-NH)}C(=O)NH_{2};
NH{CH_{2}C_{6}H_{3}-(N=N-NH-)}C(=O)NH_{2}
donde en tales grupos el resto fenólico puede estar sustituido en
cualquier posición disponible del anillo de fenilo, y
preferiblemente el hidroxilo es un sustituyente meta o para.
Específicamente, los grupos Z preferidos incluyen tirosina,
homotirosina,
4-hidroxi-\alpha-fenilglicina,
4-amino-fenilalanina,
4-hidroximetil-fenilalanina,
4-acetil-amino-fenilalanina,
meta-tirosina,
\beta-homo-tirosina, treonina,
serina y
4-hidroxi-fenil-etilamina.
Además, a menos que se indique otra cosa en este
documento, se entiende que las Fórmulas I, I', IA, IB, IC, IE, IF y
IG anteriores incluyen todos los regioisómeros posibles de los
pirazoles representados, incluso en el caso de las Fórmulas IA, IB,
IC, IE, IF y IG en las que se representa el regioisómero
preferido.
Los compuestos particulares de la invención
incluyen:
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}-N,N-dimetiltirosinamida;
N-(3-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-3-il]propanoil)tirosinamida;
N-(3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-3-il]propanoil)tirosinamida;
N-[4-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida;
N-{5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-3-hidroxifenilalaninamida;
N-[1-(aminocarbonil)-3-(4-hidroxifenil)propil]-5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]penta-
namida;
namida;
N-[5-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}serinamida;
N-{6-[1-(4-iso-propilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}serinamida;
N-{6-[1-(4-iso-propilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}treonamida;
N-{5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]hexanamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-N-metiltirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-4-(hidroximetil)fenilalaninamida;
4-amino-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida;
4-(acetilamino)-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida;
4-(aminocarbonil)-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida;
N-butil-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}treoninamida;
N-[2-amino-1-(4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanamida;
N-({5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]tien-2-il}carbonil)tirosinamida;
N-[2-amino-1-(4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]benzamida;
4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]benzamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-[4-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-quinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{3-[3-isoquinolin-3-il-1-(4-propilfenil)-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-[3-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
N-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]gliciltirosinamida;
N-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]metil}gliciltirosinamida;
N-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]-beta-alaniltirosinamida;
N-(3-{[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]amino}benzoil)tirosinamida;
N-[3-({[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]metil}amino)benzoil]tirosinamida;
N-({1-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]piperidin-4-il}carbonil)tirosinamida;
N-[(1-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]metil}piperidin-4-il)carbonil]tirosinamida;
N-2-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]metil}-N-1-[2-(4-hidroxifenil)etil]glicinamida;
N-3-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]-N-1-[2-(4-hidroxifenil)etil]-beta-alaninamida;
4-{[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]amino}-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]benzamida;
o un isómero ópticamente activo, racemato o tautómero de los
mismos, y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos adicionales
incluyen:
N-({3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propoxi}acetil)}tirosinamida;
4-[2-({3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}amino)etil]fenol;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
N-acetil-N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
N-({3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propoxi}acetil)tirosinamida;
4-[2-({3-[1-(4-terc-butilfeni)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}amino)etil]fenol;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
N-acetil-N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
3-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)amino]-4-(4-hidroxifenil)butanamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosi-
namida;
namida;
N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-acetil-N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-oxidopiridin-4-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]butanamida;
4-{2-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butil)amino]etil}fenol;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)-N-(2-hidroxietil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosi-
namida;
namida;
(3R)-3-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)amino]-4-(4-hidroxifenil)butanamida;
N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-acetil-N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-oxidopiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]butanamida;
4-{2-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butil)amino]etil}fenol;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)-N-(2-hidroxietil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]oxi}butanoil)tirosinamida;
o un isómero ópticamente activo, racemato o tautómero de los
mismos, y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de pirazol sustituidos de la
invención son útiles para el tratamiento de diversas afecciones,
trastornos o enfermedades en mamíferos del sexo masculino,
particularmente en seres humanos. Los métodos terapéuticos de la
invención comprenden, en general, administrar una cantidad eficaz de
uno o más compuestos de pirazol sustituidos como se describe en
este documento a un mamífero que lo necesita, tal como un mamífero
que se sospecha que padece deficiencia de testosterona,
particularmente un ser humano que se sospecha que padece
deficiencia de testosterona. Los compuestos de la invención serán
útiles para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades
tratadas actualmente con la administración exógena de preparaciones
de testosterona, incluyendo infertilidad masculina y trastornos de
la espermatogénesis masculina.
Los compuestos preferidos de la invención
muestran una actividad de inducción de testosterona
significativamente superior en un ensayo convencional en
comparación con los controles, tal como el ensayo del Ejemplo 1 que
se muestra a continuación.
La invención también proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de pirazol
sustituidos de la invención y un vehículo adecuado para las
composiciones. Otros aspectos de la invención se describen
infra.
Actualmente se ha descubierto que ciertos
compuestos de pirazol sustituidos, incluyendo los compuestos de las
Fórmulas I, I', IA, IB, IC, IE, IF y IG anteriores, son útiles para
el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades en las que
los pacientes se beneficiarían aumentando los niveles de
testosterona endógena.
Los grupos sustituyentes de alquilo adecuados de
los compuestos de la invención (que incluyen los compuestos de
Fórmulas I, I', IA, IB, IC, IE, IF y IG como se han definido
anteriormente) típicamente tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos
de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de
carbono, aún más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de
carbono. Como se usa en este documento, el término alquilo, a menos
que se modifique de otra manera, se refiere a grupos cíclicos y no
cíclicos, aunque, por supuesto, los grupos cíclicos comprenderán al
menos tres miembros de carbono en el anillo. Los grupos alquenilo y
alquinilo preferidos de los compuestos de la invención tienen uno o
más enlaces insaturados y típicamente de 2 a aproximadamente 12
átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8
átomos de carbono, aún más preferiblemente 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de
carbono. Los términos alquenilo y alquinilo, como se usan en este
documento, se refieren a grupos cíclicos y no cíclicos, aunque
generalmente se prefieren más grupos no cíclicos lineales o
ramificados. Los grupos alcoxi preferidos de los compuestos de la
invención incluyen grupos que tienen uno o más enlaces oxígeno y de
1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a
aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente 1,
2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los grupos alquiltio preferidos de
los compuestos de la invención incluyen los grupos que tienen uno o
más enlaces tioéter y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono,
más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y
aún más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los
grupos alquilsulfinilo preferidos de los compuestos de la invención
incluyen los grupos que tienen uno o más grupos sulfóxido (SO) y de
1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1
a aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente 1,
2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los grupos alquilsulfonilo
preferidos de los compuestos de la invención incluyen los grupos que
tienen uno o más grupos sulfonilo (SO_{2}) y de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a
aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente 1, 2,
3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los grupos aminoalquilo preferidos
incluyen los grupos que tienen uno o más grupos amina primaria,
secundaria y/o terciaria y de 1 a aproximadamente 12 átomos de
carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de
carbono, aún más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de
carbono. En general, son más preferidos los grupos amina secundaria
y terciaria que los restos de amina primaria. Los grupos
heteroaromáticos adecuados de los compuestos de la invención
contienen uno o más átomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo,
cumarinilo, incluyendo 8-cumarinilo, quinolinilo,
incluyendo 8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo,
oxidiazolilo, triazol, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y
benzotiazol. Los grupos heteroalicíclicos adecuados de los
compuestos de la invención contienen uno o más átomos de N, O o S e
incluyen, por ejemplo, grupos tetrahidrofuranilo, tienilo,
tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo. Los
grupos arilo carbocíclico adecuados de los compuestos de la
invención incluyen compuestos de uno y múltiples anillos,
incluyendo compuestos de múltiples anillos que contienen grupos
arilo separados y/o condensados. Los grupos arilo carbocíclico
típicos de los compuestos de la invención contienen de 1 a 3
anillos separados o condensados y de 6 a aproximadamente 18 átomos
de carbono en el anillo. Específicamente, los grupos arilo
carbocíclico preferidos incluyen fenilo; naftilo, incluyendo
1-naftilo y 2-naftilo; bifenilo;
fenantrilo; antracilo; y acenaftilo. Los grupos carbocíclicos
sustituidos son particularmente adecuados, incluyendo fenilo
sustituido, tal como fenilo 2-sustituido, fenilo
3-sustituido, fenilo 4-sustituido,
fenilo 2,3-sustituido, fenilo
2,4-sustituido y fenilo
2,4-sustituido; y naftilo sustituido, incluyendo
naftilo sustituido en las posiciones 5, 6 y/o 7.
Los grupos aralquilo adecuados de los compuestos
de la invención incluyen compuestos de uno y múltiples anillos,
incluyendo compuestos de múltiples anillos que contienen grupos
arilo separados y/o condensados. Los grupos aralquilo típicos
contienen de 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6 a
aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo. Los grupos
aralquilo preferidos incluyen bencilo y metilenonaftilo
(-CH_{2}-naftilo) y otros grupos aralquilo
carbocíclicos, como se ha analizado anteriormente.
Los grupos heteroaralquilo adecuados de los
compuestos de la invención incluyen compuestos de uno y múltiples
anillos, incluyendo compuestos de múltiples anillos que contienen
grupos heteroaromáticos separados y/o condensados, donde tales
grupos están sustituidos en un enlace alquilo. Más preferiblemente,
un grupo heteroaralquilo contiene un grupo heteroaromático que
tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y
de 1 a 3 heteroátomos (N, O o S), sustituido en un enlace alquilo.
Los grupos heteroaromáticos adecuados sustituidos en un enlace
alquilo incluyen, por ejemplo, cumarinilo, incluyendo
8-cumarinilo, quinolinilo, incluyendo
8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo,
furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, oxidizolilo,
triazol, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzotiazol.
Los grupos heteroaliciclilalquilo adecuados de
los compuestos de la invención incluyen compuestos de uno y
múltiples anillos, donde tales grupos están sustituidos en un enlace
alquilo. Más preferiblemente, un grupo heterociclilalquilo contiene
al menos un anillo que tiene de 3 a 8 miembros en el anillo y de 1 a
3 heteroátomos (N, O o S), sustituido en un enlace alquilo. Los
grupos heteroalicíclicos adecuados sustituidos en un enlace alquilo
incluyen, por ejemplo, grupos tetrahidrofuranilo, tienilo,
tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirroli-
dinilo.
dinilo.
Como se ha analizado anteriormente, son grupos
enlazadores X particularmente preferidos alquileno, particularmente
que tiene 4 ó 5 carbonos en la cadena, tal como
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. Los grupos enlazadores
X pueden contener uno o más dobles o triples enlaces
carbono-carbono en la cadena, es decir, enlace
alquenileno, alquinileno, heteroalquenileno o heteroalquinileno.
Tales grupos X insaturados contienen típicamente 1, 2 ó 3 múltiples
enlaces carbono-carbono, más típicamente 1 ó 2
múltiples enlaces carbono-carbono. Un grupo X que
es heteroalquileno, heteroalquenileno o heteroalquinileno contiene
uno o más átomos de N, O o S en la cadena enlazadora, más
típicamente 1 ó 2 átomos de N, O o S en la cadena. Un grupo
enlazador X también puede ser preferiblemente arilo carbocíclico o
un grupo heteroaromático, particularmente anillos de
3-10 miembros o anillos condensados, más típicamente
anillos de 4, 5 y 6 miembros con cero, uno o más átomos de N, O o S
tales como anillos o-, m-, p-fenilo, piridilo,
furilo, tiofenilo y pirrolidinilo opcionalmente sustituidos.
Como se ha analizado anteriormente, los grupos
R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
X, Y y Z están opcionalmente sustituidos. Un grupo R, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, X, Y y Z
"sustituido" u otro sustituyente puede estar sustituido con un
elemento distinto de hidrógeno en una o más posiciones disponibles,
típicamente 1 a 3 ó 4 posiciones, con uno o más grupos adecuados
tales como los descritos en este documento. Los grupos adecuados
que pueden estar presentes en un grupo R, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, X, Y y Z u otro
sustituyente incluyen, por ejemplo, halógeno tal como flúor, cloro,
bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo, tal como un
grupo alcanoílo C_{1-6} tal como acilo y
similares; carboxamido; grupos alquilo incluyendo los grupos que
tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5
ó 6 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo, incluyendo
grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 a
aproximadamente 12 carbonos, o 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono;
grupos alcoxi que tienen uno o más enlaces oxígeno y de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de
carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio, incluyendo los
restos que tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 a aproximadamente
12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos
alquilsulfinilo, incluyendo los restos que tienen uno o más enlaces
sulfinilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3,
4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo, incluyendo los
restos que tienen uno o más enlaces sulfonilo y de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de
carbono; grupos aminoalquilo, tales como los grupos que tienen uno o
más átomos de N y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1,
2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 6 o
más carbonos, particularmente fenilo (por ejemplo, un grupo R que es
un resto bifenilo sustituido o sin sustituir); aralquilo que tiene
de 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6 a aproximadamente 18
átomos de carbono en el anillo, siendo bencilo un grupo preferido;
aralcoxi que tiene de 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6
a aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo, siendo
O-bencilo un grupo preferido; o un grupo
heteroaromático o heteroalicíclico que tiene de 1 a 3 anillos
separados o condensados con 3 a aproximadamente 8 miembros por
anillo y uno o más átomos de N, O o S, por ejemplo, cumarinilo,
quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo,
tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo,
piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo.
Los sustituyentes de anillos carbocíclicos o
heteroaromáticos preferidos de los compuestos de la invención
incluyen halógeno (F, Cl, Br e I; hidroxilo; azido; alquilo
opcionalmente sustituido que tiene de 1 a aproximadamente 12
carbonos tal como metilo, etilo, propilo y butilo y grupos
ramificados tales como isopropilo, sec-butilo y
terc-butilo, e incluyendo alquilo halogenado,
particularmente fluoro-alquilo que tiene de 1 a
aproximadamente 6 átomos de carbono; alcoxi opcionalmente
sustituido que tiene de 1 a aproximadamente 12 carbonos tal como
metoxi, etoxi, propoxi y butoxi, e incluyendo alcoxi halogenado,
particularmente fluoro-alcoxi que tiene de 1 a
aproximadamente 6 átomos de carbono; alquiltio opcionalmente
sustituido que tiene de 1 a aproximadamente 6 carbonos tal como
metiltio y etiltio; alquilsulfinilo opcionalmente sustituido que
tiene de 1 a aproximadamente 6 carbonos tal como metilsulfinilo
(-S(O)CH_{3}) y etilsulfinilo
(-S(O)CH_{2}CH_{3}); alquilsulfonilo
opcionalmente sustituido que tiene de 1 a aproximadamente 6 carbonos
tal como metilsulfonilo (-S(O)_{2}CH_{3}) y
etilsulfonilo (-S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}); y
arilalcoxi opcionalmente sustituido tal como benciloxi
(C_{6}H_{5}CH_{2}O-).
Debe apreciarse que los grupos sustituyentes
alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo y aminoalquilo
descritos anteriormente incluyen grupos en los que un heteroátomo
está unido directamente a un sistema de anillo, tal como un grupo
arilo carbocíclico o un grupo heteroalicíclico o heteroaromático,
así como grupos en los que un heteroátomo del grupo está separado
de dicho sistema de anillos por un enlace alquileno, por ejemplo de
1 a aproximadamente 4 átomos de carbono.
Dos compuestos particularmente preferidos de la
invención son los siguientes:
[1-Carbamoil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
5-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-piridin-3-il-2H-pirazol-3-il]-pentanoico
y
[1-carbamoil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
5-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il]-pentanoico
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Los compuestos de la invención pueden prepararse
fácilmente. Por ejemplo, los pirazoles sustituidos adecuados como
reactivos de partida están disponibles en el mercado. En general, se
prefieren pirazoles que tienen un sustituyente no hidrógeno en la
posición 3 y/o 5 que puede estar funcionalizado adicionalmente para
proporcionar un compuesto deseado de la invención. El anillo de
pirazol puede sustituirse fácilmente con restos deseados por
reacciones de adición de anillos conocidas para proporcionar los
sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3}. Por ejemplo, los
sustituyentes no hidrógeno R^{2} y R^{3} pueden proporcionarse
por reacciones de tipo Friedel-Crafts o reacciones
de acoplamiento de Suzuki. Véanse también en las Patentes de Estados
Unidos 5.986.104; 5.744.493; y 5.486.618, procedimientos de
preparación de pirazoles sustituidos. Véase también la Solicitud de
Patente de Estados Unidos 09/860.658, presentada el 19 de mayo de
2001; incorporada en este documento como referencia.
Los pirazoles adecuados para el uso en la
preparación de compuestos de la invención también pueden
sintetizarse fácilmente. Por ejemplo, los reactivos de pirazol
pueden sintetizarse, por ejemplo, por reacción de un compuesto de
\beta-dicarbonilo con la hidrazina sustituida
correspondiente o por reacción del dianión de una metilhidrazona
con el cloruro de ácido o anhídrido de ácido correspondiente. Para
una descripción más extensa de la síntesis de pirazoles, véase
Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2ª edición, A.R. Katritzky y
A.F. Pozharskii, Pergamon, 2000 o Comprehensive Heterocyclic
Chemistry III; A.R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven, 1ª
Edición, 1996).
Los compuestos de pirazol sustituidos de la
invención también pueden prepararse fácilmente por procedimientos
de síntesis combinatoria. Para el análisis de los procedimientos
combinatorios, véase, por ejemplo, I. Chaiken et al.,
Molecular Diversity and Combinatorial Chemistry, (ACS, 1996);
B. Bunn, The Combinatorial Index, (Academic Press 1998).
Véase también A Marzinzik et al., Tetrahedron Letters,
37(7): 1003-1006 (1996); Marzinzik et
al, J. Org. Chem., 63: 723-727 (1998); y
Marzinzik et al. documento WO 9815532 A1 19980416, en
relación con una síntesis combinatoria en fase sólida de pirazoles.
Véanse también en los ejemplos que se muestran a continuación, una
síntesis ejemplar preferida de compuestos de pirazol de la
invención.
Más particularmente, los compuestos de la
invención, incluyendo regioisómeros específicos, pueden prepararse
de manera adecuada por procedimientos de síntesis combinatoria como
se indica en los siguientes Esquemas ejemplares 1, 2 (ejemplos de
mezcla de isómeros) y 3 (como un ejemplo de regioisómero
específico). Debe apreciarse que los compuestos mostrados en los
siguientes Esquemas son únicamente ejemplares, y puede emplearse una
diversidad de otros compuestos de manera similar a la descrita a
continuación. Además, aunque en algunos casos los Esquemas detallan
ciertas condiciones de reacción preferidas, se entenderá que también
pueden ser adecuadas condiciones alternativas.
\newpage
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, como se representa en el Esquema 1
anterior, la amina 1 unida a la resina se hace reaccionar con un
aminoácido protegido para proporcionar 2 que se hace reaccionar con
un ceto-ácido para proporcionar la metilcetona 4. Esa metilcetona
se hace reaccionar con un éster sustituido (proporciona el
sustituyente R^{2} de Fórmula I) en presencia de una base fuerte
para producir la di-cetona 5. Los grupos ceto
adyacentes con metileno interpuesto reaccionan con una hidrazina
para proporcionar el pirazol sustituido como mezclas
regioisoméricas 6A y 6B.
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 2 anterior representa otra ruta para
la síntesis combinatoria de los compuestos de la invención. En
resumen, el aldehído 7 unido a la resina se funcionaliza para dar la
amina secundaria 8, que se hace reaccionar después con un
ceto-ácido para proporcionar la amina terciaria 9 con funcionalidad
metil cetona. La reacción con un éster en presencia de una base
fuerte proporciona el compuesto 10 que tiene grupos ceto adyacentes
con metileno interpuesto que puede hacerse reaccionar con una
hidrazina para proporcionar el pirazol sustituido 11 y su isómero.
El tratamiento con un ácido fuerte libera el pirazol 12 de la
resina.
\newpage
Esquema
3
El Esquema 3 anterior representa una síntesis
selectiva del regioisómero específico por un método combinatorio.
La metil cetona 13 unida a la resina al reaccionar con un aldehído
apropiado en presencia de Li(OH) da como resultado la cetona
\alpha,\beta-insaturada 14 que por reacción
adicional con hidrazina da como resultado un regioisómero
específico 15, que puede liberarse del soporte de resina en
presencia de ácido para proporcionar el pirazol 16.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\newpage
El Esquema 4 anterior representa la síntesis por
métodos combinatorios de bibliotecas de pirazol que contienen un
heteroátomo en la cadena lateral, particularmente compuestos de
Fórmulas I, I', y IA, en los que R^{1} y R^{2} son como se han
definido anteriormente para las Fórmulas I, I' y IA, R^{3} es H, X
es una cadena de heteroalquileno e Y es CO y Z es tirosina. Debe
reconocerse que aunque todas las reacciones mostradas representan
tirosina como el aminoácido (Z = Tyr), usando el aminoácido
apropiado en la primera etapa de acoplamiento pueden prepararse
otros derivados de aminoácido. En el esquema 4, W es alquilo
C_{1}-C_{4} o radical 1,3- o
1,4-fenilo. Todas las reacciones mostradas
representan reacciones de acoplamiento convencionales que conocen
los especialistas en la técnica. Los pirazoles con ácido carboxílico
o carboxaldehído en la posición 3 (ó 5) pueden prepararse mediante
procedimientos convencionales de la bibliografía como se representa
a continuación.
Como ya se ha mencionado, los compuestos de la
invención incluyendo regioisómeros específicos pueden prepararse
mediante procedimientos sintéticos en fase de solución como se
resume en los siguientes Esquemas ejemplares 5 y 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
Los compuestos de fórmula general 20 en los que
R^{1} y R^{2} tienen la misma definición que en la Fórmula I
pueden obtenerse por reacción del
\beta-dicetoalcohol 19 con la hidrazina adecuada
como se representa en el esquema 5. Este procedimiento es uno
preferido ya que da lugar a una mejor regioselectividad en favor
del regioisómero de pirazol 20-B (véase W.V. Murray,
Tetrahedron Lett, 34, p. 1863, 1993). El hidroxialquil pirazol
obtenido de esta manera puede oxidarse y hacerse reaccionar con una
amina o aminoácido ZNH_{2} donde Z se define como en la Fórmula I
usando condiciones de amidación convencionales (HATU o
EDC/HOAT/DIEA, por ejemplo) para dar los compuestos 21. La
homologación mediante uno o dos carbonos usando métodos bien
conocidos por los especialistas en la técnica seguido de una etapa
de amidación puede proporcionar compuestos 22.
Como un ejemplo de dicha transformación, el
derivado de hidroxialquilo 19 puede tratarse en primer lugar con
yodo en presencia de trifenilfosfina e imidazol, después con el
anión de terc-butiloxiacetato y finalmente con ácido
trifluoroacético para dar el ácido carboxílico correspondiente. Los
compuestos de fórmula 22 en los que n=3 pueden obtenerse a partir
de dicho ácido carboxílico por acoplamiento con la amina o
aminoácido apropiado ZNH_{2} usando condiciones convencionales
(tales como HATU o EDC/HOAT/DIEA).
Un segundo método sintético preferido para
obtener los pirazoles de la presente invención se describe en el
esquema 6. Implica la preparación de la hidrazona 24 a partir de un
derivado de acetilo 23, donde R^{1} y R^{2} tienen la misma
definición que en la Fórmula I y la hidrazina apropiada. El dianión
de la hidrazona se hace reaccionar después con un anhídrido
(RCO)_{2}O para dar el pirazol 25 donde R es
(X)_{m}-(Y)_{n}-Z definido como
en la Fórmula I o un precursor sintético que puede transformarse
fácilmente en (X)_{m}-(Y)_{n}-Z
por método bien conocidos por los especialistas en la técnica. Un
ejemplo de las condiciones que pueden usarse para dicha
transformación pueden encontrarse en S.R. Stauffer, Y. Huang, C.J.
Coletta, R. Tedesco, J. A Katzenellenbogen, Biorg. Med.
Chem. 2001, 9, 141-150.
Esquema
6
En el caso de compuestos de la Fórmula IC
anterior, los métodos adecuados para la preparación incluyen los
ejemplificados en los siguientes Esquemas 7 y 8.
Esquema
7
\newpage
Como se muestra en el Esquema 7 anterior, los
compuestos de fórmula general 29 y 30 en los que R^{1}, R^{2} y
Z se definen como en la Fórmula I anterior, A es O o NH y q es un
número entre 1 y 6, pueden obtenerse por alquilación de un
intermedio tal como 28 con un reactivo tal como
L-(CH_{2})_{q}-NH-P en el
que L es un grupo saliente (como OMs, OTs, Cl, Br o I) y P un grupo
protector apropiado. Después de las apropiadas etapas de
protección/desprotección, el intermedio obtenido de esta manera
puede someterse a condiciones convencionales de amidación bien
conocidas por los especialistas en la técnica. Dependiendo de la
naturaleza de A, el intermedio 28 puede obtenerse por reacción con
la hidrazina adecuada R^{1}NHNH_{2} a partir del
\beta-cetoéster 26 si A es O o del
\beta-ceto-nitrilo si A es NH. Los
ejemplos de condiciones específicas para estas reacciones pueden
encontrarse en la Solicitud Internacional PCT 9712884 y en M.J.
Fray, D.J. Bull, M. Kinns, J. Chem. Research (S), p. 11 (1992).
Algunos compuestos de Fórmula
I-C anterior pueden obtenerse fácilmente a partir de
los intermedios 20-A y B (véase el Esquema 5)
usando métodos sintéticos bien conocidos por los especialistas en la
técnica. El Esquema 8 mostrado a continuación ilustra uno de los
posibles métodos que producen los compuestos 32-A y
B en los que R^{1}, R^{2} y Z se definen como en la Fórmula I.
Debe entenderse que los métodos mostrados en los esquemas 7 y 8 son
únicamente ejemplares y que puede emplearse otros muchos métodos
para obtener los compuestos de Fórmula I-C.
Esquema
8
Como se ha descrito anteriormente, la presente
invención incluye métodos para tratar la deficiencia de testosterona
en mamíferos del sexo masculino, tales como primates,
particularmente seres humanos. Los compuestos de la invención serán
útiles para el tratamiento de estados de infertilidad que
actualmente se tratan con reemplazo de testosterona, incluyendo
trastornos de infertilidad masculina y trastornos de la
espermatogénesis masculina.
Los métodos terapéuticos de la invención
generalmente comprenden la administración de una cantidad eficaz de
uno o más compuestos de la invención a un sujeto, incluyendo un
mamífero, tal como un primate, especialmente un ser humano, en
necesidad de dicho tratamiento.
Los candidatos típicos para el tratamiento de
acuerdo con los métodos de la invención son personas que padecen o
que se sospecha que padecen una deficiencia de testosterona. Los
compuestos de la invención también pueden administrarse a
individuos del sexo masculino para facilitar una espermatogénesis
adecuada.
Los métodos de tratamiento de la invención
también serán útiles para el tratamiento de afecciones, trastornos
o enfermedades de deficiencia de testosterona en mamíferos distintos
de seres humanos tales como caballos y ganado, por ejemplo, ganado
bovino, ovejas, vacas y similares.
Una realización preferida de la invención
consiste en el uso de compuestos de la invención para la preparación
de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos
o enfermedades que requieren la administración exógena de una
preparación de testosterona, tal como el síndrome de desgaste
progresivo del SIDA, distrofia muscular, caquexia, envejecimiento,
deficiencia de testosterona e infertilidad.
Otra realización preferida de la invención
consiste en el uso de compuestos de la invención para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos
de fertilidad, preferiblemente infertilidad masculina y
espermatogénesis.
Otra realización preferida de la invención
consiste en los usos indicados previamente en los que el medicamento
comprende además uno o más agentes de fertilidad para uso
simultáneo, secuencial o separado.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse como una formulación de "cóctel", es decir, la
administración coordinada de uno o más compuestos de la invención
junto con uno o más agentes terapéuticos activos distintos,
particularmente uno o más agentes de fertilidad conocidos.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse por una diversidad de vías, tal como la vía oral o por
inyección, por ejemplo, por inyección intramuscular,
intraperitoneal, subcutánea o intravenosa, o tópicamente, tal como
por vía transdérmica, vaginal y similares. Los compuestos de la
invención pueden administrarse convenientemente a un sujeto en
forma protonada y soluble en agua, por ejemplo, como una sal
farmacéuticamente aceptable de un ácido orgánico o inorgánico, por
ejemplo, hidrocloruro, sulfato, hemisulfato, fosfato, nitrato,
acetato, oxalato, citrato, maleato, mesilato, etc.
Los compuestos de la invención pueden emplearse,
solos o junto con uno o más agentes terapéuticos como se ha
descrito anteriormente, como una composición farmacéutica en mezcla
con un excipiente convencional, es decir, sustancias de vehículo
orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptables adecuadas para
aplicación oral, parenteral, entérica o tópica que no reaccionen de
manera perjudicial con los compuestos activos y no sean
perjudiciales para el receptor de los mismos. Los vehículos
farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero sin
limitación, agua, soluciones de sal, alcohol, aceites vegetales,
polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de
magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, aceite de
perfume, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de
ácidos grasos de petroethral, hidroximetil-celulosa,
polivinilpirrolidona, etc. Las preparaciones farmacéuticas pueden
esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares, por
ejemplo, lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, sales para influir sobre la presión
osmótica, tampones, colorantes, aromatizantes y/o sustancias
aromáticas y similares que no reaccionen de forma perjudicial con
los compuestos activos.
Para la administración oral, pueden formularse
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de
pirazol sustituidos de la invención, tales como, por ejemplo,
comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas,
polvos o gránulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o
blandas, jarabes, elixires y similares. Típicamente, son adecuados
comprimidos, grageas o cápsulas que tienen un aglutinante de
vehículo de talco y/o carbohidrato o similares, siendo el vehículo
preferiblemente lactosa y/o almidón de maíz y/o almidón de patata.
Pude usarse un jarabe, elixir o similar donde se emplea un vehículo
edulcorado. Pueden formularse composiciones de liberación sostenida
incluyendo aquellas en las que el componente activo se protege con
recubrimientos degradables de manera diferencial, por ejemplo, por
microencapsulación, recubrimientos múltiples, etc.
Para la aplicación parenteral, por ejemplo,
subcutánea, intraperitoneal o intramuscular, son particularmente
adecuadas soluciones, preferiblemente soluciones oleosas o acuosas
así como suspensiones, emulsiones o implantes, incluyendo
supositorios. Las ampollas son dosificaciones unitarias
convenientes.
Para aplicaciones tópicas, pueden prepararse
formulaciones en una crema o pomada tópica que contiene uno o más
compuestos de la invención. Cuando se formulan como una pomada, uno
o más compuestos de la invención convenientemente pueden emplearse
con una base parafínica o una base miscible con agua. Dichos uno o
más compuestos también pueden formularse con una base de crema de
aceite en agua. Otras formulaciones tópicas adecuadas incluyen, por
ejemplo, grageas y parches dérmicos.
Se apreciará que las cantidades preferidas
reales de los compuestos activos usados en una terapia dada variarán
de acuerdo con el compuesto específico que se esté utilizando, las
composiciones particulares formuladas, el modo de aplicación, el
sitio de administración particular, etc. Las proporciones de
administración óptimas para un protocolo de administración dado
pueden averiguarse fácilmente por los especialistas en la técnica
usando ensayos de determinación de la dosificación convencionales
realizados con respecto a las directrices anteriores. Véase también
Remington's Pharmaceutical Sciences. En general, una dosis eficaz
adecuada de uno o más compuestos de la invención, particularmente
cuando se usa el compuesto o compuestos más potente de la
invención, estará en el intervalo de 0,01 a 100 miligramos por
kilogramo de peso corporal del receptor al día, preferiblemente en
el intervalo de 0,01 a 20 miligramos por kilogramo de peso corporal
del receptor al día, más preferiblemente en el intervalo de 0,05 a
4 miligramos por kilogramo de peso corporal del receptor al día. La
dosis deseada convenientemente se administra una vez al día, o se
administran varias subdosis, por ejemplo de 2 a 4 subdosis, a los
intervalos apropiados a lo largo del día, o con otro programa
apropiado. Estas subdosis pueden administrarse como formas de
dosificación unitarias, por ejemplo, que contienen de 0,05 a 10
miligramos de compuesto o compuestos de la invención, por
dosificación unitaria.
El texto entero de todos los documentos citados
aquí se incorpora como referencia en este documento. Los siguientes
ejemplos no limitantes son ilustrativos de la invención.
La actividad de inducción de testosterona se
determinó como se indica a continuación: el día 1, en ratas
Sprague-Dawley maduras se implantó por vía
subcutánea en la región escapular un solo gránulo de liberación a lo
largo de 7 días que contenía 7,5 miligramos de dietilestilbestrol
(DES) para reprimir la liberación de hormona luteinizante endógena
y la posterior producción de testosterona. Dos días después de la
implantación del gránulo de DES, a las ratas se les inyectó por vía
intraperitoneal Compuesto A a 0, 1, 4 u 8 mg/kg o Compuesto B a 0,
1, 2 y 4 mg/kg. En cada grupo de tratamiento se usaron tres ratas.
Se extrajeron muestras de sangre de las ratas por rotura del plexo
retroorbital dos horas después de la administración de los
Compuestos. Se recogió suero de la sangre por centrifugación y se
congeló a -80 grados centígrados hasta el momento del ensayo. Los
niveles de testosterona en suero se determinaron usando un
inmunoensayo de testosterona selectivo. Las concentraciones medias
de testosterona y las desviaciones típicas se determinaron usando el
programa de software Microsoft Excel. Como se ve en la Tabla 1
presentada a continuación, los resultados demuestran que los
compuestos de ensayo inducen mayores concentraciones de
testosterona en ratas macho adultas tratadas con DES. El compuesto
A es
[1-carbamoil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
5-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-piridin-3-il-2H-pirazol-3-il]-pentanoico
y el Compuesto B es
[1-carbamoil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
5-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il]-pentanoico.
La resina Rink amida (30 g, carga = 0,65 mmol/g)
se agitó en un vaso de péptidos grande en una solución de
piperidina al 20% en DMF (200 ml) durante 30 min. Esta operación se
repitió 2 veces. La resina se lavó después con DMF (3 x), NMP (2
x), MeOH (2 x) y BCM (2 x) y se secó al vacío durante 30 minutos. La
resina desprotegida se transfirió a un recipiente de 1 l y se agitó
durante 27 h en una solución que contenía
Fmoc-Tyr(tBu)-OH (90 g),
HATU (74 g) y DIEA (60 ml) en 360 ml de DMF. Después de este tiempo,
la resina se transfirió a un recipiente de péptidos, se lavó con
DMF (3 x), DCM (2 x), MeOH (2 x), DMF (1 x), DCM (1 x) y se secó al
vacío durante 15 min. Después se agitó en una solución de
piperidina al 20% en DMF (200 ml) durante 30 min 3 veces, se lavó
con DMF (3 x), NMP (2 x), MeOH (2 x), DCM (2 x) y se secó al vacío
durante 15 min. Para la siguiente etapa, la resina se transfirió de
nuevo a un recipiente de 1 l y se agitó durante 48 h en una solución
de ácido acetilvalérico (28,1 g), HATU (74,1 g) y DIEA (66 ml) en
DMF (360 ml). Se siguió el mismo procedimiento de lavado que para
la etapa de acoplamiento precedente. La resina se secó al vacío y se
dividió en dos porciones de aproximadamente 32 g (porción 1) y 31 g
(porción 2).
La porción 1 se transfirió a un recipiente de 1
l, se lavó abundantemente con una solución que contenía nitrógeno
de metilnicotinato (40 g) en 200 ml de DMA. Después se añadió
hidruro sódico al 95% (70 g) en pequeñas porciones a la mezcla con
lavado abundante constante con nitrógeno. El recipiente se puso en
un baño de hielo y se agitó a mano hasta que se detuvo la
liberación de hidrógeno. Después se calentó a 85ºC durante 2 horas
con agitación manual ocasional. Después de este tiempo, la mezcla
se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en un vaso
de precipitados que contenía hielo y una solución de ácido acético
al 15% en agua. Se realizó la transferencia a un recipiente de
péptidos antes de las etapas convencionales de lavado y secado. Los
18 g de resina obtenidos de esta manera se vertieron en un
recipiente de 1 l que contenía hidrocloruro de
4-terc-butilfenilhidrazina (39,1 g)
y DIEA (33,1 ml) en DMA (360 ml) y se calentaron durante 24 horas a
80ºC. El recipiente se enfrió a temperatura ambiente y la resina se
lavó y se secó siguiendo un procedimiento convencional. Finalmente,
se escindió con 100 ml de DCM/TFA (2:1) y el residuo se concentró a
presión reducida. Se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una
solución ligeramente básica (pH \sim8,5-9 obtenida
con NH_{4}OH diluido). La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró para dar 3,65 g de producto bruto
(rendimiento \sim70%). Este producto bruto contenía una mezcla de
los dos posibles regioisómeros de pirazol 1A y IB con una
proporción aproximadamente 9:1. Los dos regioisómeros se separaron
por HPLC de fase inversa usando una columna DELTAPAK C_{18} con
un gradiente lineal de TFA al 0,1% agua/acetonitrilo 95:5 a 60:40 en
una hora.
Las estructuras se asignaron por experimentos
Overhauser nucleares realizados en un aparato de RMN JEOL a 400
MHz. Se mostraron picos cruzados de NOE entre el protón 5 y el
protón 1 y 4 para el isómero A, lo que indica que el anillo de
fenilo está cerca del anillo de piridina y no se observó efecto NOE
entre los protones para el isómero B.
Isómero 1-A (más polar): sal
trifluoroacetato de
N-(5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-3-il]pentanoil)tirosinamida
^{1}H RMN (DMSO): 1,28 (s, 9H), 1,55 (m, 4H),
2,12 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,63 (m, 3H), 2,86 (dd, J = 5,3 y 13,9
Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 5,60 (s a, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,62 ( d, J =
8,8 Hz, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (dd, J =
8,1 y 5,1 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 8,1 y 2,2 Hz, 1H), 8,52 (dd, J =
2,2 y 0,73 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9 y 1,5 Hz, 1H).
MS (ESI, pos.): 540 (M+1)
Isómero 1-B (menos polar): sal
trifluoroacetato de
N-(5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil)tirosinamida
^{1}H RMN (DMSO): 1,34 (s, 9H), 1,47 (m, 4H),
2,05 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H),
2,84 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 6,30 (s a, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 6,98 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,37 (m,
1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J
= 8,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1 y 5,5 Hz, 1H), 8,72 (dt, J = 8,4 y
1,46 Hz, 1H), 8,76 (dd, J = 5,49 y 1,46 Hz, 1H), 9,24 (d, J = 2,2
Hz, 1H).
MS (ESI, pos.): 540 (M+1)
Estos compuestos se sintetizaron a partir de la
porción 2 (31 g) de resina obtenida en el Ejemplo 1 anterior
siguiendo exactamente el mismo procedimiento. Todos los reactivos y
cantidades fueron iguales excepto que el metilnicotinato se
reemplazó por metilisonicotinato.
Se obtuvieron 2,5 g de producto bruto
(rendimiento del 48%) y contenían una mezcla de los dos posibles
regioisómeros de pirazol 2A y 2B con una proporción de
aproximadamente 9:1. Los dos regioisómeros se separaron usando las
mismas condiciones que las descritas en el ejemplo I. Las
estructuras se asignaron por analogía con los compuestos 1A y
1B.
Isómero 2-A (más polar): sal
trifluoroacetato de
N-(5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]pentanoil)tirosinamida
^{1}H RMN (DMSO): 1,29 (s, 9H), 1,52 (m, 4H),
2,10 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,55 (m, 3H), 2,83 (dd, J = 4,4 y 14,3
Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 6,61 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,00
(s, 1H), 7,01 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,38
(m, 3H), 7,45 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,63
(d, J = 4,8 Hz, 2H), 9,2 (s a, 1H).
MS (ESI, pos.): 540 (M+1)
Isómero 2-B (menos polar): sal
trifluoroacetato de
N-(5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil)tirosinamida
^{1}H RMN (DMSO): 1,34 (s, 9H), 1,43 (m, 4H),
2,04 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,83 (dd, J =
3,3 y 9,2 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 6,58 ( d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,98 (m,
3H), 7,14 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,59 (d,
J = 6,9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 4,7 Hz, 2H),
8,78 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 9,2 (s a, 1H).
MS (ESl, pos.): 540 (M+1)
Análisis elemental:
C_{32}H_{37}N_{5}O_{3}.TFA.1,5 H_{2}O, teórico: C, 59,99%;
H, 6,07%: N, 10,29%; experimental: C, 60,12%; H, 5,95%: N,
10,27%.
Se sintetizó una biblioteca de \sim2500
pirazoles por química Fmoc/t-butilo usando
tecnología IRORI AccuTag/Robin. 20 microkans en tres recipientes de
vidrio que contenían resina Fmoc Rink Amida MBHA (25 mg, 0,59
mmol/g) se trataron con piperidina al 20%/DMF (30 ml, 3 x 30 min) y
después se enjuagaron con DMF y se acilaron con solución 0,1 M de
Fmoc-aminoácido (3 mmol) en DMF (30 ml), HATU (3
mmol) y DIEA (6 mmol) a temperatura ambiente durante 16 horas, y se
aclararon con DMF. El Fmoc se retiró con piperidina al 20%/DMF (100
ml, 3 x 30 min), y se aclaró con DMF. 30 microkans en dos
recipientes de vidrio con resina se acilaron con solución 0,1 M de
ácido acetilcarboxílico (4,5 mmol) en DMF (45 ml), HATU (4,5 mmol) y
DIEA (9 mmol) a temperatura ambiente durante 16 horas y después se
enjuagaron con DMF. Se realizó condensación de Claisen con 30
microkans en dos recipientes de vidrio con solución 0,25 M de éster
(11,25 mmol), NaH al 95% (11,25 mmol) en DMA a 90ºC en el horno
durante 2 horas. Los microkans se lavaron (DMA, MeOH, DMF y
CH_{2}Cl_{2}) y se secaron a presión reducida. Se realizó una
ciclación con 12 microkans en 5 recipientes de vidrio con solución
0,125 M de hidrazina (2,25 mmol), DIEA (2,25 mmol) en DMA (18 ml) a
80ºC en el horno durante 24 horas, se aclararon y se secaron a
presión reducida. La escisión final de la resina se realizó con TFA
a las 2 horas en el bloque de escisión IRORI. El residuo se
co-evaporó después con CH_{3}CN a presión
reducida.
Todos los pirazoles brutos se analizaron por
HPLC de fase inversa usando una columna DELTAPAK C_{18}, 5
\muM, eluida con un gradiente lineal de TFA al 0,1% en
CH_{3}CN/agua (0% CH_{3}CN/100% agua) a TFA al 0,1% en
CH_{3}CN/agua (100% CH_{3}CN/0% agua) durante un periodo de 30
minutos con un caudal de 1,5 ml/minuto. La pureza de las muestra se
determinó y se descubrió que contenían esencialmente el pirazol con
una pureza de 60% como una mezcla de regioisómeros. Las masas se
confirmaron por ionización por análisis espectral de masas con
ionización por desorción de láser asistida por matriz en tiempo de
vuelo (MALDI-TOF, PE Biosystem, Inc.). Generalmente
los pirazoles daban la masa de MH+ o M+Na^{+} o dentro del error
experimental del valor calculado.
Los pirazoles brutos preparados en el Ejemplo 3
anterior se purificaron por HPLC de fase inversa usando una columna
DELTAPAK C_{18}, 5 \muM, eluida con un gradiente lineal de TFA
al 0,1% en CH_{3}CN/agua (0% CH_{3}CN/100% agua) a TFA al 0,1%
en CH_{3}CN/agua (100% CH_{3}CN/0% agua) durante un periodo de
30 minutos con un caudal de 15 ml/minuto. La pureza de las muestras
se determinó y se descubrió que contenían esencialmente un
componente. Las masas se confirmaron por ionización por análisis
espectral de masas con ionización por desorción de láser asistida
por matriz en tiempo de vuelo (MALDI-TOF, PE
Biosystem, Inc.). Generalmente los pirazoles dieron la masa de
MH^{+} o M+Na^{+} o sin error experimental del valor
calculado.
Por ejemplo, se prepararon los siguientes
compuestos por este procedimiento:
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida,
[M+H] = 540;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida,
[M+H] = 540;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida,
[M+H] = 540;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida,
[M+H] = 540;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida,
[M+H] = 540;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}N,N-dimetiltirosinamida,
[M+H] = 554;
N-[4-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida,
[M+H] = 534;
N-{5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida,
[M+H] = 526;
N-{6-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida
[M+H] = 540;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-3-hidroxifenilalaninamida,
[M+H] = 554;
N-[1-(aminocarbonil)-3-(4-hidroxifenil)propil]-5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanamida,
[M+H] = 554;
N-[5-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida,
[M+H] = 514;
N-{6[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}serinamida,
[M+H] = 478;
N-{6-[1-(4-iso-propilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}serinamida,
[M+H] = 464;
N-{6-[1-(4-iso-propilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}treonamida,
[M+H] = 478;
N-{5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida,
[M+H] = 526;
6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]hexanamida,
[M+H] = 511;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida,
[M+H] = 554;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida,
[M+H] = 590;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida,
[M+H] = 604;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-N-metiltirosinamida,
[M+H] = 568;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-4-(hidroximetil)fenilalaninamida,
[M+H] =
568;
568;
4-amino-N-{6[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida,
[M+H] = 553;
4-(acetilamino)-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida,
[M+H] =
595;
595;
4-(aminocarbonil)-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-5-il]hexanoil}fenilalaninamida,
[M+H] = 581;
N-butil-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida,
[M+H] = 610;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}treonamida,
[M+H] = 492;
N-[2-amino-1-(4-hidroxifenil)\sim2-oxoetil]-6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanamida,
[M+H] = 540;
[M+H] = 540;
N-({5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]tien-2-il}carbonil)tirosinamida,
[M+H] = 552;
N-[2-amino-1-(4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]benzamida,
[M+H] = 546;
4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol--5-il]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]
benzamida, [M+H] = 517;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida,
[M+H] = 608;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida,
[M+H] = 540;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida,
[M+H] = 574;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida,
[M+H] = 610;
N-[4-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida,
[M+H] = 534;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-quinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida,
[M+H] = 624;
N-{3-[3-isoquinolin-3-il-1-(4-propilfenil)-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida,
[M+H] = 610;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida,
[M+H] = 560;
N-{4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida,
[M+H] = 560;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida,
[M+H] = 554;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida,
[M+H] = 574;
N-{5-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida,
[M+H] = 554;
N-[3-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida,
[M+H] = 534;
N-{4-[1-butil-3-(2-furil)-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida,
[M+H] = 473;
N-{5-[1-butil-3-(2-furil)-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida,
[M+H] = 453;
N-{3-[3-(2-furil)-1-(4-isopropilfenil)-1H-pirazol-5-il]propanoil}tirosinamida,
[M+H] = 487;
N-(4-{1-(4-terc-butilfenil)-3-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirazol-5-il}benzoil)tirosinamida,
[M+H] = 602;
N-[1-(aminocarbonil)-3-(4-hidroxifenil)propil]-4-[3-(2-furil)-1-(4-isopropilfenil)-1H-pirazol-5-il]benzamida,
[M+H] = 549;
[M+H] = 549;
N-[1-aminocarbonil)-3-(4-hidroxifenil)propil]-5-{1-(4-terc-butilfenil)-3-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirazol-5-
il}pentanamida, [M+H] = 596;
il}pentanamida, [M+H] = 596;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-(2-furil)-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida,
[M+H] = 529;
N-[1-(aminocarbonil)-3-(4-hidroxifenil)propil]-4-[3-(2-furil)-1-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]benzamida,
[M+H] = 508;
N-(4-{3-[3-(dimetilamino)fenil]-1-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il}benzoil)tirosinamida,
[M+H] = 547;
N-(5-{1-butil-3-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirazol-5-il}pentanoil)tirosinamida,
[M+H] = 506;
N-(5-{1-(4-terc-butilfenil)-3-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirazol-5-il}pentanoil)tirosinamida,
[M+H] = 582;
N-[5-(1-butil-3-quinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida,
[M+H] = 514;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-quinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida,
[M+H] = 590;
N-[5-(1-butil-3-quinolin-6-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida,
[M+H] = 514;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-quinolin-6-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida,
[M+H] = 590;
N-{5-[1-(4-terc-butilbencil)-3-quinolin-6-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida,
[M+H] = 604;
N-[5-(1-hexil-3-pirazin-2-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida,
[M+H] =493;
N-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]gliciltirosinamida,
[M+H] = 451;
N-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]metil}gliciltirosinamida,
[M+H] = 527;
N-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]-beta-alaniltirosinamida,
[M+H] = 465;
N-(3-{[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]amino}benzoil)tirosinamida,
[M+H] = 513;
N-[3-({[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]metil}amino)benzoil]tirosinamida,
[M+H] = 589;
N-({1-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]piperidin-4-il}carbonil)tirosinamida
[M+H] = 505;
N-[(1-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]metil}piperidin-4-il)carbonil]tirosinamida,
[M+H] =
581;
581;
N-2-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]metil}-N-1-[2-(4-hidroxifenil)etil]glicinamida,
[M+H] = 484;
N-3-[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]-N-1-[2-(4-hidroxifenil)etil]-beta-alaninamida,
[M+H] = 422;
4-{[(1-butil-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)metil]amino}-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]benzamida,
[M+H] = 470.
\vskip1.000000\baselineskip
Se desprotegió resina Rink amida protegida con
Fmoc disponible en el mercado (0,7 g) con piperidina al 20% en DMF,
se aclaró y se aciló con solución 0,5 M de
Fmoc-aminoácido (10 equiv.)/HATU (10 equiv.)/DIEA
(20 equiv.) durante una noche en DMF a temperatura ambiente, se
aclaró con DMF. El grupo Fmoc se retiró con piperidina al 20%/DMF y
la resina se aclaró con DMF, se aciló con solución 0,5 M de ácido
acetilcarboxílico (10 equiv.)/HATU (10 equiv.)/DIEA (20 equiv.)
durante una noche a temperatura ambiente y se aclaró con DMF. A la
resina se le añadió LiOH.H_{2}O (40 equivalentes) en DMF anhidra
y se añadieron 40 equivalentes de aldehído. La resina se agitó
durante 16 horas, se filtró y se lavó con ácido acético glacial,
DMA, I-PrOH, DCM. La cetona
\alpha,\beta-insaturada resultante se cicló a
pirazol añadiendo la solución 0,5 M de
4-t-butil fenil hidrazina en DMSO y
permitiendo que la reacción transcurriera durante 16 h. La resina
se lavó con DMA, i-PrOH, DCM y se secó antes de
tratarla con TFA para liberar el producto pirazol deseado de la
resina. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa.
Compuesto
3-A
Una solución de
\gamma-butirolactona (1,92 ml, 2,15 g, 25,0 mmol),
suspensión al 60% de hidruro sódico en aceite mineral (300 mg, 7,50
mmol) y 3-acetilpiridina (551 \mul, 606 mg, 5,00
mmol) en dimetilsulfóxido (4 ml) y tetrahidrofurano (36 ml) se
agitó durante una noche a 25ºC. Se añadió etanol (4 ml) para
destruir el exceso de hidruro sódico y la mezcla de reacción se
absorbió sobre gel de sílice (10 g). La cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice (75 g), eluyendo con DCM/MeOH/NH_{4}OH
(96/4/1), dio 1,14 g de un aceite amarillo que contenía el
compuesto 3-A (0,62 g, 60%),
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,00 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 4,8,1,5 Hz, 1H), 8,09 (dt, J = 8,1, 2,2
Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,1,4,8 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,64 (t, J =
6,2, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,88 (t, J = 6,2, 2H).
MS (ESI, +):208 (M + 1)
Compuesto
3-B
Una solución del compuesto 3-A
(370 mg, 1,79 mmol) e hidrocloruro de
4-terc-butilfenilhidrazina (359 mg, 1,79 mmol) en metanol
absoluto (10 ml) se agitó durante una noche a 25ºC. La mezcla de
reacción se adsorbió después sobre gel de sílice (5 g) y se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (60 g),
eluyendo con DCM/MeOH/NH_{4}OH (96/4/1), para dar 709 mg de un
aceite amarillo que contenía el pirazol 3-B (dos
regioisómeros, 452 mg, 75%, proporción 24/76) y DMSO. Una alícuota
de esta mezcla se purificó en una columna de HPLC preparativa
Deltapack C18, usando un gradiente de agua/acetonitrilo de 95/5 a
50/50 en 60 min, para dar muestras puras de los dos
regioisómeros.
Regioisómero más polar;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,80 (s, 1H),
8,76 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,1), 7,70 (dd, J = 8,1, 5,4
Hz, 1H),7,43 (d, J = 7,7 Hz,2H), 7,16(d, J = ,1 Hz, 2H),
6,60(s, 1H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,3 Hz,
2H), 2,23 (pent, J = 7,0 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H). MS (ESI, +); 336 (M
+ 1)
Regioisómero menos polar (parcialmente
salificado con trifluoroacetato):
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,30 (d, J =
9,2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,73 (t, J = 5,8 Hz, 1H),
7,9 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 6,81 (s, 0,6H), 6,77 (s,
0,4H), 4,36 (t, J = 6,0 Hz, 1,2H), 3,71 (t, J = 6,0 Hz, 0,8H),2,83
(t, J = 7,7 Hz, 1,2H), 2,81 (t, J = 8,0 Hz), 2,10 (pent, J = 7,7 Hz,
1,2H), 1,92 (pent, J = 7,3 Hz, 0,8H), 1,36 (s, 9H). MS (ESI, +):336
(M+1)
Compuesto
3-C
A una solución de pirazoles 3-B
(168 mg, 0,500 mmol) en acetona (4 ml) se le añadió una solución de
H_{2}Cr_{2}O_{7} 2 N (0,75 ml) a 10ºC. La mezcla se agitó
durante 1 h, y el sólido se decantó de la solución, se concentró y
se filtró a través de una columna C18 con una mezcla 95/5 de
agua/acetonitrilo. Una vez concentrado, el residuo llevó
directamente a la siguiente etapa.
MS (ESI, +): 350 (M + 1)
Compuesto
3
A una solución de compuestos 3-C
(150 mg, 0,43 mmol), hidrocloruro de
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(104 mg, 0,54 mmol), HOAT (73 mg, 0,54 mmol) y
N,N-diisopropiletilamida (229 \mul, 174 mg, 1,35 mmol) en
N,N-dimetilformamida (3 ml) se le añadió
O-(terc-butil)tirosinamida (128 mg, 0,54 mmol).
La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 25ºC, después se
diluyó con una solución de amoniaco 0,1 N (30 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron.
El producto bruto obtenido de esta manera se disolvió en
diclorometano (5 ml) y se agitó durante una noche a temperatura
ambiente en presencia de ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla
de reacción se concentró y se inyectó en una columna de HPLC
Deltapack C18 para su purificación usando un gradiente lineal de
TFA al 0,1% agua/acetonitrilo de 95/5 a 60/40 durante 60 min para
dar los dos posibles regioisómeros cuyas estructuras se asignaron
por analogía con los compuestos 1-A y
1-B.
^{1}H RMN (DMSO): \delta 8,54 (s, 1H), 8,45
(s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42
(m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,1
Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,61 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,38
(m, 1H), 2,90 - 2,75 (m, 3H), 2,64 (dd, J = 13,9, 9,9 Hz, 1H), 2,50
(m, 2H), 1,28 (s, 9H).
MS (ESI, +):512 (M+1)
^{1}H RMN (DMSO): \delta 9,15 (s, 1H), 8,68
(s, 1H), 8,51 (d, J-=7,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76
(m, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44
(s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,99 (4 J = 8,4 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,58
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,34 (m, 1H), 2,88 - 2,79 (m, 3 H), 2,63 (dd, J
= 14,3,10,2 Hz, 1H), 2,50 (m, 3H) 1,34 (s, 9H).
MS (ESI, +): 512 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Compuesto
7a
Se disolvió
N-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]-amina
(1,05 g, 3,60 mmol) obtenida siguiendo el procedimiento de la
bibliografía (J. Chem. Research (S), 10, 1992) en piridina, después
se añadió lentamente anhídrido trifluoroacético (530 \mul, 3,78
mmol) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente durante 12 h. La piridina se concentró a presión reducida y
el aceite pardo resultante se disolvió en acetato de etilo y se
lavó dos veces con agua y dos veces con salmuera. La capa orgánica
se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para
dar 1,17 g de material bruto. Este material bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida con DCM/MeOH/NH_{4}OH (95/5/1 después
85/5/1). Se aislaron 387 mg (rendimiento = 28%) de material puro
junto con los productos de degradación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,34 (s, 9H), 7,21 (s,
1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72 (m,
2H), 8,47 (m, 1H), 8,58 (m, 2H).
MS (ESI, +): 389 (M+1)
Compuesto
7b
Una solución del compuesto 7a (387 mg, 1,0 mmol)
y etil-4-bromobutirato (780 mg, 4
mmol) en acetona (15 ml) se calentó a reflujo en presencia de
carbonato potásico (553 mg, 4,0 mmol) y yoduro potásico (183 mg, 1,1
mmol). Después de 48 h, la reacción se completó, la acetona se
retiró a presión reducida y el producto bruto se disolvió en
acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera (2 x) y finalmente se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró.
El producto bruto (930 mg) se purificó por
cromatografía ultrarrápida con DCM/MeOH/NH_{4}OH 90/10/1. Se
aislaron 354 mg de un bonito polvo amarillo (rendimiento = 70%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,25 (t, J = 6,2 Hz,
3H), 1,35 (s, 9H), 2,12 (m, 2H), 2,35 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,12 (c,
J = 6,2 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,45 (d, J
= 7,7 Hz,2H), 8,03 (m, 4H), 8,31 (d, J = 6,2 Hz, 2H).
MS (ESI, +): 503 (M+1)
Compuesto
7c
Una solución del éster 7b (234 mg, 0,47 mmol) en
metanol/agua, (1:1, 10 ml) se calentó a reflujo durante 8 h en
presencia de carbonato potásico (195 mg, 1,41 mmol). Después, la
mezcla se concentró a presión reducida, se añadió tolueno y se
retiró a presión reducida. El producto bruto obtenido de esta manera
(398 mg) se analizó (véase a continuación) y se envió directamente
a la siguiente etapa.
^{1}H RMN (DMSO): 1,34 (s, 9H), 1,82 (t, J =
6,2 Hz, 2H), 2,01 (t, 3 = 6,3 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 6,6 Hz, 2H),
5,75, s, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,58 (s, 4H), 8,33 (d, J = 5,1 Hz, 2H),
8,98 (d, J = 5,5 Hz, 2H).
MS (ESI, +): 379 (M+1)
Compuesto
7d
Se disolvió
N-Fmoc-O-terc-butil-tirosina
(3,27 g, 7,12 mmol) en dioxano (15 ml). Se añadieron
hidrogenocarbonato amónico (732 mg, 9,26 mmol),
di-terc-butil-dicarbonato (2,02 g, 9,26 mmol)
y piridina (0,4 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno
a temperatura ambiente durante 12 h. Después se diluyó con acetato
de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera (2 x), ácido
sulfúrico al 5% (1 x) y salmuera de nuevo. Se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró. El producto bruto obtenido de esta manera
(3,17 g) se disolvió en diclorometano (50 ml) y dietilamina (10
ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se
concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía
ultrarrápida con DCM/MeOH/NH_{4}OH (95/5/1 después 90/10/1) para
dar 1,37 g del compuesto deseado (rendimiento = 81%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,32 (s, 9H), 2,66
(dd, J = 9,5 y 13,6 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 3,7 y 13,9 Hz, 1H), 3,57
(dd, J = 4,0 y 9,5 Hz, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,93 (d, J = 7,0 Hz, 2H),
7,06 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,3 Hz, 2H).
MS (ESI, +): 237 (M+1)
Compuesto
7e
El compuesto 7c (170 mg, 0,45 mmol) se hizo
reaccionar con hidrocloruro de
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(104 mg, 0,54 mmol), HOAT (73 mg, 0,54 mmol) y diisopropilamida
(230 \mul, 1,35 mmol) en dimetilformamida (6 ml). Después se
añadió O-(terc-butil)tirosinamida 7d (118 mg, 0,50
mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en
una atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción (48 h),
se diluyó con acetato de etilo y agua. Las dos capas se separaron y
parecía que el producto estaba esencialmente en la fase acuosa.
Este último se concentró y se inyectó en una columna de HPLC
Deltapack C18 para purificación usando un gradiente de
agua/acetonitrilo de 95/5 a 40/60 durante 60 min. Se aislaron 96 mg
de compuesto puro después de la liofilización (rendimiento = 36%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,25 (s, 9H), 1,35 (s, 9H),
2,20-2,43 (m, 4H), 2,90 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,18
(d a, J = 10,6 Hz, 1H), 4,27-4,52 (m, 7H), 6,20 (s,
1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (m,
4H), 8,18 (m, 2H), 8,29 (m, 1H), 8,53 (m, 1H). MS (ESI, +): 597
(M+1)
Compuesto
7
El compuesto 7e (89 mg, 0,15 mmol) se disolvió
en diclorometano y se añadió ácido trifluoroacético. La mezcla se
agitó durante una noche y se concentró para dar 103 mg de un sólido
pardo (rendimiento cuantitativo).
^{1}H RMN (DMSO): 0,82 (m, 2H), 1,33 (s, 9H),
2,13 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 4,19-4,38
(m, 3H), 5,81 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,63 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,00
(d, 3 = 6,6 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,58 (s a, 4H),
7,69 (m, 2H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,1 Hz, 2H),
8,85 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 9,16 (s, 1H).
La invención se ha descrito en detalle con
referencia a las realizaciones preferidas de la misma. Sin embargo,
los especialistas en la técnica entenderán que, tras considerar la
descripción, pueden realizar modificaciones y mejoras dentro del
espíritu y alcance de la invención.
Claims (21)
1. Uso de un compuesto de pirazol de la
siguiente Fórmula IB:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de R^{1} y
R^{2} es independientemente alquilo opcionalmente sustituido;
alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente
sustituido; arilo carbocíclico opcionalmente sustituido; aralquilo
opcionalmente sustituido; un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico opcionalmente sustituido; o un grupo
heteroaralquilo o heterociclilalquilo opcionalmente
sustituido;
X es un grupo alquileno opcionalmente
sustituido; alquenileno opcionalmente sustituido; alquinileno
opcionalmente sustituido; heteroalquileno opcionalmente sustituido;
heteroalquenileno opcionalmente sustituido; heteroalquinileno
opcionalmente sustituido; alicíclico opcionalmente sustituido; arilo
carbocíclico opcionalmente sustituido; aralquilo opcionalmente
sustituido; heteroaromático opcionalmente sustituido;
heteroalicíclico opcionalmente sustituido; heteroaralquilo
opcionalmente sustituido; o heterociclilalquilo opcionalmente
sustituido;
Y es amino opcionalmente sustituido; metileno
opcionalmente sustituido; carbonilo; o sulfonilo;
Z es una alquilamina opcionalmente sustituida;
un aminoácido; o una glicina; cada uno de m y n es
independientemente 0 ó 1; y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo; para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de una afección, trastorno o enfermedad que implica
deficiencia de testosterona.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el compuesto de pirazol es de la siguiente Fórmula IC:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilalquilo, arilo, alquilarilo,
heteroarilo; R^{2} es arilo o heteroarilo; R^{3} es hidrógeno;
X es arilo, heteroarilo, alquilo, heteroalquilo, aminoalquilo,
ariloheteroalquilo, aminoalquilfenilo, heterocicloalquilalquilo; Y
es carbonilo; Z es una alquilamina sustituida,
-NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-OH,
-NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-
(CH_{2})_{0-2}-Phe-O-alquilo, -NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-NH_{2}, -NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-2}-Phe-NH-C(O)CH_{3},
-NMe-CH(C(O)-NCH_{3})-CH_{2}-Phe-OH, un amino derivado de aminoácido unido por el grupo \alpha-amino al resto de la molécula; y n es 1.
(CH_{2})_{0-2}-Phe-O-alquilo, -NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-NH_{2}, -NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-2}-Phe-NH-C(O)CH_{3},
-NMe-CH(C(O)-NCH_{3})-CH_{2}-Phe-OH, un amino derivado de aminoácido unido por el grupo \alpha-amino al resto de la molécula; y n es 1.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
el que R^{1} es fenilo, -Phe-butilo,
-Phe-propilo,
-Phe-(CH_{2})_{2}-CH,
-bencil-butilo, piridinilo, propilo, hexilo; R^{2}
es piridinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, furilo,
dimetilaminofenilo, pirazinilo; X es fenileno, tienileno, etileno,
propileno, pentileno, -CH_{2}-NH-,
-CH_{2}-NH-CH_{2},
-CH_{2}-NH-CH_{2}-CH_{2},
-CH_{2}-NH-Phe,
-CH_{2}-piperidin-, -NH-(CH_{2})_{3}-;
Z es tirosinamida, treonamida, serinamida,
hidroximetilfenilalanamida (donde estos derivados de aminoácido se
unen por el grupo \alpha-amino al resto de la
molécula),
-NMe-CH(C(O)-NCH_{3})-CH_{2}-Phe-OH,
-NH-CH(C(O)NH_{2})-(CH_{2})_{2}-Phe-OH,
-NH-CH(PheOH)-C(O)-NH_{2},
-NH-(CH_{2})_{2}-Phe-OH y
-NH-CH(C(O)NH_{2}HCH_{2})_{2}-Phe-O-t-bu;
y n es 1.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en
el que R^{1} es 4-t-butilfenilo;
R^{2} es piridinilo; R^{3} es hidrógeno; X es propileno; Y es
carbonilo; Z es tirosinamida unida por el grupo
\alpha-amino al resto de la molécula; y n es
1.
\newpage
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el compuesto de pirazol es de la siguiente Fórmula ID:
en la que R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilalquilo, arilo, alquilarilo,
heteroarilo; R^{2} es arilo o heteroarilo; R^{3} es hidrógeno;
X es arilo, heteroarilo, alquilo, heteroalquilo, amino alquilo,
arilalquilo, arilheteroalquilo, aminoalquilfenilo,
heterocicloalquilalquilo; Y es carbonilo; Z es una alquilamina
sustituida,
-NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-OH
y
-NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-O-alquilo,
-NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-
NH_{2},
-NH-CH(C(O)-NH_{2})_{0-1}-(CH_{2})_{0-2}-Phe-NH-C(O)CH_{3},
-NMe-CH(C(O)-NCH_{3})-CH_{2}-Phe-OH,
un amino derivado de aminoácido unido por el grupo
\alpha-amino al resto de la molécula; y n es
1.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en
el que R^{1} es fenilo, -Phe-butilo,
-Phe-propilo,
-Phe-(CH_{2})_{2}-CH,
-bencil-butilo, piridinilo, propilo, hexilo; R^{2}
es piridinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, furilo,
dimetilaminofenilo, pirazinilo; X es fenileno, tienileno, etileno,
propileno, pentileno, -CH_{2}-NH-,
-CH_{2}NH-CH_{2},
-CH_{2}-NH-CH_{2}-CH_{2},
-CH_{2}-NH-Phe,
-CH_{2}-piperidin-, -NH-(CH_{2})_{3}-;
Z es tirosinamida, treonamida, serinamida,
hidroximetilfenilalanamida (estando estos derivados de aminoácidos
unidos por el grupo \alpha-amino al resto de la
molécula),
-NMe-CH(C(O)-NCH_{3})-CH_{2}-Phe-OH,
-NH-CH(C(O)NH_{2})-(CH_{2})
2-Phe-OH,
-NH-CH(PheOH)-C(O)-NH_{2},
-NH-(CH_{2})_{2}-Phe-OH y
-NH-CH(C(O)NH_{2})-(CH_{2})_{2}-Phe-O-t-bu;
y n es 1.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en
el que R^{1} es t-butilfenilo; R^{2} es
piridinilo; R^{3} es hidrógeno; X es propileno; Y es carbonilo; Z
es tirosinamida unida por el grupo \alpha-amino al
resto de la molécula; y n es 1.
8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{2} es distinto de
hidrógeno.
9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{1} es alquilo opcionalmente
sustituido, arilo carbocíclico opcionalmente sustituido o
arilalquilo opcionalmente sustituido.
10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{2} es arilo carbocíclico
opcionalmente sustituido o un grupo heteroaromático y
heteroalicíclico opcionalmente sustituido.
11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que X es un alquileno opcionalmente
sustituido.
12. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que X es un arilo carbocíclico
opcionalmente sustituido o un grupo heteroaromático opcionalmente
sustituido.
13. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que X es un arilo carbocíclico
opcionalmente sustituido o un grupo heteroalquileno opcionalmente
sustituido.
14. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que X es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
15. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que X es fenilo opcionalmente
sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido; o fenilamino
opcionalmente sustituido.
16. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que 2 es un resto fenólico.
17. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que Z es un grupo
tirosina.
18. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, en el que el compuesto se selecciona entre
el grupo que consiste en:
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}-N,N-dimetiltirosinamida;
N-(3-[1-(4-terc-butilfenil)-5-piridin-3-il-1H-pirazol-3-il]propanoil)tirosinamida;
N-(3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]propanoil)tirosinamida;
N-[4-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida;
N-{5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-3-hidroxifenilalaninamida;
N-[1-(aminocarbonil)-3-(4-hidroxifenil)propil]-5-[1-(4-terc-butilfenil)3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanamida;
N-[5-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)pentanoil]tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}serinamida;
N-{6-[1-(4-iso-propilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}serinamida;
N-{6-[1-(4-iso-propilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil)treonamida;
N-{5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]hexanamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-N-metiltirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}-4-(hidroximetil)fenilalaninamida;
4-amino-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida;
4-(acetilamino)-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida;
4-(aminocarbonil)-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}fenilalaninamida;
N-butil-N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}tirosinamida;
N-{6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanoil}treonamida;
N-[2-amino-1-(4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-6-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]hexanamida;
N-({5-[1-(4-isopropilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]tien-2-il}carbonil)tirosinamida;
N-[2-amino-1-(4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]benzamida;
4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]benzamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-[4-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-quinolin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{3-[3-isoquinolin-3-il-1-(4-propilfenil)-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-{3-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]benzoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilbencil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-l]pentanoil}tirosinamida;
N-{5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]pentanoil}tirosinamida;
N-[3-(1-butil-3-isoquinolin-3-il-1H-pirazol-5-il)benzoil]tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
N-({3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propoxi}acetil)tirosinamida;
4-[2-({3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}amino)etil]fenol;
N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
N-acetil-N-{3-[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]propil}tirosinamida;
3-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)amino]-4-(4-hidroxifenil)butanamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosi-
namida;
namida;
N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-acetil-N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-oxidopiridin-4-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]butanamida;
4-{2-[(4-{[1-(-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butil)amino]etil}fenol;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)-N-(2-hidroxietil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosi-
namida;
namida;
(3R)-3-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)amino]-4-(4-hidroxifenil)butanamida;
N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-acetil-N-(3-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}propil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-(1-oxidopiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)tirosinamida;
4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]butanamida;
4-{2-[(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butil)amino]etil}fenol;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)-N-(2-hidroxietil)tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]amino}butanoil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]tirosinamida;
N-(4-{[1-(4-terc-butilfenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il]oxi}butanoil)tirosinamida;
o un isómero óptico, racemato o tautómero de uno cualquiera de los
mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de
los mismos.
19. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, en el que el compuesto es
[1-carbamoil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
5-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-piridin-3-il-2H-pirazol-3-il]-pentanoico
o
[1-carbamoil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
5-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il]-pentanoico.
20. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, donde el trastorno tratado es un trastorno
de la espermatogénesis.
21. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, donde el trastorno o enfermedad se
selecciona entre desgaste progresivo del SIDA, distrofia muscular o
caquexia.
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