KR20000053362A - 항 맥관형성제로서 시클로옥시게나제-2 저해제의 이용 방법 - Google Patents

항 맥관형성제로서 시클로옥시게나제-2 저해제의 이용 방법 Download PDF

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마스페러제이미엘.
라즈아미람
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윌리암스 로저 에이
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Abstract

본 발명은 맥관형성 질환의 예방 및 치료에 있어서 시클로옥시게나제-2 또는 그 유도체의 이용에 관한 것이다.

Description

항 맥관형성제로서 시클로옥시게나제-2 저해제의 이용 방법{METHOD OF USING CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS AS ANTI-ANGIOGENIC AGENTS}
프로스타글란딘은 염증과정에서 중요한 역할을 하므로 특히 PGG2, PGH2및 PGE2생산과 같은 프로스타글란딘 생산의 저해가 항 염증제 발견의 일반적인 목표가 되어왔다. 그러나 염증과정에 관련된 프로스타글란딘성 통증및 붓기의 감소에 활성이이 있는 보통의 비스테로이드 항염증제 (NSAID's)가 또한 염증과정에 관련되지 않은 다른 프로스타글란딘 조절 과정에 영향을 미친다. 따라서 가장 일반적인 NSAID's의 다량 투여시 생명을 위협하는 궤양을 포함하는 심각한 부작용이 발생하여 그 치료법적 가능성을 제한한다. NSAID's의 대안으로 코르티코스테로이드의 사용이 있는데 그것 또한 특히 장기 치료일때 심각한 역효과를 가져온다.
NSAIDs가 인간의 아라키돈산/프로스타글란딘 경로에서 효소 시클로옥시게나제(COX)를 포함하는 효소를 저해함으로써 프로스타글란딘의 생산을 방해한다고 밝혀졌다. 염증관련 유도효소("시클로옥시게나제-2(COX-2)" 또는 "프로스타글란딘 G/H 신타제Ⅱ"로 명명된)의 최근 발견이 염증을 더 효과적으로 감소시키고 심각한 부작용을 더 적게 생성하는 저해의 가능한 표적을 제공한다.
맥관형성은 새 혈관의 조직 또는 기관안으로의 발육이다. 정상조건하에서는 맥관형성이 상처회복 및 배발생시 관찰된다. 조절되지 않는 맥관형성은 종양 질환, 종양전이 및 다른 맥관형성 관련 질환에 관련된다.
비록 글루코코르티코이드가 원래는 그것의 항 염증 특성에 의해 발달했지만 현재는 다양한 치료용도를 갖는 것으로 인식된다. 예를 들면 항 염증 활성을 갖는 많은 스테로이드가 맥관형성을 저해한다(미국 특허 No. 5,646,136).
시클로옥시게나제-2를 선택적으로 저해하는 화합물이 미국특허 5,380,738, 5,344,991, 5,393,790, 5,434,178, 5,474,995, 5,475,018, 5,510,368 및 WO 공개공보 WO96/06840, WO95/21817, WO96/03388, WO96/03387, WO96/03392, WO96/25405, WO96/24584, WO96/03385, WO96/16934, WO95/15316, WO94/15932, WO94/27980, WO95/00501, WO94/13635, WO94/20480, 및 WO94/26731에 기술되어 있다.
[피라졸-1-일]벤젠술폰아미드가 시클로옥시게나제-2의 저해제로서 기술되어 있고 증상발현전 및 임상 실험에서 최소한의 부작용으로 염증, 관절염 및 통증의 치료를 보장한다. 그것의 결장암 예방 용도가 미국 특허 No. 5,466,823에 기술되어있다. 그러나 그것의 맥관형성 관련 질환의 치료 또는 예방의 용도는 이전에 기술된 바 없다.
맥관형성을 저해하는 잇점을 기술한 몇몇 공개가 있었다. WO 특허 공개 No. 96/19469 는 COX-2 저해제가 종양 맥관형성 및 당뇨병성 망막증의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 기술한다.
본 발명은 시클로옥시게나제-2 저해제의 맥관형성 과정에 의존적인 종양 생장 및 전이의 치료 및 예방을 위한 용도에 관한 것이다. 게다가 망막증 및 자궁내막증과 같은 비종양성 맥관형성 관련 질환의 치료 및 예방이 또한 포함된다.
본 발명은 맥관형성의 예방 및 치료에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 발명은 맥관형성 관련 질환의 예방 및 치료에 있어서 시클로옥시게나제-2 저해제 또는 그 유도체의 이용에 관한 것이다.
본 발명은 맥관형성 관련 질환의 치료 또는 예방 방법을 그러한 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 제공하는데, 그 방법은 환자를 시클로옥시게나제-2 저해제 또는 그 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그 염을 치료에 효과적인 양으로 환자를 치료하는 것을 포함한다.
상기 방법은 맥관형성 관련 질환자의 치료에 유용하지만 이에 한정되지는 않는다. 본 발명에 따라 화학식Ⅰ의 화합물을 맥관형성의 저해가 필요한 환자에게 투여한다. 그 방법은 전이를 포함한 종양생성; 각막 이식 거부, 안구 신혈관신생, 상처 또는 감염에 따른 신혈관신생을 포함하는 망막 신혈관신생, 당뇨병성 망막증, 수정체 후방의 섬유증식종 및 신혈관 녹내장과 같은 안과학적 질환; 위궤양과 같은 궤양성 질환; 소아 혈관종을 포함하는 혈관종, 비인강 섬유성 혈관종 및 뼈의 무혈관 괴사와 같은 병리학적인 그러나 비악성인 질환; 자궁내막증과 같은 여성 생식계 질환의 치료에 유용하다.
"치료"라는 용어는 부분적인 또는 전체적인 종양 세포의 파괴 뿐만 아니라 종양의 생장, 스프레드 또는 전이를 포함하는 맥관형성의 부분적인 또는 전체적인 저해를 포함한다.
"예방"이라는 용어는 임상적으로 명백한 맥관형성의 발병 전부를 예방하거나 위험한 개체에 있어 증상발현전 명백한 맥관형성 단계의 발병을 예방하는 것 중 하나를 포함한다. 또한 이 정의로 포함하고자 하는 것은 악성 세포 전이의 예방 또는 악성 세포 진행의 저지 또는 역전이다. 이것은 발달중인 맥관형성의 위험이 있는 것들의 예방치료를 포함한다.
"치료법적으로 효과적인" 이란 구절은 전형적으로 양가택일적인 치료법에 관련된 역부작용을 피하면서, 중질병의 개선 목표를 수행할 각 약제의 양과 각 약제만의 처리에 대한 발병율의 빈도를 정하는 것이다.
치료목적을 위한 "환자"란 용어는 알려진 맥관형성 관련 질환중 어느 하나를 갖는 인간 또는 동물 환자를 포함한다. 예방의 방법을 위해 그 환자는 인간 또는 동물 환자, 바람직하게는 전이와 같은 맥관형성 관련 질환을 얻을 위험이 있는 인간 환자이다. 그 환자는 발암물질 약제에 노출됨으로써 유전적으로 맥관형성 및 그와 유사한 것을 갖기 쉽게 되는 위험에 있다. 이러한 화합물은 인간 치료에 유용한 것 뿐만 아니라 말, 개, 고양이, 소, 양, 돼지와 같은 그러나 이에 한정되지는 않는 애완동물 및 사육동물을 포함하는 포유동물의 가축치료에 또한 유용하다. 바람직하게는 환자는 인간을 의미한다.
맥관형성의 예방 및 치료에 사용되는 아라키돈산 대사의 시클로옥시게나제 경로의 저해제가 다양한 메카니즘을 통해 효소 활성을 저해할 수 있다. 예를 들면 여기서 기술된 방법에서 사용되는 저해제는 효소에 대한 기질로 작용함으로서 직접 효소 활성을 방해할 수 있다. 시클로옥시게나제-2 선택적 저해제의 이용은 비선택적 NSAID's로 유발될 수 있는 위 부작용을 최소화시킨다는 점에서 극도로 유익하고 특히 연장된 예방치료가 기대된다.
"시클로옥시게나제-2 저해제"라는 용어는 시클로옥시게나제-1의 중대한 저해없이 시클로옥시게나제-2를 저해할 수 있는 화합물을 나타낸다. 바람직하게는 그것이 약 0.2μM 이하의 시클로옥시게나제-2 IC50을 갖고 또한 시클로옥시게나제-1 저해에 대한 시클로옥시게나제-2 저해의 선택성 비율이 최소한 50, 더 바람직하게는 최소한 100이 되는 화합물을 포함한다. 더욱 더 바람직하게는 그 화합물은 1μM 이상, 더 바람직하게는 10μM 이상의 시클로옥시게나제-1 IC50을 갖는다.
여기서 제공되는 방법은 시클로옥시게나제-2 저해제 또는 그 유도체의 맥관형성의 예방 및 치료에의 이용에 관한 것이다. 바람직한 구체예에서 시클로옥시게나제-2 저해제가 다음 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염으로부터 선택된다.
상기식에서 A는 옥사졸일, 이속사졸일, 티에닐, 디히드로푸릴, 푸릴, 피롤일, 피라졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 이소티아졸일, 시클로펜텐일, 페닐 및 피리딜로부터 선택된 치환기이고;
R1은 헤테로시클일, 시클로알킬, 시클로알켄일 및 아릴로 부터 선택된 적어도 하나의 치환기이고, R1은 알킬, 할로알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬술피닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오로부터 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;
R2는 메틸 또는 아미노이고;
R3는 히드리도, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 옥소, 시아노, 카르복실, 시아노알킬, 헤테로시클일옥시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로시클일, 시클로알켄일, 아랄킬, 헤테로시클일알킬, 아실, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아랄케닐, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴옥시알킬, 아랄킬티오알킬, 아랄콕시알킬, 알콕시아랄콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴옥시, 아랄콕시, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, 아릴술포닐, N-알킬-N-아릴아미노술포닐로부터 선택된 라디칼이다.
시클로옥시게나제-2를 저해하는 화합물의 바람직한 화합물의 군이 다음의 치환기를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 구성되는데 A는 옥사졸일, 이속사졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 시클로펜텐일, 페닐, 및 피리딜로부터 선택되고; R1은 5- 및 6- 원 헤테로시클일, 저급시클로알킬, 저급 시클로알켄일 및 페닐, 비페닐, 및 나프틸로부터 선택된 아릴로부터 선택되고, R1은 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 히드록실, 저급 히드록시알킬, 저급 할로알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 페닐아미노, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬술피닐, 할로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로부터 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되고; R2는 메틸 또는 아미노이고; R3는 히드리도, 옥소, 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 저급 카르복시알킬, 저급 시아노알킬, 할로, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 저급 시클로알킬, 페닐, 저급 할로알킬, 5- 또는 6-원의 헤테로시클일, 저급 히드록실알킬, 저급 아랄킬, 아실, 페닐카르보닐, 저급 알콕시알킬, 5- 또는 6-원의 헤테로아릴옥시, 아미노카르보닐, 저급 알킬아미노카르보닐, 저급 알킬아미노, 저급 아미노알킬, 저급 알킬아미노알킬, 페닐옥시 및 저급 아랄콕시로부터 선택된 라디칼이다.
시클로옥시게나제-2를 저해하는 화합물의 더 바람직한 군은 다음의 치환기를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 구성되는데 A는 옥사졸일, 이속사졸일, 피라졸일, 이미다졸일 및 시클로펜텐일로부터 선택되고; R1은 하나이상의 메틸 라디칼로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된 피리딜, 및 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 히드록실, 히드록시메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디프로필아미노, N-부틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 페닐아미노, 메톡시메틸, 메틸술피닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 펜톡시 및 메틸티오로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환가능 위치에서 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되고; R2는 메틸 또는 아미노이고; R3은 히드리도, 옥소, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르복시프로필, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 시아노메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 펜톡시, 시클로헥실, 페닐, 피리딜, 티에닐, 티아졸일, 옥사졸일, 푸릴, 피라진일, 히드록실메틸, 히드록실프로필, 벤질, 포르밀, 페닐카르보닐, 메톡시메틸, 푸릴메틸옥시, 아미노카르보닐, N-메틸아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디프로필아미노, N-부틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N-메틸-N-에틸아미노메틸, 벤질옥시, 및 페닐옥시로부터 선택된 라디칼이다.
화학식 Ⅰ안에 특별한 관심의 특정 화합물의 족은 아래와 같은 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 구성된다:
5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸;
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸;
4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(3,5-비스(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(5-(4-클로로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(3,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(5-(4-클로로페닐)-3-(5-클로로-2-티에닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-(4-클로로-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플루오로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-시아노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
2-메틸-4-[1-[4-(메틸술포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
2-메틸-6-[1-[4-(메틸술포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
4-[2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
2-(3,4-디플루오로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
4-[2-(4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-1H-이미다졸;
2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-페닐-1H-이미다졸;
2-(4-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-1H-이미다졸;
2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
2-(4-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
4-[2-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
4-[2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
2-(3-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
4-[2-(3-메틸페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
4-[2-(3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[2-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[2-(4-메톡시-3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
1-알릴-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸;
4-[1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]벤젠술폰아미드;
N-페닐-[4-(4-루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
에틸 [4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세테이트;
4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸;
4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸;
1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸;
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(2-티오페닐)-2-(트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
5-디플루오로메틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-3-페닐이속사졸;
4-[3-에틸-5-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-디플루오로메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
1-[2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
1-[2-(4-플루오로-2-메틸페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
1-[2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
1-[2-(2,4-디클로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
1-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
1-[2-(4-메틸티오페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
1-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
4-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
4-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[2-(4-클로로페닐)-시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
1-[2-(4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
1-[2-(2,3-디플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
4-[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
1-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[2-(2-메틸피리딘-5-일)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
에틸 2-[4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸-2-일]-2-벤질-아세테이트;
2-[4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸-2-일]아세트산;
2-(tert-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸;
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐옥사졸;
4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸; 및
4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-4-옥사졸일]벤젠술폰아미드.
화학식 Ⅰ안의 더욱 특별한 관심사인 특정 화합물의 족은 아래와 같은 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그 염으로 구성된다.
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
3-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
2-메틸-5-[1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
[2-트리플루오로메틸-5-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥사졸일]벤젠술폰아미드;
4-[2-메틸-4-페닐-5-옥사졸일]벤젠술폰아미드; 및
4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐-2-트리플루오로메틸)-4-옥사졸일]벤젠술폰아미드.
시클로옥시게나제-2 저해제의 서브클래스는 다음 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염으로부터 선택된다.
상기식에서 R4는 히드리도, 알킬, 할로알킬, 알콕시카르보닐, 시아노, 시아노알킬, 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 카르복시알킬아미노카르보닐, 카르복시알킬, 아랄콕시카르보닐알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 알콕시카르보닐시아노알켄일 및 히드록시알킬로부터 선택되고;
R5는 히드리도, 알킬, 시아노, 히드록시알킬, 시클로알킬, 알킬술포닐 및 할로로부터 선택되고; 그리고
R6는 아랄켄일, 아릴, 시클로알킬, 시클로알켄일 및 헤테로시클릭으로부터 선택되고; R4는 할로, 알킬티오, 알킬술포닐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 알킬, 히드록실, 알켄일, 히드록시알킬, 카르복실, 시클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알콕시, 할로알콕시, 술파밀, 헤테로시클릭 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환 가능한 위치에서 선택적으로 치환된다.
특별한 관심사의 한 클래스의 화합물이 다음의 치환기를 갖는 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 구성되는데, R4가 저급 할로알킬로부터 선택되고; R5가 히드리도이고; R6가 할로, 저급 알킬 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된다.
화학식 Ⅱ안에 특별한 관심사의 특정 화합물 족이 아래와 같은 화합물, 그의 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 구성된다.
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플루오로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드; 및
4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
화학식 Ⅱ안에 더욱 특별한 관심사의 특정 화합물 족이 아래와 같은 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 그의 유도체로 구성된다.
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;및
4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
유도체는 시클로옥시게나제-2 저해제와 구조적으로 관련있는 또는 본질적으로 균등한 생물적 활성을 가진 어떤 화합물을 포함하고자 한 것이다. 예를 들면 그러한 저해제는 그것의 프로드러그를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 그러한 화합물은 대사 메카니즘에 의한 것과 같이 생체내에서 생성될 수 있다.
"히드리도"란 용어는 단일 수소 원자(H)를 나타낸다. 이 히드리도 라디칼은 예를 들면 산소 원자에 결합하여 수산화라디칼을 형성할 수 있고, 또는 두개의 히드리도 라디칼이 탄소원자에 결합하여 메틸렌 (-CH2-)라디칼을 형성할 수도 있다. "알킬"이란 용어는 단독으로 사용되거나 "할로알킬", "알킬술포닐", "알콕시알킬" 및 "히드록시알킬"과 같은 다른 용어내에서 사용되는데, 한개부터 약 20개의 탄소원자 또는 바람직하게는 한개에서 약 12개의 탄소원자를 갖는 가지없는 또는 가지달린 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 알킬 라디칼은 한개에서 약 10개의 탄소원자를 갖는 "저급 알킬" 라디칼이다. 가장 바람직하게는 한개에서 약 여섯개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 및 그와 유사한 것을 포함한다. "알켄일"이란 용어는 2개에서 약 20개의 탄소원자 또는 바람직하게는 2개에서 약 12개의 탄소원자의 적어도 한개의 탄소-탄소 이중 결합 을 갖는 가지없는 또는 가지달린 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 알켄일 라디칼은 2개에서 약 6개의 탄소원자를 갖는 "저급 알켄일" 라디칼이다. 알켄일 라디칼의 예는 에텐일, 프로펜일, 알릴, 프로펜일, 부텐일 및 4-메틸부텐일을 포함한다. "알킨일"이란 용어는 2개에서 약 20개의 탄소원자 또는 바람직하게는 2개에서 12개의 탄소원자를 갖는 가지없는 또는 가지달린 라디칼을 나타낸다. 더 바람직한 알킨일 라디칼은 2개에서 약 10개의 탄소원자를 갖는 "저급 알킨일"이다. 가장 바람직한 것은 2개에서 약 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킨일 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 프로파르길, 부틴일 및 그와 유사한 것을 포함한다. "알켄일", "저급 알켄일" 이란 용어는 "cis" 및 "trans"방향 또는 그렇지 않으면 "E" 및 "Z"방향을 갖는 라디칼을 포함한다. "시클로알킬"이란 용어는 3개에서 12개의 탄소원자를 갖는 포화된 고리형탄화수소의 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 시클로알킬 라디칼은 3개에서 약 8개의 탄소원자를 갖는 "저급 시클로알킬" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. "시클로알켄일"이란 용어는 3개에서 12개의 탄소원자를 갖는 부분적으로 불포화된 고리형탄화수소 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 시클로알켄일 라디칼은 4개에서 약8개의 탄소원자를 갖는 "저급 시클로알켄일"이다. 그러한 라디칼의 예는 시클로부텐일, 시클로펜텐일, 시클로펜타디엔일 및 시클로헥센일을 포함한다. "할로"라는 용어는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐을 의미한다. "할로알킬"이란 용어는 하나 이상의 알킬 탄소 원자가 상기와 같은 할로로 치환된 라디칼을 포함한다. 특별히 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼이 포함된다. 예를 들면 모노할로알킬 라디칼은 라디칼 안에 하나의 요오드, 브롬, 염소 또는 플루오로 원자 중 하나를 가진다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 두개 이상의 같은 할로 원자 또는 다른 할로의 조합 라디칼을 가진다. "저급 할로알킬"은 1-6 탄소원자를 갖는 라디칼을 포함한다. 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. "히드록시알킬"이란 용어는 어느하나가 하나이상의 히드록실 라디칼로 치환된 1개에서 약 10개의 탄소원자를 갖는 가지없는 또는 가지달린 알킬 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 히드록시알킬 라디칼은 1개에서 6개의 탄소원자 및 한개이상의 히드록실 라디칼을 갖는 "저급 히드록시알킬"라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 및 히드록시헥실을 포함한다. "알콕시" 및 "알킬옥시"의 용어는 각각 1개에서 약 10개의 탄소원자의 알킬 부분을 갖는 가지없는 또는 가지달린 옥시-함유 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 알콕시 라디칼은 1개에서 6개의 탄소원자를 갖는 "저급 알콕시"이다. 그러한 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. "알콕시알킬"이란 용어는 모노알콕시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼을 형성하기 위해 알킬 라디칼에 결합한 한개 이상의 알콕시 라디칼을 갖는 알킬 라디칼을 포함한다. "알콕시" 라디칼은 할로알콕시 라디칼을 제공하기 위해 플루오르, 염소, 또는 브롬과 같은 한개 이상의 할로원자로 더욱 치환될 수 있다. 더 바람직한 할로알콕시 라디칼은 1개에서 6개의 탄소원자 및 한개이상의 할로 라디칼을 갖는 "저급 할로알콕시" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시 및 플루오로프로폭시를 포함한다. "아릴"이란 용어는 단독 또는 조합으로, 매다는 방법으로 서로 결합되거나 융합된 하나, 두개 또는 세개의 고리를 함유하는 고리형탄화수소 방향족 시스템을 의미한다. "아릴"이란 용어는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인덴 및 비페닐과 같은 방향족 라디칼을 포함한다. 아릴의 일부는 또한 알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 알콕시, 아랄콕시, 히드록실, 아미노, 할로, 니트로, 알킬아미노, 아실, 시아노, 카르복시, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐 및 아랄콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나이상의 치환기로 치환가능한 위치에서 치환될 수 있다. "헤테로시클일"이라는 용어는 포화된, 부분적으로 불포화된, 및 불포화된 헤테로원자-함유 고리-모양 라디칼을 포함하는데 그 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있다. 포화된 헤테로시클일 라디칼의 예는 1-4개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3-6원의 헤테로단일고리 군이다(예를 들면 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리디노, 피페라진일 등).; 1-2개의 산소원자및 1-3개의 질소원자를 함유하는 포화된 3-6원의 헤테로단일고리 군(예를 들면 모르폴린일 등); 1-2개의 황원자 및 1-3개의 질소원자를 함유하는 포화된 3-6원의 헤테로단일고리 군(예를 들면 티아졸리딘일 등)을 포함한다. 부분적으로 불포화된 헤테로시클일 라디칼의 예는 디히드로티오펜,디히드로피란, 디히드로푸란 및 디히드로티아졸을 포함한다. "헤테로아릴" 이란 용어는 불포화된 헤테로시클일 라디칼을 포함한다. 불포화된 헤테로시클일 라디칼, 또한 "헤테로아릴"이란 용어의 라디칼의 예는 1-4개의 질소원자를 함유하는 불포화된 3-6원의 헤테로단일고리 군을 포함하는데, 예를 들면 피롤일, 피롤린일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 트리아졸일( 예를 들면 4H-1,2,4-트리아졸일, 1H-1,2,3-트리아졸일, 2H-1,2,3-트리아졸일 등), 테트라졸일 (예를 들면 1H-테트라졸일, 2H-테트라졸일 등) 등이 있고; 1-5개 질소원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클일 군 예를 들면 인돌일, 이소인돌일, 인돌리진일, 벤지미다졸일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸일, 벤조트리아졸일, 테트라졸로피리다진일(예를들면 테트라졸로[1,5-b]피리다진일 등) 등; 산소원자를 함유하는 불포화된 3-6원의 헤테로단일고리 군, 예를 들면 피란일, 푸릴, 등; 황 원자를 함유하는 불포화된 3-6원의 헤테로단일고리 군, 예를 들면 티에닐 등; 1-2개의 산소원자 및 1-3개의 질소원자를 함유하는 불포화된 3-6원의 헤테로단일고리 군, 예를 들면 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사디아졸일(예를 들면 1,2,4-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일 등) 등; 1-2 산소원자 및 1-3 질소원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클일 군 (예를 들면 벤족사졸일, 벤족사디아졸일 등) 등; 1-2개의 황원자 및 1-3개의 질소원자를 함유하는 불포화된 3-6개 원의 헤테로단일고리 군, 예를 들면 티아졸일, 티아디아졸일 (예를들면 1,2,4-티아디아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 1,2,5-티아디아졸일 등) 등; 1-2개의 황원자 및 1-3개의 질소원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클일 군(예를 들면 벤조티아졸일, 벤조티아디아졸일 등) 및 그와 유사한 것을 포함한다. 그 용어는 또한 헤테로시클일 라디칼이 아릴 라디칼로 융합된 라디칼을 포함한다. 그러한 융합된 비시클릭 라디칼의 예는 벤조푸란, 벤조티오펜 및 그와 유사한 것을 포함한다. 상기한 "헤테로시클일 군"은 알킬, 히드록실, 할로, 알콕시, 옥소, 아미노 및 알킬아미노와 같은 1-3개의 치환기를 가질 수 있다. "알킬티오"라는 용어는 2가의 황원자에 결합한 1-10개의 탄소원자의 가지없는 또는 가지달린 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 알킬티오 라디칼은 1-6개의 탄소원자의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬티오" 라디칼이다. 그러한 저급 알킬티오 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 및 헥실티오이다. "알킬티오알킬"이라는 용어는 2가의 황원자를 통해 1-10 탄소원자의 알킬 라디칼에 결합된 알킬티오 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 알킬티오알킬 라디칼은 1-6개의 탄소원자의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬티오알킬" 라디칼이다. 그러한 저급 알킬티오알킬 라디칼의 예는 메틸티오메틸을 포함한다. 용어 "알킬술피닐"은 2가의 -S(=O)-라디칼에 결합된 1-10 탄소원자의 가지없는 또는 가지달린 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 알킬술피닐 라디칼은 1-6 탄소원자의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬술피닐" 라디칼이다. 그러한 저급 알킬술피닐 라디칼의 예는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 부틸술피닐 및 헥실 술피닐을 포함한다. 용어 "술포닐"은 단독으로 사용 또는 알킬술포닐과 같이 다른 용어와 연결되어 사용에 관계없이 각각 2가의 라디칼 -SO2-을 나타낸다. "알킬술포닐"은 술포닐 라디칼에 결합한 알킬 라디칼을 포함하는데, 그 알킬은 상기와 같이 한정된다. 더 바람직한 알킬술포닐 라디칼은 1-6개의 탄소원자를 갖는 "저급 알킬술포닐" 라디칼이다. 그러한 저급 알킬술포닐 라디칼의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐을 포함한다. 그 "알킬술포닐" 라디칼은 할로알킬술포닐 라디칼을 제공하기 위해 플루오로, 염소 또는 브롬과 같은 한개 이상의 할로원자로 더욱 치환된다. 용어 "술파밀", "아미노술포닐" 및 "술폰아미딜"은 NH2O2S-를 나타낸다. 용어 "아실"은 유기산으로 부터 히드록실의 제거후 그 잔기에 의해 제공된 라디칼을 나타낸다. 그러한 아실 라디칼의 예는 알카노일 라디칼 및 아로일 라디칼을 포함한다. 그러한 저급 알카노일 라디칼의 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 트리플루오로아세틸을 포함한다. "카르보닐"이란 용어는 단독으로 사용 또는 "알콕시카르보닐" 과 같이 다른 용어와 결합되어 사용에 관계없이 -(C=O)-를 나타낸다. 용어 "아로일"은 상기 한정된 것과 같이 카르보닐 라디칼을 가진 아릴 라디칼을 포함한다. 아로일의 예는 벤조일, 나프토일, 및 그와 유사한 것을 포함하고 상기 아로일에 아릴이 부가적으로 치환된다. 용어 "카르복시" 또는 "카르복실" 은 단독으로 사용 또는 "카르복시알킬"과 같이 다른 용어와 결합하여 사용에 관계없이 -CO2H를 나타낸다. 용어 "카르복시알킬"은 카르복시 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 것은 상기에 한정한 것과 같은 저급 알킬 라디칼을 포함하는 "저급 카르복시알킬"이고, 부가적으로 그 알킬 라디칼에서 할로로 치환될 수 있다. 그러한 저급 카르복시알킬 라디칼의 예는 카르복시메틸, 카르복시에틸 및 카르복시프로필을 포함한다. 용어 "알콕시카르보닐"은 상기 한정된 것과 같이 산소원자를 통해 카르보닐 라디칼에 결합된 알콕시 라디칼을 함유하는 라디칼을 의미한다. 더 바람직한것은 1-6개의 탄소를 갖는 알킬 부분을 가진 "저급 알콕시카르보닐" 라디칼이다. 그러한 저급 알콕시카르보닐 (에스테르) 라디칼의 예는 치환된 또는 치환되지 않은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 포함한다. 용어 "알킬카르보닐", "아릴카르보닐" 및 "아랄킬카르보닐"은 상기에 한정된 것과 같이 카르보닐 라디칼에 결합된 알킬, 아릴 및 아랄킬 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 그러한 라디칼의 예는 치환된 또는 치환되지 않은 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 페닐카르보닐 및 벤질카르보닐을 포함한다. 용어 "아랄킬"은 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸, 및 디페닐에틸과 같은 아릴-치환 알킬라디칼을 포함한다. 상기한 알랄킬의 아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 부가적으로 치환될 수 있다. 벤질 및 페닐메틸의 용어는 교환가능하다. 용어 "헤테로시클일알킬"은 피롤리딘일메틸과 같이 포화된 및 부분적으로 불포화된 헤테로시클일-치환 알킬 라디칼 및 피리딜메틸, 퀴노일메틸, 티에닐메틸, 푸릴에틸, 및 퀴노일에틸과 같은 헤테로아릴-치환 알킬 라디칼을 포함한다. 상기 헤테로아랄킬의 헤테로아릴이 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 부가적으로 치환될 수 있다. 용어 "아랄콕시"는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 결합된 아랄킬 라디칼을 포함한다. 용어 "아랄콕시알킬"은 산소원자를 통해 알킬 라디칼에 결합된 아랄콕시 라디칼을 포함한다. "아랄킬티오"는 황원자에 결합한 아랄킬 라디칼을 포함한다. 용어 "아랄킬티오알킬"은 황원자를 통해 알킬 라디칼에 결합된 아랄킬티오 라디칼을 포함한다. 용어 "아미노알킬"은 한개 이상의 아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 것은 "저급 아미노알킬" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 아미노메틸, 아미노에틸 및 그와 유사한 것을 포함한다. "알킬아미노"는 한 두개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노 기를 나타낸다. 바람직한 것은 1-6개의 탄소원자를 갖는 알킬 부분을 가진 "저급 N-알킬아미노" 라디칼이다. 적합한 저급 알킬아미노는 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 또는 그와 유사한 것과 같은 모노 또는 디알킬아미노가 될 수 있다. 용어 "아릴아미노"는 N-페닐아미노와 같이 한두개의 아릴 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. 그 "아릴아미노"는 라디칼의 아릴 고리 부분이 더욱 치환될 수 있다. 용어 "아랄킬아미노"는 아미노 질소원자를 통해 다른 라디칼에 결합된 아랄킬 라디칼을 포함한다. 용어 "N-아릴아미노알킬" 및 "N-아릴-N-알킬-아미노알킬"은 각각 알킬 라디칼에 결합된 아미노기를 가진, 하나의 아릴 라디칼 또는 하나의 아릴 및 하나의 알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. 그러한 라디칼의 예는 N-페닐아미노메틸 및 N-페닐-N-메틸아미노메틸을 포함한다. 용어 "아미노카르보닐"은 화학식 -C(=O)NH2의 아미드기를 나타낸다. 용어 "알킬아미노카르보닐"은 아미노 질소 원자에서 한두개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노카르보닐 기를 나타낸다. 바람직한 것은 "N-알킬아미노카르보닐" "N,N-디알킬아미노카르보닐" 라디칼이다. 더 바람직한 것은 상기에 한정된 것과 같이 저급 알킬 부분을 가진 "저급 N-알킬아미노카르보닐" "저급 N,N-디알킬아미노카르보닐" 라디칼이다. 용어 "알킬아미노알킬"은 아미노알킬 라디칼에 결합된 한개 이상의 알킬 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 용어 "아릴옥시알킬"은 2가의 산소원자를 통해 알킬 라디칼에 결합된 아릴 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 용어 "아릴티오알킬"은 2가의 황 원자를 통해 알킬 라디칼에 결합된 아릴 라디칼을 가진 라디칼을 포함한다.
본 발명의 방법에서 이용되는 화합물은 유리 염기 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 산 첨가 염의 형태로 나타난다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"의 의미는 알칼리 금속 염의 형성 및 유리 산 또는 유리 염기의 첨가 염 형성에 일반적으로 사용되는 염을 포함한다. 그 염의 성질은 명확하지는 않지만 약제학적으로 허용되는 것으로 제공된다. 화학식 Ⅰ 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 첨가 염은 무기산 또는 유기산으로 부터 제조된다. 그러한 무기산의 예는 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기산은 지방족, 고리지방족, 방향족, 아랄리페틱(araliphatic), 헤테로 고리계, 유기산의 카르복실산 및 술폰산 계, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말렌산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 2-히드록시에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알겐산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산으로부터 선택된다. 적합한 화학식 Ⅰ화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 첨가 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 생성된 금속 염 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인로 부터 생성된 유기염을 포함한다. 이러한 모든 염은 예를 들면 화학식Ⅰ 화합물과 적절한 산 또는 염기를 반응시킴으로써 대응되는 화학식Ⅰ의 화합물로부터 종래수단에 의해 제조될 수 있다.
일반적 합성 절차
본 발명의 시클로옥시게나제-2 저해제 화합물이 아래 반응식 Ⅰ-X의 절차에 따라 합성되어질 수 있고, 이안에 R1-R3치환기는 더 언급되어 지는 것을 제외하고 상기 화학식 Ⅰ에 대해 한정한 것과 같다.
반응식 I는 인용문헌에 의해 통합되어 있고 화학식 Ⅰ에 의해 포함되는 미국 특허 No. 5,521,207 및 WO 95/15316 에 기술된 것과 같은 시클로옥시게나제-2 저해제 화합물의 제조를 보여준다. 단계 1에서 케톤 1을 염기, 바람직하게는 NaOMe 또는 NaH 및 에스테르, 또는 에스테르 균등물으로 처리하여 더이상의 정제없이 사용되는 중간산물 디케톤2(엔올 형태로)를 생성한다. 단계 2에서 순수한 에탄올 또는 아세트산과 같은 무수의 프로톤성 용매안의 디케톤 2가 피라졸 3 및 4 의 혼합물을 제공하기 위해 환류시 치환된 히드라진의 염산염 또는 유리염기로 처리된다. 재결정화 또는 크로마토그래피가 3을 일반적으로 고체로서 제공한다. 유사한 피라졸이 또한 인용문헌으로 통합된 미국 특허 Nos. 4,146,721, 5,051,518, 5,134,142 및 4,914,121에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 Ⅱ는 미국 특허 No. 5,486,534에 기술된 것과 같이 케톤5로부터 시클로옥시게나제-2 저해제 피라졸8을 형성하기 위한 4단계의 절차를 보여준다(여기에 Ra는 히드리도 또는 알킬). 단계1에서 케톤5는 음이온의 형성을 위해 리튬 비스(트리메틸실일)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드(LDA)와 같은 염기와 반응된다. 단계2에서 디케톤6을 제공하기 위해 음이온을 아세틸화 시약으로 반응시킨다. 단계3에서 디케톤6을 히드라진 또는 치환된 히드라진으로 반응시켜 피라졸7을 얻는다. 단계4에서 피라졸7이 Oxone(과산화일황산 칼륨), 3-클로로퍼벤조산(MCPBA) 또는 과산화수소와 같은 산화제로 산화되어 원하는 3-(알킬술포닐)페닐-피라졸8 및 5-(알킬술포닐)페닐-피라졸 이성질체의 혼합물을 얻는다. 일반적으로 흰색 또는 엷은 노란색 고체인 원하는 피라졸8이 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 순수 형태로 얻어진다.
대안으로는 디케톤6이 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 수산화나트륨과 같은 염기로 처리됨으로써 케톤5로부터 생성될 수 있으며 니트릴과 반응시켜 아미노 케톤을 생성시킬 수 있다. 아미노케톤의 산처리는 디케톤6를 생성한다. 유사한 피라졸이 인용문헌으로 통합된 미국특허 No. 3,984,431에 기술된 방법으로 제조가능하다.
시클로옥시게나제-2 저해제 디아릴/헤테로아릴 티오펜(여기의 T는 S, Rb는 알킬)이 인용문헌으로 통합된 미국 특허 Nos. 4,427,693, 4,302,461, 4,381,311, 4,590,205, 및 4,820,827 및 PCT 공개공보 WO 95/00501 및 WO 94/15932 에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 유사한 피롤(T는 N), 푸라논 및 푸란 (T는 O)가 PCT 공개공보 WO 95/00501 및 WO 94/15932 및 EP 799,823에 기술된 방법으로 제조가능하다.
시클로옥시게나제-2 저해제 디아릴/헤테로아릴 옥사졸이 인용문헌으로 통합된 미국특허 Nos. 3,743,656, 3,644,499 및 3,647,858 및 PCT 공개공보 WO 95/00501 및 WO 94/27980 에 기술된 방법으로 제조가능하다. 균등한 옥사졸 화합물은 WO 96/19463 및 WO 96/19462 를 통해 제조될 수 있다.
시클로옥시게나제-2 저해제 디아릴/헤테로아릴 이속사졸이 인용문헌으로 통합된 미국 No. 5,633,272, PCT 공개공보 WO 92/05162, WO 92/19604, 및 유럽 공개 EP 26928 에 기술된 방법으로 제조가능하다. 술폰아미드24는 두 단계의 절차에서 수화된 이속사졸 23으로부터 생성될 수 있다. 먼저, 수화된 이속사졸23이 약 0℃에서 두 세개의 균등의 클로로술폰산 균등물로 처리하여 상응하는 술포닐 클로라이드를 생성한다. 단계2에서 그 생성된 술포닐 클로라이드를 농축된 암모니아로 처리하여 술폰아미드 유도체 24를 얻는다.
반응식 Ⅵ는 본 발명의 시클로옥시게나제-2 저해제 이미다졸 29의 세단계의 제조를 보여준다. 단계1에서 톨루엔, 벤젠, 및 크실렌과 같은 비활성 용매의 존재하에, 트리메틸알루미늄, 트리에틸알루미늄, 염화 디메틸알루미늄, 염화 디에틸알루미늄과 같은 알킬알루미늄 시약의 존재하에 치환된 니트릴(R1CN)25를 일차 페닐아민26과 반응시켜 아미딘27을 얻는다. 단계2에서 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 과 같은 염기 또는 N,N'-디이소프로필에틸아민과 같은 부자유한 3차아민의 존재하에서 아미딘27을 2-할로케톤(X는 Br 또는 Cl)과 반응시켜 4,5-디히드로이미다졸28(Rb는 알킬)을 얻는다. 이 반응을 위한 적당한 용매중 일부가 이소프로판올, 아세톤 및 디메틸포름아미드이다. 그 반응은 약 20℃-90℃의 온도에서 수행된다. 단계3에서 4,5-디히드로이미다졸28이 4-톨루엔술폰산 또는 무기산과 같은 산성 촉매의 존재하에서 탈수되어 본 발명의 1,2-이 치환된 이미다졸 29를 생성한다. 이 탈수 단계에 적당한 용매는 예를 들면 톨루엔, 크실렌 및 벤젠이다. 트리플루오로아세트산이 이 탈수 단계를 위한 용매 및 촉매로서 이용된다.
몇몇 경우에 ( 예를 들면 R3=메틸 또는 페닐) 그 중간산물28은 쉽게 분리될 수 없다. 상기 기술한 조건하에서 그 반응이 표적인 이미다졸을 직접 제공하도록 진행된다.
유사하게 위치2에 결합한 일부의 술포닐페닐 일부 및 위치1의 질소원자에 결합한 R1을 갖는 이미다졸이 제조될 수 있다. 디아릴/헤테로아릴 이미다졸이 인용문헌으로 통합된 미국 특허 Nos. 4,822,805, 미국 출원 일련 번호 No. 08/282,395 및 PCT 공개공보 WO 93/14082 에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 이미다졸 시클로옥시게나제-2 저해제 화합물 36이 반응식 Ⅶ에 나타낸 순서에 따라 합성된다. 알데히드 30을 요오드화 아연(ZnI2) 또는 시안화 칼륨(KCN)과 같은 촉매의 존재하에 시안화 트리메틸실일(TMSCN)과 같은 시안화 트리알킬실일과 반응시킴으로써 보호된 시아노히드린 31로 변환한다. 시아노히드린31의 강염기와의 반응후 벤즈알데히드 32(R2는 알킬)로 처리하고 산 및 염기 처리 둘다를 사용하여 벤조인 33을 얻는다. 이 반응에 적당한 강염기의 예는 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 및 리튬 헥사메틸디실아잔이다. 벤조인 33은 산화 비스무스 또는 이산화 망간과 같은 적당한 산화제와의 반응에 의하여, 또는 디메틸 술폭시드(DMSO) 및 트리플루오로아세틱 언하이드리드를 이용하는 Swern 산화에 의해 벤질 34로 변환한다. 벤질34는 시아노히드린 31의 음이온과 치환된 벤조산 할로겐 화합물과의 반응에 의해 직접 얻을 수 있다. 화합물 33 및 34중 어느 것이라도 당업자에게 알려지고 M.R. Grimmett,"Advances in Imidazole Chemistry" in Advances in Heterocyclic Chemistry, 12, 104 (1970)에 의해 기술된 화학적 절차에 따라 이미다졸 35 (R2는 알킬) 로의 변환을 위한 중간산물로서 사용된다. 34의 이미다졸 35로의 변환이 아세트산에서 아세트산 암모늄 및 적절한 알데히드(R3CHO)와 반응시킴으로써 수행된다. 벤조인 36은 포름아미드와 반응함으로써 이미다졸38로 변환된다. 게다가 벤조인 36은 먼저 적절한 아실기(R3CO-)로 아실화한 뒤 수산화 암모늄으로 처리함으로써 이미다졸로 변환된다. 당업자는 술피드(R2는 메틸)의 술폰으로의 산화가 예를들면 아세트산에서 과산화수소, m-클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA) 및 과산화일황산 나트륨(OXONE)과 같은 시약을 이용하여, 이미다졸 38의 산화를 포함하여 화합물 35로 시작하는 경로를 따라 어느 시점에서도 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
디아릴/헤테로아릴 이미다졸이 인용문헌으로 통합된 미국 특허 Nos. 3,707,475, 4,686,231, 4,503,065, 4,472,422, 4,372,964, 4,576,958, 3,901,908, 미국 출원 일련 번호 No. 08/281,903, 유럽 공개 EP 372,445, 및 PCT 공개공보 WO 95/00501에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.
디아릴/헤테로아릴 시클로펜텐 시클로옥시게나제-2 저해제가 인용문헌으로 통합된 미국 특허 No. 5,344,991, 및 PCT 공개공보 WO 95/00501에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
유사하게 반응식 Ⅸ는 2-브로모-비페닐 중간산물 43(반응식 Ⅷ에 기술된 것과 유사하게 제조) 및 적절한 치환된 페닐붕산으로부터 1,2-디아릴벤젠 시클로옥시게나제-2 저해제44의 제조 절차를 보여준다. Suzuki et al. [Synth. Commun., 11, 513 (1981)]에 의해 발전된 것과 유사한 커플링 절차를 이용하여 중간산물 43은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0)과 같은 pdo촉매 및 2M 탄산 나트륨의 존재하에 환류시 톨루엔/에탄올에서 붕산과 반응하여 본 발명의 상응하는 1,2-디아릴벤젠 항염증제 44를 얻는다. 그러한 터페닐 화합물이 인용문헌으로 통합된 PCT 특허 공개공보 WO 96/16934에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
디아릴/헤테로아릴 티아졸 시클로옥시게나제-2 저해제가 미국 특허 No. 4,051,250, 4,632,930, 유럽 출원 EP 592,664 및 PCT 공개공보 WO 96/03392 및 WO 95/00501에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이소티아졸이 PCT 공개공보 WO 95/00501에 기술된 것과 같이 제조될 수 있다.
디아릴/헤테로아릴 피리딘 시클로옥시게나제-2 저해제는 인용문헌으로 통합된 미국 특허 Nos. 5,169,857, 4,011,328, 4,533,666 및 WO 96/24584 및 WO 96/24585에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
생물학적 평가
항맥관형성의 분석
생체내 맥관형성에 대한 COX-2 저해제의 효과를 결정하기 위해 우리는 생쥐및 시궁쥐의 각막 마이크로포켓 분석으로 선택적인 화합물을 테스트했다. 생쥐 각막 신혈관신생 마이크로포켓 모델이 필수적으로 Muthukkauppah et al., J. Natl. Cancer Inst., 69, 699-708 (1982)에 의해 기술된 것과 같은 물질, 시약 및 절차로 수행했다. 이 분석에서 염기성의 섬유아세포 성장 인자 (FGF)를 함유하는 펠렛을 생쥐 각막의 스트로마로 주입하고 슬릿 램프를 이용하여 새로 형성된 혈관을 측정했다. 이 모델에서 COX-2가 새로 발달한 혈관의 상피세포에서 발현된다. COX-2 저해제, 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드가 6 mg/kg/day 의 투여량으로 생쥐에서 FGF-유도 맥관형성을 저해했다.( 70-90%)
시궁쥐 마이크로포켓 분석에서 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드가 단지 한번 FGF 유도 맥관형성을 저해했다.(~90%)
우리는 또한 COX-2 저해제 (4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드)의 생쥐 각막에서의 영향을 다른 맥관형성의 자극, 관 상피 성장인자(VEGF)를 이용하여 결정했다. 이 모델에서 맥관형성은 화합물이 6mg/kg의 투여량으로 주어졌을 때 저해되었다(~50%).
전이 모델
Murine Lewis 폐암 분석이 I. Anderson et al [Can. Res., 56, 715 (1996)]에 의해 기술된 바와 같이 수행된다. COX-2 저해제가 이 모델에서 전이 저해에 효과적이다.
본 발명은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 운반체, 보조제 또는 희석제 (한데 묶어 여기서 "운반체" 물질이라 칭하는), 원한다면 다른 활성 성분과 연합하여 화학식Ⅰ화합물의 치료법적으로 효과적인 양을 포함하는 맥관형성 질환의 치료를 위한 약제학적인 조성물을 포함한다. 본 발명의 활성 화합물이 당업자에게 알려진 적당한 루트에 의해, 바람직하게는 그러한 루트에 적합한 약제학적 조성물의 형태로 의도한 치료에 효과적인 양으로 투약된다. 예를 들면 그 활성 화합물 및 조성물이 경구적으로, 혈관 내로, 복막 내로, 코 안으로, 기관지 내로, 피하로, 근육 내로 또는 국소로(에어로솔 포함) 투약된다. 맥관형성이 국소화된다면 기관 투약보다국소투약이 바람직하다. 지질 부형약으로의 정형화가 생물학적 이용효능을 증가시키는데에 이용된다.
본발명의 투약은 예방 또는 치료 목적이다. 여기서 이용된 방법 및 조성물이 단독으로 사용되거나 또는 맥관형성의 예방 또는 치료로 당업자에게 알려진 부가적인 치료법과 함께 사용된다. 대안으로는 여기서 기술한 방법 및 조성물이 보조적 치료법으로 이용된다. 예를 들면 시클로옥시게나제-2 저해제가 단독으로 투약되거나 또는 다른 항종양제 또는 다른 성장 저해제 또는 다른 약품 또는 영양제와 함께 투약된다.
상업적 용도로, 임상적 평가 및 증상전 발달에서 유용한 다수의 항종양제가 있는데 이는 조합 약 화학요법에 의한 맥관형성 치료를 위해 선택될 수 있다. 그러한 항종양제가 몇몇 주요 카테고리로 나뉘는데 소위 항생제-타입제, 알킬화제, 항대사제, 호르몬제, 면역학적 약제, 인터페론-타입제 및 기타 잡다한 약제의 카테고리가 그것이다. 대안으로는 바티아스테트(batiastat), 마리마스테트(marimastat), Agouron Pharmaceuticals AG-3340 및 Roche RO-32-3555를 포함하는 MMP-13 저해제와 같은 메탈로매트릭스 프로테아제 저해제(MMP) 또는 αvβ3저해제와 같은 다른 항종양제가 사용된다.
선택적인 시클로옥시게나제-2 저해제와의 조합으로 이용되는 항종양제의 첫번째 족이 항대사-타입의 항종양제로 구성된다. 적합한 항대사 항종양제가 5-FU-피브리노겐, 아칸티폴산, 아미노티아디아졸, 브리퀴나 나트륨, 카르모퍼, Ciba-Geigy CGP-30694, 시클로펜틸 시토신, 시타라빈 포스페이트 스테아레이트, 시타라빈 컨져게이트, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, 데자구아닌, 디데옥시시티딘, 디데옥시구아노신, 디독스, Yoshitomi DMDC, 독시플루리딘, Wellcome EHNA, MerckCo. EX-015, 파자라빈, 플록슈리딘, 인산 플루다라빈, 5-플루오로우라실, N-(2'-푸라니딜)-5-플루오로우라실, Daiichi Seiyaku FO-152, 이소프로필 피롤리진, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, 메토벤자프림, 메토트렉세이트, Wellcome MZPES, 노르스퍼미딘, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner- Lambert PALA, 펜토스타틴, 피리트렉심, 플리카마이신, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, 티오구아닌, 티아조푸린, Erbamont TIF, 트리메트렉세이트, 티로신 키나제 저해제, 티로신 단백질 키나제 저해제, Taiho UFT 및 우리시틴으로 구성되는 군으로 부터 선택된다.
선택적인 시클로옥시게나제-2 저해제와의 조합으로 이용되는 항종양제의 두번째 족은 알킬화-타입의 항종양제로 구성된다. 적합한 알킬화-타입의 항종양제는 Shionogi 254-S, 알도-포스파미드 유사체, 알트레트아민, 아낙시론, Boehringer Mannheim BBR-2207, 베스트라부실, 부도티탄, Wakunaga CA-102, 카르보플라틴, 카르무스틴, Chinoin-139, Chinoin-153, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, 시플라테이트, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, 디페닐스피로무스틴, 디플라티늄, 시토스테틱, Erba 디스타마이신 유도체, Chugai DWA-2114R, ITI EO9, 엘무스틴, Erbamont FCE-24517, 에스트라무스틴 인산 나트륨, 포테무스틴, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, 헵술-팜, 이포스파미드, 이프로플라틴, 로무스틴, 마포스파미드, 미톨락톨, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 옥살리플라틴, Upjohn PCNU, 프레드니무스틴, Proter PTT-119, 라니무스틴, 세무스틴, SmithKline SKF-101772, Yakult Honsha SN-22, 스피로무스-틴, Tanabe Seiyaku TA-077, 타우로무스틴, 테모졸로미드, 테록시론, 테트라플라틴 및 트리멜라몰로 구성되는 군으로부터 선택된다.
선택적인 시클로옥시게나제-2 저해제와의 조합으로 이용되는 항종양제의 세번째 족은 항생제-타입의 항종양제로 구성된다. 적합한 항생제-타입의 항종양제는 Taiho 4181-A, 아클라루비신, 악티노마이신 D, 악티노플라논, Erbamont ADR-456, 에어로플리시닌 유도체, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda 아니소마이신, 안트라시클린, 아지노-마이신-A, 비수카베린, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, 황산 블레오마이신, 브료스타틴-1, Taiho C-1027, 칼리케마이신, 크로모옥시마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, 디트리사루비신 B, Shionogi DOB-41, 독소루비신, 독소루비신-피브리노겐, 엘사미신-A, 에피루비신, 에르브스타틴, 에소루비신, 에스퍼라미신-A1, 에스퍼라미신-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, 포스트리에신, Fujisawa FR-900482, 글리도박틴, 그레가틴-A, 그린카마이신, 헤르비마이신, 이다루비신, 일루딘스, 카주사마이신, 케사리로딘, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, 메노가릴, 미토마이신, 미톡산트론, SmithKline M-TAG, 네오에낙틴, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, 옥살리신, 옥사우노마이신, 페플로마이신, 필라틴, 피라루비신, 포로트라마이신, 피린다마이신 A, Tobishi RA-I, 라파마이신, 리족신, 로도루비신, 시바노미신, 시웬마이신, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, 소란기신-A, 스파르소마이신, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, 스테피마이신 B, Taiho 4181-2, 탈리소마이신, Takeda TAN-868A, 테르펜테신, 트라진, 트리크로자린 A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 및 조루비신으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
선택적인 시클로옥시게나제-2 저해제와의 조합으로 이용되는 항종양제의 네번째 족은 알파-카로틴, 알파-디플루오로메틸-아르기닌, 아시트레틴, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, 알스토닌, 아모나피드, 암페티닐, 암사크린, Angiostat, 안키노마이신, 항-네오플라스톤 A10, 항네오플라스톤 A2, 항네오플라스톤 A3, 항네오플라스톤 A5, 항네오플라스톤 AS2-1, Henkel APD, 아피디콜린 글리시네이트, 아스파라기나제, Avarol, 바카린, 바트라실린, 벤플루론, 벤조트리프트, Ipsen-Beaufour BIM-23015, 비산트렌, Bristo- Myers BMY-40481, Vestar boron-10, 브로모포스파미드, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, 카라세미드, 염산 카르메티졸, Ajinomoto CDAF, 클로로술파퀴녹살론, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, 클란페누르, 클라비리데논, ICN 화합물 1259, ICN 화합물 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, 크리스나톨, 큐라덤, 시토칼라신 B, 시타라빈, 시토시틴, Merz D-609, 말산 DABIS, 다카르바진, 다텔리프티니움, 디뎀닌-B, 디헤마토포르피린 에테르, 디히드롤렌페론, 디날린, 디스타마이신, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, 엘리프라빈, 아세트산 엘리프티니움, Tsumura EPMTC, 에르고타민, 에토포시드, 에트레티네이트, 펜레티니드, Fujisawa FR-57704, 질산 갈륨, 겐콰다프닌, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, 그리폴란 NMF-5N, 헥사데실포스포콜린, Green Cross HO-221, 호모하링토닌, 히드록시유레아, BTG ICRF-187, 일모포신, 이소글루타민, 이소트레티노인, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, 루코레귤린, 로니다민, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, 마리신, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, 메르바론, 메로시아닌 유도체, 메틸라닐리노아크리딘, Molecular Genetics MGI-136, 미낙티빈, 미토나피드, 미토퀴돈, 모피다몰, 모트레티니드, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(레티노일)아미노산, Nisshin Flour Milling N-021, N-아실화된-디히드로알라닌, 나파자트롬, Taisho NCU-190, 노코다졸 유도체, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, 옥트레오티드, Ono ONO-112, 오퀴자노신, Akzo Org-10172, 판크라티스타틴, 파젤리프틴, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT 펩티드 D, 피록산트론, 폴리헤마토포르피린, 폴리프레산, Efamol 포르피린, 프로비만, 프로카르바진, 프로글루미드, Invitron 프로테아제 넥신 I, Tobishi RA-700, 라족산, Sapporo Breweries RBS, 레스트릭틴-P, 레텔리프틴, 레티노산, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SKF-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, 스파톨, 스피로시클로프로판 유도체, 스피로게르마늄, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, 스트리폴디논, Stypoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, 수퍼옥시드 디스뮤타제, Toyama T-506, Toyama T-680, 탁솔, Teijin TEI-0303, 테니포시드, 탈리블라스틴, Eastman Kodak TJB-29, 토코트리엔올, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, 우크라인, Eastman Kodak USB-006, 황산 빈플라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비네스트라미드, 비노렐빈, 빈트리프톨, 빈졸리딘, 위타놀리드 및 Yamanouchi YM-534로 구성되는 군으로부터 선택된 항종양제의 기타 잡다한 족으로 구성된다.
본발명의 조합 화합요법에 사용되는 방사선 방호제의 예는 AD-5, 아드크논, 아미포스틴 유사체, 데톡스, 디메스나, 1-102, MM-159, N-아실화된-디히드로알라닌, TGF- Genentech, 티프로티모드, 아미포스틴, WR-151327, FUT-187, 케노프로펜 트랜스더말, 나부메톤, 수퍼옥시드 디스뮤타제(Chiron) 및 수퍼옥시드 디스뮤타제 Enzon이다.
상기 기술한 항종양제의 제조방법을 문헌에서 찾을 수 있다. 예를 들면 독소루비신의 제조방법이 미국 특허 No. 3,590,028 및 No. 4,012,448에 기술되어 있다. 메탈로매트릭스 프로테아제 저해제 제조방법은 EP 780386, WO 97/20824, WO 96/15096에 기술되어 있다. SOD 모방체 제조 방법이 EP 524,101에 기술되어 있다. αvβ3저해제 제조 방법은 WO 97/08174에 기술되어 있다.
게다가, 선택적인 COX-2 저해제가 안전성 및 효율을 최대화하기 위해 NSAID's, 선택적인 COX-1 저해제 및 5-리폭시게나제 저해제를 포함하는 루코트리엔 경로의 저해제를 포함하는 다른 항염증제와 함께 투약된다. NSAID's의 예는 인도메타신, 나프록센, 이브루프로펜, 아스피린과 같은 살리실산 유도체, 디클로페낙, 케토롤락, 피록시캄, 멜록시캄, 메페남산, 술린닥, 톨메틴 나트륨, 조메피락, 페노프로펜, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 니메술리드, 잘토프로펜 및 에토돌락을 포함한다.
시클로옥시게나제-2 저해제 및 하나이상의 다른 약제학적 제제의 이용을 한정함에 있어서 "보조제 치료법"(또는 "조합 치료법") 이란 구절은 약제 조합의 유익한 효과를 제공하는 요법에서 순차적인 방법으로 각 약제를 투약하는 것을 포함하려는 의도이며 또한 이러한 활성 약제의 고정된 비율을 갖는 하나의 조제물로 또는 각 약제에 대해 다중의, 분리된 조제물로와 같이 본질적으로 동시에 하는 방법으로 이러한 약제를 공동-투약하는 것을 포함하려는 의도이다.
경구 투여를 위해 약제학적 조성물은 예를 들면 타블렛, 캡슐, 서스펜션, 또는 액체의 형태로 가능하다. 그 약제학적 조성물은 바람직하게는 활성 성분의 특정한 양을 함유하는 투여량 단위의 형태로 제조된다. 그러한 투여량 단위의 예는 또는 락토스, 만니톨, 옥수수 녹말 또는 감자 녹말과 같은 종래의 첨가물과; 결정 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 녹말 또는 젤라틴과 같은 결합체와; 옥수수 녹말, 감자 녹말 또는 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스와 같은 붕괴제와; 활석 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 가진 캡슐, 타블렛, 가루, 과립, 또는 서스펜션이다. 그 활성 성분은 또한 적합한 운반체로 이용되는 예를 들면 살린, 텍스트로스 또는 물과 같은 것이 존재하는 조성물로서 주사에 의해 투약될 수 있다.
정맥 내, 근육 내, 피하 내 또는 복막 내 투여를 위해 그 화합물이 바람직하게는 수용 혈액과 등장액인 살균한 수용액과 혼합된다. 그러한 조제물은 염화나트륨, 글리신, 및 그와 유사한 것과 같이 물리적으로 적합한 물질을 함유하는 물에서 고체 활성 성분을 용해시키고, 완충된 pH를 수용액 생산을 위한 물리적 조건에 적합하도록 하고, 상기용액을 살균시킴으로써 제조된다. 그 공식화는 봉합된 앰플 또는 유리병과 같은 단위 또는 다중-투여 용기에서 나타난다.
맥관형성이 소장에 국소화된다면 그 화합물은 높은 pH의 소장에서 용해하기 시작하는 당업계에서 알려진, 산에 안정하고 염기에 불안정한 코팅으로 조제된다. 국소적인 약리학적 효과를 증진시키고 기관의 흡수를 감소시키는 조제물이 바람직하다.
비경구 투약에 적합한 조제물은 편리하게 바람직하게는 등장액인 활성 화합물의 살균한 수성 제조를 포함한다. 주사를 위한 제조 또한 식물성 오일, 합성 지방족 산 글리세리드, 고급 지방족 산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜과 같은 비수성 용매에서 화합물을 현탁시키거나 에멀젼화시킴으로써 조제될 수 있다.
국소의 용도를 위한 조제물은 알려진 젤, 크림, 오일 및 그와 유사한 것을 포함한다. 에어로졸 운반을 위해 그 화합물은 살린과 같은 알려진 에어로졸 엑시피언트(exipient)로 조제되고 상업적으로 유용한 분무기를 이용하여 투여된다. 지방산 공급원에의 조제물이 생물학적 유용성을 증가시키는데 이용된다. 에어로졸 운반이 본 출원에 대한 폐 상피의 맥관형성을 위해 바람직한 운반방법이다.
직장 투여를 위해 활성 성분이 실온에서 고체이고 체온에서 용융 또는 용해되는 염기를 사용한 좌약으로 조제된다. 일반적으로 사용되는 염기는 코카나무 버터, 글리세린화된 젤라틴, 수소를 첨가한 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 및 스테아르산 폴리에틸렌의 지방 에스테르를 포함한다.
투여 형태 및 양이 알려진 치료 또는 예방 요법에 대한 문헌에 의해 쉽게 확립될 수 있다. 투여되는 치료법적으로 활성인 화합물의 양 및 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질병 상태를 치료하기 위한 투여 요법은 치료되는 환자의 약물동태학적 특징 뿐만 아니라 환자의 나이, 무게, 성별 및 의학적 상태, 질병의 심각도, 투약 루트 및 빈도, 사용되는 특별한 화합물, 맥관형성의 위치를 포함하는 다양한 인자에 의존적이므로 매우 다양하다. 그 화합물이 기관이 아닌 국소적으로, 치료가 아닌 예방 목적으로 투여된다면 그 투여량이 일반적으로 더 낮을 것이다. 그러한 치료는 필요한 만큼 종종 투약되고 치료하는 의사에 의해 필요하다고 판단된 기간동안 투여된다. 당업자는 투여되는 저해제의 투여요법 또는 치료법적으로 효과적인 양이 각 개인에 있어 최적화될 필요가 있음을 이해할 것이다. 그 약제학적 조성물은 약 0.1에서 2000 mg의 범위, 바람직하게는 약 0.5에서 500mg, 가장 바람직하게는 약 1에서 200 mg사이의 활성 성분을 함유한다. 체중 1kg당 매일 약 0.01-100 mg의 투여량, 바람직하게는 약 0.1-50mg이 적절하다. 그 매일의 투여는 하루에 1-4번 투여로 투약될수 있다.
여기서 인용한 모든 서류는 인용문헌에 의해 통합되어 있다.
본 발명이 비록 특정 구체예에 대하여 기술되었지만 이 구체예의 내용에 한정하는 것은 아니다.

Claims (11)

  1. 맥관형성 관련 질환의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게서 그 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 다음 화학식Ⅰ에 해당하는 시클로옥시게나제-2 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 치료법적으로 효과적인 양으로 환자를 치료하는 것을 포함하는 방법.
    (화학식 I)
    상기식에서 A는 옥사졸일, 이속사졸일, 티에닐, 디히드로푸릴, 푸릴, 피롤일, 피라졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 이소티아졸일, 시클로펜텐일, 페닐 및 피리딜로부터 선택된 치환기이고;
    R1은 헤테로시클일, 시클로알킬, 시클로알켄일 및 아릴로 부터 선택된 적어도 하나의 치환기이고, R1은 알킬, 할로알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬술피닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오로부터 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;
    R2는 메틸 또는 아미노이고;
    R3는 히드리도, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 옥소, 시아노, 카르복실, 시아노알킬, 헤테로시클일옥시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로시클일, 시클로알켄일, 아랄킬, 헤테로시클일알킬, 아실, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아랄켄일, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴옥시알킬, 아랄킬티오알킬, 아랄콕시알킬, 알콕시아랄콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴옥시, 아랄콕시, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, 아릴술포닐, N-알킬-N-아릴아미노술포닐로부터 선택된 라디칼이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 맥관형성 관련 질환이 전이, 안구 신혈관신생, 망막 신혈관신생, 당뇨병성 망막증, 소아 혈관종, 및 여성 생식계의 질환으로 부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 맥관형성 관련 질환이 자궁내막증인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 맥관형성 관련 질환이 당뇨병성 망막증인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, A는 옥사졸일, 이속사졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 시클로펜텐일, 페닐 및 피리딜로부터 선택되고; R1은 5- 및 6- 원의 헤테로시클일, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알켄일 및 페닐, 비페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴로부터 선택되고, R1은 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 히드록실, 저급 히드록시알킬, 저급 할로알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 페닐아미노, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬술피닐, 할로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로부터 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되고; R2는 메틸 또는 아미노이고; R3는 히드리도, 옥소, 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 저급 카르복시알킬, 저급 시아노알킬, 할로, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 저급 시클로알킬, 페닐, 저급 할로알킬, 5- 또는 6-원의 헤테로시클일, 저급 히드록실알킬, 저급 아랄킬, 아실, 페닐카르보닐, 저급 알콕시알킬, 5- 또는 6-원의 헤테로아릴옥시, 아미노카르보닐, 저급 알킬아미노카르보닐, 저급 알킬아미노, 저급 아미노알킬, 저급 알킬아미노알킬, 페닐옥시 및 저급 아랄콕시로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, A는 옥사졸일, 이속사졸일, 피라졸일, 이미다졸일 및 시클로펜텐일로부터 선택되고; R1은 하나이상의 메틸 라디칼로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된 피리딜, 및 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 히드록실, 히드록시메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디프로필아미노, N-부틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 페닐아미노, 메톡시메틸, 메틸술피닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 펜톡시 및 메틸티오로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환가능 위치에서 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되고; R2는 메틸 또는 아미노이고; R3는 히드리도, 옥소, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르복시프로필, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 시아노메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 펜톡시, 시클로헥실, 페닐, 피리딜, 티에닐, 티아졸일, 옥사졸일, 푸릴, 피라진일, 히드록실메틸, 히드록실프로필, 벤질, 포르밀, 페닐카르보닐, 메톡시메틸, 푸릴메틸옥시, 아미노카르보닐, N-메틸아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디프로필아미노, N-부틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N-메틸-N-에틸아미노메틸, 벤질옥시, 및 페닐옥시로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같이 구성되는 군의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
    5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸;
    4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸;
    4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
    4-(3,5-비스(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
    4-(5-(4-클로로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
    4-(3,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
    4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
    4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
    4-(5-(4-클로로페닐)-3-(5-클로로-2-티에닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
    4-(4-클로로-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(디플루오로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-시아노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    2-메틸-4-[1-[4-(메틸술포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
    2-메틸-6-[1-[4-(메틸술포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
    4-[2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    2-(3,4-디플루오로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
    4-[2-(4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-1H-이미다졸;
    2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-페닐-1H-이미다졸;
    2-(4-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-1H-이미다졸;
    2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
    1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
    2-(4-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
    4-[2-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
    4-[2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    2-(3-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
    4-[2-(3-메틸페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
    4-[2-(3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[2-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[2-(4-메톡시-3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    1-알릴-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸;
    4-[1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]벤젠술폰아미드;
    N-페닐-[4-(4-루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    에틸 [4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세테이트;
    4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸;
    4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸;
    1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸;
    5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
    4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(2-티오페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
    5-디플루오로메틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-3-페닐이속사졸;
    4-[3-에틸-5-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-디플루오로메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    1-[2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    1-[2-(4-플루오로-2-메틸페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    1-[2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    1-[2-(2,4-디클로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    1-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    1-[2-(4-메틸티오페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    1-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    4-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
    1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    4-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[2-(4-클로로페닐)-시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
    1-[2-(4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    1-[2-(2,3-디플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    4-[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
    1-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[2-(2-메틸피리딘-5-일)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
    에틸 2-[4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸-2-일]-2-벤질-아세테이트;
    2-[4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸-2-일]아세트산;
    2-(tert-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸;
    4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐옥사졸;
    4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸; 및
    4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-4-옥사졸일]벤젠술폰아미드.
  8. 맥관형성 관련 질환 환자를 치료하는 방법에 있어서, 다음 화학식 Ⅱ에 해당하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 유도체의 치료법적으로 효과적인 양으로 그 환자를 치료하는 것을 포함하는 방법.
    (화학식 Ⅱ)
    R4는 히드리도, 알킬, 할로알킬, 알콕시카르보닐, 시아노, 시아노알킬, 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 카르복시알킬아미노카르보닐, 카르복시알킬, 아랄콕시카르보닐알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 알콕시카르보닐시아노알켄일 및 히드록시알킬로부터 선택되고;
    R5는 히드리도, 알킬, 시아노, 히드록시알킬, 시클로알킬, 알킬술포닐 및 할로로부터 선택되고; 그리고
    R6는 아랄켄일, 아릴, 시클로알킬, 시클로알켄일 및 헤테로시클릭으로부터 선택되고; R4는 할로, 알킬티오, 알킬술포닐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 알킬, 히드록실, 알켄일, 히드록시알킬, 카르복실, 시클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알콕시, 할로알콕시, 술파밀, 헤테로시클릭 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된다.
  9. 제 8 항에 있어서, R4가 저급 할로알킬로부터 선택되고; R5가 히드리도이고; R6가 할로, 저급 알킬 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같이 구성되는 군의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(디플루오로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드; 및
    4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같이 구성되는 군의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
    4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;및
    4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드.
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