PL194717B1 - Zastosowanie inhibitorów cyklooksygenazy-2 do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z rozwojem naczyń - Google Patents

Zastosowanie inhibitorów cyklooksygenazy-2 do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z rozwojem naczyń

Info

Publication number
PL194717B1
PL194717B1 PL97373973A PL37397397A PL194717B1 PL 194717 B1 PL194717 B1 PL 194717B1 PL 97373973 A PL97373973 A PL 97373973A PL 37397397 A PL37397397 A PL 37397397A PL 194717 B1 PL194717 B1 PL 194717B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cyclooxygenase
inhibitors
angiogenesis
agents
acid
Prior art date
Application number
PL97373973A
Other languages
English (en)
Inventor
Jaimie L. Masferrer
Amiram Raz
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of PL194717B1 publication Critical patent/PL194717B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Zastosowanie skutecznej ilosci inhibitora cyklooksygenazy-2 o wzorze (l) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia chorób zwiazanych z rozwojem naczyn obejmujacych przerzuty, nowe unaczynienia oka, nowe unaczynienia siatkówki, retynopatie cukrzycowa, naczyniakokrwiaki dzieciece i zaburzenia kobiecego ukladu rozrodczego. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania inhibitorów cyklooksygenazy-2 do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z rozwojem naczyń.
Prostaglandyny odgrywają główną rolę w procesie zapalenia, i hamowanie wytwarzania prostaglandyn, a zwłaszcza wytwarzania PGG2, PGH2 i PGE2, stało się pospolitym celem odkryć leków przeciwzapalnych. Jednak pospolite niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAlD's), które aktywnie zmniejszają ból i obrzęk wywołane przez prostaglandyny związane z procesem zapalenia, wpływają także aktywnie na inne procesy regulowane przez prostaglandyny nie związane z procesem zapalenia. Zatem stosowanie wysokich dawek najpospolitszych NSAlD's może wytwarzać ciężkie efekty uboczne, w tym wrzody zagrażające życiu, co ogranicza ich potencjał terapeutyczny. Alternatywą do NSAlD's jest stosowanie kortykosteroidów, które także dają ciężkie efekty szkodliwe, zwłaszcza gdy chodzi o terapię długoterminową.
Stwierdzono, że NSAIDs zapobiegają wytwarzaniu prostaglandyn przez hamowanie enzymów w ludzkim szlaku przemian biochemicznych kwas arachidonowy/prostaglandyny, w tym enzymu cyklooksygenazy (COX). Ostatnie odkrycie indukowalnego enzymu związanego z zapaleniem (nazwanego cyklooksygenazą-2 (COX-2) lub syntazą ll prostaglandyny G/H) daje potencjalny cel hamowania, które bardziej skutecznie zmniejsza zapalenie i daje mniej liczne i mniej drastyczne efekty uboczne.
Rozwój naczyń to rozwój nowych naczyń krwionośnych w tkance lub narządzie. W normalnych warunkach rozwój naczyń obserwuje się przy gojeniu ran i rozwoju zarodkowym. Niekontrolowany rozwój naczyń jest związany z chorobą nowotworową, przerzutem nowotworu i innymi chorobami związanymi z rozwojem naczyń.
Chociaż glukokortykoidy pierwotnie opracowano dla ich właściwości przeciwzapalnych, to obecnie uważa się, że mają szeroką rozmaitość zastosowań terapeutycznych. Na przykład wiele steroidów o aktywności przeciwzapalnej hamuje rozwój naczyń (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 5,646,136).
Związki, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2 opisano w opisach patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5,380,738, 5,344,991, 5,393,790, 5,434,178, 5,474,995, 5,475,018, 5,510,368 oraz dokumentach WO nr WO96/06840, WO95/21817, WO96/03388, WO96/03387, WO96/03392, WO96/25405, WO96/24584, WO96/03385, WO96/16934, WO95/15316, WO94/15932, WO94/27980, WO95/00501, WO94/13635, WO94/20480, i WO94/26731.
[Pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidy opisano jako inhibitory cyklooksygenazy-2, i okazały się obiecujące przy leczeniu zapalenia, zapalenia stawów, i bólu, przy minimalnych efektach ubocznych w próbach przedklinicznych i klinicznych. lch stosowanie do zapobiegania rakowi okrężnicy opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5,466,823. Jednak dotąd nie opisano stosowania ich do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z rozwojem naczyń.
Istnieje kilka publikacji opisujących korzyści z hamowania rozwoju naczyń. Publikacja patentowa WO nr 96/19469 opisuje, że inhibitory COX-2 mogłyby być przydatne do zapobiegania i/lub leczenia nowotworowego rozwoju naczyń i retynopatii cukrzycowej. Jednak struktura tych inhibitorów COX-2 różni się od struktury związków niniejszego wynalazku. Związki według niniejszego wynalazku nie tylko różnią się od struktury związków według publikacji WO 96/06840 i WO 96/19469, lecz w ich świetle stanowią rozwiązanie nieoczywiste. Cytowane publikacje rozpatrywane razem czy osobno nie opisują ani nie sugerują zależności pomiędzy selektywnymi inhibitorami a rozwojem naczyń. Również nie opisują ani też nie sugerują zastosowania związków do leczenia stanów wymienionych w niniejszym opisie wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie skutecznej ilości inhibitora cyklooksygenazy-2 o wzorze (l)
PL 194 717 B1
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z rozwojem naczyń obejmujących przerzuty, nowe unaczynienia oka, nowe unaczynienia siatkówki, retynopatię cukrzycową, naczyniakokrwiaki dziecięce i zaburzenia kobiecego układu rozrodczego.
Związki o wzorze l podaje się leczonemu potrzebującemu hamowania rozwoju naczyń. Związki te byłyby przydatne do leczenia powstawania nowotworu, w tym przerzutów; stanów oftalmologicznych takich jak odrzucenie przeszczepu rogówki, nowe unaczynienie oka, nowe unaczynienie siatkówki, w tym nowe unaczynienie po urazie lub zakażeniu, retynopatia cukrzycowa, pozasoczewkowy rozrost włóknisty i jaskra spowodowana nowymi naczyniami; chorób wrzodowych takich jak wrzód żołądka; stanów patologicznych, lecz niezłośliwych, takich jak naczyniakokrwiaki, w tym naczyniakokrwiaki dziecięce, naczyniakowłókniak części nosowej gardła i beznaczyniowa martwica kości; i zaburzeń kobiecego układu rozrodczego takich jak endometrioza.
Określenie leczenie obejmuje częściowe lub całkowite hamowanie rozwoju naczyń, w tym wzrostu nowotworowego, szerzenia się lub przerzutów, jak też częściowe lub całkowite zniszczenie komórek nowotworowych.
Określenie zapobieganie obejmuje albo zapobieganie początkowi całkowicie widocznego klinicznego rozwoju naczyń albo zapobieganie początkowi widocznego przedklinicznego etapu rozwoju naczyń u osób zagrożonych. To określenie ma także obejmować zapobieganie przerzutom komórek złośliwych lub zatrzymanie albo odwrócenie rozwoju komórek złośliwych.
Obejmuje to leczenie profilaktyczne osób zagrożonych powstawaniem rozwoju naczyń.
Określenie terapeutycznie skuteczna ma określać jakościowo ilość każdego środka, który spełni zadanie poprawy ciężkości choroby i zachorowalności przy leczeniu dla każdego środka osobno, unikając szkodliwych efektów ubocznych typowo związanych z terapiami alternatywnymi.
Określenie leczony dla celów leczenia obejmuje dowolnego leczonego człowieka lub zwierzę, który ma jedno ze znanych zaburzeń związanych z rozwojem naczyń. Dla sposobów zapobiegania leczonym jest dowolny leczony człowiek lub zwierzę, a korzystnie jest leczony człowiek zagrożony zaburzeniem związanym z rozwojem naczyń, takim jak przerzuty. Leczony może być narażony wskutek wystawienia na działanie środków rakotwórczych, będąc genetycznie predysponowanym do rozwoju naczyń, itp. Oprócz przydatności do leczenia ludzi, te związki są także przydatne do leczenia weterynaryjnego ssaków, w tym zwierząt domowych i zwierząt gospodarczych, takich jak, lecz nie ograniczając się do tego, konie, psy, koty, krowy, owce i świnie. Korzystnie, leczony oznacza człowieka.
Inhibitory szlaku przemian cyklooksygenazy w metabolizmie kwasu arachidonowego stosowane przy zapobieganiu i leczeniu rozwoju naczyń mogą hamować aktywność enzymu przez rozmaite mechanizmy. Dla przykładu, inhibitory stosowane w sposobach opisanych niniejszym mogą blokować aktywność enzymu wprost działając jako substrat dla enzymu. Zatosowanie selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2 jest wysoce korzystne w tym, że minimalizuje żołądkowe efekty uboczne, które mogą wystąpić dla nieselektywnych NSAlD's, zwłaszcza gdy spodziewane jest długotrwałe leczenie profilaktyczne.
Określenie inhibitor cyklooksygenazy-2 oznacza związek zdolny do hamowania cyklooksygenazy-2 bez znacznego hamowania cyklooksygenazy-1. Korzystnie, obejmuje ono związki, które mają IC50 cyklooksygenazy-2 równe mniej niż około 0,2 mM, a także mają proporcję selektywności hamowania cyklooksygenazy-2 do hamowania cyklooksygenazy-1 równą co najmniej 50, i korzystniej rów4
PL 194 717 B1 ną co najmniej 100. Nawet korzystniej, związki mają IC50 cyklooksygenazy-1 równą więcej niż około mM, a korzystniej więcej niż 10 mM.
Związki mające zastosowanie według wynalazku mogą być obecne w postaci wolnych zasad lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych swoich kwasów. Określenie sole farmaceutycznie dopuszczalne obejmuje sole metali alkalicznych i odnosi się do soli addycyjnych wolnych kwasów lub wolnych zasad. Natura soli nie jest krytyczna, pod warunkiem, że jest ona farmaceutycznie dopuszczalna. Przydatne farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów związków o wzorze l można wytworzyć z kwasu nieorganicznego lub z kwasu organicznego. Przykłady takich kwasów nieorganicznych to kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy, węglowy, siarkowy i fosforowy. Właściwe kwasy organiczne mogą być wybrane z grupy obejmującej klasy kwasów organicznych alifatycznych, cykloalifatycznych, aromatycznych, aralifatycznych, heterocyklicznych, karboksylowych i sulfonowych, których przykładem są kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, glukonowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, glukuronowy, maleinowy, fumarowy, pirogronowy, asparaginowy, glutaminowy, benzoesowy, antranilowy, metanosulfonowy, 4-hydroksybenzoesowy, fenylooctowy, migdałowy, embonowy (pamoesowy), metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, pantotenowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, toluenosulfonowy, sulfanilowy, cykloheksyloaminosulfonowy, stearynowy, algenowy, hydroksymasłowy, salicylowy, galaktarowy i galakturonowy. Przydatne farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne zasad związków o wzorze l obejmują sole metaliczne glinu, wapnia, litu, magnezu, potasu, sodu i cynku lub sole organiczne N,N'-dibenzyloetylenodiaminy, chloroprokainy, choliny, dietanoloaminy, etylenodiaminy, megluminy (N-metyloglukaminy) i prokainy. Wszystkie z tych soli można wytworzyć typowymi sposobami z odpowiedniego związku o wzorze l poddając, np., właściwy kwas lub zasadę reakcji ze związkiem o wzorze l.
Związki będące inhibitorami cyklooksygenazy-2 można zsyntetyzować zgodnie ze schematem l.
Schemat syntetyczny l pokazuje wytwarzanie związków inhibitorów cyklooksygenazy-2 obejmujących jak opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5,521,207 i WO95/15316, które włącza się jako odnośnik. W etapie 1 keton 1 traktuje się zasadą, korzystnie NaOMe lub NaH, i estrem lub równoważnikiem estru, otrzymując związek pośredni diketon 2 (w postaci enolu), który stosuje się bez dalszego oczyszczania. W etapie 2, diketon 2 w bezwodnym rozpuszczalniku protonowym, takim jak etanol absolutny lub kwas octowy, traktuje się chlorowodorkiem lub wolną zasadą podstawionej hydrazyny w temperaturze wrzenia otrzymując a mieszaninę pirazoli 3 i 4. Rekrystalizacja lub chromatografia daje 3 zazwyczaj jako ciało stałe. Podobne pirazole można wytworzyć sposobami opisanymi w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 4,146,721, 5,051,518, 5,134,142 i 4,914,121, które także włącza się jako odnośnik.
PL 194 717 B1
Schemat ll pokazuje czteroetapową procedurę wytwarzania pirazoli 8 będących inhibitorami cyklooksygenazy-2 jak opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5,486,534 (gdzie Ra oznacza atom wodoru lub grupę alkilową) z ketonów 5. W etapie 1, keton 5 poddaje się reakcji z zasadą taką jak bis(trimetylosililo)amidek litowy lub diizopropyloamidek litowy (LDA) otrzymując anion. W etapie 2, anion poddaje się reakcji z odczynnikiem acetylującym otrzymując diketon 6. W etapie 3, reakcja diketonu 6 z hydrazyną lub podstawioną hydrazyną daje pirazol 7. W etapie 4, pirazol 7 utlenia się odczynnikiem utleniającym, takim jak Oxone® (peroksymonosiarczan potasu), kwas 3-chloronadbenzoesowy (MCPBA) lub nadtlenek wodoru, otrzymując mieszaninę pożądanego 3-(alkilosulfonylo)fenylo-pirazolu 8 i izomeru 5-(alkilosulfonylo)fenylo-pirazolu. Pożądany pirazol 8, zazwyczaj białe lub bladożółte ciało stałe, otrzymuje się w postaci czystej metodą chromatografii albo rekrystalizacji.
Alternatywnie, diketon 6 można utworzyć z ketonu 5 działaniem zasady, takiej jak sodium hydride, w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, a następnie poddając reakcji z nitrylem, otrzymując aminoketon. Działanie kwasem na aminoketon tworzy diketon 6. Podobne pirazole można wytworzyć sposobami opisanymi w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3,984,431, który włącza się jako odnośnik.
Schemat III
PL 194 717 B1
Diarylo/heteroarylotiofeny jako inhibitory cyklooksy-genazy-2 (gdzie T oznacza S, i Rb oznacza grupę alkilową) można wytworzyć sposobami opisanymi w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 4,427,693, 4,302,461, 4,381,311, 4,590,205, i 4,820,827, i dokumentach PCT WO95/00501 i WO94/15932, które włącza się jako odnośnik. Podobne pirole (gdzie T oznacza N); furanony i furany (gdzie T oznacza O) można wytworzyć sposobami opisanymi w dokumentach PCT WO 95/00501 i WO94/15932, i w EP799823.
Diarylo/heteroarylooksazole jako inhibitory cyklooksygenazy-2 można wytworzyć sposobami opisanymi w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 3,743,656, 3,644,499 i 3,647,858, i dokumentach PCT WO 95/00501 i WO94/27980, które włącza się jako odnośnik. Równoważne związki oksazolowe można wytworzyć drogą WO96/19463 i WO96/19462.
PL 194 717 B1
Diarylo/heteroaryloizoksazole jako inhibitory cyklooksygenazy-2 można wytworzyć sposobami opisanymi w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5,633,272, dokumentach PCT WO/05162, i WO92/19604, i europejskim opisie patentowym nr 26928, które włącza się jako odnośnik. Sulfonamidy 24 można utworzyć z uwodnionego izoksazolu 23 w procedurze dwuetapowej. Najpierw uwodniony izoksazol 23 traktuje się w temperaturze około 0°C dwoma lub trzema równoważnikami kwasu chlorosulfonowego, otrzymując odpowiedni chlorek sulfonylu. W drugim etapie tak utworzony chlorek sulfonyl traktuje się stężonym amoniakiem otrzymując pochodną sulfonamidową 24.
Schemat VI pokazuje trój etapową preparatykę będących inhibitorami cyklooksygenazy-2 imidazoli 29. W etapie 1, reakcja podstawionych nitryli (R1Cn) 25 z pierwszorzędowymi fenyloaminami 26 w obecności odczynników glinoorganicznych takich jak trimetyloglin, trietyloglin, chlorek dimetyloglinu, chlorek dietyloglinu w obecności rozpuszczalników obojętnych takich jak toluen, benzen, i ksylen, daje amidyny 27. W etapie 2, reakcja amidyny 27 z 2-chlorowcoketonami (gdzie X oznacza Br lub Cl) w obecności zasad, takich jak wodorowęglan sodowy, węglan potasowy, węglan sodowy, wodorowęglan potasowy, albo amin trzeciorzędowych z zawadami przestrzennymi takich jak N,N'-diizopropyloetyloamina, daje 4,5-dihydroimidazole 28 (gdzie Rb oznacza grupę alkilową). Niektóre z rozpuszczalników przydatnych do tej reakcji to izopropanol, aceton i dimetyloformamid. Reakcję można prowadzić w temperaturze równej około 20°C do około 90°C. W etapie 3, 4,5-dihydroimidazole 28 można odwodnić w obecności katalizatora kwasowego takiego jak kwas 4-toluenosulfonowy lub kwasy mineralne otrzymując 1,2-dipodstawione imidazole 29 według wynalazku. Przydatne rozpuszczalniki do tego etapu odwadniania to np. toluen, ksylen i benzen. Kwas trifluorooctowy można stosować jako rozpuszczalnik i katalizator do tego etapu odwadniania.
W niektórych przypadkach (np., gdzie R3 = grupa metylowa lub grupa fenylowa) związek pośredni 28 można nie być łatwy do wydzielenia. Reakcja w warunkach opisanych wyżej zachodzi wprost z wytworzeniem docelowych imidazoli.
Podobnie, imidazole można wytworzyć mając resztę sulfonylofenylową przyłączoną w pozycji 2 i Ri przyłączony na atomie azotu w pozycji 1. Diarylo/heteroarylo imidazole można wytworzyć sposobami opisanymi w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4,822,805, zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 08/282,395 i dokumencie PCT WO 93/14082, które włącza się jako odnośnik.
PL 194 717 B1
Związki imidazolowe 36, będące jako inhibitory cyklooksygenazy-2, można zsyntetyzować zgodnie z sekwencją naszkicowaną na schemacie Vll. Aldehyd 30 można przekształcić w zabezpieczoną cyjanohydrynę 31 metodą reakcji z cyjankiem trialkilosililu, takim jak cyjanek trimetylosililu (TMSCN) w obecności katalizatora takiego jak jodek cynku (Znl2> lub cyjanek potasu (KCN). Reakcja cyjanohydryny 31 z mocną zasadą, a następnie działanie benzaldehydem 32 (gdzie R2 oznacza grupę alkilową) i stosowanie przy przerobie obróbki zarówno kwasem i zasadą, w takiej kolejności, daje benzoinę 33. Przykłady mocnych zasad przydatnych do tej reakcji to diizopropyloamidek litowy (LDA) i heksametylodisilazydek litowy. Benzoinę 33 można przekształcić w dibenzoil 34 reakcją z przydatnym utleniaczem, takim jak tlenek bizmutu lub dwutlenek manganu, albo metodą utleniania Swern stosując dimetylosulfotlenek (DMSO) i bezwodnik trifluorooctowy. Dibenzoil 34 można otrzymać wprost metodą reakcji anionu cyjanohydryny 31 z podstawionym halogenkiem kwasu benzoesowego. Dowolny ze związków 33 i 34 może być użyty jako związki pośrednie do przemiany w imidazole 35 (gdzie R2 oznacza grupę alkilową) zgodnie z procedurami chemicznymi znanymi specjalistom i opisanymi przez M. R. Grimmetta, Advances in Imidazole Chemistry w Advances in Heterocyclic Chemistry, 12, 104 (1970). Przemianę 34 w imidazole 35 prowadzi się metodą reakcji z octanem amonu i właściwym aldehydem (R3CHO) w kwasie octowym. Benzoinę 36 można przekształcić w imidazole 38 metodą reakcji z formamidem. Ponadto, benzoinę 36 można przekształcić w imidazole najpierw acylując właściwą grupą acylową (R3CO-), a następnie działając wodorotlenkiem amonowym. Specjaliści uznają, że utlenianie siarczku (gdzie r2 oznacza grupę metylową) do sulfon można wykonać w dowolnym punkcie drogi poczynając od związków 35, a w tym utlenianie imidazoli 38, przy użyciu, np. odczynników takich jak nadtlenek wodoru w kwasie octowym, kwas m-chloronadbenzoesowy (MCPBA) i peroksymonosiarczan potasu (Oxone®).
Diarylo/heteroaryloimidazole można wytworzyć sposobami opisanymi w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 3,707,475, 4,686,231, 4,503,065, 4,472,422, 4,372,964, 4,576,958, 3,901,908, zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 08/281,903, europejskim opisie patentowym nr 372,445, i dokumencie PCT WO 95/00501, które włącza się jako odnośnik.
PL 194 717 B1
Diarylo/heteroarylocyklopentenowe inhibitory cyklooksygenazy-2 można wytworzyć sposobami opisanymi w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5,344,991, i dokumencie PCT WO 95/00501, które włącza się jako odnośnik.
Schemat IX
44
Podobnie, schemat syntetyczny IX pokazuje procedurę wytwarzania 1,2-diarylobenzenowych inhibitorów cyklooksygenazy-2 44 ze związków pośrednich 2-bromo-bifenyli 43 (wytworzonych podobnie jak opisane na schemacie syntetycznym Vlll) i właściwych podstawionych kwasów fenyloboronowych. Stosując procedurę sprzęgania podobną do opracowanej przez Suzuki i in. [Synth. Commun., 11, 513 (1981)], związki pośrednie 43 poddaje się reakcji z kwasami boronowymi w toluenie/etanolu w temperaturze wrzenia w obecności katalizatora Pd0, np., tetrakis (trifenylofosfina) palladu (0), i 2M węglanu sodu otrzymując odpowiednie 1,2-diarylobenzenowe środki przeciwzapalne 44
PL 194 717 B1 według niniejszego wynalazku. Takie związki terfenylowe można wytworzyć sposobami opisanymi w dokumencie patentowym PCT WO96/16934, który włączą się jako odnośnik.
Diarylo/heteroarylotiazole jako inhibitory cyklooksygenazy-2 można wytworzyć sposobami opisanymi w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 4,051,250, 4,632,930, europejskim zgłoszeniu patentowym 592,664, i dokumentach PCT WO96/03392 i WO 95/00501, które włącza się jako odnośnik. lzotiazole można wytworzyć jak opisano w dokumencie PCT WO 95/00501.
Diarylo/heteroarylopirydyny jako inhibitory cyklooksygenazy-2 można wytworzyć sposobami opisanymi w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 5,169,857, 4,011,328, 4,533,666, oraz WO96/24584 i WO96/24585, które włącza się jako odnośnik.
Ocena biologiczna
Test działania przeciw rozwojowi naczyń
W celu określenia działania inhibitorów COX-2 na rozwój naczyń in vivo, przetestowaliśmy selektywne związki testem mikrokieszeni w warstwie rogowej naskórka myszy i szczura. Model mikrokieszeni nowego unaczynienia warstwy rogowej naskórka myszy wykonano stosując materiały, odczynniki i procedury zasadniczo takie, jak opisali Muthukkauppah i in., J. Natl. Cancer lnst., 69, 699708 (1982). W tym teście pastylkę, zawierającą zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (FGF) wszczepiano w zrąb warstwy rogowej naskórka myszy i mierzono nowo powstałe naczynia stosując lampę szczelinową. W tym modelu, we COX-2 ulega ekspresji w komórkach śródbłonka nowo powstałych naczyń krwionośnych. Inhibitor COX-2, 4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid hamował rozwój naczyń u myszy indukowany przez FGF (70-90%) przy dawce 6 mg/kg/dzień.
W teście mikrokieszeni szczura, 4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid, podany tylko raz, hamował rozwój naczyń indukowany przez FGF (~90%).
Określiliśmy także działanie inhibitora COK-2 (4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(difluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu) w warstwie rogowej naskórka myszy stosując inny bodziec do rozwoju naczyń, naczyniowy śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF). W tym modelu rozwój naczyń był hamowany (~50%), gdy związek podano w dawce 6 mg/kg.
Model przerzutów
Test mysiego raka płuc Lewisa przeprowadza się jak opisali l. Andersen i in. [Can. Res., 56, 715 (1996)]. Inhibitor COX-2 jest skuteczny przy hamowaniu przerzutów w tym modelu.
Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń rozwoju naczyń, zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku stosowanego według wynalazku w połączeniu z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, środkiem wspomagającym lub rozcieńczalnikiem (zbiorczo określanymi niniejszym jako materiały nośnikowe) i, jeśli trzeba, innymi składnikami aktywnymi. Związki aktywne stosowane według niniejszego wynalazku można podawać dowolną przydatną drogą znaną specjalistom, korzystnie w postaci kompozycji farmaceutycznej dostosowanej do takiej drogi, i w dawce skutecznej do zamierzonego leczenia. Związki aktywne i kompozycję można, np., podawać doustnie, donaczyniowo, śródotrzewnowo, donosowo, dooskrzelowo, podskórnie, domięśniowo lub miejscowo (włączając aerozol). Jeśli rozwój naczyń jest zlokalizowany, to korzystne jest podawanie lokalne z nie podawanie układowe. Dla zwiększenia biodostępności można zastosować preparat w nośniku lipidowym.
Podawanie może służyć do celów albo zapobiegania albo leczenia. Sposoby i kompozycje stosowane niniejszym można stosować same albo w połączeniu z dodatkowymi terapiami znanymi specjalistom w dziedzinie zapobiegania lub leczenia rozwoju naczyń. Alternatywnie, sposoby i kompozycje opisane niniejszym można stosować jako leczenie wspomagające. Dla przykładu, inhibitor cykloPL 194 717 B1 oksygenazy-2 można podawać sam lub w połączeniu z innymi środkami przeciwnowotworowymi lub innymi środkami hamującymi wzrost albo innymi lekami lub odżywkami.
Istnieje wielka liczba środków przeciwnowotworowych dostępnych w zastosowaniu handlowym, w badaniach klinicznych i w opracowaniu przedklinicznym, które można wybrać do leczenia rozwoju naczyń metodą chemioterapii połączonymi lekami. Takie środki przeciwnowotworowe pasują do kilku głównych kategorii, mianowicie, środków typu antybiotyków, środków alkilujących, środków przeciwmetabolitycznych, środków hormonalnych, środków immunologicznych, środków typu interferonu i do kategorii środków różnych. Alternatywnie, można stosować inne środki przeciwnowotworowe, takie jak inhibitory metaloproteinaz macierzy (MMP), takie jak inhibitory MMP-13 w tym batiastat, marimastat, Agouron Pharmaceuticals AG-3340, i Roche RO-32-3555, lub inhibitory av b3.
Pierwsza rodzina środków przeciwnowotworowych, które można stosować w połączeniu z selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy-2 obejmuje środki przeciwnowotworowe typu przeciwmetabolitycznego. Przydatne przeciwmetabolityczne środki przeciwnowotworowe można wybrać z grupy obejmującej 5-FU-fibrynogen, kwas akantifoliowy, aminotiadiazol, brequinar sodium, carmofur, CibaGeigy CGP-30694, cyklopentylocytozynę, fosforan stearynian cytarabiny, koniugaty cytarabiny, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguaninę, dideoksycytydynę, dideoksyguanozynę, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridine, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabine, floxuridine, fosforan fludarabiny, 5-fluorouracyl, N-(2'-furanidylo)-5-fluorouracil, Daiichi Seiyaku FO-152, izopropyl pirolizine, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim, methotrexate, Wellcome MZPES, norspermidine, NCl NSC-127716, NCl NSC-264880, NCl NSC-39661, NCl NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamycin, Asahi Chemical PLAC, Takeda TAC-788, tioguaninę, tiazofurin, Erbamont TlF, trimetrexate, inhibitory kinazy tyrozyny, inhibitory kinazy białek tyrozyny, Taiho UFT i uricytin.
Druga rodzina środków przeciwnowotworowych, które można stosować w połączeniu z selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy-2 obejmuje środki przeciwnowotworowe typu alkilującego. Przydatne środki przeciwnowotworowe typu alkilującego można wybrać z grupy obejmującej Shionogi 254-S, analogi aldo-fosfamidu, altretamine, anaxirone, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitane, Wakunaga CA-102, karboplatin, carmustine, Chinoin-139, Chinoin-153, chlorambucil, cisplatin, cyklophosphamid, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatate, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenylospiromustine, diplatinum cytostatic, pochodne Erba distamycyny, Chugai DWA-2114R, lTl E09, elmustine, Erbamont FCE-24517, estramustine phosphate sodium, fotemustine, Unimed G-6-M, Chinoin GYKl-17230, hepsul-fam, ifosfamid, iproplatin, lomustine, mafosfamid, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCl NSC-264395, NCl NSC342215, oksaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustine, Proter PTT-119, ranimustine, semustine, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromus-tine, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustine, temozolomide, teroxirone, tetraplatynę i trimelamol.
Trzecia rodzina środków przeciwnowotworowych, które można stosować w połączeniu z selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy-2 obejmuje środki przeciwnowotworowe typu antybiotyków. Przydatne środki przeciwnowotworowe typu antybiotyków można wybrać z grupy obejmującej Taiho 4181-A, aclarubicin, aktynomycynę D, actinoplanone, Erbamont ADR-456, pochodne aeroplizynainy, Ajinomoto AN-201-ll, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anizomycins, anthracycline, azino-mycin-A, bisucaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol- Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, siarczan bleomycyny, bryostatin-1, Taiho C-1027, calichemycin, chromoximycin, dactinomycin, daunorubicynę, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-Al, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doksorubicin, doksorubicin-fibrinogen, elsamicin-A, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamicin-Al, esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR-900482, glidobactin, gregatin-A, grincamycin, herbimycin, idarubicin, illudins, kazusamycin, kesarirhodins, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycin, mitoksantrone, SmithKline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRl lnternational NSC-357704, oksalizynae, oksaunomycin, peplomycin, pilatin, pirarubicin, porothramycin, pyrindamycin A, Tobishi RA-1, rapamycin, rhizoxin, rodorubicin, sibanomicin, siwenmycin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomycin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimy12
PL 194 717 B1 cin B, Taiho 4181-2, talisomycin, Takeda TAN-868A, terpentecin, thrazine, tricrozarin A, Upjohn U73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 i zorubicin.
Czwarta rodzina środków przeciwnowotworowych, które można stosować w połączeniu z selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy-2 obejmuje rodzinę różnych środków przeciwnowotworowych wybranych z grupy obejmującej alfa-karoten, alfa-difluorometylo-argininę, acitretin, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonine, amonafide, amphethinile, amsacrine, Angiostat, ankinomycin, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, aphidicolin glycinate, asparaginase, Avarol, baccharin, batracylin, benfluron, benzotript, lpsenBeaufour BlM-23015, bisantrene, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamid, Wellcome BW-502., Wellcome BW-773, caracemide, carmethizole chlorowodorek, Ajinomoto CDAF, chlorsulfachinoksalone, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert Cl-921, WarnerLambert Cl-937, Warner-Lambert Cl-941, Warner-Lambert Cl-958, clanfenur, claviridenone, lCN związek 1259, lCN związek 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, cytochalasin B, cytarabine, cytocytin, Merz D-609, DABlS maleate, dacarbazine, datelliptinium, didemnin-B, dihaematoporphyrin ether, dihydrolenperone, dinaline, distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM75, Daiichi Seiyaku DN-9693, elliprabin, elliptinium octan, Tsumura EPMTC, ergotaminę, etoposide, etretinate, fenretinide, Fujisawa FR-57704, gallium nitrate, genkwadaphnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, heksadecylo-fosfocholina, Green Cross HO-221, homoharringtonine, hydroksymocznik, BTG ICRF-187, ilmofosine, isoglutamine, isotretinoin, Otsuka Jl-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp Kl-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulin, lonidamine, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCl (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL27048, Medco MEDR-340, merbarone, pochodne merocyjaniny, metyloanilino-akrydyna, Molecular Genetics MGl-136, minactivin, mitonafide, mitoquidone, mopidamol, motretinide, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retynoilo)aminokwasy, Nisshin Flour Milling N-021, N-acylated-dehydroalanines, nafazatrom, Taisho NCU-190, nocodazole pochodna, Normosang, NCl NSC-145813, NCl NSC- 361456, NCl NSC-604782, NCl NSC-95580, octreotide, Ono ONO-112, oquizanocine, Akzo Org-10172, pancratistatin, pazelliptine, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD131141, Pierre Fabre PE-1001, lCRT peptide D, piroksantrone, polyhaematoporphyrin, kwas polipreinowy, Efamol porphyrin, probimane, procarbazine, proglumide, lnvitron protease nexin l, Tobishi RA700, razoksane, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, retelliptine, retinoic kwas, Rhone-Poulenc RP49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, pochodne spirocyklopropanu, spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinone, Stypoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, dismutazę supertlenków, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEl-0303, teniposide, thaliblastine, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, vinblastine siarczan, vincristine, vindesine, vinestramid, vinorelbine, vintriptol, vinzolidine, withanolidy i Yamanouchi YM-534.
Przykłady środków radioochronnych, które można stosować w połączonej chemioterapii według niniejszego wynalazku to AD-S, adchnon, analogi amifostyny, detox, dimesna, 1-102, MM-159, N-acylowane-dehydroalaniny, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostine, WR-151327, FUT-187, ketoprofen transdermal, nabumetone, dyzmutaza supertlenków (Chiron) i dyzmutaza supertlenków Enzon.
Sposoby wytwarzania środków przeciwnowotworowych opisanych wyżej można znaleźć w literaturze. Sposoby wytwarzania doksorubicyny, na przykład są opisane w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 3,590,028 i nr 4,012,448.
Sposoby wytwarzania inhibitorów metaloproteaz macierzy są opisane w europejskim opisie patentowym nr 780386, WO97/20824, WO96/15096. Sposoby wytwarzania środków naśladujących SOD są opisane w europejskim opisie patentowym nr 524,101. Sposoby wytwarzania inhibitorów avb3 są opisane w WO97/08174.
Ponadto, selektywny inhibitor COX-2 można podawać w połączeniu z innymi środkami przeciwzapalnymi dla maksimum bezpieczeństwa i skuteczności, w tym z NSAlD's, selektywnymi inhibitorami COK-1 i z inhibitorami leukotrienowego szlaku przemian biochemicznych, w tym z inhibitorami 5-lipoksygenazy. Przykłady NSAlD's obejmują indometacynę, naproxen, ibruprofen, pochodne kwasu salicylowego takie jak aspiryna, diclofenac, ketorolac, piroxicam, meloxicam, kwas mefenaminowy, sulindac, tolmetin sodium, zomepirac, fenoprofen, fenylobutazon, oksyfenbutazon, nimesulide, zaltoprofen i etodolac.
PL 194 717 B1
Określenie terapia wspomagająca (lub terapia łączna), w określeniu stosowania inhibitora cyklooksygenazy-2 i jednego lub więcej środków farmaceutycznych, ma obejmować podawanie każdego środka po kolei w reżimie, który zapewni korzystne działania połączenia leków, i ma obejmować także wspólne podawanie tych środków w zasadniczo równoczesny sposób, taki jak w pojedynczym preparacie mającym stałą proporcję tych środków aktywnych, albo w wielu, oddzielnych preparatach dla każdego środka.
Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego może być w postaci, np., tabletki, kapsułki, zawiesiny lub cieczy. Kompozycja farmaceutyczna korzystnie wytwarzana jest w postaci jednostki dawkowania zawierającej poszczególną ilość składnika aktywnego. Przykłady takich jednostek dawkowania to kapsułki, tabletki, proszki, granulki lub zawiesina, z typowymi dodatkami takimi jak laktoza, mannitol, skrobia kukurydziana lub skrobia ziemniaczana; ze środkami wiążącymi takimi jak celuloza krystaliczna, pochodne celulozy, guma arabska, skrobia kukurydziana lub żelatyny; ze środkami powodującymi rozpad takimi jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana lub karboksymetyloceluloza sodowa; i ze środkami poślizgowymi takimi jak talk lub stearynian magnezu. Składnik aktywny można także podawać metodą wstrzykiwania jako kompozycję, w której jako przydatny nośnik można zastosować, np. solankę, glukozę lub wodę.
Do podawania dożylnego, domięśniowego, podskórnego, lub dootrzewnowego, związek można połączyć ze sterylnym roztworem wodnym, który jest korzystnie izotoniczny z krwią odbiorcy.
Takie preparaty można wytworzyć rozpuszczając stały składnik aktywny w wodzie zawierającej substancje fizjologicznie zgodne takie jak chlorek sodu, glicyna, itp., i mającej zbuforowane pH zgodne z warunkami fizjologicznymi, otrzymując roztwór wodny, i wyjałowiając ten roztwór. Preparaty mogą być obecne w pojemnikach jednostkowych i/albo wielodawkowych takich jak zamknięte ampułki lub fiolki.
Jeśli rozwój naczyń jest zlokalizowany w przewodzie żołądkowo-jelitowym, to związek można przygotować z odpornymi na kwas, nietrwałymi na zasady powłokami znanymi w technice, które zaczynają się rozpuszczać przy wysokim pH jelita cienkiego. Korzystne są preparaty wzmagające lokalne działanie farmakologiczne i zmniejszające wchłanianie ustrojowe.
Preparaty przydatne do podawania pozajelitowego dogodnie zawierają sterylny wodny preparat związku czynnego, który korzystnie jest izotoniczny. Preparaty do zastrzyków można także komponować zawieszając lub emulsyfikując związki w rozpuszczalniku niewodnym, takim jak olej roślinny, syntetyczne glicerydy kwasów tłuszczowych, estry wyższych kwasów alifatycznych lub glikol propylenowy.
Preparaty do stosowania miejscowego obejmują znane żele, kremy, olejki, itp. Do dostarczania w aerozolu związki można komponować ze znanymi zaróbkami do aerozoli, takimi jak solanka, i podawać stosując dostępne w handlu rozpylacze. Dla zwiększenia biozgodności można stosować preparat w kwasie tłuszczowym. Dostarczanie w aerozolu jest korzystnym sposobem dostarczania przy rozwoju naczyń nabłonka płuc przy zastosowaniu zapobiegawczym.
Do podawania doodbytniczego, składnik aktywny można preparować w postaci czopków stosując materiały bazowe, które są stałe w temperaturze pokojowej i topią się lub rozpuszczają w temperaturze ciała. Typowo stosowane materiały bazowe obejmują masło kakaowe, glicerynowaną żelatynę, uwodorniony olej roślinny, glikole polietylenowe o rozmaitych masach cząsteczkowych, i estry kwasów tłuszczowych stearynianu polietylenu.
Postać dawkowania i ilość można łatwo ustalić przez odniesienie do znanych reżimów leczenia lub profilaktycznych. Ilość związku terapeutycznie aktywnego, którą się podaje, i reżim dawkowania do leczenia stanu chorobowego związkami i/lub kompozycjami stosowanymi według niniejszego wynalazku zależy od rozmaitości czynników, w tym wieku, wagi, płci i stanu medycznego leczonego, ciężkości choroby, drogi i częstości podawania, i poszczególnego stosowanego związku, umiejscowienia rozwoju naczyń, jak też właściwości farmakokinetycznych leczonej osoby, a zatem może zmieniać się szeroko. Dawkowanie ogólnie będzie niższe, jeśli związki podaje się miejscowo, a nie układowo, i zapobiegawczo, a nie leczniczo. Takie leczenie można stosować tak często, jak to konieczne i przez okres czasu uznany za konieczny przez lekarza prowadzącego. Jeżeli specjalista uzna, że reżim dawkowania lub terapeutycznie skuteczna ilość podawanego inhibitora to może wymagać optymalizacji dla każdej osoby. Kompozycje farmaceutyczne mogą zawierać składnik aktywny w zakresie około 0,1 do 2000 mg, korzystnie w zakresie około 0,5 do 500 mg i najkorzystniej pomiędzy około 1 i 200 mg. Właściwa może być dawka dzienna równa około 0,01 do 100 mg/kg wagi ciała, korzystnie pomiędzy
PL 194 717 B1 około 0,1 i około 50 mg/kg wagi ciała. Dawkę dzienną można podawać w jednej do czterech dawkach dziennie.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Zastosowanie skutecznej ilości inhibitora cyklooksygenazy-2 o wzorze (l) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z rozwojem naczyń obejmujących przerzuty, nowe unaczynienia oka, nowe unaczynienia siatkówki, retynopatię cukrzycową, naczyniakokrwiaki dziecięce i zaburzenia kobiecego układu rozrodczego.
PL97373973A 1996-11-19 1997-11-19 Zastosowanie inhibitorów cyklooksygenazy-2 do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z rozwojem naczyń PL194717B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3140496P 1996-11-19 1996-11-19
PCT/US1997/021489 WO1998022101A2 (en) 1996-11-19 1997-11-19 Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL194717B1 true PL194717B1 (pl) 2007-06-29

Family

ID=21859277

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97373973A PL194717B1 (pl) 1996-11-19 1997-11-19 Zastosowanie inhibitorów cyklooksygenazy-2 do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z rozwojem naczyń
PL333370A PL191793B1 (pl) 1996-11-19 1999-04-30 Zastosowanie inhibitorów cyklooksygenazy-2 do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z rozwojem naczyń

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL333370A PL191793B1 (pl) 1996-11-19 1999-04-30 Zastosowanie inhibitorów cyklooksygenazy-2 do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z rozwojem naczyń

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0941080A2 (pl)
JP (1) JP2001505564A (pl)
KR (1) KR20000053362A (pl)
CN (1) CN1247470A (pl)
AU (1) AU730211B2 (pl)
BR (1) BR9713522A (pl)
CA (1) CA2270469C (pl)
CZ (1) CZ176899A3 (pl)
ID (1) ID21979A (pl)
IL (1) IL129604A (pl)
NO (1) NO992309D0 (pl)
NZ (1) NZ335853A (pl)
PL (2) PL194717B1 (pl)
RO (1) RO118566B1 (pl)
RU (1) RU2268716C2 (pl)
SK (1) SK59999A3 (pl)
TR (1) TR199901703T2 (pl)
UA (1) UA70294C2 (pl)
WO (1) WO1998022101A2 (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6515014B2 (en) 1995-06-02 2003-02-04 G. D. Searle & Co. Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
JP2002533416A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール ＆ カンパニー 新形成の治療における組み合わせ治療としてのシクロオキシゲナーゼ−２インヒビターおよび一つまたはそれ以上の抗腫瘍薬の使用方法
WO2000053149A2 (en) * 1999-03-10 2000-09-14 G.D. Searle & Co. Method and composition for administering a cyclooxygenase-2 inhibitor
CA2380078C (en) * 1999-07-29 2008-05-06 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides
PT1282418E (pt) * 2000-05-19 2005-10-31 Applied Research Systems Utilizacao de derivados pirazolo para o tratamento da infertilidade
WO2002039958A2 (en) 2000-11-03 2002-05-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
KR100686537B1 (ko) * 2001-12-28 2007-02-27 씨제이 주식회사 사이클로옥시게나제-2 의 저해제로서 선택성이 뛰어난디아릴 1,2,4-트리아졸 유도체
CA2492387A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric carboxylic of matrix metalloproteinase-13 with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 that is not celecoxib or valdecoxib
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
AT504159A1 (de) * 2006-08-16 2008-03-15 Marlyn Nutraceuticals Inc Verwendung von proteasen
RU2475257C1 (ru) * 2011-06-22 2013-02-20 Людмила Николаевна Третьяк Средство для повышения адаптируемости организма к экстремальным условиям
GB2496135B (en) * 2011-11-01 2015-03-18 Valirx Plc Inhibitors of the interaction between a Src family kinase and an androgen receptor or estradiol receptor for treatment of endometriosis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2152792C (en) * 1993-01-15 2000-02-15 Stephen R. Bertenshaw Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5436265A (en) * 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
RU2139281C1 (ru) * 1993-11-30 1999-10-10 Джи Ди Сирл энд Компани Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
CA2206978A1 (en) * 1994-12-21 1996-06-27 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors
US5691374A (en) * 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO992309L (no) 1999-05-12
NO992309D0 (no) 1999-05-12
EP0941080A2 (en) 1999-09-15
PL333370A1 (en) 1999-12-06
PL191793B1 (pl) 2006-07-31
UA70294C2 (en) 2004-10-15
CZ176899A3 (cs) 1999-10-13
CA2270469C (en) 2007-04-10
ID21979A (id) 1999-08-19
IL129604A (en) 2004-08-31
RO118566B1 (ro) 2003-07-30
WO1998022101A2 (en) 1998-05-28
IL129604A0 (en) 2000-02-29
JP2001505564A (ja) 2001-04-24
RU2268716C2 (ru) 2006-01-27
CA2270469A1 (en) 1998-05-28
CN1247470A (zh) 2000-03-15
NZ335853A (en) 2002-02-01
BR9713522A (pt) 2000-03-21
AU730211B2 (en) 2001-03-01
AU7298298A (en) 1998-06-10
TR199901703T2 (xx) 2000-07-21
SK59999A3 (en) 2000-01-18
KR20000053362A (ko) 2000-08-25
WO1998022101A3 (en) 1998-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6025353A (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
CN100558356C (zh) 应用环加氧酶-2抑制剂治疗和预防肿瘤形成的方法
US5972986A (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
EP0393575B1 (en) Neoplasia treatment compositions containing antineoplastic agent and side-effect reducing protective agent
PL194717B1 (pl) Zastosowanie inhibitorów cyklooksygenazy-2 do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z rozwojem naczyń
WO1998016227A9 (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
ZA200103200B (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation.
IL154502A (en) Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in the preparation of medicaments for treating angiogenesis-related disorders
NZ517374A (en) Method of using cycloozygenase-2 inhibitors to prevent a neoplasia that produces a prostaglandin