SK59999A3 - Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents - Google Patents

Description

Spôsob použitia inhibítorov cyklooxygenázy-2 ako antiangiogenetíckých prostriedkov Oblasť techniky

Vynález sa týka prevencie a liečby angiogenézy. Bližšie sa vynález týka použitia inhibítorov cyklooxygenázy-2 alebo ich derivátov na prevenciu a liečenie porúch súvisiacich s angiogenézou.

Doterajší stav techniky

Prostaglandíny hrajú dôležitú úlohu v zápalových procesoch a inhibícia produkcie prostaglandínu, zvlášť produkcia PGG2, PGH2 a PGE2, bola hlavným deťom výskumu protizápalových liečiv. Avšak bežné nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID’s), ktoré sú účinné pri znižovaní bolesti indukovanej prostaglandínom a opuchu súvisiaceho so zápalovým procesom, sú tiež aktívne pri ovplyvňovaní ďalších prostaglandínom regulovaných procesov, ktoré nesúvisia so zápalovým procesom. Preto použitie vysokých dávok väčšiny bežných NSAID liečiv môže spôsobiť nežiaduce vedľajšie účinky, napríklad život ohrozujúce vredy, čo obmedzuje ich terapeutický potenciál. Alternatívou k NSAID liečivám je použitie kortikosteroidov, ktoré tiež spôsobuje nežiadúce účinky, zvlášť pri dlhodobej terapii.

NSAID liečivá boli vyvinuté, aby zabránili produkcii prostaglandínov pomocou inhibujúrich enzýmov v ľudskej dráhe kyselina arachidonová/prostaglandín zahŕňajúca enzým cyklooxygenázu (COX). Nedávny objav indukovateľného enzýmu súvisiaceho so zápalom (nazvaného cyklooxygenáza-2 (COX-2) alebo prostaglandín G/H syntáza Π) poskytuje životaschopný deľ inhibicie, ktorá účinnejšie redukuje zápal a poskytuje menšie množstvo a menej drastických vedľajších účinkov.

Angiogenéza je tvorba nových krvných žiliek v tkanivách alebo orgánoch. Za normálnych podmienok je možné angiogenézu sledovať pri hojení rán a embryonálnom vývoji. Nekontrolovaná angiogenéza je spájaná s neoplastickou chorobou, nádorovou metastázou a s ďalšími chorobami súvisiacimi s angiogenézou.

Zistilo sa, že glukokortikoidy, pôvodne vyvinuté pre ich protizápalové účinky, majú široké terapeutické použitie. Napríklad veľa steroidov s protizápalovým účinkom inhibuje angiogenézu (U.S. patent číslo S 646 136).

Zlúčeniny, ktoré selektívne inhibujú cyklooxygenázu-2, boli opísané v USA patentoch 5 380 738, 5 344 991, 5 393 790, 5 434 178, 5 474 995, 5 475 018, 5 510 368 a

-2WO dokumentoch W096/06840, WO95/21817, WO96/03388, WO96/03387,

WO96/03392, WO96/25405, WO96/24584, WO96/03385, WO96/16934, WO95/15316, WO94/15932, WO94/27980, W095/00501, WO94/13635, W094/20480, a WO94/26731.

[Pyrazol-l-yl]benzénsulfónamidy boli opísané ako inhibítory cyklooxygenázy-2 a vykazujú sľubné výsledky pri liečení zápalu, artritídy, a bolesti, s minimálnymi vedľajšími účinkami v predklinických a klinických skúškach. Ich použitie pri prevencii rakoviny hrubého čreva bolo opísané v USA patente číslo 5 466 823. Avšak ich použitie pri liečení alebo prevencii chorôb súvisiacich s angiogenézou doteraz opísané nebolo.

Existuje niekoľko publikácií opisujúcich výhody inhibide angiogenézy. WO patentová publikácia číslo 96/19469 uvádza, že COX-2 inhibítory by boli užitočné pri prevencii a/alebo liečení nádorovej angiogenézy a diabetickej retinopatie.

Vynález je zameraný na použitie inhibítorov cyklooxygenázy-2 pri liečení a prevencii nádorového rastu a metastáz, ktoré sú závislé na angiogénnych procesoch. Naviac je tu zahrnuté liečenie a prevencia iných než neoplastických porúch súvisiacich s angiogenézou, ako je retinopatia a endometrióza.

Podstata vynálezu

Tento vynález uvádza spôsob liečenia alebo prevencie porúch súvisiacich s angiogenézou u pacienta, ktorý toto liečenie alebo prevenciu potrebuje, spôsob zahŕňajúci liečenie tohto pacienta terapeuticky účinným množstvom inhibitora cyklooxygenázy-2 alebo jeho derivátu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.

Vyššie uvedený spôsob by bol užitočný nielen na liečenie pacienta s poruchami súvisiacimi s angiogenézou. Podľa vynálezu sú látky vzorca všeobecného I podávané pacientovi, ktorý potrebuje inhibíciu angiogenézy.. Spôsob .by bol užitočný pri liečení neoplázie, vrátane metastázy; oftalmologických stavov, napríklad odhojenie rohovkového štepu, okulámej neovaskularizácie, retinálnej neovaskularizácie vrátane neovaskularizácie po zranení alebo infekcii, diabetická retinopatia, retrolentálna fibroplázia a neovaskulámy glaukóm; vredovité ochorenia ako je žalúdočný vred; patologické, ale nezhubné stavy, napríklad hemangiómy, vrátane invantilného hemaginomasu, angiofibróm nosohltanu a avaskuláma nekróza kosti; a poruchy ženského reprodukčného systému, napríklad endometrióza.

-3Termín liečenie zahŕňa čiastočnú alebo úplnú inhibiciu angiogenézy, vrátane neoplastického rastu, šírenia alebo metastázy, rovnako ako čiastočnú alebo úplnú deštrukciu neoplastických buniek.

Termín prevencia zahŕňa buď predchádzanie začiatku klinicky evidentnej angiogenézy, alebo predchádzanie začiatku predldinicky evidentného štádia angiogenézy u ohrozeného jedinca. Do tejto definície možno tiež zahrnúť prevenciu metastázy malígnych buniek alebo zastavenie alebo zvrátenie vývoja malígnych buniek. To zahŕňa profylaktické liečenie ohrozených jedincov s rozvíjajúcou sa angiogenézou.

Termín terapeuticky účinný označuje množstvo každej látky, ktorá spôsobí zlepšenie choroby a frekvencie jej výskytu pri liečení každou látkou samotnou, pričom sa vyvarujeme nežiaducich vedľajších účinkov, ktoré spravidla doprevádzajú alternatívne terapie.

Termín pacient na účely liečenia označuje akéhokoľvek ľudského alebo zvieracieho jedinca, ktorý má akúkoľvek zo známych porúch súvisiacich s angiogenézou. U metód prevencie rozumieme pacientom akéhokoľvek ľudského alebo zvieracieho jedinca, s výhodou ľudského, ktorý je ohrozený získaním niektorej poruchy súvisiacej s angiogenézou, napríklad metastázy. Pacient môže byť ohrozený z dôvodu expozície karcinogénnym látkam, môže byť geneticky predisponovaný, aby ochorel angiogenézou a podobne. Tieto látky sú nielen vhodné na liečenie ľudí, ale tiež sú vhodné na veterinárne liečenie cicavcov, vrátane domácich a chovných zvierat, napríklad kone, psi, mačky, kravy, ovce a ošípané. S výhodou sa pacientom rozumie človek.

Inhibitory cyklooxygenázovej dráhy v metabolizme kyseliny arachidonovej použitej pri prevencii a liečení angiogenézy môžu inhibovať enzýmovú aktivitu niekoľkými mechanizmami. Napríklad inhibitory použité v tu opísaných metódach môžu priamo blokovať enzýmovú aktivitu tak,' že fungujú ako substrát' pre tento enzým. Použitie inhibítorov selektívnych na cyklooxygenázu-2 je veľmi výhodné v tom, že minimalizuje vedľajšie účinky na žalúdok, ktoré sa môžu vyskytnúť u neselektívnych NSAID liečiv, zvlášť tam, kde možno očakávať predĺženú profylaktickú liečbu.

Termín “inhibítor cyklooxygenázy-2 ” označuje zlúčeninu schopnú inhibovať cyklooxygenázu-2 bez zreteľnej inhibide cyklooxygenázy-1. S výhodou sem patria zlúčeniny, ktoré majú IC50 cyklooxygenázy-2 menší než 0,2 μΜ, a tiež majú pomer selektivity inhibície cyklooxygenázy-2 k inhibicii cyklooxygenázy-1 aspoň 50 a výhodnejšie

-4aspoň 100. Ešte výhodnejšie je, keď zlúčeniny majú IC50 cyklooxygenázy-1 väčší než asi 1 μΜ, a ešte lepšie väčší než 10 μΜ.

Tu uvedený spôsob sa vzťahuje na použitie inhibítorov cyklooxygenázy-2 alebo ich derivátov pri prevencii a liečení angiogenézy. S výhodou je inhibítor cyklooxygenázy-2 vybratý zo zlúčenín všeobecného vzorca I

kde A je substituent vybratý zo skupín oxazolyl, izoxazolyl, tienyl, dihydrofuryl, furyl, pyrolyl, pyrazolyl, tiazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, cyklopentenyl, fenyl a pyridyl;

kde R¹ je aspoň jeden substituent vybratý zo skupín heterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl, kde je ľubovoľne substituovaný v jednej zo substituovateľných polôh jednou alebo viacerými skupinami vybratými z alkyl, halogénalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, halogénalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halogén, alkoxy a alkyltio;

kde R2 je metyl alebo amino; a kde R^ je vybratý zo skupín hydrido, halogén, alkyl, alkenyl, alkinyl, oxo, kyano, karboxyl, kyanoalkyl, heterocyklyloxy, alkyloxy, alkyltio, alkylkarbonyl, cykloalkyl, aryl, halogénalkyl, heterocyklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, acyl, alkyltioalkyl, hydroxyalkyl, alkoxykarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, aryltioalkyl, aryloxyalkyl, aralkyltioalkyl, aralkoxyalkyl, alkoxyaralkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokaibonyl, Narylaminokarbonyl, N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, karboxyalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-aralkylamino, N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, N-arylaminoalkyl, N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-Naralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-arylaminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, aryltio, áralkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfbnyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl, N-alkyl-N-arylaminosulfbnyl; alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.

Výhodná skupina zlúčenín, ktoré inhibujú cyklooxygenázu-2, sa skladá zo zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A je vybraté zo skupín oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, cyklopentenyl, fenyl, a pyridyl; kde R¹ je vybraté zo skupín 5- a 6-členný heterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl a aryl vybratý zo skupín fenyl, bifenyl a naftyl, kde R1 je ľubovoľne substituovaný v jednej zo substituovateľných polôh jednou alebo viacerými skupinami vybratými z nižšej alkyl, nižšej halogénalkyl, kyano, karboxyl, nižšej alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižšej hydroxyalkyl, nižšej halogénalkoxy, amino, nižšej alkylamino, fenylamino, nižšej alkoxyalkyl, nižšej alkylsulfinyl, halogén, nižšej alkoxy a

-5nižšej alkyltio; kde R² je metyl alebo amino; a kde R3 je vybratý zo skupín hydrido, oxo, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, halogén, nižší alkyl, nižší alkyloxy, nižší cykloalkyl, fenyl, nižší halogénalkyl, 5- alebo 6-členný heterocyklyl, nižší hydroxylalkyl, nižší aralkyl, acyl, fenylkarbonyl, nižší alkoxyalkyl, 5alebo 6-členný heteroaiyloxy, aminokaibonyl, nižší alkylaminokarbonyl, nižší alkylamino, nižší aminoalkyl, nižší alkylaminoalkyl, fenyloxy, a nižší aralkoxy; alebo niektorá ich farmaceutický prijateľná soľ.

Výhodnejšia skupina zlúčenín, ktoré inhibujú cyklooxygenázu-2, sa skladá zo zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A je vybraté zo skupín oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a cyklopentenyl; kde R^ je vybraté z pyridylu, ktorý je ľubovoľne substituovaný v jednej zo substituovateľných polôh jednou alebo viacerými metyl skupinami, a fenyl, ktorý je ľubovoľne substituovaný v jednej zo substituovateľných polôh jednou alebo viacerými skupinami vybratými z metyl, etyl, izopropyl, butyl, ŕerc-butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, kyano, karboxyl, metoxykaŕbonyl, etoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxymetyl, trifluórmetoxy, amino, N-metylamino, Ν,Ν-dimetylamino, Netylamino, Ν,Ν-dipropylamino, N-butylamino, N-metyl-N-etylamino, fenylamino, metoxymetyl, metylsulfinyl, fluór, chlór, bróm, metoxy, etoxy, propoxy, n-butoxy, pentoxy, a metyltio; kde R² je metyl alebo amino; a kde R^ je skupina vybratá z hydrido, oxo, kyano, karboxyl, metoxykaŕbonyl, etoxykarbonyl, karboxypropyl, kárboxymetyl, kaiboxyetyl, kyanometyl, fluór, chlór, bróm, metyl, etyl, izopropyl, butyl, ŕerc-butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, pentafluóretyl, heptafluórpropyl, difluóretyl, difluórpropyl, metoxy, etoxy, propoxy, n-butoxy, pentoxy, cyklohexyl, fenyl, pyridyl, tienyl, tiazolyl, oxazolyl, furyl, pyrazinyl, hydroxylmetyl, hydroxylpropyl, benzyl, fbrmyl, fenylkarbonyl, metoxymetyl, finylmetyloxy, aminokaibonyi, N-metylaminokarbonyl, N,Ndimetylaminokaibonyl, Ν,Ν-dimetylamino, N-etylamino, Ν,Ν-dipropylamino, Nbutylamino, N-metyl-N-etylamino, aminometyl, Ν,Ν-dimetylaminometyl, N-metyl-Netylaminometyl, benzyloxy, a fenyloxy; alebo niektorá ich farmaceutický prijateľná soľ.

Skupina špecifických zlúčenín, na ktoré je sústredený záujem a ktoré spadajú do všeobecného vzorca I, sa skladá z nasledujúcich zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí:

5-(4-fluórfenyl)-l-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-(trifluórmetyl)pyrazol; 4-(4-fluórfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-l-fényl-3-(trifluórmetyl)pyrazol; 4-(5-(4-chlórfenyl)-3-(4-metoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzénsulfónamid 4-(3,5-bis(4-metylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzénsulfónamid; 4-(5-(4-chlórfenyl)-3-fenyl- lH-pyrazol-1 -yl)benzénsulfónamid; 4-(3,5-bis(4-metoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzénsulfónamid; 4-(5-(4-chlórfenyl)-3-(4-metylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzénsulfónamid;

-64-(5-(4-chlórfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzénsulfónamid; 4-(5-(4-chlórfenyl)-3-(5-chIór-2-tienyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzénsulfónamid; 4-(4-chlór-3,5-difenyl-lH-pyrazol-l-yl)benzénsulfónamid 4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[5-fenyJ-3-(trifluónnetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[5-(4-fluórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazo!-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[5-(4-metoxyfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(difluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[4-chlór-5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[3-(difluórmetyl)-5-(4-metylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[3-(difluórmetyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid;

4-[3-(difluónnetyI)-5-(4-metoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónaniid; 4-[3-kyano-5-(4-fluórfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid;

4-[3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónainid; 4-[5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-3-(trifluónnetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[4-chlór-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid;

4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(hydroxyinetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónaniid; 4-[5-(4-(N,N-dimetylamino)fenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfónamid;

2-metyl-4-[ 1 -[4-(metylsulfonyl)fenyl-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-2-yl]pyridín;

2-metyl-6-[l-[4-(metylsulfonyl)fenyl-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-2-yl]pyridín; 4-[2-(6-metylpyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]benzénsulfónamid; 2-(3,4-difluórfenyl)-l-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluórmetyl)-lH-iinidazol; 4-[2-(4-metylfenyI)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]benzénsulfónamid;

2-(4-chlórfenyl)-l-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-metyl-lH-imidazol; 2-(4-chlórfenyl)-l-[4-(nietylsulfonyl)fenyl]-4-fenyl-lH-imidazol; 2-(4-chlórfenyl)-4-(4-fluórfenyl)-l-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-lH-imidazol; 2-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-l-[4-(metylsulfonyl)fenyl-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol;

1- [4-(metyisulfonyl)fenyl]-2-fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imidazol;

2- (4-metylfenyl)-I-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazol;

4-[2-(3-chlór-4-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-lH-ixnidazol-l-yl]benzénsulfónamid; 2-(3-fluór-5-metylfenyl)-l-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol; 4-[2-(3-fluór-5-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]benzénsulfónamid; 2-(3-metylfenyl)-l-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazol; 4-[2-(3-metylfenyl)-4-trifluórmetyl- lH-imidazol-1 -yljbenzénsulfónamid; l-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-(3-chlórfenyl)-4-trifluórmetyl-lH-imidazol; 4-[2-(3-chlórfenyl)-4-trifluórmetyl-lH-iniidazol-l-yl]benzénsulfónamid;

4-[2-fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imidazol-l-yl]benzénsulfónamid;

-Ί4-[2-(4-metoxy-3-chlórfenyl)-4-trifluórmetyl- ΙΗ-imidazol-1 -yljbenzénsulfónamid; l-allyl-4-(4-fluórfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenylJ-5-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol; 4-[l-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-3-yljbenzénsulfónamid; N-fenyl-[4-(4-fluórfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenylJ-5-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-lyljacetamid;

Etyl-[4-(4-fluórfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluórmetyI)-lH-pyrazol-l-ylJacetát; 4-(4-fluórfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenylJ-1 -(2-fenyletyl)- lH-pyrazol;

4- (4-fluórfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-l-(2-fenyletyl)-5-(trifluórmetyl)pyrazol;

-etyl-4-(4-fluórfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluónnetyl)- lH-pyrazol;

5- (4-fluórfenyl)-4-(4-metylsulfonylfenyl)-2-trifluónnetyl-lH-imidazol;

4- [4-(metylsulfonyl)fenylJ-5-(2-tiofenyl)-2-(trifluórmetyl)-lH-imidazol;

5- difluórmetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-fenylizoxazol;

4-[3-etyI-5-fenyIizoxazol-4-yl]benzénsuIfónamid;

4-[5-difluórmetyl-3-fenylizoxazol-4-ylJbenzénsulfónamid;

4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-ylJbenzénsulfónamid;

4-[5-metyl-3-fenyl-izoxazol-4-yl]benzénsulfónamid;

-[2-(4-fluórfenyl)cyklopentén-l -ylj-4~(metylsulfonyl)benzén;

-[2-(4-fluór-2-metylfenyl)cyklopentén-1 -yl]-4-(metylsulfonyl)benzén; l-[2-(4-chlórfenyl)cyklopentén-l-ylJ-4-(metylsulfonyl)benzén;

-(2-(2,4-dichlórfenyl)cyklopentén-1 -yl]-4-(metylsulfonyl)benzén; l-[2-(4-trifluórmetylfenyl)cyklopentén-l-yl]-4-(metylsulfonyl)benzén; I-(2-(4-metyltiofenyl)cyklopentén-l-yl]-4-(metylsulfonyI)benzén; l-[2-(4-fluórfenyl)-4,4-dimetylcyklopentén-l-yl]-4-(metylsulfonyl)benzén;

4-[2-(4-fluórfenyl)-4,4-dimetylcyklopentén-l-yl]benzénsulfónamid; l-[2-(4-chlórfenyl)-4,4-dimetylcyklopentén-l-yl]-4-(metylsulfonyl)benzén;

4-[2-(4-chlórfenyl)-4,4-dimetylcyklopentén-l-yl]benzénsulfónamid;

4-[2-(4-fluórfenyl)cyklopentén-l-yljbenzénsulfónamid;

4-[2-(4-chlórfenyl)cyklopentén-l-yl]benzénsulfónamid; l-[2-(4-metóxyfisnyl)cyklopentén-l-yl]-4-(metylsulfi)nyl)benzén;

1-(2-(2,3-difluórfenyl)cyklopentén-l-yl]-4-(metylsulfonyl)benzén;

4-[2-(3-fluór-4-metoxyfenyl)cyklopentén-l-ylJbenzénsulfónamid;

1- [2-(3-chlór-4-metoxyfenyl)cyklopentén-l-yl]-4-(metylsulfonyl)benzén;

4-[2-(3-chlór-4-fluórfenyl)cyklopentén-l-ylJbenzénsulfónamid;

4-[2-(2-metylpyridín-5-yl)cyklopentén-l-yljbenzénsulfónamid;

etyl 2-[4-(4-fluórfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl) fenyl]oxazol-2-ylJ-2-benzylacetát;

2- [4-(4-fluórfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenylJoxazol-2-ylJetánová kyselina; 2-(íerc-butyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenylJoxazol; 4-(4-fluórfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-fenyloxazol;

4-(4-fluórfenyl)-2-metyl-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]oxazol; a 4-[5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-2-trifluórmetyl-4-oxazolyl]benzénsulfónamid.

Skupina špecifických látok, na ktoré je sústredený zvýšený záujem a ktoré spadajú do všeobecného vzorca I, sa skladá z nasledujúcich zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných soli: 4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yI]benzénsulfónamid; 4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[5-(3-fluór-4-metoxyfenyI)-3-(difluórmetyl)-lH-pyrazoI-l-yl]benzénsulfónamid;

3- [l-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazol-2-yl]pyridín; 2-metyl-5-[l-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-trifluórmetyl-lH-iinidazol-2-yl]pyridin;

4- [2-(5-metylpyridín-3-yl)-4~(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamid; 4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamid; [2-trifluórmetyl-5-(3,4-difluórfenyl)-4-oxazolyl]benzénsulfónamid; 4-[2-metyl-4-fenyl-5-oxazolyl]benzénsulfónamid; a 4-[5-(3-fluór-4-metoxyfenyl-2-trifluórmetyl)-4-oxazolyl]benzénsulfónamid.

Ďalšia skupina inhibítorov cyklooxygenázy-2 je vybratá zp zlúčenín všeobecného

I vzorca Π

II , kde je vybratá zo skupín hydrido, alkyl, halogénalkyl, alkoxykarbonyl, kyano, kyanoalkyl, karboxyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, cykloalkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, karboxyalkylaminokarbonyl, kaŕboxyalkyl, aralkoxykaŕbonylalkylaminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkoxykarbonyikyanoalkenyl a hydroxyalkyl;

kde je vybratá zo skupín hydrido, alkyl, kyano, hydroxyalkyl, cykloalkyl, alkylsulfonyl a halogén; a kde je vybratá zo skupín aralkenyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl a heterocyklické skupiny; kde R^ je ľubovoľne substituovaná v jednej zo substituovateľných polôh jednou alebo viacerými skupinami vybratými z halogén, alkyltio, alkylsulfonyl, kyano,

-9nitro, halogénalkyl, alkyl, hydroxyl, alkenyl, hydroxyalkyl, karboxyl, cykloalkyl, alkylamino, dialkylamino, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkoxy, halogénalkoxy, sulfamyl, heterocyklickej skupiny a aminoskupiny; alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich derivát.

Skupina látok, na ktoré je sústredený zvláštny záujem, sa skladá zo zlúčenín všeobecného vzorca Π, kde R⁴ je vybratá zo skupín nižší halogénalkyl; kde R^ je skupina hydrido; a kde R^ je vybratá zo skupiny fenyl ľubovoľne substituovanej v jednej zo substituovateľných polôh jednou alebo viacerými skupinami vybratými z halogén, nižší alkyl a nižší alkoxy; alebo z ich farmaceutický prijateľných solí alebo ich derivátov.

Skupina špecifických látok, na ktoré je sústredený záujem a ktoré vyhovujú všeobecnému vzorcu I, sa skladá z nasledujúcich zlúčenín, ich derivátov a ich farmaceutický prijateľných solí:

4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónaiiiid; 4-[5-fenyl-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[5-(4-fluórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[5-(4-metoxyfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfonainid; 4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(difluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluónnetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[3-(difluórmetyl)-5-(4-metylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[3-(difluórmetyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[3-(difluórmetyl)-5-(4-metoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; a 4-[5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid.

Skupina špecifických látok, na ktoré je sústredený zvýšený záujem a ktoré vyhovujú vzorcu I, sa skladá z nasledujúcich zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných soli alebo ich derivátov: 4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluónnetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid, 4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(difluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; a 4-[5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-3-(difluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid.

Deriváty zahŕňajú akékoľvek zlúčeniny, ktoré sú štruktúrne podobné inhibítorom cykloxygenázy-2 alebo ktoré majú v podstate rovnakú biologickú aktivitu. Napríklad, tieto

-10inhibítory môžu zahŕňať, ale nemusia, ich proliečivá. Tieto zlúčeniny sa môžu tvoriť in vivo, metabolickým mechanizmom.

Termín hydrido označuje jeden vodíkový atóm (H). Táto hydrido skupina môže byť napríklad naviazaná na kyslíkový atóm za vzniku hydroxylovej skupiny alebo môžu byť dve hydridové skupiny naviazané na uhlíkový atóm za vzniku metylénovej skupiny (-CH2-). Tam, kde je použitý, buď samotný alebo v rámci iného termínu ako je halogénalkyl, alkylsulfonyl, alkoxyalkyl a hydroxyalkyľ, označuje termín alkyľ lineárne alebo rozvetvené skupiny, majúce od jedného do dvadsať uhlíkových atómov, alebo lepšie, od jedného do dvanásť uhlíkových atómov. Výhodnejšími alkylovými skupinami sú nižšie alkyly majúce od jedného do desať uhlíkových atómov. Najvýhodnejšími sú nižšie alkylové skupiny majúce od jedného do šesť uhlíkových atómov. Príklady týchto skupín sú: metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyL terc-butyl, pentyl izopentyl, hexyl a podobne. Termín alkenyľ zahŕňa lineárne alebo rozvetvené skupiny majúce prinajmenšom jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík a od dvoch do dvadsať uhlíkových atómov, alebo lepšie, od dvoch do dvanásť uhlíkových atómov. Výhodnejšími alkenylovými skupinami sú nižšie alkenylové skupiny majúce dva až šest uhlíkových atómov. Príklady alkenylových skupín sú: etenyl, propenyl, aliyl, propenyl, biitenyl a 4-metylbutenyl. Termín alkinyl označuje lineárne alebo rozvetvené skupiny majúce dva až dvadsať uhlíkových atómov, alebo s výhodou dva až dvanásť uhlíkových atómov. Výhodnejšími alkinylovými skupiny sú nižšie alkinylové skupiny majúce dva až desať uhlíkových atómov. Najvýhodnejšími sú nižšie alkinylové skupiny majúce dva až šesť uhlíkových atómov. Príklady týchto skupín sú propargyl, butinyl a podobne. Termíny alkenyl, nižší alkenyľ, zahŕňajú skupiny majúce cis a trans orientáciu, alebo alternatívne, Έ a Z orientáciu. Termín cykloalkyi zahŕňa nasýtené kaibocyklické skupiny majúce tri až dvanásť uhlíkových atómov. Výhodnejšími cykloalkylovými skupinami sú nižšie cykloalkylové skupiny majúce tri až osem uhlíkových atómov. Príklady týchto skupín sú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Termín cykloalkenyľ zahŕňa čiastočne nenasýtené kaibocyklické skupiny majúce tri až dvanásť uhlíkových atómov. Výhodnejšími cykloalkenylovými skupinami sú nižšie cykloalkenylové skupiny majúce štyri až osem uhlíkových atómov. Príklady týchto skupín sú cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl a cyklohexenyl. Termín halogén znamená halogény, fluór, chlór, bróm alebo jód. Termín halogénalkyl zahŕňa skupiny, v ktorých jeden alebo viac uhlíkových atómov alkylu je substituovaných vyššie definovaným halogénom. Špecificky sa to týka monohalogénalkylových, dihalogénalkylových a

-11polyhalogénalkylových skupín. Monohalogénalkylová skupina môže napríklad obsahovať jeden atóm jódu, brómu, chlóru alebo fluóru. Dihalogén a polyhalogénalkylové skupiny môžu obsahovať dva alebo viac rovnakých halogénatómov alebo kombináciu rôznych halogén skupín. Nižší halogénalkyl zahŕňa skupiny majúce 1 až 6 uhlíkových atómov. Príklady halogénalkylových skupín sú: fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, chlórmetyl, dichlórmetyl, trichlórmetyl, pentafluóretyl, heptafluórpropyl, difluórchlórmetyl, dichlórfluórmetyl, difluóretyl, difluórpropyl, dichlóretyl a dichlórpropyl. Termín hydroxyalkyľ označuje lineárne alebo rozvetvené alkylové skupiny, majúce od jedného do desať uhlíkových atómov, z ktorých ktorýkoľvek môže byť substituovaný jednou alebo viac hydroxylovými skupinami. Výhodnejšími hydroxyalkylovými skupinami sú nižšie hydroxyalkyly majúce od jedného do šesť uhlíkových atómov a jeden alebo viac hydroxylových skupín. Príklady týchto skupín sú : hydroxymetyl, hydroxyetyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl a hydroxyhexyl. Termíny alkoxy” a alkyloxy označujú lineárne alebo rozvetvené skupiny, ktoré obsahujú kyslík, majúce od jedného do desať uhlíkových atómov. Výhodnejšími alkoxy skupinami sú nižšie alkoxy skupiny majúce od jedného do šesť uhlíkových atómov. Príklady týchto skupín sú : metoxy, etoxy, propoxy, butoxy a terc-butoxy. Termín alkoxyalkyl označuje alkylové skupiny, majúce jeden alebo viac alkoxy skupín naviazaných na alkylovú skupinu tak, že tvoria monoalkoxyalkylové a dialkoxyalkylové skupiny. Alkoxy skupiny môžu byť ďalej substituované jedným alebo viacerými atómmi halogénov, ako je fluór, chlór alebo bróm, za vzniku halogénalkoxyskupin. Výhodnejšími halogénalkoxy skupinami sú nižšie halogénalkoxy skupiny majúce jeden až šesť uhlíkových atómov a jeden alebo viac halogén skupín. Príklady týchto skupín sú: fluórmetoxy, chlórmetoxy, trifluórmetoxy, trifluóretoxy, fluóretoxy a fluórpropoxy. Termín aryl, samotný alebo v kombinácii, znamená karbocyklický aromatický systém obsahujúci jeden, dva alebo tri kruhy, kde tieto kruhy môžu byť vzájomne naviazané väzbami alebo môžu byť kondenzované. Termín aryl označuje aromatické skupiny ako sú fenyl, naftyl, tetrahydronaflyl, indan a bifenyl. Arylové zvyšky môžu byť tiež substituované v jednej zo substituovateľných polôh jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybratými zo skupín alkyl, alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkoxy, aralkoxy, hydroxyl, amino, halogén, nitro, alkylamino, acyl, kyano, karboxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl a aralkoxykarbonyl. Termín heterocyklyl označuje nasýtené, čiastočne nenasýtené a nenasýtené heteroatóm obsahujúce skupiny kruhového tvaru, kde heteroatómy môžu byť

-12vybraté z dusíka, síry a kyslíka. Príklady nasýtených heterocyklických skupín zahŕňajú nasýtené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahujúce 1 až 4 dusíkové atómy (napr. pyrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl, atď.); nasýtené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahujúce 1 až 2 kyslíkové atómy a 1 až 3 dusíkové atómy (napríklad morfolinyl, atď.); nasýtené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahujúce 1 až 2 atómy síry a 1 až 3 dusíkové atómy (napr., tiazolidinyl, atď.). Príklady čiastočne nenasýtených heterocyklických skupín sú dihydrotiofén, dihydropyrán, dihydrofurán a dihydrotiazol. Termín heteroaiyl označuje nenasýtené heterocyklické skupiny. Príklady nenasýtených heterocyklických skupín, tiež nazývaných heteroaiyl skupiny sú nenasýtené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahujúce 1 až 4 dusíkové atómy, napríklad, pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyť pyrazinyl, pyridazinyl, tríazolyl (napríklad 4H-l,2,4-triazolyl, lH-l,2,3-triazolyl, 2H-l,2,3-tríazolyl, atď.) tetrazolyl (napríklad lH-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, atď.), atď.; nenasýtené kondenzované heterocyklické skupiny obsahujúce 1 až 5 dusíkových atómov, napríklad indolyl, izoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izochinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl (napríklad tetrazolo[l,5-b]pyridazinyl, atď.), atď.; nenasýtené 3 až 6členné heteromonocyklické skupiny obsahujúce jeden kyslíkový atóm, napríklad pyranyl, furyl, atď.; nenasýtené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahujúce jeden atóm síry, napríklad, tienyl, atď.; nenasýtené 3- až 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahujúce 1 až 2 kyslíkové atómy a 1 až 3 dusíkové atómy, napríklad, oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl (napríklad 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, atď.) atď.; nenasýtené kondenzované heterocyklické skupiny obsahujúce 1 až 2 kyslíkové atómy a 1 až 3 dusíkové atómy (napríklad benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, atď.); nenasýtené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahujúce 1 až 2 atómy síry a 1 až 3 dusíkové atómy, napríklad tiazolyl, tiadiazolyl (napríklad 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, atď.) atď.; nenasýtené kondenzované heterocyklické skupiny obsahujúce 1 až 2 atómy síry a 1 až 3 dusíkové atómy (napríklad benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, atď.) a podobne. Tento termín tiež označuje skupiny, kde heterocyklické skupiny sú kondenzované s arylovými skupiny. Príklady týchto kondenzovaných bicyklických skupín sú benzofurán, benzotiofen a podobne. Zmienené heterocyklické skupiny môžu mať 1 až 3 substituenty ako sú skupiny alkyl, hydroxyl, halogén, alkoxy, oxo, amino a alkylamino. Termín alkyltio označuje skupiny obsahujúce lineárny alebo rozvetvený alkylový substituent, majúce od jedného do desať uhlíkových atómov naviazaných na dvojväzbový atóm síry. Výhodnejšími alkyltio

-13skupinami sú nižšie alkyltio skupiny majúce alkylové skupiny obsahujúce od jedného do šesť uhlíkových atómov. Príklady týchto nižších alkyltio skupín sú : metyltio, etyltio, propyltio, butyltio a hexyltio. Termín aikyltioalkyľ¹ označuje skupiny obsahujúce jednu alkyltio skupinu naviazanú cez dvojväzbový atóm síry τα alkylovú skupinu, majúce od jedného do desať uhlíkových atómov. Výhodnejšími alkyltioalkyl skupinami sú nižšie aikyltioalkyľ* skupiny majúce alkylové skupiny obsahujúce od jedného do šesť uhlíkových atómov. Príkladom takého nižšieho alkyltioalkyl substituentu je metyltiometyl. Termín alkylsulfinyľ* označuje skupiny obsahujúce lineárny alebo rozvetvený alkylový substituent, majúce od jedného do desať uhlíkových atómov, naviazaný na dvojväzbový -S(=O)substituent. Výhodnejšími alkylsulfinyl skupinami sú “nižšie alkylsulfinyľ skupiny majúce alkyl skupiny obsahujúce od jedného do šesť uhlíkových atómov. Príklady takých nižších alkylsulfinyl skupín sú: metylsulfinyl, etylsulfinyl, butylsulfinyl a hexylsulfinyl. Termín sulfbnyľ, či už použitý sám alebo v spojení s ďalšími termínmi ako alkylsulfonyl, označuje pripadne dvojväzbové skupiny -SO2*. Alkylsulfonyl označuje alkylové skupiny naviazané na sulfonylovú skupinu, kde alkyl je definovaný vyššie. Výhodnejšími alkylsulfonylovými skupinami sú “nižšie alkylsulfonyl skupiny majúce jeden až šesť uhlíkových atómov. Príklady týchto nižších alkylsulfonylových skupín sú metylsulfonyl, etylsulfonyl a propylsulfonyl. Alkylsulfonyl skupiny môžu byť ďalej substituované jedným alebo viacerými atómami halogénov, ako je fluór, chlór alebo bróm, za vzniku halogénalkylsulfonylových skupín. Termín sulfamyľ, aminosulfonyľ a sulfónamidyľ* označuje NH2O2S-. Termín acyľ označuje substituent, ktorý vznikne odstránením hydroxylu z organickej kyseliny. Príklady týchto acyl substituentov sú alkanoyl a aroyl. Príklady týchto nižších alkanoyl skupín sú: fbrmyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, trifluóracetyl. Termín karbonyl, buď použitý samostatne alebo v spojení s ďalšími termínmi, ako je alkoxykaibonyľ, označuje -(C=O)-. Termín aroyl označuje arylový substituent s vyššie definovaným karbonylovým substituentom. Príkladmi aroyl substituentu sú benzoyl, naftoyl a podobne, a aryl v uvedenom aroyle môže byť naviac substituovaný. Termíny karboxy alebo karboxyl, buď použité samostatne alebo spoločne s ďalšími termínmi, ako je karboxyalkyľ, označujú CO2H. Termín karboxyalkyľ* označuje alkylové skupiny substituované karboxy skupinou. Výhodnejšie sú skupiny nižší kaiboxyalkyl, ktoré označujú vyššie definované nižšie alkylové skupiny a môžu byť naviac substituované halogénom na alkyle. Príklady týchto

-14nižších karboxyalkyl skupín sú karboxymetyl, kaiboxyetyl a karboxypropyl. Termín alkoxykarbonyr označuje skupinu obsahujúcu vyššie definovaný alkoxy substituent, naviazaný cez kyslík na karbonylovú skupinu. Výhodnejšie sú “nižšie alkoxykarbonyl skupiny s alkylmi majúcimi 1 až 6 uhlíkov. Príklady týchto nižších alkoxykarbonyl (ester) skupín sú substituované alebo nesubstituované skupiny metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykaibonyl, butoxykarbonyl a hexyloxykarbonyl. Termíny alkylkarbonyl, arylkarbonyľ a aralkylkarbonyl označujú skupiny obsahujúce vyššie definované alkyl, aryl a aralkyl skupiny, naviazané na karbonylovú skupinu. Príklady týchto skupín sú substituované alebo nesubstituované skupiny metylkarbonyl, etylkarbonyl, fenylkarbonyl a benzylkarbonyl. Termín aralkyl označuje arylom substituované alkylové skupiny ako sú benzyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, fenyletyl a difenyletyl. Aryl v uvedenom aralkyle môže byť naviac substituovaný skupinou halogén, alkyl, alkoxy, halogénalkyl a halogénalkoxy. Termíny benzyl a fenylmetyl sú zameniteľné. Termín heterocyklylalkyl označuje nasýtené a čiastočne nenasýtené heterocyklylom substituované alkylové skupiny, ako je pyrolidinylmetyl, a heteroaiylom substituované alkylové skupiny, ako sú pyridylmetyl, chinolylmetyl, tienylmetyl, furyletyl a chinolyletyl. Heteroaryl v uvedenom heteroaralkyle môže byť naviac substituovaný skupinou halogén, alkyl, alkoxy, halogénalkyl a halogénalkoxy. Termín aralkoxy označuje aralkylové skupiny naviazané cez kyslík na ďalšie skupiny. Termín aralkoxyalkyl označuje aralkoxy skupiny naviazané cez kyslík na alkylovú skupinu. Termín aralkyltio označuje aralkylové skupiny naviazané na atóm síry. Termín aralkyltioalkyl označuje aralkyltio skupiny naviazané cez síru na alkylovú skupinu. Termín aminoalkyl označuje alkylové skupiny substituované jednou alebo viac amino skupinami. Výhodnejšie sú “nižšie aminoalkyl skupiny. Príklady týchto skupín sú aminometyl, aminoetyl a podobne. Termín alkylamino označuje amino skupiny, ktoré boli substituované jednou alebo dvoma alkylovými skupiny. Výhodné sú “nižšie N-alkylamino skupiny, ktoré majú v alkylovej časti 1 až 6 uhlíkových atómov. Vhodnými nižšími alkylamino skupinami môžu byť mono alebo dialkylamino skupiny, ako je N-metylamino, N· etylamino, N,N-dimetylamino, Ν,Ν-dietylamino alebo podobné. Termín arylamino označuje amino skupiny, ktoré boli substituované jednou alebo dvoma aryl skupinami, ako je N-fenylamino. Arylamino skupiny môžu byť ďalej substituované na arylovom kruhu. Termín aralkylamino označuje aralkylové skupiny naviazané cez dusík aminoskupiny na ďalšie skupiny. Termíny N-arylaminoalkyl a N-aryl-N-alkyl-aminoalkyl označujú amino skupiny, ktoré boli substituované jednou aryl skupinou alebo jednou aryl a jednou alkyl

-15skupinou, a ktoré majú amino skupinu naviazanú na alkyl. Príklady týchto skupín sú Nfenylaminometyl a N-fenyl-N-metylaminometyl. Termín aminokarbonyl označuje amido skupinu vzorca -C(=0)NH2- Termín aikylaminokarbonyi označuje aminokaibonylovú skupinu, ktorá bola substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami na dusíku amino skupiny. Výhodné sú ^NN-alkylaminokarbonyl Ν,Ν-dialkylaminokaibonyl skupiny. Výhodnejšie sú “nižšie N-alkylaminokarbonyl nižšie Ν,Ν-diaIkylaminokarbonyľ skupiny s nižšou vyššie definovanou alkylovou časťou. Termín alkylaminoalkyl označuje skupiny, ktoré majú jeden alebo viac alkylových skupín naviazaných na aminoalkyl skupinu. Termín aryloxyalkyl označuje skupiny, ktoré majú aryl skupinu naviazanú na alkyl skupinu cez dvojväzbový kyslíkový atóm. Termín aryltioalkyľ označuje skupiny, ktoré majú aiyl skupinu naviazanú na alkyl skupinu cez dvojväzbový atóm síry. Zlúčeniny používané v spôsobe podľa vynálezu môžu byť prítomné vo forme voľných báz alebo ich farmaceutický prijateľných kyslých adičných soli. Termín farmaceutický prijateľné soli označuje soli bežne používané vo forme solí alkalických kovov a tie, ktoré tvoria adičné soli voľných kyselín alebo voľných báz. Povaha soli nie je kritická, za predpokladu, že je farmaceutický prijateľná. Vhodné farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I môžu byť pripravené z anorganickej alebo organickej kyseliny. Príklady týchto anorganických kyselín sú kyselina chlorovodíková, bromovodiková, jodovodíková, dusičná, uhličitá, sírová a fosforečná. Vhodné organické kyseliny môžu byť vybraté zo skupiny alifatických, cykloalifatických, aromatických, aralifatických, heterocyklických, karboxylových a sulfónových kyselín. Príkladom sú kyseliny: mravčia, octová, propiónová, jantárová, glykolová, glukónová, mliečna, jablčná, vínna, citrónová, askorbová, glukurónová, maleínová, fumarová, pyrohroznová, aspartová, glutamová, benzoová, antranilová, mezylová, 4-hydroxybenzoová, fenyloctová, mandľová,, embonová (pamoová), metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, pantoténová, 2-hydroxyetánsulfónová, toluénsulfonová, sulfanilová, cyklohexylaminosulfonová, steárová, algenová, βhydroxymaslová, salicylová, galaktarová a galakturonová. Vhodnými farmaceutický prijateľnými bázickými adičnými soľami zlúčenín všeobecného vzorca I sú soli hliníka, vápnika, lítia, horčíka, draslíka, sodíka a zinku alebo organické soli pripravené z NJ'Tdibenzyletyléndiamínu, chlórprokaínu, cholinu, dietanolamínu, etyléndiamínu, meglumínu (N-metylglukamínu) a prokaínu. Všetky tieto soli môžu byť pripravené konvenčnými spôsobmi, napríklad reakciou odpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I s vhodnou kyselinou alebo bázou.

-16Všeobecné metódy syntéz

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny, ktoré plnia funkciu inhibítorov cyklooxygenázy2, môžu byť syntetizované nasledujúcimi postupmi schém I-X, kde substituenty R1-R3 sú definované rovnako ako pre všeobecný vzorec I, pokiaľ nie je ďalej uvedené inak.

Schéma I

Schéma syntézy I ukazuje prípravu inhibítorov cyklooxygenázy-2 tak, ako je opísaná v USA patente číslo 5 521 207 a WQ95/15316, ktoré sú súčasťou odkazu, a je upravená pre vzorec I. V kroku 1 sa na ketón 1 pôsobí bázou, prednostne NaOMe alebo NaH, a esterom, alebo jeho ekvivalentom, za vzniku intermediátu diketónu 2 (v enol forme), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia. V kroku 2 sa varí pod spätným chladičom diketón 2 v bezvodnom protickom rozpúšťadle (absolútny etanol alebo kyselina octová) s hydrochloridom soli alebo s voľnou bázou substituovaného hydrazinu za vzniku zmesi pyrazolov 3 a 4. Rekryštalizáciou alebo chromatograficky sa získa 3 obvykle v podobe pevnej látky. Podobné pyrazoly môžu byť pripravené spôsobmi opísanými v U.S. patentoch číslo 4 146 721, 5 051 518, 5 134 142 a 4 914 121, ktoré sú tiež súčasťou odkazu.

17Schémall

R^1ZXlXľ^^SR2 2) Äco-x *

Schéma Π ukazuje štvorstupňovú syntézu prípravy inhibitora cyldooxygenázy-2, pyrazolov 8 z ketónov S ako je opísaná v USA patente číslo 5 486 534 (kde R^a je skupina hydrido alebo alkyl). V kroku 1 reaguje ketón 5 s bázou, ako je lítium bis(triinetylsilyl)amid alebo lítium diizopropylamid (LDA), za vzniku aniónu. V kroku 2 reaguje tento anión s acetylačným činidlom za vzniku diketónu 6. V kroku 3, reakciou diketónu 6 s hydrazínom alebo substituovaným hydrazínom, vzniká pyrazol 7. V kroku 4 je pyrazol 7 oxidovaný oxidačným činidlom ako je Oxone® (peroxosíran draselný), 3-chlórperoxybenzoová kyselina (MCPBA) alebo peroxid vodíka, za vzniku zmesi požadovaného 3(alkylsulfonyl)fenyl-pyrazolu 8 a izoméru 5-(alkylsulfonyl)fenyl-pyrazolu. Požadovaný pyrazol 8, obvykle biela alebo svetlo žltá pevná látka, sa získa v čistej podobe buď chromatograficky alebo rekryštalizáciou.

Alternatívne možno diketón 6 získať reakciou ketónu 5 s bázou, napríklad s hydridom sodným, v rozpúšťadle, napríklad dimetylfoimamide, a ďalšou reakciou s nitrilom za vzniku aminoketónu. Pôsobením kyseliny na aminoketón vzniká diketón 6. Podobné pyrazoly môžu byť pripravené postupmi opísanými v USA patente číslo 3 984 431, ktorý je súčasťou odkazu.

-18Schémam

Inhibítory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl tiofény (kde T je S, a je alkyl) môžu byť pripravené spôsobmi opísanými v USA patentoch číslo 4 427 693, 4 302 461, 4 381 311,4 590 205 a 4 820 827 a PCT dokumentoch WO 95/00501 a WO94/15932, ktoré sú súčasťou odkazu. Podobné pyroly (kde T je N), furanony a fiirany (kde T je O) môžu byť pripravené spôsobmi opísanými v PCT dokumentoch WO 95/00501 a WO94/15932 a v EP799 823.

-19Schéma IV

MCPBA

OH

o r³-A o

R²O,S

R³COC1 báza

TBSO

Inhibítory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl oxazoly môžu byť pripravené spôsobmi opísanými v USA patentoch číslo 3 743 656, 3 644 499 a 3 647 858, a PCT dokumentoch WO 95/00501 a WO94/27980, ktoré sú súčasťou odkazu. Ekvivalentné oxazolové zlúčeniny je možné pripraviť pomocou WO96/19463 a WO96/19462.

-20Schéma V

1) C1SO₃H

2) NH₄0H

Inhibitory cyklooxygenázy-2 diaryl/heteroaryl izoxazoly môžu byť pripravené postupmi opísanými v USA patente číslo 5 633 272, PCT dokumentoch WO92/05162, a WO92/19604, a European Publication EP 26928, ktoré sú súčasťou odkazu. Sulfbnamidy 24 je možné pripraviť dvojstupňovou syntézou z hydratovaného izoxazolu 23. Najprv sa na hydratovaný izoxazol 23 pôsobí pri 0 °C dvoma alebo tromi ekvivalentmi kyseliny chlórsulfónovej za vzniku odpovedajúceho sulfonylchloridu. V druhom kroku sa na takto vzniknutý sulfonylchlorid pôsobí koncentrovaným amoniakom za vzniku derivátu sulfónamidu 24.

-21Schéma VI

Alkylalumínium činidlo --------------------*· Rozpúšťadlo

n¹»

Schéma VI ukazuje trojstupňovú preparáciu inhibitorov cyklooxygenázy-2, imidazolov 29 tohto vynálezu. V kroku 1, reakciou substituovaných nitrilov (R^CN) 25 s

primárnymi fenylamínmi' 26 za prítomnosti alkylalumíniových činidiel ako je trimetylaluminium, trietylalumínium, dimetylaluminiumchlorid, dietylalumíniumchlorid a za prítomnosti inertných rozpúšťadiel ako je toluén, benzén a xylén vznikajú amidiny 27. V kroku 2, reakciou amidínu 27 s 2-halogénketónmi (kde X je Br alebo Cl) za prítomnosti báz ako je hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný alebo chránené terciáme aminy ako je Ν,Ν’-diizopropyletylamín, vznikajú 4,5dihydroimidazoly 28 (kde Rb je alkyl). Vhodnými rozpúšťadlami na túto reakciu sú izopropanol, acetón a dimetylformamid. Reakciu je možné uskutočňovať pri teplotách od 20 °C do 90 °C. V kroku 3 je možné 4,5-dihydroimidazoly 28 dehydratovať účinkom kyslého katalyzátora ako je kyselina 4-toluénsulfónová alebo minerálne kyseliny, za vzniku

-221,2-disubstituovaných imidazolov 29 tohto vynálezu. Vhodnými rozpúšťadlami na tento dehydratačný krok je napríklad toluén, xylén a benzén. Ako rozpúšťadlo a katalyzátor na tento dehydratačný krok možno použiť kyselinu trifluóroctovú.

V niektorých prípadoch (napr., kde R³ = metyl alebo fenyl) je intermediát 28 obtiažne izolovateľný. Za vyššie opísaných podmienok poskytuje reakcia zamýšľané imidazoly priamo. .

Podobne možno imidazoly pripraviť tak, že sa sulfbnylfenylový zvyšok naviaže do polohy 2 a sa naviaže na dusíkový atóm v polohe 1. Diaryl/heteroaryl imidazoly je možné pripraviť spôsobmi opísanými v USA patente číslo 4 822 805, USA prihláške číslo 08/282 395 a PCT dokumente WO 93/14082, ktoré sú súčasťou odkazu.

Schéma VII

OTMS

N I

H

-23Predmet vynálezu, imidazolové inhibitory cyklooxygenázy-2 36, môžu byť syntetizované podľa uvedenej schémy VII. Aldehyd 30 možno premeniť na chránený kyanhydrin 31 reakciou s trialkylsilylkyanidom, ako je trimetylsilylkyanid (TMSCN), za prítomnosti katalyzátora ako je jodid zinočnatý (Znl2) alebo kyanid draselný (KCN). Reakciou kyanhydrínu 31 so silnou bázou, po ktorej nasleduje reakcia s benzaldehydom 32 (kde R² je alkyl) a potom reakciou s kyselinou, ktorá je nasledovaná reakciou s bázou, vzniká benzoín 33. Príklady silných báz vhodných na túto reakciu sú lítiumdiizopropylamid (LDA) a lítiumhexametyldisilazan. Benzoín 33 možno premeniť na benzil 34 reakciou s vhodným oxidačným činidlom, ako je oxid bizmutitý alebo oxid manganičitý, alebo Swemovou oxidáciou za použitia dimetylsulfoxidu (DMSO) a anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Benzil 34 možno získať priamo reakciou kyanhydrinového aniónu 31 so substituovaným halogenidom kyseliny benzoovej. Ktorúkoľvek zo zlúčenín 33 a 34 možno použiť ako intermediát na premenu na imidazoly 35 (kde R² je alkyl) pomocou známych chemických postupov, ktoré sú opísané v M. R. Grimmett, Advances in Imidazole Chemistry v Advances in Heterocydic Chemistry, 12, 104 (1970). Konverzia 34 na imidazoly 35 sa uskutočňuje reakciou s octanom amónnym a vhodným aldehydom (R^CHO) v kyseline octovej. Benzoín 36 možno premeniť na imidazoly 38 reakciou s formamidom. Naviac možno benzoín 36 premeniť na imidazoly acyláciou vhodnou acyl skupinou (R³CO-), po ktorej nasleduje reakcia s hydroxidom amónnym. Je známe, že oxidáciu sulfidu (kde R² je metyl) na sulfón možno uskutočniť kedykoľvek v priebehu syntézy, počínajúc zlúčeninami 35 a končiac oxidáciou imidazolov 38, za použitia napríklad činidiel ako je peroxid vodíka v kyseline octovej, kyselina m-chlórperoxybenzoová (MCPBA) a peroxosíran draselný (OXONE®).

Diaryl/heteroaryl imidazoly je možné pripraviť spôsobmi opísanými v USA patentoch číslo 3 707 475,4 686 231,4 503 065,4 472 422, 4 372 964, 4 576 958, 3 901 908, USA prihláške vynálezu číslo 08/281 903, Európskej prihláške EP 372 445, a PCT dokumente WO 95/00501, ktoré sú súčasťou odkazu.

-24SchémaVUI r²so

Br

ZnCl

l.n-BuLi, THF, -78C · ZnCl₂

Diaryl/heteroaryl cyklopenténové inhibítory cyklooxygenázy-2 je možné pripraviť spôsobmi opísanými v .USA patente číslo 5 344 991, a PCT dokumente WO 95/00501, ktoré sú súčasťou odkazu.

SchémalX

R^1,B (OH) 2

Pd°, PhCH₃, c₂h₅oh, N&2CO3, Δ

Podobne, schéma syntézy IX ukazuje postup prípravy 1,2-diaiylbenzénových inhibítorov cyklooxygenázy-2 44 z 2-bróm-bifenylových intermediátov 43 (pripravených podobne ako bolo opísané v schéme syntézy vm) a vhodne substituovaných kyselín fenylboritých. Za použitia spájacieho postupu podobného tomu, ktorý vyvinul Suzuki et al. [Synth. Commun., 11, 513 (1981)], sa intermediáty 43 varia pod spätným chladičom s kyselinami boritými v zmesi toluén/etanol za prítomnosti Pd° katalyzátora, napr., tetrakis(trifenylfosfin) paládium(O), a 2M uhličitanu sodného za vzniku odpovedajúcich 1,2diarylbenzénových protizápalových látok 44 tohto vynálezu. Tieto terfenylové zlúčeniny je možné pripraviť spôsobmi opísanými v PCT patentovom dokumente WO96/16934, ktorý je súčasťou odkazu;

Schéma X

s

Diaryl/heteroaryl tiazolové inhibitory cyklooxygenázy-2 je možné pripraviť spôsobmi opísanými v USA patentoch číslo 4 051 250, 4 632 930, Európskej prihláške EP 592 664, a PCT dokumentoch WO96/03392 a WO 95/00501, ktoré sú súčasťou odkazu. Izotiazoly je možné pripraviť tak, ako je opísané v PCT dokumente WO 95/00501.

26Diaryl/heteroaryl pyridinové inhibítory cyklooxygenázy-2 je možné pripraviť spôsobmi opísanými v USA patentoch číslo 5 169 857, 4 011 328, 4 533 666, a WO96/24584 a WO96/24585, ktoré sú súčasťou odkazu.

Biologické vyhodnotenie Antiangiogénna skúška

Na stanovenie účinku COX-2 inhibítorov na angiogenézu in vivo sa testovali selektívne zlúčeniny komeálnou mikrokapsovou skúškou na myšiach a potkanoch. Myší komeálny neovaskularizačný mikrokapsový model bol uskutočnený pomocou materiálov, činidiel a postupov tak, ako je opísané v Muthukkauppah et aL, J. Natl. Cancer Inst., 69, 699-708 (1982). Pri tejto skúške bola pdetka, obsahujúca základný fibroblastový rastový faktor (FGF) implantovaná do komeálneho podporného väzivového tkaniva myši a novo vzniknuté žily boli merané štrbinovou lampou. U tohto modelu je COX-2 vytlačovaný do endoteliálnych buniek novo vznikajúcich krvných žíl. COX-2 inhibítor, 4-[5-(4-chlórfenyl)-

3-(difluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid inhiboval FGF-indukovaný

I angiogenézou u myši (70-90%) v dávke 6 mg/kg/deň.

U potkanej mikrokapsovej skúšky, 4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(difluórmetyI)-lH-pyrazoll-yl]benzénsulfónamid podaný len raz, inhiboval FGF-indukovanú angiogenézu (~90%).

Určovali sme tiež účinky COX-2 inhibítora (4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(difluórmetyl)lH-pyrazol-l-yljbenzénsulfónamid) na myšiu rohovku použitím ďalšieho angiogénneho stimulu, vaskulámeho endoteliálneho rastového faktoru (VEGF). U tohto modelu bola angiogenéza inhibovaná (-50%), po podaní látky v dávke 6 mg/kg.

I I

Metastázový model

Skúška na myši Lewisov pľúcny karcinóm sa urobí tak, ako je opísané v I. Anderson et al [Can. Res., 56, 715 (1996)]. V tomto modeli je COX-2 inhibítor účinný pri inhibidi metastázy.

Vynález zahŕňa farmaceutické kompozície na liečenie angiogenných porúch, terapeuticky účinné množstvá látky vzorca I v spojení s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom, adjuvans alebo riedidlom (súhrnne tu nazývaným ako nosič) a prípadne ďalšími aktívnymi zložkami. Aktívne látky tohto vynálezu možno podávať

-27akýmkoľvek známym vhodným spôsobom, prednostne vo forme farmaceutickej kompozície prijateľnej pre tento spôsob a v dávke účinnej na zamýšľanú liečbu. Aktívne látky a kompozície možno podávať napríklad orálne, intravaskuláme, intraperitoneálne, intranazálne, intrabronchiálne, podkožné, intramuskuláme alebo zvonku (vrátane aerosólu). Po lokalizácii angiogenézy je uprednostňované lokálne podanie pred systémovým. Prípravu liečivých prípravkov v lipidnom vehikule možno použiť na zvýšenie biologickej dostupnosti.

Podávať látky podľa vynálezu možno za účelom buď prevencie, alebo liečenia. Tu použité metódy a kompozície možno použiť samostatne alebo v spojení so známymi prídavnými terapiami na prevenciu a liečenie angiogenézy. Alternatívne možno metódy a kompozície tu opísané použiť ako prídavnú terapiu. Napríklad možno inhibítor cyklooxygenázy-2 podávať samostatne alebo v spojení s ďalšími antineoplastickými látkami

Existuje veľké množstvo antineoplastických látok dostupných komerčne, pri klinickom vyhodnocovaní a v predklinickom výskume, ktoré by mohli byť vybraté na liečenie angiogenézy kombinačnou liekovou chemoterapiou. Tieto antineoplastické látky patria do niekoľkých hlavných kategórii: látky typu antibiotík, alkylačné látky, antimetabolity, hormonálne látky, imunologické látky, látky interfaónového typu a kategórie rôznorodých látok. Alternatívne možno použiť ďalšie antineoplastické látky, ako sú inhibítory metalomatricových proteáz (MMP), napríklad MMP-13 inhibítory, zahŕňajúce batiastát, marimastát, Agouron Pharmaceuticals AG-3340, a Roche RO-32-3555 alebo avb3 inhibítory.

Prvá skupina antineoplastických látok, ktoré možno použiť v kombinácii so selektívnym inhibitorom cyklooxygenázy-2, sa skladá z antineoplastických látok typu antimetabolitov. Vhodné antineoplastické látky typu antimetabolitov možno vybrať z

I nasledujúcej skupiny: 5-FU-fibrinogén, kyselina akantifóliová, aminotiadiazol, brequinar sódny, karmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, cyklopentylcytozín, cytarabinfosfatstearát, cytarabín konjugáty, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanín, dideoxycytidin, dideoxyguanozín, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridín, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabín, floxuridin, fludarabinfosfät, 5-fluóruracil, N-(2'-fúranidyl)-5-fluóruracil, Daiichi Seiyaku FO-152, izopropylpyrolizín, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexat, Wellcome MZPES, norspermidín, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Wamer-Lambert PAĽA, pentostatín, piritrexim, plicamycín, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanin, tiazo&rin,

-28Erbamont TIF, trimetrexat, inhibitory tyrozínkinázy, inhibitory tyrozínproteínkinázy, Taiho UFT a uricytín.

Druhá skupina antineoplastických látok, ktoré možno použiť v kombinácii so selektívnym inhibítorom cyklooxygenázy-2, sa skladá z antineoplastických látok alkylačného typu. Vhodné antineoplastické látky alkylačného typu možno vybrať z nasledujúcej skupiny: Shionogi 254-S, analógy aldofosfämidu, altretamín, anaxiron, Boehringer Mannheim BBR2207, bestrabucil, budotitán, Wakunaga CA-102, karboplatina, karmustín, Chinoin-139, Chinoin-153, chlorambucil, cisplatina, cyklofosfamid, Američan Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatát, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenylspiromustín, diplatinové cytostatiká, deriváty Erba distamycínu, Chugai DWA2114R, ΓΠ E09, elmustín, Erbamont FCE-24517, estramustínfosfät sodný, fotemustín, Unimed G-6-M, Chinoín GYKI-17230, hepsulfam, ifosfamid, iproplatin, lomustin, mafosfamid, mitolaktol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustín, Proter PTT-119, ranimustín, semustín, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromustín, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustin, temozolomid, teroxiron, tetraplatin a trimelamol.

I

Tretia skupina antineoplastických látok, ktoré možno použiť v kombinácii so selektívnym inhibítorom cyklooxygenázy-2 sa skladá z antineoplastických látok typu antibiotík. Vhodné antineoplastické látky typu antibiotík možno vybrať z nasledujúcej skupiny: Taiho 4181-A, aklarubicín, aktinomycín D, aktinoplanon, Erbamont ADR-456, derivát aeroplyzminu, Ajinomoto ΑΝ-201-Π, Ajinomoto AN-3, Nippon Sóda anizomyciny, antracyklín, azino-mycm-A, bizukaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomycín sulfät, bryostatín-1, Taiho Č-1027, kalichemycín, chrómoximycin, daktinomycín, daunorubicín, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doxorubicín, doxorubicín-fibrinogén, elzamicín-A, epirubicín, erbstatin, ezorubicin, esperamicín-Al, esperamicín-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR-900482, glidobaktin, gregatin-A, grincamycin, herbimycin, idaiubicín, illudins, kazusamycín, kesarirhodins, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, Američan Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycín,

-29mitoxantron, SmithKline M-TAG, neoenaktin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI Intemational NSC-357704, oxalyzín, oxaunomycin, peplomycin, pilatin, pirarubicin, porotramycin, pyrindamycin A, Tobishi RA-I, rapamycín, rizoxín, rodorubicin, sibanomicín, siwenmycin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicín-A, sparzomycin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimycín B, Taiho 4181-2, talizomycín, Takeda TAN868A, terpentecín, trazín, trikrozarín A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 a zorubicin.

Štvrtá skupina antineoplastických látok, ktoré možno použiť v kombinácii so selektívnym inhibítorom cyklooxygenázy-2, sa skladá z rôznorodej skupiny antineoplastických látok vybratej z nasledujúcej skupiny: alfa-karotén, alfadifluórmetylarginín, acitretín, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonín, amonafid, amfetinil, amsakrin, Angiostat, ankinomycin, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, afidikolín glycinát, asparagináza, Avarol, bakcharin, batracylín, benfluron, όεηζοίηρζ Ipsen-Beaufour BIM23015, bisantren, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, brómfosfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemid, carmetizol hydrochlorid, Ajinomoto CDAF, chlórsulfaquinoxalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Wamer-Lambert CI-921, Wamer-Lambert CI-937, Wamer-Lambert CI-941, Wamer-Lambert CI-958, klanfenur, klaviridenon, ICN compound 1259, ICN compound 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT11, krisnatol, kuraderm, cytochalasin B, cytarabin, cytocytín, Merz D-609, DABIS maleate, dacarbazín, datelliptínium, didemnin-B, dihematoporfyrinéter, dihydrolenperon, dinalín, distamycín, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiíchi Seiyaku DN-9693, eliprabín, eliptíniumacetát, Tsumura EPMTC, ergotamín, etoposid, etretináť fenretinid, Fujisawa FR-57704, dusičnan galitý, genkwadaphnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecylfosfocholín, Green Cross HO-221, homoharingtonin, hydroxymočovina, BTG ICRF-187, ilmofozín, izoglutamín, izotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, Američan Cyanamid L-623, leukoregulín, lonidamín, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY186641, NCI (US) MAP, marycín, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbaron, deriváty merocyanínu, metylanilinoakridin, Molecular Genetics MGI-136, minactivín, mitonafid, mitochidon, mopidamol, motretinid, Zenyaku Kogyo MST-16, N(retinoyl)amino kyseliny, Nisshin Flour Milling N-021, N-acylované dehydroalaníny,

-30nafazatrom, Taisho NCU-190, derivát nokodazolu, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, oktreotid, Ono ONO-112, ochizanocín, Akzo Org-10172, pankratistatin, pazeliptin, Wamer-Lambert PD-111707, Wamer-Lambert PD-115934, Wamer-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptid D, piroxantron, polyhematoporfyrín, kyselina polypreiková, Efamol porfyrin, probiman, prokarbazin, proglumid, Invitron proteáza nexin I, Tobishi RA-700, razoxan, Sapporo Breweries RBS, restriktín-P, reteliptín, kyselina retinová, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, deriváty spirocyklopropánu, spirogermánium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinon, Stypoldion, Suntory SUN 0237, Suntoiy SUN 2071, superoxiddizmutáza, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin ΙΈΙ-0303, teniposid, taliblastín, Eastman Kodak TJB-29, tokotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukraín, Eastman Kodak USB-006, vinblastinsulfät, vinkristín, vindezin, vinestramid, vinorelbin, vintriptol, vinzolidin, witanolidy a Yamanouchi YM-534.

• * «

I ·

I i · ¹

Príklady-rádioprotektívnych látok, ktoré možno použiť v kombinačnej chemoterapii tohto vynálezu sú: AD-5, adchnon, analógy amifostínu, detox, dimesna, 1-102, MM-159, Nacylované dehydroalaníny, TGF- Genentech, tiprotimod, amifbstín, WR-151327, FUT-187, ketoprofén transdermal, nabumeton, superoxiddizmutáza (Chiron) a superoxiddizmutáza Enzon.

Spôsoby prípravy antineoplastických látok opísaných vyššie, možno nájsť v literatúre. Napríklad metódy prípravy doxorubicínu sú opísané v USA patentoch číslo 3 590 028 a 4 012 448. Spôsoby prípravy inhibítorov metalomatricových proteáz sú opísané v EP 780386, WO97/20824, WO96/15096. Spôsoby prípravy napodobenín SOD sú opísané v EP 524 101. Metódy prípravy 8vb3 inhibítorov sú opísané v WO97/08174.

Naviac je možné pre maximum bezpečnosti a účinnosti podávať selektívny COX-2 inhibítor v spojení s ďalšími protizápalovými látkami, vrátane NSAID’s, selektívnych COX1 inhibítorov a inhibítorov leukotrienovej dráhy, vrátane inhibítorov 5-lipoxygenázy. Príkladom NSAID’s sú indometacín, naproxen, ibruprofén, deriváty kyseliny salicylovej ako je aspirín, diklofenak, ketorolak, piroxikam, meloxikam, kyselina mefenamová, sulindak, tolmetin sódny, zomepirak, fenoprofén, fenylbutazón, oxyfenbutazón, nimesulid, zaltoprofén a etodolak.

-31Termín prídavná terapia (alebo “kombinovaná terapia”) u definície použitia inhibitora cyklooxygenázy-2 a jednej alebo viac farmaceutických látok znamená podávanie každej látky spôsobom, ktorý predpisuje dávkovacia schéma, čo poskytuje blahodáme účinky tejto kombinácie liekov, a súčasne znamená spoločné podávanie týchto látok simultánnym spôsobom, to znamená v podobe jediného prípravku, majúceho stály pomer týchto aktívnych látok, alebo v podobe viaceíých samostatných prípravkov, obsahujúcich jednotlivé látky.

Na orálne podávanie môže byť farmaceutická kompozícia vo forme, napríklad, tabletky, kapsule, suspenzie alebo kvapaliny. Farmaceutická kompozícia je prednostne vyrábaná vo forme dávky, obsahujúcej určité množstvo aktívnej látky. Príkladom takých dávok sú kapsule, tabletky, prášky, granule alebo suspenzie s konvenčnými aditívami ako je laktóza, manitol, kukuričný škrob alebo zemiakový škrob; s pojivami ako je kiyštalická celulóza, deriváty celulózy, arabská guma, kukuričný škrob alebo želatína; s dezintegratormi ako je kukuričný škrob, zemiakový škrob alebo nátrium-karboxymetylcelulóza; a s mazivami ako je mastenec alebo stearát horečnatý. Aktívnu látku možno tiež podávať injekciou ako kompozíciu, v ktorej možno ako vhodného nosiča použiť napríklad, fyziologický roztok, glukózu alebo vodu.

Na intravenózne, intramuskuláme, podkožné alebo intraperitoneálne podávanie možno látku kombinovať so sterilnými vodnými roztokmi, ktoré sú s výhodou izotonické s krvou príjemcu. Tieto prípravky možno pripravovať rozpúšťaním pevnej aktívnej látky vo vode, obsahujúcej fyziologicky kompatibilné substancie, ako je chlorid sodný, glycín a podobne, a majúce pufrované pH kompatibilné s fyziologickými podmienkami tak, aby vznikol vodný roztok, ktorý je možné sterilizovať. Prípravky môžu byť v jednotlivých alebo viacdávkových kontajneroch, ako sú zatavené ampulky alebo liekovky.

Pokiaľ je angiogenéza lokalizovaná v tráviacom trakte, možno látku vyrobiť s povlakom stálym voči kyselinám a nestálym voči zásadám, ktorý sa začína rozpúšťať pri vysokom pH v tenkom čreve. Sú preferované prípravky zvyšujúce lokálne farmakologické účinky a redukujúce systémovú absorpciu.

Prípravky vhodné na parenterálnu aplikáciu zahŕňajú sterilné vodné prípravky aktívnej látky, ktoré sú prednostne vyrábané ako izotonické. Prípravky na injekcie možno tiež vyrábať suspendovaním alebo emulzifikovaním týchto látok do nevodného rozpúšťadla, ako je rastlinný olej, syntetické glyceridy alifatických kyselín, estery vyšších alifatických kyselín alebo propylénglykol.

-32Prípravky na vonkajšie použitie zahŕňajú známe gély, krémy, oleje a podobne. Na aerosólovú dodávku možno látky vyrábať so známymi aerosólovými exipientmi, ako je fyziologický roztok, a podávať pomocou komerčne dostupných zvlhčovačov. Na zvýšenie biologickej kompatibility možno použiť na prípravky zdroje mastných kyselín. Aerosólová dodávka je preferovanou metódou dodávky na epiteliálnu angiogenézu pľúc pri preventívnej aplikácii.

Na rektálne podávanie možno aktívnu látku vyrábať vo forme čípkov použitím základu, ktorý je pevný pri izbovej teplote a topí sa alebo sa rozpúšťa pri telesnej teplote. Bežne používanými základmi je maslo z koky, glycerínovaná želatína, hydrogénovaný rastlinný olej, polyetylénglykoly rôznych molekulových hmotností a mastné estery polyetylénstearátu.

Dávkovaciu formu a množstvo možno ľahko odhadnúť odkazom na známe liečenie alebo profylaktický režim. Množstvo podávanej terapeuticky aktívnej látky a dávkovacia schéma na liečenie choroby látkami a/alebo kompozíciami tohto vynálezu závisí od množstva faktorov, vrátane veku, hmotnosti, pohlavia a zdravotného stavu jedinca, ťažkosti choroby, spôsobu a frekvencie podávania a od použitej látky, od polohy angiogenézy, rovnako ako od farmakoldnetických vlastností liečeného indivídua, čo sa môže veľmi líšiť. Dávka bude všeobecne nižšia, ak látky budú podávané lokálne, miesto systematicky, a preventívne miesto liečebne. Lieky možno podávať podľa potreby a v časových intervaloch, ktoré odporučí ošetrujúci lekár. Je zrejmé, že dávkovacia schéma alebo terapeuticky účinné množstvo podávaného inhibítora musí byť optimalizované pre každého jedinca. Farmaceutické kompozície môžu obsahovať účinnú látku v rozmedzí od 0,1 do 2000 mg, s výhodou od 0,5 do 500 mg a najlepšie od 1 do 200 mg. Primeraná bude denná dávka od 0,01 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti, prednostne od 0,1 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti. Dennú dávku možno podávať v jednej až štyroch dávkach ža deň.

Všetky dokumenty tu zmieňované sú súčasťou odkazu.

Hoci je tento vynález opísaný s ohľadom na špecifické začlenenie, detaily tohto začlenenia nemožno považovať za limitujúce.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie terapeuticky účinného množstva inhibítora cyklooxygenázy-2 všeobecného vzorca I

   R· kde A je substituent vybratý zo skupín oxazolyl, izoxazolyl, tienyl, dihydroftiryl, furyl, pyrolyl, pyrazolyl, tiazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, cyklopentenyl, fenyl a pyridyl;

   kde rJ je najmenej jeden substituent vybratý zo skupín heterocyklyl, C3-C12cykloalkyl, C₃-C₁₂-cykIoalkenyl a aryl, kde je ľubovoľne substituovaný v jednej zo substituovateľných polôh jednou alebo viacerými skupinami vybratými zo skupín C1-C12alkyl, Ci-Ci^halogénalkyl, kyano, karboxyl, Ci-Cio-alkoxykarbonyl, hydroxyl, C1-C10hydroxyalkyl, Ci-Cw-halogénalkoxy, amino, Ci-Ci2-alkylamino, arylamino, nitro, C1-C10alkoxyalkyl, Ci-Cio-alkylsulfinyl, halogén, Ci-Cio-alkoxy a Ci-Cio-alkyltio;

   kde R2 je metyl alebo amino; a kde R³ je vybratý zo skupín hydrido, halogén, Ci-Cu-alkyl, CrCu-alkenyl, C2-C12alkinyl, oxo, kyano, karboxyl, Ci-Cirkyanoalkyl, heterocyklyloxy, Ci-Cio-alkyloxy, alkyltio, alkylkarbonyl, C₃-Ci₂-cykloalkyl, aryl, Ci-Ci₂-halogénalkyl, heterocyklyl, C3-C12cykloalkenyl, aryl-Ci-Ciralkyl, heterocyklyl-Ci-Cirälkyl, acyl, Ci-Cio-alkyltio-Ci-Cir alkyl, Ci-Cio-hydroxyalkyl, Ci-Cio-alkoxykaibonyl, arylkarbonyl, aryl-Ci-Ci₂-alkylkarbonyl, aryl-C2-Ci2-alkenyl, Ci-Cio-alkoxy-Ci-Ci₂-alkyl, aryltio-Ci-Cu-aikyl, aryloxy-Ci-Ciralkyl, aryl-Ci-Cio-alkyltioalkyl, aryl-Ci-Cio-alkoxyalkyl, Ci-Ci₀-alkoxyaryl-Ci-Ci₀-alkoxy-Ci-Ci₂alkyl, Ci-Cio-alkoxykarbonyl-Ci-Cu-alkyl, aminokarbonyl, Ci-Ci2-aminokaŕbonylalkyl, CiCn-alkylaminokarbonyl, N-arylamino- kaŕbonyl, N-(Ci-Ci2-alkyl)-N-arylaminokarbonyl, Ci-Ci2-alkylaminokaŕbonyI-Ci-Ci2-alkyl, Ci-Ci₂-karboxyalkyl, Ci-Ci2-alkylamino, Narylamino, N-(aryl-Ci-Ci₂-alkyl)-amino, N-(Ci-Ci2-alkyl)-N-(aryl-Ci-Ci2-alkyl)amino, N(Ci-Ci2-alkyl)-N-arylamino, Ci-Cu-aminoalkyl, Ci-Ci2-alkylamino-C_rCi2-alkyl, Narylamino-Ci-Ci2-alkyl, N-(aryl-Ci-Ci₂-alkyl)amino-Ci-C_l2-alkyl, N-(-Ci-Ci2-alkyl)-N-(arylCi-Ci2-alkyI)amino-Ci-Ci2-alkyl, N-(Ci-Ci₂-alkyl)-N-arylamino-Ci-Ci₂-alkyl, aryloxy, arylCi-Cio-alkoxy, aryltio, aryl-Ci-Cio-alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Cr

   -34Cn-alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl, N-(-Ci-Ci₂-alkyl)-N-arylaminosulfonyl; alebo ich farmaceutický prijateľná soľ;

   na prípravu liečiva na liečbu alebo prevenciu poruchy súvisiacej s angiogenézou vybratou z metastázy, okulámej neovaskularizácie, retinálnej neovaskularizácie, diabetickej retinopatie, infantilného hemangiomasu a porúch ženského reprodukčného systému, u jedinca, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje.
2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde porucha súvisiaca s angiogenézou je endometrióza.
3. 3. Použitie podľa nároku 1, kde porucha súvisiaca s angiogenézou je okuláma neovaskularizácia.
4. 4. Použitie podľa nároku 1, kde A je vybratý zo skupín oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, cyklopentenyl, fenyl a pyridyl; kde je vybratý zo skupín 5- alebo 6-členný heterocyklyl, C₂-C8-cykloalkyl, C^Cg-cykloalkenyl a aryl vybratý zo skupín fenyl, bifenyl a naftyl, kde R^ je ľubovoľne substituovaný v jednej zo substituovateľných polôh , I jednou alebo viacerými skupinami vybratými zo skupín Ci-C^-alkyL Ci-Ce-halogénalkyl, kyano, karboxyl, Ci-Ce-alkoxykarbonyl, hydroxyl, Ci-Ce-hydroxyalkyl, Ci-Cehalogénalkoxy, amino, Ci-Ce-alkylamino, fenylamino, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, Ci-Cealkylsulfinyl, halogén, Ci-C₆-alkoxy a Ci-C₆-alkyltio; kde R² je metyl alebo amino; a kde R³ je vybratý zo skupín hydrido, oxo, kyano, karboxyl, Ci-Ce^alkoxykarbonyl, Ci-Cekarboxyalkyl, Ci-Ce-kyanoalkyl, halogén, Ci-Ce-alkyl, Ci-Cs-alkyloxy, C3-C₈-cykloalkyl, fenyl, Ci-Ce-halogénalkyl, 5- alebo 6-členný heterocyklyl, Ci-Cfhydroxylalkyl, aryl-Ci-Cealkyl, formyl, fenylkarbonyl, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyL 5- alebo 6-členný heteroaryíoxy, aminokarbonyl, Ci-Ce-alkylaminokarbonyl, Ci-Ce-alkylamino, Ci-Ce-aminoalkyl, Ci-Cealkylamino-Ci-Ce-alkyl, fenyloxy a nižší aryl-Ci-Ce-alkoxy; alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
5. 5. Použitie podľa nároku 4, kde A je vybratý zo skupín oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a cyklopentenyl; kde R^ je vybratý zo skupín: pyridyl, ľubovoľne substituovaný v jednej zo substituovateľných polôh jednou alebo viacerými metyl skupinami a fenyl, ľubovoľne substituovaný v jednej zo substituovateľných polôh jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupín metyl, etyl, izopropyl, butyl, íerc-butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, kyano, karboxyl, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxymetyl, trifluórmetoxy, amino, N-metylamino, N,Ndimetylamino, N-etylamino, Ν,Ν-dipropyIanúno, N-butylamino, N-metyl-N-etylamino, fenylamino, metoxymetyl, metylsulfinyl, fluór, chlór, bróm, metoxy, etoxy, propoxy, nbutoxy, pentoxy a metyltio; kde je metyl alebo amino; a kde R? je vybratý zo skupín hydrido, oxo, kyano, kaiboxyl, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, karboxypropyl, karboxymetyl, karboxyetyl, kyanometyl, fluór, chlór, bróm, metyl, etyl, izopropyl, butyl, /erc-butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, pentafluóretyl, heptafluórpropyl, difluóretyl, difluórpropyl, metoxy, etoxy, propoxy, n-butoxy, pentoxy, cyklohexyl, fenyl, pyridyl, tienyl, tiazolyl, oxazolyl, furyl, pyrazinyl,. hydroxylmetyl, hydroxylpropyl, benzyl, formyl, fenylkarbonyl, metoxymetyl, furylmetyloxy, aminokaibonyl, N-metylaminokarbonyl, Ν,Ν-dimetylaminokarbonyl, Ν,Ν-dimetylamino, Netylamino, Ν,Ν-dipropylamino, N-butylamino, N-metyl-N-etylamino, aminometyl, N,Ndimetylaminometyl, N-metyl-N-etylaminometyť benzyloxy a fenyloxy; alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
6. 6. Použitie podľa nároku 5, kde látka je vybratá z nasledujúcich zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí:

   5-(4-fluórfenyl)-l-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-(trifluómietyl)pyrazol;

   4-(4-fluórfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-l-fenyl-3-(trifluónnetyl)pyrazol; 4-(5-(4-chlórfenyl)-3-(4-metoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzénsulfónamid 4-(3,5-bis(4-metylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzénsulfónamid; 4-(5-(4-chlórfenyl)-3-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)benzénsulfónamid; 4-(3,5-bis(4-metoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzénsulfónamid; 4-(5-(4-chlórfenyl)-3-(4-metylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzénsulfónamid; 4-(5-(4-chlórfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzénsulfónamid; 4-(5-(4-chlórfenyl)-3-(5-chlór-2-tienyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzénsulfónamid; 4-(4-chlór-3,5-difenyl-lH-pyrazol-l-yl)benzénsulfónamid 4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[5-fenyl-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[5-(4-fluórfenyl)-3-(trifluónnetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónaniid; 4-[5-(4-metoxyfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yljbenzénsulfónamid; 4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(difluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[5-(4-metylfenyl)-3 -(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzénsulfónamid; 4-[4-chlór-5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yljbenzénsulfónamid; 4-[3-(difluórmetyl)-5-(4-metylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[3-(difluónnetyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[3-(difluórmetyl)-5-(4-metoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzénsulfónamid; 4-[3-kyano-5-(4-fluórfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónainid; 4-[3-(difluórmetyl)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yljbenzénsulfónamid;

   4-[5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-3-(trifluórmetyl)- lH-pyrazol-1 -yljbenzénsulfónamid;

   4-[4-chlór-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yljbenzénsulfónamid; 4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(hydroxymetyl)-lH-pyrazol-l-ylJbenzénsulfónamid;

   4-[5-(4-(N,N-dimetylamino)fenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-ylJbenzénsulfónamid, 2-metyl-4-[l-[4-(metylsulfonyl)fenyI-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-2-ylJpyridín; 2-metyl-6-[l-[4-(metylsulfonyl)fenyl-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-2-ylJpyridín; , 4-[2-(6-metylpyridín-3-yl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]benzénsulfónamid; 2-(3,4-difluórfenyl)-l-[4-(metylsulfonyl)fenylJ-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol; 4-[2-(4-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-ylJbenzénsulfónamid; 2-(4-chlórfenyl)-l-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-metyl-lH-imidazol; 2-(4-chlórfenyl)-l-[4-(metylsulfonyl)fenylJ-4-fenyl-lH-imidazol;

   2-(4-chlórfenyl)-4-(4-fluórfenyl)-l-[4-(metylsulfonyl)fenylJ-lH-imidazol; 2-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-l-[4-(metylsulfonyl)fenyl-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol;

   1- [4-(metylsulfonyl)fenylJ-2-fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imidazol;

   2- (4-metylfenyl)-l-[4-(metylsulfonyl)fenylJ-4-trifluórmetyl-lH-imidazol; 4-[2-(3-chlór-4-metyIfenyl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-yl]benzénsulfónamid; 2-(3-fluór-5-metylfenyl)-l-[4-(metylsulfonyl)fenylJ-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol; 4-[2-(3-fluór-5-metylfenyl)-4-(trifluórmetyl)-lH-imidazol-l-ylJbenzénsuIfónamid; 2-(3-metylfenyl)-l -[4-(metylsulfonyl)fenylJ-4-trifluórmetyl-lH-imidazol; 4-[2-(3-metylfenyl)-4-trifluórmetyl-lH-imidazol-l-yl]benzénsulfónamid; l-[4-(metylsulfonyl)fenylJ-2-(3-chlórfenyl)-4-trifluórmetyl-lH-imidazol; 4-[2-(3-chlórfenyI)-4-trifluórmetyl-lH-imidazol-l-yljbenzénsulfónamid; 4-[2-fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imidazol-l-yljbenzénsulfónamid;

   4-[2-(4-metoxy-3-chlórfenyl)-4-trifluórmetyl-1 H-imidazol-1 -yljbenzénsulfónamid; l-allyl-4-(4-fluórfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluónnetyl)-lH-pyrazol;

   4-[l-etyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(trifluónnetyl)-lH-pyrazol-3-yljbenzénsulfónamid; N-fenyl-[4-(4-fluórfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-lyljacetamid;

   Elyl-[4-(4-fluórfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-ylJacetát; 4-(4-fluórfenyl)-3-[4-(metyIsulfonyl)fenylJ-l-(2-fenyletyl)-lH-pyrazol;

   4- (4-fluórfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-l-(2-fenyletyl)-5-(trifluónnetyl)pyrazol; l-etyl-4-(4-fluórfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol;

   5- (4-fluórfenyl)-4-(4-metylsuIfonylfenyl)-2-trifluórmetyl-lH-imidazol;

   4- [4-{metylsulfonyl)fenyl]-5-(2-tiofényl)-2-(trifluórTnetyl)-lH-imidazol;

   5- difluórmetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-fenylizoxazol; 4-[3-etyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamid;

   4-[5-difluórmetyl-3-fenylizoxazol-4-ylJbenzénsulfónamid; 4-[5-hydroxymetyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamid;

   -374-[5-metyl-3-fenyl-izoxazol-4-yl]benzénsulfónamid; l-[2-(4-fluórfenyl)cyklopentén-l-yl]-4-(metylsulfonyl)benzén; l-[2-(4-fluór-2-metylfenyl)cyklopentén-l-yl]-4-(metylsulfonyl)benzén; l-[2-(4-chlórfenyl)cyklopentén-l-yl]-4-(metylsulfonyl)benzén;

   1-(2-(2,4-dichlórfenyl)cyklopentén-l-yl]-4-(metyIsulfonyl)benzén; l-[2-(4-trifluórmetylfenyl)cyklopentén-l-yl]-4-(metylsulfonyl)benzén; l-[2-(4-metyltiofenyl)cyklopentén-l-yl]-4-(metylsulfonyl)benzén; l-[2-(4-fluórfenyl)-4,4-dimetylcyklopentén-l-yl]-4-(metylsulfonyl)benzén; 4-[2-(4-fluórfenyl)-4,4-dimetylcyklopentén-1 -yljbenzénsulfónamid; l-[2-(4-chlórfenyl)-4,4-dimetylcyklopentén-l-yl]-4-(metylsulfonyl)benzén; 4-[2-(4-chlórfenyl)-4,4-dimetylcyklopentén-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[2-(4-fluórfenyl)cyklopentén-l-yl]benzénsulfonamid; 4-[2-(4-chlórfenyl)cyklopentén-l-yl]benzénsulfonamid; l-[2-(4-metoxyfenyl)cyklopentén-l-yl]-4-(metylsulfonyl)benzén;

   1-(2-(2,3-difluórfenyl)cyklopentén-l-yl]-4-(metylsulfonyl)benzén; 4-(2-(3-fluór-4-metoxyfenyl)cyklopentén-l-yl]benzénsulfónamid;

   1- [2-(3-chlór-4-metoxyfenyl)cyklopentén-l-yI]-4-(metylsulfonyl)benzén; 4-[2-(3-chlór-4-fluórfenyl)cyklopentén-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[2-(2-metylpyridín-5-yl)cyklopentén-l-yl]benzénsulfónamid;

   etyl 2-[4-(4-fluórfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl) fenyl]oxazol-2-yl]-2-benzyl-acetát;

   2- [4-(4-fluórfenyl)-5-[4-(metylsulfbnyl)fenyl]oxazol-2-yl]etánová kyselina; 2-(terc-butyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]oxazol;

   4-(4-fluórfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-fenyloxazol; 4-(4-fluórfenyl)-2-metyl-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]oxazol; a 4-[5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-2-trifluórmetyl-4-oxazolyl]benzénsulfónamid.
7. 7. Použitie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca II

   II kde R²* je vybratý zo skupín hydrido, Ci-Cu-alkyl, halogénalkyl, Ci-Cioalkoxykarbonyl, kyano, Ci-Ci2-kyanoalkyl, karboxyl, aminokaibonyl, C1-C12alkylaminokaŕbonyl, C3-Ci2-cykloalkylaminokarbonyl, aiylaminokarbonyl, Ci-Cirkaiboxy

   -38alkylaminokarbonyl, Ci-Cu-karboxyalkyl, aryl-Ci-Cio-alkoxykarbonyl-Ci-Cu-alkylaminokarbonyl, Ci-Ci2-aminokarbonylalkyl, C]-Cio-alkoxykarbonylkyano-C2-Ci2-alkenyl a C1-C10hydroxyalkyl;

   kde R.5 je vybratý zo skupín hydrido, Cj-Cn-alkyl, kyano, Ci-Cio-hydroxyalkyl, C3Ci2-cykloalkyl, Ci-Ci2-alkylsulfonyl a halogén; a kde R⁶ je vybratý zo skupín aryl-C2-Ci2-alkenyl, aryl, C3-Ci2-cykloalkyl, C3-C12cykloalkenyl a heterocyklyl; kde R⁴ je ľubovoľne substituovaný v jednej zo substituovateľných polôh jednou alebo viacerými skupinami vybratými z halogén, C1-C10alkyltio, Ci-Ci2-alkylsulfonyl, kyano, nitro, Ci-Cirhalogénalkyl, Ci-Cu-alkyl, hydroxyl, C2Cu-alkenyl, Ci-Ci2-hydroxyalkyl, karboxyl, C3-Ci2-cykloalkyl, Ci-Cu-alkylamino, di-Cp Ci2-alkylamino, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-Cio-alkoxy, halogénalkoxy, sulfamyl, heterocyklyl a amino skupín, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ alebo derivát.
8. 8. Použitie podľa nároku 7, kde R⁴ je vybratý zo skupín CpCe-halogénalkyl; kde R$ je hydrido; a kde R® je vybratý zo skupiny fenyl ľubovoľne substituovanej v jednej zo substituovateľných polôh jednou alebo viacerými skupinami vybratými z halogén, Ci-Cealkyl a Ci-C«-alkoxy skupín; alebo ich farmaceutický prijateľná soľ alebo derivát.
9. 9. Spôsob podľa nároku 8, kde látka je vybratá z nasledujúcich zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí:

   4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[5-fenyl-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid;

   4-[5-(4-fluórfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[5-(4-metoxyfenyl)-3-(trifluónnetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid;

   I *

   4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(difluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[3-(difluórmetyl)-5-(4-metylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[3-(difluórmetyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid;

   4-[3-(difluórmetyl)-5-(4-metoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; 4-[3-(difluórmetyI)-5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid; a 4-[5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid.
10. 10. Spôsob podľa nároku 9, kde látka je vybratá z nasledujúcich zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí:

    4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluómietyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsuIfónamid, 4-[5-(4-chlórfenyl)-3-(difluórmetyl)- lH-pyrazol-1 -yljbenzénsulfónamid; a

    I

    4-[5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-3-(difluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid.