RO118566B1 - Metoda pentru prevenirea si tratamentul unei boli asociata cu angiogeneza - Google Patents

Metoda pentru prevenirea si tratamentul unei boli asociata cu angiogeneza Download PDF

Info

Publication number
RO118566B1
RO118566B1 RO99-00572A RO9900572A RO118566B1 RO 118566 B1 RO118566 B1 RO 118566B1 RO 9900572 A RO9900572 A RO 9900572A RO 118566 B1 RO118566 B1 RO 118566B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
phenyl
trifluoromethyl
alkyl
methylsulfonyl
pyrazol
Prior art date
Application number
RO99-00572A
Other languages
English (en)
Inventor
Jaime L Masferrer
Amiram Raz
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of RO118566B1 publication Critical patent/RO118566B1/ro

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4151,2-Diazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18Sulfonamides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/41641,3-Diazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42Oxazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/04Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Inventia se refera la o metoda pentru prevenirea si tratamentul unei boli asociata cu angiogeneza. Metoda pentru prevenirea si tratamentul unei boli asociata cu angiogeneza, conform inventiei, consta in aceea ca se administreaza pe cale orala, intravenoasa, intramusculara, subcutanata, intraperitoneala, o cantitate de 0,1...2000 mg, preferabil 0,5...500 mg, mai preferabil 1...200 mg, in doza zilnica de 0,01...100 mg/kg corp, de 1...4 ori pe zi, dintr-un inhibitor ciclooxigenaza-2, care are un IC50 ciclooxigenaza-2 mai mic de 0,2 uM, un raport de selectivitate al inhibarii ciclooxigenazei-2 fata de inhibareaciclooxigenazei-1 de cel putin 50, mai preferabil de cel putin 100, sau care au IC50 ciclooxigenazei-1 mai mare de 1uM, si mai preferabil 10 uM, selectat dintre un compus cu formula I.

Description

Invenția se referă la o metodă pentru prevenirea și tratamentul unei boli, asociată cu angiogeneză.
Prostaglandinele joacă un rol important în procesul de inflamare și inhibare a producerii prostaglandinei, în special, PGG2, PGH2 și PGE2 și au fost utilizate la descoperirea medicamentelor antiinflamatoare. Totuși, medicamente antiinflamatoare nesteroide obișnuite (NSAID-uri), care au acțiune de ameliorare a durerii induse de prostaglandină și a edemului, asociată inflamator, de asemenea, intervin și în alte procese mediate de prostaglandină, neasociate cu procesul inflamator. Utilizarea dozelor mari de NSAID-uri mai obișnuite pot produce efecte secundare grave, incluzând ulcerele severe, care limitează potențialul lor terapeutic. O alternativă la NSAID-uri este utilizarea corticosteroizilor, care, de asemenea, produc efecte nefavorabile grave, în special, când este implicată terapia pe termen lung.
S-a găsit că NSAID-urile previn producerea de prostaglandine prin enzime de inhibare pe cale acid arahidonic/prostaglandină umană, care include enzima ciclooxigenază (COX). Descoperirea recentă a enzimei inductive, asociată cu inflamația (numită “ciclooxigenază-2 (COX-2(“sau “prostaglandină G/H sintaza II”) asigură o țintă viabilă a inhibării ce reduce mai eficient inflamația și produce puține efecte secundare, mai puțin severe.
Angiogeneză este dezvoltarea noilor vase de sânge într-un țesut sau organ. în condiții normale, angiogeneză s-a observat la vindecarea rănii și dezvoltarea embrionară. Angiogeneza necontrolată s-a asociat cu boala neoplazică, metastaze tumorale și alte boli asociate cu angiogeneză.
Cu toate că, inițial, s-au dezvoltat pentru proprietățile lor antiinflamatorii, glucocorticoizii sunt acum recunoscuți a avea o largă varietate de utilizări terapeutice. De exemplu, mulți steroizi cu activitate antiinflamatorie inhibă angiogeneză (US 5646136).
Compușii care inhibă selectiv ciclooxigeneza-2 au fost descriși în US 5380738, 5344991,5393790, 5434178, 5474995, 5475018, 5510368 și WO 96/06840, WO 95/21817, WO 96/03388, WO 96/03387, WO 96/03392, WO 96/25405, WO 96/24584, WO 96/03385, WO 96/16934, WO 95/15316, WO 94/15932, WO 94/27980, WO 95/00501, WO 94/13635, WO 94/20480 și WO 94/26731.
Au fost descrise [pirazol-1-il]benzensulfonamide ca inhibitori ai ciclooxigenazei-2 și proprietățile lor au dat speranță în tratamentul inflamației, artritei și durerii, cu efecte secundare minime în experiențe preclinice și clinice. Folosirea lor în prevenirea cancerului de colon a fost descrisă în US 5466825. Cu toate acestea, folosirea lor pentru tratarea sau prevenirea bolilor asociate cu angiogeneză nu a fost descrisă anterior.
Există unele publicații care descriu avantaje ale inhibării angiogenezei. WO 96/19469 arată că inhibitori COX-2 vor fi folosiți pentru a preveni și/sau trata angiogeneză tumorală și retinopatia diabetică.
Invenția se referă la o metodă, pentru prevenirea și tratamentul unei boli asociată cu angiogeneză, în care se administrează pe cale orală, intravenoasă, intramusculară, subcutanată, intraperitoneală, o cantitate de 0,1...2000 mg, preferabil 0,5...500 mg, mai preferabil
1...200 mg, în doză zilnică de 0,01...100 mg/kg corp, de 1...4 ori pe zi, dintr- un inhibitor ciclooxigenază-2 care are un IC50 ciclooxigenază-2 mai mic de 0,2 μΜ, un raport de selectivitate al inhibării ciclooxigenazei-2 față de inhibarea ciclooxigenazei-1 de cel puțin 50, mai preferabil de cel puțin 100 sau care au IC^ ciclooxigenazei-1 mai mare de 1 μΜ, și mai preferabil 10 μΜ, selectat dintre un compus cu formula I:
(I)
RO 118566 Β1
- în care A este un substituent selectat dintre oxazolil, izoxazolil, tienil, dihidrofuril, furii, pirolil, pirazolii, tiazolil, imidazolil, izotiazolil, ciclopentenil, fenil și piridil;
- în care R1 este cel puțin un substituent selectat dintre heterociclil, C3.12 -cicloalchil, C3.12 -cicloalchenil și arii, în care R1 este substituit opțional la o poziție corespunzătoare la unul sau mai mulți radicali selectați dintre C1d2 -alchil, Cr12 -haloalchil, ciano, carboxil, Ο,.,θ -alcoxicarbonil, hidroxil, Ονιο -hidroxialchil, C,.1O -haloalcoxi, amino,CV12 -alchilamino, arilamino, nitro, CV1O -alcoxialchil, C^q -alchilsulfinil, halo, CV1O -alcoxi și (\10 -alchiltio;
- în care R2 este metil sau amino;
- în care R3 este un radical selectat dintre hidrido, halo, CV12-alchil, C2.12-alchenil, C2. 12-alchinil, oxo, ciano, carboxil, C^^-cianoalchil, heterocicliloxi, Ο1Ί0 -alchiloxi, CM0 -alchiltio, 0,.,2 -alchilcarbonil, C3.12-cicloalchil, arii, Cv12 -haloalchil, heterociclil, C3.12-cicloalchenil, arilCv12-alchil, heterociclil-C^^-alchil, acil, C^^-alchiltio-C!.^-alchil, -hidroxialchil, C^q -alcoxicarbonil, arilcarbonil, aril-C,.^-alchilcarbonil, aril-C2.12-alchenil, CV1O -alcoxi-C,.^ -alchil, ariltio-C!.^-alchil, ariloxi-C,.^-alchil, aril-C^o -alchiltio-
C^^-alchil, aril-C^o -alcoxialchil, Ο^θ -alcoxiaril-Cv10 -alcoxi-C^^-alchil.C^Q-alcoxicarbonilC,.12-alchil, aminocarbonil,
Cv12-aminocarbonilalchil,C1.l2-alchilaminocarbonil, N-arilaminocarbonil, N-țC,.^ -alchil)-Narilaminocarbonil, C^^-alchilaminocarbonil-C^-alchihC^-carboxalchil.C^-alchilamino, Narilamino, N-țaril-C,.^ -alchil)amino, N-(CM2-alchil)-N-(aril-Cv12-alchil)amino, N-CC^-alcliil)N-arilamino, C^^-aminoalchil, C^^-alchilamino-C^^-alchil, N-arilamino-C,.^ -alchil, N-(arilCj.^-alchiOamino-C^g-alchil,
N-țC^ig-alchiO-N-iaril-C^g-alchiOamino-C^-alchil, N-(Cv12-alchil)-N-arilamino -Cț.^-alchil, ariloxi, aril-Cuo -alcoxi, ariltio,aril-C1.10-alchiltio,C1.10-alchilsulfinil,C1.12-alchilsulfonil, aminosulfonil,Cv12-alchilaminosulfonil, N-arilaminosulfonil, arilsulfonil și N-ÎC^g-alchilj-N-arilaminosulfonil; sau un compus cu formula II:
- în care R4 este selectat dintre hidrido, C^C^-alchil, C^C^-haloalchil, Q -Qo-alcoxicarbonil, ciano, C^C^-cianoalchil, carboxil, aminocarbonil, C^C^-alchilaminocarbonil, C3C^-cicloalchilaminocarbonil.arilaminocarbonil.C^C^-carboxialchilaminocarbonil, C, - C12carboxialchil.aril-C^C^-alcoxicarbonil-Cj-C^-alchilaminocarbonil.Q-C^-aminocarbonilalchil, 85 C1-Cw-alcoxicarbonilciano-C2-C12-alchenil și C^C^j-hidroxialchil;
- în care R5 este selectat dintre hidrido, C^C^-alchil, ciano, C^C^-hidroxialchil.CaC12-cicloalchil, C^C^-alchilsulfonil și halo; și
- în care R6 este selectat dintre arii- C2 - C12-alchenil, aril,C3 - C12-cicloalchil, (¾ - C12- cicloalchenil și radical heterociclic; 90
- în care R4 este substituit opțional la o poziție corespunzătoare cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre halo, C^C^-alchiltio, C^C^-alchilsulfonil, ciano, nitro, θι -C12 -haloalchil, CrC^-alchil, hidroxil, C2 -C12-alchenil, C, -C10-hidroxialchil, carboxil, C3-C12-cicloalchil, Ct-C12-alchilamino, di-C^-C^-alchilamino, CrC10-alcoxicarbonil, aminocarbonil, C, -C|0-alcoxi, Cj-C^-haloalcoxi, sulfamil, radical heterociclic și amino; sau o sare sau un derivat acceptabil 95 farmaceutic al acestora. Boala asociată este neovascularizarea oculară.
Avantajul invenției este acela că, prin asocierea compușilor din invenție, în doze individualizate, rezolvă și previne o boală asociată cu angiogeneza.
RO 118566 Β1
Invenția de față se referă la utilizarea inhibitorilor ciclooxigenazei-2 pentru tratamentul și prevenirea creșterii tumorii și metastazei care este dependentă de procesul angiogenic.
Suplimentar, sunt incluse de asemenea, tratamentul și prevenirea bolilor asociate cu angiogeneza neneoplazică, cum ar fi retinopatii și endometrioză.
Prezenta invenție prezintă o metodă pentru tratarea sau prevenirea bolilor asociate cu angiogeneza la un subiect care are nevoie de astfel de tratament sau prevenire. Metoda cuprinde tratarea subiectului cu o cantitate eficientă terapeutic a unui inhibitor ciclooxigenază-2, sau derivat, sau sare a acestuia acceptabilă farmaceutic.
Metoda de mai sus va fi utilă pentru, dar nu se limitează la tratamentul bolilor asociate cu angiogeneza la un subiect. Conform prezentei invenții, compușii cu formula I sunt administrați la un subiect care are nevoie de inhibarea angiogenezei. Metoda va fi utilă pentru tratamentul neoplasmului, care include metastaza; stările oftalmologice cum ar fi respingerea grefei de cornee, neovascularizarea oculară, neovascularizarea retinei care include neovascularizarea care urmează leziunii sau infecției, retinopatia diabetică, fibroplazia retrolentală și glaucom neovascular; boli ulcerative cum ar fi ulcer gastric; stări patologice, dar nemaligne, cum ar fi hemangioame, care includ hemangioame infantile, angiofibrom nasofaringeal și necroze nevasculare ale osului; și bolii ale sistemului reproductiv feminin, cum ar fi endometrioze.
Termenul “tratament” include inhibarea parțială sau totală a angiogenezei, care include creșterea neoplazică, diseminarea sau metastazarea, precum și distrugerea parțială sau totală a celulelor neoplazice.
Termenul “prevenire” include fie prevenirea declanșării angiogenezei evidente clinic, fie prevenirea declanșării stadiului evident preclinic al angiogenezei la indivizi cu risc. De asemenea, în această definiție este cuprinsă și prevenirea metastazei celulelor maligne sau inhibarea sau inversarea evoluției celulelor maligne. Aceasta include tratamentul profilactic al subiecților cu riscul angigenezei în curs de dezvoltare.
Prin “eficient terapeutic” se definește cantitatea din fiecare agent care va atinge scopul ameliorării gravității bolii și frecvența incidenței pe tratament a fiecărui agent, în timp ce se evită efecte secundare adverse asociate cu terapii alternative.
Termenul “subiect’, pentru scopurile tratamentului, include oricare subiect uman sau animal care are oricare dintre bolile asociate cu angiogeneza. Pentru metode de prevenire, subiectul este oricare subiect uman sau animal și, preferabil, este un subiect uman care riscă să capete o tulburare asociată cu angiogeneza, cum ar fi metastaza.
Subiectul poate să capete o astfel de tulburare, datorită expunerii la agenți carcinogenici, fiind predispus genetic a avea angiogeneză și altele. în afară de a fi utili pentru tratamentul uman, acești compuși sunt, de asemenea, utili pentru tratamentul veterinar al mamiferelor, incluzând animale de companie și animale de fermă, cum ar fi, dar nu limitat la, cai, câini, pisici, vaci, oi și porci. Preferabil, subiectul înseamnă un om.
Inhibitorii căii ciclooxigenazei în metabolismul acidului arahidonic folosit în prevenirea și tratamentul angiogenezei pot inhiba activitatea enzimei printr-o varietate de mecanisme. Inhibitorii folosiți în metodele descrise aici pot bloca activitatea enzimei, direct prin acțiunea ca un substrat pentru enzimă. Utilizarea inhibitorilor selectivi ciclooxigenazei-2 este mult avantajoasă în aceea că minimizează efectele secundare gastrice care au loc cu NSAID-uri neselective, în special când este de așteptat un tratament profilactic prelungit.
Termenul “inhibitor ciclooxigeneză-2 denumește un compus capabil să inhibe ciclooxigeneza-2, fără inhibarea semnificativă a ciclooxigenezei-1. Preferabil, acesta include compuși care au un IC50 ciclooxigeneză-2 mai puțin decât aproximativ 0,2 μΜ și, de asemenea, are un raport de selectivitate al inhibării ciclooxigenezei-2 față de inhibarea ciclooxigenezei-1 de cel puțin 50 și, mai preferabil, de cel puțin 100. Chiar mai preferat, compușii au un IC50 ciclooxigenază-1 mai mare decât aproximativ 1 μΜ și, mai preferabil, mai mare decât 10 μΜ.
RO 118566 Β1
Metoda prezentată aici se referă la utilizarea inhibitorilor ciclooxigenezei-2 sau deri- 150 vații acestora, în prevenirea și tratamentul angiogenezei. în realizări preferate, inhibitorul ciclooxigenezei-2 este selectat de la compuși de formula I:
(I)
155
- în care A este un substituent selectat dintre oxazolil, izoxazolil, tienil, dihidrofuril, furii, pirolil, pirazolil, tiazolil, imidazolil, izotiazolil, ciclopentenil, fenil și piridil; 160
- în care R1 este cel puțin un substituent selectat din grupul constând din: heterociclu, cicloalchil, cicloalchenil și arii, în care R1 este substituit opțional la o poziție corespunzătoare cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre alchil, haloalchil, ciano, carboxil, alcoxicarbonil, hidroxil, hidroxialchil, haloalcoxi, amino, alchilamino, arilamino, nitro, alcoxialchil, alchilsulf inii, halo, alcoxi și alchiltio; 165
- în care R2 este metil sau amino; și
- în care R3 este un radical selectat de la hidrido, halo, alchil, alchenil, alchinil, oxo, ciano, carboxil, cianoalchil, heterocicliloxi, alchiloxi, alchiltio, alchilcarbonil, cicloalchil, arii, haloalchil, heterociclil, cicloalchenil, aralchil, heterociclilalchil, acil, alchiltioalchil, hidroxialchil, alcoxicarbonil, arilcarbonil, aralchilcarbonil, aralchenil, alcoxialchil, ariltioalchil, ariloxialchil, 170 aralchiltioalchil, aralcoxialchil, alcoxiaraloxialchil, alcoxicarbonilalchil, aminocarbonil, aminocarbonilalchil, alchilaminocarbonil, N-arilaminocarbonil, N-alchil-N-arilaminoalchil, N-alchil-Narilaminocarbonil, alchilaminocarbonilalchil, carboxialchil, alchilamino, N-arilamino, N-aralchilamino, N-alchil-N-aralchilamino, N-alchil-N-arilamino, aminoalchil, alchilaminoalchil, Naril-aminoalchil, N-aralchilaminoalchil, N-alchil-N-aralchilaminoalchil, ariloxi, aralcoxi, ariltio, 175 aralchiltio, alchilsulfinii, alchilsulfonil, aminosulfonil, alchilaminosulfonil, N-arilaminosulfonil, arilsulfonil, N-alchil-N-arilaminosulfonil;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O clasă preferată de compuși care inhibă ciclooxigenaza-2 constă din compuși de formula I, în care A este selectat dintre oxazolil, izoxazolil, pirazolil, imidazolil, ciclopentenil, 180 fenil și piridil; în care n-R1 este selectat dintre heterociclu cu 5- și 6-atomi, cicloalchil inferior, cicloalchenil inferior și arii selectat dintre: fenil, bifenil și naftil, în care R1 este substituit opțional la o poziție corespunzătoare cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre alchil inferior, haloalchil inferior, ciano, carboxil, alcoxicarbonil inferior, hidroxil, hidroxialchil inferior, haloalcoxi inferior, amino, alchilamino inferior, fenilamino, alcoxialchil inferior, alchilsulfinil inferior, 185 halo, alcoxi inferior și alchiltio inferior; în care R2 este metil sau amino; și în care R3 este un radical selectat dintre hidrido, oxo, ciano, carboxil, alcoxicarbonil inferior, carboxialchil inferior, cianoalchil inferior, halo, alchil inferior, alchiloxi inferior, cicloalchil inferior, fenil, haloalchil inferior, heterociclu cu 5- sau 6- atomi, hidroxialchil inferior, aralchil inferior, acil, fenilcarbonil, alcoxialchil inferior, heteroariloxi cu 5- sau 6- atomi, aminocarbonil, alchilaminocar- 190 bonil inferior, alchilamino inferior, aminoalchil inferior, alchilaminoalchil inferior, feniloxi și aralcoxi inferior; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Avantajul invenției este acela că minimalizează efectele secundare gastrice, care au loc cu NSAID-uri neselective, în special, când este de așteptat un tratament profilactic prelungit. 195
O clasă mai preferată de compuși, care inhibă ciclooxigenaza-2 constă din compuși de formula I în care A este selectat de la oxazolil, izoxazolil, pirazolil, imidazolil și ciclopentenil; în care R1 este selectat de la piridil substituit opțional la o poziție corespunzătoare cu
RO 118566 Β1 unul sau mai mulți radicali metil și, fenil opțional substituit la o poziție corespunzătoare cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre metil, etil, izopropil, butii, terț-butil, izobutil, pentil, hexil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, ciano, carboxil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, hidroxil, hidroximetil, trifluorometoxi, amino, N-metilamino, Ν,Ν-dimetilamino, N-etilamino, Ν,Ν-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, fenilamino, metoximetil, metilsulfinil, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi și metiltio; în care R2 este metil sau amino; și în care R3 este un radical selectat de la hidrido, oxo, ciano, carboxil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, carboxipropil, carboximetil, carboxietil, cianometil, fluoro, cloro, bromo, metil, etil, izopropil, butii, fert-butil, izobutil, pentil, hexil, difluorometil, trifluorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluoroetil, difluoropropil, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, ciclohexil, fenil, piridil, tienil, tiazolil, oxazolil, furii, pirazinil, hidroxilmetil, hidroxilpriopil, benzii, formil, fenilcarbonil, metoximetil, furilmetiloxi, aminocarbonil, N-metilaminocarbonil, N,N-dimetilaminocarbonil, Ν,Ν-dimetilamino, N-etilamino, Ν,Ν-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, aminometil, Ν,Ν-dimetilaminometil, N-metil-N-etilaminometil, benziloxi și feniloxi; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
O familie de compuși specifici de interes special având formula I constă din compuși și sărurile lor acceptabile farmaceutic, după cum urmează: 5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-pirazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)-pirazol;
4-(5-(4-clorofenil)-3-[4-(metoxifenil)-1 H-pirazol-1-il)benzensulfonamidă;
4-(3,5- bis (4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă;
4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă;
4-(3,5- bis (4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-(4-cloro-3,5-difenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidă; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[4-cloro)-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[3(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[3-ciano-5-(4-fluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă;
4-[3-difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[4-cloro-5-fenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidă; 4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 2-metil-4-[1 -(4-metilsulfonil)fenil-4-(tnfluorometil)-1 H-imidazol-2-ilJpiridină;
2-metil-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-ilJpiridină; 4-[2-(6-metilpiridin)-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -iljbenzensulfonamidă;
2-(3,4-difluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenilj-4-(trifluorometil)-1H-imidazol; 4-[2-(4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 2-(4-clorofenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-metil-1 H-imidazol;
RO 118566 Β1
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-fenil-1H-imiclazol; 2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-[4-metilsulfonil)fenil]-1 H-imidazol; 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil-1H-imidazol;
1- [4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-1 H-imidazol;
2- (4-(metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1 H-imidazol; 4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-iljbenzensulfonamidă; 2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol; 4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-iljbenzensulfonamidă; 2-(3-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil)-1 H-imidazol;
4-[2-(3-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il] benzensulfonamidă; 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol; 4-[2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1 -il] benzensulfonamidă; 4-[2-fenil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -iljbenzensulfonamidă;
4-[2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1-il]benzensulfonamidă; 1-alil-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]benzensulfonamidă; N-fenil-[4-(4-fluorofenil-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]acetamidă; [4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljacetat de etil; 4-(4-fluorofenil-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-1H-pirazol;
4- (4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-5-(trifluorometil)-pirazol; 1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
5- (4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil]-2-trifluorometil-1 H-imidazol;
4- [4-(metilsulfonil)fenil]-5-(2-tiofenil)-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol;
5- difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilizoxazol; 4-[3-etil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 4-[5-difluorometil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 4-[5-hidroximetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 4-[5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 1-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen;
1-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 1-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 1-[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 1-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]benzensulfonamidă; 1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]benzensulfonamidă; 4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]benzensulfonamidă;
4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-iljbenzensulfonamidă; 1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 1-[2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-benzensulfonamidă;
1- [2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[2-(2-metilpiridin-5-il)ciclopenten-1-iljbenzensulfonamidă;
2- [4-(4-fluorofenilJ-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-2-benzil-acetat de etil;
acid 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]acetic; 2-(terț-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-metilsulfonil)fenil]oxazol;
250
255
260
265
270
275
280
285
290
295
RO 118566 Β1
4-(4-fluorofenil)-5-[4-metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol; 4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-metilsulfonil)fenil]oxazol; și 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil]benzensulfonamidă.
O familie de compuși specifici, de interes mai special, cu formula I, constă din compuși și săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, după cum urmează: 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-difluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă;
3- [1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-ilJpiridină; 2-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridină;
4- [2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; 4-[5-hidroximetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă; [2-trifluorometil-5-(3,4-difluorofenil)-4-oxazolil]benzensulfonamidă; 4-[2-metil-4-fenil-5-oxazolil]benzensulfonamidă; și 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil-2-trifluorometil)-4-oxazolil] benzensulfonamidă.
O subclasă de inhibitori ai ciclooxigenazei-2 este selectată din compuși cu formula II:
(II)
- în care R4 este selectat de la hidrido, alchil, haloalchil, alcoxicarbonil, ciano, cianoalchil, carboxil, aminocarbonil, alchilaminocarbonil, cicloalchilaminocarbonil, arilaminocarbonil, carboxialchilaminocarbonil, carboxialchil, aralcoxicarbonilalchilaminocarbonil, aminocarbonilalchil, alcoxicarbonilcianoalchenil și hidroxialchil;
- în care R5 este selectat dintre hidrido, alchil, ciano, hidroxialchil, cicloalchil, alchilsulfonil și halo; și
- în care R6 este selectat dintre aralchenil, arii, cicloalchil, cicloalchenil și radical heterociclic; în care R4 este substituit opțional la o poziție corespunzătoare cu unul sau mai mulți radicali selectat dintre halo, alchiltio, alchilsulfonil, ciano, nitro, haloalchil, alchil, hidroxil, alchenil, hidroxialchil, carboxil, cicloalchil, alchilamino, dialchilamino, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alcoxi, haloalcoxi, sulfamil, radical heterociclic și amino; sau o sare sau un derivat acceptabili farmaceutic ai acestora.
O clasă de compuși de interes special constă din acei compuși cu formula II, în care R4 este selectat dintre haloalchil inferior; în care R5 este hidrido; și în care R6 este selectat dintre fenil substituit opțional la o poziție corespunzătoare cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre halo, alchil inferior și alcoxi inferior; sau o sare sau un derivat acceptabil farmaceutic ai acestora.
O familie de compuși specifici de interes special cu formula I constă din compuși, derivați și săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, după cum urmează: 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-[4-(metoxifenilJ-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-clorofenil]-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă;
RO 118566 Β1
4-[3-(difluorofenil)-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil-5-fenil-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; și 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă.
O familie de compuși specifici, de interes mai special, cu formula I, constă din compuși și săruri sau derivații lor acceptabili farmaceutic: 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; și 4-[5-3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă.
Produsele derivate cuprind oricare compus dintre compușii care sunt legați structural de inhibitorii ciclooxigenaza-2 sau care, în mod substanțial, posedă activitate biologică echivalentă. Astfel de inhibitori pot include, dar nu se limitează la promedicamentele acestora. Astfel de compuși pot fi formați in vivo, cum ar fi, prin mecanisme metabolice.
Termenul “hidrido” denumește un singur atom de hidrogen (H). Acest radical hidrido poate fi atașat, de exemplu, la un atom de oxigen pentru a forma un radical hidroxil sau doi radicali hidrido pot fi atașați la un atom de carbon, pentru a forma un radical metilen (-CHZ-). Când se folosește atât singur, cât și în alți termeni cum ar fi “haloalchil”, “alchilsulfonil”, alcoxialchil” și “hidroxialchil”, termenul “alchil” include radicali lineari sau ramificați, având unul până la aproape douăzeci atomi de carbon, sau de preferință, unul până la doisprezece atomi de carbon. Radicali alchil mai preferați sunt radicali “alchil inferior” având unul până la zece atomi de carbon. Mai preferați sunt radicali alchil inferior având unul până la aproximativ șase atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, seo-butil, terț-butil, pentil, /zo-amil, hexil și alții. Termenul “alchenil” cuprinde radicali lineari sau ramificați având cel puțin o legătură dublă carbon-carbon de doi până la aproximativ douăzeci atomi de carbon sau, preferabil, doi până la doisprezece atomi de carbon. Radicali alchenil mai preferați sunt radicali “alchenil inferior” care au doi până la șase atomi de carbon. Exemple de radicali alchenil includ etenil, propenil, alil, butenil și 4-metilbutenil. Termenul “alchinil” denumește radicali lineari sau ramificați având doi până la aproximativ douăzeci atomi de carbon sau, mai preferabil doi până la aproximativ doisprezece atomi de carbon. Radicali alchinil mai preferați sunt radicali “alchinil inferior” care au doi până la aproximativ zece atomi carbon. Cei mai preferați radicali alchinil inferior sunt cei cu 2 până la șase atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ propargil, butinil și alții. Termenii “alchenil”, “alchenil inferior” includ radicalii având orientări “cis” și “trans”, sau alternativ, orientări “E” și “Z”. Termenul “cicloalchil” include radicali carbociclici saturați având trei până la doisprezece atomi de carbon. Radicali cicloalchil mai preferați sunt radicalii “cicloalchil inferior” având patru până la opt atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil și cidohexil. Termenul “cicloalchenil” include radicali carbociclici parțial nesaturați având trei până la doisprezece atomi de carbon. Radicali cicloalchenil mai preferați sunt radicali “cicloalchenil inferiori” având patru până la opt atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ ciclobutenil, ciclopentenil, ciclopentadienil și ciclohexenil. Termenul “halo” înseamnă halogeni cum ar fi fluor, clor, brom sau iod. Termenul “haloalchil” include radicali, în care unul sau mai mulți atomi de carbon alchil este substituit cu halo așa cum s-a definit mai sus. Incluși, în mod special, sunt radicali monohaloalchil, dihaloalchil sau polihaloalchil. Un radical monohaloalchil, de exemplu, poate fi oricare dintre un atom de iod, brom, clor sau fluor. Radicalii dihalo sau polihaloalchil pot fi doi sau mai mulți din aceiași atomi halo sau o combinație de radicali halo diferiți. “Haloalchil inferior” include radicali având 1 - 6 atomi de carbon. Exemple de radicali haloalchil includ fluorometil, difluorometil, trifluorometil, clorometil, diclorometil, triclorometil, pentafluorometil, heptafluoropropil, difluoroclorometil, diclorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dicloroetil și dicloropropil. Termenul “hidroxialchil” include radicali alchil lineari sau ramificați având până la aproximativ
350
355
360
365
370
375
380
385
390
395
RO 118566 Β1 zece atomi de carbon oricare dintre ei putând fi substituit cu unul sau mai mulți radicali hidroxil. Radicali hidroxialchil mai preferați sunt radicali “hidroxialchil inferior” având unul până la șase atomi de carbon și unul sau mai mulți radicali hidroxil. Exemple de astfel de radicali includ hidroximetil, hidroxietil, hidroxipropil, hidroxibutil și hidroxihexil. Termenii “alcoxi” și alchiloxi” includ radicali lineari sau ramificați care conțin gruparea “oxi” sau fiecare având părți alchil cu unul până la aproximativ zece atomi de carbon. Radicali alcoxi mai preferați sunt radicali “alcoxi inferiori” având unul până la șase atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ metoxi, etoxi, propoxi, butoxi și tert-butoxi. Termenul “alcoxialchir include radicali alchil având unul sau mai mulți radicali atașați la radicalul alchil, adică, pentru a forma radicali monoalcoxialchil și dialcoxialchil. Radicalii “alcoxi” pot fi substituiți suplimentar cu unul sau mai mulți atomi halo, cum ar fi fluor, clor sau brom, pentru a asigura radicali haloalcoxi. Radicali haloalcoxi mai preferați sunt radicali “haloalcoxi inferior” având unul până la șase atomi de carbon și unul sau mai mulți radicali halo. Exemple de astfel de radicali includ fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi și fluoropropoxi. Termenul “arii” singur sau în combinație, înseamnă un sistem aromatic carbociclic care conține unul, două sau trei inele în care astfel de inele pot fi legate împreună cu inele izolate sau pot fi condensate. Termenul “arii” include radicali aromatici cum ar fi fenil, naftil, tetrahidronaftil, indan și bifenil. Părțile arii pot fi substituite de asemenea la o poziție corespunzătoare cu unul sau mai mulți substituenți selectați independent dintre alchil, alcoxialchil, alchilaminoalchil, carboxialchil, alcoxicarbonilalchil, aminocarbonilalchil, alcoxi, aralcoxi, hidroxil, amino, halo, nitro, alchilamino, acil, ciano, carboxi, aminocarbonil, alcoxicarbonil și aralcoxicarbonil Termenul “heterociclil” include radicali parțial saturat sau nesaturați, în formă de inel care conțin heteroatomi, unde heteroatomii pot fi selectați dintre azot, sulf și oxigen. Exemple de radicali heterociclil saturați includ gruparea heteromonociclică saturată cu 3 până la 6 atomi saturată care conține 1 până la 4 atomi de azot (de exemplu, pirolidinil, imidazolidinil, piperidino, piperazinil, etc.); grupare heteromonociclică saturată cu 3 până la 6-membri care conține 1 până la 2 atomi de oxigen și 1 până la 3 atomi de azot (de exemplu, morfolinil, etc.); grupare heteromonociclică saturată de 3 până la 6 atomi care conține 1 până la 2 atomi de sulf și 1 până la 3 atomi de azot (de exemplu, tiazolidinil, etc.). Exemple de radicali parțial nesaturați includ dihidrotiofen, dihidropiran, dihidrofuran și dihidrotiazol. Termenul “heteroaril” include radicali heterociclil nesaturați. Exemple de radicali heterociclil nesaturați, de asemenea radicali denumiți “heteroaril” includ grupări heteromonociclice nesaturate cu 3 până la 6 atomi care conțin 1 până la 4 atomi de azot, de exemplu, pirolil, pirolinil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazolil, (de exemplu, 4H-1,2,4-triazolil, 1H-1,2,3triazolil,2H-1,2,3-triazolil, etc.) tetrazolil (de exemplu, 1H-tetrazolil, 2H-tetrazolil, etc.); grupare heterociclil condensat nesaturat care conține 1 până la 5 atomi de azot, de exemplu, indolil, izoindolil, indolizinil, benzimidazolil, chinolil, izochinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil (de exemplu, tetrazolo[1,5-b]piridazinil, etc.); grupare heteromonociclică cu 3 până la 6-atomi nesaturată care conține un atom de oxigen, de exemplu, piranil, furii, etc.; grupare heteromonociclică nesaturată cu 3 până la 6 atomi care conține un atom de sulf, de exemplu, tienil, etc.; grupare heteromonociclică cu 3 până la 6 atomi nesaturată care conține 1 până la 2 atomi de oxigen și 1 până la 3 atomi de azot, de exemplu, oxazolil, izoxazolil, oxadiazolil (de exemplu, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, etc.), grupare heterociclil condensată nesaturată care conține 1 până la 2 atomi de oxigen și 1 până la 3 atomi de azot (de exemplu, benzoxazolil, benzoxadiazolil, etc.); gruparea heteromonociclică cu 3 până la 6 atomi nesaturată care conține 1 până la 2 atomi de sulf și 1 până la 3 atomi de azot, de exemplu, tiazolil, tiadiazolil (de exemplu, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5tiadiazolil, etc.); grupare heterociclil condensată nesaturată care conține 1 până la 2 atomi
RO 118566 Β1
445 de sulf și 1 până la 3 atomi de azot (de exemplu, benzotiazolil, benzotiadiazolil, etc.) și altele. De asemenea, termenul include radicali unde radicalii heterociclil sunt condensați cu radicali arii. Exemple de astfel de radicali biciclici condensați includ benzofuran, benzotiofen și altele. Numita “grupare heterociclil” poate avea 1 până la 3 substituenți cum ar fi alchil, hidroxil, halo, alcoxi, oxo, amino și alchilamino. Termenul “alchiltio” include radicali care conțin un radical alchil linear ramificat, cu unul până la zece atomi de carbon atașați la un atom de sulf divalent. Radicali alchiltio mai preferați sunt radicali “alchiltio inferior” având radicali alchil de unul până la șase atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali alchiltio inferior sunt metiltio, etiltio, propiltio, butiltio și hexiltio. Termenul “alchiltioalchil” include radicali care conțin un radical alchiltio atașat prin atomul de sulf divalent la un radical alchil cu unul până la zece atomi de carbon. Radicali alchiltioalchil mai preferați sunt radicali “alchiltioalchil inferior” având radicali alchil cu unul până la șase atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali alchiltioalchil inferior includ metiltiometil. Termenul “alchilsulfinil” include radicali care conțin un radical alchil linear sau ramificat cu unul până la zece atomi de carbon, atașați la un radical -S(=O)-divalent. Radicali alchilsulfinil mai preferați sunt radicali “alchilsulfinil inferior” care au radicali alchil cu unul până la șase atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali alchilsulfinil inferior includ metilsulfinil, etilsulfinil, butilsulfinil și hexilsulfinil. Termenul “sulfonil”, când se folosește singur sau legat la alți termeni cum ar fi alchilsulfonil, denumește respectiv radicali -SO2- divalenți. “Alchilsulfonil” include radicali alchil atașați la un radical sulfonil, unde alchil este definit ca mai sus. Radicali alchilsulfonil mai preferați sunt radicali “alchilsulfonil inferior” care au unul până la șase atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali alchilsulfonil inferior includ metilsulfonil, etilsulfonil și propilsulfonil. Radicalii “alchilsulfonil” pot fi substituiți suplimentar cu unul sau mai mulți atomi halo, cum ar fi fluoro, cloro sau bromo, pentru a asigura radicali haloalchilsulfonil. Termenii “sulfamil”, “aminosulfonil” și “sulfonamidil” denumesc NH2O2S-. Termenul “acil” denumește un radical asigurat de restul după îndepărtarea hidroxilului de la un acid organic. Exemple de astfel de radicali acil includ radicali alcanoil și aroil. Exemple de astfel de radicali alcanoil inferior includ formil, acetil, propionil, butiril, izobutiril, valeril, izovaleril, pivaloil, hexanoil, trifluoroacetil. Termenul “carbonil”, când este folosit singur sau cu alți termeni, cum ar fi “alcoxicarbonil”, denumește -(0=0)-. Termenul “aroil” include radicali arii ca un radical carbonil așa cum s-a definit mai sus. Exemple de aroil includ benzoil, naftoil și altele și arii în numitul aroil poate fi substituit adițional. Termenii “carboxi” sau “carboxil când s-au folosit singur sau cu alți termeni, cum ar fi “carboxialchil”, denumesc -C02H. Termenul “carboxialchil” include radicali alchil substituiți cu un radical carboxi. Mai preferat este “carboxialchil inferior” care include radicali alchil inferiori așa cum s-a definit mai sus și pot fi substituiți adițional pe un radical alchil cu halo. Exemple de astfel de radicali carboxialchil inferior includ carboximetil, carboxietil și carboxipropil. Termenul “alcoxicarbonil” înseamnă un radical care conține un radical alcoxi, cum s-a definit mai sus, atașat printr-un atom de oxigen la un radical carbonil. Mai preferați sunt radicali alcoxicarbonil inferior” cu părți alchil având 1 până la 6 atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali alcoxicarbonil (ester) inferior includ metoxicarbonil substituit sau nesubstituit, etoxicarbonil, propoxicarbonil, butoxicarbonil și hexiloxicarbonil. Termenii “alchilcarbonil”, “arilcarbonil” și “aralchilcarbonil” includ radicali care au radicali alchil, arii și aralchil, așa cum s-au definit mai sus, atașați la un radical carbonil. Exemple de astfel de radicali includ metilcarbonil substituit sau nesubstituit, etilcarbonil, fenilcarbonil și benzilcarbonil. Termenul “aralchil” include radicali alchil substituit arii cum ar fi benzii, difenilmetil, trifenilmetil, feniletil și difeniletil. Arilul în numitul aralchil poate fi substituit adițional cu halo, alchil, alcoxi, haloalchil sau haloalcoxi. Termenii benzii și fenilmetil sunt interschimbabili. Termenul “heterociclilalchil” include radicali alchil substituit-heterociclil parțial nesaturat, cum ar fi pirolidinilmetil și radicali alchil substituit-heteroaril, cum ar fi piridilmetil, chinolilmetil, tienilmetil, furiletil și chinoliletil. Heteroarilul în numitul heteroaralchil poate fi substituit adițional cu halo, alchil, alcoxi, haloalchil și haloalcoxi. Termenul “aralcoxi” include radicali aralchil atașați printr-un atom de oxigen la alți
450
455
460
465
470
475
480
485
490
495 radicali. Termenul “aralcoxialchil” include radicali atașați printr-un atom de oxigen la un radical alchil. Termenul “aralchiltio” include radicali aralchil atașați la un atom de sulf. Termenul “aralchiltioalchil” include radicali aralchiltio atașați printr-un atom de sulf la un radical alchil. Termenul “aminoalchil” include radicali alchil substituiți cu unul sau mai mulți radicali amino. Mai preferați sunt radicali “aminoalchil inferior”. Exemple de astfel de radicali includ aminometil, aminoetil și altele. Termenul “alchilamino” denumește grupări amino care au fost substitute cu unul sau doi radicali alchil. Preferați sunt radicali “N-alchilamino inferior” având porțiuni alchil care au 1 până la 6 atomi de carbon. Alchilamino inferior corespunzător pot fi mono sau dialchilamino cum ar fi N-metilamino, N-etilamino, Ν,Ν-dimetilamino, N,N-dietilamino și altele. Termenul “arilamino” denumește grupări amino care au fost substituite cu unul sau mai mulți radicali arii, cum ar fi N-fenilamino. Radicalii “arilamino” pot fi substituiți suplimentar pe o porțiune de inel arii a radicalului. Termenul “aralchilamino” include radicali aralchil atașați printr-un atom de azot amino la alți radicali. Termenii “N-arilaminoalchil” și “Naril-N-alchil-aminoalchil” denumesc grupări amino care au fost substituite cu un radical arii sau un arii sau un radical alchil respectiv, și având gruparea amino atașată la un radical alchil. Exemple de astfel de radicali includ N-fenilaminometil și N-fenil-N-metilaminometil. Termenul “aminocarbonil” denumește o grupare amidă cu formula -C(=O)NH2. Termenul “alchilamino-carbonil” denumește o grupare aminocarbonil care a fost substituită cu unul sau doi radicali alchil pe atomul azot amino. Preferați sunt radicalii “N-alchilaminocarbonil”, “N,N-dialchilaminocarbonil”. Mai preferați sunt radicalii N-alchilaminocarbonil inferior”, “N,N-dialchilaminocarbonil inferior” cu porțiuni alchil inferior așa cum s-a definit mai sus. Termenul “alchilaminoalchil” include radicali care au unul sau mai mulți radicali alchil atașați la un radical aminoalchil. Termenul “ariloxialchil” include radicali care au un radical arii atașat la un radical alchil printr-un atom de oxigen divalent. Termenul “ariltioalchil” include radicali având un radical arii atașat la un radical alchil printr-un atom de sulf divalent. Compușii utilizați în metoda prezentei invenții pot fi prezenți în formă de baze libere sau săruri de adiție acidă acceptabile farmaceutic ale acestora. Termenul “săruri acceptabile farmaceutic” include săruri obișnuite folosite pentru a forma săruri de metale alcaline și pentru a forma săruri de adiție ale acizilor liberi sau bazelor libere. Natura sării nu este critică, dacă este acceptabilă farmaceutic. Săruri de adiție acidă acceptabile farmaceutic corespunzătoare ale compușilor de formula I pot fi preparate de la un acid anorganic sau de la un acid organic. Exemple de astfel de acizi anorganici sunt acid clorhidric, bromhidric, iodhidric, azotic, carbonic, sulfuric și fosforic. Acizi organici corespunzători pot fi selectați din clasele de acizi organici alifatici, cicloalifatici, aromatici, aralifatici, heterociclici, carboxilici și sulfonici, al căror exemplu este acid formic, acetic, propionic, succinic, glicolic, gluconic, Ictic, malic, tartaric, citric, ascorbic, glucuronic, maleic, fumărie, piruvic, aspartic, glutamic, benzoic, antranilic, mesilic, 4-hidroxibenzoic, fenilacetic, mandelic, embonic (pamoic), metansulfonic, etansulfonic, benzensulfonic, pantotenic, 2-hidroxietansulfonic, toluensulfonic, sulfanilic, ciclohexilaminosulfonic, stearic, algenic, βhidroxibutiric, salicilic, galactaric și galacturonic. Sărurile de adiție bazică acceptabile farmaceutic corespunzătoare ale compușilor de formula I includ săruri metalice preparate de la aluminiu, calciu, litiu, magneziu, potasiu, sodiu sau zinc sau săruri organice preparate de la Ν,Ν-dibenziletilendiamină, cloroprocaină, colină, dietanolamină, etilendiamină, meglumină (N-metilglucamină) și procaină. Toate aceste săruri pot fi preparate prin mijloace convenționale de la compusul corespunzător de formula I prin reacția, de exemplu, a acidului sau bazei corespunzătoare cu compusul de formula I.
Procedee generale de sinteză
Compușii inhibitori ai ciclooxigenazei-2 din invenție pot fi sintetizați, conform următoarelor procedee ale Schemelor l-X, în care substituenții R1-R3 sunt așa cum s-au definit pentru formula I, mai sus, dacă nu se specifică altfel.
RO 118566 Β1
550
Schema I
555
560
565
Schema I de sinteză prezintă prepararea compușilor inhibitori de ciclooxigenaza-2, cu formula I, așa cum s-a descris în US 5521207 și WO95/15316, care sunt incorporate prin referință. în etapa 1, cetona 1 s-a tratat cu o bază, preferabil NaOMe sau NaH și un ester, sau echivalent ester, pentru a forma dicetona 2 intermediară (în forma enol) care s-a folosit 570 fără purificare suplimentară. în etapa 2, dicetona 2 într-un solvent protic anhidru, cum ar fi etanol absolut sau acid acetic, s-a tratat cu sarea clorhidrat sau baza liberă a unei hidrazine substituite la reflux pentru a obține un amestec de pirazoli 3 și 4. Recristalizarea sau cromatografia dă 3 în mod obișnuit ca un solid. Pirazoli similari pot fi preparați prin metodele descrise în US 4146721, 5051518, 5134142 și 4914121 care, de asemenea, sunt incorporate 575 prin referință.
580
585
590
595
RO 118566 Β1
Schema II prezintă procedeul în patru etape pentru formarea pirazolilor 8 inhibitor de ciclooxigenază-2, așa cum s-a descris în US 5486534 (unde Ra este hidrido sau alchil) de la cetonele 5. în etapa 1, cetona 5 reacționează cu o bază, cum ar fi bis (trimetilsilil)amidă de litiu sau diizopropilamidă de litiu (LDA) pentru a forma anionul. în etapa 2, anionul a reacționat cu un reactiv de acetilare pentru a se obține dicetona 6. în etapa 3, reacția dicetonei 6 cu hidrazină sau o hidrazină substituită, dă pirazolul 7. în etapa 4, pirazolul 7 s-a oxidat cu un reactiv de oxidare, cum ar fi Oxone(R) (peroximonosulfat de potasiu), acid 3-cloroperbenzoic (MCPBA) sau apă oxigenată, pentru a da un amestec al 3-(alchilsulfonil)fenil-pirazolului 8 și izomerului 5-(alchilsulfonil)fenil-pirazol. Pirazolul 8 dorit, în mod obișnuit un solid alb sau galben deschis s-a obținut în forma pură fie prin cromatografie, fie recristalizare.
Alternativ, dicetona 6 se poate obține de la cetona 5 prin tratament cu o bază, cum ar fi hidrura de sodiu, într-un solvent, cum ar fi dimetilformamida și reacționarea ulterioară cu un nitril pentru a forma o aminocetonă. Tratarea aminocetonei cu acid formează dicetonă 6. Pirazoli similari pot fi preparați prin metode descrise în US nr.3984431, care este încorporat prin referire.
Schema III
RO 118566 Β1
Diaril/heteroaril tiofeni inhibitor de ciclooxigenaza-2 (unde T este S și Rb este alchil) pot fi preparați prin metodele descrise în US 427693, 4302461, 4381311, 4590205 și 4820827, WO 95/00501 și WO 94/15932, care sunt încorporate prin referire. Piroli similari (unde T este N), furanone și furani (unde T este O) pot fi preparați prin metode descrise WO 95/00501, WO 94/15932 și în EP 99823.
650
655
660
665
670
Diaril/heteroaril oxazoli inhibitor de ciclooxigenaza-2 pot fi preparați prin metodele descrise în US 3743656, 3644499, 3647858 și WO 95/00501 și WO 94/27980, care sunt încorporate prin referință. Compuși oxazol echivalenți pot fi preparați așa cum se descrie în WO 96/19463 și WO 96/19462.
675
Schema V
680
1) 2 eq. n-BuLi
2) (R3CO)2O
1) CISOjH
2) NH4OH
N--O
685
Diaril/heteroaril izoxazoli inhibitor de ciclooxigenaza-2 pot fi preparați prin metodele descrise în US 5633272, WO 92/05162, WO 92/19604 și EP 26928, care s-au încorporat prin referință. Sulfonamidele 24 pot fi formate de la izoxazol hidratat 23 într-un procedeu în două etape, în prima izoxazolul 23 hidratat s-a tratat la aproximativ 0°C, cu 2 sau 3
690
RO 118566 Β1 echivalenți de acid clorsulfonic pentru a forma clorură de sulfonil corespunzătoare. în etapa a doua, clorură de sulfonil astfel formată s-a tratat cu amoniac concentrat pentru a se obține produsul derivat 24 sulfonamidă.
Schema VI
NH
naza-2 din prezenta invenție. în etapa 1, reacția nitrililor (R1CN) substituiți 25 cu fenilaminele primare 26 în prezența reactivilor alchilaluminiu cum ar fi trimetilaluminiu, trietilaluminiu, clorură de dimetilaluminiu, clorură de dietilaluminiu în prezența solvenților inerți cum ar fi toluen, benzen și xilen a dat amidine 27. în etapa 2, reacția amidinei 27 cu 2-halocetone (unde X este Br sau CI) în prezență de baze, cum ar fi bicarbonat de sodiu, carbonat de potasiu, carbonat de sodiu, bicarbonat de potasiu sau amine terțiare împiedicate cum ar fi N,N -diizopropiletilamina, dă 4,5-dihidroimidazoli 28 (unde Rb este alchil). Câțiva solvenți corespunzători pentru această reacție sunt izopropanol, acetonă și dimetilformamidă. Reacția poate fi realizată la temperaturi de la aproximativ 20 până la 90°C. în etapa 3, 4,5-dihidroimidazolii 28 pot fi deshidratați în prezența unui catalizator acid cum ar fi acid 4-toluensulfonic sau acizi minerali pentru a forma imidazoli 1,2-disubstituiți 29 din invenție. Solvenți corespunzători pentru această etapă de deshidratare sunt de exemplu, toluen, xilen și benzen. Acidul trifluoracetic poate fi folosit ca solvent și catalizator pentru această etapă de deshidratare.
în unele cazuri (de exemplu, unde R3 = metil sau fenil) intermediarul 28 nu poate fi izolat rapid. Reacția, în condițiile descrise mai sus, continuă pentru a da direct imidazolii vizați.
în mod similar, imidazolii pot fi preparați având partea sulfonilfenil atașată la poziția și R1 atașat la atomul de azot la poziția 1. Diaril/heteroaril imidazolii pot fi preparați prin metodele descrise în US 4822805, cererea US 08/282395 și WO 93/14082, care sunt încorporate prin referință.
RO 118566 Β1
745
Schema VII
750
755
760
765
770
Compușii 36 imidazol inhibitor de ciclooxigenază-2, obiect al acestei invenții pot fi sintetizați conform reacției din Schema VII. Aldehida 30 poate fi convertită la cianohidrina 31 protejată prin reacția cu o cianură trialchilsilil, cum ar fi cianura de trimetilsilil (TMSCN) în 775 prezența unui catalizator cum ar fi iodură de zinc (Znl2), sau cianură de potasiu (KCN). Reacția cianohidrinei 31 cu o bază puternică urmată de tratare cu benzaldehida 32 (unde R2 este alchil) și folosind tratare atât cu acid, cât și cu bază, în această succesiune, la prelucrare dă benzoin 33. Exemple de baze puternice corespunzătoare pentru această reacție sunt diizopropilamida de litiu (LDA) și hexametildisilazan de litiu. Benzoin 33 poate fi con- 780 vertit la benzii 34, prin reacția cu un agent de oxidare corespunzător, cum ar fi oxid de bismut sau dioxid de magneziu, sau printr-o oxidare Swern folosind sulfoxid de dimetil (DMSO) și anhidridă trifluoroacetică. Benzilul 34 poate fi obținut direct prin reacția unui anion de cianhidrină 31 cu o halogenură acidă benzoică substituită. Oricare dintre compușii 33 și 34 pot fi folosiți ca intermediari pentru conversia la imidazoli 35 (unde R2 este alchil) confrom pro- 785 cedeelor chimice cunoscute specialiștilor în domeniu și descrise de M.r.Grimmett, “Advances in Imidazole Chemistry”m Advances in Heterocyclic Chemistry, 12,104(1970). Conversia lui 34 până la imidazol 35 s-a realizat prin reacția cu acetat de amoniu și o aldehidă (R3CHO) corespunzătoare în acid acetic. Benzoin 36 poate fi convertit la imidazoli 38 prin reacția cu formamidă. Suplimentar, benmzoin 36 poate fi convertit la imidazoli mai întâi prin acilarea 790 cu o grupare acil corespunzătoare (R3CO-) și apoi prin tratare cu hidroxid de amoniu.
RO 118566 Β1
Specialiștii în domeniu vor recunoaște că oxidarea sulfurii (unde R2 este metil) până la sulfonă poate fi realizată în orice moment de-a lungul căii de început cu compuși 35 și care includ oxidarea imidazolilor 38, folosind, de exemplu, reactivi cum ar fi apă oxigenată în acid acetic, acid m-cloro-peroxibenzoic (MCPBA) și peroximonosulfat de potasiu (OXONE(R)).
Diatril/heteroaril imidazoli pot fi preparați prin metode descrise în US 3707475, 4686231, 4503065, 4472422, 4372964, 4576958, 3901908, cererea US 08/281903, EP 372445 și WO 95/00501, care sunt încorporate prin referință.
Schema VIII
Inhibitori diaril/heteroaril ciclopenten ciclooxigenaza-2 pot fi preparați prin metodele descrise în US nr.5344991 și WO 95/00501, care sunt încorporate prin referință.
Schema IX
+ R1B(OH)2
Pd°, PhCHj,
C2HsOH,
Na2CO3, Δ
RO 118566 Β1
845 în mod similar, schema IX de sinteză prezintă procedeul pentru prepararea agenților 44 1,2-diarilbenzen inhibitor ciclooxigenaza-2 de la intermediari 43 2-brombifenil (preparat similar celui descris în Schema VIII de sinteză) și acizi fenilborici substituiți corespunzători. Folosind un procedeu de cuplare similar celui prezentat de Suzuki și colab. [Synth. Commun., 11, 513 (1981)], intermediarii 43 au reacționat cu acizi borici în toluen/etanol la reflux în prezența unui catalizator Pd°, de exemplu, tetrakis (trifenilfosfin) paladiu (0) și carbonat de sodiu 2M pentru a da agenți 44 1,2-diarilbenzen antiinflamatori din invenție. Astfel de compuși terfenil pot fi preparați prin metode descrise în WO 96/16934, care este încorporat prin referință.
850
Schema X
855
860
Diaril/heteroaril tiazol inhibitori ciclooxigenaza-2 pot fi preparați prin metode descrise în US 4051250,4632930, EP 592664 și WO96/03392, W095/00501, care sunt încorporate prin referință. Izotiazolil pot fi preparați cum s-a descris în documentul PCT WO 95/00501.
Diaril/heteroaril piridin inhibitori ciclooxigenază-2 pot fi preparați prin metodele descrise în US 5169857,4011328,4533666 și WO 96/24584, WO 96/24585, care sunt încorporate prin referință.
Evoluția biologică
Test antiangiogenic
Pentru a determina efectele inhibitorilor COX-2 asupra angiogenezei in vivo, se testează selectiv compuși în test microcasetă corneană la șoarece și șobolan. Modelul microcasetă neovascularizare corneană la șoarece s-a realizat cu materiale, reactivi și proceduri, în principal, cum a descris Muthukkauppah și colab., J.Natl., Cancer Inst., 69, 699-708 (1982). în acest test, o peletă care conține factorul de creștere fibroblast bazic (FGF) s-a implantat în stroma corneană de la șoarece și vasele nou formate s-au măsurat folosind lampă cu fantă. în acest model, COX-2 s-au exprimat în celulele endoteliale ale vaselor de sânge nou dezvoltate. Un inhibitor COX-2, 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il] benzensulfonamidă a inhibat angiogeneza indusă de FGF la șoarece (70-90%) la o doză de 6 mg/kg/zi.
în testul microcasetă la șobolan, 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1-il] benzensulfonamidă dată a inhibat numai o dată angiogeneza indusă de FGF (-90%).
Noi am determinat de asemenea efectele inhibitorului COX-2 (4-[5-(4-clorofenil)-3(difluorometil)-l H-pirazol-1-il]benzensulfonamidă) la corneea de șoarece folosind alt stimul angiogenic, factor de creștere endotelial vascular (VEGF). în acest model, angiogeneza s-a inhibat (-50%) când compusul s-a dat la o doză de 6 mg/kg.
865
870
875
880
885
RO 118566 Β1
Model metastază
S-a realizat un test carcinom Lewis la plămân murin.așa cum a fost descris de către I. Anderson și colab. [Can.Res., 56,715 (1996)]. în acest model, un inhibitor COX-2 este eficient în inhibarea metastazei.
în prezenta invenție, se descrie o compoziție farmaceutică, pentru tratamentul tulburărilor angiogenice, care cuprinde o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus de formula I în asociație cu cel puțin un purtător, adjuvant sau diluant acceptabile farmaceutic (în mod colectiv s-a referit aici ca materiale “purtătoare”) și, dacă se dorește, alte ingrediente active. Compușii activi ai prezentei invenții pot fi administrați prin oricare cale corespunzătoare cunoscută specialiștilor în domeniu, preferabil în forma unei compoziții farmaceutice, adaptate la astfel de cale și într-o doză eficientă pentru tratamentul intenționat. Compușii activi și compoziția pot, de exemplu, să fie administrate oral, intra-vascular, intraperitoneal, intranazal, intrabronhial, subcutanos, intramuscular sau topic (incluzând aerosol). Dacă angiogeneză este localizată, administrarea locală este preferată mai degrabă decât administrarea de sistem. Compoziția într-un vehicul lipid poate fi folosită pentru sporirea biodisponibilității.
Administrarea în prezenta invenție poate conduce la prevenirea sau tratarea efectelor. Metodele și compozițiile arătate aici pot fi folosite singure sau asociate cu terapii adiționale, cunoscute specialiștilor din domeniu în prevenirea sau tratamentul angiogenezei. Alternativ, metodele și compozițiile descrise aici pot fi folosite ca terapie auxiliare. Inhibitorul ciclooxigenazei-2 poate fi administrat singur sau asociat cu alți agenți antineoplazici sau alți agenți de inhibare a creșterii sau alte medicamente sau alimente.
Există un mare număr de agenți antineoplazici disponibili în întrebuințarea comercială, în evaluarea clinică și dezvoltarea preclinică, care pot fi selectați pentru tratamentul angiogenezei prin chemoterapie medicală combinată. Astfel de agenți antineoplazici se descompun în câteva categorii principale denumite agenți tip antibiotic, agenți de alchilare, agenți antimetaboliți, agenți hormonali, agenți imunologici, agenți tip interferon și o categorie de agenți diverși. în mod alternativ, pot fi folosiți alți agenți antineoplazici, cum ar fi inhibitori de pretează metalometrice (MMP), precum inhibitori MMP-13 care includ batiastat, marimastat, Agouron Pharmaceuticals AG-3340 și Roche RO-32-3555, sau inhibitori α, β.
O primă familie de agenți antineoplazici, care pot fi utilizați cu un inhibitor ciclooxigenaza-2 selectiv constă din agenți antineoplazici de tip antimetabolit. Pot fi selectați agenți antineoplazici antimetabolit de la grupul constând din 5-FU-fibrinogen, acid acantifolic, aminotiadiazol, sodiu brequinar, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentil citozină, fosfat stearat de citarabină, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaquanină, dideoxicitidină, dideoxiguanozină, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridină, Welcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabină, floxuridină, fosfat de fludarabină, 5-fluorouracil, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracil, Daiichi Seiyaku FO-152, pirolizină de izopropil, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim. Metotrexat, Wellcome MZPES, norspermidină, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, clicamycin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanină, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexat, inhibitori tirozin kinază, inhibitori tirozin protein kinază, Taiho UFT și uricitin.
O a doua familie de agenți antineoplazici care pot fi folosiți cu un inhibitor ciclooxigenază-2 constă din agenți antineoplazici tip alchilare. Agenți antineoplazici tip alchilare corespunzători pot fi selectați din grupul care constă din Shionogi 254-S, analogi aldo-fosfamidă, altretamină, anaxironă, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, butotitan, Wakunaga
CA-102, carboplatin, carmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucil, cisplatin, ciclofosfamidă, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatat, Degussa D-19-384,
R0118566 Β1
940
Sumitomo DACHP (Myr)2, difenilspiromustină, diplatină citostatică, derivați Erba distamicin, Chugai DWA-2114R, ITI E=9, elmustină, Erbamont FCE-24517, estramustin fosfat de sodiu, fotemustină, Unimed G-6-M, Chinolib Gyki-17230, hepsul-fam, ifosfamidă, iproplatin, lomustin, mafosfamidă, mitolactol, Nippon Kayaku NK.121, NOI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustină, Proter PTT-119, ranimustină, semustină, Smithkline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromus-tine, Tanabe Seiyaki TA-077, tauromustină, temozolomidăm teroxironă, tetraplatin și trimelamol.
A treia familie de agenți antineoplazici care pot fi folosiți în combinație cu un inhibitor ciclooxigenază-2 constă din agenți antineoplazici tip antibiotic. Agenți antineoplazici tip antibiotic corespunzători pot fi selectați de la grupul care constă din Taiho 4181-Aaclarubicin, actinomicin D, actinoplanonă, Erbamont ADR-456, derivat aeroplisin, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, anisomicine Nippon Soda, antraciclină, azinomicin-A, bisucaberin, BristolMeyers BL-6859, Bristol-Meyers BMY 25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomicin sulfat, briostatin-1, Taiho C-1027, calichemicin, cromoximicin, dactinomicin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC-89-A1, Kyowa Hakko DC-92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doxorubicin, doxarubicin-fibrinogen, elsamicinA, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamicin-A1, esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fstriecin, Fujisawa FR-900482, glidobactin, gregatin-A, grincamicin, herbimicin, idarubicin, iludine, kazusamicin, kesarirhodine, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika Me 2303, menogaril, mitomicin, mitoxantronă, SmithKline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI Internațional NSC-357704, oxalizină, oxaunomicin, peplomicin, pilatin, pirarubicin, porotramicin, pirindamicin A, Tobishi RA-I, rapamicin, rizoxin, rodorubicin, sibanomicin, siwenmicin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, soranglicin-A, sparsomicin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS98168, steffimicin b, Taiho 4181-2, talizomicin, Takeda TAN-868A, terpentecin, trazin, tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 și zorubicin.
A patra familie de agenți antineoplatici, care pot fi folosiți în combinație cu inhibitor ciclooxigenază-2 selectiv, constă dintr-o familie amestecată de agenți antineoplatici selectată de la grupul constând din a/fa-caroten, a/fa-difluorometil-arginină, acitretin, biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonină, amonadidă, amfetinil, amsacrin, Angiostat, ankinomicin, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, afidicolin, glicinat, asparaginază, Avarol, baccharin, batracilin, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantren, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar bor-10, bromofosfamidă, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemidă, carmetiazol, clorhidrat, Ajiinomoto CDAF, clorsulfachinoxalonă, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958 Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenonă, compus ICN 1259, compus ICN 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasin B, citarabin, citocitin, Merz D-609, maleat DABIS, dacarbazin, dateliptin, didemnin-B, eter dihematoporfirin, dihidrolenperon, dinalin, distamicin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, eliprabin, acetat de eliptin, Tsumura EPMTC, ergotamină, etoposid, etretinat, fenretinid, Fujisawa FR-57704, azotat de galiu, genkwadafnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolină, Green Cross HO-221, homoharingtonină, hidroxiuree, BTG ICRF-187, ilmofozină, izoglutamină, izotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha
945
950
955
960
965
970
975
980
985
RO 118566 Β1
Chemical K-Am, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulin, lonidamină, Lundbeck LU-23-112. Lilly LY-186641, NCl (US) MAP, maricin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbor, derivați merocianin, metilanilinacridin, Molecular Genetics MGI136, minactivin, mitonafid, mitoquidon, mopidamol, motretinid, Zenyaku Kogyo MST-16, acizi N-(retinoil)amino, Nisshin Flour Milling N-021, dehidroalanine N-acilate, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivat nocodazol, Normosang, NCl NSC-145813, NCl NSC-361456, NCl NSC604782, NCl NSC-95580, octreotid, Ono-112, oquizanocin, Akzo Org-10172, pancratistatin, pazeliptin, Warner-Lambert PD-111707m Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptidă D, piroxantron, polihematoporfirin, acid polipreic, Efamol porfirin, probiman, procarbazin, proglumid, Invitron proteazz nexin I, Tobishi RA-700, razoxan, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, reteliptin, acid retinoic, RhonePoulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo MS108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, sptol, derivați spirociclopropan, prirogermâniu, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, stripoldinon, Stypoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superoxid dismutază, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI0303, teniposid, taliblastin, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, postin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ucrain, Eastman Kodak USB-006, sulfat de vinblastin, vincritin, vindezin, cinestramidă, vinorelbin, vintriptol, vinzolidin, vitanolide și Yamanouchi YM-534.
Exemple de agenți radioprotectivi care pot fi folosiți în chimiterapia combinată a acestei invenții sunt AD-5, adchnon, analogi de amifostină, detox, dimesna, 1-102, MM-159, dehidroalanine N-acilate, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostin, WR-151327, FUT-187, cetoprofen transdermal, nabumeton, superoxid dismutază (Chiron) și superoxid dismutază Enzon.
Metode pentru prepararea agenților antineoplazici descriși mai sus pot fi găsite în literatură. Metode pentru prepararea doxorubicinei, de exemplu, sunt descrise în US 3590028 și 4012448. Metode pentru preparare de inhibitori protează metalomatrice sunt descrise în EP 780386, WO 97/20824, WO 96/15096. Metode pentru preparare de simulate SOD sunt descrise în EP 524101. Metode pentru preparare de inhibitori ανβ3 sunt descrise în WO 97/08174.
Suplimentar, inhibitorul COX-2 selectiv poate fi administrat asociat cu alți agenți antiinflamatori pentru securitate și eficiență maximă, care includ NSAID-uri, inhibitori COX-1 selectivi și inhibitori ai căii leukotriene, incluzând inhibitori 5-lipoxigenază. Exemple de NSAID-uri includ indometacin, naproxen, ibuprofen, derivați de acid salicilic cum ar fi aspirină, diclofenac, cetorolac, piroxicam, meloxicam, acid mefenamic, sulindac, tolmetin sodiu, zomepirac, fenoprofen, fenilbutazon, oxifenbutazon, nimesulidă, zaltoprofen și etodolac.
Termenul “terapie auxiliară” (sau “terapie combinată”), în definirea utilizării unui agent inhibitor ciclooxigenază-2 și unul sau mai mulți agenți farmaceutici, intenționează să includă administrarea fiecărui agent într-un mod secvențial într-un regim care va asigura efecte binefăcătoare ale combinației de medicamente și intenționează de asemenea să includă administrarea acestor agenți într-un mod în principal simultan, cum ar fi într-o formulare simplă având un raport fixat al acestor agenți activi, sau în formulări multiple, separate pentru fiecare agent.
Pentru administrare orală, compoziția farmaceutică poate fi în formă, de exemplu, de tabletă, capsulă, suspensie sau lichid. Compoziția farmaceutică este făcută, preferabil, în forma unei unități de dozaj, care conține o cantitate specială de ingredient activ. Exemple de altfel de unități de dozaj sunt capsule, tablete, pulberi, granule sau suspensie, cu aditivi convenționali, cum ar fi lactoză, manitol, amidon de porumb sau amidon de cartof; cu lianți cum ar fi celuloză cristalină, derivați de celuloză, acacia, amidon de porumb sau gelatine;
RO 118566 Β1 cu agenți de dezintegrare cum ar fi amidon de porumb, amidon de cartof sau carboximetilceluloză sodică și cu agenți de lubrifiere cum ar fi talc sau stearat de magneziu. Ingredientul activ poate fi administrat prin injectare ca o compoziție în care, de exemplu, soluție salină, dextroză sau apă pot fi folosite ca un purtător corespunzător.
Pentru administrare intravenoasă, intramusculară, subcutanară, intraperitoneală, compusul poate fi asociat cu o soluție apoasă sterilă care preferabil este izotonică cu sângele primitorului. Astfel de compoziții pot fi preparate prin dizolvarea ingredientului activ solid în apa care conține substanțe compatibile fiziologic cum ar fi clorură de sodiu, glicină și altele și care au un pH tamponat compatibil cu condițiile fiziologice pentru a produce o soluție apoasă și acordarea numitei soluții sterile. Compozițiile pot fi prezentate în recipiente unitare sau multi-doză, cum ar fi capsule sau fiole.
Dacă angiogeneza este localizată în tractul gastro-intestinal, compusul poate fi formulat cu acoperiri stabile la acid, labile la bază cunoscute în domeniu, care încep să se dizolve în intestinul mic la pH ridicat. Compoziția este preferată pentru a spori efectele farmacologice locale și pentru a reduce asimilarea sistemică.
Compozițiile corespunzătoare pentru administrare parenterală cuprind, în mod convenabil, o compoziție apoasă sterilă a compusului activ, care, preferabil, este făcut izotonic. Compozițiile pentru injecții pot fi formulate, de asemenea, prin suspendarea sau emulsifierea compușilor în solvent neapos, cum ar fi ulei vegetal, gliceride ale acidului alifatic sintetic, esteri ai acizilor alifatici superiori sau propilen glicol.
Compozițiile pentru utilizare topică include geluri cunoscute, creme, uleiuri și altele. Pentru compozițiile sub formă de aerosoli, compușii pot fi formulați cu excipienți de tip aerosol cunoscuți, cum ar fi soluție salină și s-au administrat folosind compuși de atomizare disponibili comercial. Compoziția care conține un acid gras poate fi folosită pentru a spori biocompatibilitatea. Eliberarea compusului din aerosol este metoda preferată de eliberare pentru angiogeneza epitelială a plământului, pentru aplicare preventivă.
Pentru administrare rectală, ingredientul activ poate fi formulat în supozitoare, folosind baze care sunt solide la temperatura camerei și topite sau dizolvate la temperatura corpului. Bazele folosite, în mod obișnuit, includ unt de cacao, gelatină glicerinată, ulei vegetal hidrogenat, polietilenglicoli de greutăți moleculare diferite și esteri grași de stearat de polietilenă.
Forma și cantitatea de dozaj poate fi stabilită rapid prin referință la regimuri de tratament sau profilactice cunoscute. Cantitatea de compus terapeutic activ, care s-a administrat și regimul de dozaj pentru tratarea unei condiții de boală cu compușii și/sau compozițiile acestei invenții depind de o diversitate de factori, care includ vârstă, greutate, sex și condiția medicală, calea și frecvența de administrare și compusul special folosit, localizarea angiogenezei, precum și proprietățile farmacocinetice ale individului tratat și astfel pot varia foarte mult. Dozajul, în general, va fi scăzut dacă compușii sunt administrați local, mai degrabă decât sistemic și pentru prevenire, mai degrabă decât pentru tratament. Astfel de tratamente pot fi administrate așa cum este adesea necesar și pentru perioada de timp considerată necesară de către terapeut. Un specialist în domeniu va aprecia că regimul de dozaj sau cantitatea eficientă terapeutic a inhibitorului administrat poate necesită să fie adaptat pentru fiecare individ. Compozițiile farmaceutice pot conține ingredientul activ de la aproximativ 0,1 până la 2000 mg, preferabil, în domeniu de la aproximativ 0,5 până la 500 mg și, mai preferabil, între aproximativ 1 și 200 mg. Poate fi corespunzătoare o doză zilnică de la aproximativ 0,01 până la 100 mg/kg greutate corp, preferabil între aproximativ 0,1 și aproximativ 50 mg/kg greutate corp. Doza zilnică poate fi administrată în una până la patru doze pe zi.
1035
1040
1045
1050
1055
1060
1065
1070
1075
1080
RO 118566 Β1

Claims (9)

  1. Revendicări
    1. Metodă pentru prevenirea și tratamentul unei boli asociată cu angiogeneza, caracterizată prin aceea că se administrează pe cale orală, intravenoasă, intramusculară, subcutanată, intraperitoneală, o cantitate de 0,1 ...2000 mg, preferabil 0,5...500 mg, mai preferabil 1...200 mg, în doză zilnică de 0,01 ...100 mg/kg corp, de 1 ...4 ori pe zi, dintr-un inhibitor ciclooxigenază-2, care are un IC50 ciclooxigenază-2 mai mic de 0,2 μΜ, un raport de selectivitate al inhibării ciclooxigenazei-2 față de inhibarea ciclooxigenazei-1 de cel puțin 50, mai preferabil de cel puțin 100 sau care au IC50 ciclooxigenazei-1 mai mare de 1 μΜ, și mai preferabil 10 μΜ, selectat dintre un compus cu formula I:
    - în care A este un substituent selectat dintre oxazolil, izoxazolil, tienil, dihidrofuril, furii, pirolil, pirazolil, tiazolil, imidazolil, izotiazolil, ciclopentenil, fenil și piridil;
    - în care R1 este cel puțin un substituent selectat dintre heterociclil, C3.12 -cicloalchil, C3-12 -cicloalchenil și arii, în care R1 este substituit opțional la o poziție corespunzătoare la unul sau mai mulți radicali selectați dintre CV12 -alchil, CV12 -haloalchil, ciano, carboxil, Cj.10 -alcoxicarbonil, hidroxil, C^Q-hidroxialchil, Cj.j0-haloalcoxi, amino,C112-alchilamino, arilamino, nitro, Cj.,0 -alcoxialchil, C110-alchilsulfinii, halo, Cj.j0-alcoxi și Cj.10-alchiltio;
    - în care R2 este metil sau amino;
    - în care R3 este un radical selectat dintre hidrido, halo,
    Cj.12-alchil, C2.12-alchenil, C2_12 -alchinil, oxo, ciano, carboxil, CV12-cianoalchil, heterocicliloxi, Cj.jQ-alchiloxi, Cj.j0-alchiltio, Cj.12-alchilcarbonil, C^a-cicloalchil, arii, Cj.12-haloalchil, heterociclil, C3.12-cicloalchenil, aril-C1.12 -alchil, heterociclil-Cj.12-alchil, acil, Cj.jQ-alchilti0-Cj.j2 -alchil, Cj.j0-hidroxialchil, Cj.10-alcoxicarbonil, arilcarbonil, aril-Cj.j2-alchilcarbonil, aril-C2.12-alchenil, Ci.i0-alcoxi-Cj.j2 -alchil, ariltio-Cj.12-alchil, ariloxi-Cj.12-alchil, aril-Cj.jo -alchiltio-Cj.j2-alchil, aril-Cj.10 -alcoxialchil, Cj.10 -alcoxiaril-Cj.jQ -alcoxi-Cj.j2-alchil,Ci.jo-alcoxicarbonil-Cj.i2-alchil, aminocarbonil, Cj.12-aminocarbonilalchil,Cj.j2-alchilaminocarbonil,N-arilaminocarbonil, N-(Cj.12 -alchil)-Narilaminocarbonil, Cj.j2 -alchilamin0carbonil-Cj.i2-alchil,Ci.j2-carboxalchil,Ci.j2-alchilamino, N-arilamino, N-(aril-Cj.j2-alchil)amino, N-(Cj.i2-alchil)-N-(aril-Cj.j2-alchil)amino,N-(Cj.j2-alchil)N-arilamino, Cj.j2-aminoalchil, Cj.i2-alchilamino-Cj.j2-alchil, N-arilamino-Cj.j2 -alchil, N-(arilCj.12-alchil)amino-Cj.j2-alchil,
    N-(Cj.12 -alchil)-N-(aril-Cj.i2-alchil)amino-Cj.j2-alchil, N-(Cj.j2-alchil)-N-arilamino-Cj.12-alchil, ariloxi, aril-Cj.jo -alcoxi, ariltio,aril-Cj.iQ-alchiltio,Ci.io-alchilsulfinil,Cj.j2-alchilsulfonil, aminosulfonil,Cj.12-alchilaminosulfonil, N-arilaminosulfonil, arilsulfonil și N-(C112-alchil)-N-arilaminosulfonil; sau un compus cu formula II:
    o
    RO 118566 Β1
    1130
    - în care R4 este selectat dintre hidrido, C^C^-alchil, Cj-C^-haloalchil, CrC10-alcoxicarbonil, ciano, C^C^-cianoalchil, carboxil, aminocarbonil, C^C^-alchilaminocarbonil, C3Cjg-cicloalchilaminocarbonil.arilaminocarbonil.Cj-Cjg-carboxialchilaminocarbonil, C,-C12-carboxialchil, aril-C^CjQ-alcoxicarbonil-Cj-C^-alchilaminocarbonil, Cj-C^-aminocarbonilalchil, C, -C10-alcoxicarbonilciano-C2-C12-alchenil și C^C^-hidroxialchil;
    - în care R5 este selectat dintre hidrido, Cj-C^-alchil, ciano, CrC10-hidroxialchil,C3C12-cicloalchil, C^C^-alchilsulfonil și halo; și
    - în care R6 este selectat dintre aril-C2-C12-alchenil, aril,C3-C12-cicloalchil, -cicloalchenil și radical heterociclic; în care R4 este substituit opțional la o poziție corespunzătoare cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre halo, C^C^-alchiltio, C^C^-alchilsulfonil, ciano, nitro,
    Cj-C^-haloalchil, C^C^-alchil, hidroxil, C^-C,2-alchenil, C,-C,o -hidroxialchil, carboxil, cicloalchil, Cj -C12-alchilamino, di-Cj-C^-alchilamino, Cj-C^-alcoxicarbonil, aminocarbonil, Cj-Cjo-alcoxi, Cj-Cjo-haloalcoxi, sulfamil, heterociclic și amino;
    sau o sare sau un derivat acceptabil farmaceutic al acestora.
  2. 2. Metodă pentru prevenirea și tratamentul unei boli asociată cu angiogeneza, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că boala asociată este endometrioza.
  3. 3. Metodă pentru prevenirea și tratamentul unei boli asociată cu angiogeneza, conform revendicării 1 caracterizată prin aceea că boala asociată este neovascularizarea oculară.
  4. 4. Metodă pentru prevenirea și tratamentul unei boli asociată cu angiogeneza, con- form revendicării 1 caracterizată prin aceea că A, din compusul cu formula I, este selectat dintre oxazolil, izoxazolil, pirazolil, imidazolil, ciclopentenil, fenil și piridil; R1 este selectat dintre heterociclil cu 5 și 6 atomi, C2-C3-cicloalchil, C4-C8-cicloalchenil și arii selectat dintre fenil, bifenil și naftil, în care R1 este substituit opțional la poziția corespunzătoare cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre C^Cg-alchil, C,-C6-haloalchil, ciano, carboxil, C,-Q-alcoxicarbonil, hidroxil, Cj-Cg-hidroxialchil, 0Γ0θ-haloalcoxi, amino, -alchilamino, fenilamino.C, -Qalcoxi -Cj-Cg-alchil, Cj-Cg-alchilsulfinil, halo, C^Cg-alcoxi și C4-C6-alchiltio; în care R2 este metil, sau amino;și în care R3 este un radical selectat dintre hidrido, oxo, ciano, carboxil, C,C6-alcoxicarbonil, C^Cg-carboxialchil, C^Cg-cianoalchil, halo, C^Cg-alchil, C^-Cg-alchiloxi, C3-C8-cicloalchil, fenil, Cj-Cg-haloalchil, heterociclil cu 5 sau 6 atomi,C,-C6-hidroxialchil, arilCj-Cg-alchil, formil, fenilcarbonil, Cj-Cg-alcoxi-Cj-Cg-alchil, heteroariloxi cu 5 sau 6 atomi, aminocarbonil.Cj-Cg-alchilaminocarbonil.Ci-Cg-alchilamino.C fC gaminoalchil,C g alchilamino-C^Cg-alchil, feniloxi, și aril-Cj-Cg-alcoxi; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
  5. 5. Metodă pentru prevenirea și tratamentul unei boli asociată cu angiogeneza, conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că A, din compusul cu formula I, este selectat dintre oxazolil, izoxazolil, pirazolil, imidazolil și ciclopentenil; în care R1 este selectat dintre piridil substituit, opțional, la o poziție corespunzătoare cu unul sau mai mulți radicali metil și, fenil opțional substituit la o poziție corespunzătoare cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre metil, etil, izopropil, butii, terț-butil, izobutil, pentil, hexil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, ciano, carboxil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, hidroxil, hidroximetil, trifluorometoxi, amino, N-metilamino, Ν,Ν-dimetilamino, N-etilamino, Ν,Ν-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, fenilamino, metoximetil, metilsulfinil, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi și metiltio; în care R2este metil sau amino; în care R3este un radical selectat dintre hidrido, oxo, ciano, carboxil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, carboxipropil, carboximetil, carboxietil, cianometil, fluoro, cloro, bromo, metil, etil, izopropil, butii, tert-butil,izobutil, pentil, hexil, difluorometil, trifluorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil,
    1135
    1140
    1145
    1150
    1155
    1160
    1165
    1170
    1175
    RO 118566 Β1 difluoroetil, difluoropropil, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, ciclohexil, fenil, piridil, tienil, tiazolil, oxazolil, furii, pirazinil, hidroximetil, hidroxipropil, benzii, formil, fenilcarbonil, metoximetil, furilmetiloxi, aminocarbonil, N-metilaminocarbonil, Ν,Ν-dimetilaminocarbonil, N,N-dimetilamino, N-etilamino, Ν,Ν-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, aminometil, Ν,Ν-dimetilaminometil, N-metil-N-etilaminometil, benziloxi și feniloxi; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
  6. 6. Metodă pentru prevenirea și tratamentul unei boli asociată cu angiogeneza, conform revendicării 5, caracterizată prin aceea că compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este selectat dintre:
    5-(4-fluorfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-pirazol; 4-(4-fluorfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)-pirazol; 4-(5-(4-clorfenil)-3-[4-(metoxifenil)-lH-pirazol-1-il)benzensulfonamidă; 4-(3,5-b/s(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-(5-(4-clorfenil)-3-f enîl1 H-pirazol-1 -il)benzensulfonamidă;4-(3,5- bis (4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-(5-(4-clorfenil)-3-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -il)benzensulfonamidă;
    4-(5-(4-clorfenil)-3-(4-nitrofenil)-1 H-pirazol-1 -il)benzensulfonamidă; 4-(5-(4-clorfenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1 H-pirazol-1 -il)benzensulfonamidă; 4-(4-cloro-3,5-difenil)-1 H-pirazol-1 -il)benzensulfonamidă;
    4-(5-(4-clorfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)benzensulfonamidă; 4-(5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamidă; 4-(5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamidă; 4-(5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)benzensulfonamidă; 4-(5-(4-clorfenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)benzensulfonamidă; 4-(5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il)benzensulfonamidă; 4-[4-cloro-5-(4-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -il)benzensulfonamidă; 4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[4-cloro-5-fenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă;
    4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-2-il)benzensulfonamidă; 4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 2-metil-4-[1 -(4-metilsulf oniljf enil-4-(trif luorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridină; 2-metil-6-[1-(4-metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridină; 4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 2-(3,4-difluorofenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil}-4-(trifluorometilj-1H- imidazol; 4-[2-(4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]benzensulfonamidă; 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-metil-1H-imidazol; 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-fenil-1H-imidazol;
    2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-[4-metilsulfonil)-fenil]-1H-imidazol; 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-[4-metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
    1- [4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol;
    2- (4-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol; 4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol; 4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-iljbenzensulfonamidă;
    R0118566 Β1
    2-(3-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
    4-[2-(3-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-iljbenzensulfonamidă;
    1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol; 4-[2-(3-cluorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]benzensulfonamidă;
    4-[2(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-iljbenzensulfonamidă;
    1-alil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol;
    4-[1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]benzensulfonamidă;
    N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-ilj acetamidă;
    [4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetatdeetil; 4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-1 H-pirazol;
    4- (4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-5-(trifluorometil)-pirazol; 1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol;
    5- (4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonilfenil)J-2-(trifluorometil)-1 H-pirazol;
    4- [4-(metilsulfonil)fenil]-5-(2-tiofenil)-2-trifluorometil-1H-imidazol;
    5- difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilizoxazol;
    4-[3-etil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-[5-difluorometil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-[5-hidroximetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    4-[5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il]benzensulfonamidă;
    1-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-ilJ-4-(metilsulfonil)benzen;
    1 -[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benzen;
    1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-ilJ-4-(metilsulfonil)benzen; 1-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 1-[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen;
    1-[2-(4-fluorfenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen;
    4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-benzensulfonamidă;
    1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-benzensulfonamidă;
    4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-iljbenzensulfonamidă;
    4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-iljbenzensulfonamidă;
    1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen; 1-[2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen;
    4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-iljbenzensulfonamidă;
    1- [2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-ilJ-4-(metilsulfonil)benzen;
    4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1-iljbenzensulfonamidă;
    4-[2-(2-metilpiridin-5-il)ciclopenten-1 -iljbenzensulfonamidă;
    2- [4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-2-benzil-acetat de etil;
    acid 2-[4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]acetic;
    2-(terț-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-metilsulfonil)fenil]oxazol; 4-(4-fluorofenil)-5-[4-metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol; 4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-metilsulfonil)fenil]oxazol;
    4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil]benzensulfonamidă;
  7. 7. Metodă pentru prevenirea și tratamentul unei boli asociată cu angiogeneză, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că R4 este selectat dintre C^Cg-haloalchil; R5 este hidrido; R6 este selectat dintre fenil substituit opțional la o poziție corespunzătoare cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre halo, C^Cg-alchil și Ο,-Οθ-θΙοοχΐ; sau o sare, sau un derivat acceptabil farmaceutic al acestora.
    1225
    1230
    1235
    1240
    1245
    1250
    1255
    1260
    1265
    1270
    R0118566 Β1
  8. 8. Metodă pentru prevenirea și tratamentul unei boli asociată cu angiogeneza, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că compusul este selectat dintre:
    4-[5-(4-clorfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidă; 4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-clorfenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-ilJbenzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; și 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă.
  9. 9. Metodă pentru prevenirea și tratamentul unei boli asociată cu angiogeneza conform revendicării 1 caracterizată prin aceea că compusul este selectat dintre:
    4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă; și 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă.
RO99-00572A 1996-11-19 1997-11-19 Metoda pentru prevenirea si tratamentul unei boli asociata cu angiogeneza RO118566B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3140496P 1996-11-19 1996-11-19
PCT/US1997/021489 WO1998022101A2 (en) 1996-11-19 1997-11-19 Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO118566B1 true RO118566B1 (ro) 2003-07-30

Family

ID=21859277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO99-00572A RO118566B1 (ro) 1996-11-19 1997-11-19 Metoda pentru prevenirea si tratamentul unei boli asociata cu angiogeneza

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0941080A2 (ro)
JP (1) JP2001505564A (ro)
KR (1) KR20000053362A (ro)
CN (1) CN1247470A (ro)
AU (1) AU730211B2 (ro)
BR (1) BR9713522A (ro)
CA (1) CA2270469C (ro)
CZ (1) CZ176899A3 (ro)
ID (1) ID21979A (ro)
IL (1) IL129604A (ro)
NO (1) NO992309L (ro)
NZ (1) NZ335853A (ro)
PL (2) PL194717B1 (ro)
RO (1) RO118566B1 (ro)
RU (1) RU2268716C2 (ro)
SK (1) SK59999A3 (ro)
TR (1) TR199901703T2 (ro)
UA (1) UA70294C2 (ro)
WO (1) WO1998022101A2 (ro)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6515014B2 (en) 1995-06-02 2003-02-04 G. D. Searle & Co. Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
BR9916536A (pt) * 1998-12-23 2002-01-02 Searle & Co Método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio de neoplasia em um mamìfero em necessidade deste tratamento ou prevenção, e, combinação
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
EP1158977B1 (en) * 1999-03-10 2005-10-12 G.D. Searle LLC Composition for administering a cyclooxygenase-2 inhibitor to animals
WO2001008693A2 (en) * 1999-07-29 2001-02-08 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamide and platin compound
EP1282418B1 (en) * 2000-05-19 2005-08-17 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Use of pyrazole derivatives for treating infertility
US6822001B2 (en) 2000-11-03 2004-11-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
KR100686537B1 (ko) * 2001-12-28 2007-02-27 씨제이 주식회사 사이클로옥시게나제-2 의 저해제로서 선택성이 뛰어난디아릴 1,2,4-트리아졸 유도체
WO2004006931A2 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compostions comprising an allosteric carboxylic inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a selective inhibitor of cyclooxygenase-2
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
AT504159A1 (de) * 2006-08-16 2008-03-15 Marlyn Nutraceuticals Inc Verwendung von proteasen
RU2475257C1 (ru) * 2011-06-22 2013-02-20 Людмила Николаевна Третьяк Средство для повышения адаптируемости организма к экстремальным условиям
GB2496135B (en) * 2011-11-01 2015-03-18 Valirx Plc Inhibitors of the interaction between a Src family kinase and an androgen receptor or estradiol receptor for treatment of endometriosis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE160345T1 (de) * 1993-01-15 1997-12-15 Searle & Co 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel
US5436265A (en) * 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
ES2193609T3 (es) * 1993-11-30 2003-11-01 Searle & Co Pirazolil-bencenosulfonamidas sustituidas y su uso como inhibidores de la ciclooxigenasa ii.
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
ES2191069T3 (es) * 1994-12-21 2003-09-01 Merck Frosst Canada Inc Diaril-2-(5h)-furanonas como inhibidores de cox-2.
US5691374A (en) * 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL191793B1 (pl) 2006-07-31
NZ335853A (en) 2002-02-01
BR9713522A (pt) 2000-03-21
NO992309D0 (no) 1999-05-12
CA2270469C (en) 2007-04-10
AU7298298A (en) 1998-06-10
CZ176899A3 (cs) 1999-10-13
UA70294C2 (en) 2004-10-15
IL129604A (en) 2004-08-31
NO992309L (no) 1999-05-12
KR20000053362A (ko) 2000-08-25
JP2001505564A (ja) 2001-04-24
RU2268716C2 (ru) 2006-01-27
IL129604A0 (en) 2000-02-29
TR199901703T2 (xx) 2000-07-21
CA2270469A1 (en) 1998-05-28
SK59999A3 (en) 2000-01-18
EP0941080A2 (en) 1999-09-15
ID21979A (id) 1999-08-19
AU730211B2 (en) 2001-03-01
WO1998022101A3 (en) 1998-06-25
PL194717B1 (pl) 2007-06-29
WO1998022101A2 (en) 1998-05-28
CN1247470A (zh) 2000-03-15
PL333370A1 (en) 1999-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6025353A (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
RU2239429C2 (ru) Способ применения ингибиторов циклооксигеназы-2 для лечения и профилактики неоплазии
US5972986A (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
WO1998016227A9 (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
RU2268716C2 (ru) Способ применения ингибиторов циклооксигеназы-2 в качестве антиангиогенных средств
CA2372912C (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
IL154502A (en) Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in the preparation of medicaments for treating angiogenesis-related disorders
NZ517374A (en) Method of using cycloozygenase-2 inhibitors to prevent a neoplasia that produces a prostaglandin