CN1247470A - 使用环加氧酶-2抑制剂作为抗血管发生剂的方法 - Google Patents
使用环加氧酶-2抑制剂作为抗血管发生剂的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1247470A CN1247470A CN97181368A CN97181368A CN1247470A CN 1247470 A CN1247470 A CN 1247470A CN 97181368 A CN97181368 A CN 97181368A CN 97181368 A CN97181368 A CN 97181368A CN 1247470 A CN1247470 A CN 1247470A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- benzsulfamide
- alkyl
- phenyl
- group
- trifluoromethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及使用环加氧酶-2抑制剂或其衍生物预防和治疗血管发生疾病。
Description
本发明范围
本发明属于预防和治疗血管发生的范围。更准确地讲,本发明涉及使用环加氧酶-2抑制剂或其衍生物预防和治疗与血管发生有关的疾病。
本发明背景
前列腺素在感染过程中起主要作用,抑制前列腺素产生,尤其是PGG2、PGH2和PGE2的产生,已是寻找抗感染药物的通常靶向。然而,常用的非甾体抗炎药(NSAID’S)在减轻前列腺素诱导的疼痛和与炎症有关的肿胀上是有效的,在影响与炎症过程无关的其它前列腺素调节的过程中也是有效的。这样,使用高剂量最常用的NSAID’S可产生严重的副作用,包括有生命危险的溃疡,这些副作用限制了它们的治疗作用。代替NSAID’S,使用皮质甾类药物也能产生严重的反作用,特别包括长期的治疗。
已发现NSAIDS通过在人花生四烯酸/前列腺素途径中抑制酶来防止前列腺素的产生,包括抑制环加氧酶(COX)。最近发现的与炎症有关的诱导酶[命名为“环加氧酶-2(COX-2)”或“前列腺素G/H合成酶II”]提供了更有效减少炎症并极少和几乎不产生严重副作用的有活性靶向的抑制作用。
血管发生是指新血管发育成组织或器官。在正常条件下,在创伤愈合及胚胎发育时,有血管发生。不受控制的血管发生是与肿瘤疾病,肿瘤转移和其它涉及血管发生的疾病有关。
虽然糖皮质激素原来具有抗炎性质,但现在认为它具有多种治疗用途。例如,许多具有抗炎活性的类甾体可以抑制血管发生(美国专利5646136)。
选择性抑制环加氧酶-2的化合物在下列专利中有描述:美国专利5380738、5344991、5393790、5434178、5474995、5475018、5510368和WO文件:WO 96/06840、WO 95/21817、WO96/03388、WO 96/03387、WO 96/03392、WO 96/25405、WO96/24584、WO 96/03385、WO 96/16934、WO 95/15316、WO94/15932、WO 94/27980、WO 95/00501、WO 94/13635、WO94/20480和WO 94/26731。
[吡唑-1-基]苯磺酰胺被描述为环加氧酶-2的抑制剂并在治疗炎症、关节炎及疼痛上显示出疗效,在临床前及临床试验中有极低的副作用。在美国专利5466823中介绍它们防治结肠癌的应用。可是还没有介绍它们治疗或预防与血管发生有关疾病的应用。
有几个说明书介绍了抑制血管发生的益处。WO专利公布号96/19469介绍COX-2抑制剂可用于预防和/或治疗肿瘤血管发生和糖尿病性视网膜病。
本发明介绍应用环加氧酶-2抑制剂治疗和预防取决于血管发生过程的肿瘤生长及转移。另外,也包括治疗和预防与非肿瘤血管发生有关的疾病,如视网膜病和子宫内膜异位。
本发明详述
本发明提供在需要这样治疗或预防的患者中治疗或预防与血管发生有关疾病的方法,该方法包括用治疗有效量的环加氧酶-2抑制剂或衍生物或其药学上可接受的盐治疗患者。
上述方法用于(但不限于此)治疗患者中与血管发生有关的疾病。根据本发明,将式I化合物给予需要抑制血管发生的患者。该方法用于治疗肿瘤包括肿瘤转移;眼部症状如角膜移植排斥反应、眼新血管形成、视网膜新血管形成包括创伤或感染后新血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后的纤维组织形成和新生血管性青光眼;溃疡性疾病如胃溃疡;病理性但非恶性的症状如血管瘤包括invantile血管瘤,鼻咽血管纤维瘤和骨无血管坏死和女性生育系统疾病如子宫内膜异位。
术语“治疗”包含部分或全部抑制血管发生,包括肿瘤生长,扩散或转移,以及部分或全部破坏肿瘤细胞。
术语“预防”包含预防临床血管发生的发作或预防处于危险的个体在临床前的血管发生的发作。本定义也可以扩展包括预防恶性细胞的转移或抑制或逆转恶性细胞的生长。这预防治疗有血管发生发育危险的疾病。
短语“治疗有效量”是指经每种药物本身的治疗作用,取得改善疾病严重性及发病次数的目标,而同时避免与其它治疗有关的不利的副作用的每一药物的用量。
术语“患者”对治疗目的而言,包括任何患有任何一种与血管发生有关的疾病的任何人或动物体。对预防方法而言,患者为任何人或动物体,优选具有患与血管发生有关的疾病如肿瘤转移危险的任何人体。由于接触致癌物质,遗传原因易于患有血管发生病等因素均使患者处于危险之中。除用于人体治疗外,这些化合物也可以用于哺乳动物的兽用治疗,包括伴生动物和农畜,例如(但不限于此)马、狗、猫、牛、羊和猪。优选的患者为人。
花生四烯酸代谢中的环加氧酶途径抑制剂在用于预防和治疗血管发生中是通过各种机理抑制酶的活性。例如,在此所介绍方法中所使用的抑制剂可以作为酶底物直接阻断酶的活性。使用环加氧酶-2选择性抑制剂可以有效地减少胃副反应,并产生非选择性NSAID作用,尤其是在希望延长预防治疗中的作用。
术语“环加氧酶-2抑制剂”指能够抑制环加氧酶-2而不能显著抑制环加氧酶-1的化合物。优选环加氧酶-2 IC50小于约0.2μM的化合物以及环加氧酶-2抑制作用超过环加氧酶-1抑制作用的选择比至少50,更优选至少100的化合物。甚至更优选,环加氧酶-1 IC50大于约1μM和更优选大于10μM的化合物。
其中A是选自噁唑基、异噁唑基、噻吩基、二氢呋喃基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、异噻唑基、环戊烯基、苯基和吡啶基的取代基;
其中R1是至少一个选自杂环基、环烷基、环烯基和芳基的取代基,其中R1在其可取代位置上任选被一个或多个选自烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羟基、羟烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、硝基、烷氧烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基和烷硫基的基团取代;
其中R2是甲基或氨基;和
其中R3是选自氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰烷基、杂环氧基、烷氧基、烷硫基、烷羰基、环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、酰基、烷硫基烷基、羟烷基、烷氧羰基、芳羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧烷基、芳硫基烷基、芳氧烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基,氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳氨基羰基、N-烷基-N-芳氨基羰基、烷氨基羰基烷基、羧烷基、烷氨基、N-芳氨基、N-芳烷氨基、N-烷基-N-芳烷氨基、N-烷基-N-芳氨基、氨基烷基、烷氨基烷基、N-芳氨基烷基、N-芳烷氨基烷基、N-烷基-N-芳烷氨基烷基、N-烷基-N-芳氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷氨基磺酰基、N-芳氨基磺酰基、芳磺酰基、N-烷基-N-芳氨基磺酰基的基团;或其药学上可接受的盐。
优选的抑制环加氧酶-2的一类化合物是由式I化合物组成,其中A选自噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、环戊烯基、苯基和吡啶基;其中R1选自5和6元杂环基、低级环烷基、低级环烯基和选自苯基、联苯基和萘基的芳基,其中R1在可取代位置上任选被一个或多个选自下列的基团取代:低级烷基、低级卤代烷基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、羟基、低级羟烷基、低级卤代烷氧基、氨基、低级烷氨基、苯氨基、低级烷氧烷基、低级烷基亚磺酰基、卤素、低级烷氧基和低级烷硫基;其中R2是甲基或氨基;和其中R3是选自氢、氧代、氰基、羧基、低烷氧羰基、低级羧烷基、低级氰基烷基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、苯基、低级卤代烷基、5或6元杂环基、低级羟基烷基、低级芳烷基、酰基、苯基羰基、低级烷氧烷基、5或6元杂芳氧基、氨基羰基、低级烷氨基羰基、低级烷氨基、低级氨基烷基、低级烷氨基烷基、苯氧基和低级芳烷氧基;或其药学上可接受的盐。
更优选的抑制环加氧酶-2的一类化合物是由式I化合物组成,其中A选自噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基和环戊烯基;其中R1选自在可取代位置上被一个或多个甲基任选取代的吡啶基,和在可取代位置上被一个或多个选自下列的基团任选取代的苯基:甲基、乙基、异丙基、丁基、叔-丁基、异丁基、戊基、己基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、羟基、羟甲基、三氟甲氧基、氨基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二丙基氨基、N-丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、苯氨基、甲氧甲基、甲基亚磺酰基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正-丁氧基、戊氧基和甲硫基;其中R2是甲基或氨基;和其中R3为选自氢、氧代、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧丙基、羧甲基、羧乙基、氰甲基、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、丁基、叔-丁基、异丁基、戊基、己基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正-丁氧基、戊氧基、环己基、苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、吡嗪基、羟甲基、羟丙基、苄基、甲酰基、苯羰基、甲氧甲基、呋喃甲氧基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N,N-二甲氨基羰基、N,N-二甲氨基、N-乙氨基、N,N-二丙氨基、N-丁氨基、N-甲基-N-乙基氨基、氨基甲基、N,N-二甲基氨基甲基、N-甲基-N-乙氨基甲基、苄氧基和苯氧基的基团;或其药学上可接受的盐。
在式I中具有特定意义的一类特定化合物是由下列化合物和其药学上可接受的盐组成:5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑;4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑;4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺;4-(3,5-双(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺;4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺;4-(3,5-双(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺;4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺;4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺;4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺;4-(4-氯-3,5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺;4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-氯苯基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-(N,N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;2-甲基-4-[1-[4-(甲磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶;2-甲基-6-[1-[4-(甲磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶;4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑基-1-基]苯磺酰胺;2-(3,4-二氟苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑;4-[2-(4-甲苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑基-1-基]苯磺酰胺;2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑;2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-苯基-1H-咪唑;2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-咪唑;2-(3-氟-4-甲氧苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑;1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑;2-(4-甲苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑;4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺;2-(3-氟-5-甲苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑;4-[2-(3-氟-5-甲苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺;2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑;4-[2-(3-甲苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺;1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氯甲基-1H-咪唑;4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺;4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺;4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺;1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(三氯甲基)-1H-吡唑;4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺;N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺;[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯;4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-(2-苯乙基)-1H-吡唑;4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-(2-苯乙基)-5-(三氟甲基)吡唑;1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑;5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑;4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑;5-二氟甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基异噁唑;4-[3-乙基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺;4-[5-二氟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺;4-[5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺;4-[5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基]苯磺酰胺;1-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯;1-[2-(4-氟-2-甲苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯;1-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯;1-[2-(2,4-二氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯;1-[2-(4-三氟甲苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯;1-[2-(4-甲硫基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯;1-[2-(4-氟苯基)-4,4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯;4-[2-(4-氟苯基)-4,4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺;1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯;4-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺;4-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺;4-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺;1-[2-(4-甲氧苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯;1-[2-(2,3-二氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯;4-[2-(3-氟-4-甲氧苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺;1-[2-(3-氯-4-甲氧苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯;4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺;4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺;2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-苄基-乙酸乙酯;2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸;2-(叔-丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噁唑;4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基噁唑;4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噁唑;和4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺。
在式I中更具有特定意义的一类特定化合物是由下列化合物和其药学上可接受的盐组成:4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;3-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶;2-甲基-5-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶;4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺;4-[5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺;[2-三氟甲基-5-(3,4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺;4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺;和4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基-2-三氟甲基)-4-噁唑基]苯磺酰胺。
一小类环加氧酶-2抑制剂选自式II化合物
其中R4选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧羰基、氰基、氰基烷基、羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、芳氨基羰基、羧基烷氨基羰基、羧基烷基、芳烷氧基羰基烷氨基羰基、氨基羰基烷基、烷氧羰基氰基烯基和羟烷基;
其中R5选自氢、烷基、氰基、羧烷基、环烷基、烷基磺酰基和卤素;和
其中R6选自芳链烯基、芳基、环烷基、环烯基和杂环;其中R4在其可取代位置上可任选被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、烷硫基、烷基磺酰基、氰基、硝基、卤代烷基、烷基、羟基、链烯基、羟烷基、羧基、环烷基、烷氨基、二烷氨基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、氨磺酰基、杂环和氨基;或其药学上可接受的盐或衍生物。
具有特定意义的一类化合物是由式II化合物组成,其中R4选自低级卤代烷基、其中R5是氢;和其中R6选自在可取代位置上被一个或多个选自卤素、低级烷基和低级烷氧基的基团任选取代的苯基;或其药学上可接受的盐或衍生物。
在式I中具有特定意义的一类特定化合物是由下列化合物、衍生物和其药学上可接受的盐组成的:4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
在式I中更具有特定意义的一类特定化合物是由下列化合物和其药学上可接受的盐或衍生物组成4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;和4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
衍生物是指包括结构上与环加氧酶-2抑制剂有关的任何化合物或具有基本相同生物活性的任何化合物。例如,这类抑制剂可以包括(但不限于此)其前体药物。这类化合物可通过如代谢机理在体内形成。
术语“氢”指单一氢原子(H)。该氢基可以连接到如氧原子上形成羟基或两个氢基可以连接到碳原子上形成亚甲基(-CH2-)基团。术语“烷基”如单独或在其它术语如“卤代烷基”、“烷磺酰基”、“烷氧烷基”和“羟烷基”中使用时,指具有1个至约20个碳原子或优选1个至约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的烷基基团是具有1个至约10个碳原子的“低级烷基”。最优选的是具有一个至约6个碳原子的低级烷基。这类基团的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、己基等。术语“链烯基”包括具有2个至约20个碳原子或优选2个至约12个碳原子的、至少有1个碳-碳双键的直链或支链基团。更优选的链烯基是具有2个至约6个碳原子的“低级链烯基”。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“炔基”指有2个至约20个碳原子或优选2个至约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的炔基是有2个至约10个碳原子的“低级炔基”。最优选的是有2个至约6个碳原子的低级炔基。这类基团的实例包括炔丙基、丁炔基等。术语“链烯基”、“低级链烯基”包括具有“顺式”和“反式”定向或为“E”和“Z”定向的基团。术语“环烷基”包括有3个至12个碳原子的饱和碳环基。更优选环烷基是指有3个至约8个碳原子的“低级环烷基”基团。这类基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“环烯基”包括有3个至12个碳原子的部分不饱和碳环基团。更优选环烯基是指有4个至约8个碳原子的“低级环烯基”基团。这类基团的实例包括环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基和环己烯基。术语“卤素”意思为如氟、氯、溴或碘的卤素。术语“卤代烷基”包括这样的基团,其中任何一个或多个的烷基碳原子被如上述定义的卤素所取代。尤其包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。例如,单卤代烷基可以有碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基可以有2个或多个相同卤原子或不同卤原子组合的基团。“低级卤代烷基”包括有1-6个碳原子的基团。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟-氯甲基、二氯-氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。术语“羟烷基”包括有1个至约10个碳原子并且其中任何一个可被一个或多个羟基取代的直链或支链的烷基。更优选的羟烷基是有1个至6个碳原子并有一个或多个羟基的“低级羟基烷基”。这类烷基的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基。术语“烷氧基”和“烷基氧基”包括有1个至约10个碳原子的烷基部分的含氧的直链或支链基团。更优选的烷氧基是有1-6个碳原子的“低级烷氧基”基团。这类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔-丁氧基。术语“烷氧烷基”包括具有一个或多个连接烷基的烷氧基的烷基,即形成单烷氧烷基和双烷氧烷基基团。“烷氧基”可以进一步用一个或多个卤原子如氟、氯或溴取代得到卤代烷氧基基团。更优选的卤代烷氧基为具有1-6个碳原子并有一个或多个卤代基的“低级卤代烷氧基”。这类基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。术语“芳基”单独或组合,其意义是含有1、2或3个环的碳环芳族系统,其中这类环可以以侧链方式连接或稠合在一起。术语“芳基”包括芳族基团如苯基、萘基、四氢化萘基、1,2-二氢化茚和联苯基。芳基部分可在其可取代位置被一个或多个独立选自下列的取代基取代:烷基、烷氧烷基、烷氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基、芳烷氧基、羟基、氨基、卤素、硝基、烷氨基、酰基、氰基、羧基、氨基羰基、烷氧羰基和芳烷氧羰基。术语“杂环基”包括饱和、部分不饱和和含杂原子的不饱和的环形基团,它的杂原子可以选自氮、硫和氧原子。饱和杂环基团的实例包括含有1-4个氮原子的饱和的3-6元杂单环基团(如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等);含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和的3-6元杂单环基团(如吗啉基等);含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和的3-6元杂单环基团(如噻唑烷基等)。部分不饱和杂环基的实例包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻唑。术语“杂芳基”包括不饱和杂环基团。不饱和杂环基,也称作“杂芳基”的实例包括含有1-4个氮原子的不饱和3-6元杂单环基团,例如吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如,4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基等)、四唑基(如,1H-四唑基、2H-四唑基等)等;含有1-5个氮原子的不饱和稠合杂环基团,例如,吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基(如四唑并[1,5-b]哒嗪基等)等;含有1个氧原子的不饱和的3-6元杂单环基团,例如吡喃基、呋喃基等;含有1个硫原子的不饱和的3-6元杂单环基团,例如噻吩基等;含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的3-6元杂单环基团,例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基等)等;含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基团(如苯并噁唑基,苯并噁二唑基等);含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-6元杂单环基团,例如噻唑基、噻二唑基(如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基等)等;含有1-2个硫原子和1-3氮原子的不饱和稠合杂环基团(如,苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)等。该术语也包括与芳基稠合的杂环基的基团。这类稠合的双环基团的实例包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所述的“杂环基团”可以有1-3取代基如烷基、羟基、卤素、烷氧基、氧代、氨基和烷氨基。术语“烷硫基”包括有1-约10个碳原子的连接二价硫原子的直链或支链烷基的基团。更优选的烷硫基是有1-6个碳原子的烷基的“低级烷硫基”。这类低级烷硫基实例是甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。术语“烷硫基烷基”包括含有通过二价硫原子连接1-约10个碳原子的烷硫基的烷基的基团。更优选的烷硫基烷基是有1-6个碳原子的烷基的“低级烷硫基烷基”基团。这类低级烷硫基烷基的实例包括甲硫基甲基。术语“烷基亚磺酰基”包括有1-10个碳原子的直链或支链烷基的连接二价-S(=O)-基的基团。更优选的烷基亚磺酰基是有1-6个碳原子的烷基的“低级烷基亚磺酰基”基团。这类低级烷基亚磺酰基基团的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基和己基亚磺酰基。术语“磺酰基”既可单独使用又可连接其它术语,如烷基磺酰基,其分别指二价基团-SO2-。“烷基磺酰基”包括连接磺酰基的烷基,其烷基如上述定义。更优选的烷基磺酰基是有1-6个碳原子的“低级烷基磺酰基”基团。这类低级烷基磺酰基基团的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基。“烷基磺酰基”基团可以进一步被一个或多个卤原子如氟、氯或溴取代提供卤代烷基磺酰基团。术语“氨磺酰”、“氨基磺酰基”和“氨磺酰基”指NH2O2S-。术语“酰基”指从有机酸除去羟基的残基所提供的基团。这类酰基的实例包括链烷酰基和芳酰基。这类低级链烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、三氟乙酰基。术语“羰基”指-(C=O)-,它可单独使用或与其它术语联合使用如“烷氧羰基”。术语“芳酰基”包括具有上述定义的羰基的芳基基团。芳酰基实例包括苄酰基、萘酰基等以及所述的芳酰基中的芳基可以另外取代。术语“羧基”或“羧酸基”指-CO2H,它可单独使用或与其它术语联合使用,如“羧基烷基”。术语“羧基烷基”包括用羧基取代的烷基。更优选的是包括如上述定义的低级烷基,以及在烷基上可用卤素另外取代的“低级羧基烷基”。这类低级羧基烷基的实例包括羧基甲基、羧基乙基和羧基丙基。术语“烷氧羰基”意思为含有如上述定义的烷氧基并通过氧原子连接到羰基上的基团。更优选的是有1-6个碳原子的烷基部分的“低级烷氧羰基”。这类低级烷氧羰基(酯)的实例包括取代的或未取代的甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基和己氧羰基。术语“烷基羰基”、“芳基羰基”和“芳烷基羰基”包括有如上述定义的烷基、芳基和芳烷基并连接羰基的基团。这类基团的实例包括取代的或未取代的甲基羰基、乙基羰基、苯基羰基和苄基羰基。术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基如苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基和二苯乙基。在所述的芳烷基中的芳基可以被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基另外取代。术语苄基和苯甲基是可以互换的。术语“杂环烷基”包括饱和和部分不饱和杂环取代的烷基如吡咯烷基甲基和杂芳基取代的烷基,如吡啶甲基、喹啉甲基、噻吩甲基、呋喃乙基和喹啉乙基。在所述的杂芳烷基中的杂芳基可以被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基另外取代。术语“芳烷氧基”包括通过氧原子连接其它基团的芳烷基基团。术语“芳烷氧烷基”包括通过氧原子连接烷基的芳烷氧基基团。术语“芳烷硫基”包括连接硫原子的芳烷基。术语“芳烷硫基烷基”包括通过硫原子连接烷基的芳烷硫基。术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基取代的烷基基团。更优选的是“低级氨基烷基”基团。这类基团的实例包括氨基甲基、氨基乙基等。术语“烷基氨基”指被一个或两个烷基取代的氨基基团。优选的是有1-6个碳原子的烷基部分的“低级N-烷基氨基”基团。适当的低级烷基氨基可以是单或双烷基氨基如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基等。术语“芳基氨基”指被一个或两个芳基取代的氨基,如N-苯基氨基。“芳基氨基”可进一步在基团的芳环部分被取代。术语“芳烷基氨基”包括通过氨基氮原子连接其它基团的芳烷基基团。术语“N-芳氨基烷基”和“N-芳基-N-烷基-氨基烷基”指分别被一个芳基或一个芳基和一个烷基取代的氨基并使该氨基连接烷基。这类基团的实例包括N-苯基氨基甲基和N-苯基-N-甲基氨基甲基。术语“氨基羰基”指式-C(=O)NH2的酰胺基团。术语“烷氨基羰基”指在氨基氮原子上被一个或两个烷基取代的氨基羰基。优选的是“N-烷基氨基羰基”、“N,N-二烷基氨基羰基”基团。更优选的具是有上述定义的低级烷基部分的“低级N-烷氨基羰基”、“低级N,N-二烷基氨基羰基”基团。术语“烷氨基烷基”包括使一个或多个烷基连接氨基烷基的基团。术语“芳氧烷基”包括使芳基通过二价氧原子连接烷基的基团。术语“芳硫基烷基”包括使芳基通过二价硫原子连接烷基的基团。在本发明方法中所使用的化合物可以以游离碱的形式或其药学上可接受的酸加成盐的形式存在。术语“药学上可接受的盐”包括形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐所常用的盐。盐的性质并不重要,只要是药学上可接受的即可。从无机酸或从有机酸可以制备式I化合物的适当的药学上可接受的酸加成盐。这类无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可以选自脂族酸、环脂族酸、芳族酸、芳脂族酸、杂环酸、羧酸和磺酸类的有机酸,它们的实例是甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、embonic(朴酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、环己氨基磺酸、硬脂酸、algenic、β-羟基丁酸、水杨酸、粘酸和半乳糖醛酸。式I化合物的、适当的药学上可接受的碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌构成的金属盐或由N,N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因构成的有机盐。例如通过使适当的酸或碱与式I化合物反应,从相应式I化合物,经常规方法可以制备所有这些盐。
一般合成方法
根据下列图式I-X的方法可以合成本发明环加氧酶-2抑制剂化合物,其中除非另外说明,R1-R3取代基均如上述式I所定义的。
合成图式I显示美国专利5521207和WO 95/15316所述的式I包括的环加氧酶-2抑制剂化合物的制备,所述内容在此结合到本发明中作参考。在步骤1中,将酮I用碱(优选NaoMe或NaH)和酯或酯的等价物处理形成中间体二酮2(烯醇形式),不需进一步纯化可使用。在步骤2中,在无水质子溶剂如绝对乙醇或乙酸中,将二酮2用取代肼的盐酸盐或游离碱在回流下处理得到吡唑3和4的混合物。经重结晶或层析通常得到固体的3。通过在此结合到本发明中作参考的美国专利4146721、5051518、5134142和4914121所述的方法可以制备类似的吡唑。
图式II显示如美国专利5486534(其中Ra是氢或烷基)所述从酮5制备环加氧酶-2抑制剂吡唑8的四步方法。在步骤1中,使酮5与碱如双(三甲基甲硅烷基)氨化锂或二异丙基氨化锂(LDA)反应形成阴离子。在步骤2中,使所述阴离子与乙酰化试剂反应得到二酮6。在步骤3中,二酮6与肼或取代肼反应得吡唑7。在步骤4中,将吡唑7用氧化剂如Oxone(过一硫酸钾)、3-氯过苯甲酸(MCPBA)或过氧化氢氧化,得到所需的3-(烷基磺酰基)苯基-吡唑8和5-(烷基磺酰基)苯基-吡唑异构体的混合物。通过层析或重结晶可以得到常为白色或浅黄色固体的纯化形式的所需的吡唑8。
另外,从酮5与碱如氢化钠,在溶剂如二甲基甲酰胺中反应可形成二酮6,再进一步与腈反应形成氨基酮。将氨基酮用酸处理形成二酮6。通过结合列本发明中作参考的美国专利3984431所述的方法可以制备类似的吡唑化合物。
通过结合到本发明中作参考的美国专利4427693、4302461、4381311、4590205和4820827和PCT文件WO 95/00501和WO94/15932中所述的方法可以制备环加氧酶-2抑制剂二芳基/杂芳基噻吩(其中T是S以及Rb是烷基)。通过PCT文件WO 95/00501和WO94/15932和EP 799823中所述的方法制备类似的吡咯(其中T是N)、呋喃酮和呋喃(其中T是O)化合物。
通过结合到本发明中作参考的美国专利3743656、3644499和3647858和PCT文件WO 95/00501和WO 94/27980中所述的方法可以制备环加氧酶-2抑制剂二芳基/杂芳基噁唑化合物。通过WO 96/19463和WO 96/19462可以制备等价的噁唑化合物。
图式V
通过结合到本发明中作参考的美国专利5633272、PCT文件WO92/05162和WO 92/19604和欧洲专利说明书EP 26928中所述的方法可以制备环加氧酶-2抑制剂二芳基/杂环芳基异噁唑化合物。在两个步骤中,从水合的异噁唑23中可以形成磺酰胺24。首先,在约0℃,将水合的异噁唑23用2或3当量的氯磺酸处理形成相应磺酰氯。在步骤2中,将这样形成的磺酰氯用浓氨处理得到磺酰胺衍生物24。
图式VI显示本发明环加氧酶-2抑制剂咪唑29的三步制备方法。在步骤1中,在烷基铝试剂如三甲基铝、三乙基铝、二甲基铝氯化物、二乙基铝氯化物的存在下,在惰性溶剂如甲苯、苯和二甲苯中,取代的腈(R1CN)25与一级苯胺26反应得到脒27。在步骤2中,脒27与2-卤代酮(其中X是Br或Cl)反应,在碱如碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或有位阻的三级胺如N,N’-二异丙基乙胺存在下可得到4,5-二氢咪唑28(其中Rb是烷基)。对该反应的一些适当溶剂是异丙醇、丙酮和二甲基甲酰胺。在约20℃-约90℃温度下可以进行该反应。在步骤3中,在酸催化剂如4-甲苯磺酸或无机酸存在下,可以将4,5-二氢咪唑28脱水形成本发明的1,2-二取代的咪唑29。该脱水步骤的适当溶剂是如甲苯、二甲苯和苯。对该脱水步骤可以使用三氟乙酸作为溶剂和催化剂。
在某些情况下(如,其中R3=甲基或苯基),中间体28不容易分离。在上述条件下,所进行的反应将直接提供目标咪唑化合物。
类似地,可以制备使磺酰苯基部分连接在位置2以及R1连接在位置1的氮原子上的咪唑化合物。通过结合到本发明中作参考的美国专利4822805、美国专利申请系列号08/282395和PCT文件WO 93/14082中所述的方法可以制备二芳基/杂芳基咪唑化合物。
根据图式VII中顺序可以合成本发明的目标咪唑环加氧酶-2抑制剂化合物36。在催化剂如碘化锌(ZnI2)或氰化钾(KCN)存在下,醛30与三烷基甲硅烷基氰化物如三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)反应转化成被保护的氰醇31。氰醇与强碱反应,随后用苯甲醛32(其中R2是烷基)处理并用酸和碱的顺序进行处理得到苯偶姻33。对该反应适合的强碱的实例是二异丙基氨化锂(LDA)和六甲基二硅胺烷锂。苯偶姻33与适当的氧化剂,如五氧化二铋或二氧化锰反应或通过使用二甲基亚砜(DMSO)和三氟乙酐的Swern氧化反应可以转化成苯偶酰34。通过氰醇31阴离子与取代的苯甲酰卤反应直接得到苯偶酰34。根据本领域技术人员熟知的化学方法以及M.R.Grimmett在Advances inHetercyclic Chemistuy,12,104(1970)中的“咪唑化学的进展”中所述方法,可以使用任何化合物33和34作为中间体转化成咪唑35(其中R2是烷基)。通过与乙酸中乙酸铵和适当的醛(R3CHO)反应将34转化成咪唑35。通过与甲酰胺反应可以将苯偶姻36转化成咪唑38。另外,通过先用适当酰基(R3CO-)酰化,然后用氢氧化铵处理,可将苯偶姻36转化成咪唑。本领域技术人员将理解按以化合物35起始的路线在任何点可以将硫化物(其中R2是甲基)氧化成砜,并包括咪唑38的氧化,例如使用试剂如乙酸中的过氧化氢、间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)和过一硫酸钾(OXONE)。
通过结合到本发明中作参考的美国专利3707475、4686231、4503065、4472422、4372964、4576958、3901908、美国专利申请系列号08/281903,欧洲专利说明书EP 372445和PCT文件WO95/00501中所述的方法可以制备二芳基/杂芳基咪唑化合物。
图式VIII
通过结合到本发明中作参考的美国专利5344991和PCT文件WO95/00501中所述的方法可以制备二芳基/杂芳基环戊烯环加氧酶-2抑制剂。
类似地,合成图式IX显示从2-溴代-联苯中间体43(制备方法类似于合成图式VIII中所述)和适当取代的苯基硼酸制备1,2-二芳基苯环加氧酶-2抑制剂44的方法。使用类似于Suzuki等人[Synth、Commun.,11,513(1981)]发现的偶合方法,在Pd°催化剂如四(三苯膦)钯(O)和2M碳酸钠存在下,在甲苯/乙醇中,回流下使中间体43与硼酸反应得到本发明相应的1,2-二芳基苯抗炎剂44。通过结合到本发明中作参考的PCT文件WO 96/16934中所述的方法可以制备这类三联苯化合物。
图式X
通过结合到本发明中作参考的美国专利4051250、4632930、欧洲专利说明书EP 592664和PCT文件WO 96/03392和WO 95/00501中所述的方法可以制备二芳基/杂芳基噻唑环加氧酶-2抑制剂。按PCT文件WO 95/00501所述可以制备异噻唑化合物。
通过结合到本发明中作参考的美国专利5169857、4011328、4533666和WO 96/24584和WO 96/24585中所述的方法可以制备二芳基/杂芳基吡啶环加氧酶-2抑制剂。
生物学评价
抗血管发生测定
为了测定COX-2抑制剂在体内对血管发生的作用,我们在小鼠和大鼠的角膜微囊测定中检验选出的化合物。用基本如Muthukkauppah等人[J.Natl,Cancer Inst.,69,699-708(1982)]所述的材料、试剂以及方法建立小鼠角膜新血管形成微囊模型。在该测定中,将含有碱性成纤维细胞生长因子的颗粒植入到小鼠的角膜基质中,并使用狭缝灯检测新形成血管。在该模型中,在新形成血管的内皮细胞中表达we COX-2。COX-2抑制剂,4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺以6mg/kg/天的剂量在小鼠(70-90%)中抑制FGF诱导血管发生。
在大鼠微囊测定中,所给的4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺仅一次抑制FGF诱导的血管发生(~90%)。
我们使用另一种血管发生刺激子,血管内皮细胞生长因子(VEGF),也测定COX-2抑制剂(4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)在小鼠角膜中的作用。在该模型中,当以6mg/kg的剂量给予化合物时,血管发生受到抑制(~50%)。
转移模型
按I.Anderson等人[Can.Res.,56,715(1996)]所述进行鼠Lewis肺癌测定。在该模型中,COX-2抑制剂抑制转移是有效的。
本发明包括治疗血管发生疾病的药用组合物,它含有治疗有效量的式I化合物及至少一种药学上可接受的载体、辅助剂或稀释剂(在此统称为“载体”材料)以及若所需的其它活性成分。通过本领域技术人员熟知的任何适当的途径给予本发明活性化合物,优选药用组合物形式应适合所述途径,并以对治疗有效的剂量。例如,活性化合物和组合物可以口服、血管内、腹膜内、鼻内、支气管内、皮下、肌内或局部(包括气雾剂)给药。如果血管发生是局部的,优选局部给药而不是系统给药。为了增强生物利用度可以使用液体载体的制剂。
本发明的给药可以是预防或是治疗目的。在此所使用的方法和组合物可以单独使用或与本领域技术人员熟知的预防或治疗血管发生的另外的治疗联合使用。另外,在此所述的方法和组合物可以作为辅助治疗来应用。例如,环加氧酶-2抑制剂可以单独给药或与其它抗肿瘤剂或其它生长抑制剂或其它药物或营养物联合给药。
在工业使用、临床评价和临床前开发中有大量的可利用的抗肿瘤剂,可以选择它们与药物化疗联合治疗血管发生。这类抗肿瘤剂可分为几个主要类型,即抗生素型制剂、烷化剂、抗代谢剂、激素、免疫制剂、干扰素和混和制剂。另外,可以使用其它抗肿瘤剂,如金属基质蛋白酶抑制剂(MMP)例如MMP-13抑制剂包括batiastat、marimastat、Agauron Pharmaceuticals的AG-3340和罗氏RO-32-3555或αvβ3抑制剂。
与选择的环加氧酶-2抑制剂联合使用的第一类抗肿瘤剂是由抗代谢型抗肿瘤剂组成。适当的抗代谢抗肿瘤剂可以选自5-Fu-纤维蛋白原、acanthfrolic acid、氨基噻二唑、brequinar sodium、卡莫氟、汽巴嘉基CGP-30694、环戊基胞嘧啶、阿糖胞苷磷酸酯硬脂酸酯、阿糖胞苷轭合物、礼来DATHF、Merrel Dow DDFC、dezaguanine、二去氧胞苷、二去氧鸟苷、didox、Yoshitomi DMDC、doxifluridine、威康EHNA、Merch & Co.EX-015、fazarabine、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、N-(2’-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶、Daiichi SeiyakuFO-152、异丙基pyrrolizine、礼来LY-188011、礼来LY-264618、methobenzaprim、甲氨蝶呤、威康MZPES、去精脒、NCT NSC-127716、NCT NSC-264880、NCT NSC-39661、NCT NSC-612567、Warner-Lambert PALA、喷司他丁、piritrexim、普卡霉素、AsahiChemical PL-AC、Takeda TAC-788、硫鸟嘌呤、tiazofurin、ErbamontTIF、trimetrexate、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸蛋白激酶抑制剂、TaihoUFT和uricytin。
与选择的环加氧酶-2抑制剂联合使用的第二类抗肿瘤剂由烷化剂型抗肿瘤剂组成。适当的烷化剂抗肿瘤剂选自Shionogi 254-S、醛基-磷酰胺类似物、六甲密胺、anaxirone、Boehringer Mannheim BBR-2207、bestrabucil、budotitane、Wakunaga CA-102、卡铂、卡氮芥、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥、顺氨氯铂、环磷酰胺、American Cyanamid CL-286558、Sanofi CY-233、cyplatate、DegussaD-19-384、Suminoto DACHP(Myr)2、二苯基螺旋氮芥、二铂癌敌、Erba偏端霉素衍生物、Chugai DWA-2114R、ITI E09、elmustine、Erbamont FCE-24517、雌二醇氮芥磷酸钠、福替目丁、Unimed G-6-M、Chinoin GYKI-17230、hepsul-fam、异环磷酰胺、iproplatin、罗氮芥、mafosfamide、二溴卫矛醇、Nippon KayakuNK-121、NCTNSC-264395、NCI NSC-342215、oxaliplatin、Upjohn PCNU、松龙苯芥、Proter PTT-119、雷诺氮芥、甲环亚硝脲、史克SK & F-101772、Yakult Honsha SN-22、螺旋氮芥、Tanabe Seiyaku TA-077、牛磺莫司汀、temozolomide、环氧三嗪酮、tetraplatin和trimelamol。
与选择的环加氧酶-2抑制剂联合使用的第三类抗肿瘤剂是由抗生素型抗肿瘤剂组成。适当的抗生素型抗肿瘤剂选自Taiho-4181-A、阿克拉霉素、放线菌素D、actinoplanone、Erbamont ADR-456、aeroplysinin衍生物、Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN-3、Nippon Soda茴香霉素、蒽醌类抗生素、阿嗪霉素A、bisucaberin、百时美BL-6859、百时美BMY-25067、百时美BMY-25551、百时美BMY-26605、百时美BMY-27557、百时美BMY-28438、硫酸博来霉素、薯司他丁-1、Taiho C-1027、calichemycin、Chromoximycin、放线菌素D、柔红霉素、Kyawa Hakko DC-102、Kyowa Hakko DC-79、Kyowa Hakko-88A、Kyowa Hakko DC 89-Al、Kyowa Hakko DC92-B、ditrisarubicin B、Shionogi DOB-41、阿霉素、阿霉素-纤维蛋白原、elsamicin-A、表阿霉素、erbstatin、去羟阿霉素、esperamicin-Al、esperamicin-Alb、Erbamont FCE-21954、Fujisawa FK-973、fostriecin、Fujisawa FR-900482、滑行菌素、gregatin-A、grincamycin、herbimycin、去甲氧柔红霉素、伊鲁丁、kazusamycin、kesarirhodins、Kyowa Hakko KM-5539、Kirin Brewery KRN-8602Kyowa Hakko KT-5432、Kyowa Hakko KT-5594、Kyowa HakkoKT-6149、American Cyanamid LL-D 49194、Meiji Serka ME 2303、menogaril、丝裂霉素、米托蒽醌、史克M-TAG、neoenactin、NipponKayaku NK-313、Nippon Kayaku NKT-01、SRI International NSC-357704、噁溶菌素、oxaunomycin、匹来霉素、pilatin、吡喃阿霉素、porothramycin、pyrindamycin A、Tobishi RA-I、雷怕霉素、rhizoxin、rodorubicin、sibanomicin、siwenmycin、Sumitomo SM-5887、Snow Brand SN-706、Snow Brand SN-07、sorangicin-A、稀疏霉素、SS Pharmaceutical SS-21020、SS Pharmaceutical SS-7313B、SS Pharmaceutical SS-9816 B、斯堡霉素B、Taiho 4181-2、太利苏霉素、Takeda TAN-868 A、terpentecin、thrazine、tricrozarin A、UpJohn U-73975、Kyowa Hakko UCN-10028 A、Fujisawa WF-3405、Yoshitomi Y-25024和佐柔比星。
与选择的环加氧酶-2抑制剂联合使用的第四类抗肿瘤剂由选自下列的抗肿瘤剂构成,这些物质是α-胡萝卜素、α-二氟甲基精氨酸、阿昔曲丁、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、鸡骨常山碱、氨萘非特、amphethinile、胺苯吖啶、Angiostat、ankinomycin、抗肿瘤A10(anti-neoplaston A10)、抗肿瘤A2、抗肿瘤A3、抗肿瘤A5、抗肿瘤AS2-1、Henkel APD、阿非迪霉素甘氨酸盐、天冬酰氨酶、Avarol、baccharin、batracylin、苯氟伦、氯苯酰色氨酸、Ipsen-Beaufour BIM-23015、比山群、百时美BMY-40481、Vestar boron-10、bromofosfamide、威康BW-502、威康BW-773、caracemide、carmethizole盐酸盐、Ajinomoto CDAF、chlorsulfaquinoxalone、Chemes CHX-2053、Chemex CHX-100、Warner-Lambert CI-921Warner-Lamber CI-937、Warner-Lambert CI-941、Warner-LambertCI-958、clanfenur、claviridenone、ICN化合物1259、ICN化合物4711、contracan、Yakult Honsha CPT-11、crisnatal、curaderm、细胞松驰素B、阿糖胞苷、cytocyton、Merz D-609、DABIS马来酸盐、氮烯米胺、datelliptinium、didemnin-B、dihaematoporphyrin醚、二氢氟苯哌丁酮、dinaline、偏端霉素、Toyo Pharmar DM-341、ToyoPharmar DM-75、Daiichi Seiyaku DN-9693、elliprabin、醋酸羟吡咔唑、Tsumura EPMTC、麦角胺、鬼臼乙叉甙、苯壬四烯酯、fenretinide、Fujisawa FR-57704、硝酸镓、genkwadaphnin、ChugaiGLA-40、葛兰素GR-63178、grifolan NMF-5N、十六烷基磷酸胆碱、缘十字HO-221、高三尖杉酯碱、羟基脲、BTG ICRF-187、依莫佛新、异谷氨酰胺、异维生素A酸、Otsuka JI-36、Ramot K-477、OtsuakK-76 COONa、Kureha Chemical K-AM、MECT Corp KI-8110、American Cyanamid L-623、Leukoregulin、氯尼达明、LundbeckLU-23-112、礼来LY-186641、NCT(US)MAP、marycin、Merrel DawMDL-27048、Medco MEDR-340、merbarone、步花菁衍生物、甲基苯胺基吖啶、Molecular Genetics MGI-136、minactivin、胺硝萘酞胺、辅酶Q、单哌潘生丁、甲苯壬四酰胺、Zenyaku Kogyo MST-16、N-(视黄酰基)氨基酸、Nisshin Flour Milling N-021、N-乙酰脱氢氨基丙酸、萘氧唑酮、Taisho NCU-190、噻氨酯哒唑衍生物、Normosang、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCINSC-95580、善得定、Ono ONO-112、oquizanocine、Akzo Org-10172、pancratistatin、pazelliptine、Warner-Lambert PD-111707、Warner-LambertPD-115934、Warner-LambertPD-131141、PierreFabre PE-1001、ICRT肽D、piroxantrone、polyhaematoporphyrin、polypreic acid、Efamol卟啉、probimane、甲基苄肼、丙谷胺、Invitron蛋白酶连接蛋白I、Tobishi RA-700、丙亚胺、Sapparo BreweriseRBS、restrictin-P、retelliptine、维生素A酸、Rhone-Paulenc RP-49532、Rhone-Poulenc RP-56976、史克SK & F-104864、SumitomoSM-108、Kuraray SMANCS、Seapharm SP-10094、spatal、螺环丙烷衍生物、螺旋锗、Unimed、SS Pharmaceutical SS-554、Strypoldinone、Stypoldione、Suntouy SUN 023 7、Suntory SUN2071、超氧物歧化酶、Toyama T-506、Toyama T-680、紫杉醇、TeijinTEI-0303、鬼臼噻吩苷、thaliblastine、Eastman Kodak TJB-29、生育三烯酚类、Topostin、Teijin TT-82、Kyowa Hakko UCN-01、KyowaHakko UCN-1028、ukrain、Eastman Kodak USB-006、硫酸长春碱、长春新碱、长春酰胺、vinestramide、维诺利宾、vintriptol、vinzolidine、withanolides和Yamanouchj YM-534。
与本发明化疗剂结合使用的辐射保护剂实例是AD-5、adchnon、阿米斯丁类似物、detox、dimesna、l-102、MM-159、N-乙酰脱氢丙氨酸、TGF-Genentech、tiprotimod、阿米斯丁、WR-151327、FUT-187、酮基布洛芬透皮剂、那布米酮、超氧物歧化酶(Chiron)和超氧物歧化酶Enzon。
在文献中有上述抗肿瘤剂的制备方法。例如,在美国专利3590028和4012448中介绍了制备阿霉素的方法。在EP 780386、WO97/20824、WO 96/15096中介绍了制备金属基质蛋白酶抑制剂的方法。在EP 524101中介绍了制备SOD模拟物的方法。在WO 97/08174中介绍了制备αvβ3抑制剂的方法。
另外,选择的COX-2抑制剂可以以最大的安全性和有效性与其它抗炎剂联合给药,包括NSAID’S、选择性COX-1抑制剂和白三烯途径的抑制剂,包括5-脂氧化酶抑制剂。NSAID’S的实例包括消炎痛、甲氧萘丙酸、布洛芬、水扬酸衍生物如阿司匹林、双氯高灭酸钠、酮咯酸、吡氧噻嗪、meloxicam、甲灭酸、苏林大、甲苯酰吡酸钠、苯酰吡酸钠、苯氧苯丙酸钙、保泰松、羟基保泰松、nimesulide、扎托洛芬和依托度酸。
定义使用环加氧酶-2抑制剂和一种或多种其它药用制剂的短语“辅助治疗”(或“联合治疗”)是指包括以顺序方式给予各个制剂并以这种方式得到联合用药的有益疗效,也是指包括这些制剂以基本同时给药方法联合给药,这些制剂可以是具有这些活性剂固定比的单一制剂或各自分开制剂的复合制剂。
对于口服给药而言,药用组合物可以是如片剂、胶囊剂、混悬液或液体制剂的形式。药用组合物优选含有特定用量的活性成分的剂量单位形式。这样剂量单位的实例是胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂或混悬剂并加入常用添加物如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉;配以粘合剂如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶;配以崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠;配以润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁。所述活性成分也可以通过注射给药,其中这样组合物如使用盐水、葡萄糖或水作为适当的载体。
对于静脉、肌内、皮下或腹膜内给药而言,该化合物可以并优选与受体血液等渗的无菌水溶液混合。这类制剂可以通过将固体活性成分溶于水中来制备,该水含有生理上可相容的物质如氯化钠、甘氨酸等并具有与生理条件下缓冲pH来产生水溶液,并将所述的溶液灭菌。该制剂可以以单或多剂量提供于如密封的安瓿或小瓶的容器中。
如果血管发生位于胃肠道中,可以用本领域熟知的酸稳定、碱易溶的包衣材料配制所述化合物。在高pH小肠中开始溶解。优选能增强局部药理作用并减少系统吸收的制剂。
适合胃肠外给药的制剂通常包括优选制成等渗的活性化合物的无菌水溶液。也可以通过在非水溶剂如植物油、合成脂族酸甘油酯、高级脂肪酸或丙二醇酯中混悬或乳化所述化合物来配制注射用制剂。
局部用药的制剂包括已知的凝胶剂、霜剂、油剂等。对气雾给药而言,可以用已知的气雾赋形剂如盐水配制化合物并使用市售的喷雾器给药。可以使用脂肪酸基质制剂以增强生物适合性。气雾给药优选对肺上皮血管发生的给药方法,作为预防性应用。
对直肠给药而言,将活性成分配制成栓剂,所使用的基质在室温呈固态,在体温熔融或溶解。通常所用的基质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙烯硬脂酸脂肪酯。
通过参考已知的治疗或预防的方案可容易确定剂型和用量。给予治疗活性化合物的用量和用本发明化合物和/或组合物治疗疾病的剂量方案取决于各种因素,包括患者的年龄、体重、性别和临床状况、疾病程度、给药途径和次数以及所使用的特定化合物、血管发生部位以及所治疗的个体的药物动力学性质,这样可有较大的变化。如果是局部给予化合物而不是系统给药,则剂量将一般是较低的,以作为预防而不是治疗。像通常所需的和通过治疗医生必要的确定的治疗周期来给予这样的治疗。本领域技术人员将理解待给予的抑制剂的剂量方案或治疗有效量对每一个体有必要优选。药用组合物可含有的活性成分在约0.1-2000mg的范围,优选约0.5-500mg的范围和最优选约1-200mg。日剂量适当地为约0.01-100mg/kg体重,优选约0.1-约50mg/kg体重,每天以1-4次分剂量给予日剂量。
在此参考文献结合到本发明中作具体参考。
虽然本发明已介绍了关于特定的实施方案,但这些实施方案的细节并不构成对本发明的限制。
Claims (11)
其中A是选自噁唑基,异噁唑基、噻吩基、二氢呋喃基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、异噻唑基、环戊烯基、苯基和吡啶基的取代基;
其中R1是至少一个选自杂环基、环烷基、环烯基和芳基的取代基,其中R1在可取代位置上可被一个或多个选自下列的基团任选取代:烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、硝基、烷氧烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基和烷硫基;
其中R2是甲基或氨基;和
其中R3是选自氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、杂环氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、酰基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳基烯基、烷氧烷基、芳硫基烷基、芳氧烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳氨基羰基、N-烷基-N-芳氨基羰基、烷氨基羰基烷基、羧基烷基、烷氨基、N-芳基氨基、N-芳烷氨基、N-烷基-N-芳烷氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷氨基磺酰基、N-芳氨基磺酰基、芳磺酰基、N-烷基-N-芳氨基磺酰基的基团;或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的方法,其中与血管发生有关的疾病选自转移、眼部新血管形成、视网膜新血管形成、糖尿病性视网膜病、婴儿血管瘤和女性生殖系统疾病。
3.权利要求2的方法,其中所述的与血管发生有关的疾病是子宫内膜异位。
4.权利要求2的方法,其中所述的与血管发生有关的疾病是糖尿病性视网膜病。
5.权利要求4的方法,其中A选自噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、环戊烯基、苯基和吡啶基;其中R1选自5和6元杂环基、低级环烷基、低级环烯基和选自苯基、联苯基和萘基的芳基,其中R1在可取代位置上任选被一个或多个选自下列的基团取代:低级烷基、低级卤代烷基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、羟基、低级羟烷基、低级卤代烷氧基、氨基、低级烷氨基、苯氨基、低级烷氧烷基、低级烷基亚磺酰基、卤素、低级烷氧基和低烷硫基;其中R2是甲基或氨基;和其中R3是选自氢、氧代、氰基、羧基、低烷氧羰基、低级羧基烷基、低级氰基烷基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、苯基、低级卤代烷基、5或6元杂环基、低级羟基烷基、低级芳烷基、酰基、苯基羰基、低级烷氧烷基、5或6元杂芳氧基、氨基羰基、低级烷氨基羰基、低级烷氨基、低级氨基烷基、低级烷氨基烷基、苯氧基和低级芳烷氧基;或其药学上可接受的盐。
6.权利要求5的方法,其中A选自噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基和环戊烯基;其中R1选自在可取代位置上任选被一个或多个甲基任选取代的吡啶基和在可取代位置上被选自下列的一个或多个基团任选取代的苯基:甲基、乙基、异丙基、丁基、叔-丁基、异丁基、戊基、己基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、羟基、羟甲基、三氟甲氧基、氨基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二丙基氨基、N-丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、苯氨基、甲氧甲基、甲基亚磺酰基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正-丁氧基、戊氧基和甲硫基;其中R2是甲基或氨基;和其中R3选自氢、氧代、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧丙基、羧甲基、羧乙基、氰基甲基、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、丁基、叔-丁基、异丁基、戊基、己基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正-丁氧基、戊氧基、环己基、苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、吡嗪基、羟甲基、羟丙基、苄基、甲酰基、苯基羰基、甲氧甲基、呋喃甲氧基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N,N-二甲氨基羰基、N,N-二甲氨基、N-乙氨基、N,N-二丙氨基、N-丁氨基、N-甲基-N-乙基氨基、氨基甲基、N,N-二甲基氨基甲基、N-甲基-N-乙氨基甲基、苄氧基和苯氧基;或其药学上可接受的盐。
7.权利要求6的方法,其中所述的化合物选自下列化合物和它们的药学上可接受的盐5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑;4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑;4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-(甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺;4-(3,5-双(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺;4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺;4-(3,5-双(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺;4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺;4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺;4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺;4-(4-氯-3,5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺;4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-氯苯基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-(N,N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;2-甲基-4-[1-[4-(甲磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶;2-甲基-6-[1-[4-(甲磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶;4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺;2-(3,4-二氟苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑;4-[2-(4-甲苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺;2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑;2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-苯基-1H-咪唑;2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-咪唑;2-(3-氟-4-甲氧苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑;1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑;2-(4-甲苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑;4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺;2-(3-氟-5-甲苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑;4-[2-(3-氟-5-甲苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺;2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑;4-[2-(3-甲苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺;1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑;4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺;4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺;4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺;1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑;4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺;N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺;[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯;4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-(2-苯乙基)-1H-吡唑;4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-(2-苯乙基)-5-(三氟甲基)吡唑;1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑;5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑;4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑;5-二氟甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基异噁唑;4-[3-乙基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺;4-[5-二氟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺;4-[5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺;4-[5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基]苯磺酰胺;1-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯;1-[2-(4-氟-2-甲苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯;1-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯;1-[2-(2,4-二氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯;1-[2-(4-三氟甲苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯;1-[2-(4-甲硫基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯;1-[2-(4-氟苯基)-4,4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯;4-[2-(4-氟苯基)-4,4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺;1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯;4-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺;4-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺;4-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺;1-[2-(4-甲氧苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯;1-[2-(2,3-二氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯;4-[2-(3-氟-4-甲氧苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺;1-[2-(3-氯-4-甲氧苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯;4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺;4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺;2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-苄基-乙酸乙酯;2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸;2-(叔-丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噁唑;4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基噁唑;4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-噁唑;和4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺。
8.治疗患者与血管发生有关的疾病的方法,所述的方法包括用治疗有效量的式II的化合物治疗患者
其中R4选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧羰基、氰基、氰基烷基、羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、芳氨基羰基、羧烷基氨基羰基、羧烷基、芳烷氧基羰基烷氨基羰基、氨基羰基烷基、烷氧基羰基氰基链烯基和羟烷基;
其中R5选自氢、烷基、氰基、羟基烷基、环烷基、烷基磺酰基和卤素;和
其中R6选自芳链烯基、芳基、环烷基、环烯基和杂环;其中R4在可取代位置上被选自下列的一个或多个基团任选取代:卤素、烷硫基、烷磺酰基、氰基、硝基、卤代烷基、烷基、羟基、链烯基、羟烷基、羧基、环烷基、烷氨基、二烷氨基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、氨磺酰基、杂环和氨基;或其药学上可接受的盐或衍生物。
9.权利要求8的方法,其中R4选自低级卤代烷基;R5是氢;R6选自在可取代位置上被一个或多个选自卤素、低级烷基和低级烷氧基的基团任选取代的苯基;或其药学上可接受的盐或衍生物。
10.权利要求9的方法,其中所述的化合物选自下列化合物以及它们的药学上可接受的盐4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;和4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
11.权利要求9的方法,其中所述的化合物选自下列化合物和它们的药学上可接受的盐4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;和4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3140496P | 1996-11-19 | 1996-11-19 | |
US60/031,404 | 1996-11-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1247470A true CN1247470A (zh) | 2000-03-15 |
Family
ID=21859277
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN97181368A Pending CN1247470A (zh) | 1996-11-19 | 1997-11-19 | 使用环加氧酶-2抑制剂作为抗血管发生剂的方法 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0941080A2 (zh) |
JP (1) | JP2001505564A (zh) |
KR (1) | KR20000053362A (zh) |
CN (1) | CN1247470A (zh) |
AU (1) | AU730211B2 (zh) |
BR (1) | BR9713522A (zh) |
CA (1) | CA2270469C (zh) |
CZ (1) | CZ176899A3 (zh) |
ID (1) | ID21979A (zh) |
IL (1) | IL129604A (zh) |
NO (1) | NO992309L (zh) |
NZ (1) | NZ335853A (zh) |
PL (2) | PL194717B1 (zh) |
RO (1) | RO118566B1 (zh) |
RU (1) | RU2268716C2 (zh) |
SK (1) | SK59999A3 (zh) |
TR (1) | TR199901703T2 (zh) |
UA (1) | UA70294C2 (zh) |
WO (1) | WO1998022101A2 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100357282C (zh) * | 2002-10-15 | 2007-12-26 | Cj株式会社 | 异噻唑衍生物、其制备方法、以及包括异噻唑衍生物的药物组合物 |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6515014B2 (en) | 1995-06-02 | 2003-02-04 | G. D. Searle & Co. | Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
US6512121B2 (en) | 1998-09-14 | 2003-01-28 | G.D. Searle & Co. | Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
US6887893B1 (en) | 1997-12-24 | 2005-05-03 | Sankyo Company, Limited | Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia |
JP2002533387A (ja) * | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ジー.ディー.サール & カンパニー | 腫瘍治療の複合療法としてインテグリン拮抗物質と一つ以上の抗腫瘍剤を使用する方法 |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20030013739A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-01-16 | Pharmacia Corporation | Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia |
WO2000053149A2 (en) * | 1999-03-10 | 2000-09-14 | G.D. Searle & Co. | Method and composition for administering a cyclooxygenase-2 inhibitor |
AU775305B2 (en) * | 1999-07-29 | 2004-07-29 | Tularik Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamide and platin compound |
AU6469401A (en) | 2000-05-19 | 2001-11-26 | Serono Reproductive Biology In | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
WO2002039958A2 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-23 | Tularik Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
KR100686537B1 (ko) * | 2001-12-28 | 2007-02-27 | 씨제이 주식회사 | 사이클로옥시게나제-2 의 저해제로서 선택성이 뛰어난디아릴 1,2,4-트리아졸 유도체 |
EP1530475A2 (en) * | 2002-07-17 | 2005-05-18 | Warner-Lambert Company LLC | Pharmaceutical compositions comprising an allosteric carboxylic inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 |
AT504159A1 (de) * | 2006-08-16 | 2008-03-15 | Marlyn Nutraceuticals Inc | Verwendung von proteasen |
RU2475257C1 (ru) * | 2011-06-22 | 2013-02-20 | Людмила Николаевна Третьяк | Средство для повышения адаптируемости организма к экстремальным условиям |
GB2496135B (en) * | 2011-11-01 | 2015-03-18 | Valirx Plc | Inhibitors of the interaction between a Src family kinase and an androgen receptor or estradiol receptor for treatment of endometriosis |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU6027694A (en) * | 1993-01-15 | 1994-08-15 | G.D. Searle & Co. | Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents |
US5436265A (en) * | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
PL180717B1 (pl) * | 1993-11-30 | 2001-03-30 | Searle & Co | N o w e 1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych PL PL PL PL PL PL PL |
US5521213A (en) * | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
EP0799218B1 (en) * | 1994-12-21 | 2003-02-19 | Merck Frosst Canada & Co. | Diaryl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors |
US5691374A (en) * | 1995-05-18 | 1997-11-25 | Merck Frosst Canada Inc. | Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors |
-
1997
- 1997-11-19 EP EP97949579A patent/EP0941080A2/en not_active Withdrawn
- 1997-11-19 AU AU72982/98A patent/AU730211B2/en not_active Ceased
- 1997-11-19 PL PL97373973A patent/PL194717B1/pl unknown
- 1997-11-19 CA CA002270469A patent/CA2270469C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-19 UA UA99063447A patent/UA70294C2/uk unknown
- 1997-11-19 SK SK599-99A patent/SK59999A3/sk unknown
- 1997-11-19 RU RU99112952/14A patent/RU2268716C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-19 KR KR1019990704392A patent/KR20000053362A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-11-19 CZ CZ991768A patent/CZ176899A3/cs unknown
- 1997-11-19 NZ NZ335853A patent/NZ335853A/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-19 RO RO99-00572A patent/RO118566B1/ro unknown
- 1997-11-19 TR TR1999/01703T patent/TR199901703T2/xx unknown
- 1997-11-19 BR BR9713522A patent/BR9713522A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-19 IL IL12960497A patent/IL129604A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-19 ID IDW990379A patent/ID21979A/id unknown
- 1997-11-19 JP JP52396098A patent/JP2001505564A/ja not_active Withdrawn
- 1997-11-19 WO PCT/US1997/021489 patent/WO1998022101A2/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-19 CN CN97181368A patent/CN1247470A/zh active Pending
-
1999
- 1999-04-30 PL PL333370A patent/PL191793B1/pl unknown
- 1999-05-12 NO NO992309A patent/NO992309L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100357282C (zh) * | 2002-10-15 | 2007-12-26 | Cj株式会社 | 异噻唑衍生物、其制备方法、以及包括异噻唑衍生物的药物组合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TR199901703T2 (xx) | 2000-07-21 |
IL129604A (en) | 2004-08-31 |
PL194717B1 (pl) | 2007-06-29 |
WO1998022101A2 (en) | 1998-05-28 |
CA2270469A1 (en) | 1998-05-28 |
SK59999A3 (en) | 2000-01-18 |
RO118566B1 (ro) | 2003-07-30 |
CZ176899A3 (cs) | 1999-10-13 |
EP0941080A2 (en) | 1999-09-15 |
BR9713522A (pt) | 2000-03-21 |
NZ335853A (en) | 2002-02-01 |
WO1998022101A3 (en) | 1998-06-25 |
CA2270469C (en) | 2007-04-10 |
NO992309D0 (no) | 1999-05-12 |
PL191793B1 (pl) | 2006-07-31 |
ID21979A (id) | 1999-08-19 |
NO992309L (no) | 1999-05-12 |
UA70294C2 (en) | 2004-10-15 |
JP2001505564A (ja) | 2001-04-24 |
PL333370A1 (en) | 1999-12-06 |
AU730211B2 (en) | 2001-03-01 |
IL129604A0 (en) | 2000-02-29 |
KR20000053362A (ko) | 2000-08-25 |
RU2268716C2 (ru) | 2006-01-27 |
AU7298298A (en) | 1998-06-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100558356C (zh) | 应用环加氧酶-2抑制剂治疗和预防肿瘤形成的方法 | |
US6025353A (en) | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents | |
US5972986A (en) | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia | |
WO1998016227A9 (en) | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia | |
CN1247470A (zh) | 使用环加氧酶-2抑制剂作为抗血管发生剂的方法 | |
IL154502A (en) | Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in the preparation of medicaments for treating angiogenesis-related disorders | |
NZ517374A (en) | Method of using cycloozygenase-2 inhibitors to prevent a neoplasia that produces a prostaglandin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1026149 Country of ref document: HK |
|
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |