CN100357282C - 异噻唑衍生物、其制备方法、以及包括异噻唑衍生物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及下述化学式1的异噻唑衍生物或其无毒盐：R1是氢、烷氧基或卤基；R2是甲基或氨基。根据本发明，可以提供具有解热、镇痛及消炎活性和改善的副作用的异噻唑衍生物或其无毒盐；其制备方法；以及包括异噻唑衍生物或其无毒盐的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及具有解热、镇痛及消炎作用的异噻唑衍生物或异噻唑衍生物的无毒盐，其制备方法，以及包括异噻唑衍生物或其无毒盐作为有效成分的药物组合物。
背景技术
大多数非甾体消炎药通过抑制环加氧酶或前列腺素G/H合酶的酶活性而表现出如消炎、镇痛及解热活性的作用。此外，它们可以抑制由激素诱发的子宫收缩和在若干种癌症中的细胞增殖。起初，仅知道环加氧酶-1(COX-1)，其是在奶牛中发现的，是作为组成型酶(constitutional enzyme)的。但最近识别出环加氧酶-2并清楚地鉴别出环加氧酶-2不同于环加氧酶-1，其可以容易地由有丝分裂原、内毒素、激素、生长因子、细胞因子等加以诱发。
前列腺素具有各种病理学和生理学功能。确切地说，作为组成型酶的环加氧酶-1参与碱性(basic)内源性前列腺素的分泌并在生理学方面具有重要作用如胃稳态、肾血液循环等等。另一方面，环加氧酶-2是由发炎因子、激素、生长因子、细胞因子等所诱发的，因而对前列腺素的病理学效应具有重要作用。因此，在考虑了和消炎药物如常规的非甾体药物相比不同的功能机制后，可以预期针对环加氧酶-2的选择性抑制剂是没有副作用的，并且其表现出如消炎、镇痛及解热活性的作用。此外，预计其还可以抑制由激素诱发的子宫收缩和在若干种癌症中的细胞增殖。尤其是，它可能只有很少的副作用如胃肠毒性、肾毒性等等。并且，假定其可以防止收缩前列腺素类的合成，因而抑制由前列腺素类诱发的平滑肌的收缩。因此，它可以有效地应用于治疗早产、痛经、哮喘及与嗜酸性白细胞相关的若干疾病。此外，它可以广泛用来治疗骨质疏松症、青光眼、大肠癌、前列腺癌及无胸腺(athymia)，其已被披露在许多参考文献中，尤其是针对环加氧酶-2的选择性抑制剂的有效性(参考文献：John Vane，“Towards a better aspirin”in Nature，Vol.367，p215-216，1994；Bruno Battistini，Regina Botting and Y.S.Bakhle，“COX-1 and COX-2：Toward the Development of More SelectiveNSAIDs”in Drug News and Perspectives，Vol.7，p501-512，1994；Urology，Vol.58，p127，2001；David B.Reitz and Karen Seibert，“Selective Cyclooxygenase Inhibitors”in Annual Reports in MedicinalChemistry，James A.Bristol，Editor，Vol.30，p179-188，1995)。
据报道，针对环加氧酶-2的选择性抑制剂具有各种结构形式。在这些结构中，二芳基杂环结构，即三环体系，已获得了最广泛地研究并用来构造多种候选物质。在此结构中，在一个苯基上存在氨磺酰或甲砜(methanesulfone)基团是必需的。
美国专利第5,466,823号披露了塞来考昔，下述化学式36的化合物。塞来考昔是取代的吡唑基苯磺酰胺衍生物。
<化学式36>
WO出版物第WO95/00501号披露了罗非考昔，下述化学式37的化合物。罗非考昔具有和化学式36的塞来考昔相同的二芳基杂环结构，但杂环结构是呋喃酮(furanone)结构。
<化学式37>
美国专利第5,633,272号披露了伐地考昔，下述化学式38的化合物。伐地考昔具有和化学式36的塞来考昔相同的苯基氨磺酰结构，但杂环结构是异噁唑结构。
<化学式38>
和作为选择性环加氧酶-2抑制剂的常规非甾体消炎药相比，前述化学式36、37及38的化合物具有消炎和镇痛效应而没有副作用。
发明内容
基于以上的技术背景，本发明的发明人已经努力开发新颖的化合物来作为高度选择性的环加氧酶-2抑制剂。结果发现，异噻唑衍生物可以满足这样的目的。
因此，本发明的一个目的是提供异噻唑衍生物或异噻唑衍生物的无毒盐。
本发明的另一个目的是提供一种用于制备异噻唑衍生物或异噻唑衍生物的无毒盐的方法。
以及本发明的又一个目的是提供含有异噻唑衍生物或异噻唑衍生物的无毒盐作为具有解热、镇痛及消炎活性的有效成分的药物组合物。
在下文中将更清楚地描述本发明。
本发明涉及下述化学式1的异噻唑衍生物或其无毒盐。
<化学式1>
其中，R1是氢、烷氧基或卤素；而R2是甲基或氨基。
本发明的化合物可以作为无毒盐的形式存在，其中无毒盐是指药用无毒盐，包括有机盐和无机盐。
并且，本发明的化合物可以作为有机酸或无机酸的药用盐形式而存在。有机酸或无机酸包括但不限于：乙酸、己二酸、天冬氨酸、1，5-萘二磺酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、1，2-乙烷二磺酸、乙烷磺酸、乙二胺四乙酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢碘酸、氢溴酸、盐酸、冰硫羰酸(icethionic)、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、2-萘二磺酸、硝酸、草酸、parnoic酸、泛酸、磷酸、新戊酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一酸及10-十一烯酸。优选的酸是丁二酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、磷酸、硫酸或酒石酸。
更优选地，根据本发明的异噻唑衍生物或其无毒盐可以是选自下述组中的化合物：
4-(4-氟苯基)-3-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-异噻唑，
4-(5-甲基-3-苯基-异噻唑-4-基)-苯磺酰胺，
4-[3-(4-溴苯基)-5-甲基-异噻唑-4-基]-苯磺酰胺，
4-[3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-异噻唑-4-基]-苯磺酰胺，
4-[3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噻唑-4-基]-苯磺酰胺，
4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-3-苯基-异噻唑，
3-(4-溴苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-异噻唑，
3-(4-甲氧苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-异噻唑，以及
3-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-异噻唑；或其无毒盐。
本发明包括制备下述化学式1a的化合物的方法，包括将氨水加入到下述化学式7的化合物中的反应步骤。
<化学式7>
<化学式1a>
其中R1是氢、烷氧基或卤素。
在反应中使用的溶剂包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、苯、甲苯等等。
反应可以根据不同的化合物通过在室温下进行反应或通过在沸点进行回流来完成。
并且，本发明包括用于制备下述化学式1b的化合物的方法，其包括用于使化学式7的化合物与联氨和甲基碘进行反应的步骤。
<化学式1b>
在反应中使用的溶剂包括但不限于二氯甲烷、THF、苯等等。
反应可以根据不同的化合物通过在室温下进行反应或通过在沸点进行回流来完成。
可以通过如在下述反应方程式1中所示意说明的方法来制备化学式7的化合物。
<反应方程式1>
如在上述反应方程式1中所示出的，化学式7的化合物可以通过五个步骤来制备。
在第一步骤中，作为起始原料的去氧安息香(或二苯基乙酮)(2)与盐酸羟胺进行反应以制备肟化合物(3)。在上述反应中使用的碱可以选自但不限于乙酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾等等。在这些碱中，可以优选使用氢氧化钾。在此反应步骤中使用的溶剂可以是在有机合成中使用的常规溶剂。这类溶剂的典型实例是但不限于甲苯、乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等等。在这些溶剂中更优选的是乙醇。
在第二步骤中，来自于第一步骤的肟化合物(3)与正丁基锂和乙酸酐进行反应以制备异噁唑化合物。在本反应中使用的溶剂可以是在有机合成中使用的常规的非反应性有机溶剂。其中，THF是更优选的。
在第三步骤中，来自于第二步骤的异噁唑化合物(4)用活泼金属和氢气进行处理以经过加氢作用来制备化合物(5)，其是具有一个开环的异噁唑的开环化合物。在此反应步骤中使用的活泼金属包括但不限于阮内镍、10％的Pd/C等等。在这些活泼金属中，阮内镍是更优选的。并且，在本反应中使用的溶剂可以是在加氢作用中使用的常规的非反应性有机溶剂。优选地，可以使用THF和甲醇的混合物。此外，最好是在室温下完成该反应。
在第四步骤中，异噻唑化合物(6)的制备如下：将五硫化二磷和碳酸钠加入到化合物(5)中，并在室温下进行反应，然后在其中加入2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌(四氯苯醌)，接着进行回流。在本反应中使用的溶剂可以是在有机合成中使用的常规的非反应性有机溶剂。在这些溶剂中，四氢呋喃是更优选的。
在最后的步骤中，制备了化学式7的化合物：将氯磺酸加入到异噻唑化合物(6)中，并冷却到约-5℃，然后完成该反应。
此外，本发明还包括用于制备下述化学式1c的化合物的方法，其包括用于将化学式12的化合物与五硫化二磷和2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌进行反应的步骤：
<化学式12>
<化学式1c>
在上述反应中使用的溶剂包括但不限于THF、乙酸乙酯、DMF等等。
并且该反应优选是在有碱存在的情况下进行的，而该碱可以是但不限于碳酸钠等等。
此外，该反应根据不同的化合物可以通过在室温下进行反应或通过在沸点进行回流来完成。
可以通过如在下述反应方程式2中所示意说明的方法来制备化学式12的化合物。
<反应方程式2>
如在上述反应方程式2中所示出的，化学式12的化合物可以通过三个步骤来制备。
在第一步骤中，4-甲磺酰苯甲酸(9)与在位置1上用苄基取代的丙-2-酮化合物(8)进行反应以制备化学式10的化合物。该反应是在有碱存在的情况下进行，而该碱可以选自但不限于氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钠等等。在这些碱中，氢氧化钠是最优选的。并且，在此步骤中使用的溶剂可以是在有机合成中使用的常规的非反应性有机溶剂。这类溶剂的典型实例是但不限于苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等等。其中，二甲基甲酰胺是最优选的。
在第二步骤中，使化学式10的化合物与盐酸羟胺进行反应以制备化学式11的化合物。并且该反应可以是在和反应方程式1中用于制备异噁唑化合物(4)的方法相同的条件下来完成的。
在最后的步骤中，化学式11的化合物用活泼金属和氢气进行处理以经过加氢作用来制备异噁唑的开环化合物。在此步骤中使用的活泼金属包括但不限于阮内镍、10％的Pd/C等等。在这些活泼金属中，阮内镍是更优选的。并且，此反应是在常规用于加氢作用的有机溶剂存在下进行的。优选地，可以使用THF和甲醇的混合物。此外，最好是在室温下完成该反应。
在所有以上图示的反应中，可以通过在有机合成中所使用的普通的处理方法来进行所生成产物的分离和纯化，如浓缩、萃取等，尤其是，可以通过在硅胶相上的柱层析法来进行所生成产物的分离和纯化。
本发明提供了一种具有解热、镇痛及消炎活性的药物组合物，其包括有效治疗量的异噻唑衍生物或其无毒盐作为有效成分，以及药用载体。
此药物组合物可以用于解热、镇痛及消炎药剂，其由于含有化学式1的化合物因而可以将副作用降至到最低程度，其针对环加氧酶-2或其药用盐具有选择性抑制活性。
常规的非甾体消炎制剂已显示出许多副作用，这是因为它非选择性地抑制COX-1(COX-1参与碱性内源性前列腺素的分泌并在生理方面具有重要的作用如胃稳态、肾血液循环等，)以及与病理学前列腺素的合成有关的COX-2。
另一方面，化学式1的化合物及其药用盐针对COX-2具有选择性抑制活性，以致于它们可以将常规非甾体解热、镇痛及消炎药剂已经表现出来的副作用降至到最低程度。
因此，含有化学式1的化合物或其无毒盐、以及药用载体或赋形剂的药物组合物可以是常规非甾体消炎药的代用品。具体而言，它改善了常规非甾体解热、镇痛及消炎药剂的副作用，并且可以用于患有下述疾病的患者：消化性溃疡、胃炎、部分小肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎、胃肠出血、低凝血酶原血等等。
根据本发明的药物组合物可以用于治疗所有与病理学前列腺素有关的炎性疾病，特别是以高剂量给药的骨关节炎和类风湿性关节炎。
并且，该药物组合物可以基于化学式1的化合物或其无毒盐给予成人5至400mg/kg的量，但给药量可以依据疾病的严重程度而变化。
此外，该药物组合物可以以下述剂型给予：片剂、成锭剂型(forming-tablet formulation)、胶囊剂、颗粒剂、散剂、延长释放片剂、延长释放胶囊剂(一次剂量和多单位剂量)、用于静脉内和肌肉内注射的安瓿剂、注射剂、混悬剂、栓剂或任何其他合适的药剂剂型。
延长释放剂型可以包括具有初始给药含量的完全形式(fullform)的活性化合物、或没有初始给药含量的部分形式的活性化合物。
活性化合物可以通过单次给药的方法或按时间单位分步给药的方法来给予，其取决于活性化合物在剂型中是与其他组分一起存在、或是部分或完全地与其他组分分开存在的。
假设在活性化合物与剂型中的其他组分完全分离的情况下，则活性化合物与其他组分结合给药，以致于在给药单位中，它以相同的量或相应的重量比以能够存在的形式被包含在该已经结合的混合物中。
特别是，包括被指出已经结合的混合物的口服药物组合物是优选的。
为了制备包括已经结合的混合物的药剂剂型，活性化合物是通过优选方法、以被指示的量、用具有生理耐受性的赋形剂、稀释剂和/或佐剂来加以配制的。
赋形剂及佐剂的实例是：天然糖类如明胶，蔗糖和乳糖，卵磷脂，果胶，淀粉如玉米淀粉，直链淀粉，环糊精，环糊精衍生物，右旋糖酐，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯乙酸酯和阿拉伯树胶，海藻酸，滑石粉，水杨酸，磷酸氢钙，纤维素，纤维素衍生物如甲氧丙基纤维素，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，C12-C22脂肪酸，乳化剂，油类和脂肪，尤其是，饱和脂肪酸的植物甘油酯和聚甘油酯，一元或多元醇以及聚二醇如聚乙二醇、C1-C20脂肪醇(的酯)，或脂肪族饱和或不饱和的C2-C22脂肪酯和多元醇如乙二醇、甘油、二甘醇、1，2-丙二醇、山梨醇的酯。
另外，适宜的佐剂是崩解剂、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠及微晶纤维素。并且可以使用已经披露的包衣材料如丙烯酸、甲基丙烯酸和/或其酯的聚合物和共聚物、玉米素、乙基纤维素、乙基纤维素丁二酸酯、虫胶等等。
作为包衣材料的适宜增塑剂可以是柠檬酸和酒石酸的酯、甘油和甘油酯、以及具有不同链长的聚乙二醇。在制备溶液或悬浮液时，可以适当使用水或生理可接受的有机溶剂如乙醇和脂肪醇。
在液体剂型中，可以使用防腐剂如山梨酸钾、4-羟基苯甲酸甲酯及4-羟基苯甲酸丙酯，抗氧化剂如抗坏血酸，以及芳香剂如薄荷油。
在制备该剂型时，可以使用已经披露的常规的溶剂如聚乙烯吡咯烷酮和聚山梨酯80，以及乳化剂。
适宜的赋形剂和佐剂的其他实例可以参见Dr.H.P.Fiedler的“Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie，Kosmetik und angrenzendeGebiete(Encyclopaedia of auxiliaries for pharmacy，cosmetics andrelated fields)”。
具体实施方式
如下述实施例所示，说明了本发明的实用的和目前的优选具体实施方式。
然而，应当明了，在考虑了本文所披露内容的基础之上，在本发明的精神和范围之内本领域技术人员可以进行改变和改进。
<参考实施例1>1，2-二苯基-乙酮肟的制备
<化学式13>
将20g的二苯基乙酮溶解于100ml无水乙醇中，接着在其中加入9.21g的盐酸羟胺和7.43g的氢氧化钾，然后将溶液回流6小时以完成反应。将反应溶液冷却到室温，用200ml水进行稀释，并用乙酸乙酯萃取以分离有机层。用无水硫酸镁干燥分离后的有机层并在减压下蒸发溶剂以产生浅黄色液相。在乙醇和水中对该液相进行重结晶。结果得到作为固相的17.7g的化学式13的化合物(产率：82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)4.12(s，2H)，7.10-7.15(m，1H)，7.20-7.30(m，4H)，7.40-7.50(m，3H)，7.60-7.65(m，2H)，8.20(bs，1H)
熔点：87-90℃
<参考实施例2>1-(4-溴苯基)-2-苯基-乙酮肟的制备
<化学式14>
通过和参考实施例1相同的方法来进行本反应，只是使用2.0g的1-(4-溴苯基)-2-苯基乙酮而不是二苯基乙酮。结果得到作为浅色固相的1.53g的化学式14的化合物(产率：75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.12(s，2H)，7.05-7.10(m，1H)，7.19(d，2H，J＝8.2Hz)，7.30-7.38(m，4H)，7.50(d，2H，J＝8.2Hz)，8.20(bs，1H)
熔点：122-125℃
<参考实施例3>1-(4-甲氧苯基)-2-苯基-乙酮肟的制备
<化学式15>
通过和参考实施例1相同的方法来进行本反应，只是使用1.0g的1-(4-甲氧苯基)-2-苯基乙酮而不是二苯基乙酮。结果得到作为浅色固相的0.58g的化学式15的化合物(产率：54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)3.90(s，3H)，4.12(s，2H)，6.90(d，2H，J＝8.4Hz)，7.05-7.10(m，1H)，7.30-7.38(m，4H)，7.50(d，2H，J＝8.4Hz)，8.18(bs，1H)
熔点：132-135℃
<参考实施例4>1-(4-氟苯基)-2-苯基-乙酮肟的制备
<化学式16>
通过和参考实施例1相同的方法来进行本反应，只是使用2.0g的1-(4-氟苯基)-2-苯基乙酮而不是二苯基乙酮。结果得到作为浅色固相的1.35g的化学式16的化合物(产率：63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.12(s，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.30-7.38(m，4H)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，8.15(bs，1H)
熔点：100-103℃
<参考实施例5>5-甲基-3，4-二苯基-异噁唑的制备
<化学式17>
将4g来自于参考实施例1的1，2-二苯基-乙酮肟放入到容器中，在氮气保护下将20ml无水THF加入到容器中，然后将1，2-二苯基-乙酮肟溶液冷却到-78℃。将2.05当量的正丁基锂缓慢加入到溶液中。然后，将溶液在相同温度下回流1小时，升温至室温，并在室温下再回流1小时。在回流之后，在其中加入1.1当量的无水乙酸，然后在室温下搅拌2小时。在完成反应之后，在其中加入50ml的水，并用乙酸乙酯萃取以分离有机层。用无水硫酸镁干燥分离的有机层，并在减压下蒸发溶剂以得到油相液体。将该液体直接溶解于50ml的二氯甲烷中，然后在其中加入3ml的浓硫酸，接着回流3小时。在完成反应之后，在其中加入100ml的水，并用二氯甲烷萃取以分离有机层。用无水硫酸镁干燥分离的有机层，并在减压下蒸发溶剂以得到油相液体。用乙酸乙酯和正己烷的1∶30的混合物通过柱层析法来对该液体进行纯化。结果得到作为液相的2.50g的化学式17的化合物(产率：56％)。
质量(LOW EI，低解析度电子撞击游离法质谱分子量)＝235.11
<参考实施例6>3-(4-溴苯基)-5-甲基-4-异噁唑的制备
<化学式18>
通过和参考实施例5相同的方法来进行本反应，不同之处在于：用2g参考实施例2的化合物1-(4-溴苯基)-2-苯基乙酮肟来代替1，2-二苯基-乙酮肟。结果得到作为液相的1.05g的化学式18的化合物(产率：51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.51(s，3H)，7.32-7.38(m，5H)，7.45-7.50(m，4H)
<参考实施例7>3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-4-苯基-异噁唑的制备
<化学式19>
通过和参考实施例5相同的方法来进行本反应，不同之处在于：用0.5g参考实施例3的1-(4-甲氧苯基)-2-苯基乙酮肟来代替1，2-二苯基-乙酮肟。结果得到作为液相的0.26g的化学式19的化合物(产率：48％)。
质量(LOW EI)＝265.1
<参考实施例8>3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-苯基-异噁唑的制备
<化学式20>
通过和参考实施例5相同的方法来进行本反应，不同之处在于：用1.5g的参考实施例4的化合物1-(4-氟苯基)-2-苯基乙酮肟来代替1，2-二苯基-乙酮肟。结果得到作为液相的0.99g的化学式20的化合物(产率：60％)。
质量(LOW EI)＝253.1
<参考实施例9>2-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-丁烷-1，3-二酮的
制备
<化学式21>
将2g的1-(4-氟苯基)-丙-2-酮、2.0g的4-甲磺酰苯甲酸及1.67g的羰基二咪唑(carbonyl diimidazole)混合并溶解于10ml的二甲基甲酰胺中。然后，将0.8g的氢化钠缓慢地加入到溶液中，然后回流2小时。在完成反应之后，在其中加入100ml水，然后用二氯甲烷萃取以分离有机层。用无水硫酸镁干燥分离的有机层，并在减压下蒸发溶剂。结果得到作为液相的2.46g的化学式21的化合物(产率：56％)。
<参考实施例10>4-(4-氟苯基)-3-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-异噁唑的
制备
<化学式22>
将500mg来自于参考实施例9的2-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-丁烷-1，3-二酮溶解于10ml乙醇中，接着在其中加入115mg的盐酸羟胺和136mg的乙酸钠，然后回流8小时。在完成反应之后，在其中加入20ml的水，然后用乙酸乙酯萃取以分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸发溶剂以产生油相液体。并用1∶10的乙酸乙酯和正已烷通过柱层析法对该液体进行纯化。结果得到作为白色固相的370mg的化学式22的化合物(产率：75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.34(s，3H)，3.00(s，3H)，7.19(dd，2H，J＝8.2，2.2Hz)，7.7.25(dd，2H，8.2，2.2Hz)，7.7(d，2H，J＝8.3Hz)，7.8(d，2H，J＝8.3Hz)
熔点＝120-123℃
<参考实施例11>5-甲基-3，4-二苯基-异噻唑的制备
<化学式23>
将500mg的5-甲基-3，4-二苯基-异噁唑溶解于30mg的甲醇中，接着在溶液中逐一加入250mg的阮内镍和300mg的氢氧化钠，然后在室温和1个大气压的氢气层保护下回流6小时。在完成了第一阶段的反应之后，过滤并除去残留的固体反应物，然后在减压下蒸馏该溶液以产生油相液体。将该液体放入反应器中，接着在氮气层保护下依次将10ml的无水THF、225mg的五硫化二磷及125mg的NaHCO3加入到反应器中，然后在室温下搅拌12小时。其后，在其中加入330mg的四氯-1，4-二醌，并回流12小时。在完成第二阶段的反应之后，在其中加入20ml的水，然后用乙酸乙酯萃取以分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸发溶剂以得到油相液体。并用1∶10的乙酸乙酯和正已烷通过柱层析法对该液体进行纯化。结果得到作为黄色液相的304mg的化学式11的化合物(产率：57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.43(s，3H)，7.12-7.15(m，2H)，7.20-7.25(m，4H)，7.30-7.35(m，4H)
<参考实施例12>3-(4-溴苯基)-5-甲基-4-苯基-异噻唑的制备
<化学式24>
通过和参考实施例11相同的方法来进行本反应，不同之处在于：用500mg的3-(4-溴苯基)-5-甲基-4-苯基-异噁唑来代替5-甲基-3，4-二苯基-异噁唑。结果得到作为黄色液相的289mg的化学式24的化合物(产率：55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.43(s，3H)，7.12-7.15(m，2H)，7.20-7.25(m，4H)，7.40-7.48(m，3H)
<参考实施例13>3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-4-苯基-异噻唑的制备
<化学式25>
通过和参考实施例11相同的方法来进行本反应，不同之处在于：用400mg的3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-4-苯基-异噁唑来代替5-甲基-3，4-二苯基-异噁唑。结果得到作为黄色液相的233mg的化学式25的化合物(产率：55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.43(s，3H)，3.90(s，3H)，6.96(d，2H，J＝8.4Hz)，7.05-7.10(m，1H)，7.30-7.38(m，4H)，7.45(d，2H，J＝8.4Hz)
<参考实施例14>3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-苯基-异噻唑的制备
<化学式26>
通过和参考实施例11相同的方法来进行本反应，不同之处在于：用900mg的3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-苯基-异噁唑来代替5-甲基-3，4-二苯基-异噁唑。结果得到作为黄色液相的570mg的化学式26的化合物(产率：60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.43(s，3H)，3.95(s，3H)，7.05-7.15(m，3H)，7.30-7.38(m，4H)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)
<实施例1>4-(4-氟苯基)-3-(4-甲磺酰)-5-甲基-异噻唑的制备
<化学式27>
将500mg来自参考实施例10的4-(4-氟苯基)-3-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-异噁唑溶解于30ml的甲醇中，接着在其中依次加入250mg的阮内镍和300mg的氢氧化钠，然后在室温和1个大气压的氢气层保护下搅拌6小时。在完成了第一阶段的反应之后，过滤并除去残留的固体反应物，然后在减压下蒸馏该溶液以产生油相液体。将该液体放入到反应器中，接着在氮气层保护下依次将10ml的无水四氢呋喃(THF)、225mg的五硫化二磷及125mg的NaHCO3加入到反应器中，然后在室温下搅拌12小时。其后，在其中加入330mg的2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌，并回流12小时。在完成了第二阶段的反应之后，在其中加入20ml的水，然后用乙酸乙酯萃取以分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸发溶剂以产生油相液体。并用1∶10的乙酸乙酯和正已烷通过柱层析法对液体进行纯化。结果得到235mg的化学式27的化合物(产率：45％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.34(s，3H)，3.20(s，3H)，7.19(dd，2H，J＝8.2，2.2HZ)，7.25(dd，2H，8.2，2.2Hz)，7.70(d，2H，J＝8.3Hz)，7.82(d，2H，J＝8.3Hz)
<实施例2>4-(5-甲基-3-苯基-异噻唑-4-基)-苯磺酰胺的制备
<化学式28>
将800mg来自参考实施例11的5-甲基-3，4-二苯基-异噻唑放入到反应器中，并冷却到0℃，然后在其中缓慢加入5ml的氯磺酸。在相同的温度下搅拌反应物2小时。在完成了第一阶段的反应之后，在其中缓慢加入100ml的冰水，并用50ml的二氯甲烷萃取。然后在其中加入50ml的氨水并在室温下剧烈搅拌1小时。在完成了第二阶段的反应之后，在其中缓慢加入100ml的冰水，并用50ml的二氯甲烷萃取以分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸发溶剂。并用乙酸乙酯和正已烷的混合溶液通过柱层析法对制备的油相液体进行重结晶。结果得到作为黄色固相的631mg的化学式28的化合物(产率：60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)2.50(s，3H)，7.20-7.45(m，9H)，7.78(d，2H，J＝8.3Hz)
熔点：173-175℃
<实施例3>4-[3-(4-溴苯基)-5-甲基-异噻唑-4-基]-苯磺酰胺的制备
<化学式29>
通过和实施例2相同的方法来进行本反应，不同之处在于：用800mg参考实施例12的化合物3-(4-溴苯基)-5-甲基-4-苯基异噻唑来代替5-甲基-3，4-二苯基-异噻唑。结果得到作为黄色固相的634mg的化学式29的化合物(产率：64％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.48(s，3H)，7.30(d，2H，J＝8.5Hz)，7.42(s，2H)，7.53(d，2H，J＝8.5Hz)，7.62(d，2H，J＝8.5Hz)，7.80(d，2H，J＝8.5Hz)
熔点：217-220℃
<实施例4>4-[3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-异噻唑-4-基]-苯磺酰胺的制
备
<化学式30>
通过和实施例2相同的方法来进行本反应，不同之处在于：用300mg参考实施例13的化合物3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-4-苯基异噻唑来代替5-甲基-3，4-二苯基-异噻唑。结果得到作为黄色固相的310mg的化学式30的化合物(产率：74％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.48(s，3H)，3.90(s，3H)，6.94(d，2H，J＝8.4Hz)，7.42(s，2H)，7.46(d，2H，J＝8.4Hz)，7.53(d，2H，J＝8.5Hz)，7.95(d，2H，J＝8.5Hz)
<实施例5>4-[3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噻唑-4-基]-苯磺酰胺的制备
<化学式31>
通过和实施例2相同的方法来进行本反应，不同之处在于：用900mg参考实施例14的化合物3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-苯基异噻唑来代替5-甲基-3，4-2苯基-异噻唑。结果得到作为黄色固相的725mg的化学式31的化合物(产率：66％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.48(s，3H)，3.80(s，3H)，7.30(d，2H，J＝7.0Hz)，7.45-7.60(m，6H)，8.00(d，2H，J＝7.0Hz)
<实施例6>4-4-甲磺酰苯基)-5-甲基-3-苯基-异噻唑的制备
<化学式32>
将700mg来自参考实施例11的5-甲基-3，4-二苯基-异噻唑放入到反应器中，并冷却到0℃，然后将5ml的氯磺酸缓慢地加入到反应器中。在相同的温度下搅拌反应物2小时。在完成了第一阶段的反应之后，将100ml的冰水缓慢地加入到反应产物中，并用50ml的二氯甲烷萃取以分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸发溶剂。将得到的产物溶解于10ml的无水四氢呋喃(THF)中，在0℃下将3ml的联氨加入到溶液中，然后搅拌10分钟。在蒸发THF以后，将产物溶解于10ml的乙醇中，并在其中加入1.2g的乙酸钠和2.1g的甲基碘，然后回流12小时。在完成了第二阶段的反应之后，在其中加入100ml的水，并用乙酸乙酯萃取以分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，并蒸发溶剂以分离有机层。用乙酸乙酯和正已烷的混合物对油相液体进行重结晶。结果得到作为黄色固体的462mg的化学式32的化合物(产率：50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)2.50(s，3H)，3.10(s，3H)，7.15-7.23(m，5H)，7.27(d，2H，J＝8.7Hz)，7.80(d，2H，J＝8.7Hz)
熔点：162-165℃
<实施例7>3-(4-溴苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-异噻唑的制备
<化学式33>
通过和实施例6相同的方法来进行本反应，不同之处在于：用600mg参考实施例12的化合物3-(4-溴苯基)-5-甲基-4-苯基异噻唑来代替5-甲基-3，4-二苯基-异噻唑。结果得到作为黄色固相的407mg的化学式33的化合物(产率：55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.50(s，3H)，3.12(s，3H)，7.30(d，2H，J＝8.5Hz)，7.53(d，2H，J＝8.5Hz)，7.52(d，2H，J＝8.4Hz)，7.75(d，2H，J＝8.4Hz)
熔点＝200-205℃
<实施例8>3-(4-甲氧苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-异噻唑的制
备
<化学式34>
通过和实施例6相同的方法来进行本反应，不同之处在于：用600mg参考实施例13的化合物3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-4-苯基异噻唑来代替5-甲基-3，4-二苯基-异噻唑。结果得到作为黄色固相的387mg化学式34的化合物(产率：50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.50(s，3H)，3.12(s，3H)，3.98(s，3H)，7.00(d，2H，J＝8.9Hz)，7.30(d，2H，J＝8.9Hz)，7.60(d，2H，J＝8.6Hz)，7.95(d，2H，J＝8.6Hz)
<实施例9>3-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰)-5-甲基-异噻唑的制备
<化学式35>
通过和实施例6相同的方法来进行本反应，不同之处在于：用500mg参考实施例14的化合物3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-苯基异噻唑来代替5-甲基-3，4-二苯基-异噻唑。结果得到作为黄色固相的287mg化学式35的化合物(产率：45％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.50(s，3H)，3.12(s，3H)，7.20(d，2H，J＝7.0Hz)，7.45(dd，2H，J＝7.0，10.2Hz)，7.60(d，2H，J＝8.7Hz)，8.00(d，2H，J＝8.7Hz)
<药理学实验实施例>
针对环加氧酶-2的选择性抑制活性
(1)实验程序
为了研究在药理学上针对环加氧酶-2酶的选择性抑制活性，通过如下的两种方法测量了针对环加氧酶-1和环加氧酶-2的抑制效应。
i)利用U-937分析针对环加氧酶-1的抑制效应
将培养的U-937(保藏号为21593的人淋巴瘤细胞，获自韩国细胞系文库)进行离心以收集沉淀物(pellet)。然后，用1×HBSS(Hank平衡盐溶液)稀释沉淀物，使其浓度为1×106细胞/ml，并且将其1ml转移到12孔板的每个孔中。
然后，在其中加入5μl的通过在DMSO中稀释所制备的1μM检测溶液和5μl的DMSO溶媒(vehicle)并使之混合，然后将混合物在37℃的CO2恒温箱中培养15分钟。将作为底物的二十碳四烯酸溶解于乙醇中用以制备浓度为10mM的储备液，接着用1×HBSS稀释以制备1mM的溶液。将10μl的1mM的二十碳四烯酸溶液加入到每个经过处理的孔中，然后将混合物在37℃的CO2恒温箱中培养30分钟。将每个孔的细胞溶液收集到离心管中并在4℃、10,000rpm下离心5分钟。当在分离自收集的细胞的上清液中存在PGE2时，PGE2的浓度是通过利用来自于Cayman Chemicals的单克隆试剂盒来进行定量的，并对样品和DMSO溶媒的浓度进行比较用以评估每种化合物针对环加氧酶-1的抑制比率(％)。最后，从研究结果得到针对环加氧酶-1酶的抑制效应。
ii)利用Raw 264.7分析针对环加氧酶-2的抑制效应
在将Raw 264.7细胞(获自韩国细胞系文库，保藏号为40071)的2×106细胞接种于12孔板的每个孔以后，将这些孔用250μM的阿司匹林进行处理并在37℃的CO2恒温箱中培养2小时，然后用新的培养基替换，用每种10nM的检测样品进行处理，并培养30分钟。此外，这些样品用100单位/ml的干扰素γ和100ng/ml的脂多糖(LPS)进行处理，并培养18小时。然后，将培养基转移到其他试管中并利用EIA试剂盒(Cayman Chemicals)对PGE2进行定量。
(2)实验结果
抑制％的计算如下，并将结果列于表1。
抑制％＝{(用干扰素γ和LPS补偿的PGE2浓度-用分析样品补偿的PGE2浓度)/(用干扰素γ和LPS补偿的PGE2浓度)}×100
<表1>
环加氧酶(COX)的抑制效应(单位：抑制％)
| 实施例 | COX-1(10μM) | COX-2(30nM) |
| 标准物质(塞来考昔) | 84.0 | 65.7 |
| 1 | 29.8 | 63.7 |
| 2 | 35.5 | 60.2 |
| 3 | 38.8 | 58.5 |
| 4 | 79.5 | 67.7 |
| 5 | 77.8 | 72.3 |
| 6 | 56.4 | 69.0 |
| 7 | 45.7 | 65.6 |
| 8 | 80.1 | 76.4 |
| 9 | 67.2 | 65.1 |
(3)评估
对于抑制环加氧酶-1和环加氧酶-2的体外实验结果进行了观测，结果如下所述。
因此，在实施例1～9的化合物的情况下，环加氧酶-2的抑制百分比(抑制％)与环加氧酶-1的抑制百分比(抑制％)的比率大大高于标准物质(塞来考昔)。也就是说，它表明了实施例1～9的化合物的环加氧酶-2的选择性抑制相对于环加氧酶-1而言好于其他标准物质。
产业适用性
如以上所说明和证实的，本发明的新颖化合物是一种药物代用品，其改善了常规非甾体消炎药的副作用，并且可以用于患有下述疾病的患者：消化性溃疡、胃炎、部分小肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎、胃肠出血、低凝血酶原血等等。此外，预期其可以用于有效地治疗炎性疾病如骨关节炎、类风湿性关节炎等等。
本领域技术人员应该明了，在以上描述中所披露的概念和特定的具体实施例可以容易地作为基础来用于改进或设计其他的具体实施例进而实施本发明的相同目的。
Claims (6)
1.一种化学式1的异噻唑衍生物或其无毒盐：
<化学式1>
其中，R1是氢、烷氧基或卤素；而R2是甲基或氨基。
2.根据权利要求1所述的异噻唑衍生物或其无毒盐，其中所述异噻唑衍生物选自由下述化合物组成的组：
4-(4-氟苯基)-3-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-异噻唑，
4-(5-甲基-3-苯基-异噻唑-4-基)-苯磺酰胺，
4-[3-(4-溴苯基)-5-甲基-异噻唑-4-基]-苯磺酰胺，
4-[3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-异噻唑-4-基]-苯磺酰胺，
4-[3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噻唑-4-基]-苯磺酰胺，
4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-3-苯基-异噻唑，
3-(4-溴苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-异噻唑，
3-(4-甲氧苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-异噻唑，以及
3-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-异噻唑。
3.一种用于制备化学式1a的化合物的方法，包括将氨水加入到化学式7的化合物中的反应步骤：
<化学式7>
<化学式1a>
其中R1是在上述权利要求1中加以定义的。
4.一种用于制备化学式1b的化合物的方法，包括使所述化学式7的化合物与联氨和甲基碘进行反应的步骤：
<化学式1b>
<化学式7>
其中R1是在上述权利要求1中加以定义的。
5.一种用于制备化学式1c的化合物的方法，包括使化学式12的化合物与五硫化二磷和2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌进行反应的步骤：
<化学式12>
<化学式1c>
其中R1是在上述权利要求1中加以定义的。
6.一种具有解热、镇痛及消炎活性的药物组合物，包括有效治疗量的根据权利要求1或2所述的异噻唑衍生物或其无毒盐作为有效成分、以及药用载体。
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