KR100576343B1 - 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 - Google Patents

1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염을 제공한다:
[화학식1]
Figure 112004032523878-pat00001
상기 화학식 1에서,
R은 페닐, 헤테로아릴, 또는 이들의 치환 가능한 위치에 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C 6 할로알콕시로 구성된 그룹에서 선택된 기로 치환된 것이다.

Description

1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물{1,2,4-Triazole derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same}
본 발명은 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염 및 이들을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
비스테로이드성 항염증제의 대부분은 사이클로옥시게나제(cyclooxoygenase) 또는 프로스타글란딘 G/H 신타제라 불리는 효소의 저해를 통해 그들의 항염증, 진통, 해열 작용을 나타내며, 또한 호르몬에 의해 일어나는 자궁 수축을 저해하고 몇몇 종류의 암의 성장을 저해한다. 처음에는 소에서 발견된 구성적 효소인 사이클로옥시게나제-1 (COX-1)만이 알려져 있었는데, 최근에 유발성 형태의 사이클로옥시게나제-2 (COX-2)가 밝혀졌다. 사이클로옥시게나제-2는 사이클로옥시게나제-1과는 확실히 다르며, 마이토젠, 내독소, 호르몬, 성장인자 및 싸이토카인 등에 의해 쉽게 유발된다.
프로스타글란딘은 병리학적 및 생리학적 역할을 하는데, 구성적 효소인 사이클로옥시게나제-1은 기본적인 내인성 프로스타글란딘의 분비에 관여하고 위장의 상 태 유지 및 신장의 혈액 순환 등 생리학적인 측면에서 중요한 역할을 한다. 반면에, 사이클로옥시게나제-2는 염증인자, 호르몬, 성장인자 및 싸이토카인 등에 의해 유발되며, 따라서 프로스타글란딘의 병리학적인 효과에 주된 역할을 한다. 그러므로 사이클로옥시게나제-2에 선택적인 저해제는 기존의 비스테로이드성 항염증제에 비해 작용기전에 의한 부작용이 없을 것으로 예상되고, 소염, 진통, 해열 작용을 나타낼 것이 예상되며, 또한 호르몬에 의해 일어나는 자궁 수축의 저해와 몇몇 종류의 암 성장을 저해할 것으로 예상된다. 특히 위장 독성, 신장 독성 등의 부작용이 적을 것으로 예상된다. 또한 수축성 프로스타노이드의 합성을 방지하여 프로스타노이드에 의해 유발되는 평활근의 수축을 저해할 수 있을 것이며, 따라서 조산, 월경 불순, 천식 및 호산구에 연관된 질병에 유용할 것으로 예상된다. 그 외에도 골다공증, 녹내장, 대장암, 전립선암 및 치매의 치료에도 유용할 것이 예상되는데, 사이클로옥시게나제-2에 선택적인 저해제의 유용성에 대해서는 문헌(참조: John Vane, "Towards a better aspirin" in Nature, 367권, 215-216쪽, 1994; Bruno Battistini, Regina Botting and Y.S. Bakhle, "COX-1 and COX-2: Toward the Development of More Selective NSAIDs" in Drug News and Perspectives, 7권, 501-512쪽, 1994; David B. Reitz and Karen Seibert, "Selective Cyclooxygenase Inhibitors" in Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Editor, 30권, 179-188쪽, 1995)에 잘 기술되어 있다.
사이클로옥시게나제-2에 선택적으로 작용하는 저해제로서 공지된 기존의 약물들은 그 구조에 있어서 매우 다양한 형태를 취하고 있다. 그 중 가장 일반적으 로 연구되고 따라서 가장 많은 후보물질이 설계된 구조는 디아릴 헤테로사이클의 구조, 즉 트리사이클릭 시스템으로서 이 구조는 특징적으로 하나의 페닐에 술폰아미드 혹은 메틸술폰기가 필수적으로 존재한다.
미국특허번호 5,466,823에 따르면 하기 화학식 19의 화합물(셀레콕시브)을 개시하고 있다. 하기 셀레콕시브는 치환된 피라졸 벤젠 설폰아미드 유도체이다.
Figure 112004032523878-pat00002
WO 95/00501에 따르면, 하기 화학식 20를 갖는 화합물(로페콕시브)을 개시하고 있다. 로페콕시브는 상기 셀레콕시브와 같이 디아릴 헤테로사이클 구조지만 헤테로고리로서 퓨란온 구조를 갖는다.
Figure 112004032523878-pat00003
미국특허번호 5,633,272에서는 하기 화학식 21와 같은 화합물(발데콕시브)을 기재하고 있다. 발데콕시브는 셀레콕시브와 같이 페닐 술폰아미드구조를 갖지만 헤테로고리로서 이소옥사졸 구조를 갖는다.
Figure 112004032523878-pat00004
상기 화학식 19 내지 21의 화합물은 모두 COX-2에 대한 선택적 억제제로서 기존의 비스테로이드성 항염증제에 비해 부작용이 없는 소염진통치료 효과를 갖는다.
본 발명은 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 포함하는 해열, 진통, 소염 효과를 갖는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 포함하는 암 치료용 또는 치매 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염을 제공한다:
Figure 112004032523878-pat00005
상기 화학식 1에서,
R은 페닐, 헤테로아릴, 또는 이들의 치환 가능한 위치에 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C 6 할로알콕시로 구성된 그룹에서 선택된 기로 치환된 것이다.
상기 화학식 1에서, R은 페닐; 피리딜; 또는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택된 기로 치환된 페닐인 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염이 바람직하다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 무독성 염의 형태로 존재할 수 있다. 여기서 무독성 염이란 유기염과 무기염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성염을 의미한다.
상기 화학식 1의 화합물과의 무기염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철, 리튬, 마그네슘, 망간, 칼륨, 나트륨, 또는 아연과의 염이 있으나 이에 한정되지 않으며, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 또는 나트륨염이 바람직하다.
상기 화학식 1의 화합물과의 유기염에는 1급, 2급 또는 3급 아민, 자연에 존재하는 치환된 아민, 사이클릭아민, 또는 염기성 이온 교환 수지와의 염이 있이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 염기성 이온 교환 수지 등으로부터 준비된 염들의 예에는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, N-메틸글루카민, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드랍아민, N-(2-하이드록시에틸)피페리딘, N-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
상기 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용되는 유기산 또는 무기산과의 염의 형태로 존재할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 유기산염 또는 무기산염에는 아세트산, 아디프산, 아스파르트산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캠포술폰산, 시트르산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 푸마르산, 글루코헵 톤산, 글루콘산, 글루탐산, 요오드화수소산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만데르산, 메탄술폰산, 뮤식산, 2-나프탈렌디술폰산, 니트르산, 옥살산, 파르노산, 펜토텐산, 인산, 피발릭산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타타르산, p-톨루엔술폰산, 운데카노산, 또는 10-운데케노산과의 염이 있으나 이에 한정되지는 않으며, 숙신산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 메탄술폰산, 인산, 황산, 또는 타타르산과의 염이 바람직하다.
본 발명의 1,2,4-트리아졸 유도체는
5-페녹시-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
5-(p-톨릴옥시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
5-(4-메톡시페녹시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
5-(4-에톡시페녹시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
5-(4-브로모페녹시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
5-(4-클로로페녹시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
5-(4-플루오로페녹시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
5-(피리딘-2-일옥시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸; 및
5-(피리딘-3-일옥시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸로 구성된 그룹으로부터 선택된 어느 하나인 것이 바람직하다.
본 발명은 상기 화학식 1의 1,2,4-트리아졸 유도체의 합성 중간체로서 하기 화학식 4로 표시되는 1,2,4-트리아졸 유도체를 제공한다.
Figure 112004032523878-pat00006
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 1,2,4-트리아졸 유도체의 합성 중간체로서 하기 화학식 5로 표시되는 1,2,4-트리아졸 유도체를 제공한다.
Figure 112004032523878-pat00007
또한, 본 발명은 상기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 알콜과 염기 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그 의 무독성 염의 제조방법을 제공한다:
ROH
상기 화학식 6에서 R은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
상기 반응은 용매로서 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 을 사용하고 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 염기로는 알칼리하이드라이드, 알킬마그네슘할라이드, 또는 알킬리튬이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 그 중에서도 소듐 하이드라이드가 가장 바람직하다.
상기 화학식 5의 화합물은 상기 화학식 4의 화합물을 포스포러스 옥시클로라이드 및 디메틸아닐린으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 이때 반응온도는 70℃ 내지 110℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물을 포스겐 또는 트리포스겐과 함께 염기 존재 하에서 반응시켜 제조할 수 있다. 이때 사용 가능한 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 또는 톨루엔 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 또는 트리프로필아민 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응온도는 -30℃ 내지 30℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
Figure 112004032523878-pat00008
상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 트리플루오로아세트이미딘과 함께 염기 존재 하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112004032523878-pat00009
상기 반응의 염기로서 유기 염기 또는 무기 염기가 사용될 수 있으며, 유기 염기로는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 또는 이미다졸이 있고, 무기 염기로는 나트륨아세테이트, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산칼륨이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 그 중에서도 트리에틸아민이 가장 바람직하다. 상기 반응의 용매로는 메탄올 또는 메탄올과 테트라하이드로퓨란이 혼합용매를 사용할 수 있다. 반응온도는 -10℃ 내지 60℃로 하여 수행할 수 있다.
상기 모든 반응이 완결된 후의 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
상기 설명한 상기 화학식 1의 1,2,4-트리아졸 유도체의 제조방법의 일 구현예를 화학식 2의 화합물을 출발물질로 하여 연속적으로 표현하면 하기 반응식 1과 같다.
Figure 112004032523878-pat00010
상기 설명한 본 발명에 따른 화합물의 제조방법은 일 구현예에 해당하며, 예를 들어 반응용매, 염기, 반응물질의 사용량과 같은 반응조건들은 상기 설명된 것으로만 한정되는 것은 아니며, 본 명세서에 기재되거나 당업계의 공지문헌에 개시된 여러 가지 합성방법을 임의로 조합함으로써 용이하게 제조할 수 있고 이러한 조합은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 범용화된 통상의 기술이다.
본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 함유하고 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 해열, 진통, 소염 효과를 갖는 약제학적 조성물을 제공한다.
이러한 약제학적 조성물은 상기의 사이클로옥시게나제-2에 대한 선택적인 억 제활성을 갖는 상기 화학식 1의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고 있으므로 부작용을 최소화한 해열, 진통, 소염제로서 사용할 수 있다.
종래의 비스테로이드성 소염제는 병리학적 프로스타글란딘의 합성에 관여하는 시클로옥시게나제-2 뿐만 아니라 기본적인 내인성 프로스타글란딘의 분비에 관여하고 위장의 상태 유지 및 신장의 혈액순환 등 생리학적인 측면에서 중요한 역할을 하는 시클로옥시게나제-1까지 무차별적으로 억제하였기 때문에 여러가지 부작용을 가지고 있었다.
이에 비하여, 상기 화학식 1의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용 가능한 염은 사이클로옥시게나제-2에 선택적인 저해활성을 가지므로 시클로옥시게나제-1까지 무차별적으로 저해하는 종래의 비스테로이드성 해열, 진통, 소염제가 갖는 부작용을 최소화 할 수 있다.
그러므로 화학식 1의 화합물 및/또는 그들의 약학적으로 허용 가능한 염과 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은 전형적인 비스테로이드성 항염증제의 대체약으로 쓰일 수 있으며, 특히 기존의 비스테로이드성 해열, 진통, 소염제의 부작용이 개선된 대체 약물로서 소화성 궤양, 위염, 부분적인 장염, 궤양성 대장염, 게실염, 위장내 출혈, 저프로트롬빈 혈증 등이 있는 환자들에게 유용하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 병리학적 프로스타글란딘 관련 염증질환 모두에 사용될 수 있으며, 특히 고용량의 투여를 요하는 골관절염, 류마티스 관절염에 유용하다.
상기 약제학적 조성물은 상기 활성성분인 화학식 1의 화합물 혹은 그들의 염을 기준으로 성인에게 1 mg/일 내지 1000 mg/일 투여할 수 있으며, 질병의 심각정도에 따라 증감할 수 있다.
본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 함유하고 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 암 치료용 약제적 조성물 및 치매 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
최근에 비스테로이드성 항염증제들이 대장암 (European Journal of Cancer, Vol 37, p2302, 2001), 전립선암 (Urology, Vol 58, p127, 2001)이나 치매 (Exp.Opin.Invest.Drugs, Vol 9, p671, 2000)등에도 효과가 있다는 것이 발표되었다. 이에 따라 비스테로이드성 항염증제인 상기 화학식 1의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 대장암이나 치매 치료용 조성물로 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 상기 활성성분인 화학식 1의 화합물 혹은 그들의 염을 기준으로 성인에게 1 mg/일 내지 1000 mg/일 투여할 수 있으며, 질병의 심각정도에 따라 증감할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 정제, 발포성 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 서방성 정제, 서방성 캡슐제(단독 및 복합 단위 제제), 정맥 내 및 근육 내 주사제의 형태로 및 주입액, 현탁액, 좌제의 형태로 또는 기타 적합한 약제학적 형태로 투여할 수 있다.
서방성 약제학적 형태는 최초 투여 함유량을 갖거나 갖지 않는 완전하거나 부분적인 서방성 형태로 활성 화합물을 함유할수 있다.
활성 화합물은 함께 존재하거나, 부분적으로 또는 완전히 서로 분리된 제형으로서 존재하여, 개별 투여 또는 시간 단위로 단계화된 투여가 또한 가능할 수 있다.
상기 완전히 분리된 제형이 존재하는 경우, 이들은 서로 협력하며, 이들이 배합된 혼합물내에서 존재할 수 있는 동일한 양 및 상응하는 중량비로 투여 단위내에 각각의 활성 화합물을 함유한다.
지시된 배합물이 함유된 경구 투여가능한 약제학적 조성물이 바람직하다.
상기 배합물을 함유하는 약제학적 제제를 제조하기 위해서, 활성 화합물은 생리학적으로 내성이 있는 부형제 및/또는 희석제 및/또는 보조제와 함께 바람직한 방식으로 지시된 양으로 제형화된다.
부형제 및 보조제의 예는 젤라틴, 자당 또는 락토오스 같은 천연 당, 레시틴, 펙틴, 전분(예를 들면, 옥수수 전분 또는 아밀로오스), 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 아라비아 고무, 알긴산, 틸로오스, 활석, 리코포듐, 살리식산, 인산수소칼슘, 셀룰로오스, 메톡시프로필셀룰로오스 같은 셀룰로오스 유도체, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 탄소원자수 12 내지 22개의 지방산, 에멀션화제, 오일 및 지방, 특히 또한 포화 지방산의 식물성 글리세롤 에스테르 및 폴리글리세롤 에스테르, 1가 또는 다가 알콜 및 폴리에틸 렌 글리콜 같은 폴리글리콜, 탄소 원자 수 1 내지 20개의 1가 지방족 알콜, 또는 글리콜, 글리세롤, 디에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 소르비톨, 만니톨 같은 다가 알콜을 갖는 탄소 원자 수 2 내지 22개의 지방족 포화 또는 불포화 지방산의 에스테르가 있다.
추가로 적합한 보조제는 또한 붕해를 야기하는 물질(소위 붕해제), 교차 결합된 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸전분 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미세결정 셀룰로오스가 있다. 공지된 피복 물질을 또한 사용할 수 있다. 아크릴산 및/또는 메타크릴산 및/또는 이의 에스테르의 중합체 및 공중합체, 제인(zein), 에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 석시네이트, 쉘락 등이 있다.
피복 물질로서 적합한 가소제는 시트르산 에스테르 및 타르타르산 에스테르, 글리세롤 및 글리세롤 에스테르, 다양한 쇄길이의 폴리에틸렌 글리콜이 있을 수 있다. 물 또는 생리학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 알콜 및 지방 알콜이용액 또는 현탁액의 제조에 적합하다.
액체 제형에 있어서, 솔베이트 칼륨, 메틸 4-하이드록시벤조에이트 또는 프로필 4-하이드록시벤조에이트 같은 보존제, 아스코르빈산 같은 항산화제 및 페퍼민트 오일 같은 방향 강화제를 사용할 필요가 있을 수 있다.
제제의 제조에 있어서, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리솔베이트 80 같은 공지되고 통상적인 용해제, 또는 에멀션화제를 사용할수 있다.
적합한 부형제 및 보조제의 추가적인 예는 문헌을 참조할 수 있다(Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete" [Encyclopaedia of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields].
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
참고예 1
N-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐아미노 ]-2,2,2- 트리플루오르아세트아미딘
Figure 112004032523878-pat00011
4-메틸술포닐페닐히드라진 염산염 1.0 g을 메탄올과 테트라하이드로퓨란의 1:1 혼합용매 40 ml에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 0.80 ml를 적가하였다. 그 반응액을 상온에서 30분간 교반한 후 85% 트리플루오로아세트이미딘 0.90 g을 적가하였다. 반응액을 상온에서 24시간 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액에 물과 에틸 아세테이트를 가하여 수층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 그리하여 획득된 유기층을 포화 소금물로 1 회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압여과하였다. 감압여과로 얻어진 반응물을 속성 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : n-헥산 = 2:8)로 정제하여 고체상의 표제화합물 1.1 g(수율 90%)을 수 득하였다.
m.p. 146 - 148 ℃
MS (EI) m/z 281 (M)+
1H-NMR (CDCl3) 3.02 (s, 3H), 4.48 (br s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8Hz, 2H).
참고예 2
5- 트리플루오로메틸 -2-(4- 메틸술포닐페닐 )-2H-1,2,4- 트리아졸 -3-올
Figure 112004032523878-pat00012
상기 참고예 1에서 제조된 화학식 7의 화합물 10 g을 메틸렌클로라이드 100 ml에 용해하고 피리딘 5.8 ml를 가한 뒤 온도를 0℃로 내리고, 트리포스겐 12.7 g을 가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후 반응액에 에틸 아세테이트 200 ml를 가하여 희석하고, 1N-염산 수용액 200 ml로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 탄산수소나트륨용액 200 ml와 포화 소금물 200 ml로 각각 차례로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 감압농축액에 이소프로필알콜 200 ml를 가한 후 재결정하여 표제 화합물 6.9 g(63 %)을 수득하였다.
m.p. 249 - 251 ℃
MS (FAB) m/z 308 (M+1)+
1H-NMR (CDCl3) 3.23 (s, 3H), 8.05 (d, J = 8.9Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.9Hz, 2H).
참고예 3
5- 클로로 -3- 트리플루오르메틸 -(4- 메틸술포닐페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸
Figure 112004032523878-pat00013
상기 참고예 2에서 제조된 화학식 8의 화합물 3.0 g을 포스포러스 옥시클로라이드(POCl3) 10 ml에 가하고, 디메틸아닐린 1.2 ml을 가한 다음 100℃에서 12시간동안 가열환류시켰다. 반응액을 실온으로 내린 후 에틸 아세테이트 300 ml로 희석하고, 얼음물 300 ml에 서서히 가한 후 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액 300 ml와 포화 소금물 300 ml로 각각 차례로 씻어준 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압농축하였다. 감압농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트:n-헥산 = 1:1)로 분리하여 표제 화합물 3.0 g(94 %)을 수득하였다.
m.p. 107 - 108 ℃
MS (FAB) m/z 327 (M+1)+
1H-NMR (CDCl3) 3.13 (s, 3H), 7.90 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.6Hz, 2H).
실시예 1
5- 페녹시 -3- 트리플루오로메틸 -1-(4- 메틸술포닐페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸
Figure 112004032523878-pat00014
페놀 115 mg을 디메틸포름아미드 3 ml에 용해하고 60% 소듐하이드라이드 49 mg을 가하여 10분간 교반하였다. 상기 참조예 3에서 제조된 화학식 9의 화합물 200 mg을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물 30 ml를 가하고, 에틸 아세테이트 30 ml로 추출하였다. 그리하여 획득된 유기층을 포화 소금물 50 ml로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압농축하였다. 감압농축액에 이소프로필알콜 20 ml를 가한 후 재결정하여 표제 화합물 124 mg(53 %)를 수득하였다.
m.p. 203 - 204℃
MS (FAB) m/z 384 (M+1)+
1H-NMR (CDCl3) 3.12 (s, 3H), 7.33-7.51 (m, 5H), 8.13 (s, 4H).
실시예 2
5-(p-톨릴옥시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸
Figure 112004032523878-pat00015
상기 실시예 1에서 페놀 대신에 4-메틸페놀 133 mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 고체상의 표제화합물 125 mg(수율 52 %)을 수득하였다.
mp 202 - 203 ℃
MS (EI) m/z 397 (M)+
1H-NMR (CDCl3) 2.40 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 7.27 (m, 4H), 8.14 (m, 4H).
실시예 3
5-(4-메톡시페녹시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸
Figure 112004032523878-pat00016
상기 실시예 1에서 페놀 대신에 4-메톡시페놀 152 mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 고체상의 표제화합물 158 mg(수율 63 %)을 수득하였다.
m.p. 169 - 170 ℃
MS (EI) m/z 413 (M)+
1H-NMR (CDCl3) 3.11 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.97 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.2Hz, 2H), 8.13 (m, 4H).
실시예 4
5-(4-에톡시페녹시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸
Figure 112004032523878-pat00017
상기 실시예 1에서 페놀 대신에 4-에톡시페놀 170 mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 고체상의 표제화합물 157 mg(수율 60 %)을 수득하였다.
m.p. 181 - 183 ℃
MS (EI) m/z 427 (M)+
1H-NMR (CDCl3) 1.44 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.06 (q, J = 7.0Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.2Hz, 2H), 8.14 (m, 4H).
실시예 5
5-(4-브로모페녹시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸
Figure 112004032523878-pat00018
상기 실시예 1에서 페놀 대신에 4-브로모페놀 213 mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 고체상의 표제화합물 195 mg(수율 55 %)을 수득하였다.
m.p. 164- 165℃
MS (EI) m/z 462 (M)+
1H-NMR (CDCl3) 3.13 (s, 3H), 7.31 (d, J = 9.1Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.1Hz, 2H), 8.12 (m, 2H), 8.14 (m, 2H).
실시예 6
5-(4-클로로페녹시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸
Figure 112004032523878-pat00019
상기 실시예 1에서 페놀 대신에 4-클로로페놀 157 mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 고체상의 표제화합물 135 mg(수율 53 %)을 수득하였다.
m.p. 158 - 159 ℃
MS (EI) m/z 417 (M)+
1H-NMR (CDCl3) 3.13 (s, 3H), 7.37 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.2Hz, 2H), 8.12 (m, 2H), 8.14 (m, 2H).
실시예 7
5-(4- 플루오로페녹시 )-3- 트리플루오로메틸 -1-(4- 메틸술포닐페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸
Figure 112004032523878-pat00020
상기 실시예 1에서 페놀 대신에 4-플루오로페놀 137 mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 고체상의 표제화합물 165 mg(수율 67 %)을 수득하였다.
m.p. 201 - 202 ℃
MS (EI) m/z 401 (M)+
1H-NMR (CDCl3) 3.13 (s, 3H), 7.18 (d, J = 9.3, 7.9Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.3, 4.2Hz, 2H), 8.13 (m, 2H), 8.14 (m, 2H).
실시예 8
5-(피리딘-2-일옥시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸
Figure 112004032523878-pat00021
상기 실시예 1에서 페놀 대신에 2-히드록시피리딘 120 mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 고체상의 표제화합물 145 mg(수율 61%)을 수득하였다.
m.p. 129 - 131 ℃
MS (EI) m/z 384 (M)+
1H-NMR (CDCl3) 3.10 (s, 3H), 7.48 (dd, J = 8.8, 4.6Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.5, 2.9, 1.3Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.1Hz, 2H), 8.17 (d, J = 9.1Hz, 2H), 8.63 (d, J = 4.7Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.7Hz, 1H).
실시예 9
5-(피리딘-3-일옥시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸
Figure 112004032523878-pat00022
상기 실시예 1에서 페놀 대신에 3-히드록시피리딘 120 mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 고체상의 표제화합물 165 mg(수율 70%)을 수득하였다.
m.p. 195 - 196 ℃
MS (EI) m/z 384 (M)+
1H-NMR (CDCl3) 3.14 (s, 3H), 6.43 (ddd, J = 7.8, 6.6, 1.2Hz, 1H), 6.50 (dt, J = 9.4, 1.1Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 9.5, 6.6, 2.1Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 7.0, 2.0, 1.0Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.9Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.9Hz, 2H).
약리학적 실험예
사이클로옥시게나제 -2에 대한 선택적 저해활성 측정
1. 실험 방법
본 발명에 따른 화합물의 사이클로옥시게나제-2 효소에 대한 선택적 저해활성을 약리학적으로 검증하기 위하여, 사이클로옥시게나제-1 및 사이클로옥시게나제 -2에 대한 효소 저해작용을 각각 다음과 같은 방법으로 측정하였다.
1) U-937을 이용한 사이클로옥시게나제 -1의 억제 효과 검색
배양된 U-937(Human lymphoma cell)(입수처 : 한국세포주은행, 기탁번호 : 21593)을 원심분리하여 모은 후 1xHBSS(Hank's balanced salt solution)를 이용하여 1x106 cells/ml 농도로 희석하여 12-웰 플레이트의 각 웰 당 1ml씩 분주하였다. 여기에 DMSO에 녹여 1μM로 희석한 검색시료 용액과 대조군으로서의 DMSO를 5μl씩 넣고 섞은 후, CO2 배양기에서 37℃로 15분간 배양하였다. 기질로 사용되는 아라키돈산를 10mM 농도로 에탄올에 녹여서 만든 스탁용액을 1xHBSS로 10배 희석하여 1mM 용액을 준비하였다. 물질을 처리한 각 웰에 1mM 아라키돈산 용액을 10μl씩 가하여 섞은 후 CO2 배양기에서 37℃로 30분간 배양하였다. 각 웰의 세포용액을 원심분리 시험관에 모은 후 4℃, 10,000rpm에서 5분간 원심분리하였다. 원심분리로 모아진 세포와 분리된 상층액 중에 존재하는 PGE2의 농도를 모노클로날 키트(Cayman Chemicals사)를 이용하여 정량하고, 실험물질 처리군의 농도를 DMSO 군의 농도와 비교하여 각 물질의 PGE2 생성 억제율을 구함으로서 사이클로옥시게나제-1 효소에 대한 물질의 억제효과를 구하였다.
2) Raw 264.7 세포주를 이용한 사이클로옥시게나제 -2 억제 효과 검색
Raw 264.7 세포(입수처 : 한국세포주은행, 기탁번호 : 40071)를 12 웰 플레이트의 각 웰 당 2x106 개씩 접종한 후 아스피린 250μM을 처치하여, 37℃에서 2시 간 배양하였다. 새로운 배지로 갈아준 후, 각각의 검색시료(10nM 농도)를 처리하고 30분 배양하였다. 여기에 각 웰 당 인터페론 γ(100 유닛/ml)와 리포폴리사카라이드(LPS, 100ng/ml)를 처치한 후 18시간 배양하였다. 그 다음 배지를 다른 시험관에 옮겨 담은 후, EIA 키트(Cayman Chemicals)를 이용하여 PGE2 정량을 하였다.
2. 실험 결과
실험결과를 하기 표 1에 나타내었다.
%억제 = (시험물질 비처리군의 PGE2 농도 - 시험물질 처리군의 PGE2 농도)/(시험물질 비처리군의 PGE2 농도) X 100
[표 1]
사이클로옥시게나제(COX) 저해 효과(단위: % 억제)
화합물 COX-1 (1μM) COX-2(10 nM)
기준물질(Valdecoxib) 28.8 5.2
실시예 1 35.2 15.3
실시예 2 29.3 12.6
실시예 3 30.3 10.2
실시예 4 40.8 11.7
실시예 5 45.1 11.0
실시예 6 35.2 10.4
실시예 7 32.8 11.1
실시예 8 23.6 13.2
실시예 9 27.6 13.6
상기 사이클로옥시게나제-1 및 사이클로옥시게나제-2의 저해에 관한 in vitro 실험결과를 고찰해보면 다음과 같다.
상기 시험화합물의 사이클로옥시게나제의 억제-1의 억제%에 대한 사이클로옥시게나제-2의 억제%의 비율이 기준물질(vladecoxib)과 대부분 현저히 우수한 것으로 나타났다. 이는 사이클로옥시게나제-1에 대한 사이클로옥시게나제-2의 선택적 억제효과가 기준물질보다 현저히 우수하다는 것을 나타낸다.
또한, 상기 시험 화합물은 COX-2에 대한 절대적인 억제 효과가 기준물질보다 현저히 높은 것으로 나타났다. 이러한 결과는 선택성의 향상으로 인해 기준물질보다 부작용이 개선되었을 뿐만 아니라, 해열진통소염 효과 측면에서도 훨씬 더 우수하다는 것을 나타낸다.
본 발명에 따르면 종래의 비스테로이드성 항염증제의 부작용이 개선되어 특히 소화성 궤양, 위염, 부분적인 장염, 궤양성 대장염, 게실염, 위장내 출혈, 저프로트롬 빈혈증 등이 있는 환자들에게 유용하게 사용할 수 있으며 해열 진통 소염 효과를 갖는 이소옥사졸 유도체 또는 그의 무독성 염, 이들의 제조방법, 및 이들을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염:
    [화학식 1]
    Figure 112006000289627-pat00023
    상기 화학식 1에서,
    R은 페닐, 피리딜, 또는 이들의 치환 가능한 위치에 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로 구성된 그룹에서 선택된 기로 치환된 것이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R은 페닐; 피리딜; 또는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택된 기로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    5-페녹시-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    5-(p-톨릴옥시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    5-(4-메톡시페녹시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    5-(4-에톡시페녹시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    5-(4-브로모페녹시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    5-(4-클로로페녹시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    5-(4-플루오로페녹시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    5-(피리딘-2-일옥시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸; 및
    5-(피리딘-3-일옥시)-3-트리플루오로메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸로 구성된 그룹으로부터 선택된 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염.
  4. 하기 화학식 4로 표시되는 1,2,4-트리아졸 유도체.
    [화학식 4]
    Figure 112004032523878-pat00024
  5. 하기 화학식 5로 표시되는 1,2,4-트리아졸 유도체.
    [화학식 5]
    Figure 112004032523878-pat00025
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 함유하고 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 해열, 진통, 소염 효과를 갖는 약제학적 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4329463A (en) * 1979-08-27 1982-05-11 American Cyanamid Company Substituted 1H-1,2,4-triazoles
KR20030056481A (ko) * 2001-12-28 2003-07-04 씨제이 주식회사 사이클로옥시게나제-2 의 저해제로서 선택성이 뛰어난디아릴 1,2,4-트리아졸 유도체
KR20040046420A (ko) * 2002-11-27 2004-06-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100467668B1 (ko) * 2002-08-07 2005-01-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100470075B1 (ko) * 2002-11-21 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100491317B1 (ko) * 2002-11-26 2005-05-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4329463A (en) * 1979-08-27 1982-05-11 American Cyanamid Company Substituted 1H-1,2,4-triazoles
KR20030056481A (ko) * 2001-12-28 2003-07-04 씨제이 주식회사 사이클로옥시게나제-2 의 저해제로서 선택성이 뛰어난디아릴 1,2,4-트리아졸 유도체
KR100467668B1 (ko) * 2002-08-07 2005-01-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100470075B1 (ko) * 2002-11-21 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100491317B1 (ko) * 2002-11-26 2005-05-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR20040046420A (ko) * 2002-11-27 2004-06-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물

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